JP2000508317A - 体液からプソラレンを除去する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 プソラレンおよびプソラレン分解生成物の除去方法を開示する。本発明の方法は、プソラレンで処理した血液、血液分画およびこれらから誘導した成分を含む体液に有用である。本発明の方法で処理した体液には、プソラレンあるいはプソラレン分解生成物はほぼ残存していない。

Description

【発明の詳細な説明】 体液からプソラレンを除去する方法 発明の背景 輸血された血液に存在する潜在的な危険のために、ドナーの血液または血液成 分に見られる病原性因子を非活性化する方法について、活発な研究が進められて いる。この中で最も期待される方法の一つは、病原性因子を光化学的処理によっ て不活性化する方法である。ところで、多くの光化学的処理方法における主要な 問題の一つは、処理した血液または血液製剤を他人に輸血できるよう、処理した 血液に残存する光増感剤あるいはその分解成分を、十分に低い濃度まで減少させ ることである。しかし、現在のところは、すべてのドナーの血液について、既知 の病原体で汚染されているかどうかを試験することはできても、ドナーの血液プ ールからすべての汚染された血液を完全に除去することは、不可能である。 これには、種々の環境的な理由がある。例えば、エイズを引き起こすヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ）のようなウイルスに感染している場合、現在行われてい るＨＩＶ抗体のスクリーンテストによって陽性と判定できる滴定量が得られるま でには、十分な期間が必要である。したがって、この期間中は、ＨＩＶに感染し た人から提供された血液は、抗体スクリーンテストには引っ掛からず、このよう な人から輸血または血液成分の提供を受けた人は、感染するおそれがある。また 、提供された血液が未知の、あるいは検査されなかった病原体に汚染されている 可能性も常に存在する。これらの理由から、提供された血液または血液成分をヒ トに使用する場合、このような検査されなかった病原体を取り除く方法について 、猶予のできない要請がある。 Wiesehahn他（米国特許第４，７２７，０２７号、同第４，７４８，１２０号 および第５，１７６，９２１号）およびIsaacs他（米国特許第５，１３９，９ ４０号）には、体液中の病原体を、８−メトキシプソラレン（８−ＭＯＰ）、４ ’−ヒドロキシメチル−４，５’，８−トリメチルプソラレン（ＨＭＴ）、４’ −アミノメチル−４’，５’，８−トリメチルプソラレン（ＡＭＴ）その他のプ ソラレン誘導体の存在下でＵＶ（紫外線Ａ）を照射して不活性化する方法につい て記載がある。この方法においては、添加されたプソラレン化合物全量のうち小 分画だけが病原体の不活性化に費消され、残りのプソラレン化合物は、そのまま 、あるいは分解生成物として、処理された血液中に残存する。 ところで、処理済の血液または血液成分中に残存するこれら化合物の量は、か なりのものになるため、患者にこの処理済血液または血液成分の注入が行われる 場合には、患者は、これらプソラレンまたはプソラレン分解生成物に曝されるこ とになる。ところが、このプソラレンまたはプソラレン分解生成物に曝されると 、今度は、これらプソラレンやその分解生成物に関連した光毒性や他の毒性効果 など、患者には好ましくない効果が生ずるおそれがある。したがって、残存する プソラレン誘導体またはプソラレン分解生成物は、処理した血液または血液成分 を人に使用する前に、これらから取り除くのが好ましい。 しかし、現在のところ、プソラレン化合物またはその分解生成物を血液や血液 製剤から取り除く方法が見つかったとの報告はない。 発明の概要 本発明は、プソラレンで処理した体液（例えば血液や血液製剤）からプソラレ ン化合物またはその分解生成物を除去する方法に関するものである。本発明の方 法は、プソラレン吸収剤を利用して、これをプソラレン処理した体液（例えば血 液や血液製剤）に接触させる。本発明の方法によれば、プソラレン化合物または その分解生成物を含む体液、血液または血液性製剤は、プソラレン化合物または その分解生成物をほとんど含まなくなるように処理される。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の方法で用いる吸収装置の全体図である。第１の容器９は、す でに紫外線Ａが照射された血液または血液成分１１を含む。この血液または血液 成分１１は、紫外線Ａの照射によって、８−ＭＯＰ、ＡＭＴ、ＨＭＴその他のプ ソラレン誘導体およびその分解生成物などの、残存プソラレンまたはプソラレン 誘導体を含んでいる。処理済の体液１１は、ポンプ１３によって吸収装置１に通 され、ここで残留する光増感剤やその副生成物が除去された後、第２の容器１０ に送られる。 図２は、吸収装置１の縦断面図である。カートリッジは、入口キャップ４、出 口キャップ５、本体ケーシング６、２枚のステンレススチール製スクリーン７お よび吸収剤８からなる。ステンレススチール製スクリーン７は、カートリッジの 中にレジン（樹脂）ビーズを収めて、カートリッジから出ないようにしている。 図３は、吸収装置１の横断面図である。吸収剤８は、径が約０．１ｍｍ〜２ｍ ｍで、ポリスチレンまたは、ジビニルベンゼンと共重合したポリスチレンの複数 の多孔性ビーズである。これら多孔性ビーズの孔径は、分子レベルの大きさ、す なわち１０オングストローム〜１，０００オングストロームであり、孔の表面積 は、吸収剤１ｇ当り１００ｍ²〜１，０００ｍ²ある。このレジンビーズのよい例 は、Rohm and Haas社のＸＡＤ−４およびＸＡＤ−１６である。 図４は、本発明のもう一つの設計の断面図である。この例においては、吸収剤 １４は、ビーズの代わりに、多孔性繊維１４からなる。この繊維は、織ったもの でも、織っていないものでもよい。ビーズの代わりのこの繊維を使うと、ステン レススチール製のスクリーン７は取り除くことができる。 図５は、図４に示した装置のもう一つの断面図である。この図には、吸収繊維 の断面が示されている。これら吸収繊維は、他の微細な糸で織ったものである。 発明の詳細な説明 本発明の目的は、処理済の血液または血液成分などの体液にプソラレンまたは その誘導体およびこれらの分解生成物などの残留光増感剤が存在する場合には、 その処理済の体液をこれら光増感剤がほとんど存在しない状態で患者に注入でき るよう、これらの残留光増感剤を除去する方法を開発することである。本発明の 方法を使用するのに適した体液は、これらに限定するものではないが、全血、血 清、血漿および、血小板、赤血球などの血液分画、これら血液または血液分画の 抽出物（これから精製されたタンパクなど）、および一種またはそれ以上のプソ ラレン化合物で処理された体液である。 プソラレン吸収剤の多くは、本発明の方法で使用することができる。これらプ ソラレン吸収剤は、種々の物理形状のものをつくり出すことができるが、いずれ も本発明の方法に使用することができる。例えば、多孔性ビーズまたは多孔性繊 維の形状をした活性炭は、よいプソラレン吸収剤である。しかし、活性済は、他 の成分も、血液または血液製剤から吸収することが分った。したがって、本発明 に適用するのは、活性炭が処理済の体液から望ましい成分を除去しない場合にの み、適していることになる。本発明の方法において、好ましい吸収剤は、血液や 血液製剤の成分のような人に使用する場合望ましい他の成分は最小限しか吸収せ ずに、プソラレンとプソラレン分解生成物を吸収するものである。 ポリスチレンや、ジビニルベンゼンと共重合したポリスチレンから製造したよ うな多孔性ポリマー製ビーズは、プソラレンやプソラレン誘導体およびこれらの 光分解生成物に対する本発明の方法には、好ましい吸収剤である。 本発明の方法は事実上どのような液体にも適用できることは、当業者には自明 であろう。しかし、本発明の方法に特に適しているのは、プソラレン化合物で処 理した体液である。プソラレンに曝されることが多い体液は、全血、血清、血漿 および、血液や血液分画から分離される成分であるが、これに限るものではない 。プソラレン化合物は、例えば、血液ドナーからの肝炎ウイルス、ヘルペスウイ ルス、ＨＩＶおよび他の感染体あるいは腫瘍発生体による感染を防ぐため、ヒト の血液および血液から採り出した製剤を殺菌したり、ウイルスや核酸汚染物を不 活性化するため、インターフェロン、酵素、ホルモンおよびワクチンなどの物質 、細胞培養に由来する生物を殺菌したり、患者をプソラレンで治療してから体外 循環の際に血液を放射線照射し、その後このプソラレン処理した血液を患者に戻 して治療するなど種々の目的に使用される。 本発明の方法には、広範囲のプソラレン吸収剤が適用できることは、当業者に は自明であろう。本発明に適したプソラレン吸収剤には、生体相容性材料で被覆 したかもしくは被覆しない活性炭ビーズまたは活性炭繊維、Dowexビーズ(Dow Chemical社〔ミッドランド、ミシガン州〕から販売）のようなイオン交換樹脂、 ならびにポリスチレンおよび、最も好ましくはジビニルベンゼンと共重合したポ リスチレンとともに用いるアンバーライト(amberlite)ビーズ(Rohm andHaas社〔 フィラデルフィア、ペンジルベニア州〕から販売）などがあるが、これらに限ら れるものではない。 プソラレン処理した体液をプソラレン吸収剤と接触させる方法には種々のもの があることは、当業者には自明であろう。例えば、体液をバッチ式でプソラレン 吸収剤と混合し、この後濾過や遠心分離など標準的な分離手段でプソラレン吸収 剤を除去することができる。この他、プソラレンを含む体液を通過させるカラム クロマトグラフィーなど、標準的なクロマトグラフィー装置にプソラレン吸収剤 を収める方法もある。 また、体液に使用できるプソラレン化合物なら、事実上どのようなものも本発 明の方法に使用できることは、当業者には自明であろう。例えば、米国特許第４ ，３２１，９１９号および同第４，９６０，４０８号に記載されたプソラレン化 合物は周知である。なお、よく使用されるプソラレン化合物は、８−メトキシプ ソラレン、４，５’，８−トリメチルプソラレン、５−メトキシプソラレン、４ −５’−ジメチルプソラレン、４，８−メトキシプソラレン、４−メチルプソラ レン、４，４−ジメチルプソラレン、４’−ヒドロキシメチル−４，５’ ，８−トリメチルプソラレン（ＨＭＴ）、４’−アミノメチル−４’，５’，８ −トリメチルプソラレン、および４’−アミノメチル−４’，５’，８−トリメ チルプソラレンであるが、これらに限られるわけではない。 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明はこれに限られ るものではない。 実施例１ スチレンまたはスチレンコポリマー性ビーズの吸収能力を調べるため、ガラス 製ピペットを樹脂容器として、またビーズをピペットの中に保持しておくためガ ラスウールをステンレススチール製スクリーンの代わりに、それぞれ使用した。 ＸＡＤ−４レジンビーズ(Rohm and Haas社から販売)８ｇの全部をピペットに充 填した。一方、ガラスウールのボールを、ピペット内のレジンベッドの底部と頂 部に置いた。レジンビーズベッドの全体積は、１１．４ｍＬであった。０．５μ ｇ／ｍＬのＡＭＴ（プソラレン）水溶液を数ガロン用意し、ポンプで小型のＸＡ Ｄ−４レジンカラムに通した。そして、溶出液におけるＡＭＴの経時的な濃度を 測定した。結果を、以下の表１に示す。表１ ＸＡＤ−４レジンカラムへのＡＭＴの吸収 灌流速度 最終試料におけるプソ 処理した液体の 試行回数 (ｍＬ/分) ラレンの漏洩率（％） 全量 （ｍＬ） １ １９．５ ２．４ ８００ ２ ５．７ ０．０ １，３７０ ３ １０．２ ０．０ １，２３０ ４ ２１．１ ７．４ １，２５４ ５ ３５．５ ０．０ １，４１４ ６ ５０．１ ４．１ ９８０ 計 ７，０４８ この実験は、同じカートリッジについて、流速を異ならせて６回行った。流速 が増加すると、レジンカートリッジにおける灌流の滞留時間は減少するため、プ ソラレン吸収時間は短くなる。したがって、プソラレンの吸収速度が遅かったり 、プソラレンの吸収能力が低い場合には、溶出液中のＡＭＴ濃度は増加する。こ の実験結果は、溶出液中のＡＭＴ濃度は、実質的にはゼロであり、流量の増加に よっては影響されないことを示している。これらの結果から、ＸＡＤ−４レジン ビーズは、ＡＭＴに対しては、吸収能力および吸収速度の点できわめて高い親和 力を有することがある。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．プソラレン化合物およびプソラレン分解生成物を体液から除去する方法で あって、 ａ）プソラレン化合物またはプソラレン分解生成物を含む体液をプソラレン 吸収剤に接触させる工程と、 ｂ）プソラレンまたはプソラレン分解生成物を除いた体液を提供するため、 前記体液からプソラレン吸収剤を分離・収集する工程を含む方法。 ２．前記体液は血清である請求項１記載の方法。 ３．前記体液は血漿である請求項１記載の方法。 ４．前記体液は赤血球である請求項１記載の方法。 ５．前記体液は全血である請求の範囲項１記載の方法。 ６．前記プソラレン吸収剤は、ポリスチレンおよびポリスチレン−ジビニルベ ンゼン共重合体からなる群より選択される請求項１記載の方法。 ７．前記プソラレンは、８−メトキシプソラレンである請求項１記載の方法。