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Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Sulfamyl-3,4-dibydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyden
der allgemeinen Formel
und den Salzen dieser Verbindungen, besonders den Alkalimetallsalzen. In dieser
Formel stehen R, und R4 fÜr Wasserstoffatome, Alkyl- oder Aralkylreste; R, bedeutet
ein Wasserstoffatom, einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, Aminogruppen,
freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen oder verätherte Mercaptogruppen
substituierten Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest, einen unsubstituierten
oder im aromatischen Ring durch Halogenatome, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Alkylendioxy-
oder Aminogruppen substituierten Aryl-oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls
durch Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten heterocychschen Rest,
und R, steht für ein Halogenatom, z. B. ein Fluor-, Brom- oder Jodatorn und in erster
Linie ein Chloratom, eine Alkylgruppe, z. B. den Methyl- oder Äthylrest, oder eine
Halogenalkylgruppe, z. B. den Trifluormethylrest.
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Diese 3,4-Dihydro- 1,2,4-benzothiadiazin- 1, 1 -dioxyde zeigen
diuretische und natriuretische Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwendung
finden.
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In erster Linie sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
und deren Natrium- und Kaliumsalze durch eine hervorragende diuretische Wirksamkeit
ausgezeichnet, worin R, für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-
oder n-Butylrest, oder für einen Phenylalkylrest, worin der Alkyl-
rest
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z. B. den Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder
2-Phenyläthylrest, steht, R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, z. B. den Methyl-,
Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, einen durch Halogenatome, Alkoxy-,
Alkylmercapto- oder Phenylalkylmercaptogruppen substituierten Alkylrest, z. B. den
Chlormethyl-, Dichlormethyl-, Äthoxymethyl-, Äthylmercaptoäthyl- oder Benzylmercaptomethylrest,
einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Ringkohlenstoffatomen, z. B. den
Cyclopentylrest, oder einen Phenylalkylrest, z. B. den Benzyl- oder 2-Phenyläthylrest,
darstellt und R, ein Halogenatom, z. B. ein Fluor- oder Bromatom oder besonders
ein Chloratom, oder einen Halogenalkylrest, z. B. den Trifluormethylrest, bedeutet.
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Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man diese 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde
und ihre Salze erhält, wenn man entweder a) ein 1-Nitro-2,4-disulfamyl-benzol der
allgemeinen Formel
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R, - CHO umsetzt
und in dem Reaktionsprodukt die Nitrogruppe in an sich -bekannter Weise reduziert,
wobei gleichzeitig der 1,2,4-Thiadiazinring geschlossen wird, oder b) ein
1-Nitro-2,4-disulfamyl-benzol der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel in Gegenwart
eines Aldehyds der--allgemeinen Formel R,-CHO reduziert und gegebenenfalls anschließend
erhaltene Verbindungen, in denen R, und/oder R4 Wasserstoffatome darstellen, in
an sich bekannter Weise alkyliert oder aralkyliert und/oder erhaltene Salze in die
freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.
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Die Verfahrensweisen a) und b) werden vorzugsweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels, besonders eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie
eines Alkanols, z. B. Methanol oder Äthanol, eines Äthers, z. B. Äthylenglykol-dimethyläther
oder Tetrahydrofuran, eines Formamids, wie Formamid oder N,N-Diäthylformamid, eines
Alkanons, wie Aceton, oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen, besonders wäßrigen
Mischungen mit den genannten Lösungsmitteln, durchgeführt.
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Der Aldehyd der Formel R,-CHO kanti als solcher oder in Form eines
Polymeren oder eines Acetals mit einem Alkanol verwendet werden. So läßt sich statt
Formaldehyd auch Paraformaldehyd, Dimethoxymethan oder Diäthoxymethan und außerdem
Hexamethylentetramin und statt Acetaldehyd auch 1,1-Dimethoxyäthan, vorzugsweise
in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Salzsäure, umsetzen. Solche
Derivate werden vorzugsweise verwendet, wenn bei der Verfahrensweise b) die
Reduktion mit naszierendem Wasserstoff in Gegenwart einer Säure, wie einer starken
anorganischen Säure, z. B, einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure,
durchgeführt wird. Man kann aber auch den Aldehyd in Lösung zur Reaktionsmischung
zugeben, wobei als Lösungsmittel eines der vorgenannten organischen Lösungsmittel
oder Wasser verwendet werden kann. Man verwendet die Reaktionsteilnehmer,
d. h. die 1-Nitro-2,4-disulfamyl-benzolderivate, und den Alde-hyd,
besonders Formaldehyd oder eines seiner obengenannten Derivate, vorzugsweise in
ungefähr äquivalenten Mengen. Verwendet man andere Aldehyde als Formaldehyd, kann
man zur Vervollständigung der Reaktion auch einen Überschuß anwenden.
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Als Reduktionsmittel wird vorzugsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff
verwendet. Als Katalysator kommt dabei ein Metall der VIII. Gruppe des Periodischen
Systems, wie Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder ein anderer äquivalenter Metallkatalysator
zur Anwendung. Dabei muß einzig darauf geachtet werden, daß keine der weiteren Gruppen,
wie aromatisch gebundene Halogenatome, z. B. Chloratome, abgespalten werden. Die
Reaktion wird vorzugsweise unter atmosphärischem Druck, sofern notwendig, auch unter
höheren Drücken, durchgeführt. Auch kann man bei der Verfahrensweise b) kleine
Mengen alkalischer Reagenzien, wie Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd
oder Kaliumhydroxyd, zusetzen, wobei allerdings der Aldehyd vorzugsweise als solcher
zugegeben wird. Die Reaktion läßt sich bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur
durchführen. Die Reduktion kann auch mittels naszierendem Wasserstoff durchgeführt
werden, z. B. durch Einwirkung eines Metalls, z. B. Zink, Zinn oder Eisen, und einer
Säure, bes'onders einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
auf die Reaktionsteilnehmer. Je nach den gewählten Bedingungen und den gewählten
Metallen kann die Reaktion unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt werden.
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Erhaltene 7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde,
in denen R, und/oder R, Wasserstoffatome darstellen, kann man in an sich bekannter
Weise alkylieren oder aralkylieren. So kann man Alkylreste, wie Methyl- oder Äthylreste,
oder Phenylalkylgruppen, z. B. Benzylreste, einführen durch Umsetzen der genannten
7-Sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyde, vorzugsweise in Form eines
Alkalimetallsalzes, wie eines Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkanols der allgemeinen Formel R,-OH bzw. R,-OH mit einer starken Säure,
wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Brom- oder Jodwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure. Solche reaktionsfähigen Ester sind z. B. Alkylhalogenide, wie
Methyl- oder Äthylehlorid, -bromid oder -jodid, Dialkylsulfate, z. B. Dimethylsulfat
oder Diäthylsulfat, oder Phenylalkylhalogenide, z. B. Benzylbromid. Dabei arbeitet
man vorzugsweise in Lösungsmitteln, in erster Linie in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln,
wie den oben für das Ringschluß-Reduktionsverfahren genannten. Die Reaktion läßt
sich unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einem geschlossenen Gefäß durchführen.
Dabei können je nach den Bedingungen mono- oder disubstituierte Produkte
erhalten werden.
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Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die neuen Verbindungen
in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch
Reaktion mit wäßrigen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure,
beispielsweise Salz-oder Schwefelsäure, in die freien Verbindungen übergeführt werden.
Diese wiederum lassen sich in die Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, überführen
durch Behandlung z. B. mit einem Metallhydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd,
in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanol, z. B. Methanol. oder Äthanol, oder in
Wasser und anschließendes Ab-
dampfen des Lösungsmittels oder durch Umsetzen
der freien Verbindungen in einem Äther, wie p-Dioxan oder Diäthylenglykol-di-inethylätherlösung,
mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, z. B. Natrium- oder Kaliumhydrid oder -amid.
Dabei lassen sich Mono-oder Polysalze erhalten.
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Die als Ausgangsstoffe benötigten, zum Teil neuen 1-Nitro-2,4-disulfamyl-benzole
lassen sich erhalten, wenn man ein in 5-Stellung durch den Rest R, substituiertes
1-Nitro-2,4-dihalogen-benzol mit einem Mercaptan der Formel R-SH worin R einen aliphatischen
oder arahphatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. den Methyl-, Äthyl- oder
besonders
den Benzylrest, darstellt, oder einem Halogenid der Formel R - Hal in Gegenwart
von Thioharnstoff umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
zur 2,4-Disulfonsäure oxydiert, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, und diese mit einem
Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, in das in 5-Stellung durch den
Rest R, substituierte 1 -Nitrobenzol-2,4-disulfonylhalogenid überführt. Oxydiert
man die 2,4-Dimercapto-nitrobenzolderivate der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel mit einem Halogen oder in Gegenwart eines Halogens, gelangt man direkt zu
den Disulfonylhalogeniden. Letztere können dann durch Behandeln mit einer Verbindung
der Formel R, - NH, worin R, die obengenannte Bedeutung besitzt, in die Disulfamylverbindungen
übergeführt werden, die sich nach an sich bekannten Methoden isolieren und reinigen
lassen, z. B. durch Fällen, Adsorption, Kristallisation und/oder Umkristallisation.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1
Zu einer Mischung
von 3,1 g 5-Chlor-2,4-disulfamylnitrobenzol, 2,0 g Rancy-Nickel in
50 cm3 Äthanol und 5 cm3 Wasser, das 0,09 g Natriumhydroxyd
enthält, gibt man 1,07 cm3 einer 36,30/,igen wäßrigen Formaldehydlösung und
hydriert die Mischung mit Wasserstoff bei ungefähr 2,72 Atmosphären Druck.
Nach der Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff filtriert man die Reaktionsmischung,
neutralisiert das Filtrat mit Essigsäure und dampft zur Trockne ein. Das als Rückstand
erhaltene 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol bei 260 bis 263'.
Durch Umkristallisieren aus Wasser und Reinigen über Tierkohle steigt der Schmelzpunkt
auf 272 bis 273', Ausbeute: 48 % der Theorie.
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Das verwendete Ausgangsmaterial läßt sich wie folgt erhalten: Zu einer
Lösung von 90,18 g 2,4,5-Trichlor-l-nitrobenzol und 99,4 g Benzylmercaptan
in 300 em3 Äthanol gibt man 57,6 g Kaliumhydroxyd (860/"ig) in 200
cm-' Wasser. Die gelbe Mischung wird 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, nach dem
Abkühlen mit wäßriger Salzsäure neutralisiert und filtriert. Man dampft das Lösungsmittel
ab und kristallisiert das 5-Chlor-2,4-di-(benzyl-mereapto)-1-nitrobenzol aus Essigsäureäthylester
um; F. 122 bis 124'.
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Diese Verbindung läßt sich auch folgendermaßen herstellen: Zu einer
Lösung von 150,5 g Thioharnstoff in 360 cm' Methanol gibt man
251 g Benzylchlorid, kocht die Mischung mehrere Stunden am Rückflußkühler
und fügt 187,5 g 2,4,5-Trichlor-nitrobenzol und 144 g Natriumhydroxyd
in 740 em3 Methanol und 10 cm3 Wasser zu. Die gelbe Mischung wird 21/, Stunden
am Rückflußkühler gekocht, dann gekühlt und filtriert. Den Rückstand wäscht man
mit Methanol, dann mit Wasser und erhält so das 5-Chlor-2,4-di-(benzyl-mercapto)-1-nitrobenzol;
F. 122 bis 124'.
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Eine warme Aufschwemmung von 40,2 g dieser Verbindung in 210
cm3 Eisessig, enthaltend 7,2 cm3 Wasser und 1 g Eisen(III)-chlorid
(wasserhaltig), wird mit 78 g Chlor behandelt. Man engt die Reaktionslösung
ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthylendichlorid. Das 5-Chlor-l-nitrobenzol-2,4-disulfonylchlorid
schmilzt bei 168 bis 170'. Man läßt gasförmigen, wasserfreien Ammoniak
durch eine warme Lösung von 3,55 g dieser Verbindung in 20 cm3 Äthylendichlorid
durchperlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit 10 cm3 Wasser.
Man erhält so das 5-Chlor-2,4-disulfamylnitrobenzol.
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Dieses kann auch wie folgt erhalten werden: Man fügt 23,5 g
5-Chlor-l-nitrobenzol-2,4-disulfonylchlorid zu 60 cm3 einer konzentrierten
wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und hält die Lösung 20 Minuten bei 60'. Dann
entfernt man unter vermindertem Druck den überschüssigen Ammoniak, kühlt die Lösung,
filtriert und löst das rohe 5-Chlor-2,4-disulfamyl-1-nitrobenzol in 10%iger wäßriger
Natriumhydroxydlösung. Man filtriert über Tierkohle und neutralisiert mit wäßriger
Salzsäure. Nach dem Abfiltrieren schmilzt das ausgefallene 5-Chlor-2,4-disulfamyl-l-nitrobenzol
bei 276 bis 279'.
Beispiel 2 Eine Mischung von 12,9g 5-Chlor-2,4-disulfamylnitrobenzol,
1,44 g Paraformaldehyd und 12,0 g Zinkstaub in 100 CM3 Methanol wird
mit 30 cm3 konzentrierter wäßriger Salzsäure versetzt und mehrere Stunden
unter Rühren erwärmt. Nach dem Neutralisieren mit konzentriertem wäßrigem Ammoniumhydroxyd
filtriert man die heiße Mischung, wäscht den Filterrückstand mit Methanol, vereinigt
die wäßrigen Filtrate und dampft sie zur Trockne ein. Das feste 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
wird aus wäßrigem Methanol kristallisiert; Ausbeute: 71 % der Theorie. Es
ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
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Beispiel 3
Zu einer Suspension von 4,Og 5-Chlor-2,4-disulfamyl-l-nitrobenzol
in 10cm3 einer Mischung aus gleichen Teilen Äthanol und Wasser, enthaltend 0,2
g
Natriumhydroxyd, gibt man 1,35 CM3 einer wäßrigen Formaldehydlösung
(380/,ig). Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt, wobei der größte
Anteil des 5-Chlor-2,4-disulfamyl-l-nitrobenzols in Lösung geht. Man gibt
1 g Eisenpulver zu, dann 0,60 cm3 konzentrierte wäßrige Salzsäure,
kocht die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückflußkühler und fügt im Laufe
dieser Stunde noch 1 g Eisenpulver zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird
mit wäßrigem Äthanol verdünnt, filtriert, das Filtrat eingeengt und gekühlt. Das
6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd wird nach dem Abfiltrieren
in wäßriger Ammoniaklösung aufgenommen und nach Zufügen von Essigsäure ausgefällt;
F. 274 bis 279,5'; Ausbeute: 76 % der Theorie.
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Beispiel 4 Zu einer Lösung von 3,15 g 5-Chlor-2,4-disulfamyl-1-nitrobenzol
in 20 cm3 Wasser, enthaltend 0,8 g
Natriumhydroxyd, gibt man 1,07 cm3
einer wäßrigen Formaldehydlösung (380/,ig). Die Reaktionsmischung
wird
1 Stunde stehengelassen und mit einer Mischung von Salzsäure und Essigsäure
auf den p-u-Wert 6 eingestellt, wobei ein 01 ausfällt. Die Lösung
wird dekantiert, der Rückstand mit Wasser durchgeknetet und das festgewordene 5-Chlor-2-(N-hydroxymethyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-l-nitrobenzol
unter vermindertem Druck getrocknet. Es kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet
werden.
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Das erhaltene 5-Chlor-2-(N-hydroxymethyl-sulfamyl)-4-sulfamyl-
1 -nitrobenzol wird in 50 em3 Äthanol gelöst, die Lösung mit wenig
wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt und in Gegenwart von 1,0 g
Raney-Nickel,
wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Wasserstoff hydriert. Man filtriert den
Katalysator ab, neutralisiert das Filtrat mit Essigsäure und dampft es zur Trockne
ein. Den Rückstand kristallisiert man aus wäßrigem Äthanol um. Das so mit einer
Ausbeute von 460/0 der Theorie erhaltene 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
ist mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
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30,0 g 6-Chlor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd,
gelöst in einer Mischung aus 110 cm3 1 normaler wäßriger Natronlauge
und 400 cm3 Wasser, wird auf 10' gekühlt. Zu der Lösung werden 12,1
g Dimethylsulfat zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei
10' und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die festen Anteile
werden abfiltriert und das 6-Chlor-2-methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
dreimal aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; F. 253 bis 255'.
Aus
den Mutterlaugen kann das 6-Chlor-2-methyl-7-(N-methyl-sulfamyl)-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd
erhalten werden; F. 203 bis 205'.