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Verfahren zur Herstellung des neuen Cyclohexylisopropylmethylamin-Salzes der Phenyl- äthyl-barbitursäure
EMI1.1
EMI1.2
<tb>
<tb> :50 <SEP> o <SEP> L <SEP> D <SEP> Maus <SEP> mg/kg <SEP> per <SEP> os
<tb> Neue <SEP> Verbindung............................. <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenobarbital <SEP> + <SEP> Amphetamin.................. <SEP> 171, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenobarbital <SEP> + <SEP> Methamphetamin <SEP> .......... <SEP> 172,0
<tb>
Im antagonistischen Versuch liegen die 50% igen Schutzdosen gegen Cardiazol-Krampf bei allen drei Präparaten etwa in der gleichen Grössenordnung. Tödliche Dosen von Nikotin werden von der neuen Verbindung weitaus besser antagonistisch beeinflusst als von den beiden Vergleichssubstanzen.
Tabelle 2 :
EMI1.3
<tb>
<tb> 50% <SEP> ige <SEP> Schutzdosen <SEP> mgjkg <SEP> per <SEP> os
<tb> i50 <SEP> ige <SEP> Schutzdosis <SEP> gegen <SEP> intra <SEP> %igue <SEP> Schutzdosis <SEP> gegen <SEP> intia- <SEP>
<tb> Substanz, <SEP> venöse <SEP> Applikation <SEP> von <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> mg/venose <SEP> Applikation <SEP> von <SEP> l, <SEP> Omg/kg <SEP>
<tb> kg <SEP> Metrazol; <SEP> Verscuhatier <SEP> Maus <SEP> Nikotin;
<SEP> Versucstier <SEP> Maus
<tb> Neue <SEP> Verbindung.................................... <SEP> 26,5 <SEP> 13,0
<tb> Phenobarbital <SEP> + <SEP> Amphetamin................... <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenobarbital <SEP> + <SEP> Methamphetamin............... <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
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Trotz einer gewissen Überlegenheit im Elektroschocktest sind die beiden Vergleichspräparate als der neuen Verbindung unterlegen zu bezeichnen, da sich bereits innerhalb der Schutzdosen bei der Kombination von Phenobarbital und Amphetamin sowie Phenobarbital und Methamphetamin Erregungssymptome störend bemerkbar machen, wie die Ergebnisse im Lichtschrankenversuch mit Messung der Motilität ergaben.
Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, treten im therapeutischen Bereich bei der neuen Verbindung keine Erregungssymptome auf. Erst mit hohen zeigen die Tiere eine gesteigerte Motilität. Im therapeutischen Bereich bietet demnach die neue Verbindung den Vorteil, dass weder schlafmaschende Effekte des Phenobarbitals noch des l-Cyc1ohexyl-2-methylaminopropans störend bemerkbar machen. Dazu kommt ein verstärkter krampfhemmender Effekt, der über den einer alleinigen Verabreichung von Phenobarbital hinausgeht.
Tabelle 3 :
EMI2.1
<tb>
<tb> Lichtschrankenversuch <SEP> Maus <SEP> ; <SEP> Zunahme <SEP> der <SEP> Motilität <SEP> in <SEP> % <SEP> Norm
<tb> I <SEP> Dosis <SEP> mgfkg <SEP> per <SEP> os
<tb> Substanz
<tb> 1,0 <SEP> 2,0 <SEP> 5,0 <SEP> 10,0 <SEP> 20,0 <SEP> 40,0 <SEP> 80,0
<tb>
<tb> Neue <SEP> Verbindung <SEP> 1 <SEP> - <SEP> I-i <SEP> - <SEP> - <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> +65, <SEP> 0 <SEP> +121, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Phenobarbital+Amphetamin.....-20, <SEP> 0 <SEP> 1-10, <SEP> 0 <SEP> +136, <SEP> 0 <SEP> +129, <SEP> 0 <SEP> +158, <SEP> 0 <SEP> +182, <SEP> 0- <SEP>
<tb> Phenobarbital+Methamphetamin <SEP> + <SEP> 19, <SEP> 0 <SEP> i <SEP> + <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> +121, <SEP> 0 <SEP> +176, <SEP> 0 <SEP> +157, <SEP> 0, <SEP> +168,
<SEP> 0- <SEP>
<tb> I
<tb>
EMI2.2
säure mit Cyclohexylisopropylmethylamin-Base in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels erfolgen, oder durch Umsetzung des Natriumsalzes der Phenyl-äthyl-barbitursäure mit einem geeigneten Salz der Cyclohexylisopropylmethylamin-Base, z. B. dem Hydrochlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Verbindung zeigt einen charakteristischen Schmelzpunkt, ist unzersetzt aus geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Wasser kristallisierbar und besitzt gegenüber der freien Phenyl-äthylbarbitursäure eine erheblich verbesserte Löslichkeit im Wasser.
Beispiel l : Man löst 29 g Phenyl-äthyl-barbitursäure (Phenobarbital) in 125 ml Essigester in der Wärme, gibt 20 g Cyclohexylisopropylmethylamin-Base unter Rühren hinzu und lässt die Lösung erkalten. Hiebei kristallisiert das Cyclohexylisopropylmethylamin-Salz der Phenyl-äthyl-barbitursäure in feinen Nadeln aus. Ausbeute praktisch quantitativ. F. = 130-133 C.
Beispiel 2 : In einem Gemisch von 125 ml Essigester und 125 ml Alkohol kocht man unter Rückfluss 25, 4 g Phenobarbital-Natrium und 19, 1 g Cyclohexylisopropylmethylamin-hydrochlorid. Nach i Stunde wird vom Kochsalz heiss filtriert und die Lösung auf etwa die Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen kristallisieren 42, 5 g Cyclohexylisopropylmethylamin-Salz der Phenyl-äthyl-barbitursäure aus. F. = 130 bis 1330 C.