DE1303628B

DE1303628B -

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Publication number: DE1303628B
Application number: DE19621303628D
Authority: DE
Priority date: 1961-08-29
Filing date: 1962-05-30
Publication date: 1973-03-22
Also published as: CH428737A; DE1303628C2; NL143224B; BE618741A; FI49422B; SE308314B; FI49422C; DK122391B

Description

CH₃O^

OCOCH₃

und seine pharmakologisch geeigneten Säureanlagerungssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zo nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 - Hydroxy - 3 - diäthylcarbamyl - 9,10 - dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH -benzo[a]-chinolizin der Formel

CH₃O

CO-N(C₂H₅J₂

OH

35

in an sich bekannter Weise acetyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.

3. Therapeutische Zubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 sowie üblichen Hilfs- und Trägermaterialien.

45

Die Erfindung betrifft das 2-Acetoxy-3-diäthylcarbamyl - 9,10 - dimelhoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydrobH-benzo[a]chinolizin der Formel

CH₃O,

CH,O

CO-N(C₂Hs)₂

55

60 CH₃O

CO-N(C₂H₅),

OCOCH,

und seine pharmakologisch geeigneten Säureanlagerungssalze.

Das erfindungsgei^i^e Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man 2-Hydroxy - 3 - diäthylcarbamyl - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6, in an sich bekannter Weise acetyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze überführt.

Die erfindungsgemäße Verbindung (CH₃C O O-axial) ist bekannten Psychopharmaka, nämlich Chlorpromazin, Chlordiazepoxid, Meprobamat, Pentobarbitalnatrium und dem strukturell verwandten Tetrabenazin (2 - Oxo - 3 - isobutyl - 9,10 - dimethoxy -1,2,3.4,6. 7-hexahydro-ll bH-benzo[a]chinolizin) überlegen.

Zum Nachweis dieser überlegenen Wirksamkeit wurden Ratten darauf trainiert, einem 20 Sekunden anhaltenden Elektroschock durch Aufspringen auf eine Plattform auszuweichen. Diejenigen Ratten, die dem Elektroschock nicht ausgewichen waren, wurden einem weiteren, 10 Sekunden anhaltenden Elektroschock ausgesetzt, dem sie durch Springen entfliehen konnten. An Gruppen der in dieser Weise trainierten Ratten wurden intraperitoneal bestimmte Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung (freie Base) = Benzquinamid, Chlordiazepoxid, Meprobamat und Pentobarbitalnatrium verabreicht, um das Ausweichen und Entfliehen zu unterbinden. Nachfolgend sind die hierfür jeweils erforderlichen mittleren wirksamen Dosen aufgezeichnet.

	ED₅₀ mg/kg, i-p- zur Unter	Entfliehens	Aus-
	bindung des	60,5 ± 8,1	weich-
Verbindung			ED₅₀, Ent-
	Auswcichcns	82,3 ± 10,6	flieh-
	16,5 ± 4,2	185,1 ± 23,8	ED₅₀
Benzquinamid ..			3,7
Chlordiazepoxid ·	36,9 ± 5,0	23,6 ± 1,9
HCl	113,8 ± 11,3	22
Meprobamat ...		1,6
Pentobarbital-	18,7 ± 2,5
natrium		1,3

Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, daß das Benzquinamid dem Chlordiazepoxid, dem Meprobamat und dem Pentobarbitalnatrium überlegen ist.

Überlegenheit gegenüber Chlorpromazin wurde in Versuchen mit Affen festgestellt. In diesen Versuchen verhinderten bereits sehr niedrige orale Dosen von täglich 1,0 mg/kg Benzquinamid das Ausweichen und Entfliehen und ergaben damit eine Wirkung, die zweimal so hoch ist wie die des Chlorpromazins und des Tetrabenazins. Dabei ist Benzquinamid weniger toxisch als das strukturelle verwandte Tetrabenazin. Seine LD₅₀, oral, beträgt bei Mäusen 580 mg/kg, die des Tetrabenazins 550 mg/kg.

Ferner wurden die obengenannten Verbindungen bezüglich ihrer Wirkung auf die Angriffslust von Mäusen untersucht.

Ausgewachsene männliche Mäuse wurden mindestens 24 Stunden in Einzelkäfmen ^ehalten Wmn

man diese Tiere anschließend in Paaren zusammensetzt, so bekämpfen sie sich. In dieser Weise gehaltene Mäuse wurden 5 Minuten lang in Paaren zusammengegeben und die Zeit registriert, während der sie sich bekämpften. Benzquinamid verhinderte die gegenseitige Bekämpfung schon in einer intraperitonealen Dosis von etwa 5 mg/kg. Ganz allgemein verringerte es die Kampfzeit stärker als Chlorpromazin, Chlordiazepoxid und Meprobamat, bzw. unterband es das aggressive Verhalten überhaupt und dies in Dosen, die im Gegensatz zu den verabreichten Dosen Chlorpromazin, Chlordiazepoxid und Meprobamat keine Muskelrelaxation oder eine Beeinträchtigung der Muskelkoordination verursachten.

Weiterhin ergaben Versuche, daß Benzquinamid bei Hunden das mit Apomorphin hervorgerufene Erbrechen stärker unterbindet als Chlorpromazin. Das Apomorphin wurde intravenös in einer Dosis von 0,1 mg/kg verabreicht. 30 Minuten zuvor wurde das antiemetische Mittel verabfolgt.

Benzquinamid

Chlorpromazin · HCl

Dosis mg/kg
oral

4.0
6,0

4,0
6,0

Erbrechende
Hunde/eingesetzte Hunde

2/5 0/5

5/5
5/5

30

Die orale LD₅₀ des Benzquinamids bei Hunden ist mit 475 mg/kg etwa 80mal so groß wie die Dosis, die nach oraler Verabreichung an Hunde die Apomorphinwirkung 100%ig zu unterdrücken vermag.

Während Reserpin und bestimmte Benzochinolizin-Derivate, wie das Tetrabenazin, die normalerweise im Hirngewebe enthaltenen Mengen Serotonin und Norepinephrin reduzieren, worauf die erwünschte Wirkung und auch die unerwünschte Nebenwirkung dieser Substanzen beruht, hat das Benzquinamid keinen Einfluß auf die normalerweise im Hirngewebe gespeicherten Amine, wie die nachfolgenden Versuchsergebnisse zeigen. Diese Ergebnisse wurden dadurch erhalten, daß man Benzchinamid und Tetrabenazin intravenös an Mäuse verabreichte, die 30 Minuten später getötet wurden. Zur Ermittlung der Amin-Gehalte wurde jeweils das Hirngewebe von 5 Mäusen vereinigt.

Kontrolle
Benzquinamid

desgl

Tetrabenazin
desgl

20
60
100
10
20

Anzahl

der

Tiere

45
15
15
15
15
5
10

Amin-Gehalte des Hirngewebes, 30 Minuten nach Verabreichung

Serotonin

0,49 ± 0,02
0,45
0,44
0,45
0,41
0,26
0,21

Norepinephrin

r/g

55

0,43 ± 0,02 0,44

0,44 0,39
0,39
0,29
0,20

In ähnlicher Weise wurden Benzquinamid und Tetrabenazin intravenös an Hunde verabreicht. Die Hunde wurden 45 Minuten nach der Verabreichung getötet. Die Amin-Gehalte, die nachfolgend aufgeführt sind, wurden spektrofluorimetrisch ermittelt

Kontrolle
Benzquinamid

desgl

Tetrabenazin
desgl

25
10
25
10

Anzahl
der
Tiere

7
6
6
6
6

Amin-Gehalte des Hirn-

gewebes, 45 Minuten nach

Verabreichung

Serotonin

y/B

0,57 ± 0,02 0,57 ± 0,05 0,67 ± 0,19 0,30 ±0,01 0,32 ± 0,01

Norepinephrin

y/e

0,55 ± 0,06 0,51 ± 0,02 0,51 ± 0,01 0,31 ± 0,02 0,43 ± 0,06

Auch bei Rhesus-Affen wurde festgestellt, daß Benzquinamid selbst in einer Dosis, die 20mal so hoch ist wie die das »Ausweichen« und das »Entfliehen« unterbindende Dosis, den Amingehalt des Hirngewebes nicht reduziert.

Die oben beschriebenen Versuche zur Unterbindung des »Ausweichens« und »Entfliehens« und zur Unterdrückung »aggressiven Verhaltens« stellen einen Maßstab für die klinische Brauchbarkeit von Arzneimitteln gegen geistige und emotionelle Störungen dar. Tatsächlich wurde bei der klinischen Prüfung des Benzquinamids eine überlegene Tranquilizer-Wirkung bei fehlenden oder nur geringen Nebenwirkungen festgestellt. Der Vergleich mit Chlorpromazin, Meprobamat und Chlordiazepoxid ergab eine bessere Wirksamkeit bei einem sehr hohen Verträglichkeitsgrad, vgl. »Diseases of the Nervous System«, April 1963, S. 116 bis 122. Gegenüber Tetrabenazin hat es den Vorteil, daß es dessen östrogenartige Wirkung nicht besitzt und auch nicht wie dieses die im Hirn gespeicherten Amine freisetzt. Im Gegensatz zu Tetrabenzin hat es jedoch antiemetische Wirkung. Es läßt sich ohne Schaden in außerordentlich hohen Dosen von bis 1400 mg verabreichen, während die täglich an Menschen verabreichbare Dosis Tetrabenazin maximal 200 mg beträgt, vgl. Psychotropic Drugs and Related Compounds, Januar 1967, S. 179 bis 180.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Veifahrens wird 2-Hydroxy-3-diäthylcarbamyl-9,10-dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizin in Gegenwart eines tertiären Amins als Katalysator bei einer Temperatur von etwa 20° C bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Das Essigsäureanhydrid wird in solcher Menge verwendet, daß sein Molverhältnis zum Ausgangsstoff im wesentlichen etwa 1:1 bis etwa 5:1 beträgt, und das tertiäre Amin wird in einer Menge von etwa 25 bis 150 Gewichtsprozent des Acetylierungsmittels eingesetzt. Das tertiäre Amin dient im Überschuß häufig als Lösungsmittel für die Umsetzung. Diese kann auch in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind neutrale, inerte wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Benzol, Toluol, Xylol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid, Tetrachloräthan, Methylacetat, Äthylacetat, Isopropylacetat, Methylpropionat, Äthylpropionat, Diäthyläfher, Diisopropyläther oder Di-n-propyläther, ferner nie-

dere Alkankohlenwasserstoffcarbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure und Isobuttersäure. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und lediglich ein Überschuß des Acetylierungsmittels verwendet. Auch ein Überschuß des tertiären Amins kann, wie oben schon erwähnt, als Lösungsmittel dienen. Bevorzugte tertiäre Amine für die Verwendung als Lösungsmittel und/oder Katalysatoren sind Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Pikolin, Lutidin, Collidm oder Chinolin.

Die Acetylierung kann auch mit einem Acetylhalogenid bewirkt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem neutralen, inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in Anwesenheit eines Überschusses einer Base durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100° C innerhalb von etwa einer halben bis etwa 8 Stunden. Am zweckmäßigsten führt man sie jedoch bei Raumtemperatur durch. Als Lösungsmittel werden aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte niedere Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthylendichlorid und s-Tetrachloräthan, niedere Alkylketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon, niedere Alkylester, niederer Alkankohlenwasserstoffcarbonsäuren. wie Methylacetat, Äthylacetat. Isopropylacetat, Methylpropionat und Äthylpropionat, niedere Dialkyläther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther und Di-n-butyläther sowie Dioxan und Tetrahydrofuran bevorzugt. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -bicarbonate und -carbonate, wie Magnesiumoxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Magnesiumcarbonat sowie tertiäre Amine, wie Triäthylamin. N,N-Dimethylanilin und Pyridin.

Zu den pharniakologisch geeigneten Säureanlagerungssalzen der erfindungsgemüßen Verbindung gehören z. B. das Hydrochlorid. Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat. Bisulfat, Phosphat und saure Phosphate, das Acetat, Lactat, Zitrat und saure Zitrate, Tartrat, Bitartrat, Oxalat, Succinat, Maleat, Gluconat und Saccharat.

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze, die neben beruhigender Wirkung auch schmerzstillende und blutdrucksenkende Wirksamkeit besitzen, können oral oder parenteral verabreicht werden. Im allgemeinen kommen sie in Dosen von etwa 20 mg bis etwa 200 mg je Tag zur Anwendung, doch sind je nach Körpergewicht, Behandlungszustand und Verabreichungsart auch Änderungen dieser Dosen möglich. Je Tag und je Kilogramm Körpergewicht sollten etwa 0,28 mg bis etwa 2,8 mg verabreicht werden.

Die Verabreichung kann allein oder mit den üblichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprays, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren oder Sirups erfolgen. Im allgemeinen enthalten diese Zubereitungen die erfindungsgemäße Verbindung in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 90 Gewichtsprozent, bezogen aui die gesamte Zusammensetzung.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel

ίο Eine Lösung von 2 g l-Hydroxy^-diäthylcarbamyl - 9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin (OH-axial)-hydrochlorid, das durch Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoffgas in absolutem Äther hergestellt worden war, in 7 ecm Essigsäureanhydrid, das 3 ecm Pyridin enthielt, wurde 2 Stunden unter Stickstoff auf 100° C erhitzt. Nach Ablauf dieser Zeit war ein kristalliner Niederschlag entstanden. Das erhaltene Gemisch wurde mit dem gleichen Volumen Diäthyiäther verdünnt und filtriert. Das auf diese Weise gewonnene kristalline Hydrochlorid wurde durch Verteilung in 10 ecm eines Systems aus Benzol und wäßrigem 5%igem Natriumcarbonat in die freie Base umgewandelt. Das aus den Benzolextrakten gewonnene Produkt wurde sodann aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhielt 1,46 g 2-Acetoxy-3-diäthyI-carbamyl 9,10 - dimethoxy - 1,2,3,4,6,7 - hexahydrollbH-benzo[a]chinolizin(CH₃COO-axial);F. = 130 bis 131,5° C.

Analyse für C₂₂H₃₂N₂O₅:

Berechnet ... C 65,32, H 7,97, N 6,93;
gefunden .... C 65,42, H 8,11, N 7,14.

Das Hydrochlorid dieser Verbindung wurde dadurch erhalten, daß man die freie Base in absolutem Äther löste und dann bis zur Sättigung Chlorwasserstoffgas in die Lösung leitete. Das Hydrochlorid fiel als kristalliner Niederschlag aus; F. = 244 bis 246°C. Die nachfolgend aufgeführten Salze wurden in der Weise hergestellt, daß man eine Lösung der freien Base und eine Lösung der entsprechenden Säure in Äthanol miteinander mischte und anschließend das gebildete Säureanlagerungssalz durch den Zusatz von Diäthyläther ausfällte.
45

Tartrat; F. = 192 bis 194°C
Polygalacturonat; amorph
p-Toluolsulfonat; F. = 221 bis 224° C
Terephthalate. >300°C
Sulfosalicylat; F. = 238 bis 240° C

Hexamat;F. = 193 bis 198 C
Adipat;F. = 92,5 bis 98° C
Tannat;F. = 143° C
Desoxycholat; F. = 130 bis 140° C
Phosphat; F. = 192 bis 194"C

Sulfat; F. = 195 bis 198 C
Maleat; F. = 188 bis 190⁰C

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Acetoxy-3-diäthylcarbamyl^lO-dimethoxy - 1,23,4,6,7 - hexahydro - 11 bH - benzo[a]-chinolizin der Formel

CH₃O

7-hexahydro-llbH-benzo[a]chinolizin der Formel