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Verfahren zur Herstellung neuer w-Oxy--picolin-ester und von Salzen dieser Ester
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der vorliegenden Erfindungchen vorgenommen. Die neuenEster können daher als wirksames Mittel gegen Keuchhusten (Pertussis) und Masern Verwendung finden. Insbesondere brauchbar für diesen Zweck sind diejenigen Ester, die eine corticotropinartige Wirkung haben, z. B. der a-Phenylbuttersäureester.
Die Antihistaminwirkung wurde am Meerschweinchen in Urethannarkose geprüft. Bei einer Vorbehandlung mit der Prüfsubstanz ertrugen die Tiere bedeutend mehr Histamin, bis der Tod eintrat.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an Meerschweinchen festgestellt.
Be is pie 1 1 : 100 g (ù-Oxy-y -picolin werden in 350 ml Toluol suspendiert. Zu dieser Suspension lässt man eine Lösung von 167 g ct-Phenylbuttersäurechlorid in 350 ml Toluol zutropfen.
Nun wird 10 h lang auf dem Wasserbad erwärmt und anschliessend 7 h am Rückflusskühler gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und ammoniakalisch gemacht. Nun wird das Toluol abgetrennt, die wässerige Schicht zweimal mit Toluol ausgezogen und die vereinigten Toluolauszüge mit Wasser neutral gewaschen. Die Toluollösung wird gekohlt, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Die filtrierte Toluollösung wird im Vakuum eingeengt.
10, 2 g der zurückbleibenden Base werden mit der entsprechenden Menge methanolischer Salzsäure
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2143 bis 144oc.
Beispiel 2 : 31 g < x-Phenylbuttersäureanhydrid werden mit 11 g w-Oxy-y-picolin in 300 ml Toluol 8 h am Rückfluss gekocht. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.
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Toluol mit 20 mg Kaliumjodid versetzt und 5 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird gekohlt und die filtrierte Lösung im Vakuum eingeengt. Der zurückbleibende basische Ester wird, wie im Beispiel
1 beschrieben, zu den Salzen aufgearbeitet.
Beispiel 4: 17,8 g Nikotinsäurechlorid-chlorhydrat werden mit 10,9 g #-Oxy-γ-picolin in 400 ml Toluoi 5 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt und alkalisch gemacht.
Die Toluollösung wird abgetrennt und der wässerige Rückstand noch zweimal mit Toluol ausgezogen. Die vereinigten Toluolauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
4, 3 g des so erhaltenen basischenEsters werden in einem Gemisch von Äthanol und Aceton mit 4, 0 g Methansulfosäure versetzt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt ein Dimethansulfonat mit einem Smp. von 159 bis 162 Ck.
Beispiel 5 : 15, 1 g Nikotinsäureäthylester werden mit 11 g t-Oxy-y-picolin in einer Lösung von 0, 3 g Natrium in 25 ml Methanol 6 h am Rückfluss gekocht. Nun wird das überschüssige Methanol abdestilliert und zum Rückstand 300 ml Wasser zugegeben. Es wird dreimal mit je 100 ml Toluol ausgeschüttelt. Die vereinigten Toluolauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Toluol abdestilliert.
Der zurückbleibende basische Ester wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, als Salz aufgearbeitet.
Beispiel 6: 10,9 g #-Oxy-γ-picolin werden in 300 ml Benzol gelöst. Nun wird eine Lösung von 14 g Benzoylchlorid in 100 ml Benzol abs. langsam zugetropft. Es tritt eine mässige Erwärmung ein, wobei sofort eine gelbe Ausfällung entsteht. Man kocht 5 h am Rückfluss. Nach dem Erkalten werden 300 ml Wasser zugegeben und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Es tritt dabei sofort eine weisse Ausfällung auf, die sich nach längerem Schütteln wieder löst. Die Benzollösung wird abgetrennt und mit Wasser ausgewaschen, bis sie neutral ist. Dann trocknet man mit Natriumsulfat.
Die getrocknete Benzollösung wird filtriert und das Benzol am Vakuum abdestilliert.
5 g des zurückbleibenden basischen Esters werden mit52, 8 mlmethanolischerHCl (16, 2 mg HCl/ml) versetzt, ziemlich stark eingeengt und abgekühlt. Es kristallisieren feine Nadeln aus, die nach dem Trocknen einen Schmelzpunkt von 199 bis 2000Ck aufweisen. Man nutscht ab und wäscht mit Äther.
6, 2 g des basischen Esters werden in 30 ml Aceton gelöst und mit 2, 89 g 96, 44'oiger Methansulfo- säure versetzt und abgekühlt. Sofort fallen grosse Mengen cremefarbener Kristalle aus. Man nutscht diese ab und wäscht mit Äther nach. Nun löst man sie wieder in Methanol auf, gibt wieder etwas Äther zu und kühlt ab. Nach erneutem Auskristallisieren nutscht man ab, wäscht mit Äther nach und erhält feine Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151 Ck.