AT223186B - Verfahren zur Herstellung von neuen Monoalkylaminoalkyloxybenzolen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Monoalkylaminoalkyloxybenzolen 
In der deutschen Patentschrift Nr. 1022581 werden   y-Dimethy1aminopropy1oxybenzole   beschrieben, die in 2-Stellung des Benzolringes einen Alkoxy- oder Aralkoxyrest und ausserdem in 4-, 5- oder 6-Stel- lung einen ungesättigten, gegebenenfalls halogenierten, Alkylrest enthalten. Diese Verbindungen zeigen eine zentraldämpfende Wirksamkeit. 



  Es wurde nun gefunden, dass man zu neuen zentraldämpfend wirkenden Stoffen gelangt, die ausser- dem noch eine starke und langanhaltend blutdrucksenkende Wirksamkeit besitzen, wenn man sekun- däre Amine der Formel 
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 nach an sich bekannten Arbeitsweisen herstellt. Hiebei bedeuten   R einen Methyl- oder Äthylrest,   R' eine Allyl- oder Propenylgruppe in 4- oder 5-Stellung, R" eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe von 2 bis 4 C -Atomen und   R"'einen normalen   Alkylrest von 1 bis 3 C-Atomen, einen Allyl- oder einen   2-Bicyclo[2,   2,   l]-heptyl-oder-heptenylrest.   



   Das Auftreten einer blutdrucksenkenden Wirkung ist bei den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besonders überraschend, da die entsprechenden, in der deutschen Patentschrift Nr. 1022581 beschriebenen tertiären Amine keinen für die therapeutische Auswertung hinreichenden   Einfluss   auf den
Blutdruck zeigen. Im Gegensatz zu vielen bekannten, hypotensiv wirkenden Verbindungen besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Stoffe auch bei Anwendung per os eine gute und anhaltende Wirkung. Das ist von grossem Vorteil für die Behandlung der Hochdruckkrankheit, bei der eine Dauerbehandlung notwendig ist. Ein weiterer Vorzug der neuen Amine ist das gleichzeitige Vorhandensein einer entspannend und zentraldämpfend wirkenden Komponente, da dadurch die zusätzliche Gabe von Sedativa überflüssig wird. 



   Gegenüber den in der deutschen Patentschrift Nr. 563259 beschriebenen basisch substituierten Phenyl- äthyläthern mit sekaleartiger Wirksamkeit zeichnen sich die   erfindungsgemäss   herstellbaren Stoffe dadurch aus, dass ihnen die unerwünschte Uteruswirksamkeit fehlt. 



   Die Herstellung der neuen Monoalkylaminoalkyloxybenzole erfolgt dadurch, dass man   l-Hydroxy-2-   methoxy- oder äthoxy-benzole, die in 4- oder 5-Stellung eine Allyl- oder Propenylgruppe tragen, mit reaktionsfähigen Estern, wie z. B. Halogenwasserstoffsäure-,   Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern   von Monoalkylaminoalkoholen, deren sekundäre Aminogruppe zweckmässig durch einen Acyl-, Carbalkoxyoder   Sulfonamidorest   geschützt ist, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, wie Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate, veräthert und, falls erforderlich, die erhaltenen Reaktionsprodukte zu den freien sekundären Aminen hydrolysiert, sowie gewünschtenfalls die erhaltenen sekundären Amine mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt. 



   Man kann die Monoalkylaminoalkyloxybenzole auch dadurch herstellen, dass man primäre Aminoalkyläther von   l-Hydroxy-2-methoxy-oder äthoxyb nzolen,   die ausserdem in 4- oder 5-Stellung eine Allyl-oder Propenylgruppe tragen, am Stickstoff monoalkyliert. Solche primären Amine kann man nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Hydrolyse entsprechender Phthalimidoverbindungen, durch Reduktion geeigneter Nitrile mit komplexen Metallhydriden oder durch Hofmann'schen Abbau von   Carbonsäureamiden herstellen. Hinsichtlich der zu verwendenden Alkylierungsverfahren ist zu berücksichtigen, dass Methoden, wie z. B. die reduktive Alkylierung mittels katalytisch angeregten Wasserstoffs   

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 wegen der in der Seitenkette vorhandenen Doppelbindung ungeeignet sind.

   Dagegen sind die Alkylierung mittels Halogenwasserstoffsäure-, Alkyl- bzw. Arylsulfonsäure- oder Schwefelsäureester geegneiter Alkohole, die Umsetzung mit Aldehyden oder Ketonen und die anschliessende Reduktion der erhaltenen Schiff'schen Basen mit komplexen Metallhydriden, die reduktive Alkylierung nach Leuckart, die Acylierung und die anschliessende Reduktion der erhaltenen Acylamide mit komplexen Metallhydriden, sowie die Umsetzung mit Arylsulfonsäurechloriden oder Aldehyden zu entsprechenden Arylsulfonsäureamiden bzw.   Schiff'schen   Basen, deren Alkylierung und die anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Reaktionsprodukte zu den gewünschten sekundären Aminen möglich. 



   Man kann aber auch an Stelle der erstgenannten reaktionsfähigen Ester der Aminoalkohole Ester von entsprechenden, am Stickstoff acylierten primären Aminoalkoholen verwenden und in den erhaltenen Acylaminoalkoxybenzolen anschliessend die Carbonylgruppe mittels komplexer Metallhydride reduzieren. 



   Ferner kann man auch entsprechende reaktionsfähige Ester von geeigneten Hydroxyalkancarbonsäuremonoalkylamiden oder von andern   Hydroxyalkancarbonsäurederivaten,   die sich in solche Carbon-   säuremonoalkylamide   überführen lassen, wie z. B. von Estern mit niederen Alkoholen, als Ausgangs- 
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 dieser Ester kann man aber auch in geeigneten Fällen   ungesättigte   Carbonsäurederivate, wie z. B. Acrylsäure-äthylamid, in an sich bekannter Arbeitsweise mittels Katalysatoren an die genannten Hydroxybenzole addieren und so zu den zu reduzierenden Carbonsäureamiden gelangen. 



   Die genannten sekundären Amine stellen ölige oder kristallisierte Verbindungen dar, die sich bei vermindertem Druck destillieren lassen und die mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze übergeführt werden können. 



   Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 4, 65 g Natrium in 100 ml Methanol gibt man 36 g   2-Äthoxy-5-pro-   penylphenol und verjagt das Lösungsmittel im Vakuum. Der feste Rückstand wird in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 21, 7 g   Chloressigsäure-N-methylamid   und 0, 5 g Natriumjodid erhitzt man 1, 5 h auf 130   C. Nach Erkalten wird abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft undderKolbenrückstandinWasserundBenzolaufgenommen. DieBenzollösungwirdmit5%igerNatronlauge und Wasser gewaschen, mit Kaliumkarbonat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 



  Der Rückstand wird aus einem Essigester/Ligroin-Gemisch umgelöst. Man erhält 32, 5 g 2-Äthoxy-5-   propenyl-phenoxyessigsäure-N-methylamid   vom Fp. 104  C. 



   Zu einer Aufschwemmung von 3, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther tropft man eine Lösung von 25 g   2-Äthoxy-5-propenyl-phenoxyessigsäure-N-methylamid   in 100 ml trockenem Äther. Nach Beendigung der Reaktion erhitzt man 2 h am   Rückflusskühler   und zersetzt anschliessend durch aufeinanderfolgende Zugabe von 20 ml Essigsäureäthylester und 12 ml 20% ige Natronlauge. Danach saugt man ab und schüttelt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure aus. Man fällt die Base aus der 
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 ab, dampft im Vakuum ein und nimmt mit Benzol auf. Man wäscht mit   10%iger Natronlauge   und Wasser, trocknet mit Calciumchlorid und verjagt das Benzol im Vakuum. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 52, 8 g eines gelblichen Öles vom Kp   0, 3 192   C   erhält.

   Das Öl wird in 300   ml 15% iger   alkoholischer Kalilauge gelöst. Nach Zugabe von 200 ml Waaser erhitzt man 48 h im Autoklaven auf   1200   C. Nach dem Erkalten wird der Autoklaveninhalt eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen, die Benzollösung mit Wasser gewaschen und darauf mit   10% piger   Phosphorsäure extrahiert. Aus der sauren Lösung wird die Base mit Natronlauge gefällt, in Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit Pottasche getrocknet. Nach Verjagen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum und erhält 34, 5 g 1-(ss-n-Propylaminoäthoxy)-2-äthoxy-5-propenylbenzol. Kp7 180-182 C; Hydrochlorid Fp. 97  C. 



   Das N-Acetyl-ss-chloräthyl-n-propylamin (Kp12 120 C) erhält man aus   ss-Hydroxyäthyl-n-propylamin   durch Acetylieren mit Essigsäureanhydrid und anschliessende Chlorierung des erhaltenen N-Acetyl-sshydroxyäthyl-n-propylamins (Kp   is     156-159  C)   mit Thionylchlorid. 
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 :Vakuum ein und nimmt in Benzol auf. Man wäscht mit   10%iger Natronlauge   und Wasser, trocknet mit Calciumchlorid und verjagt das Benzol im Vakuum. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei 
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 pension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Äther, kocht über Nacht am Rückflusskühler und zersetzt anschliessend durch aufeinanderfolgende Zugabe von 30 ml Essigester und 20 ml 20% iger Natronlauge.

   Danach saugt man ab und extrahiert das Filtrat mit   10% piger   Phosphorsäure. 



  Aus der phosphorsauren Lösung fällt man die Base mit Natronlauge, nimmt in Äther auf und trocknet mit Kaliumcarbonat. Nach Verjagen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum und erhält 25 g   1- (ss-n-Propylaminoäthoxy) -2-äthoxy-5-propenylbenzol   vom   Kp 7 180-1820 C ;   Hydrochlorid Fp.   970 C.   



   Das   N-Propionyl-ss-chloräthylamin   erhält man aus Äthanolamin durch Acylieren mit Propionsäureanhydrid und anschliessende Chlorierung des erhaltenen N-Propionyl-äthanolamins mit Thionylchlorid. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   Monoalkylaminoalkyloxybenzolen   der allgemeinen Formel 
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 in der R einen Methyl- oder Äthylrest, R'eine Allyl-oder Propenylgruppe in 4- oder 5-Stellung, R"   einen geraden oder verzweigten Alkylenrest von 2 his 4 C-Atomen und R'" einen normalen Alkyl-    rest von 1 bis 3 C-Atomen, einen Allyl- oder einen   2-Bicyclo-[2,   2, l]-heptyl-oder heptenylrest bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man   l-Hydroxy-2-methoxy- oder äthoxybenzole,   die in 4- oder 5-Stellung eine Allyl- oder Propenylgruppe tragen, mit reaktionsfähigen Estern, wie z. B. 



  Halogenwasserstoffsäure-,   Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern,   von   Monoalkylaminoalkoholen,   deren sekundäre Aminogruppe zweckmässig durch eine Acyl-,   Carbalkoxy- oder Sulfonamidogruppe   geschützt ist, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, veräthert, und, falls erforderlich, die erhaltenen Reaktionsprodukte zu den freien sekundären Aminen hydrolysiert, sowie gewünschtenfalls die erhaltenen sekundären Amine mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man primäre Aminoalkyläther von l-Hydroxy-2-methoxy-oder äthoxybenzolen, die ausserdem in 4- oder 5-Stellung eine Allyloder Propenylgruppe tragen, am Stickstoff monoalkyliert.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man an Stelle der reaktionsfähigen Ester der Aminoalkohole Ester von entsprechenden am Stickstoff acylierten primären Aminoalkoholen verwendet und in den erhaltenen Acylaminoalkoxybenzolen anschliessend die Carbonylgruppe mittels komplexer Metallhydride reduziert.

   4. Abänderung des Verfahrens nach den Ansprüchen l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechend substituierten Hydroxybenzole mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyalkancarbonsäuremonoalkylamiden oder andern Hydroxyalkancarbonsäurederivaten, die sich in solche Carbonsäuremonoalkylamide überführen lassen, vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Stoffe, veräthert und anschlie- ssend, nötigenfalls nach Überführung der Carboxyl- oder funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in eine Carbonsäuremonoalkylamidgruppe, in dieser mittels komplexer Metallhydride die Carbonylgruppe reduziert.