DE1470099C - Verfahren zur Herstellung von 2 (4 (5)-Thiazolyl) benzimidazolen Ausscheidung aus 1470042 - Google Patents

Description

NH

und deren Säureadditionssalze, in denen R₁ und R₂ Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen oder Trifiuormethylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilid der allgemeinen Formel

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer starken Säure mit mehr als 13,5 Mol Wasserstoff je Mol Anilid umsetzt und gegebenenfalls das so gebildete Säureadditionssalz des Benzimidazols mit einer Base neutralisiert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

NH

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer starken Säure mit mehr als 13,5 Mol Wasserstoff je Mol Anilid umsetzt und gegebenenfalls das so gebildete Säureadditionssalz des Benzimidazols mit einer Base neutralisiert.

Zu den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen gehören beispielsweise

2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol,
2- (5 '-Thiazolyl)-benzimidazol,
2-(4'-Thiazolyl)-6-methylbenzimidazol,
2-(4'-Thiazolyl)-6-methoxybenzimidazol,
2- (5 '-Thiazolyl)-5,6-dimethylbenzimidazol,
2-(5'-Thiazolyl)-6-trifluormethylbenzimidazol
oder
2-(5'-Thiazolyl)-5-äthylbenzimidazol.

Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Säureadditionssalze und die Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze dieser Verbindungen. Beispiele für die Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate sowie auch die Salze mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure u. dgl. Typische Alkali- und Erdalkalisalze sind die durch Umsetzung mit Natrium-, Kalium-, Calcium-, Barium- und Ammoniumhydroxid gewonnenen Salze. Die als Ausgangsstoffe dienenden Mercaptothiazolcarboxy-nitroanilide können in der Weise hergestellt werden, daß eine entsprechende mercapto-substituierte Thiazolcarbonsäure zu einem Säurehalogenid halogeniert und dieses mit einem o- Nitroanilin zu einem Mercaptothiazol - carboxynitroanilid umgesetzt wird.

Dieses Anilid wird dann mit einem Metall, wie Eisen, Zink oder Zinn, in Gegenwart einer starken Säure behandelt, um den Ringschluß zu den neuen Thiazolylbenzimidazolen herbeizuführen. Das Verfahren wird durch das nachstehende Fließdiagraram erläutert, in dem als Ausgangsthiazolderivat beispielsweise 2-Mercaptothiazol-4-carbonsäure angegeben ist; die Erfindung ist jedoch nicht auf die Verwendung dieses Ausgangsstoffes beschränkt:

HOOC

und deren Säureadditionssalze, in denen R₁ und R₂ Wasserstoff, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxy-

14/u uyy

Hierin bedeutet X ein Halogenatom, während R₁ und R₂ die obigen Bedeutungen haben.

Wenn ein Mercaptothiazol-carboxy-nitroanilid in Gegenwart einer starken Säure mit mehr als 3, aber weniger als 13,5 Mol Wasserstoff je Mol Anilid umgesetzt wird, erfolgt der Ringschluß des Anilids zu dem entsprechenden Mercaptothiazolyl-benzimidazol.

Wenn Mercaptothiazol-carboxy-nitroanilid dagegen erfindungsgemäß in Gegenwart einer starken Säure mit mehr als 13,5 Mol Wasserstoff je Mol Anilid umgesetzt wird, gehen die Verbindungen II in jiie Des-mercapto-Analogen der Mercaptothiazolylbenzimidazole über, und zwar in Mengen, die mit steigenden Wasserstoffmengen zunehmen.

Als Säuren können z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren verwendet werden. Die bevorzugten Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, besonders Salzsäure. Die relativen Mengen an Metall und Säure hängen voneinander ab und sind 'kritisch. Insbesondere sollen die Mengen so gewählt werden, daß dem Anilid mehr als 13,5 Mol Wasserstoff je Mol Anilid zugeführt werden. Die Mengen an Metall und Säure variieren daher je nach der Anzahl von Äquivalenten, die das betreffende Metall liefert, und nach der Basizität der angewandten Säure. Wenn man mit einbasischen Säuren arbeitet, werden die folgenden molaren Mengen an Metall benötigt: für Eisen mehr als 9, für Zink mehr als 13,5, für Zinn mehr als 6,5, wobei sich alle diese Zahlen auf die Molzahl Metall je Mol des eingesetzten Anilids beziehen. Die entsprechende Menge an einbasischer Säure, die genügen muß, die oben angegebene Wasserstoffmenge zu erzeugen, kann auf dem Fachmann bekannte Weise stöchiometrisch berechnet werden. Durch derartige Berechnung gelangt man zu dem Ergebnis, daß die 'Mengen an einbasischer Säure größer als 3, 2 bzw. 4 Mol je Mol Eisen, Zink bzw. Zinn sein müssen. Die obere Grenze der Säuremenge ist nicht kritisch, wenn die Metallmenge in den oben angegebenen Bereichen liegt. Die Erfindung umfaßt aber auch Ausführungsformen, bei denen größere als den obigen Werten entsprechende Metallmengen angewandt werden und die Menge des entstehenden Wasserstoffs durch entsprechende Bemessung der angewandten Säuremenge geregelt wird.

Die bevorzugten Mengen an einbasischer Säure liegen zwischen 5 und 10 Mol Säure je Mol Metall, so daß nach der Umsetzung zwischen dem Metall und der Säure noch ein Säureüberschuß vorhanden ist. Wenn mehrbasische Säuren und andere Metalle verwendet werden, lassen sich die entsprechenden Mengen ebenfalls durch stöchiometrische Berechnung so bestimmen, daß die oben angegebene Wasserstoffmenge entwickelt wird.

Der bevorzugte Bereich liegt zwischen 10 und 20 Mol Metall je Mol Anilid, wobei die Anzahl der von dem Metall und von der Säure gelieferten Äquivalente zu berücksichtigen ist. Die Säuremenge soll ausreichen, damit alles zugesetzte Metall mit der Säure reagiert.

Vorzugsweise werden etwa 50 bis 150 Mol Lösungsmittel je Mol des eingesetzten Anilids verwendet. Zweckmäßig arbeitet man im Interesse der leichten und bequemen Verfahrensführung mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie aliphatischen Alkoholen oder Ketonen. Äthanol und Methanol werden bevorzugt. Es können aber auch andere inerte Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, verwendet werden, wobei allerdings den mechanischen Schwierigkeiten Rechnung getragen werden muß, die sich aus dem Vorliegen eines Zweiphasensystems ergeben.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch; vorzugsweise arbeitet man zwischen 75 und 150°C.

Bei dieser Arbeitsweise entstehen die Verbindungen III als Säureadditionssalze, die der bei dem Verfahren verwendeten Säure entsprechen, falls man einen Säureüberschuß anwendet. Diese Salze sind bei der Reaktionstemperatur in dem Reaktionsgemisch löslich, können aber durch Kühlen unter Raumtemperatur ausgefällt werden. Temperaturen in der Größenordnung von 5 bis 10° C sind hierfür geeignet. Die freien Basen können durch Neutralisation der Salze mit Basen, wie Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten u. dgl., gewonnen werden. Ebenso können die Säureadditionssalze oder die freien Basen auch durch weiteren Zusatz von Basen bis zu einem pH-Wert über 7 in die entsprechenden wasserlöslichen Salze übergeführt werden. Die Verbindungen können auf bekannte Weise gewaschen und getrocknet werden.

Die Verbindungen III und ihre nichttoxischen Salze eignen sich zur Behandlung und Vorbeugung gegen

35. Wurmbefall bei Haustieren, wie Schafen, Rindern und Schweinen. Zur Behandlung der befallenen Tiere werden die Verbindungen mit einem Bestandteil des Futters oder mit einem nichttoxischen, genießbaren Träger zu einem Futterzusatz vermischt, der dann dem normalen Futter zugesetzt wird. Die Verbindungen können auch in Einheitsdosierungsformen, z. B. als Bolus oder als flüssiger Trank, dargereicht werden. Wasserlösliche Salze der Verbindungen können zum Trinkwasser der Tiere zugesetzt werden.

Die Verbindung 2-Mercaptothiazol-5-carbonsäure kann nach einem in der Literatur beschriebenen Verfahren durch Kondensieren von Ammoniumdithiocarbamat mit Chlorformyl-essigsäure-äthylester in wäßrigem Alkohol hergestellt werden.

Beispiel

2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol

II

Eine Aufschlämmung von 2,81 g 2 - Mercaptothiazol - 4 - carboxy - (2' - nitroanilid) (Verbindung I) und 1,7 g Eisenpulver in 50 ml Äthanol wird bei 78° C am Rückfluß gekocht. Dann werden innerhalb 3 Stunden 7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei Rückflußtemperatur zugegeben. Anschließend werden weitere 1,7 g Eisen und anschließend im Verlauf von 3 Stunden 7 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei Rückfiußtemperatur zugesetzt. Dies wird zweimal mit 1,7 g Eisen und 7 ml Chlorwasserstoffsäure wiederholt. Nach zusätzlichem Sieden am Rückfluß während 2 Stunden wird die Mischung heiß (7O⁰C) filtriert, und der Kuchen wird dreimal mit 5 ml 2%iger Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum bis nahe zur Trockne eingeengt und dann in 50 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure bei 70⁰C gelöst.

Nach dem Abfiltrieren einer Spur von unlöslichem Material wird das Filtrat über Nacht gekühlt. Das Produkt, 2 - (4' - Thiazolyl) - benzimidazol - hydrochlorid, wird filtriert, mit 5 ml eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,15 g (90,5%).

1,0 g 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol-hydrochlorid wird in 12 ml Wasser bei 70⁰C gelöst, mit 100 mg Holzkohle behandelt und filtriert. Beim Neutralisieren auf pH-Wert 4 mit Ammonium-hydroxid bei 5O⁰C und anschließendes Abkühlen auf 5⁰C erhält man 750 mg (88,5%) 2 - (4' - Thiazolyl) - benzimidazol (Schmelzpunkt 288 bis 290° C).

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   gruppen oder Trifluormethylreste bedeuten, bei dem man ein Anilid der allgemeinen Formel

   oder