CN1121217C - 免疫原性组合物 - Google Patents

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Abstract

一种免疫原性组合物，其用于治疗患有单核血细胞感染，非逆转录病毒感染的患者，或用于调节患者单核血细胞，或用于治疗患有非皮肤T-细胞淋巴瘤的T-细胞介导的疾病的患者，所述组合物是通过下述方法制备的：a)将患者的血进行分离以收集血沉棕黄层，b)将光可激活的化合物给予至所述患者的血中，和c)用能激活所述光可激活化合物波长的光处理b)步中所述患者血的、含有所述光可激活化合物的血沉棕黄层，由此形成一种免疫原性组合物。

Description

免疫原性组合物
本发明背景
体外光照治疗(Extracorporeal photopheresis)是如下的一种方法，治疗前两小时，口服给予8-甲氧基补骨脂素(8-MOP，一种天然产生的光敏化合物)，然后抽取患者的血液并抗凝，经离心分离白色血细胞并收集富含白细胞的部分。用紫外A光(UVA)照射含有这些8-MOP的白细胞使得8-MOP与DNA中的嘧啶碱结合或与细胞内或细胞外的蛋白质结合。将所处理的白细胞注回到患者体内，产生免疫调节作用，已发现在临床上对于许多疾病来说都有益处1。
有许多认为主要涉及T-细胞或由T-细胞介导的疾病。认为由T-细胞介导的疾病如皮肤T-细胞淋巴瘤、移植后器官同种移植排斥、进行性全身性硬皮病(PSS)、肠炎(IBD)、类风湿关节炎和青少年发作的糖尿病(JODM)。
皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)是进行性恶性疾病。治疗方法受到了限制。Edelson等进行了多中心试验2，显示29个红皮病患者中有24个(83％)在其疾病有显著改善。这些阳性反应是在治疗开始后22.4周的中间时间被观察到的。这在临床上是有重要意义的，因为这些患者是患有对以前治疗耐受的疾病的患者，认为这种治疗的预后是差的。另外，可见外周血相关细胞(Sezary细胞)的量减少。统计数据表明与历来少于30个月的存活中值相比，此存活中值有所增加，从治疗开始计超过了60个月。在最初的患者组中，有8个白血病受试者持续减轻。很少有与光照治疗有关的副作用。
自身免疫疾病以免疫系统失调为特征，其特征是特异细胞或体液介导患者的特异性器官或组织破坏。所述疾病的例子是类风湿性关节炎和进行性全身硬皮病。
类风湿关节炎(R.A.)是一种最终导致关节破坏的炎性疾病并且是涉及许多器官系统的具有普遍性的疾病。有许多用于R.A.的药物，然而需要对疾病具有减轻能力的并有好的耐受力的药物，因为这种疾病是终身的。特别是，在许多开始对R.A.第二次治疗后的患者中可见效力丧失并且疾病发展。许多第二系列的药物是免疫抑制性的并且本身有严重的副作用如感染。极为需要开发更具特异性的、无毒的免疫调节治疗剂3。
进行性全身性硬皮病(PSS)是一种结缔组织疾病，其特征是在皮肤和内脏中有炎性和纤维性变化。治疗是困难的。抗炎药物和皮质类固醇对于疾病的早期阶段是有帮助的，但似乎不影响疾病的进展。用D-青霉胺、氨甲喋呤、环孢菌素、钙通道阻滞剂和前列腺素进行试验，但这些药物似乎不影响疾病的总的进展状况。由于认为该疾病是由T-细胞介导的，Rock和同事们用光照来治疗患有PSS的病人4。在该试验中，将56名病人选入随机的非盲临床试验中。与D-青霉胺(对照)组(32％反应率)相比，可见光照治疗组(68％的反应率)明显具有高的反应率。
认为青少年发作的糖尿病(JODM)是由免疫系统介导的，它使得胰腺中起产生胰岛素作用的细胞破坏。患有该疾病的病人不仅失去对其血糖浓度的调节，而且该疾病以血管疾病为特征，导致特异性的器官损伤，产生明显的病态并导致死亡。
IBD或者限于结肠(溃疡性结肠炎)或影结肠和小肠。另外，有肠内表现的疾病包括坏疽性脓皮病、结节性红斑(eryythema nodosum)、硬化的胆管炎、类风湿性脊椎炎、肝炎、关节炎、眼色素层炎。IBD包括免疫调节机制的机能障碍，下调对消化产物的免疫反应，同时保持了发展对病原菌产生免疫反应的能力。与UV光激活的氧化补骨脂素(Methoxsalen)接触调整免疫调节功能，使得粘膜T-细胞对常规的微生物抗原的增殖反应的增加比外周(periferal)T-细胞低。
其它T-细胞介导的现象包括宿主对外来组织的排斥。在器官同种移植时，需要预防对移植器官的这种排斥，然而又需要维持免疫系统的功能，以便使身体能抵御感染并具有其它正常的身体防御能力。移植后的常规治疗被局限于免疫抑制法，用来产生常规的免疫抑制状态，对这种治疗产生最常规的副作用，再次感染，其可以是微生物或机会致病菌感染。没有广泛免疫抑制特性的免疫调节应当是更理想的。显示光照治疗是有效的，Loyola大学的研究者们能够用光照方法成功地治疗常规免疫抑制剂无作用的14例中13位心脏排斥顽症。作为这种情况的变化形式，光照方法成功地用于治疗患有慢性植物与宿主之间的疾病的患者5。这种疾病的特点是产生基因内诱导的免疫机能不全的宿主，具有免疫能力的细胞(骨髓或外周干细胞)被输入这病人体内以治疗各种恶性肿瘤和白血病。移植的有免疫能力的细胞攻击病人(“宿主”)，并且结果是调节有免疫能力的细胞而没有引起进一步的广泛的免疫抑制及其副作用。
光照治疗包括外周血白细胞与紫外A光光照激活的8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)在体外接触，然后将处理的白细胞再输回到体内。
血中的8-甲氧基补骨脂素分子进入白细胞核并插入双链DNA螺旋中。在体外环境中，长波紫外光直射到UVAR_光照系统中的富含白细胞的血液部分。光激活的药物(对光能产生反应)连接到DNA螺旋中的胸苷碱基上。产生交联的胸苷碱基，预防DNA在转录期间的解旋。然后，将血浆和改变的白细胞再输入病人体内。光照损伤的白细胞的回输导致对这些损伤的白细胞的免疫攻击延迟，而另一方面未改变白细胞显示有相同的细胞表面抗原。
氧化补骨脂素是一种在Ammi majus(伞形科植物)种子中发现的天然光活性物质。属于补骨脂素类或呋喃骈香豆精类化合物。化学名称为9-甲氧基-7H-呋喃并〔3，2-g〕[1]苯并吡喃-7-酮。药物制剂是在10ml小瓶中的浓度为20mcg/ml的灭菌液体。氧化补骨脂素的药物代谢动力活性可从研究者的小册子得知6。体外光照化疗的毒性和小猎兔犬中UVADEX_和紫外光的不同剂量在研究者的小册子中。
UVAR系统
治疗由三个阶段构成，包括1)收集血沉棕黄层部分(富含白细胞)，2)照射收集的血沉棕黄层部分，和3)将处理的白细胞回注到体内。收集阶段有血液抽取、离心和回注步骤的6个周期。在每一周期期间，全血在pediatric pheresis bowl中离心并分离。分离后，在各收集周期中贮存血浆(通过UVAR_仪器操作员确定每一周期中的体积)和40ml血沉棕黄层。在开始下一收集周期之前，将红细胞和所有其它血浆回注到病人体内。最后，分离总量为240ml血沉棕黄层和300ml的血浆并贮存用于UVA照射。
在第一收集周期的血沉棕黄层收集期间开始在照射环境中照射富含白细胞的血液。收集的血浆和血沉棕黄层与200ml肝素化的生理盐水和200mg的UVADEX_(水溶性8-甲氧基补骨脂素)混合。该混合物流过层厚1.4mm的PHOTOCEPTOR_光活化室，它被插在两边有PHOTOSETTE_UVA灯的中间。PHOTOSETTE_UVA灯照射UVA透过的PHOTOCEPTOR_室的双侧，允许在紫外A光中暴露180分钟，使得每个淋巴细胞平均照射1-2J/cm2。最终血沉棕黄层制剂中估计含有20-25％的总外周血单核细胞并且血细胞比容为2.5％-7％。光活化期后，将其在30-45分钟的时间内回注到病人体内。
用于这些技术的系统是已知的，靠它们来体外处理病人的血液。例如，在美国专利4573960-Goss中，给予病人需要光敏化的药物，然后抽取病人的血液并分离其成分。未处理的成分(血红细胞、某些血浆等)被返回病人体内。然后，将病人与治疗装置分离并将分离的成分如白细胞暴露于紫外光下。光敏化后，将处理的细胞返回病人体内。
在美国专利4321919、4398906和4464166(授予Edelson)中，讨论了外部治疗疾病的方法，这些疾病中有淋巴细胞的病理性增加如皮肤T-淋巴瘤。在这些方法中，是在化学物质或抗体存在下用紫外光照射病人的血。紫外光影响淋巴细胞和化学物质或抗体的结合从而抑制淋巴细胞的代谢过程。
各种人病毒能在单核细胞中感染和复制，或者感染病毒颗粒可保留存在于单核细胞内。单核细胞可起病毒复制源和病毒传播的作用，或者起感染性病毒颗粒的储库的作用，该颗粒难以在免疫系统中消除。难以消除这些感染病毒源可引起慢性疾病的产生。可在单核细胞中感染、复制或存在的病毒包括但不限于人传播的病毒(anthropod bome virus)、肠病毒、副粘病毒(RSV)、疱疹病毒、细胞巨化病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、庚性肝炎病毒(HGV)和逆转录病毒(如HIV)。
各种人非病毒致病因子能够在单核细胞中感染和复制，或者感染非病毒致病因子可保留存在于单核细胞内。单核细胞可起复制源和传播的作用，或者起非病毒致病因子的储库的作用，该非病毒致病因子难以在免疫系统中消除。难以消除这些感染非病毒致病因子源可引起慢性疾病的产生。可在单核细胞中感染、复制或存在的非病毒致病因子包括但不限于细菌如人传播的细菌、支原体和分枝杆菌和寄生虫如疟原虫和其它人传播的寄生虫。
体外光照法(ECP)被成功地用于治疗HIV感染(美国专利4960408)并且已经显示用长波紫外光照射的补骨脂素化合物在体外使某些病毒，如HIV(Quinnan，G.V.等，1986，Transfusion，26，pp481；Bisaccia，A等，1990，Am.Intern.Med.，113，pp270；Bisaecia，A.等，1991，Am.NY Acad.Sci.，636，pp321)和流感病毒和单纯性疱疹病毒(Redfield.D.C.等，1981；Infect and Immun，32，pp1216)失活。哥伦比亚大学的Bisaccia研究在试验中用ECP治疗患有与AIDS有关的综合症的病人。基本原理是补骨脂素与UVA激活作用的结合在体外可使HIV损伤并且损伤病毒的回注可启动免疫反应。作者发现在3名病人中ECP使HIV-Ab的产生增加、使CD(+)淋巴细胞增加、p24抗原效价减少并使培养的HIV失活。20名病人中有11名在其皮肤试验抗原反应性有所改善。
另外，有报道移植外科手术后接受免疫抑制光照治疗的病人感染发生率减小(Meiser，BM.等，1994，Transplantation，57，pp.563).然而，对移植外科手术病人的观察发现与光照治疗无关，因为接受各种防止移植器官排斥的治疗的病人一般都会发生感染。
丙型肝炎是普遍的并且是严重肝疾病和肝硬化的主要原因。估计目前世界上大约有2亿人感染丙型肝炎病毒。估计在美国人中流行有0.6-1.0％即大约350万人7。据报道有至少半数的急性丙型肝炎病人发展为慢性肝炎。20％的病人会发展为肝硬化8.9。
HCV基因组是一种小的、被膜的、单链的、有义RNA病毒10。类似于黄热病病毒科的病毒，黄热病病毒(登革热和黄热病毒)和鼠疫病毒均是11。HCV基因组包含一个编码大约3000个氨基酸的大的开放阅读框架12。
5’端以非编码区开始。接着的结构是编码病毒核的C区，E1和E2是病毒的被膜糖蛋白。E2/NS1区包含超变区。在该区域的突变似乎改变外层被膜抗原决定部位，使得逃脱免疫识别。从NS2到NS5区均编码病毒复制所需的非结构性蛋白。
RNA依赖性RNA聚合酶没有校正阅读能力。这导致在复制期间有高的错误率而形成基因组变异体。目前发展了丙型肝炎病毒基因型共有区体系。这种分类系统承认至少有6个主要的丙型肝炎基因型(1-6基因型)在世界范围内存在13。每一主要的基因型进一步再分为0-3小基因型，指定为a、b和c。1a(35％)和1b(35％)基因型在美国是最常见的基因型。在西欧，1、2和3型是常见的。主要在非洲发现4型而5型与荷兰祖先有关并且存在于南非和荷兰。6型在香港流行。HCV变体的感染有不同的肝硬变发展比率，对干扰素有敏感性并且可能对肝细胞瘤的发展有不同的比率。
应用PCR技术来扩增逆转录的DNA提供一种非常敏感的检测病毒RNA的方法。PCR测定能够在病毒抗体水平升高前数周检测仅与病毒接触几天的HCVRNA14、15。这种测定方法可直接用于检测治疗剂的抗病毒作用16。
不知道在急性HCV感染后产生慢性丙型肝炎的基本缺陷。一些研究者们提出损伤的细胞免疫(或者T细胞或者天然杀伤细胞)可起作用。Weiner等证明在E2/NS1片段中存在HCV基因组的超变区17。该区域编码分离株特异性的、B-细胞抗体结合的线性抗原决定部位，该抗原决定部位被表达在HCV颗粒的被膜表面上。该区域的特征与HIV-1的gb120蛋白的V3环类似。在该区域中的快速突变可解释免疫识别和丙型肝炎病毒清除作用的丧失。
导致丙型肝炎病毒清除的基本免疫机制一直是未知的。国立癌症研究所的Shirai证明CD8(+)细胞毒淋巴细胞识别与表达在肝细胞表面的HLAI类抗原相关的RNA聚合酶同源的非结构蛋白18。丙型肝炎病毒是一种正链病毒，以负链RNA作为模板来复制。在活性HCV复制期间，这些负链RNA模板存在于病人肝中。研究者们也发现在病人外周血单核细胞中存在活性的、正在复制的丙型肝炎病毒颗粒19。单核细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞都表明含有负链HCV RNA。
与配对对照相比较，观察慢性感染HCV的病人的单核细胞功能上的微妙变化。在Mendoza和其它人20的研究中，用PMA刺激来自HCV-血清阳性病人的PBMC和和纯化的单核细胞和未感染的对照。慢性HCV携带者的上清液的IL1和TNF比配对的未感染对照少。这些发现暗示巨噬细胞的功能性损伤可在慢性HCV感染期间存在并且可能是HCV持续感染机制。
通过RT-PCR测量，在用α干扰素治疗期间，丙型肝炎病毒可从病人的肝和血中消失。尽管病毒明显清除，但干扰素治疗后仍有很高(80-85％)复发率。研究者们证明在治疗结束时PBMC中检测无HCV复制的(少数)病人在干扰素治疗后没有复发并且明显治愈21、22、23。
似乎单核细胞可作为免疫学保护的部位，它掩盖丙型肝炎病毒不被免疫系统识别和攻击。一旦中断α干扰素治疗，病毒可离开PBMC并重新感染病人的血和肝。
本发明概述
本发明涉及采用体外光照治疗单核血细胞感染的方法，感染包括HIV之外的病毒感染、细菌感染和寄生虫感染。特别是，通过本发明方法治疗包括单核细胞在内的急性和慢性或潜伏感染的病人并且感染因子遗传物质的水平或存在量在治疗病人的体内减少或不能检测到。本发明也涉及治疗除HIV之外的慢性病毒感染的方法，，包括某些病毒在其中复制或在其中含有感染病毒颗粒的单核细胞。本发明也涉及通过使用光照方法改变或调整单核细胞功能。本发明的方法包括使用光可活化的或对光敏感的化合物处理病人的血，通过紫外光对化合物的激活作用，使该化合物能够结合到感染的有核细胞中的核酸上。通过常规给药技术，可将光可活化的或对光敏感的化合物在体外或体内给予病人的血中。
然后使用光照法体外处理病人血液的一部分，光照法包括将血在紫外光下照射，优选波长范围在320nm-400nm的长波长紫外光，常称作紫外A光。体外照射之后，将处理的血或其一部分回注给病人来调节单核细胞的功能和/或通过病人的免疫系统刺激免疫反应以对抗感染的细胞群和/或对抗病毒以抑制病毒感染的发展。通过这种处理也损伤病毒的遗传物质、使病毒不能复制，因此破坏了病毒的传播并且使残留在细胞内的感染病毒颗粒无效。通过这种处理也损伤细胞遗传物质，这样可以改变或调节本文所公开的单核细胞的功能。
附图简述
图1，其中A、B和C为仅用药物而不用光处理后通过测量TNF-α、IL-1β和IL-6的水平所显示的对单核细胞功能的调节作用。
图2，其中A、B和C为用药物和光处理后通过测量TNF-α、IL-1β和IL-6的水平所显示的对单核细胞功能的调节作用。
发明的详细描述
本发明涉及使用光照法来使致病因子(如细菌、寄生虫和病毒)的复制周期失活或中断，和/或修饰或杀伤感染所述致病因子的血细胞。尽管不打算使本发明的范围受任何具体的作用机理的限制，但相信未通过病人正常的免疫反应控制的感染可使用本发明的光照法通过损伤感染的有核血细胞(例如单核细胞)来治疗。然后使用处理的细胞以及杀伤病毒和/或使毒性减小的病毒、肽、病毒本身的天然亚单位(从破碎的细胞上释放和/或流入血中)和/或致病的非感染病毒来产生免疫反应。
对本领域技术人员来说显而易见的是本发明的方法可用于对抗各种各样的人致病因子，包括但不限于那些细菌、寄生虫和病毒，它们作为感染因子在单核血细胞中感染、复制或住留。
各种人病毒能在单核细胞中感染和复制，或者感染病毒颗粒可保留于单核细胞内。单核细胞可起病毒复制源和病毒传播的作用，或者起感染病毒颗粒的储库的作用，该颗粒难以在免疫系统中消除。难以消除这些感染病毒源可引起慢性疾病的产生。可在单核细胞中感染、复制或存在的病毒包括但不限于人传播的病毒、肠病毒、副粘病毒(RSV)、疱疹病毒、细胞巨化病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)、庚性肝炎病毒(HGV)和逆转录病毒(如HIV)。尽管本发明的方法可用于治疗任何病毒感染，但对于CMV和HCV感染是特别有用的。
对于如感染丙型肝炎病毒病人的理想的治疗应当是从肝、血和感染的单核细胞中同时清除病毒。相信使用氧化补骨脂素的体外光化学治疗(光照法)引起免疫作用来对抗异常的(癌性的，在CTCL情况下)T-细胞。在光照治疗期间，氧化补骨脂素进入白细胞的核中并插入双链DNA螺旋中。在体外环境中，长波紫外光直射到富含白细胞的血液上。氧化补骨脂素(对UVA能量产生反应)连接到DNA螺旋的胸苷碱基上。这样导致胸苷碱基的交联而防止DNA在转录期间解旋。紫外A光(UVA)损伤异常的T-细胞使它们更具有免疫原性。细胞被光激活后，将这些改变的T-细胞回注引起靶向于携带相同表面抗原的T-细胞的免疫反应24。其结果是产生高度特异性的免疫反应来对抗异常的细胞(或者是癌细胞系，或者或许在其表面表达病毒抗原的T-细胞)。每个光照期估计5个室中大约有总外周血单核细胞的25-30％被处理(2个连续天的时间安排)。
Vowels的研究25表明在体外循的含8-甲氧基补骨脂素的血浆中并暴露于紫外-A光下处理(光照处理)的单核细胞释放α-肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6和有可能的IL-8。相信光照能调节外周血单核细胞/巨噬细胞的活性。
另外，理想的治疗不受丙型肝炎的超变E2/NS I区趋向于突变的影响。病毒颗粒被膜抗原的改变可引起从B-细胞HCV中和抗体之中逃逸(逃逸突变)。使用氧化补骨脂素的体外光化治疗可诱导照射血液中任何游离的病毒颗粒损伤。这种治疗也可诱导对任何新形成的丙型肝炎逃逸突变体的免疫反应。
各种人非病毒致病因子能够在单核细胞中感染和复制，或者感染非病毒致病因子可保留存在于单核细胞内。单核细胞可起复制源和传播的作用，或者起非病毒致病因子的储库的作用，该非病毒致病因子难以在免疫系统中消除。难以消除这些感染非病毒致病因子源可引起慢性疾病的产生。可在单核细胞中感染、复制或存在的非病毒致病因子包括但不限于真菌、细菌如人传播的细菌、支原体和分枝杆菌以及寄生虫如疟原虫和其它昆虫传播的寄生虫。对本领域技术人员来说显而易见的是本发明的方法通过上文所述的药物来处理感染的单核血细胞是有益的。
按照所要求保护的方法，首先将光可激活的或光敏感的化合物给予至病人的血中，该病人感染有一种攻击有核血细胞的病毒。可将光可激活的或光敏感的化合物体内给药(如口服或静脉给药)或者体外给予通过使用常规采血技术从病人中获得的病人的一部分血中。
根据本发明，光可激活的或光敏感的化合物在经暴露于规定的光谱例如紫外光的电磁波辐射而激活后应当能够与核酸结合。
其次，给予光活化化合物的这部分病人的血通过将该部分的血使用紫外光照射来处理。光照这一步优选在体外使用体外光照设备来进行。本发明的光照这一步也可在体内进行。目前优选的用于本发明方法的体外光照设备通常由Therakos，Inc.生产的，商品名为UVAR_。此设备的说明可在美国专利4683889中发现。血在光照设备中照射紫外光是在本领域技术人员的能力范围之内。
在体外进行光照步骤时，至少将一部分处理的血液回注到病人体内以增加病人对感染的细胞群和病毒本身的免疫反应。优选地，本文所述的治疗方法以每周约一次到每四周约一次的间隔重复进行。优选的本发明使用光活化化合物是称作补骨脂素类(呋喃骈香豆素)的化合物，在美国专利4321919中描述了该类化合物。另外，病人的血可在常规的光照型装置上分离并在分离装置上进行光活化。
本发明使用的优选的光可激活的或光敏感的化合物包括但不限于下列化合物：补骨脂素、8-甲氧基补骨脂素、4，5’，8-三甲基补骨脂素、5-甲氧基补骨脂素、4-甲基补骨脂素、4，4-二甲基补骨脂素、4，5’-二甲基补骨脂素、4’-氨基甲基-4，5’，8-三甲基补骨脂素、4’-羟基甲基-4，5’，8-三甲基补骨脂素和4’，8-甲氧基补骨脂素。本发明使用的最优选的光敏感的化合物是8-甲氧基补骨脂素。
体内给予病人的血中时，优选地，光敏感的化合物口服给药，但也可通过静脉和/或通过其它常规的给药途径来给药。光敏感化合物的口服剂量优选在约0.3-约0.7mg/kg的范围内。最优选约0.6mg/kg。
口服给药时，光敏感的化合物优选至少在光照处理前约一小时给药并且不超过光照处理前约三小时。如果静脉给药，时间应当更短。
另外，光敏感的化合物可在抽出病人的血后在暴露于紫外光之前或同时给予至病人的血中。光敏感的化合物可以给予至全血或其一部分中，条件是靶向血细胞或血成分接受光敏感的化合物。
在本发明的光照处理方法中，光照处理优选使用波长在320到400nm范围内的长波紫外光(UVA)进行。在光照处理期间优选具有足够长的时间以释放约1-2J/cm2到血中。
本发明的光照处理在体内进行时，应当给予仔细的注意来控制最大辐射量以便避免对病人的不必要的损伤。在本领域中，计算紫外光的最大辐射量的方法是已知的。
本发明也提供制备对抗感染因子或致病因子的疫苗。根据本发明，可使用感染如病毒如CMV或HCV的供体按如下方法产生抗其病毒感染的疫苗。
首先，将上文所述的光敏化合物在抽血之前给予供体血的至少一部分，或者口服或者静脉注射，或者在体外给药时从病人中抽血后再给药。可任选的是，可首先使用已知的方法来加工供体的血的一部分以基本上去除红细胞，然后将光活化化合物给予至所得富含白细胞的部分中。
在任何情况下，都将该部分血液(或其富含白细胞部分)与加入其中的光敏感化合物用紫外光来进行光活化处理，优选地以前面所述的方法进行UVA处理。然后将处理的血液或处理的富含白细胞部分(在可能的情况下)回注给供体。
使用下列实施例来详细说明本发明但不构成限制。
实施例1在移植病人中对CMV的减少作用
反复抽取随机来美国临床中心的病人的样品来用PCR分析CMV的DNA。因为考虑到此方法是高度敏感的，认为阳性预测值(即在病人发展为CMV感染之前)对治疗医生是有用的。在试验之前认识到，只有病人在180天的治疗期中发展为CMV感染时才能试验这种假设，然而，在这段时间试验为对病毒阴性的病人也应当被认为是重要的发现。该实施例把注意力集中在两点中的后者，61位随机的病人中仅有11(18.0％)位发展为需要治疗的临床CMV。
使用PCR分析样品的CMV DNA，该样品是从进行心脏移植手术试验的病人中获得的。进行试验的个体对治疗方案和研究时间的所有信息都一无所知。从每位受试者抽取两个1微升样品。认为方法的灵敏度为6000拷贝的病毒DNA。如果检测到复制超过6000拷贝，表明样品为阳性的。预先确定该方法的假阴性发生率为2/30(6.7％)，说明在测定中如果病毒存在6000拷贝极限是正确的。
使用供体和受体的CMV状况并按照其发展为CMV感染的危险性来给病人分类。将28名病人的19名分到接受阳性CMV供体器官的“高度”危险的组中。19名受体中的10名在移植前也是阳性的，同时剩余的9名病人试验是阴性的。所有移植的病人接受各种对CMV的预防治疗，这取决于它们所分配的危险性级别。19名高度危险的病人中有12名(63.2％)被随机接受伴随常规免疫抑制治疗的光照治疗，剩余的7名(36.8％)高度危险的病人仅接受常规的免疫抑制治疗。危险性低的病人是在移植前对病毒是阴性的并且具有CMV阴性供体。在4名危险性低的病人中，有3名随机接受常规的免疫治疗，剩余的病人接受伴随常规免疫抑制治疗的光照治疗。尽管不是显著的(双侧Fisher’s Exact检验p＝0.281)，但随机接受伴随常规免疫抑制的光照治疗的病人有较大比例被分在高度危险的组中，在低危险的组中存在较低的比例。假设光照法对病毒无任何作用，会预计到作为其较危险的分类的结果，30天后在光照方法中较大比例的病人有较大比例的阳性。
移植后的180天时间内，从随机接受伴随常规免疫抑制的光照治疗(n＝17)或仅仅接受常规免疫抑制治疗(n＝11)的病人中获得重复CMV分析的样品。因为从每个病人中获得的样品数目不成比例(在2-19的范围中)，在分析中使用移植那天后连续30天间隔的最终CMV读数。该方法使数据标准化，能够对两个治疗组进行正确的比较。所给出的获得进行CMV分析的样品的频率(从移植后那天的30天间隔)使得从移植到确定反应具有合理的总的病人的模式(intra-palientprofile)。30天的间隔中，168个样品中有31个(18.5％)未获得CMV样品，说明缩短间隔期仅仅会起到使模型产生错误的作用。在无CMV值的间隔期比例之间和治疗组之间(伴随常规免疫抑制的光照治疗；21/102与常规免疫抑制治疗10/66)没有显著差异(双侧Fisher’s Exact检验p＝0.421)。对于给出的试验的灵敏度来说，如果所示的复制对病毒是阳性的，样品按阳性来观察。所以，仅仅被认为在分析中是阴性的样品才是在重复试验中为阴性的。
将试验为对病毒阴性的病人30天间隔的数目减少到一定比例并调节使用的进行CMV测定的间隔的数目。级系检验(Kruskal-Wallis试验)说明在随机接受伴随常规免疫抑制的光照治疗的病人的益处方面有显著差异(p＝0.036)。该分析结果表明光照治疗结合常规的免疫抑制治疗使CMV降低到不可检测的水平，如表1所示。
                    表1
             降低CMVDNA的水平
    试验未感染CMV的病人的百分数
    分项     累积
试验CMV阳性的病人的百分数   光照治疗   常规治疗   光照治疗   常规治疗
  0-20％     29.4     18.2     18.2     18.2
  21-40％     47.1     9.1     76.5     27.3
  41-60％     11.8     18.2     88.3     45.5
  61-80％     5.9     45.4     94.2     90.9
  81-100％     5.9     9.1     100     100
使用光照和常规三倍药物治疗的试验阳性病人明显少于仅仅用常规三倍药物治疗的病人(表1)。光照治疗病人的76％有40％或更低的阳性试验结果，这是基于总的病人来确定的。相当比例的随机接受三倍药物治疗的病人有超过60％的阳性试验结果。
实施例2治疗慢性病毒感染的单核血细胞
诊断为具有慢性病毒感染单核血细胞的病人被给予光敏化化合物，或者系统性地或经口服给药，或者体外给予至富含白细胞的血液部分中。建立常规的静脉口后，将一部分病人的血抗凝，或者通过以最小给药量系统给予药丸(systemic bolus)再到体外循环，或者仅仅体外给药。取出病人的一部分血，优选泵入体外循环并离心分离区别于细胞块的全血部分，通常为血浆、血沉棕黄层(富含白细胞的部分)和血红细胞。血浆和血沉棕黄层部分保持在体外循环，将所有血红细胞返回病人体内。将贮存部分的血浆和血棕黄层在紫外光下暴露足够的时间以使光敏感的化合物光敏化为约1-2J/cm。光敏化完成后，用约30-60分钟时间，将处理的富含白细胞的血液部分回注给病人。
该方法通常每一到两周重复连续两天，该期限通常不少于6个月。治疗以需要的频率继续以便维持治疗作用。
实施例3治疗急性病毒感染的单核血细胞
诊断为具有急性病毒感染单核血细胞的病人给予光敏化化合物，或者系统性地或经口服给药，或者体外给予至富含白细胞的血液部分中。建立常规的静脉口后，将一部分病人的血抗凝，或者通过以最小给药量系统给予药丸再到体外循环，或者仅仅体外给药。取出病人的一部分血，优选泵入体外循环并离心分离区别于细胞块的全血部分，通常为血浆、血沉棕黄层(富含白细胞的部分)和血红细胞。血浆和血沉棕黄层部分保持在体外循环，将所有血红细胞返回病人体内。将贮存部分的血浆和血沉棕黄层在紫外光下暴露足够的时间以使光敏感的化合物光敏化为约1-2J/cm。光敏化完成后，用约30-60分钟时间，将处理的富含白细胞的血液部分回注给病人。
该方法通常每一到两周重复连续两天，该期限通常不少于6个月。治疗以需要的频率继续以便维持治疗作用并消除急性感染。
实施例4使用UVA光与UVADEX_剂量的多重组合体外比较光化治疗对单核细胞功能的影响
该实施例研究的目的是用给予三种不同的HCV病毒与正常的对照比较评价UVA能量与UVADEX_药物剂量的不同组合对病人单核细胞功能所产生的作用。
该实验方案由两部分组成。在第一部分中，基于包含/排除的标准来选择参与实验的4名受试者。每名病人选择3个不同的病毒剂量；＜104病/ml，104和106病毒/ml之间，＞106病毒/ml和1个正常的对照。所有4名受试者都经历了献血(apheresis donation)的过程，产生240ml血沉棕黄层和300ml血浆。将献出的这部分血分为2G等分并与4种不同的光剂量和5种不同的药物剂量接触。处理前的单核细胞功能与处理后的样品进行比较。使用PCR方法确定HCV的量。
确定可通过RT-PCR检测到血清HCV RNA(三种不同的病毒水甲)的3名受试者和1名健康的对照受试者。任何正在接受或已经接受3个月任何抗病毒药物或目前批准使用的药物，或者接受丙型肝炎调查或同时存在感染的受试者均排除在外。
受试者进行筛选以确定符合实验标准。一经选入临床研究，受试者在处理前进行血液试验来评价单核细胞的功能。此后，使用UVAR_光照仪，从受试者中取出240ml血沉棕黄层和300ml血浆。通过台盼蓝排除和单核细胞功能(IL-1，TNF，IL-6和IL-12)来确定细胞的活力，从而评价对不同UVA光和UVADEX_剂量的反应。
UVAR_光照治疗系统目前指定用于“在光敏性药物氧化补骨脂素(8-甲氧基补骨脂素即8-MOP)存在下，紫外-A光照射体外循环的富含白细胞的血液来缓和性地治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)的皮肤疾病”。批准使用药物氧化补骨脂素的口服制剂和UVAR_光照系统。
UVAR_光照系统由UVAR_仪器、4条血液管形线、PHOTOCEPTOR_光敏化室、PHOTOSETTE-A_光集合部分和小儿科125ml离心转筒。
认真设计了UVAR_仪器来释放使氧化补骨脂素有效光敏化的最佳UVA能量水平。在血浆和血沉棕黄层收集步骤中分离血液部分的离心机被装在UVAR_仪器上，有可逆的血液泵、再循环泵、抗凝固泵和通过液体的电子机械夹具系统。UVAR_仪器也控制血液和再循环泵速度/方向并且也给离心机供应能量。微处理器和离散逻辑循环监测贯穿治疗的运行参数和显示仪器的状态和条件。微处理器的控制对于光照治疗过程中各步骤的操作人员来说是有帮助的。
光照血液管形装置是4根用于收集、光敏化和回注富含白细胞血液的管线。这4根管线是病人/肝素线、收集/回注线、滚筒输出线和光敏化线。
PHOTOCEPTOR_光敏化室是薄的无菌液体通道，由可透过UVA的丙烯酸类树脂构成。PHOTOCEPTOR_设计成可插入PHOTOSETTE_的两组光敏化UVA灯之间。PHOTOCEPTOR_的液体通道成环形成7个通路，在用UVA光光敏化期间富含白细胞的血液在其中循环。
用UVAR_光照治疗系统进行光照治疗的阶段包括收集富含白细胞的血液、光敏化和再回注。光照治疗期间，在pediatric pheresis bowl中分离300ml血浆和240ml血沉棕黄层。分离后，保存血浆和血沉棕黄层。在每一循环中，UVAR_操作员确定血浆体积并在操作员视觉选择血沉棕黄层之后自动收集40ml。所有血红细胞和另外的血浆都在下一收集周期开始之前回注给病人。在第一周期结束时将液体氧化补骨脂素(UVADEX_)注射到血沉棕黄层的袋中。
在血沉棕黄层收集的第一周期期间开始光敏化循环中的富含白细胞血液的光敏化。血浆和血沉棕黄层与200ml肝素化的生理盐水(所使用的溶液事先为UVAR仪器准备好)。将血浆、血沉棕黄层和含有肝素的生理盐水的混合物连续泵过PHOTOCEPTER_光敏化室。UVA透过的PHOTOCEPTOR_保持UVA能量平衡透过恒定的血液膜厚度。收集总体积为240ml血沉棕黄层和300ml血浆之后再连续光敏化1.5小时。光敏化之后，将总体积量的混合物(740ml总量＝240ml血沉棕黄层，300ml血浆和200ml含有肝素的生理盐水)回注给病人。通过重力回注并且推荐回注时间为30-45分钟。总的来说，光照治疗过程为3-4小时。
在该研究中，病人献出240ml血沉棕黄层和300ml血浆并与200ml预先为光照治疗仪器准备的生理盐水混合。将血沉棕黄层袋中的740ml富含白细胞的血液分为每份148ml的5等分样品。这些样品分别与0ng/ml、或100ng/ml(.74ccUVADEX_)、或200ng/ml(1.48ccUVADEX_)、或500ng/ml(3.7ccUVADEX_)、或100ng/ml(7.4ccUVADEX_)混合。然后分别就5个样品(148ml)分为4个37ml的样品并在UVA光下暴露0、1、2或4焦耳。光敏化完成后，测定样品的细胞活力和单核细胞的功能。
如通过细胞因子表达的测量结果所示，使用UVADEX_药物而没有使用紫外光处理调节单核细胞的正常功能。如图1A、1B和1C所示，在正常的和HCV感染的病人之间，TNF-α，IL-1β和IL-6是不同的。
UVA光和光敏性药物的综合也改善单核细胞的功能。如图2A、2B和2C所示，用UVA光和UVADEX_调节病人的细胞因子TNF-α，IL-1β和IL-6。
实施例5在治疗慢性HCV病人中使用体外光化学治疗和α-干扰素的设计为因素试验
病人被指定为四个治疗组之一：
第一组：使用200mcg的UVADEX每周进行ECP(连续治疗两天)，持续12周(治疗26天)。如果对治疗有反应(即，或者使血清ALT正常或者通过PCR测定清除了HCV RNA)，病人继续EPC另外3个月，每两周一次。如果没有反应，EPC按每周继续并以每周3次3MIU的剂量加用α-干扰素。两种治疗方法均另外再施用12周。
第二组：使用200mcg的UVADEX每周进行ECP(连续治疗两天)，持续12周(治疗26天)，同时以每周3次3MIU剂量给予α-干扰素，持续12周。如果对治疗有反应(即，或者使血清ALT正常或者通过PCR测定清除了HCV RNA)，病人继续EPC，每两周一次并以每周3次3MIU的剂量加用α-干扰素，持续另外3个月。如果没有反应，将受试者列入试验继续进行的部分。
第三组：仅仅接受α-干扰素α-干扰素诱导组，以每周3次3MIU剂量给药，持续12周。如果对治疗有反应(即，或者使血清ALT正常或者通过PCR测定清除了HCV RNA)，病人继续用α-干扰素治疗，持续另外12周。如果没有反应，以相同剂量继续α-干扰素治疗并以每周两次EPC的给药治疗频率加用200mcgUVADEX的EPC来继续。两种治疗方法均另外再施用12周。
第四组：将延长治疗的组观察12周。12周结束时，如果ALT未正常或通过PCR测定HCV RNA未清除，受试者被列入第二组中并按第二组进行治疗。
评价单独使用或作为α-干扰素组合治疗的一部分时使用200mcgUVADEX_治疗的安全性和耐受性。
如下评价副作用：
·通过第一、二和三组中装置、药物和疾病之间的关系来分类比较副作用发生的频率和严重程度。
·比较第一组和第二组之间完成光照治疗的频率。
·比较所有组中治疗后每位治疗就诊者月异常实验参数和新的症状的发生频率。
收集血液来检测全部血细胞计数、血清化学和凝血时间并评价每位就诊者的新的症状。HCV抗体免疫测定ELISAII
ELISAII是第二代免疫测定法，使用组合的c200抗原。c200抗原是c22-3(核区)、c33c(NS3)和c100-3(NS-4)抗原的组合物。该组合物与第一代测定法相比在灵敏度和特异性上有所增加。RIBAII
这种第二代测定法用于确定ELISAII阳性。该测定法由4个存在于塑条(plasticstrip)上的独立的抗原带(c33c，c22-3，c100-3，5-1-1)组成。与两个带有反应确认ELISAII阳性。体外光化学治疗和α-干扰素的组合
体外光化学治疗和α-干扰素的组合已用于晚期皮肤T-细胞淋巴瘤病人的治疗44并且在倡导研究的研究人员中用于治疗慢性丙型肝炎的肝硬化病人，他们以前接受过α-干扰素但失败或复发。光照治疗和α-干扰素的组合未表明与其单独治疗相比在报告的副作用方面有任何增加。主要效能
HCV RNA：由于该研究打算评价光照法用于治疗慢性HCV病人的可行性和“原理的验证”，病人中和组中与基线的变化将被作为有效值并用于确定反应的的大小。基于病人计算时，与治疗前基线值相比，确定临床上病毒量明显减少说明HCVRNA清除。
对于经历HCV DNA清除的病人来说，维持反应的时间和期限将基于病人来计算并在组中进行比较。
血清ALT：使血清ALT正常基于病人的组内和组间来评价。另外，使ALT正常的时间和维持正常的期限基于病人来计算并在组中进行比较。
单核细胞的功能：经光照治疗两天的第一天后1小时收集的PBMC纯化获得的单核细胞基于病人进行评价，评价其组内和组间生产的IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α并与治疗前的基线样品比较。研究设计
本实验是随机的、4-因素设计的、预期性的研究，设计为评价用和不用体外光化学治疗(光照)和α-干扰素治疗的平衡组的相对安全性和反应。列入本实验的病人必须患有慢性HCV并符合包含和排除的标准。进行HCV基因型分析以确定病人的合理性。一旦确定是合理的，如果在过去的12个月未进行肝活检，则将肝活检。进行所有的基础血液研究，包括RT-PCR分析。包含标准
为使随机性合理化，必须符合下列标准：
·年龄在18-70岁之间
·随机化前的4周内通过PT-PCR可检测HCV-RNA。病毒滴定度必须在＞1.1×105但＜1.0×107复制/ml病毒之间。
·在开始研究治疗前的24小时内，具有生育能力的妇女必须是HCG阴性的。有效的分娩控制必须是在研究治疗前一个月到实验研究期结束之间进行。妇女可以是不喂奶的。
·Kamofsky性能状态＞60并且预计寿命至少12个月
·研究前的实验值为：
a)WBC＞3.0cmm
b)血红蛋白＞10.0mg/dL
c)血小板数＞75,000/UL
d)胆红素总量＜3.0mg/dL
e)白蛋白＞2.0g/dL
f)血时间不超过正常范围3秒钟
g)血清肌酸酐＜2.5mg/dL
h)平均ALT(2样品中抽出一周中最小的)≥正常值上限的1.2倍
·能够提供一致的信息
·适当的静脉口
·西蒙兹分类为基因型1
·以前用α-干扰素至少3个月的累积剂量治疗失败
·α-胎儿球蛋白(AFP)水平必须低于100ng/ml。AFP＞30但＜100的受试者应当进行肝超声以排除肝细胞瘤。排除标准
有下列条件的病人将被排除：
·在以前6个月中使用过治疗丙型肝炎的研究性药物装置
·在以前的6个月中接触过任何其它抗病毒或免疫抑制药物。研究开始前接触IFN至多3个月是允许的
·在以前的6周中有大的外科手术
·已知有未治疗的食管血管曲张
·由下列现象暗示有肝病史
-肝性脑病
-难以进行医学治疗的腹水
·慢性肝病史包括：
-肝豆状核病变
-血色病
-α1抗胰蛋白酶疾病
-单总管硬化
-药物/乙醇诱导的肝病
-自身免疫性肝炎
-硬化性胆总管炎
-HbsAg或HDV阳性
·近期急性肝病史
-甲型肝炎(IgM抗体)阳性
-近期的单核细胞增多
-药物或乙醇诱导的肝炎
·不能耐受与献血有关的体外失血
·光敏性疾病如紫质症或SLE
·在研究的3个月中有肝毒药物
·发作的、严重的、并发的医学疾病(即，心脏、肾脏、肺、神经、血液或皮肤疾病)
·癌症、精神病病人或使用不正当物质的病人
·通过抗HIV阳性证明HIV感染
·肝素过敏或对补骨脂素化合物特异体质或过敏
·以前用α-干扰素治疗有反应，然后复发。随访期
治疗期结束后，所有病人都继续进行观察来评价延迟发生的或存在于治疗期的副作用。从完成最后光照和/或到稳态反应(如，可检测的HCV减少或失去)后计算，随访期持续6个月。
实施例6在移植病人中调节细胞因子的表达
病人随机接受常规三重药物免疫抑制(环孢菌素、依木兰和强的松)或常规治疗加光照治疗。在6个月中光照治疗24次，口服后立即(在24小时内)开始。治疗总是进行连续两天。第一个月进行10次治疗(即，5个治疗周期)，第二和第三个月每月进行4次治疗，此后，每月治疗两次到6个月。61个病人在世界范围内的12个治疗中心随机化。
所有病人正接受重要的心脏移植，未使用任何其它研究药物或装置并且未接受任何抗体治疗(OKT3、ATG或ALG)。
所有病人都用逐渐减少甾体用量和治疗任何急性排斥反应的普通的常规的方法来治疗。以常规频率进行一系列的心肌内膜组织活检。病人在治疗中断后再继续6个月。在光照治疗组中可见经历多重排斥的病人的数目明显减少(Barr，等，ASTP/ASTS Joint Plenary Session，1996 ASTP#342，p.170)。在整个治疗期中以有规律的间隔从病人中抽取血样品。将样品船运到中心实验室，在那里使用常规的ELISA技术测量溶解的白细胞介素。
                              表2
IL-1β(U/ml) IL-6(ng/ml) TNF-A(pg/ml)
基线(移植后0天)     1.0     55.2     3.0
光照治疗前，确认为3A/3B级排斥前     164.4     93.4     26.7
光照治疗2天后，确认为3A/3B级排斥前     2.3     7.9     2.8
来源：心脏移植试验，病人UCD1/2
               表3a心脏移植USA试验IL-1b/病人1/2
治疗后的天数 研究的天数   基线值(U/ml) 治疗后的值(U/ml)
    0天     29     1.0     8.1
    43     1.0     7.5
    57     1.0     7.7
    85     1.0     2.1
    1天     7     1.0     2.3
    72     1.0     4.2
    2天     13     1.0     42.0
    20     1.0     132.1
    3天     5     1.0     164.4
               表3b心脏移植USA试验TNF-α病人1/2
治疗后的天数   研究的天数 基线值(pg/ml) 治疗后的值(pg/ml)
    0天     29     3.0     5.7
    43     3.0     3.0
    57     3.0     4.1
    85     3.0     11.6
    1天     7     3.0     2.8
    72     3.0     13.3
    2天     13     3.0     7.1
    20     3.0     183.9
    3天     5     3.0     26.7
               表3c心脏移植USA试验IL-6病人1/2
治疗后的天数   研究的天数   基线值(ng/ml) 治疗后的值(ng/ml)
         0天     29     55.2     71.1
    43     55.2     6.6
    57     55.2     13.2
    85     55.2     5.6
         1天     7     55.2     7.9
    72     55.2     13.4
         2天     13     55.2     80.2
    20     55.2     30.4
         3天     5     55.2     93.4
表2描述基线(光照治疗前)和光照治疗2天周期后的细胞因子的表达。治疗后，细胞因子的水平立即降低。
表3(a、b和c)说明光照治疗施用后对细胞因子表达的影响。从基线来看，对细胞因子表达有明显的上调作用。随施用时间的增加表达也增多。
光照治疗能调节接受心脏移植后的病人的细胞因子表达功能。
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Claims (2)

1、一种免疫原性组合物，其用于治疗患有单核血细胞感染，非逆转录病毒感染的患者，或用于调节患者单核血细胞，或用于治疗患有非皮肤T-细胞淋巴瘤的T-细胞介导的疾病的患者，所述组合物是通过下述方法制备的：
a)将患者的血进行分离以收集血沉棕黄层，
b)将光可激括的化合物给予至所述患者的血中，和c)用能激活所述光可激活化合物波长的光处理b)步中所述患者血的、含有所述光可激活化合物的血沉棕黄层，由此形成一种免疫原性组合物。
2、权利要求1的组合物，其中所述光可激活的化合物是8-甲氧基补骨脂素。
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