DE738565C

DE738565C - Verfahren zur Herstellung von Abkoemmlingen von Sulfonen

Info

Publication number: DE738565C
Application number: DESCH118520D
Authority: DE
Inventors: Dr Max Dohrn; Dr Otto Albert Alhard-Lauberau
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1939-05-28
Filing date: 1939-05-28
Publication date: 1943-08-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Abkömn-lingen von Sulfonen Es ist bekannt, daB Abkömmlinge von Sulfonen, wie z. B. 4. 4'-Diamino,diphenylsulfoln, 4 - 4@-Bisacetaminodiph@enylsulfon, wegen ihrer Wirksamkeit gegen Kokkeninfeh-tionen, . wie ° sie durch Streptokakken, Pneumokokken uscv. hervorgerufen werden, besondere Bedeutung in der Therapie erlangt haben. Die bislang bekannten Verbindungen dieser Art sind ab=er zum Teil recht umständlich herzustellen und zum Teil nicht ungiftig. Es wurde nun gefunden, daß bei völliger Urigiftigkeit der für die Wirksamkeit ,gegen Streptokokkeninfektionen in Betracht kommenden Mengen sIch als ganz besonders wirksam Abkömmlinge von Stulfonen der allgemeinen Formel

[H2N . CO H, # SO 2 # C6 H4 # N H]2 C O

bewähren.

Die Herstellung dieser Sulfonabkömmlinge

erfolgt durch Umsetzung von Kohlensäure-

halogeniden, wie Phosgen, mit Sulfonen der allgemeinen Formel.
@'X#C6H¢#S02#C6H4#NH2 (worin X entweder eine Aminogruppe, die durch. einen leicht erbspaltbaren Rest substituiert ist, der' von dem Kohlensäurehalogenid nicht angegriffen wird, z. B. eine Acyl-, insbesondere eine Acetyl- bzw. eine Carbalkoxygruppe, oder einen in eine primäre Aminogruppe überführbaren Substituenten, wie eine Nitro- oder Azogruppe bnv. Halogen, bedeutet), worauf in den so erhaltenen- Harnstoffderivaten die durch einen erbspaltbaren Rest geschützte Aminogruppe durch Hydrolyse oder der in die Aminogruppe üiberführbare Substituent durch Reduktion bzw. reduktive Aufspaltung oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder Natriumamid in eine primäre Aminogruppe umgewandelt wird. Die Überführung der substituierten Aminogruppe in die freie Aminogruppe ist so vorsichtig vorzunehmen, daß eine Abspaltung des Harnstoffrestes dabei nicht erfolgen kann.
Beispiel, i 2 g 4-Amino-4'-acetaminodiphenylsulfon werden in 5o crn3 Dioxan gelöst und in die siedend heiße Lösung ungefähr 15 Minuten (bis zur Sättigung) Phosgen eingeleitet. Nachdem das überschüssige Phosgen durch Einleiten von trockenem Stickstoff entfernt ist, wird die hellgelbe Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht und mit kaltem Wasser versetzt, wodurch eine farblose, feste Masse entsteht, die abgesaugt werden kann. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, im Vakuumexsikkator getrocknet und aus Amylalkohol umkristallisiert. Der so entstandene N # N'-$is-[4-aoetaminodiph,enylsulfon-(4')]-harustoff (F = 239 bis 240° u. Zers.) wird ungefähr 30 Minuten in 18- bis 2o%iger Salzsäure zum Sieden erhitzt, wobei die Verbindung unter vollständiger Lösung in den N # N'-Bis-[4-aminodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff übergeht, der aus Methylalkohol, umkristallisiert bei 227 bis 228° schmilzt. Beispiele 0 10 g 4-Nitro-4'-aminodiphenylsulfon (F=169 bis 17o°, dargestellt aus 4-Nitro-4'-.acetamin.odiphenylsulfon durch Verseifung) werden in 400 cm3 heißem Toluol gelöst und in die siedende Lösung ungefähr 15 Minuten (bis zur Sättigung) Phosgen eingeleitet. Die Lösung wird, wie im Beispiel i angegeben, aufgearbeitet. Der erhaltene N # N'-Bis-[4-nitrodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff schmilzt aus Alkoholaceton (i: i) umkristallisiert bei 272°. iog des so erhaltenen H,arnstoffderivates werden in 15o cm3 Alkohol suspendiert und dazu eine mit Salzsäure gesättigte Lösung von 449 Chlorzink in i oo cm3 Alkohol in kleinen Portionen hinzugefügt, wobei die Temperatur auf ungefähr 6o° ansteigt. Dann wird i Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, die unfiltrierte Lösung im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand mit 33 %iger Natronlauge unter Kühlung stark alkalisch gemacht. Die Masse wird mit Essigester ausgeschüttelt, die Ersterlös ng über Chlorcalcium getrocknet und nach dem Einengen auf ein kleines Volumen mit Ligroin versetzt. Nach mehrstündigem Stehen wird der ausgefällte N # N'-Bis-[4-aminodiphenylsulfOn-(4')]-harnstoff abgesaugt und aus Methylalkohol umkristallisiert. F = 227 bis 228°.
Die Reduktion kann auch mittels Natriumhydrosulfit sowie auf katalytischem Wege vorgenommen werden. Beispiel 3 In eine Lösung von 5,69 4-Nitro-4'-aminodiphenylsuIfon in 5oCm3 Pyridin wird bei -io bis -15' eine bei -15° hergestellte Lösung von 2 g Phosgen in 20 :cms Pyridin unter Umrühren eingetragen. Nach 1/2stündigem Stehen bei dieser Temperatur und mehrstündigem Stehen bei annähernd o' wird mit wenig Wasser gefällt. Man erhält den N # N-Bis-[4-nitrodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff in Form gelber Nadeln in einer Ausbeute von 5,4g welche aus Pyridin umkristallisiert bei 272 bis 274° unter Zersetzung schmelzen. Beispiel 4 In eine Lösung von 5,6g 4-Nitro-4'-aminodphenylsulfon in 5o cm-' Pyridin wird eine bei -15° bereitete Lösung von 3- Kohlensäuredibromid in 25 cm3 Pyridin unter Rühren bei -io bis -15° -eingetragen. Nach etwa 1/2stündigem Stehen bei dieser Temperatur läßt man allmählich die Temperatur auf 17 bis 20° steigen und fällt nach i o- bis i2stündigem Stehen durch Zusatz von Waser den N . N'-Bis-[4-nitrodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff in Form gelber Nadeln (Ausbeute-5g), welche aus Pyridin umkristallisiert bei 272 bis 274° unter Zersetzung schmelzen.
95 g N # N'-Bis-[4-nitrodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff werden in ioo cm-' Ameisensäure suspendiert und unter Rühren auf 75° erwärmt. Dann werden 72 g Eisenfeilspäne und 382 Cm3 konzentrierte Salzsäure portionsweise zugegeben. Nach etwa 2 Stunden ist die Wasserstoffentwicklung beendet. Die ReaktionsIösung wird durch Asbest filtriert und in die iofache Menge Eiswasser gegossen. Der Niederschlag läßt sich durch Ausfällen aus der siedenden alkoholischen Lösung mit Wasser reinigen; der in einer Ausbeute von 30 g erhaltene N # N'-Bis-[4-aminodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff schmilzt bei 236'.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen sich zwar den beknnten Verbindungen, wie dem 4 # 4'-Diaminodiphenylsulfon und 4 # 4'-Bisacetaminodiphenylsulfon bezüglich der Wirksamkeit nicht überlegen, wohl aber, wie die toxikologische Prüfung ergab, in bezug auf Verträglichkeit. Die an einer Versuchsreihe von je dreißig Mäusen ausgeführten Vergleichsversuche ergaben, daß der N # N'-Bis-[4-am nodiphenylsulfon-(4')]-harnstoff in Dosen von ioo mg je- 2o g Maus (peroral) vertragen wird, während die verträgliche Dosis von 4 # 4'-Bis-acetaminodiphenyIsulfon 8o mg je 20 g Maus (peroral) beträgt. Die toxische Dosis des 4.4'-Diamino&phenylsulfons liegt bei io mg, die Grenzdosis bei 5 mg je 2o mg Maus (peroral). Die Grenzdosis der neuen Verbindung ist also 2omal größer als die des

4 - 4@-Dinodiphenylsulfons und auch etwas

größer als die des bisher für dieses thera-

peutische Gebiet als am wirksamsten bei ge-

ringster Toxizität bekannten Diaüetylderi-

vates, ohne daß damit eine Einbuße an Wirk-

samkeit 'verbunden ist.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Ab- kömmlingen von Sulfonen der allgemeinen Formel [H2N#C6H¢#SOg-C(;H4..NH]2C0, dadurch gekennzeichnet, daß man Sul- fone der allgemesnen Formel X# CGH4# S02. Ce,H.1.NH2

(worin X entweder eine Aminogruppe, die durch .einen leicht abspaltbaren Rest substituiert ist, der von dem Kohlens.äuriehalogenid nicht angegriffen wird, oder einen in eine Aminogruppe überführbaren Subs,tituenten, wie eine Nitro- oder Azogruppe bzw. Halogen, bedeutet) mit Kohlernsäurehalogeniden umsetzt und in den so erhaltenen Harnstoffderivaten die durch einen abspaltbaren Rest geschützte Aminogruppe durch Hydrolyse oder den in die Aminogruppe überführbaren Substituenten durch Reduktion bzw. reduktive Aufspaltung oder durch Umsetzung mit Ammoniak bzw. Natriumamid in eine primäre Aminogrugp,e umwandelt.