DE2846083A1 - Verfahren zur herstellung von 7-hydroxycumarinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 7-hydroxycumarinderivaten

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DE2846083A1 DE19782846083 DE2846083A DE2846083A1 DE 2846083 A1 DE2846083 A1 DE 2846083A1 DE 19782846083 DE19782846083 DE 19782846083 DE 2846083 A DE2846083 A DE 2846083A DE 2846083 A1 DE2846083 A1 DE 2846083A1
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Description

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8961/70 - Seite
Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Herstellung von monohalogenierten 7-Hydroxycumarinderivaten (I) sowie deren bei der Umsetzung mit organischen und anorganischen Salzen bzw. Verbindungen gebildeten Salzen. In der allgemeinen Formel I
ist R1 eine.Alky!gruppe, die basische Substituenten trägt, R2 ist Wasserstoff, Alkyl oder Aryl, R- ist ein Alkylrest, der mit einer basischen Gruppe substituiert ist, eine Alkenylgruppe, eine Carboxylalkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, und X ist ein Halogenatom in Position
Die hier verwendeten Bezeichnungen "Alkyl", "Alkenyl" und "Alkoxy" weisen gewöhnlich nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome auf. Die Bezeichnung "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Typische Beispiele für die Bezeichnung "basischer Substituent" oder "basische Gruppe" sind Monoalkylamino, Dialkylamino, cyclisches Amino mit 5 oder 6 Ringatomen oder dergleichen.
Von den Verbindungen gemäß der Formel I sind diejenigen bevorzugt, bei denen R1 Piperidinoethyl, Morpholinoethyl, Diethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl, R^ Methyl oder Phenyl und R3 Ethoxycarbony!methyl oder EthoxycarbonylethyL ist.
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 6961/78 - Seite
Durch das Verfahren der Erfindung können als Endprodukte monohalogenierte Derivate des 7-Hydroxycumarins der Formel
CH, -CII, -Il ά 5 2 2 \„ H C2H5
Hal.
erhalten werden, die infolge des selektiven Verfahrens der Erfindung mit Sicherheit das Halogenatom in Position 8 aufweisen. Diese Endprodukte weisen, wie später ausgeführt wird, eine vasodilatorische Wirkung auf, insbesondere in Bezug auf Coronargefäße.
Es ist bereits ein pharmazeutisches Produkt unter dem Freinamen "Carbochromen" gemäß der allgemeinen Formel
III
COOC2H5
bekannt.
Aus der US-PS 3 515 721 sind weiterhin einige Mono- und Dihalogenderivate bekannt, die gemäß dem dort beschriebenen Reaktionsschema erhältlich sind und die allgemeine Formel
• . · 6
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8961 /78 -· Seite
iv
aufweisen.
Diese Verbindungen weisen ebenfalls spezifische coronarvasodilatorische Wirkungen auf, jedoch in geringerem Ausmaß {vgl. Verbindung Nr. 4 und 10 in der weiter unten wiedergegebenen Tabelle) als Carbochromen (Verbindung Nr. 2 der Tabelle) gemäß den Ausführungen in der genannten Patentschrift. Weiterhin wird in der genannten Patentschrift ausgeführt, daß in dem Fall der monohalogenierten Derivate ein einziges Endprodukt erhalten wird. Lediglich in der entsprechenden GB-PS 1 146 792 wird darauf hingewiesen, daß sich das Halogen in Position 8 befindet.
Es wurde nun gefunden, daß ein derartiges Produkt tatsächlich aus einem Gemisch von Derivaten des 7-Hydroxycumarins· besteht, und daß sich darunter auch Verbindungen befinden, die ein Halogenatom in der durch X wiedergegebenen Position, nämlich den Positionen 8 oder 6, aufweisen.
Die Unsicherheit, wo sich das Halogen befindet, rührt von dem in der Patentschrift beschriebenen Verfahren her; da das Halogen im Verlauf einer Zwischenstufe des Verfahrens eingeführt wird, ist es nicht möglich, mit Sicherheit diejenige Position anzugeben, die das Halogen einnehmen wird.
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8961/78 - Seite
Es wurde nun überraschend gefunden, und zwar im Verlauf von Untersuchungen bezüglich der Wirkung von monohalogenierten Derivaten mit einem Halogenatom in Position 8, hergestellt gemäß dem Verfahren der Erfindung, daß diese Verbindungen eine vasodilatorxsche Wirkung aufweisen, welche erheblich besser als diejenige des Carbochromens ist (vgl. Verbindung Nr. 3 und Verbindungen Nr. 6 und 9 der beigefügten Tabelle). Weiterhin weisen sie einen Schmelzpunkt auf, der von dem in den oben genannten Patentschriften angegebenen erheblich abweicht (vgl. die unten wiedergegebene Tabelle).
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenresorcxn der Formel
mit einer β -Ketosäure der Formel
R2-CO-CHR1-COOH VIII
in der R^ und R2 wie oben definiert sind, oder einem Ester derselben umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel
.R-
VI
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 3961/78 - Seite
in der R1, R2 und X wie oben definiert sind, mit einer. Verbindung der Formel
R^-Halogen
in der R3 die obige Bedeutung aufweist, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. einer Base reagieren läßt.
Gemäß einer Abwandlung des vorgenannten Verfahrens kann man auch ein monoalkyliertes 2-Halogenresorcin der Formel
in der R3 wie oben definiert ist, mit der p-Ketosäure der Formel VIII oder einem Ester derselben zu den gewünschten Endprodukten umsetzen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von bevorzugten Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
8-Chlor-3-(ß-diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin
Zu 50,6 g 2-Chlorresorcin (hergestellt gemäß N. Schamp, Bull. Soc. ChJ-m. BeIg., 73, 35 (1946); Hans Werner Wanzlick und
Steffi Mohrmann, Chem. Ber., 96, 2257 (1963) gibt man 80,2 g oi. - ( β -Diethylaminoethyl) -acetessigsäureethylester und 66,5 g p-Toluolsulfonsäure.
Man gießt das Gemisch langsam in 770 g Polyphosphorsäure
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 3961/78 - Seite
unter Rühren; die Temperatur des Gemisches sollte 350C
nicht übersteigen.
Nach etwa 24 Stunden fügt man 1 kg Eis hinzu. Man erhält als Niederschlag das Salz des 8-Chlor-3-(β -dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins, das man abfiltriert.
Das 8-Chlor-3 ( ß> -dxethylaminoethyl) ^-methyl-T-hydroxycumarin wird mit einer wässrigen Natriumbxcarbonatlösung freigesetzt. Ausbeute 70 %, Fp. 2200C.
Das Hydrochlorid des 8-Chlor-3(ß -dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins, erhalten mittels des vorgenannten Verfahrens, weist einen Schmelzpunkt von 264-2660C auf. Gemäß dem Stand der Technik (R. Beyerle und R.E. Nitz, GB-PS
1 146 792 und andere Patentschriften) wird ein Schmelzpunkt für das Hydrochlorid von 2780C angegeben. Der von den genannten Autoren erhaltene Feststoff (erhalten durch Chlorierung des 3(ß -Dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin) entspricht nicht dem Hydrochlorid des 8-Chlor-3(ß -dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins, sondern einem verschiedene Verbindungen enthaltenden Gemisch,unter denen sich das 6-Chlorisomer befindet.
In der Tat schmilzt das 6-Chlor-3 (/3 -dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid, hergestellt gemäß dem Verfahren der Erfindung unter Verwendung von 4-Chlorresorcin als Ausgangsprodukt( bei 284-287°C.
Es wurde daraufhin die Herstellung gemäß R.Beyerle und R.E. Nitz nachgearbeitet. Die dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß das erhaltene Produkt aus einem Gemisch von 6-Chlor-3 (β -dxethylaminoethyl) ^-methyl^-hydroxycumarinhydrochlorid, und 8-Chlor-3(β -dxethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid sowie aus anderen Verbindungen
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8961/78 - Seite
besteht (vgl. Anmerkung zur Tabelle I). Beispiel 2
8-Chlor-3(ß -diethylaminoethyl) •^-methyl-T-ethoxycarbonylraethoxycumarin.
50 g 8-Monochlor-3{ß -diethylaminoethyl) ^-methyl^-hydroxycumarin werden in 600 ml Aceton suspendiert. Danach gibt man 70 g Kaliumcarbonat und 65 g Monochloressigsäureethylester hinzu und erhitzt das Gemisch 14 Stunden lang am Rückfluß.
Nach dem Abfiltrieren wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure (15 ml Essigsäure in 400 ml Wasser) gelöst.
Die wässrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht. Man erhält einen Feststoff, der nach der Umkristallisation aus Ethylacetat das 8-Chlor-3(ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin mit einem Schmelzpunkt von 147-1480C ergibt. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 219-2200C. Die bereits in Beispiel 1 genannte Literatur nennt für das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 188°C. Wie bereits ausgeführt wurde, stellt der gemäß dem Stand der Technik erhaltene Feststoff ein Gemisch von Verbindungen dar (vgl. Anmerkung zu Tabelle I).
Beispiel 3
8-Brom-3- (/i-diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin
Zu 14,2 g 2-Bromresorcin (hergestellt gemäß N. Schamp und
H. De Pooter, Bull. Soc. Chim. BeIg., 75./ 391, 1966) gibt man
17,1 g *L(β-Diethylaminoethyl)-acetessigsäureethy!ester und
...11 909821/0488
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - £ 8961/78 - Seite
14 g p-Toluolsulfonsäure.
Das Gemisch wird langsam unter Rühren in 170 g Polyphosphorsäure gegossen. Die Temperatur sollte dabei 350C nicht übersteigen.
Nach 24 Stunden gibt man 300 g Eis hinzu. Das ausfallende Salz des 8-Brom-3(ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins wird abfiltriert.
Das 8-Brom-3(β-diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarbonat freigesetzt. Ausbeute 80 %, Smp. 2500C.
Das Hydrobromid des 8-Brom-3(ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins weist einen Schmelzpunkt von 3250C auf.
Die GB-PS 1 146 792 (Beyerle und Nitz) sowie andere Patentschriften nennen einen Schmelzpunkt von 2610C für das Hydrobromid. Der gemäß dem Stand der Technik durch Bromierung von 3(β-Diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin erhaltene Feststoff besteht aus einem Gemisch von Verbindungen.
Beispiel 4
8-Brom-3(ß -diethylamino-ethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin
20 g 8-Brom-3(ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin werden in 300 ml Aceton suspendiert. Man gibt dann noch 35 g Kaliumcarbonat und 25 g Monochlorethylacetat hinzu und erwärmt das Gemisch 20 Stunden am Rückfluß.
Nach dem Filtrieren* wird das Acetonfiltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Essigsäure gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht.
909821/0488 ...12
Glawe, DeIfs, Moll & Par-nec - ρ 8961 /It - Seite
Man erhält dadurch einen Feststoff, der bei der Umkristallisation aus Ethylacetat das 8-Brom-3{ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin mit einem Schmelzpunkt von 150-1510C ergibt. Das Hydrochlorid schmilzt bei 200-2010C. Der in Beispiel 1 genannte Stand der Technik nennt einen Schmelzpunkt von 1770C für das Hydrochlorid. Entsprechend den bereits vorgelegten Argumenten besteht der gemäß dem Stand der Technik erhaltene Feststoff aus einem Gemisch von Verbindungen.
Beispiel 5
Monoethoxycarbonylmethy1-2-chlorresorcin
31/6 g 2-Chlorresorcin werden mit 800 ml Aceton behandelt. Dann gibt man 29 g Kaliumcarbonat und 26 g Chloressigsäureethylester hinzu. Die Suspension wird 48 Stunden am Rückfluß erwärmt.
Nach dem Abfiltrieren wird das Acetonfiltrat eingedampft. Der Rückstand ergibt 29 g Monoethoxycarbonylmethy1-2-chlorresorcin mit einem Schmelzpunkt von 75-760C.
Beispiel 6
8-Chlor-3(ß -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin (ausgehend von Monoethoxycarbonylmethyl-2-chlorresorcin)
Zu 15 g Monoethoxycarbonylmethyl-2-chlorresorcin werden 15 g et -(p -Diethylaminoethyl)acetessigsäureethy!ester und 12 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das Gemisch wird langsam unter Rühren in 200 g Polyphosphorsäure eingegossen? die Temperatur sollte 350C nicht übersteigen.
...13
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Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 3961/78 - Seite
Nach 24 Stunden wird das Gemisch wie in Beispiel 2 angegeben behandelt. Man erhält ein kristallines Material mit einem Schmelzpunkt von 147-1480C.
Wirkungen zur Verbesserung der Coronardurchströmung bei Säugetieren
Versuchsbedingungen und Meßverfahren zur Bestimmung der Wirkung
Die Untersuchungen wurden an Hunden mit einem Gewicht zwischen 18 und 30 kg durchgeführt. Die Wirkung der Verbindung wird unter Narkose augenblicklich nach der Operation bestimmt. Die Narkotisierung erfolgte mit Natriumthiopenton (15 mg/kg, e.V.)und wmdemit Chloralose (80-100 mg/kg, e.V.) aufrechterhalten. Ergänzende Chloralosedosierungen wurden während des Experimentes hinzugegeben, um die Narkotisierung konstant zu halten.
Die Tiere wurden einer intermittierenden positiven Druckventilation unterworfen. Die Vorbereitung für die Operation bestand in der Erstellung der folgenden Apparate: elektromagnetischer Strömungsumformer und Plastiksonde (um den Strömungsanzeiger im Falle eines zeitweiligen Anhaltens des Blutstroms mechanisch auf Null zu stellen) an der linken circumflexierenden Coronararterie, die durch linke Thoracotomie isoliert wurde; ein elektromagnetischer Strömungsumformer und eine Sonde in der femoralen Arterie; ein Katheter in der anderen femoralen Arterie zur Messung des arteriellen Drucks; ein Katheter in der femoralen Vene in Nachbarschaft zu der katheterisierten femoralen Arterie, oder in der äußeren Jugularvene für die Injektion der Versuchsmaterialien; ein Katheter in der linken Ventrikel durch eine übliche Carotide zur Bestimmung des ventrikularen Drucks und seiner ersten Ableitung (dp/dt); ein Katheter in den coronaren Sinussen (bei zwei Hunden) für die Abnahme von venösem Blut in den linken Coronarien; eine dünne Hohlnadel (246), die mit einem
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Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8961/78 - Saite
Katheter in der linken circumflexierten Coronararterie für die intracoronare Injektion der Testsubstanzen verbunden war. Der Sauerstoffgehalt in den coronaren Sinussen wurde mit einer Van-Slyke-Apparatur gemessen.
Die Untersuchungen wurden an den Hunden 4-6 Tage nach dem Einsetzen eines elektromagnetischen Strömungstransduktors an der ansteigenden Aorta, eines Katheters in der ansteigenden Aorta zur Messung des Blutdrucks und eines Katheters in der äußeren Jugularvene für endovenöse Injektionen durchgeführt.
Diese Operationsvorbereitung wurde unter Narkose mit Natriumpentathol (30 mg/kg) unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
Während der Versuche ließ man die Tiere in Ruhelage auf einem gepolsterten Bett ohne sedative und ohne Zwangsmittel liegen. Sie wurden zur Messung der cardialen Leistung, der linken ventrikularen Arbeit pro Minute (cardialer Impuls für mittleren Aortadruck) , der Länge der Systole (Ejektionsphase) und der ersten Ableitung der Kurve der Aortaströmung (df/dt) zusammen mit Blutdruck und cardialer Frequenz verwendet.
Zur Messung von Blutströmung und Blutdruck wurden Biotronex No. 610-Verstärker und Battaglia Rangoni No. I 1A-Transduktoren verwendet.
Die Daten wurden visuell auf einer optischen Anzeigeeinrichtung (Hewlett-Packard 4588) beobachtet. Die vasculären Widerstände für die coronaren und femoralen Lumen wurden berechnet als Beziehung zwischen dem mittleren arteriellen Druck in mm Hg und dem Blutstrom in ml/min. Die intracoronare und endovenöse Verabreichung der Testsubstanzen wurde innerhalb einer Zeitspanne von 20-30 Sekunden durchgeführt. Die Testsubstanzen wurden mit physiologischer Lösung (0,5 ml/kg) verdünnt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.
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Tabelle I
Vergleichsversuche bezüglich vasodilatorischer Wirkung
Verbindung
Dosierung Maximale Steigerung Länge der i.v, des Coronarflux (%) Wirkung (min) Änderung Fp.
des Blut- (0C)
drucks (%)
Pharmakologische Daten
von
1) Papaverin
0,8
2,8
2) 3(ß -Diethylaminoethyl)-4- methyl-7-ethoxycarbonyl-methoxycumarin hydrochlorid (Carbochromen)
3) wie 2)
2,0
4) Verb, (1) gem. 2,0 Bsp.3 US-PS
3 515 721
5) Verb. (1), nach- 2,0 gearb. gemäß Bsp.3, US-PS 3515721
6) 8-Monachlor- 2,0 3 (/3 -diethylaminoethyl)-4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarinhydrochlorid
23-24
67
104 38
42 272
8-10
75
65 40
45 85
159-160
159-160
188
187-255
219-220
US-PS.
515 721
259 635
US-PS
259 635
Eigene Daten
US-PS
515 721
Eigene Daten
Eigene Daten
Bsp. 2 '
(J)
O
09
CO
(D l-i
cn (0 prt fD
Tabelle I (Seite 2)
Verbindung
7) 6-Monochlpr~3 (ß -diethylaminoethyl) ^-methyl-^ethoxycarbonylmethoxycumarinhydrochlorid
8) 5-Monochlor-3(ß diethylaminoethyl) -4-methyl-7-'ethoxycarbonylmethoxycumarinhydrochlor id
9) 8-Mohobrom-3(ß ~ diethylaminoethyl) ·<■· 4-me thy 1-7-ethoxycarbonylmethoxycumarinhydrochlorid
10)Monobrom-3(β diethylaminoethyl) -4-methyl'-7-ethoxy-' carbonylmethoxycumarinhydrochlorid
Dosierung Maximale Länge der Änderung Fp. Pharmakolo-
i.v. Steigerung Wirkung des Blut- (0C) gische Daten
des Coronar- (min) drucks (%) von flux (%)
50
+0
Eigene Daten
20
+0
Eigene Daten
70
+0
30
202- Eigene Daten,
Bsp. 4
US-PS
515 721
ρ-rt-
Anmerkung;
(1) Es handelt sich hier tatsächlich nicht um eine Einzelverbindung, sondern um ein Gemisch.
NJ
OO
•fr-CD
O
OO
CO
Glawe, DeIfs, Moll & Paxtrei - ρ H9M/78 - Hexte
Anmerkung: Beispiel 3 der US-PS 3 515 721 wurde mehrfach wiederholt, desgleichen die Chlorierungsreaktion (Absatz 3, Beispiel 3).
Die Ergebnisse bezüglich der Ausbeute entsprechen der Beschreibung der Patentschrift.
Es ist zu beachten, daß die erhaltenen Feststoffe eindeutig ein aus verschiedenen Verbindungen bestehendes Gemisch sind, von denen 6-Monochlor-3-/J-diethylaminoethyl-4-methyl-7-hydroxycumarin-hydrochlorid (Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Chloroform, Methanol, 2N-Ammoniak (enthaltend 3 % Ammoniumacetat) 80:20:2), als Eluierungsmittel identifiziert werden konnte.
Die quantitative Bestimmung ergab, daß in dem Endprodukt 8-Monochlor-3-/3-diethylaminoethyl-4-methyl-7-hydroxycumarin
lediglich zu 18 % enthalten ist.
Die Alkylierungsreaktion (Absatz 1, Beispiel 3) wurde mehrere Male wiederholt.
Die Ergebnisse bezüglich der Ausbeute entsprechen den Ausführungen der Patentschrift.
Es ist zu beachten, daß der erhaltene Feststoff sich eindeutig als ein Gemisch aus verschiedenen Verbindungen ergibt, von denen e-Monochlor-S-ß-diethylaminoethyl^-methyl^-ethoxycarbonylmethoxycumarin-hydrochlorid identifiziert werden konnte (Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Cyclohexan/ Diethylamin/Aceton 80:10:10).
Die quantitative Bestimmung ergibt, daß in dem Feststoff 8-Monochlor-3-/:\-diethylaminoethyl-4-methyl-7tthoxycar bony lme thoxycumarin-hydrochlorid lediglich in einer Menge von 30 % vorhanden ist.
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Claims (6)

  1. Patentansprüche
    * 1 ή Verfahren zur Herstellung von monohalogenierten 7-Hydroxycumarinderivaten der allgemeinen Formel
    in der R^ eine einen basischen Substituenten tragende Alkylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, R3 eine mit einer basischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe oder eine Alkoxycarbonylalkylgruppe und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenresorcin der Formel
    909821/0488
    BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 030 448 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147607-200 · TELEGRAMM: SPECHT2IES
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 3961/73 - Seite f
    in der X wie oben definiert ist, mit einer p-Ketosäure der Formel
    -CO-CHR1-COOH VIII
    in der R1 und R- wie oben definiert sind, oder einen Ester derselben umsetzt, und das Zwischenprodukt der Formel
    Rl
    VI
    in der R.., R2 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
    Rg-Halogen
    in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. einer Base reagieren läßt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R. Piperidinoethyl, Morpholinoethyl, Diethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl, die Gruppe R2 Methyl oder Phenyl und die Gruppe R- Ethoxycarbonylmethyl oder Ethoxycarbonylethyl ist.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von monohalogenierten 7-Hydroxycumarinderivaten der Formel
    909821/0488
    Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8961/78 - Seite
    in der R1 eine Alkylgruppe mit einem basischen Substii ·
    tuenten, R2 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe, R3 eine mit einer basischen Gruppe substituierte Alkylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Carboxyalkylgruppe oder Alkoxycarbonylalkylgruppe und X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Monoalkyl-2-halogenresorcin der Formel
    VII
    in der R3 und X wie oben definiert sind, mit einer ß-Ketosäure der Formel
    R2-CQ-CHR1-COOH VIII
    in der R.. und R2 wie oben definiert sind, oder einen Ester derselben umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R* Piperidinoethyl, Morpholinoethyl, Diethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl, die Gruppe R2 Methyl oder Phenyl und die Gruppe R- Ethoxycarbonylmethyl oder Eihoxycarbonylethyl ist;
  5. 5. 8-Monachlor-3 φ-diethylaminoethyl>-4-methyl-7-ethoxyca-rbanylmethoxycumarin, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 219-22-0°C aufweist. *etwa
  6. 6. 8-Monobrom-3 φ-diethylaminoethylJ -4-methyl-7-ethoxycarbonylmethoxycumarin, dessen Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von etwa 202-203aC aufweist.
    009821/0488
DE19782846083 1977-11-17 1978-10-23 Verfahren zur herstellung von 7-hydroxycumarinderivaten Granted DE2846083A1 (de)

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