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Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydropyrido [2,3-e]
1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-[2,3-e]1,2,4-thiadiazir_-1,1-dioxyden der allgemeinen
Formel
sowie von ihren Metallsalzen, besonders ihren Alkalimetallsalzen. In der Formel
bedeuten R1 ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder substituierten
Alkyl- oder Aralkylrest und R2 ein Wasserstoff oder Halogenatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Als Alkylreste sollen besonders genannt werden der
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,
Pentyl-, Isopentyl- und Neopentylrest und als araliphatische Reste z. B. der Benzyl-,
2-Phenyl-äthyl-, Naphthyl-(1)- oder -(2)-methylrest. Als Substituenten der Alkyl-
oder Aralkylreste in 3-Stellung sollen z. B. genannt werden freie, veresterte oder
verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z. B. die Acetoxy-, Methoxy-, Methylendioxy-
oder Methylmercaptogruppe, Sulfamylreste, Aminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe,
oder Halogenatome, z. B. Chlor- oder Bromatome.
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Die neuen 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiazin-1,1-dioxyde
zeigen diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung
finden.
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In erster Linie sind die Verbindungen der Formel
worin R1 ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder durch ein Halogenatom
substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest
bedeutet und R2 ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
darstellt, und deren Salze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit ausgezeichnet.
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Als besonders wirksame Verbindungen sollen z. B. genannt werden das
6-Methyl- und die 3-Niederalkyl-6-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido [2,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyde,
worin die Niederalkylgruppe 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und die 3-Halogen-niederalkyl-6-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyde
und deren Salze.
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Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man entweder a) ein 2-Amino-3-sulfamyl-pyridin
der allgemeinen Formel
oder eines seiner Salze, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure,
mit einem Aldehyd der Formel R, - CHO oder mit einem Polymeren oder Acetal eines
solchen Aldehyds- oder mit Hexamethylentetramin umsetzt oder b) ein Pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd
der allgemeinen Formel
oder seine tautomere Form elektrolytisch reduziert oder mit einem Dimetallhydrid
hydriert und gegebenenfalls anschließend erhaltene Metallsalze in die freien Verbindungen
oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Metallsalze umwandelt.
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Vorzugsweise wird die Verfahrensweise a) in Gegenwart einer Säure,
wie einer Mineralsäure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure
oder Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in wasserfreier Form,
durchgeführt. Statt des Aldehyds der allgemeinen Formel R, - CHO kann auch eines
seiner Polymeren, z. B. Paraformaldehyd oder Trioxan, Hexamethylentetramin oder
ein Acetat eines solchen Aldehyds, z. B. Dimethoxymethan, Diäthoxymethan, 1,1-Dimethoxyäthan
oder 1,1-Diäthoxyäthan, verwendet werden. Die Reaktion wird in erster Linie mit
ungefähr äquivalenten Mengen der Reaktionskomponenten durchgeführt.
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Die Reaktion läßt sich in Abwesenheit oder vorzugsweise in Gegenwart
von Lösungsmitteln, wie eines Äthers, z. B. p-Dioxan oder Diäthylenglykoldimethyläther,
oder eines Formamids, z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur
und bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie
Stickstoff, durchführen. Als Salze der 2-Sulfamyl-aniline verwendet man bei dieser
Reaktion besonders ein solches mit Alkalimetallen oder mit Säuren, in erster Linie
mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoff=
säure.
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Die Hydrierung von Pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazinl,l-dioxyden mit Dimetallhydriden
gemäß der Verfahrensweise b) führt man vorzugsweise mit Alkalimetallborhydriden,
wie Lithium-, Kalium- oder besonders Natriumborhydrid, durch. Diese Metallhydride
verwendet man in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie wäßrigen oder alkoholischen,
wie methanolischen oder äthanolischen, Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, z. B.
Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd,_eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol,
eines Äthers, wie Diäthylenglykoldimethyläther,oder, eines flüssigen Carbonsäureamids,
wie eines Formamids, z. B. Formamid oder Dimethylformamid. Die Reduktion läßt sich
bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines
inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Die elektrolytische Reduktion wird nach
an sich bekannten Verfahrensmethoden durchgeführt.
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Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen
in freier Form oder in Form ihrer Metallsalze. Erhaltene Metallsalze können z. B.
durch Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure,
beispielsweise Salzsäure, oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt
werden. Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen
durch Behandeln z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder in
Wasser und anschließendes Abdampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen der freien
Verbindung in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-dirnethyläther, mit
einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid.
Damit lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.
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Die zu den Verfahrensweisen a) und b) verwendeten Ausgangsmaterialien
lassen sich z. B. wie folgt erhalten. Ein in 6-Stellung durch R2 substituiertes,
in 3- und 5-Stellung unsubstituiertes 2-Aminopyridin wird mit Chlorsulfonsäure und
das erhaltene Sulfochlorid anschließend mit Ammoniak, z. B. flüssigem oder gasförmigem
Ammoniak, oder einer wäßrigen oder alkoholischen, wie methanolischen oder äthanolischen,
Ammoniaklösung behandelt. Die erhaltenen in 6-Stellung durch R2 substituierten 2-Amino-3,5-disulfamyl-pyridine
werden dann zur Herstellung der für die Verfahrensweise b) benötigten Ausgangsstoffe,
worin R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mit Ameisensäure, Formamid oder einem Ortho-ameisensäureäthylester
umgesetzt. Man kann aber auch die in 6-Stellung durch R2 substituierten 2-Amino-pyridin-3,5-disulfonylchloride
mit einer Säure der allgemeinen Formel R, - COOH oder mit einem reaktionsfähigen
funktionellen Derivat einer solchen Säure umsetzen und die so erhaltenen N-acylierten
Aminopyridinderivate mit Ammoniak, z. B. gasförmigem oder flüssigem Ammoniak, oder
einer wäßrigen oder alkoholischen, wie methanolischen oder äthanolischen, Ammoniaklösung
ringschließen.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 Zu einer Lösung von
2,5g 6-Methyl-7-sulfamylpyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd in einer Mischung
aus 110 cm3 Methanol, 30 cm3 Wasser und 2 cm3 2normaler wäßriger Natriumhydroxydlösung
gibt man 0,6 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur. Man läßt die Reaktionsmischung
1t/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, engt unter vermindertem Druck auf ungefähr
30 cm3-ein, kühlt und fügt 4 cm3 lnormale wäßrige Salzsäure zu, worauf 6-Methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-
[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd
kristallisiert. Es schmilzt bei 265 bis 267°; Ausbeute: 0,7g.
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Das verwendete Ausgangsmaterial läßt sich z. B. wie folgt erhalten:
10,8 g 2-Amino-6-methyl-pyridin werden langsam unter Kühlen auf 5 bis 10° zu 100
cm3 Chlorsulfonsäure zugegeben. Dann fügt man bei Raumtemperatur langsam 85 g Natriumchlorid
zu und erhitzt die Reaktionsmischung auf 200° und hält 1 Stunde bei dieser Temperatur.
Nach dem Kühlen fügt man eine Eis-Wasser-Mischung zu, filtriert das ausgefällte
feste Produkt ab, löst es in Äther und dampft nach dem Filtrieren das Lösungsmittel
ab. Man erhält so das 2-Amino-6-methyl-pyridin-3,5-disulfonylchlorid; F. 118 bis
121'. 5 g davon gibt man zu 50 cm3 einer konzentrierten wäßrigen Ammoniaklösung
und erhitzt die Reaktionsmischung 30 Minuten auf dem Dampfbad. Nach dem Kühlen kristallisiert
das 2-Amino-6-methyl-3,5-disulfamylpyridin; man filtriert ab und kristallisiert
aus Wasser um. Es schmilzt bei 249 bis 251'.
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Eine Mischung von 1,3 g 2-Amino-6-methyl-3,5-disulfamyl-pyridin und
20 cm3 Ameisensäure wird l71/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen kristallisiert
das 6-Methyl-7-sulfamyl-pyrido-[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd, das abfiltriert
wird. Es schmilzt bei 316° (Zersetzung). Beispiel 2 Zu einer Lösung von 2,0 g 2-Amino-3,5-disulfamyl-6-methyl-pyridin
in 25 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gibt man 0,4 cm3 Äthylacetat, gesättigt
mit Salzsäure, und 0,66 g 1,1-Dimethoxy-äthan zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung
1 Stunde auf 80 bis 90° und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Zum Rückstand
fügt man Chloroform, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, mit Äther
gewaschen und 3mal aus Äthanol umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3,6-Dimethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido
[2,3-e] 1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt bei 244 bis 246°; Ausbeute: 1,0 g.
Beispiel 3 Eine Mischung von 2,6 g 2-Amino-3,5-disulfamyl-6-methyl-pyridin, 0,5
cm3 mit Salzsäure gesättigtem Äthylacetat und 30 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther
wird mit 1,34 g 3-Phenyl-propionaldehyd versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde
auf 70 bis 80° erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und dann mit 10 cm3
Toluol und 30 cm3 Hexan verdünnt. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Äthylacetat
aufgenommen. Man behandelt die erhaltene Lösung mit Tierkohle und fällt das 6-Methyl-3-(2-phenyl-äthyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydropyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-l,l-dioxyd
durch Zufügen von Hexan aus. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 131 bis
136°; Ausbeute: 2,8 g. Beispiel 4 Eine Mischung von 4,0 g 2-Amino-3,5-disulfamyl-6-methyl-pyridin,
0,75 cm3 mit Salzsäure gesättigtem Äthylacetat, 1,29 g n-Valeraldehyd und 30 cm3
Diäthylenglykoldimethyläther wird 1 Stunde auf 80 bis 90° erwärmt und dann unter
vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 30 cm3 Hexan behandelt, die
überstehende Flüssigkeit abdekantiert und zu der Lösung 40 cm3 Chloroform zugefügt.
Der so entstandene Niederschlag, der aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial besteht,
wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Hexan
gewaschen und das amorphe 3-n-Butyl-6-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-[2,3
- e] 1,2,4 - thiadiazin -1,1- dioxyd abfiltriert. Es schmilzt bei 130° unter Zersetzung;
Ausbeute: 0,7 g.