CH635334A5 - Procede selectif pour la preparation de derives monohalogenes de la 7-hydroxy-coumarine. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation de dérivés monohalogénés de la 7-hydroxy-cou-45 marine, ou des sels d'acides organiques ou inorganiques de ceux-ci, représentés par la formule (I),
R.
0
(I)
(I)
dans laquelle Ri est un groupe alkyle substitué avec un dans laquelle Ri est un groupe alkyle substitué avec un groupe basique, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, R3 est un groupe alkyle substitué avec un groupe basique, un groupe alkényle, un groupe car-60 boxyallcyle ou un groupe alkoxycarbonylalkyle et X est un atome d'halogène.
Les termes respectivement «alkyle», «alkényle» et «alkoxy» utilisés indépendamment ou en combinaison avec d'autres groupes, représentent ici des groupes ne présentant 65 généralement pas plus de 8 atomes de carbone. Le terme «halogène» inclut généralement le fluor, le chlore, le brome et le iode. Comme exemples typiques de «groupes basiques», on peut citer les groupes respectivement monoalkylamino,
3
635 334
dialkylamino, les groupes aminocycliques à 5 ou 6 membres, etc.
Parmi les composés de formule (I), les préférés sont ceux dans lesquels Ri est un groupe pipéridinoéthyle, morpholinoéthyle, diéthylaminoéthyle ou diéthylaminopropyle, Rj est un groupe méthyle ou phényle et R3 est un groupe éthoxycar-bonylméthyle ou éthoxycarbonyléthyle.
On peut également mentionner comme composé plus particulièrement préféré celui répondant à la formule suivante:
H C OOC-H ,0-0
Od d
Hai.
/C2H5
CH-CH -H * p
2 2 V H
25
qui est utile notamment grâce à l'action vasodilatatrice qu'il exerce en particulier sur les vaisseaux coronaires.
On connaît déjà en tant que produit pharmaceutique sous le nom générique «carbochromène» un composé répondant à la formule suivante:
/C2H5 CH-CH -N p
2 ' nc2H5
0
COOC„H 2 5
Des dérivés mono- et di-halogénés représentés par la formule générale suivante:
/C2H5
CH -CH -N 2 2 \
C2H5
COOC„H
2 5
procédé sélectif pour la préparation de composés de formule (I), c'est-à-dire avec l'atome d'halogène en position 8, sous une forme pure.
20 Le but précité est atteint grâce au procédé objet de cette invention qui est caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halo-résorcinol de formule (II),
25
HO
O
(m-
OH
30
dans laquelle X est comme défini précédemment, avec un acide P-cétonique de formule (III),
R2-CO-CHR1-COOH
(III)
35
dans laquelle Ri et R2 sont comme définis précédemment, ou avec un ester de celui-ci, afin d'obtenir un composé intermédiaire de formule (IV),
(IV)'
50
ont déjà également été divulgués, notamment dans le brevet US 3 515 721. Ces composés possèdent également une activité vasodilatatrice coronaire spécifique, mais à un degré inférieur (voir composés Nos. 4 et 10 du tableau annexé) par rapport au carbochromène (composé No. 2 du tableau annexé).
En outre, dans le brevet USA précité, il est mentionné que 55 l'on obtient dans le cas des dérivés mono-halogénés un produit final unique et seul le brevet britannique correspondant 1 146 792 spécifie que l'halogène est en position 8.
Un tel produit est en fait composé d'un mélange de dérivés de la 7-hydroxy-coumarine et sont également présents des 60 composés ayant un atome d'halogène en position 8 ou en position 6.
L'incertitude de la localisation de l'halogène est due au procédé divulgué par le brevet précité; étant donné que l'halogène est introduit durant une phase intermédiaire de ce pro-65 cédé, il n'est pas possible de déterminer avec certitude quelle position cet halogène va occuper.
En conséquence, le but de cette invention est de fournir un dans laquelle Ri, R2 et X sont comme définis précédemment, puis en ce qu'on fait réagir ce composé intermédiaire (IV) avec un composé de formule R3-halogène en présence d'un agent de liaison acide.
Un autre procédé, constituant également un objet de cette invention visant à atteindre le but précité, est caractérisé en ce qu'on fait réagir une monoalkyle 2-halo-résorcine de formule (V),
(V)
X
dans laquelle R3 et X sont comme définis précédemment, avec l'acide ß-cetonique de formule (III) ci-dessus ou avec un ester de celui-ci.
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4
Après des études sur l'activité des dérivés mono-halogénés de formule (I), avec l'atome d'halogène en position 8, obtenu par l'un des procédés selon l'invention, les présents inventeurs ont trouvé que ces composés possédaient une activité vasodilatatrice nettement supérieure à celle du carbochromène (comparer sur le tableau annexé le composé No. 3 avec les composés Nos. 6 et 9) et ayant un point de fusion différent de ceux indiqués dans les documents de l'art antérieur (voir tableau annexé).
La présente invention sera maintenant illustrée au moyen des exemples suivants.
Exemple 1
8-chIoro-3-(p-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine
A 50,6 g de 2-chloro-résorcine (préparée selon Schamp, Bull. Soc. Chim. Belg., 73,35 [1946]; et Hans Verner Wanzlick et Steffi Mohrmann, Chem. Ber., 96,2257 [1963]) ont été ajoutés 80,2 g de l'ester éthylique de l'acide a-(P-diéthylami-noéthyl) acétacétique et 66,5 g d'acide p-toluène-sulfonique. Le mélange a été versé lentement dans 770 g d'acide poly-phosphorique en agitant, la température du mélange n'excédant pas 35°C.
Après environ 24 heures, 1 kg de glace a été ajouté afin d'obtenir sous la forme d'un précipité le sel de la 8-chloro-3-(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-cou-marine, qui a été séparé ensuite par filtration.
Le 8-chloro-3-(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine a été libéré au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, et présentait un point de fusion de 220°C. Le rendement obtenu a été de 70%.
Le chlorhydrate du 8-chloro-3-(P-diéthylaminoéthyI)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine obtenu par le procédé a un point de fusion de 264-266°C. Le point de fusion de ce chlorhydrate indiqué dans le brevet britannique 1 146 792 était de 278°C. Le solide obtenu par le procédé décrit dans le brevet précité (par chloration de la 3-(P-diéthylaminoéthyl)--4-méthyl-7-hydroxy-coumarine) ne correspond pas au chlorhydrate de 8-chloro-3-(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine mais à un mélange contenant différents composés parmi lesquels l'isomère avec l'atome de chlore en position 6. En fait, le chlorhydrate de la 6-chloro-3-(P-diéthy-laminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine préparé par le procédé selon l'invention, mais en utilisant comme produit de départ le 4-chloro-résorcine présente un point de fusion de 284-287°C.
L'hypothèse mentionnée précédemment a été confirmée en soumettant à une Chromatographie en couche mince, le produit obtenu par le procédé de R. Beyerle et R.E. Nitz (brevet britannique 1 146792), l'analyse ayant en effet montré que ce produit consistait en un mélange de chlorhydrate de 6-chloro- et de 8-chloro-3-(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine ainsi que d'autres composés (voir note page 20).
Exemple 2
8-chloro-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycar-bonyl-méthoxy-coumarine
50 g de 8-monochloro-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine ont été suspendus dans 600 ml d'acétone, puis 70 g de carbonate de potassium et 65 g de monochloro-acétate d'éthyle ont été ajoutés, le mélange étant alors chauffé au reflux pendant 14 heures. Après filtration, la solution a été évaporée sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans de l'acide acétique dilué (15 ml d'acide acétique dans 400 ml d'eau).
La solution aqueuse a été rendue basique avec de l'ammoniac, afin d'obtenir un solide qui après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle a donné le 8-chloro-3(P-diéthylamino-éthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonyl-méthoxy-coumarine, avec un point de fusion de 147-148°C. Le chlorhydrate de ce composé a un point de fusion de 219-220°C. La littérature citée s précédemment dans le premier exemple donnait, pour le chlorhydrate, un point de fusion de 188°C. Comme déjà indiqué, le solide obtenu par le procédé décrit dans l'art antérieur correspond en réalité à un mélange de plusieurs composés (voir note page 20).
Exemple 3
8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-cou-marine
15 A 14,2 g de 2-bromorésorcine (préparée selon N. Schamp et H. De Pooter, Bull. Soc. Chim. Belg., 75,391,1966) ont été ajoutés 17,1 g de l'ester éthylique de l'acide a(P-diéthylami-noéthyle) acétoacétique et 14 g de l'acide p-toluènesulfo-nique. Le mélange a été versé lentement avec agitation dans 20 170 g d'acide polyphosphorique, la température du mélange n'excédant pas 35°C.
Après 24 heures, 300 g de glace ont été ajoutés, et le sel de la 8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-cou-marine qui a précipité a été recueilli par filtration. Le 25 8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-cou-marine a été libéré au moyen d'une solution aqueuse de carbonate de sodium et présentait un point de fusion de 250°C. Le rendement obtenu était de 80%.
Le bromohydrate de la 8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-30 4-méthyl-7-hydroxy-coumarine a un point de fusion de 32'5°C. Le point de fusion de ce chlorohydrate mentionné dans le brevet britannique 1 146 792 ainsi que dans d'autres publications est de 261 °C. Le solide obtenu par les procédés mentionnés dans cet art antérieur par bromation de la 35 3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine consiste en réalité en un mélange de plusieurs composés.
Exemple 4
40 8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycar-bonyl-méthoxy-coumarine
20 g de la 8-bromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine ont été suspendus dans 300 ml d'acétone, puis 35 g de carbonate de potassium et 25 g de monochloroa-45 cétate d'éthyle ont été ajoutés, le mélange étant alors chauffé au reflux pendant 20 heures.
Après filtration, l'acétone a été évaporée sous pression réduite du filtrat et le résidu a été dissous dans de l'acide acétique dilué. La solution aqueuse a été rendue basique avec de so l'ammoniaque, afin d'obtenir un solide qui, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, a donné la 8-bromo-3(P-di-éthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonyl-méthoxy-cou-marine, ayant un point de fusion de 150-151 °C. Le chlorhydrate de ce composé a un point de fusion de 200-201°C, le 55 brevet cité dans l'exemple 1 donnant pour ce chlorhydrate un point de fusion de 177°C. Toutefois, comme mentionné précédemment, le solide obtenu par le procédé selon ce brevet antérieur consiste en un mélange de plusieurs composés.
60 Exemple 5
Mono-éthoxycarbonyl-méthyl-2-chloro-résorcine 31,6 g de 2-chlororésorcine ont été traités avec 800 ml d'acétone, puis 29 g de carbonate de potassium et 26 g de chloracétate d'éthyle ont été ajoutés, la suspension étant alors 65 chauffée au reflux pendant 48 heures.
Après filtration, l'acétone a été évaporée et le résidu a donné 29 g du composé désiré, ayant un point de fusion de 75-76°C.
5
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Exemple 6
8-chloro-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycar-bonyl-méthoxy-coumarine
A 15 g de monoéthoxycarbonyl-méthyl-2-chIororésorcine ont été ajoutés 15 g de l'ester éthylique de l'acide a(P-diéthyl-aminoéthyI)-acétoacétique et 12 g d'acide p-toluènesulfo-nique. Le mélange a été versé lentement avec agitation dans 200 g d'acide polyphosphorique, la température n'excédant pas 35°C.
Après 24 heures, le mélange a été traité comme décrit dans l'exemple 2, afin d'obtenir un produit cristallin ayant un point de fusion de 147-148°C.
Etude de l'activité des composés de formule (I) sur l'augmentation du flux coronaire chez les mammifères
Ces études ont été effectuées sur des chiens ayant un poids compris entre 18 et 30 kg. L'action des divers composés a été examinée sous anesthésie immédiatement après préparation chirurgicale. L'anesthésie a été induite au moyen de thiopentone de sodium ( 15 mg/kg, e.v.) et maintenue avec du chloralose (80-100 mg/kg, e.V.). Des doses supplémentaires de chloralose ont été données durant l'expérience pour maintenir constante l'anesthésie.
Les animaux ont été soumis à une ventilation positive intermittente sous pression. La préparation chirurgicale a consisté en l'installation des dispositifs suivants: un transducteur de flux électromagnétique et une sonde plastique (pour la mise à zéro mécanique de l'indicateur de flux dans le cas d'un arrêt temporaire du flux sanguin) sur l'artère coronaire circonflexe gauche, qui avait été préparée par une thoraco-tomie gauche; un transducteur de flux électromagnétique et une sonde dans l'artère fémorale; un cathéter dans l'autre artère fémorale pour enregistrer la pression artérielle; un cathéter dans la veine fémorale rejoignant l'artère fémorale munie d'un cathéter, ou dans la veine jugulaire externe, pour l'injection des produits testés; un cathéter dans le ventricule gauche par l'entremise d'une carotide commune pour enregistrer la pression ventricuiaire et sa première dérivée (dp/dt); un cathéter dans les sinus coronaires (deux chiens) pour l'élimination du sang veineux dans les coronaires gauches; une fine aiguille hypodermique (246) reliée à un 5 cathéter dans l'artère coronaire circonflexe gauche pour l'injection intra-coronaire des substances à tester. La teneur en oxygène dans les sinus coronaires a été mesurée au moyen d'un appareil de Van Slyke.
Les études ont été effectuées sur des chiens 4 à 6 jours après io l'installation d'un transducteur de flux électromagnétique sur l'aorte ascendante, d'un cathéter dans l'aorte ascendante pour enregistrer la pression sanguine et d'un cathéter dans la veine jugulaire externe pour les injections endoveineuses.
Cette préparation chirurgicale a été effectuée sous anes-15 thésie avec du pentathol de sodium (30 mg/kg) et dans des conditions stériles. Durant les expériences, les animaux reposaient sur un lit rembourré, sans sédatif ni moyens de retenue. Ils ont été utilisés afin de mesurer le débit cardiaque, le travail ventricuiaire gauche par minute (jet cardiaque pour la 20 pression aortique moyenne), la longueur dé la systole (phase d'éjection) et la première dérivée de la courbe du flux aortique (df/dt) de même que la pression sanguine et la fréquence cardiaque.
25 Pour mesurer le flux sanguin et la pression sanguine, on a utilisé respectivement des amplificateurs «Biotronex No. 610» et des transducteurs «Battaglia Rangioni No. I 1 A». Les résultats ont été observés visuellement sur un enregistreur optique «Hewlett Packard 4588». Les résistances vas-30 culaires pour les lumières coronaires et fémorales ont été calculées comme la relation entre la pression artérielle moyenne en mm de mercure et le flux sanguin en ml par minute. L'administration intracoronaire et endoveineuse des substances à tester a été effectuée dans une période de 20-30 secondes, ces 35 substances tests étant préalablement diluées dans une solution physiologique (0,5 ml/kg). Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant.
Tableau: Tests comparatifs de l'activité vasodilatatrice
Substance
Dosage Augmentation maximum Durée de l'action Changement de la i. v. du flux coronaire (%) (minutes) pression sanguine (%)
P.F. Données
(°C) pharmacologiques
1) Papavérine
0,8
23-24
8-10
-20
Brevets U.S.A. 3.515.721 et 3.259.635
2) Chlorhydrate de 2,8 67 3(P-diéthyIaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxy-coumarine (carbochromène)
3) Chlorhydrate de 2,0 104 3(P-diéthylaminoéthyl)-4-
méthyl-
7-éthoxy-coumarine(carbochro-mène)
4) Produit (1) décrit dans 2,0 38 l'exemple 3 du brevet U.S.A.
3.515.721
75
65
- 4
- 2
40
159-160°C Brevets U.S.A. 3.259.635
159-160°C nos valeurs expérimentales
188°C Brevet U.S.A. 3.515.721
5) Produit (1) préparé par nos soins selon l'exemple 3 du brevet U.S.A. 3.515.721
2,0
42
45
187-255°C nos valeurs expérimentales
6) Chlorhydrate de 8-monochloro-3(P-diéthylami-no-éthyl)-4-méthyl-7-éthoxy-carbonylméthoxy-coumarine
2,0
272
85
± 0
219-220°C nos valeurs expérimentales (exemple 2)
635334
Tableau (suite) ; Tests comparatifs de l'activité vasodilatatrice
Substance
Dosage Augmentation maximum i. v. du flux coronaire (%)
Durée de l'action (minutes)
Changement de la P.F. pression sanguine (%) (°C)
Données pharmacologiques
7) Chlorhydrate de 2,0 70 6-monochloro-3(P-diéthylami-no-éthyl)-4-méthyl-7-éthoxy-carbonyl-méthoxy-coumarine
8) Chlorhydrate de 2,0 30 5-monochloro-3(P-diéthylami-no-éthyl)-4-méthyl-7-éthoxy-carbonyl-méthoxy-coumarine
9) Chlorhydrate de 2,0 210 8-monobromo-3(ß-di6thylami-no-éthyl)-4-méthyl-7-éthoxy-carbonyl-méthoxy-coumarine
10) Chlorhydrate de 2,0 37 8-monobromo-3(P-diéthylami-no-éthyl-4-méthyl-7-éthoxy-car-bonyl-méthoxy-coumarine
50
20
70
30
± 0
± 0
± 0
213°C nos valeurs expérimentales
150°C nos valeurs expérimentales
202-203°C nos valeurs expérimentales (exemple 4)
177°C Brevet U.S.A. 3.515.721
( 1 ) En réalité, il s'agit d'un mélange de plusieurs composés
Note
L'exemple 3 du brevet USA 3 515721 a été répété plusieurs fois, plus particulièrement la réaction de chloration (paragraphe III, exemple 3). Les résultats concernant le rendement 30 correspondent à ce qui est décrit dans le brevet. Il convient de noter que le solide obtenu consiste clairement en un mélange formé par plusieurs composés parmi lesquels il est possible de reconnaître le chlorhydrate de 6-monochloro-3-p-diéthyl-aminoéthyl-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine (chromatogra- 35 phie sur couche mince en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme, méthanol, ammoniac 2N (contenant 3% d'acétate d'ammonium), en proportions 80:20:2).
Une détermination quantitative a permis de s'assurer que dans le solide final le chlorhydrate de 8-monochloro-3-ß-di- 40 éthylaminoéthyI-4-méthyl-7-hydroxy-coumarine n'est présent que dans un rapport de 18%.
La réaction d'alkylation (paragraphe I, exemple 3) a également été répétée plusieurs fois. Les résultats concernant le rendement correspondent à ce qui est décrit dans le brevet. Il convient de noter que le solide obtenu consiste également clairement en un mélange formé de plusieurs composés parmi lesquels il est possible de reconnaître le chlorhydrate de 6-monochloro-3-P-diéthylaminoéthyl-4-méthyl-7-éthoxy-carbonyl-méthoxy-coumarine (Chromatographie sur couche mince en utilisant comme éluant un mélange de cyclohexane diéthylamine et acétone en proportions 80:10:10).
Une détermination quantitative a permis de s'assurer que dans le solide final le chlorhydrate de 8-monochloro-3-ß-di-éthylaminoéthyl-4-méthyl-7-éthoxycarbonyl-méthoxy-cou-marine n'est présent que dans une proportion de 30%.
6
Claims (3)
- 635334
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe pipéridinoéthyle, morpholinoéthyle, di-éthylaminoéthyle ou diéthylaminopropyle, R2 est un groupe méthyle ou phényle et R3 est un groupe éthoxycarbonylmé-thyle ou éthoxycarbonyléthyle.2REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7-hydroxy-coumarine représenté par la formule générale (I),groupe basique, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, R3 est un groupe alkyle substitué avec un groupe basique, un groupe alkényle, un groupe car-boxyalkyle ou un groupe alkoxycarbonylalkyle et X est un s atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir une monoalkyle 2-halorésorcine de formule (V),(I)dans laquelle Ri est un groupe alkyle substitué avec un groupe basique, R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe aryle, R3 est un groupe alkyle substitué avec un groupe basique, un groupe alkényle, un groupe car-boxyalkyle ou un groupe alkoxycarbonylalkyle et X est un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-halo-rêsorcinol de formule (II),(II)dans laquelle X est comme défini ci-dessus, avec un acide P-cétonique de formule (III),îs dans laquelle R3 et X sont comme définis ci-dessus, avec un acide P-cétonique de formule (III),R2-CO-CHR1-COOH(III)R2-CO-CHR1-COOH(III)dans laquelle Ri et R2 sont comme définis précédemment, ou avec un ester de celui-ci, afin d'obtenir le composé intermédiaire de formule (IV),20 dans laquelle Ri et R2 sont comme définis précédemment, ou avec un ester de celui-ci.4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ri est un groupe pipéridinoéthyle, morpholinoéthyle, di-éthylaminoéthyle ou diéthylaminopropyle, R2 est un groupe2s méthyle ou phényle et R3 est un groupe éthoxycarbonylmé-thyle ou éthoxycarbonyléthyle.5. 8-Monochloro-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonylméthoxy-coumarine obtenu selon le procédé de la revendication 1.30 6. 8-Monobromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonylméthoxy-coumarine obtenu selon le procédé de la revendication 1.7. 8-Monochloro-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonylméthoxy-coumarine obtenu selon le procédé35 de la revendication 3.8. 8-Monobromo-3(P-diéthylaminoéthyl)-4-méthyl-7-éthoxycarbonylméthoxy-coumarine obtenu selon le procédé de la revendication 3.40(IV)dans laquelle Ri, R2 et X sont comme définis précédemment, puis en ce qu'on fait réagir cet intermédiaire de formule (IV) avec un composé de formule R3-halogène, en présence d'un agent de liaison acide.
- 3. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la 7-hydroxy-coumarine représenté par la formule générale (I),
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