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2-Benzopyranonderivate, Verfahren zu ihrer
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Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende
Erfindung betrifft neue 2-Benzopyranonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie
ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Koronardilatatoren.
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Es ist bereits bekannt geworden, 2-Benzopyranonderivate u.a.
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auch als Koronardilatatoren in der Humanmedizin zu verwenden.
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Sowird zum Beispiel der a- g -(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yjoxyessigsäureäthylester
(I.N.N. = Carbocromen, im weiteren Text als CBC bezeichnet) seit Jahren in der Humanmedizin
als Koronardilatator eingesetzt und zeigt bei intravenöser Applikation einen starken
Anstieg der Koronardurchblutung. Jedoch bleibt CBC bei enteraler Anwendung ohne
Wirkung auf den Koronardurchfluß (vergl. D.LORENZ und H.D.DELL, 10 Frühjahrstagung
der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft, vom 16. bis 19. März 1969, Sonderdruck
aus Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmakol. 264 (1969), S.272-73; D.LENKE, Arzneimittelforschung
20 (1970), s.655)> was insofern nicht überrascht, als M.KLARWEIN et al.
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(Arzneimittel-Forschung 15 (1965), Seite 555)
bereits
festgestellt hatten, daß OBC bei Inkubation im Vollblut und im Leberhomogenat bei
370 C schon nach 10 Min.
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zu 97-100 % zu einem koror.arunwirksamen Metaboliten abgebaut wird.
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Es wurde ferner die Verwendung von N-r3-(2-Morpholinoäthyl)-4-methyl-2-oXo-2H-l-benzopyran-7-y]
/-4-morpholinocarboxamid (im weiteren Text als MMB bezeichnet; vergl. DOS 2.035.536)
als Koronardilatator vorgeschlagen. MMB hat gegenüber CBC zwar den Vorteil, auch
enteral wirksam zu sein und nicht so schnell enzymatisch zersetzt zu werden, zeigt
jedoch gegenüber den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur qualitative, sondern
auch quantitativ nachteilige Unterschiede.
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Schließlich wurde noch 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-[1-(7,8-dimethoxy-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)-3-morpholino-2-propylesterS
(im weiteren Text ans TDM bezeichnet, vergl.
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S.A.P. Nr. 6900365; Chem.Abstracts 79 (1970), 100516 c) vorgeschlagen,
welcher jedoch - wie die späteren Vergleichsversuche zeigen werden - gegenüber den
erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls einige Nachteile aufweist.
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Die genannten Verbindungen haben die Formeln:
TDM Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Benzopyranonderivate der allgemeinen Formel
und ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, wobei in dieser Formel X
und R die folgende Bedeutung haben: X eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe oder eine
3,4,5-Tri= methoxycinnamoylgruppe, R bevorzugt gleiche Reste aus eine Aminogruppe,
die unsubstituiert oder einfach oder zweifach durch Alkylreste mit l bis 6 Kohlenstoffatomen
substituiert sein kann, in welchen ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom
ausgetauscht sein kann und in welchen ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe
ersetzt sein kann, die wiederum mit einer 5,4,5-Trimethoxybenzoyl- bzw.
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3,4,5-Trimethoxycinnamoylgruppe verestert sein kann, oder eine Aminogruppe,
dieeinfach oder zweifach durch Alkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch
Aralkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder durch Cycloalkylreste mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder aber ein Stickstoffatom, das Glied
eines 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3, vorzugsweise 1 oder 22 Heteroatomen
ist, wobei derHeterocyclus noch durch einen
Phenylrest oder einen
Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoff- -atomen oder durch einen Hydroxyalkylrest mit
l bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wobei die Hydroxygruppe durch
eine 5,4,5-Trimethoxybenzoyl- bzw. 5,4,5-Trimethoxycinnamoylgruppe verestert sein
kann. Die bevorzugten Heteroatome sind Stickstoff und Sauerstoff.
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Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel geeignet und zeichnen
sich insbesondere durch starke, die myokardiale Durchblutung fördernde Eigenschaften
aus.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen 2-Benzopyranonderivate
der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Benzopyranonderivate der allgemeinen Formel
in welcher R die obenangeführte Bedeutung hat, mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylhalogenid
oder 3,4,5-Trimethoxycinnamoylhalogenid - insbesondere den entsprechenden Säurechloriden
- in Gegenwart von Säurebindern umsetzt und gegebenefalls die angefallenen Verbindugen
in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren umwandelt.
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überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
stärkere und länger anhaltende myokardiale durchblutungsfördernde Wirksamkeit als
die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen.
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Als neue erfindungsgemäße Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: N-i3-
D -(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimetHoxybenzo= yloxy)propyl7-4-methyl-2-oxo-2H--benzopyran-7-yl3-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxycinna=
moyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-2-(3,4,5-trimethoxy= cinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2,6-dimethyl-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-(2,6-Dimethyl-4-morpholinyl)-2-(3,4,5-trimethoxy= benzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2,6-dimethyl-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-(4-Methylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl= oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzofuran-7-yl}-4-methyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-Piperidino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-Diallylamino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',
N'-diallylharnstoff; N-{3-[3-Diäthylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',
N'-diäthylharnstoff;
N-{3-[3-Diäthylamono-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N', N'-diätyhl= harnstoff; N-{3-[3-(Methylbenzylamino)-2-[3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-benzyl-N'-methylharnstoff; N-{3-[3-Methylbenzylamino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-benzyl-N'-methylharnstoff; N-{3-[3-(Cyclohexylmethylamino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-cyclo= hexyl-N'-methylharnstoff;
N-{3-[3-(Methylcyclohexylamino)-2-(3,4,5-trimethylcinna= moyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-cyclohexyl-N'-methylharnstoff;
N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-morpholincarboxamid;
N-{3-[3-Perhydroazepino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-perhydroazeipincarb=
oxamid;
N-{3-[3-Perhydroazepino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)=
propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-perhydro= azepincarboxamid; N-{3-[3-Pyrrolidino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-pyrrolidincarboxamid;
N-{3-[3-Pyrrolidino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-1-pyrrolidincarboxamid;
N-{3-[3-Di-n-butylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-di-nbutylharnstoff;
N-{3-[3-Di-n-butylamino-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-di-nbutylharnstoff;
N-{3-[3-Diallylamino-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N',N'-diallylharnstoff;
N-{3-[3-(2-Äthylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2-äthyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-(2-Äthylpiperidino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)= propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-2-äthyl-1-piperidincarboxamid;
N-{3-[3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-i-benzopyran-7-yl}-4-methyl-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-(4-Methyl-N-#3,4,5-trimethoxybenzoyloxyäthyl#amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxybenzoyl=
oxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(4-Methyl-N-#3,4,5-trimethoxycinnamoyloxyäthyl#= amino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethyl=
cinnamoyloxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(N-Methyl-N-#3,4,5-trimethoxybenzoyloxyäthoxyäthyl#=
amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxycinna=
moyloxyäthoxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-(4-Methyl-N-#3,4,5-trimethoxycinnamoyloxyäthoxyäthyl#=
amino)-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-N'-methyl-N'-(3,4,5-trimethoxy=
cinnamoyloxyäthoxyäthyl)harnstoff; N-{3-[3-#4-#2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)äthyl#-1-pipera=
zinyl#-2-(3,4,5-trimethoxybnzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy=
äthyl)-1-piperazinylcarboxamid;
N-{3-[3-#4-#2-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyloxy)äthyl#-1-piperazinyl#-2-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyloxyäthyl)-1-piperazinylcarboxamid.
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Als Prototyp der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde N-{3-[3-Morpholino-2-(3,4,5,-trimethxybenzoyloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)morpholincarboxam-id
(im weiteren Text als TVX 2209 bezeichnet, siehe hierzu und den folgenden Versuchsbezeichnungen
"TVX" die Tabelle 1,: Spalte 1) pharmakologisch eingehender untersucht. Nach intravenöser
Injektion bei narkotisierten Hunden konnte nachgewiesen werden, daß TVX 2209 regelmäßig
zu einer sehr starken anhaltenden Zunahme des Ausflusses aus dem Sinus coronarius
führt (siehe Tabelle 1). Gleichzeitig kam es zu einer starken anhaltenden Erhöhung
der Sauerstoff-onzentration im koronarsinösen Blut.
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Ebenfalls konnte bei narkotisierten Hunden nachgewiesen werden, daß
die Verbindungen auch nach intraduodenaler Anwendung wirksam sind, also enteral
ausreichend resorbiert werden. Bei TVX 2209 und seinen Derivaten handelt es sich
um sogenannte benigne Koronardilatatoren, da - gemessen an der Milchsäure-Konzentration
im koronarsinösen Blut im Vergleich zur Lactat-Konzentration im Blut des linken
Ventrikels -unter der Einwirkung von z.B. TVX 2284 keine zusätzliche Milchsäure-Produktion
durch das Myokard nachgewiesen werden konnte; das heißt also, daß kein zyanid-Shnlicher
Effekt feststellbar war.
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Diese Versuche wurden mit Substanzdosen durchgeführt, die voll koronarwirksam
waren.
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Wie Abbildung 1 erkennen läßt, bestehen zwischen TVX 2209 bzw. seinen
Derivaten und MMB nicht nur qualitative, sondern auch quantitative Unterschiede.
Wie die angeführten Beispiele zeigen, sind 0,5 mg TVX 2209/kg bzw. 0,5 mg TVX 2284/kg,
gemessen an der Zunahme des Ausflusses aus dem Sinus coronarius, deutlich wirksamer
als die gleiche Dosis von MMB. Selbst 0,0625 mg TVX 2209/kg haben eine stärkere
Koronarwirkung zur Folge als die vorgenannte Dosis MMB.
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Gemessen an der Stärke der Beeinflussung des Aus stromes aus dem venösen
Koronar-Anteil ist auch TDM (siehe Abb. 1) als wirkungsschwächer einzustufen, da
der Vergleich zu den Beispielen TVX 2209 und TVX 2284 ergibt, daß auch bei dieser
Gegenüberstellung diese Substanzen bei geringerer Dosierung eine stärkere Koronarwirkung
besitzen.
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Diese Aussage trifft generell für die erfindungsgemäßen Verbindungen
zu, wie die Gegenüberstellung in Abb. 2 zeigt.
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Hieraus ist zu entnehmen, daß alle pharmakologisch näher untersuchten
Verbindungen, gemessen am Ausfluß aus dem Sinus wirksam coronarius, bei gleicher
Dosierung stärker /sind als TDM.
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Zusätzlich muß darauf hingewiesen werden, daß die erfindungs-; gemäßen
Verbindungen regelmäßig (bei TVX 2209 in niedrigerer Dosierung, siehe Abb. 1) zu
einer Herabsetzung der Herzfrequenz führen, eine Eigenschaft, die TDM fehlt.
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In der Tabelle 1 sind die Diäten einiger der näher untersuchten Verbindungen
angeführt. Es wurden folgende Angaben zusammengestellt: Spalte 1: Beispielnummer
und Versuchsbezeichnung Spalte 2: Zunahme des Flusses im Bereich des Koronarsinus
Spalte 3: Wirkungsdauer in Minuten (von Spalte 2) Spalte 4: Zunahme der 02-Konzentration
im koronarsinösen Blut Spalte 5: Wirkungsdauer in Minuten (von Spalte 4) Als Wirkungsdauer
gilt die Zeit in Minuten vom Beginn der Substanzwirkung, bis 50 % des Maximaleffektes
wieder erreicht werden.
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Die in der Tabelle 1 verwendeten Zeichen haben die folgende Bedeutung:
| Anstieg / Abfall Spalte 2 Spalten 3 Spalte 4 |
| Blutfluß und 5 O2-Sättigung |
| Coronarsinus Wirkungsdauer |
| in % in Minuten in % |
| # # bis 10 < 5 bis 10 |
| (+) (-) 10 bis 20 5 bis 15 10 bis 20 |
| + - 20 bis 50 15 bis 30 20 bis 30 |
| ++ -- 50 bis 100 30 bis 60 30 bis 50 |
| 100 bis 200 60 bis 120 50 bis 100 |
| über 200 > 120 über 100 |
T a b e l l e 1 Beeinflussung der Koronardurchblutung bei narkotisierten Hunden
nach intrvenöser Applikation; Dosis: 2 mg/kg
| 2 l 2 3 4 5 |
| 16 (TVX 2209) ++++ ++ +++ ++++ |
| 18 (TVX 2283) ++++ + ++++ ++ |
| 17 (TVX 2284) +++ +++ |
| 19 (TVX 2285) |
| 22 (TVX 2308) ++++ # +++ + |
| 30 (TVX 2324) ++++ ++ +++ ++ |
| 14 (TVX 2331) +++ + +++ + |
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering.
Für TVX 2209 beträgt die Dz50, das ist die Dosis, bei der 50 % der Tiere nach einmaliger
Gabe sterben, nach intravenöser Applikation 190 mg/kg Lebendgewicht, nach oraler
Applikation 1600 mg/kg. Setzt man diese Werte mit den koronarwirksamen Dosen ins
Verhältnis, ergeben sich sehr günstige therapeutische Indices, die eine therapeutisch
sichere Handhabung gewährleisten sollten.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I kann beispielhaft durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
R hat die obenangeführte Bedeutung, n steht für 0 oder 1.
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Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln.
Als Verdünnungsmittel kommen geeignete organische Lösungsmittel infrage, wie Halogenkohlenwasserstoffe,
bei= spielsweise Chloroform oder Dichloräthan, aliphatische Ketone wie z.B. Aceton,
Methyläthylketon oder auch Diäthylketon, ferner spezielle Lösungsmittel mit starkem
dipolarem Charakter. Zu letzteren gehören Hexamethylphophorsäuretriamid, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Dioxan und ähnliche. Die Reaktion erfolgt zweckmäßiger Weise in
Gegenwart von Kondensationsmitteln als Binder der freiwerdenden Säure. Als Säurebinder
können alle üblichen alkalisch reagierenden anorganischen und organischen Verbindungen
verwendet werden, die nicht an der Reaktion teilnehmen. ierzu gehören Alkalihydroxyde,
Alkalicarbonate und tertiäre organische Amine. Besonders bewährt haben sich Kaliumcarbonat,
Triäthylamin und Dicyclohexylmethylamin.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 100 und etwa 50° C, vorzugsweise bei
15 - 30° C.
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei normalen Druck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol des zu veresternden Alkohols 1 bis 1,5 Mol Surehalogenidund 1,5 bis 2 Mol
Säurebinder ein. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig unter starkem Rühren und ist normalerweise
innerhalb von 1/2 bis 2 Stunden beendet.
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Die Aufarbeitung erfolgt durch Vermischen mit Wasser und
Abfiltrieren
des gebildeten Niederschlages. Die Reinigung erfolgt durch Rekristallisation aus
geeigneten organischen Lösungsmitteln.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil literaturbekannt.
Soweit diese unbekannt sind, erfolgt die Darstellung nach folgendem Reaktionsschema:
R hat hier die obenangeführte Bedeutung.
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Bei der Reaktion III + IV # V wird zweckmäßigerweise auf 1 Mol III
1,5-2,5 Mol IV verwendet. Bevorzugt wird in Verdünnungsmitteln gearbeitet. Als solche
kommen alle Lösungsmittel infrage, die selbst an der Reaktion nicht teilnehmen.
Bevorzugte Lösungsmittel sind solche polaren Charakters wie Alkohole, bevorzugt
Methanol und Äthanol, aliphatische Ketone, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und
ähnliche. Die Cyclisierung erfolgt vorzugsweise bei tiefen Temperaturen unter 0o
C. Besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -?0 und -500 C.
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Die Cyclisierung erfolgt durch Sättigung einer Lösung von III und
IV mit Halogenwasserstoff und anschließendem mehrtägigem Stehen unter Verschluß
bei Raumtemperatur.
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Die Aufarbeitung erfolgt zweckmäßigerweise durch Verdünnung mit Wasser
oder einem Gemisch aus Wasser und einem niederen aliphatischen Alkohol, welches
zuvor alkalisch eingestellt wurde.
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Die Reinigung erfolgt normalerweise durch Rekristallisation aus einem
geeigneten organischen Losungsmittel.
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Bei der Raktion von V + 2RH * II werden auf 1 Mol V 2-5 Mol RH eingesetzt.
Die Reaktion erfolgt bevorzugt in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Benzol;
Toluol, Chlorbenzol und ähnliche. Gute Ausbeuten werden bei Reaktionstemperaturen
erzielt, die jeweils dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels entsprechen.
Die Reaktion ist normalerweise nach 5 bis 25 Stunden beendet.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten.
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Unter pharmazeutischen Zubereitungen sind zu verstehen: Tabletten,
Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien,
Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen und Sprays.
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Unter pharmazeutischen Trägerstoffen sind zu verstehen Füll- und Streckmittel
(wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure), Bindemittel
(z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon), Feuchthaltemittel
(z.B. Glycerin), Sprengmittel (z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat),
Lösangsverzögerer (z.B. Para.ffin), Resorptionsbeschleuniger (z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen),
Netzmittel (z.B, Cetylalkohol, Glycerinmonostearat), Absorptionsmittel (z.B. Kaolin,
Bentonit), Gleitmittel (z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat, Polyäthylenglykole).
Suppositorien können außerdem noch wasserunlösliche Trägerstoffe enthalten, wie
z.B. Polyäthylenglykole, Fette und Ester aus längerkettigen Carbonsäuren und Alkoholen
(z.B. C14-Alkohol und C16-Fettsäure).
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Lösungen und Emulsionen können weiterhin Verdünnungsmittel (z.B. Wasser,
Alkohole) und Suspendiermittel (z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole' Polyoxyäthylensorbit-
und Sorbitanester, Bentonit und Agar-Agar) enthalten.
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Den genannten Formulierungsformen können weiterhin Färbemittel5 Konservierungsstoffe
sowie Geruchs- und Geschmacksstoffe beigefügt werden. Die vorgenannten festen Formulierungsformen,
wie z.B. Tabletten, Dragees und Granulate, können mit den üblichen, gegebenenfalls
Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein.
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Die in den obengenannten Formulierungsformen enthaltenen Wirkstoffe
können - soweit es sich um oral zu verabreichende Formen handelt - in einer Dosis
von 50 bis 300 mg, insbeson dere 100 bis 200 mg vorliegen, wobei Tagesdosen von
3 X 1 bis 3 x 2 Einheiten vorgesehen sind. Zur intravenösen Applikation sollen Ampullen
Verwendung finden, die zwischen 5 und 15 mg/ml Lösung Wirkstoff enthalten. Vorgesehen
sind Tagesdosen von 1 bis 2 Ampullen mit je 5 ml Lösung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in der Humanmedizin bei
Erkrankungen des Herzens und der Gefäße wie z.B. Koronarinsuffizienz, Angina pectoris
und ähnliches eingesetzt werden und stellen deshalb eine Bereicherung der Pharmazie
dar.
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B e i s p i e 1 1
7 g (0,012 Mol) N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxypropyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}
4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid werden in 50 ml absolutem Hexamethylphosphorsäuretriamid
gelöst und mit 1,8 ml (0,0132 Mol) Triäthylamin versetzt. Anschließend wird bei
Raumtemperatur eine Lösung von 3,1 g (0,0132 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
in 50 nil absolutes Aceton eingetropft. Nach etwa 1/2-stündigem Rohren wird der
Ansatz in 1 Liter Wasser gegeben und der sich bildende kristalline Niederschlag
abgesaugt. Dieser wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung zweimal mit
Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
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Nach Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Chloroform/Äthanol
(95:5), Eindampfen und Rekristallisatin aus Äthylacetat werden 6,2 g (= 66,7 % der
Theorie) N-{3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-(3,4,5-trimethoxybenzo= yloxy)propyl]-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl}-4-phenyl-1-piperazinylcarboxamid
erhalten, die bei 2370 C unter Zersetzung schmelzen.
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Für C44H49N5°8 berechnet: C 68,11 %, H 6,37 %, N 9503 %; gefunden:
C 68,00 %, H 6,40 %, N 8,70 %.
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Analog dem Beispiel 1 wurden die folgenden in Tabelle 2 zusammengestellten
Verbindungen hergestellt:
wobei X entweder den 3,4,5-Trimethoxybenzoylrest (in der Tabelle als A bezeichnet)
oder den 3,4,5-Trimethoxy= cinnamoylrest (in der Tabelle als B bezeichnet) bedeutet.
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T a b e l l e 2
| Proto- |
| Analyse in Z > en- |
| n |
| 4> acoep |
| berechnet (b) N p p tor |
| gefunden (g) ao »u | (Hilfs- |
| R x - N X < D |
| H cm w. ~--- - base) |
| b: 66,751 7Joo' 6,49 133 60,8 |
| B 1 1 . B b: 66 j751 7,001 6,49 133 60,8 . (C2H5)3N |
| g: 67,001 7,101 6,50 |
| I |
| I r=< zu b: 68,90 6,411 8,73 218 |
| 3 v N N- B 1 1 53 dito |
| g: . g: 69,901 6,301 8,75 Zers. |
| I I |
| I. |
| H t l b: 64,48i 6,971 5,93 ! |
| 4 1 JN- J B 611,110 B 233,C; 5 Iii i -ditO |
| 233,5 |
| , H> L g: 64,40 7,201 5,70 235,5, , . |
| ~~~~ 1 1 1 |
| 2S4-?94 |
| rc>I Anal;se in % 2 Protonen |
| .l . - . berechnct (b) t-Ic, 1 accep- - |
| - .ge£unden (g) 0> tor |
| <4 x. r.o av (Hl 1r- |
| oJ X x 11" r. s |
| j..,< N e ,i - base) |
| cQ H C ~. + .. C--- 1 |
| 5 zu . . b: 63,421 6,951 6,16 185 |
| d A 1 1 6,901 5,90 -187 61,3 (C2H5)3N |
| 113C 6;2,go r 6,go 1 5,90 L,/ |
| HC I I |
| 3 |
| 6 . b: 67,531 7s311 6>22 147 68 |
| 6 H3Cs N- B l l 148 |
| - g: 67>201 7401 5,80 |
| l l |
| 11 j ~~~ |
| I,^ |
| dito: 63,701 6,751 5,31 1117 |
| 6a : dito: Maleat 0 X bis l |
| g: 63,771 6,831 5,17 148 |
| 1 l ff | ters. |
| L HC A b: 66s541 1 7s291 6s47 159 68 |
| g: 61>101 7X301 6a40 -160 | 1 |
| 1 ~ ~ I I |
| I 1 |
| 8 A 67 | 6> 6,76 173 67 |
| x, g 65,501 7>001 6,50 |
| I g: |
| I I I I |
| 9 9 5 B b: |
| 9 g: 67s701 6,9°r 6,10 33 6>75 6>26 j 1 |
| 133 j67>.6 6,10 |
| i1 I j | í |
| ,ol 725 7s05 7,03 - |
| 110 (C2Hg)2N- A - 7,251 7 67>11 |
| !- g 64s701 A ?,00 611>7o7>2oj | 155 7 |
| I I |
| I I |
| l b: |
| 11 (C2H5)2N- B N- 65>1171 | 57 168 II |
| 2 5 2 l g: 65a30t 7s401 6 168 57 |
| r 1 >601 |
| * tss * |
| H Analysc in % - A | 'Prototen |
| 0> |
| rI . berechnet (b.) r O '1 I accep- |
| o. cfundcn (g) ;\>o Q, tor |
| g) .t: tor j(Hilfs |
| fl R % Jbase) |
| N . C H N W rl X base) |
| R x 69r251 6,25i |
| 12 A 6>06j 167 (c |
| . CH3 g: 69,20- A I 6,20; 5,90 !.(c21 |
| CHJ E: 69, zo; 6,20 5r90. |
| b: 70>08: ' 6,0 5>811 |
| :13\/12i B |
| CH3 g: jod401 6,301 5,70 |
| 24 67>33i7>58I 6,20 136 67 n |
| 3 A 67,701 7,801 67 |
| ~ . I | |
| 1 1 |
| ß N- b: 68,261 7,59 ! 5,97 |
| 15 B B 68>26'l | I 146 54 511 |
| CH3 g: 67,900 1 oo |
| 1 7>.110j 6>00 |
| f. |
| b: b: 61,431 6,721 6,721 1 |
| 16 O N- ' A I ! 198 | 61 61 |
| g: 61,3gl 6>47 6,47l6,77 |
| 16a dito: Hydro- l b: 58,05 1 6.09 j 6,35 |
| chlorid 6 2016 20l>2°° 230- ! |
| g: 58,i0 6,20 /6,20 |
| 16b dito: Sulfat b: 56,961 5,981 6,23 i72 |
| g: 56,631 6,271 6,04 bis 1 |
| 1711 |
| 1 I Zers. |
| 16c dito: D,L- l b: 58,601 6,461 4,901 T | - |
| Campher-10- I > 1 1281 ~ - |
| Sulfonat |
| 1 58>231 6>401 11>56 |
| 4> |
| ac Proto- |
| c nen- |
| Analyse n % accep- |
| a> berechnet (b) F- O tor |
| nH x gefunden (g) o (Hufs- |
| a, base) |
| C C H N f -r: r( I |
| ;7 b: |b: 6>3'II 6>1\5 |
| 17 - 62,66 1 1 7ers 51 |
| 185 51 2 |
| g: 62,20( 6.201 6.40 |
| I |
| 17a dito: Hydrobro : Ib: 55,74 4,781 5,73! |
| mid | 1 ) 220 - 1 - |
| l g: 55,761 6,001 5,491 |
| ~ , ~ I . ~: I |
| I 1 |
| dito: Maleat i b: 59,45 5,911 5,47 137 |
| bis - |
| g: 59,401 6,071 5,35' 140 |
| l i a Zers . |
| 1 I Zers. |
| 174 dito: Hydrogen-i b: 54,46t 5,781 5,60 191 - |
| sulfat g: 21 5,74, |
| 54>881, 54,881 Zers. |
| 1 i |
| 117d! dito: p-Toluol='. b: 58,4.91 6 4,99 i48 |
| sulfonat-Hydrat bis 58,55i 6>23: 4,89 j - - |
| I iZers. |
| l 1 Zers. |
| I |
| 17e dito: Oxalat- ; b: 56,918 5s97l I 5,531 156 |
| Hydrat 1 bis - |
| 1 l g: 57,19' 5,701 5,62 15 |
| 1 |
| I |
| 17f dito: Methan= 1 I |
| 17g - dito. Naphtha b: 58,86 5,701 5,28 |
| 1 lin-(1.5)-di= |
| sulfonat g: 58,74 1 5,87 1 5,21 |
| - - aIs2?in % Proto- |
| ci Analyse % ,c c nen |
| berechnet (b) i O :: acceptor |
| a gefunden (g) 1 E o n - I (Hilfs- |
| R x X |
| base) |
| s C H N :1 |
| 1 . 1 |
| 18 - A |b --66-,-54, 7,291 6, | 6,47 180 6 |
| - 1 j 180 63 |
| g: 66,60t 7,50 6,4C |
| 1 |
| < 67>53l 7,311 6,22 |
| 1311,6 |
| 19 | N N B I g: 67>501 1 5,7 |
| < . g: 7,01 6,io |
| ií , , ~ | X j . . |
| > b: 64,74t 6,62| 7,080 206 |
| 20 w ~ A g: 64,701 6,60 7,08 206 68 |
| A ' 206 |
| g: 64, 701 6,601 7,2 ( Zers. |
| 21 - g b: 65,90; 6>67' 6,7 1 - |
| - B 1 151 73,3 ir |
| g: 65>601 6,90: 6,9Öl i |
| . ~ . ~ ~ |
| I |
| b: 67,671 8,381 5,92 |
| 8,38 1 5,92 |
| 22 (n-C4Hg)2N- ; Abg6407 >so A 1 123 48 (C6H11)2Nc |
| 67,40 18,50 5,80 |
| -I . 1 |
| I I d-- |
| b: 68,54! 8,36 5,71 |
| 23 (n-C4H)2N- B l 1 105 58 |
| i 05 58 It |
| g: 68,20 ~15,80 |
| b: 0o,96 I 6,7i 1 6,50 |
| j24 (CH =CH-CH ) N- 1 A . I | 118 69,4 ( 2 CH |
| (CH=CH-CH)N- 118 69,4 |
| 222 A g: 66,80 6,601 6,20 253- |
| 1 b: 67,331 7,585 6,20 |
| 25 < - A : 67,20 1 -96 30 K CO3 |
| C2H5 |
| I I |
| b: CH2 b: 68,251 7,591 5,97 101 57 1 (c2H5)3N |
| 26 I B X I B | | -103 |
| C H t Xg: 68,201 7,601 6,20j |
| 2 5 0 |
| c Proto- |
| An'tiysc in < PI |
| rß Icfunden (g) rG,o t? |
| C 1 <,?H X base) |
| , R ti \\t(HOri1fs |
| -------,..- LLI-I~I -- - |
| 7¼ |
| 27 H C--N A 2>66i 6,9610,T 185 1 Amberlyst |
| 3 \ . g: 62,301 6,70110,30| 1 7 g ! A 26 |
| ~~ ~ . |
| i I 601 1 |
| 28 A-O-CH2-CH2-N- | A A r - t2'Ij 4241 70 70 (C2H5)3N |
| CH3 g: 60,201 5,901 4,401 -72 |
| I I |
| 29 B-°-CH2-CH2-N- B b: 62,971 6,131 3,93! 86 1! |
| F88,5 Y9 |
| CHI 8: 62,15; 6>191 77L; (un- |
| chart) |
| b: 63,791 6,99 1 fO 10,3! 110 30 1 Amberlyst |
| 30 H3C-N U N- ! B g: 63,70 7>00 lO,Od 30 |
| 30 HJC-I 6,; |
| CH CH3 b: 67,341 7,581 6,20 |
| 31 3 A g: 67>37: 7,561 6,17 178 52 ( % )381 |
| CII |
| 3 1' |
| 32 CH3 b: 68,261 7.59 5,97 1 |
| B B g: 68,171 7,561 5>78 |
| OH3 |
| 3 ~~~~~~ |
| 1 j |
| 33 CH3 b: 60,16 6,261 3,90 580 45 (cN |
| -N-(CH2-CH2-0)2R A g: 60,10 6,411 3,92 23 |
| 0 OCH |
| 1? O,CH, 3 |
| 0 \0cH3 1 |
| °4) |
| nCb |
| | |
| I ~~~~~ |
Beispiel 34 In diesem Beispiel wird die Herstellung einer Reihe
von Ausgangsverbindungen der Formel II geschildert a) 230 g (= 1 Mol
minsäurephenylester und 300 g (= 1,7 Mol) 3-Acetyl-5-chlormethyl-2-oxotetrahydro=
furan wurden in 2 1 absolutem Äthanol und 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst
und bei -40° C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur
wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, zuerst mit natriumbicarbonat-enthaltenden
wäßrigen Methanol und anschließend mit reinem Methanol gewaschen. Nach Rekristallisatzon
aus Dichloräthan/ Isopropanol (4:1) wurden 252 g (= 65 % der Theorie) N-g3-(3-Chlor-2-hydropropyl)-LI-methyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl]carbaminsäurephenylester
vom Schmelzpunkt 208-210° C erhalten.
-
Für C20H18ClNO5 (387, 829) berechnet: C 62,00 %, H 4,66 % , c 9,12
%, N 3,61 %; gefunden: C 61,00 %, H 4,70 %, Cl 9,30 %, N 3,20 %.
-
b) N-[3-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzo
7-yl]morpholincarboxamid.
-
61,6 g (= 0,0556 Mol) N-[3-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-4-methyl-2-oXo-2H-1-benzopyran-7-yllcarbaminsäurephenylester
und 33,9 g (= 0,39 Mol) Morpholin wurden in 200 ml Chlorbenzol gelöst, mit 6,4 g
(= 0,06 Mol) Natriumcarbonat versetzt und circa 15 Stunden gekocht. Sodann wurde
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und in 50 %igem wässrigem Äthanol intensiv
ausgewaschen. Nach Vakuumtrocknen werden 17,8 g (= 74,1 % der Theorie) N-S3-(3-Morpholino-2-hydroxypropyl)-4-methyl-2-oxo-2H-1-benzo=
morpholincarboxamid erhalten, welches sich oberhalb von 2200 C zersetzt.
-
c) Analog wurden die nachfolgenden in Tabelle 3 zusammengefaßten
Verbindungen erhalten:
T a b e l l e 3
| R Analyse in % Fp. Ausbeu- |
| berechnet (b) . ten in |
| gefunden (g) in 0 |
| C H | N |
| < ~ b: 69,53 8 551 8,69 149,5 |
| 25 1 1 66 |
| g: 69,30 8,20 8,0 150, |
| I |
| b: 65,48 8,24 |10 10,2 |
| (c2H5)2N- g: 6,Li5 8,40 |10,35 19 9 26,5 |
| b 69,15 7,37 3 9,51 |
| b:69,15 7>37J 9,51 |
| (CH2=CH-CH2) 2 g: 68,90 7,601 9,50 |
| 2 g: 68,90 7,60 1 9,50 |
| 3L1 b: 6,00 7,65 j 8,60 209 - 60 |
| Q 210 |
| R g 63,80 7,604 8,60 210 1 |
| HÜJN I I I |
| H3C1: |
| 8,19 9,22 8,21 8,98 |
| 70 |
| ~ 8,i9 9,22 |
| < b 68,54 8,19 | 9 22 1 |
| N- 68,54 ß 211 TS |
| 211 g g,zo 55 |
| g: 68,30 8,54 1 9,20 |
| ! i |
| cH g: 69,10 8,55 8,80 |
| CH3 g 69,10 | 8,551 8,80 |
| l . |
| b: 69,86 9,58 8,15 |
| (n-c4H9 120 52 |
| g: 70,10 9,50 8,00 f |
| g: 7 9,50 8,00 |
| A FCH N g: 72,12 6,66 8,41 195 1 67 |
| CH3 g: 71,95 6,45, 8,45 |
| R Analyse in S Fp.. Ausbeu- |
| berechnet (b) ten in |
| gefunden (g) . in |
| < ~~C I H |
| Z-(O-CH2-CH2)2-N- b 58>17 7,5 48 96-98 57 |
| » 58,0r 71 53 , |
| OH3 |
| 0 H |
| II - |
| Z=-C 4 OCH3 |
| H5 |
Einfluss auf die Coronardurchblutung und die Herzfrequenz bei
narkotisierten Hunden
prozentuale Änderungen vom Ausgangswert
Einfluss auf die Coronardurchblutung
und die Herzfrequenz bei narkotisierten Hunden Abb. 2 Fortsetzung
(BLATT 3) PROZENTUALE ÄNDERUNGEN VON AUSGANGSWERT
Einfluss aufdie
Coronardurchblutung und die Herzfrequenz bei narkotisierten Hunden
prozentuale Anderungen vom Ausgangswert