Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxyeumarins
Gegenstand des Schweizer Patents Nr. 415 676 ist ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroalkyl-, basisch substituierte Alkyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R5 einen basisch substituierten Alkylrest oder eine Alkenyl-, Carboxyalkyl-, Carbalkoxyalkyl-, Carbamidoalkylgruppe oder, sofern R1 die Bedeutung einer basisch substituierten Alkylgruppe besitzt, einen Alkylrest und R4 Wasserstoff oder den Rest -OR3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R'4 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
mit Halogenverbindungen der Formel R5 Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
In weiterer Ausbildung des Verfahrens des vorgenannten Patents wurde nun gefunden, dass man Derivate des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der die beiden X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe oder eines der X ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und das andere X ein Wasserstoffatom bedeuten, R eine Heteroalkyl oder basisch substituierte Alkylgruppe, R2 eine Alkyl- oder Arylgruppe und R3 eine Alkenyloder Carbalkoxyalkylgruppe bedeuten, dadurch erhält, dass man 7-Oxycumarine der allgemeinen Formel
EMI1.4
mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel R3Hal in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt.
Die so hergestellten Derivate des 7-Oxycumarins besitzen ebenfalls eine sehr gute gefässerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefässe, und sind in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen.
Die als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine können nach an sich bekannten Methoden durch Halogenierung und/oder Nitrierung der entsprechenden 7-Oxycumarine hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe gehört nicht zum Gegenstand der Erfindung.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148 (1947), S.
582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, Khellin und dem aus Journal of Medical and Phar maceutical Chemistry 3, 231 bis 240, (1961) bekannten 4-Methyl-5,7- bis-( - piperidino-äthoxy) - cumarindihydrochlorid geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intravenös appliziert.
In der nachfolgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefasst, wobei die Cumarinderivate jeweils in Form ihrer Hydrochloride geprüft wurden:
LD 50 verabreichte maximale Präparat g/kg Maus Dosis mg/kg Coronar- Wirkungsdauer g/kg Dosis erweiterung in Min.
1.p. in 5/ Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,65 2,0 37 30 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 1 6,8-Dibrom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,27 2,0 20 20 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 2) Mono-chlor-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl- 0,7 2,0 38 40 -7-äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 3) Mono-nitro-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- 0,49 2,0 21 60 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Beisp. 4) Mono-jod-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- 0,5 2,0 28 30 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 1 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-piperidinoäthyl-4-methyl-7- 0,55 2,0 14 20 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp.
Nr. 2 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- 0,65 2,0 44 50 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 3 des Beisp. 4) 6,8-Dibrom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- 0,9 2,0 37 16 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 4 des Beisp. 4) Mono-chlor-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7- > 0,8 1,0 33 > 90 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 5 des Beisp. 4) Mono-brom-3-#-diäthylaminopropyl-4-methyl- 0,55 0,5 32 40 -7-äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 6 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-morpholinoäthyl-4-methyl-7-α- 0,5 2,0 32 8 -(äthoxycarbonyl) -äthoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp.
Nr. 7 des Beisp. 4) Mono-brom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7- 0,36 1,0 21 35 -äthoxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 8 des Beisp. 4) Mono-chlor-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-phenyl-7- 0,35 1,0 82 40 -ätlloxycarbonyl-methoxy-cumarin (gem. Tabellenbeisp. Nr. 9 des Beisp. 4) Papaverin 0,24 0,8 23 10 Khellin 0,155 2,0 16 16 4-Methyl-5,7-bis-(ss-piperidinoäthoxy)-cumarin- 0,5 2,0 0 0 -dihydrochlorid
Aus den gefundenen Werten geht hervor, dass die Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Verbindungen entweder eine bedeutend stärkere Coronarerweiterung bewirken und/oder eine bedeutend längere Wirkungsdauer besitzen.
Bei der Herstellung von Dragees und Tabletten mit den erfindungsgemäss herstellbaren Derivaten der 7-Oxycumarine als Wirkstoffanteil können diese Substanzen mit den üblichen Tablettierungshilfsmitteln, wie Stärke, Laktose, Talkum und ähnlichen vermischt werden. Alle in der Pharmazie üblichen Tablettierungs- und Dragiermaterialien können eingesetzt werden. Für die Herstellung von Injektionslösungen sind insbesondere die Hydrochloride der erfindungsgemäss hergestellten 7-Oxycumarinderivate geeignet, da diese wasserlöslich sind. Selbstverständlich können auch Injektionslösungen nicht wasserlöslicher Produkte unter Mitvenvendung bekannter Suspendiermittel, Emulgatoren und/oder Lösungsvermittlern in bekannter Weise hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Herstellung verschiedenster 7-Oxycumarinderivate beschrieben.
Beispiel 1
21 g Mono-brom-3-,-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid werden in 180 ccm Dimethylformamid suspendiert und nach Zusatz von 30 g wasserfreier Pottasche wird das Gemisch 2 Stunden bei 70OC gerührt. Dann werden 8 g Chloressigsäureäthylester hinzugetropft, das Ganze wird 7 Stunden bei 700C gerührt und anschliessend das Reaktionsgemisch heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und hierauf mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Essigesterlösung mit ätherischer Salzsäure versetzt, wobei das Monobrom - 3 - ,8-diäthylamino-äthyl-4-methyl - 7 - äthoxy -carbonyl - methoxy - cumarin - hydrochlorid ausfällt. Die Verbindung schmilzt bei 1770C.
Die Ausbeute beträgt 14 g (61% der Theorie).
Das Monobrom-3 - - diäthylaminoäthyl - 4 - methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid ist wie folgt hergestellt worden:
30 g 3-0-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin- -hydrochlorid (Fp. 2760 u. Zers.) werden unter Erhitzen in 700 ccm Eisessig gelöst, dann lässt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen, tropft nun 16 g Brom hinzu und rührt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur nach. Dann erhitzt man das Reaktionsgemisch zum Sieden und rührt eine Stunde unter Kochen am Rückfluss.
Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen und das dabei auskristallisierte Produkt abgesaugt und dieses dann einige Male mit Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Es werden 28,6 g (68% der Theorie) Monobrom-3-p-di- äthylaminoäthyl-4- methyl - 7 - oxy-cumarin - hydrobromid vom F. 261ob (u. Zers.) erhalten.
Beispiel 2
20 g 6,8-Dibrom-3--diäthylaminoäthyl -4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrobromid werden in 150 ccm Dimethylformamid suspendiert und nach Zuastz von 7 g wasserfreier Pottasche wird das Gemisch gemäss Beispiel 1 mit 7 g Chloressigsäureäthylester umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und hierauf eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird zur weiteren Reinigung aus Benzin umkristallisiert. Es werden 12 g (59,5% der Theorie) 6,8-Dibrom-3 -p-diäthylaminoäthyl- 4- methyl-7 -äthoxy-carbonyl-methoxy-cumarin vom F. 112 bis 1 140C erhalten.
Das 6,8- Dibrom -3- p - diäthylaminoäthyl-4-methyl-7 -oxy-cumarin-hydrobromid ist wie folgt hergestellt worden:
30 g 3-,8-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cumarin- -hydrochlorid werden unter Erhitzen in 700 ccm Eisessig gelöst, dann lässt man die Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen, versetzt diese mit 38 g Brom, rührt dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert. Das Produkt wird abgesaugt und zur Entfernung des Eisessigs mit Methanol gewaschen. Man erhält das 6,8-Dibrom-3-ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cu- marin-hydrobromid vom F. 2800C (u. Zers.).
Beispiel 3
20,5 g Monochlor3 -B-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid und 10 g wasserfreie Pottasche werden in 150 ccm Dimethylformamid suspendiert und 2 Stunden bei 700C gerührt Dann werden zu dem Gemisch 10 g Chloressigsäureäthylester hinzugetropft und das Ganze wird 6 Stunden bei 700C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun heiss abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen, die Essigesterlösung getrocknet und dann Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierbei fällt das Monochlor-3-n-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -äthoxy-carbonylmethoxy-cumarin-hydrochlorid aus.
Es werden 13 g (50,5% der Theorie) des Hydrochlorids vom F. 1880C erhalten.
Wird anstelle von Chloressigsäureäthylester das Allylbromid verwendet, so erhält man in guter Ausbeute das Monochlor-3-p-diäthylaminoäthyl - 4 -methyl - 7 - allyloxy -cumarin-hydrochlorid vom F. 184-1 86OC.
Das Monochlor -3 - - diäthylaminoäthyl -4- rnethyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid ist wie folgt hergestellt worden:
Man löst 30 g 3-p-Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy- -cumarin-hydrochlorid in 700 ccm Eisessig und tropft bei Zimmertemperatur 20 g Sulfurylchlorid hinzu. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, 2 Stunden bei 500C und 1/2 Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt. Hierauf wird die Mischung erkalten gelassen, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und dieses mit Methanol nachgewaschen. Man erhält 29,6 g (89apo der Theorie) Monochlor-3 -,8-diäthylaminoäthyl -4 - methyl - 7- -oxy-cumarin-hydrochlorid vom F. 2780C (u. Zers.).
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn man eine Lösung von 3--Diäthylaminoäthyl-4-methyl-7-oxy-cuman.n in Eisessig bei Zimmertemperatur mit gasförmigem Chlor behandelt.
Beispiel4
14 g Mononitro-3-,ss-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid und 12 g wasserfreie Pottasche werden in 140 ccm Dimethylformamid 2 Stunden bei 70OC gerührt. Dann tropft man zu dem Gemisch 6 g Chloressigsäureäthylester hinzu, rührt das Gemisch 6 Stunden bei 700C nach, saugt hierauf heiss ab und engt das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein. Der verbleibende Rückstand wird in Essigester aufgenommen, die Lösung mit verdünnter Natronlauge gewaschen, die Essig esterschicht abgetrennt, getrocknet und dann durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Mononitro3-9 -diäthylami- noäthyl-4-methyl-7-äthoxy - carbonyl - methoxy - cumarin -hydrochlorid gefällt. Es werden 10,3 g (59,4% der Theorie) der bei 1980C schmelzenden Verbindung erhalten.
Das Mononitro-3 -p-diäthylaminoäthyl-4-methyl-7- oxy- -cumarin-hydrochlorid ist wie folgt hergestellt worden:
Man löst 30 g 3-p-Diäthylaminoäthyl-4-methylj-oxy- -cumarin-hydrochlorid in 700 ccm Eisessig und tropft unter Kühlung 7 g konzentrierte Salpetersäure (Dichte: 1,518) hinzu. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und schlieslich kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Dann lässt man das Gemisch erkalten, saugt das ausgefallene Reaktionsprodukt ab und wäscht dieses mit Methanol nach. Es werden 28,8 g (84% der Theorie) Mononitro-3-q- diäthylaminoäthyl-4 -methyl-7- -oxy-cumarin-hydrochlorid vom F. 244 bis 2450C erhalten.
In analoger Weise werden die folgenden Derivate des 7-Oxycumarins erhalten:
Schmelzpunkt Präparat des
Hydrochlorids
1. Monojodid-3-f3-diäthylaminoäthyl- -4-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 186
2. Monobrom-39-piperidinoäthyl-4- methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 215
3. Monobrom-3-0-morpholinoäNyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 216
4. 6,8-Dibrom-3-,-morpholinoäthyl-4- -methyl-7-äth oxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 188
5. Monochlor-3,-morpholinoäthyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy -cumarin 229
6. Monobrom-3-y-diäthylaminopropyl-4-
-methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 120
7. Monobrom-3-tp-morpholinoäthyl-4- -methyl-7- -(äthoxy-carbonyl)-äthoxy -cumarin 167
8. Monobrom-3-p-diäthylaminoäthyl-4- -phenyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 172
9. Monochlor-3-,ss-diäthylaminoäthyl-4- -phenyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy- -cumarin 198 10. 6.8-Dibrom-3-o-piperidinoäthyl-4- -methyl-7-äthoxy-carbonyl-methoxy -cumarin 199
Process for the preparation of derivatives of 7-oxyeumarin
The subject of Swiss patent no. 415 676 is a process for the preparation of derivatives of 7-oxycoumarin of the general formula
EMI1.1
where R1 is hydrogen, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, heteroalkyl, basically substituted alkyl or carbalkoxyalkyl group, R2 is hydrogen or an alkyl, aryl or aralkyl group, R5 is a basically substituted alkyl radical or an alkenyl, carboxyalkyl -, Carbalkoxyalkyl-, Carbamidoalkylgruppe or, if R1 has the meaning of a basic substituted alkyl group, an alkyl radical and R4 is hydrogen or the radical -OR3, characterized in that 7-oxycoumarins of the general formula
EMI1.2
wherein R'4 denotes a hydrogen atom or a hydroxyl group,
with halogen compounds of the formula R5 Hal in the presence of acid-binding agents.
In a further development of the method of the aforementioned patent, it has now been found that derivatives of 7-oxycoumarin of the general formula
EMI1.3
in which the two X are a halogen atom or a nitro group or one of the X is a halogen atom or a nitro group and the other X is a hydrogen atom, R is a heteroalkyl or basic substituted alkyl group, R2 is an alkyl or aryl group and R3 is an alkenyl or carbalkoxyalkyl group that one 7-oxycoumarins of the general formula
EMI1.4
with halogen compounds of the general formula R3Hal in the presence of acid-binding agents.
The derivatives of 7-oxycoumarin produced in this way also have a very good vasodilator effect, in particular on the coronary vessels, and are superior to known substances in this respect.
The 7-oxycoumarins required as starting materials can be prepared by methods known per se by halogenation and / or nitration of the corresponding 7-oxycoumarins. The manufacture of the starting materials is not part of the subject matter of the invention.
The coronary effectiveness was determined in comparative experiments according to that of Eckenhoff, Hafkenschiel and Landmesser in the American Journal of Physiology, 148 (1947), p.
582, method described on dogs against papaverine, khelline and the 4-methyl-5,7-bis- (piperidino-ethoxy) -coumarin dihydrochloride known from Journal of Medical and Pharmaceutical Chemistry 3, 231 to 240, (1961). The compound to be tested was administered intravenously to the anesthetized animals.
The following table summarizes the results obtained in the comparative tests, the coumarin derivatives each being tested in the form of their hydrochlorides:
LD 50 maximum preparation administered g / kg mouse dose mg / kg coronary duration of action g / kg dose extension in min.
1.p. in 5 / mono-bromo-3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-0.65 2.0 37 30 -7-ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to Example 1 6,8-dibromo-3-ss-diethylaminoethyl -4-methyl- 0.27 2.0 20 20 -7-ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to Example 2) mono-chloro-3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-0.7 2.0 38 40 -7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin (according to Ex. 3) Mono-nitro-3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-7- 0.49 2.0 21 60 -ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin ( according to example 4) mono-iodo-3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-7-0.5 2.0 28 30 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example No. 1 of example 4 ) Mono-bromo-3-ss-piperidinoethyl-4-methyl-7-0.55 2.0 14 20 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example.
No. 2 of Example 4) Mono-bromo-3-ss-morpholinoethyl-4-methyl-7-0.65 2.0 44 50 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to Table Example No. 3 of Example 4 6,8-dibromo-3-ss-morpholinoethyl-4-methyl-7-0.9 2.0 37 16 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example No. 4 of example 4) monochlorine 3-ss-morpholinoethyl-4-methyl-7-> 0.8 1.0 33> 90 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example no. 5 of example 4) mono-bromo-3 - # - diethylaminopropyl -4-methyl- 0.55 0.5 32 40 -7-ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example No. 6 of example 4) mono-bromo-3-ss-morpholinoethyl-4-methyl-7- α - 0.5 2.0 32 8 - (ethoxycarbonyl) ethoxy-coumarin (according to table examples.
No. 7 of Example 4) Mono-bromo-3-ss-diethylaminoethyl-4-phenyl-7-0.36 1.0 21 35 -ethoxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to Table Example No. 8 of Example 4 ) Mono-chloro-3-ss-diethylaminoethyl-4-phenyl-7- 0.35 1.0 82 40 -ätlloxycarbonyl-methoxy-coumarin (according to table example No. 9 of example 4) papaverine 0.24 0, 8 23 10 khellin 0.155 2.0 16 16 4-methyl-5,7-bis (ss-piperidinoethoxy) -coumarin-0.5 2.0 0 0 -dihydrochloride
The values found show that, compared to the known compounds, the process products either cause a significantly greater coronary expansion and / or have a significantly longer duration of action.
In the production of dragees and tablets with the derivatives of 7-oxycoumarins which can be produced according to the invention as the active ingredient, these substances can be mixed with the usual tableting auxiliaries, such as starch, lactose, talc and the like. All tableting and coating materials customary in pharmacy can be used. The hydrochlorides of the 7-oxycoumarin derivatives prepared according to the invention are particularly suitable for the preparation of injection solutions, since they are water-soluble. Injection solutions of water-insoluble products can of course also be prepared in a known manner using known suspending agents, emulsifiers and / or solubilizers.
The following examples describe the preparation of a wide variety of 7-oxycoumarin derivatives.
example 1
21 g of monobromo-3 -, - diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxycoumarin-hydrobromide are suspended in 180 cc of dimethylformamide and, after the addition of 30 g of anhydrous potash, the mixture is stirred at 70 ° C. for 2 hours. Then 8 g of ethyl chloroacetate are added dropwise, the whole thing is stirred for 7 hours at 70 ° C. and then the reaction mixture is suctioned off while hot and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue obtained is taken up in ethyl acetate, the solution is washed a few times with dilute sodium hydroxide solution and then dried with sodium sulfate. Ethereal hydrochloric acid is then added to the ethyl acetate solution, and the monobromo-3-, 8-diethylamino-ethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin hydrochloride precipitates. The compound melts at 1770C.
The yield is 14 g (61% of theory).
The monobromo-3 - - diethylaminoethyl - 4 - methyl-7-oxycoumarin hydrobromide has been prepared as follows:
30 g of 3-0-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-coumarin hydrochloride (melting point 2760 and decomp.) Are dissolved in 700 cc of glacial acetic acid with heating, then the solution is allowed to cool to room temperature, 16 g of bromine are added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is then heated to boiling and stirred under reflux for one hour.
The mixture is then allowed to cool and the product which has crystallized out is filtered off with suction and this is then washed a few times with methanol and dried.
28.6 g (68% of theory) of monobromo-3-p-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-coumarin hydrobromide of F. 261ob (and decomposition) are obtained.
Example 2
20 g of 6,8-dibromo-3-diethylaminoethyl -4-methyl-7-oxycoumarin-hydrobromide are suspended in 150 cc of dimethylformamide and after 7 g of anhydrous potash have been added, the mixture according to Example 1 is reacted with 7 g of ethyl chloroacetate . The reaction mixture is then filtered off with suction while hot and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue obtained is taken up in methylene chloride, the solution is washed a few times with dilute sodium hydroxide solution and then concentrated.
The crude product obtained is recrystallized from gasoline for further purification. 12 g (59.5% of theory) 6,8-dibromo-3-p-diethylaminoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin with a melting point of 112 to 1140 ° C. are obtained.
The 6,8-dibromo -3- p -diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxycoumarin hydrobromide has been prepared as follows:
30 g of 3-, 8-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-coumarin hydrochloride are dissolved in 700 cc of glacial acetic acid with heating, then the solution is allowed to cool to room temperature, 38 g of bromine are added and the mixture is then stirred for 2 hours at room temperature and then for 2 hours at boiling temperature. The mixture is then allowed to cool, the reaction product crystallizing out. The product is filtered off with suction and washed with methanol to remove the glacial acetic acid. The 6,8-dibromo-3-ss-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-cu- marine hydrobromide with a melting point of 2800C (and decomp.) Is obtained.
Example 3
20.5 g of Monochlor3 -B-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxycoumarin hydrochloride and 10 g of anhydrous potash are suspended in 150 cc of dimethylformamide and stirred for 2 hours at 70 ° C. Then 10 g of ethyl chloroacetate are added dropwise to the mixture and the The whole is stirred for 6 hours at 70.degree. The reaction mixture is then filtered off with suction while hot and the filtrate is concentrated in vacuo. The remaining residue is taken up in ethyl acetate, the solution is washed a few times with dilute sodium hydroxide solution, the ethyl acetate solution is dried and then hydrogen chloride is passed in. The monochloro-3-n-diethylaminoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonylmethoxy-coumarin hydrochloride precipitates here.
13 g (50.5% of theory) of the hydrochloride with a temperature of 1880C are obtained.
If the allyl bromide is used instead of ethyl chloroacetate, the monochloro-3-p-diethylaminoethyl-4-methyl-7-allyloxy-coumarin hydrochloride with a melting point of 184-186OC is obtained in good yield.
The monochloro -3 - - diethylaminoethyl -4- methyl-7- oxycoumarin hydrochloride has been prepared as follows:
30 g of 3-p-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-coumarin hydrochloride are dissolved in 700 cc of glacial acetic acid and 20 g of sulfuryl chloride are added dropwise at room temperature. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature, 2 hours at 50 ° C. and 1/2 hour at boiling temperature. The mixture is then allowed to cool, the precipitated reaction product is filtered off with suction and this is washed with methanol. 29.6 g (89% of theory) of monochloro-3 -, 8-diethylaminoethyl -4-methyl-7-oxycoumarin hydrochloride with a melting point of 2780 ° C. (and decomp.) Are obtained.
The same compound is obtained if a solution of 3 - diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-cuman.n in glacial acetic acid is treated with gaseous chlorine at room temperature.
Example4
14 g of mononitro-3-, ß-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxycoumarin hydrochloride and 12 g of anhydrous potash are stirred in 140 cc of dimethylformamide for 2 hours at 70 ° C. Then 6 g of ethyl chloroacetate are added dropwise to the mixture, the mixture is stirred for 6 hours at 70 ° C., then suctioned off while hot and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The remaining residue is taken up in ethyl acetate, the solution is washed with dilute sodium hydroxide solution, the ethyl acetate layer is separated off, dried and then the mononitro3-9 -diethylaminoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin - like hydrochloride. 10.3 g (59.4% of theory) of the compound which melts at 1980C are obtained.
The mononitro-3-p-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxy-coumarin hydrochloride has been prepared as follows:
30 g of 3-p-diethylaminoethyl-4-methylj-oxy-coumarin hydrochloride are dissolved in 700 cc of glacial acetic acid and 7 g of concentrated nitric acid (density: 1.518) are added dropwise with cooling. The mixture is then stirred for 1 hour at room temperature and finally heated to boiling for a short time. The mixture is then allowed to cool, the precipitated reaction product is filtered off with suction and washed with methanol. 28.8 g (84% of theory) of mononitro-3-q-diethylaminoethyl-4-methyl-7-oxycoumarin hydrochloride with a melting point of 244 to 2450 ° C. are obtained.
The following derivatives of 7-oxycoumarin are obtained in an analogous manner:
Melting point preparation of the
Hydrochloride
1. Monoiodide-3-f3-diethylaminoethyl -4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 186
2. Monobromo-39-piperidinoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 215
3. Monobromo-3-0-morpholinoäNyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 216
4. 6,8-Dibromo-3 -, - morpholinoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 188
5. Monochloro-3, -morpholinoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 229
6. Monobromo-3-y-diethylaminopropyl-4-
-methyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy- coumarin 120
7. Monobromo-3-tp-morpholinoethyl-4-methyl-7- - (ethoxy-carbonyl) -ethoxy-coumarin 167
8. Monobromo-3-p-diethylaminoethyl-4-phenyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 172
9. Monochloro-3-, ss-diethylaminoethyl-4--phenyl-7-ethoxy-carbonyl-methoxy-coumarin 198 10. 6.8-Dibromo-3-o-piperidinoethyl-4-methyl-7-ethoxy-carbonyl- methoxy-coumarin 199