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2-Benzopyranonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Benzopyranonderivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als Koronardilatatoren.
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Es ist bereits bekannt geworden, 2-Benzopyranonderivate u.a.
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auch als Koronardilatatoren in der Humanmedizin zu verwenden.
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Sowird zum Beispiel der α-[3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]oxyessigsäureäthylester
(I.N.N. = Carbocromen, im weiteren Text als CBC bezeichnet) seit Jahren in der Humanmedizin
als Koronardilatator eingesetzt und zeigt bei intravenös er Applikation einen starken
Anstieg der Koronardurchblutung. Jedoch bleibt CBC bei enteraler Anwendung ohne
Wirkung auf den Koronardurchfluß (vergl. D.LORENZ und H.D.DELL, 10. Frühjahrstagung
der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft, vom 16. bis 19. März 1969, Sonderdruck
aus Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmakol. 264 (1969), S.272-73; D.LENKE, Arzneimittelforschung
20 (1970), S.655), was insofern nicht überrascht, als M.KLARWEIN et al.
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(Arzneimittel-Forschung 15 (1965), Seite 555)
bereits
festgestellt hatten, daß CBC bei Inkubation im Vollblut und im Leberhomogenat bei
370 C schon nach 10 Min.
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zu 97-100 % zu einem koronarunwirksamen Metaboliten abgebaut wird.
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Es wurde ferner die Verwendung; von N-/3-(2-MorpholinoäthYl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-morpholinocarboxamid
(im weiteren Text als MMB bezeichnet; vergl. DOS 2.035.536) als Koronardilatator
vorgeschlagen. MMB hat gegenüber CBC zwar den Vorteil, auch enteral wirksam zu sein
und nicht so schnell enzymatisch zersetzt zu werden, zeigt jedoch gegenüber den
erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur qualitative, sondern auch quantitativ nachteilige
Unterschiede.
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Schließlich wurde noch 3,4,5-Trimethylbenzoesäure-[1-(7,8-dimethoxy-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-morpholino-2-propylesterS
(im weiteren Text ans TDM bezeichnetß vergl.
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S.A.P. Nr. 6900365; Chem.Abstracts 79 (1970), 100516 c) vorgeschlagen,
welcher jedoch - wie die späteren Vergleichsversuche zeigen werden - gegenüber den
erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls einige Nachteile aufweist.
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Die genannten Verbindungen haben'die Formeln:
Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Benzopyranonderivate der allgemeinen Formel
in der die Reste X und R die folgende Bedeutung haben: X eine 5,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe
oder eine 3,4,5-Tri= me thoxycinnamoylgruppe, R bevorzugt gleiche Reste aus eine
Aminogruppe, die unsubstituiert oder einfach oder zweifach durch Alkylreste mit
1 bis 6 icohlenstdffatomen substituiert sein kann, in welchen ein Kohlenstoffatom
durch ein Sauerstoffatom ausgetauscht sein kann und in welchen ein Wasserstoffatom
durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, die wiederum mit einer 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-
bzw.
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3,4,-Trimethoxycinnamoylgruppe verestert sein kann, oder eine Aminogruppe,
die einfach oder zweifach durch Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch
Aralkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkylreste mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder aber ein Stickstoffatom, das Glied
eines 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3, vorzugsweise 1 oder Heteroatomen
ist, wobei derHeterocyclus noch durch einen
Phenylrest oder einen
Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch einen Hydroxyalkylrest mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Hydroxygruppe durch eine
3,4,5-Trimethoxybenzoyl- bzw. ),4,5-Trimethoxycinnamoylgruppe verestert sein kann.
Die bevorzugten Heteroatome sind Stickstoff und Sauerstoff.
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Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel geeignet und zeichnen
sich insbesondere durch starke, die myokardiale Durchblutung fördernde Eigenschaften
aus.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 2-Benzopyranonderivate
der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Benzopyranonderivate der allgemeinen Formel
in welcher R die obenangeführte Bedeutung hat, mit 3, 4.5-Trimee thoxybenz oylhalogen
id oder 5,4, 5-Trimethoxycinnamoylhalogenid - insbesondere den entsprechenden Säurechloriden
- in Gegenwart von Säurebindern umsetzt.
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überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
stärkere und länger anhaltende myokardiale durchblutungsfördernde Wirksamkeit als
die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen.
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Als neue erfindungsgemäße Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzo=
yloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxycinna=
moyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-2-(3,4,5-trimethoxy= cinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2,6-dimethyl-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-2-(3,4,5-trimethoxy= benzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2,6-dimethyl-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-(4-Methylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl= oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-methyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-Diallylamino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-diallylharnstoff;
N-{3-[3-Diäthylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-diäthylharnstoff;
N-{3-[3-Diäthylamino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-diäthyl= harnstoff; N-{3-[3-(Methylbenzylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-benzyl-N'-methylharnstoff; N-{3-[3-(Methylbenzylamino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-benzyl-N'-methylharnstoff; N-{3-[3-(Cyclohexylmethylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-cyclo= hexyl-N'-methylharnstoff;
N-{3-[3-(Methylcyclohexylamino)-2-(3,4,5-trimethylcinna= moyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-cyclohexyl-N'-methylharnstoff;
N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-Perhydroazepino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-perhydroazepincarb=
oxamid;
N-{3-[3-Perhydroazepino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-perhydro= azepincarboxamid; N-{3-[3-Pyrrolidino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-pyrrolidincarboxamid;
N-{3-[3-Pyrrolidino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-pyrrolidincarboxamid;
N-{3-[3-Di-n-butylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-di-nbutylharnstoff;
N-{3-[3-Di-n-butylamino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-di-nbutylharnstoff;
N-{3-[3-Diallylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-diallylharnstoff;
N-{3-[3-(2-Äthylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2-äthyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-(2-Äthylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2-äthyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-methyl-1-piperazanylcarboxamid;
N-{3-[3-(N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxyäthyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxyäthyl)= amino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethyl=
cinnamoyloxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxyäthoxyäthyl)=
amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxycinna=
moyloxyäthoxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(N-Methyl-N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxyäthoxyäthyl)=
amino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxy=
cinnamoyloxyäthoxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(4-(2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthyl)-1-pipera=
zinyl)-2-(3,4.5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy=
äthyl)-1-piperazanylcarboxamid;
N-{3-[3-(4-(2-3,4,5-Trimethoxycinnamoyloxy)äthyl)-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-(3,4,5-trimethoxy=
cinnamoyloxyäthyl)-1-piperazanylcarboxamid.
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Als Prototyp der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}morpholincarboxamid
(im weiteren Text als TVX 2209 bezeichnet, siehe hierzu und den folgenden Versuchsbezeichnungen
"TVX" die Tabelle 1, Spalte 1) pharmakologisch eingehender untersucht. Nach intrzvenöser
Injektion bei narkotisierten Hunden konnte nachgewiesen werden, daß TVX 2209 regelmäßig
zu einer sehr starken anhaltenden Zunahme des Ausflusses aus dem Sinus coronarius
führt (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig kam es zu einer starken anhaltenden Erhöhung
der Sauerstoff-6onzentration im koronarsinösen Blut.
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Ebenfalls konnte bei narkotisierten Hunden nachgewiesen werden, daß
die Verbindungen auch nach intraduodenaler Anwendung wirksam sind, also enteral
ausreichend resorbiert werden. Bei TVX 2209 und seinen Derivaten handelt es sich
um sogenannte benigne Koronardilatatoren, da - gemessen an der Milchsäure-Konzentration
im koronarsinösen Blut im Vergleich zur Lactat-Konzentration im Blut des linken
Ventrikels -unter der Einwirkung von z.B. TVX 2284 keine zusätzliche Milchsäure-Produktion
durch das Myokard nachgewiesen erde konnte; das heißt also, daß kein zyanid-ähnlicher
Effekt feststellbar war.
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Diese Versuche wurden mit Substanzdosen durchgeführt, die voll koronarwirksam
waren.
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Wie Abbildung 1 erkennen läßt, bestehen zwischen TVX 2209 bzw. seinen
Derivaten und MMB nicht nur qualitative, sondern auch quantitative Unterschiede.
Wie die angeführten Beispiele zeigen, sind 0,5 mg TVX 2209/kg bzw. 0,5 mg TVX 2284/kg,
gemessen an der Zunahme des Ausflusses aus dem Sinus coronarius, deutlich wirksamer
als die gleiche Dosis von MMB. Selbst 0>0625 mg TVX 2209/kg haben eine stärkere
Koronarwirkung zur Folge als die vorgenannte Dosis MMB.
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Gemessen an der Stärke der Beeinflussung des Ausstromes aus dem venösen
Koronar-Anteil ist auch TDM (siehe Abb. 1) als wirkungsschwächer einzustufen, da
der Vergleich zu den Beispielen TVX 2209 und TVX 2284 ergibt, daß auch bei dieser
Gegenüberstellung diese Substanzen bei geringerer Dosierung eine stärkere Koronarwirkung
besitzen.
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Diese Aussage trifft generell für die erfindungsgemäßen Verbindungen
zu, wie die Gegenüberstellung in Abb. 2 zeigt.
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Hieraus ist zu entnehmen, daß daß pharmakologisch näher untersuchten
Verbindungen, gemessen am Ausfluß aus dem Sinus wirltsam coronarius, bei gleicher
Dosierung stärker /sind als TDS.
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Zusätzlich muß darauf hingewiesen werden, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen regelmäßig (bei TVX 2209 in niedrigerer Dosierung siehe Abb. 1) zu
einer Herabsetzung der Herzfrequenz führen, eine Eigenschaft, die TDM fehlt.
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In der Tabelle 1 sind die Daten einiger der näher untersuchten Verbindungen
angeführt. Es wurden folgende Angaben zusammengestellt: Spalte 1: Beispielnummer
und Versuchsbezeichnung Spalte 2: Zunahme des Flusses im Bereieh des Koronarsinus
Spalte 3: Wirkungsdauer in Minuten (von Spalte 2) Spalte 4: Zunahme der 02-Konzentration
im koronarsinösen Blut Spalte 5: Wirkungsdauer in Minuten (von Spalte 4) Als Wirkungsdauer
gilt die Zeit in Minuten vom Beginn der Substanzwirkung, bis 50 % des Maximaleffektes
wieder erreicht werden.
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Die in der Tabelle 1 verwendeten Zeichen haben die folgende Bedeutung:
| Anstieg / Abfall Spalte 2 Splaten 3 Spalte 4 |
| Blutfluß und 5 O2-Sättigung |
| Coronarsinus Wirkungsdauer |
| in % in Minuten in % |
| # # bis 10 < 5 bis 10 |
| (+) (-) 10 bis 20 5 bis 15 10 bis 20 |
| + - 20 bis 50 15 bis 30 20 bis 30 |
| ++ -- 50 bis 100 30 bis 10 30 bis 50 |
| +++ --- 100 bis 200 60 bis 120 50 bis 100 |
| ++++ ---- über 200 > 120 über 100 |
T a-b e 1 1 e 1 Beeinflussung der Koronardurchblutung bei narkotisierten Hunden
nach intravenöser Applikation; Dosis: 2 mg/kg #
| 1 2 3 4 5 |
| 16 (TVX 2209) ++++ ++ +++ ++++ |
| 18 (TVX 2283) ++++ + ++++ ++ |
| 17 (TVX 2284) +++ +++ +++ +++ |
| 19 (TVX 2285) ++++ # ++++ ++++ |
| 22 (TVX 2308) ++++ # +++ + |
| 30 (TVX 2324) ++++ ++ +++ ++ |
| 14 (TVX 2331) +++ + +++ + |
| 23 (TVX 2314) ++++ + +++ + |
| MMB ++++ # +++ # |
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung ist gering.
Für TVX 2209 beträgt die DL50, das ist die Dosis, bei der 50 % der Tiere nach einmaliger
Gabe sterben, nach intravenöser Applikation 190 mg/kg Lebendgewicht, nach oraler
Applikation 1600 mg/kg. Setzt man diese Werte mit den koronarwirksamen Dosen ins
Verhältnis, ergeben sich sehr günstige therapeutische Indices, die eine therapeutisch
sichere Handhabung gewährleisten sollten.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann beispielhaft durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
R hat die obenangeführte Bedeutung, n steht für 0 oder 1.
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Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln.
Als Verdünnungsmittel kommen geeignete organische Lösungsmittel infrage, wie Halogenkohlenwasserstoffe,
bei spielsweise Chloroform oder Dichloräthat, aliphatische Ketone wie z.B. Aceton,
Methyläthylketon oder auch Diäthylketon, ferner spezielle Lösungsmittel mit starkem
dipolarem Charakter. Zu letzteren gehören Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Dioxan und ähnliche. Die Reaktion erfolgt zweckmäßiger Weise in
Gegenwart von Kondensationsmitteln als Binder der freierenden Säure. Als Säurebinder
können alle üblichen alkalisch reagierenden anorganischen und organischen Verbindungen
verwendet werden3 die nicht an der Reaktion teilnehmen. Hierzu gehören Alkalihydroxyde,
Alkalicarbonate und tertiäre organische Amine. Besonders bewährt haben sich Kaliumcarbonat>-
Triäthylamin und Dicyclohexylmethylamin.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 100 und etwa 500 C, vorzugsweise bei
15 - 300 C.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei normalem Druck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol des zu veresternden Alkohols 1 bis 1,5 Mol Säurehalogenid und 1,5 bis 2 Mol
Säurebinder ein. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter starkem Rühren und ist normalerweise
innerhalb von 1/2 bis 2 Stunden-beendet.
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Die Aufarbeitung erfolgt durch Vermischen mit Wasser und
Abfiltrieren
des gebildeten Niederschlages. Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus
geeigneten organischen Lösungsmitteln.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil literaturbekannt.
Soweit diese unbekannt sind, erfolgt die Darstellung nach folgendem Reaktionsschema:
R hat hier die obenangeführte Bedeutung. Bei der Reaktion III + IV
V wird zweckmäßiderweise.
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auf 1 Mol III 1,5-2,5 Mol-IV verwendet. Bevorzugt wird in Verdünnungsmitteln
gearbeitet. Als solche kommen alle Lösungsmittel infrage, die selbst an der Reaktion
nicht teilnehmen. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche polaren Charakters wie Alkohole,
bevorzugt Methanol und Äthanol, aliphatische Ketone, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran
und ähnliche. Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise bei tiefen Temperaturen unter
0° C. Besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -20 und -50° C.
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Die Cyclisierung erfolgt durch Sättigung einer Lösung von III und
IV mit Halogenwasserstoff und anschließendem mehrtägigem Stehen unter Verschluß
bei Raumtemperatur.
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Die Aufarbeitung erfolgt zweckmäßigerweise durch Verdünnung mit Wasser
oder einem Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol, welches
zuvor alkalisch eingestellt wurde.
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Die Reinigung erfolgt normalerweise durch Rekristallisation aus einem
geeigneten organischen Lösungsmittel.
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Bei der Raktion von V + 2RH -> II werden auf 1 Mol V 2-5 Mol RH
eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt in inerten organischen Lösungsmitteln
wie z . B. Benzol; Toluol, Chlorobenzol und ähnliche. Gute Ausbeuten werden bei
Reaktionstemperaturen erzielt, die jeweils dem Siedepunkt; des verwendeten Lösungsmittels
entsprechen. Die Reaktion ist normalerweise nach 5 bis 25 Stunden beendet.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten.
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Unter pharmazeutischen Zubereitungen sind zu verstehen: Tabletten,
Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien3
Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen und Sprays.
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Unter pharmazeutischen Trägerstoffen sind zu versteht Füll- und Streckmittel
(wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure)>
Bindemittel (z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon),
Feuchthaltemittel (z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat
und Natriunibicarbonat)> Lösungsverzögerer (z.B. Paraffin), Resorptionsbeschleuniger
(z.B. quarternäre Ammoniumverb induigen) Netzmittel (z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat),
Absorptionsmittel (z.B. Kaolin, Bentonit), Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und
Magnesiumstearat, Polyäthylenglykole). Suppositorien können außerdem noch wasserunlösliche
Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Polyäthylenglykole, Fette und Ester aus längerkettigen
Carbonsäuren und Alkoholen (z.B. C14-Alkohol und C16-FettsSure).
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Lösungen und Emulsionen können weiterhin Verdünnungsmittel (z.B. Wasser,
Alkohole) und Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-
und Sorbitanester, Bentonit und Agar-Agar)enthalten.
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Den genannten Formulierungsformen können weiterhin Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie Geruchs- und Geschmacksstoffe beigefügt werden. Die vorgenannten festen Formullerungsformen,
wie z.B. Tabletten, Dragees und Granulate, können mit den üblichen, gegebenenfalls
Opakisierungsmitte 1 enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein.
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Die in den obengenannten Formulierungsformen enthaltenen Wirkstoffe
können - soweit es sich um oral zu verabreichende Formen handelt - in einer Dosis
von 50 bis 300 mg, insbesondere 100 bis 200 mg vorliegen, wobei Tagesdosen von 3
x 1 bis 3 x 2 Einheiten vorgesehen sind. Zur intravenösen Applikation sollen Ampullen
Verwendung finden, die zwischen 5 und 15 mg/ml Lösung Wirkstoff enthalten. Vorgesehen
sind Tagesdosen von 1 bis 2 Ampullen mit je 5 ml Lösung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in der Humanmedizin bei
Erkrankungen des Herzens und der Gefäße Vie z.B. Koronarinsuffizienz, Angina pectoris
und ähnliches eingesetzt werden und stellen deshalb eine Bereicherung der Pharmazie
dar.
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B e i s p i e 1 1
7 g (0,012 Mol) N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid
werden in 50 ml absolutem Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 1,8 ml (0,0132
Mol) Triäthylamin versetzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung von
3>1 g (0,0152 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 50 ml absolutes Aceton eingetropft.
Nach etwa 1/2-stündigem Rühren wird der Ansatz in 1 Liter Wasser gegeben und der
sich bildende kristalline Niederschlag abgesaugt. Dieser wird in Chloroform aufgenommen,
die Ohloroformlösung zweimal mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
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Nach Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Chloroform/Äthanol
(95:5), Eindampfen und Rekristallisation aus Äthylacetat werden 6,2 g (= 66,7 %
der Theorie) N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid
erhalten, die bei 2370 C unter Zersetzung schmelzen.
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Für C44H49N5O8 berechnet: C 68,11 %, H 6,37 %, N 9,03 %; gefunden
: C 68,00 %, H 6,40 %, N 8,70 %.
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Analog dem Beispiel 1 wurden die folgenden in Tabelle 2 zusammengestellten
Verbindungen hergestellt:
wobei X entweder den 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest (in der Tabelle aus A bezeichnet)
oder den 3,4,5-Trimethoxycinnamoylrest (in der Tabelle als B bezeichnet) bedeutet.
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Tabelle 2
| Prote- |
| Analyse ion % 5 o, nen- |
| berechnet (b) a accep- |
| tor |
| gefunden (g) < O tor (Hufs- |
| R x base) |
| 3 R X c,2.H (g) |
| , < H 1 N o < a < base) |
| ib: 66,7T 7>00 6>49 133 s (C2H5)3N |
| -' 21 O - B g: 67,00" 6,49 133 6350 |
| I |
| I |
| 1 |
| I I b: 68>90'! 8,73 dito |
| >411 8373 218 |
| ,3 9 N N- B I 1Zers.53 |
| g: 69,901 >0I8375 |
| I I |
| w . 1 1 |
| Hd 3C i b: 64,481 65971 5,93 , |
| 4 1 6 N 1 B 233>5 I 233,5 lZl i dito |
| Z 5>70.235>Sj |
| j H3Ü/ J |
| ---. 4 |
| H =s Analyse In % 515 '° | Protonen |
| r('1i berechnet (b ) |
| H 0 berechnet (b) :5 accep- |
| (0 .efunden (g) (U a) tor |
| r:o v- |
| x. N £6: 1 =16 n (Hilfs- |
| m ii H H N w ri-ri < rs base) |
| I I I |
| i $ A b: 63,'12 1 6 13 (C21Ig).JN |
| 1 A g: 62)901 6v901 5n90 -187 6153 |
| g: 6-2>901 6,go 1 5'90H C |
| HC 1 |
| 3 . ß l |
| I I |
| i /~~R b: 67,531 7s311 6>22 1.4 |
| 6 H3Ct N- B l I -1118 |
| g: g 67v20 1 7v401 5, 80 |
| 1 I |
| 1- |
| b: b: 66v54 i 7291 6o47 66>51' |
| 17 N- 1 159 68 |
| . g 67ß10 -- 7ß301 6ß40 -160 1 68 |
| 1 3 --- - I------------t- ---- } - --j |
| I ' - I 1----- ---Fi-l < |
| - 1- |
| 8 653{08\\ 16,97 1 6>76 n |
| jbg; 653 v 501 7 6>50' 173 67 |
| I I l i |
| 1 I - |
| 9 (CH2=CH-CH2)2N- B b: 67v941 6ß75 6ß26 |
| g: f 67,701 67f70jS 6>10 133 16756 |
| 1 t ~ I . I1 |
| I I |
| 10 (C2H5)2N- A 64>30 >s 7>0 155 6754 ! tl |
| g 64)701 7520j 7ß00 I $ |
| g: 7, 7,001 |
| 1 I |
| l b: 65$47 7v271 6v74i |
| 11 CHN- B b: 65>.47i 168 57 6>74J |
| 1 168 57 |
| 252 g 65>30 7ß401 6ß601 |
| Ii |
| n -CH2-N- t A b: 69 25i 6s25i 6,o6t l |
| i2 CH3 A 16'T - 80 |
| 3 j g 69v200 6520 5Z90 i 1. |
| f |
| r- ---1-----~11-;il- 1 ~I r ~ |
| -23 - >3 d~l . 4 4US |
| 0, 1,Protonen |
| Aac n s u. ,, Irror;oren |
| t I bcrechCI; b) N) r laccep- |
| n ao |
| IC4 «1) R N .f , , I (Hilf's- |
| (0 t }-I N W (Hilfs- |
| EQ . r4 C.base) |
| /- |
| 6>301 5>81' |
| 13 XCH2 N B 70>08: 1 I 1 5,84 179 80,T 80,5 (C2H ) N |
| g: g: jo540 ! 6,30 1 5,70 5 3 |
| CH3 |
| z. A b: 67,33 1 7,581 6,20 |
| 1 - CN- A I I 136 67 |
| CH3 g: 67,70 7>801 5,90 |
| l l l |
| Nc?113 b: 68,26 7>591 5,97 |
| :15 1146 514 |
| g: 67>90' |
| 3 g: 67,901 7?401 6,oo |
| 1 I |
| HydrocVloridi- l |
| 16 16 (N- A IClY5,55 > 200 6>35 1 |
| g: 58,0iC1IP;gL >200 6,20 6,20 |
| I |
| * . 62366' 6,3111/ |
| 115 185 ] I |
| 17 0 Ig: 62,201 .6.20 6.40 Zers .1 |
| 1 g: 2,201 6.201 640 Zers. |
| 18 N- . b~66,541 -6,7.: 180 63 |
| A A 66,601 75501 6,401 |
| Ii |
| < b: 7>311 6,22* |
| 19 - N- B I l 1134,6 56,7 n |
| L -301 6,aci |
| ~ I . I .j 6, 10l |
| 20 C g: 64, 701 6,601 7,2CI 206 68 tr |
| 20 ~ A bg 6644:;011:f 7,20! Zers 68 |
| I 1 ~~ 1 |
| n . ; b: 65,90 6,67 6,78 |
| 1 211 l 1{ | B X I | 151 73,3 1 |
| z I g: 65,601 6,901 6,901 ß |
| 1 1 1 |
| 4 |
| - 24 ~ x 253XA5 |
| 1 analyse in % pa o> en |
| .1 berechnet (b) S O accep- |
| (0Pi efunden (g) tor |
| ro £t |
| S at R v X (g) } no X 4 (Hilfs- |
| ffi Z>C4 £ |
| >H ri V) 'cdrl base) |
| b: 67,67 1 8,381 5,92 |
| 22 (n-C4Hg)2N- A g: 67,40 t 8,50 1 5,80 123 48 (C6H1l)2NcE |
| 1 g: 67>1101 8,50j 5>80 |
| ~~~~ 1 1 ~~ |
| 1 |
| b: 68,54 ! 8,36 5,71 |
| 23 (n-C4Hg)2N- B X t 105 58 II |
| g: g- 68,201 901 5,80 |
| r 7,90 |
| b: CH-CH-CHN- A b: 66>96.6,al 6,50 |
| 24 (CH2=CH-CH2 ) N- A I A 1 I 118 69,4 (C2H5)3N |
| I |
| t- ---- ----;--- |
| b: b: 67,331 7,581 6,20 |
| 25 4N- A ;: 67, 20 1 7, 40 1 5, go -963 30 KCO |
| 67,20 I7,40 590 -96 - 23 |
| C2H5 I l ~ |
| 26 CN- l b: 68,251 7,591 5,97 101 57 |
| g: 68,201 7,601 6,20 -103 (C2H5)3N |
| 02H5 s: 68,20( 7,60 1 |
| cl 1 I |
| I I I |
| I -If |
| 27 H3C-N N A l18 35 66;>3606:l 6:;{\\10o:7o11\\185 1 Amberlyst |
| .1 g: . J 1 |
| I 1 |
| bt,40.+6 6~~ ~6, 01 7 0 70 (C3Hc;)N |
| 28 A-°-CH2-CH2--N- A I- | 72 7o (C2H5)3N |
| CH3 g: 60, 201 5,90r 11,4C |
| CH, |
| 29 B-0-CH -CH2-N- b: 62,971 6,11 86 |
| 29 22 B 1 393 86 |
| 88,5 119 |
| CH3 1 g: 62,15; 6,19 3,77 (un- |
| l I | ,lscharf |
| Zi |
| Am : 63>79 1 6,99 1 10,37i 110 j 1 Amberlyst |
| ½! |
| 3o H3C-N N- ! B g: 63>70 7,00 ; 10, 1 |
| Pro- |
| to- |
| Anc-tlyo in to- |
| G) nen- |
| I rS berechnct (b) H C) 4;S accep- |
| ' o R x- gefunden (g) r $; tR |
| : C9 011 (0 {base) |
| - i --^-*-I--c"'-.'..' ae) |
| 31 A 1: b: 67,341 7,581 ci2 |
| N A I I 6,20 |
| 178 'C2>IN |
| .. i-------L I I |
| 32 CH3 b: 68,261 7.59 5,97 |
| g: 68,17 1 7,561 5,78 156 50 (QH5. |
| CH3 1 1 . ! |
| - 1 |
| 1 1 |
| 33 CH3 b: 60,l6} 6,261 3,90 58c 45 (C2 W N |
| -N-(H2-CtI2-0)2-2 A g: 60,öl 6,4all 3,92 |
| 0 OCH 1 |
| z=-C7\30CH3 |
| Z=-C 9 OCH3 t |
| dCb I |
| H3 I t |
| - 1 j |
Beispiel 54 In diesem Beispiel wird die Herstellung einer Reihe
von Ausgangsverbindungen der Formel II geschildert a) 230 g (= 1 Mol) 3-Hy
baminsäurephennylester und 300 g (= 1,7 Mol) 3-Acetyl-5-chlormethyl-2-oxotetrahydrofuran
wurden in 2 1 absolutem Äthanol und10O ml absolutem Dimethylformamid gelöst und
bei -400 C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, zuerst mit natriumbicarbonat-enthaltendem
wäßrigen Methanol und anschließend mit reinem Methanol gewaschen. Nach Rekristallisation
aus Dichloräthan/~ Isopropanol (4:1) wurden 252 g (= 65 % der Theorie) N-g3-(3-Chlor-2-hydropropyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]carbaminsäurephenylester
vom Schmelzpunkt 208-210° C erhalten.
-
Für C20H18ClNO5 (387,829) berechnet: C 62,00 %, H 4,66 %, Cl 9,12
%, N 3,61 %; gefunden: C 61,00 %, H 4,70 %, Cl 9,30 %, N 3,20 %.
-
b) N-[3-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]morpholinocarboxamid.
-
61,6 g (= 0,0556 Mol) N-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]carbaminsäurephenylester
und 33,9 g (= 0,39 Mol) Morpholin wurden in 200 ml Chlorbenzol gelöst, mit 6,4 g
(= 0,06 Mol) Natriumcarbonat versetzt und circa 15 Stunden gekocht. Sodann wurde
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 50 %igem wässrigem Äthanol intensiv
ausgewaschen. Nach Vakuumtrocknen werden 17,8 g (= 74,1 % der Theorie) N-[3-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-4-methyl"2-oxo-2H-l-benzofwran-7-yl7morpholincarboxamid
verhalten, welches sich oberhalb von 2200 C zersetzt.
-
c) Analog wurden die nachfolgenden in Tabelle 3 zusammengefaßten
Verbindungen erhalten:
T a b e l l e 3
| R Ana1YSe in % FP AUSbeU- |
| Analyse in ) Fp. Ausbeu- |
| berechnet (b) ten in |
| gefunden (g) in N |
| c - zub 69,53 8 11 8,69 149 4 N |
| b: 69>53 8>55 8>69 150 Dj |
| 66 |
| C2H5 ! 69>30 8>20 8,0 |
| b 65,48 8>2 10>2 |
| (C2115)2N- g 653115 8"40 10,35 26>5 |
| 10>35 |
| b 69,15 7 }7 9,51 |
| b: 69>15 7>37 1 9,5 |
| (CH2=CH-CH2) 7,607 41 |
| g:68,90 7, 9,50 |
| H3C I |
| H,C f I 209 - 60 |
| b: 64>00 76T 8,60 209 - 60 |
| g: g 63,80 7,601 8 60 210 |
| H,C |
| I |
| H3C-Cj b: 68,54 8 EB.> 70 |
| g: g,oz 8 Kz |
| I |
| b: 68,511 8,9 9322 211 55 |
| g 68330l 8,20 |
| 8320! |
| b: 69>511 8,541 8,69 |
| CH3 g: 69,10 8,55 1 8,80 200 65 |
| . ; ~ |
| b: 69,86 9,58 8,15 |
| (n-C4H ) N- 69>86 9>58 8>15 120 52 |
| 9 2 g: 70,10 9>50 8,00 |
| < CH2-N- b 72 12 6,66' 6 66 8,111 1 195 67 |
| CH3 g: 71,95 6 8,45 |
| R Analyse in % Fp.. Ausbeu- |
| berechnet (b) ten in |
| gefunden (g) in O |
| ~~~~~~~~~~~ c ii - |
| --- 58,ly 7,5 8,48 96-98 57 |
| L ! S: 58,051 7,4 8,55 |
| 5 |
| O CCK |
| Z=-C < -- NOCH, |
| tH) |