CH633786A5 - Process for the preparation of dl-6a,10a-cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hex ahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-40 -dimethyl-6.6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-onen, das darin besteht, dass man ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit einem l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyc!ohexadien in Gegenwart eines geeigneten Katalysators umsetzt.

45 In J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966), 89, 5034 (1967) wird über ein Mehrstufenverfahren zur Herstellung von 1 -Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen berichtet. Die Synthese besteht in einer Umsetzung eines in Stellung 5 sub-50 stituierten Resorcins mit Diiithyl-alpha-acetylglutarat unter Bildung des entsprechenden Äthyl-4-methyl-5-hydroxy-7-sub-stituierten-cumarin-3-propionats, dessen nachfolgende Cy-clisierung mit einem Metallhydrid zu einem l-Hydroxy-3--substituierten-6,7,8,10-tetrahydro-6H-dibenzo [ b.d] pyran-55 -6,9-dion führt. Sodann schützt man die in Stellung 9 vorhandene Ketogruppe durch Ketalbildung, behandelt dieses Ketal mit Methylmagnesiumbromid und endketalisiert die so erhaltene Verbindung, wodurch man zu einem 1-Hydroxy--3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8-tetrahydro-6H-diben-60 zoTb,d]pyran-9-on gelangt. Die Reduktion der A10ll0)-Doppel-bindung führt vorwiegend zu einem dl-6a,10a-trans-l-Hy-droxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a.7,8,10,10a-hexahy-dro-9H-dibenzo|b,d|pyran-9-on, wobei nur geringe Mengen des entsprechenden dl-6a,10a-cis-Isomers gebildet werden. 65 Die dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-one sind zwar pharmakologisch wirksam, doch ist ihre pharmakologische Wirksamkeit geringer als diejenige der entspre-

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chenden trans-Derivate. Die cis-Verbindungen eignen sich jedoch als Zwischenprodukte zur Herstellung der pharmakologisch wirksameren trans-Isomeren. Durch Umsetzen eines dl-cis-Dibenzo[b,d]pyran-9-onderivats mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, kommt es zu einer vollständigen Isomerisie-rung unter Bildung des entsprechenden di-trans-Derivats. Solche dl-6a, 10a-trans-l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran-9-one sind wirksame Mittel zur Behandlung von Angst- und De-pressionszuständen, und hierzu wird beispielsweise auf US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 verwiesen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung von dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-substituier-ten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,-dJpyran-9-onen der Formel

HsC-

Ä

i V r

W\ A

CD

e

II

y \-/

CHa

L

worin R für C5-C10-Alkyl, C5-C10-Alkenyl, C5-C3-Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenyl steht, wobei die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome in cis-Stellung zueinander angeordnet sind,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein l-AIkoxy-4-(l--hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien der Formel

0-R

(II)

worin Ri für Cj-Q-Alkyl steht, mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel

?H

r

{'\ H°-\ /.-R

(III)

worin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Bortribromid, Bortrifluorid oder Zinn-(IV)chlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt. Die obige Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Temperaturen von — 30"C bis 1Ö0"C durchgeführt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform des obigen Verfahrens enthält das Reaktionsgemisch eine bestimmte

Menge Wasser. Besonders bevorzugt ist dabei ein Zusatz von 1 Mol Wasser je Mol entstandener Verbindung der Formel I zum Reaktionsgemisch.

Erfindungsgemäss wird ein einfaches Verfahren zur Her-5 Stellung eines dl-6a-cis-Hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ons breitgestellt.

Die Angabe 6a,10a-cis bezieht sich auf die gegenseitige Orientierung der in den Stellungen 6a und 10a bei einer Verbindung der obigen Formel vorhandenen Wasserstoffatome, io Bei den 6a, 10a-cis-Verbindungen handelt es sich demnach um solche Verbindungen der obigen Formel, bei denen die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome auf der gleichen Seite der Ebene des Moleküls orientiert sind. Die Bezeichnung 6a,10a-cis schliesst wenigstens 15 zwei Isomere ein. So kann insbesondere das in Stellung 6a als auch das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom jeweils oberhalb der Ebene des Moleküls orientiert sein, und in diesem Fall wird die absolute Konfiguration dieser Wasserstoffatome mit 6aß und lOaß bezeichnet. Anderer-20 seits kann auch das in Stellung 6a und das in Stellung 10a vorhandene Wasserstoffatom unterhalb der Ebene des Moleküls orientiert sein, und in diesem Fall bezeichnet man dies durch 6aa und 10aa.

Die absolute Konfiguration des in Stellung 6a vorhan-25 denen Wasserstoffatoms und des in Stellung 10a gegenwärtigen Wasserstoffatoms wird im folgenden nicht festgelegt. Unter der Angabe 6a,10a-cis sollen daher die getrennten Spiegelbildisomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel sowie Gemische solcher Spiegelbildisomeren verstanden 30 werden. Eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte 6a,10a-cis-Verbindung soll daher das 6aa,10aa-Iso-mer sowie das 6aß,10aß-Isomer oder auch ein Gemisch dieser Spiegelbildisomeren einschliessen. Ein solches Gemisch von Spiegelbildisomeren wird normalerweise als dl-Gemisch 35 bezeichnet, und dieses Produkt entsteht gewöhnlich beim erfindungsgemässen Verfahren.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkt ist praktisch ausschliesslich das dl-6a,10a-cis-Iso-mer eines l-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-40 10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ons, es lassen sich im allgemeinen jedoch auch kleine Mengen von etwa 5 bis 15 Gewichtsprozent des entsprechenden dl-6a,10a-trans--Isomers feststellen. Eine Reinigung dieses Gemisches zur Entfernung der trans-Isomeren ist nicht erforderlich, da der 45 Grossteil des Produkts, nämlich des dl-cis-Hexahydrodiben-zopyranons durch Behandeln mit einem Aluminiumhaloge-nid, worauf später noch näher eingegangen wird, in das reine dl-trans-Isomer überführt wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines 50 dl-6a, 10a-cis-1 -Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d](pyran-9-ons besteht in einer Umsetzung eines l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methyl-äthyI)-l,4-cycIohexadiens und eines in Stellung 5 substituierten Resorcins, bevorzugt in äquimolaren Mengen, in Ge-55 genwart eines Katalysators aus der Gruppe Bortribromid, Bortrifluorid oder Zinn(IV)chlorid.

Der in Stellung 5 des Resorcins und in Stellung 3 des Produkts der Formel I vorhandene Substituent ist jeweils gleich und in obigen Formeln als Substituent R bezeichnet. 6o Beim Substituenten R handelt es sich demnach um eine C5-C10-Alkylgruppe, und Beispiele hierfür sind 1,1-Dimethyl-pcntyl, n-Pentyl, Isohcxyl, n-Hexyl, 1-MethylhexyI, 1-Äthyl--2-methylhexyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1,1-DimethyIheptyl, n-Octyl, 1,2,3-TrimethyIheptyl, 1-Methylnonyl, n-Decyl, 1,1-65 -Dimethyloctyl oder 1-Äthyl-l-methylhexyl. Ferner kann der Substituent R auch eine CrrC]0-Alkenylgruppe sein, und Beispiele hierfür sind 2-Hexenyl, 3-Heptenyl, 1-Methyl-l-hepte-nyl, 1,2-Dimethyl-l-heptenyl, 3-Octenyl, 1-Äthyl-2-octenyl,

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l,l-Dimethyl-3-octenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-PentenyI, 1,2--Dimethyl-l-hexenyl, l-Äthyl-2-heptenyl, l,l-Dimethyl-2--octenyl, 3-Nonenyl oder 1-Methyl-l-nonenyl.

Ausser Alkyl- oder Alkenylgruppen kann es sich beim Substituenten R auch um einen C5-C8-CycloaIkylrest oder einen C5-C8-Cycloalkenylrest handeln. Typische Cycloalkyl-reste R sind Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl. Typische Cycloalkenylreste R sind 1-Cyclopentenyl, 1-Cyclo-heptenyl oder 1-Cyclooctenyl.

Zu Beispielen für in Stellung 5 substituierte Resorcine, die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, gehören 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Hexylresorcin, 5-(l--Methyl-2-äthylhexyl)resorcin, 5-(l,l-Dimethyloctyl)resorcin, 5-(l,2-Dimethylbutyl)resorcin, 5-(l-Hexenyl)resorcin, 5-(l,2--Dimethyl-1 -heptenyl)resorcin, 5-(l-Äthyl-2-octenyl)resorcin, 5-Cyclohexylresorcin, 5-Cycloheptylresorcin, 5-(l-Cyclopen-tenyl)resorcin, 5-(l-Cyclohexenyl)resorcin, 5-(2-Cyclohepte-nyl)resorcin, 5-(l,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(l-Äthyl-2--methylbutyl)resorcin, 5-n-Octylresorcin, 5-(l-Hexenyl)resor-cin, 5-(l-OctenyI)resorcin, 5-Cyclopentylresorcin oder 5-(2--CycIooctenyl)resorcin.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens vermischt man bevorzugt, wie oben angegeben, ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit einem l-Alkoxy-4-(l-hy-droxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in etwa äquimola-ren Mengen. Gewünschtenfalls kann man jedoch auch mit einem Überschuss an in Stellung 5 substituiertem Resorcin arbeiten, und so beispielsweise einen Überschuss von 0,1 bis 2 Mol hiervon einsetzen.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Bortribromid, Bortrifluorid und/oder Zinn-(IV)chlorid durchgeführt. Bortrifluorid wird am besten in Form des Diäthylätherats eingesetzt. Zinn(IV)chlorid wird als Katalysator bevorzugt. Bei der verwendenten Katalysatormenge handelt es sich im allgemeinen um eine, auf Molbasis der Reaktanten bezogen, äquimolare oder leicht überschüssige Menge. Der Katalysator kann so beispielsweise in einem molaren Überschuss von 0,1 bis 5,0 eingesetzt werden. Gewünschtenfalls kann jedoch auch mit einem grösseren Überschuss gearbeitet werden.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei das jeweils verwendete Lösungsmittel für das Verfahren jedoch nicht kritisch ist. Beispiele für normalerweise verwendete Lösungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Di-bromäthan, l-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Di-bromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, l-Brom-2-chlor-äthan, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethyläther oder Diisopropyläther. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören die Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, sowie di aromatischen Lösungsmittel, insbesondere Benzol.

Das Verfahren kann bei irgendeiner Temperatur zwischen —30°C und 100°C durchgeführt werden, wobei zweckmässigerweise bei — 10 bis 40°C, und insbesondere zwischen 0°C und 25°C, gearbeitet wird. Ein weiterer bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen —20°Cund 100ÜC. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb von 0.5 bis 8.0 Stunden beendet längere Reaktionszeiten schaden dem Verfahren jedoch nicht und können gewünschtenfalls angewandt werden.

Ein bevorzugter Bestandteil des Reaktionsgemisches ist Wasser. Die Ausbeute an Produkt der Formel I ist um etwa 20 bis 25 % grösser, wenn man dem Reaktionsgemisch Wasser zugibt. Beste Ergebnisse erhält man mit einer äquimo-

laren Menge Wasser, bezogen auf die Mengen der Reaktanten und der erwarteten Produktmenge. Gewünschtenfalls kann sogar auch mit noch grösseren Wassermengen gearbeitet werden, beispielsweise einem Molüberschuss von 0,1 bis 1,0.

Das Produkt der Formel I lässt sich ohne weiteres isolieren, indem man. das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Säure, wie wässriger Chlorwasserstoffsäure oder wässriger Schwefelsäure, mit einer wässriger Base oder mit beidem der Reihe nach und anschliessend mit Wasser wäscht. Durch nachfolgende Verdampfung des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels kann man zum gewünschten dl-6a,10a-cis--Dibenzo[b,d]pyranonderivat der Formel I, das sich gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter reinigen lässt, wie durch Chromatographie oder Kristallisation aus Lösungsmitteln, wie Hexan oder Cyclohexan, gelangen.

Beispiele für dl-6a,10a-cis-Dibenzo[b,d]pyranone der Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on,

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-2-octenyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran--9-on,

dl-6a, 10a-cis-l -Hydroxy-3-( 1,2-dimethyl-1 -hexenyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-on,

dI-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-cycIohexenyl-6,6-dimethyI-6,-6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on,

dl-6a, 10a-cis-1 -Hydroxy-3-( 1 -cycloheptenyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d]pyran-9-on, dl-6a, 1 Oa-cis-l-Hydroxy-3-(2-cyclohexenyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on.

Die als Ausgangsmaterialien beim erfindungsgemässen Verfahren benötigten in Stellung 5 substituierten Resorcine sind ohne weiteres zugänglich, und hierzu wird beispielsweise auf J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948) verwiesen. Die als Ausgangsmatrialien benötigten l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadiene können aus im Handel erhältlichen p-Alkoxyacetophenonen hergestellt werden. Durch Umsetzen eines p-Alkoxyacetophenons mit Methylmagne-siumbromid erhält man beispielsweise ein l-Alkoxy-4-(l-hy-droxy-l-methyläthyl(benzol. Die Reduktion dieser Verbindung durch Umsetzen mit Lithium in flüssigem Ammoniak ergibt gewöhnlich das gewünschte l-Alkoxy-4-(l-hydroxy-l--methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in hoher Ausbeute. Im einzelnen wird hierzu auf Ann. 674, 28-35 (1964) verwiesen.

Die dl-6a, 10a-cis-1 -Hydroxy-3-substituierten-6,6-dime-thyl-6,6a,7.8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzofb,d] pyran-9--one der Formel I sind, wie oben erwähnt, pharmakologisch wirksam, und sie eignen sich vor allem zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Angstzustände und Depressionen. Durch Umsetzen von dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylhep-tyl)-6,6-dimethyI-6,6a,7,8,10, lOa-hexahydro^H-dibenzo-lb.dlpyran^-on mit Aluminiumchlorid in Dichlormethan kommt es beispielsweise zu einer vollständigen Isomerisie-rung zum entsprechenden dI-6a,10a-trans-Derivat, nämlich zum dl-6a, 10a-trans-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-di-methyl-6,6a.7.8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,dlpyran-9--on. Diese Verbindung eignet sich besonders zur Behandlung von Patienten, die an Angstzuständen und/oder Depressionen leiden, wenn man sie in täglichen Dosen von etwa 0,1 bis 100 mg verabreicht.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

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Herstellung 1

l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien

Eine Lösung von 33,2 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyIäthyl)benzol in 500 ml Äthylalkohol gibt man tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 800 ml flüssigem Ammoniak, der 14,0 g Lithiummetallspäne enthält, und 200 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe des l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)benzols zum Reaktionsgemisch rührt man dieses 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äthylalkohol verdünnt und anschliessend auf 1000 g zerkleinertes Eis gegossen. Das hierdurch entstandene wässrige Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung sowie mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Die nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels führt zu einem öl, durch dessen Destillation man zu 22 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexa-dien gelangt, das unter einem Druck von 0,3 Torr bei 85 bis 90°C siedet.

Beispiel 1

dl-6a,10a-cis- l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

5 ml einer handelsüblichen Lösung von Bortrifluoriddi-äthylätherat gibt man in einem Guss unter Rühren zu einer Lösung von 504 mg l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)--1,4-cyclohexadien und 708 mg 5-(l,l-Dimethylheptyl)resor-cin in 25 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 25°C gerührt und dann zu 75 ml einer 6normalen Chlorwasserstoffsäure gegeben. Sodann entfernt man das Benzol durch Verdampfung vom Reaktionsgemisch und extrahiert die saure Lösung mehrmals mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser sowie mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu einem festen Produkt, dessen Umkristallisation aus Hexan zu 365 mg dl-6a,10a--cis-1 -Hydroxy-3-( 1, l-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8.10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on führt, das bei 153 bis 158°C schmilzt.

Beispiel 2

dl-6(t.I0a-cis-I-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethy!-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[h,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 2,66 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-me-thyläthyl)-l,4-cyclohexadien und 2,9 g 5-(n-Pentyl)resorcin in 110 ml Dichlormethan wird auf —5°C gekühlt und dabei unter Rühren tropfenweise über eine Zeitspanne von 5 Minuten mit 4,2 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Während der Zugabe des Zinn(lV)chlorids steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von — 5°C auf 2°C. Nach beendeter Zugabe des Zinn(IV)chIorids wird das Reaktionsgemisch auf etwa 24°C erwärmt und 7 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser sowie mit 1 normaler Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zu einem Öl, das man aus 10 ml n-Hexan kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 450 mg dl-6a. 10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl--6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,l0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on, das bei 120 bis 134°C schmilzt.

Beispiel 3

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on s Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 11,8 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin mit 10,0 g 1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy- l-methyläthyl)-l ,4-cyclohexadien in 200 ml durch Cyclohexen stabilisiertem Dichlormethan in Gegenwart von 13 ml Zinn(IV)chlorid um. Die Reaktanten io werden hierzu in Dichlormethan gelöst und die Lösung wird auf 5°C abgekühlt, bevor man das Zinn(IV)chlorid tropfenweise zugibt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur kommen und rührt es dabei 7 Stunden. Zur Aufarbeitung des Produkts wird das Reaktions-15 gemisch mit 200 ml Wasser versetzt, gerührt und in seine Schichten aufgetrennt. Die organische Schicht wird mit Wasser, mit 2normaler Chlorwasserstoff säure, mit Wasser, 2mal mit lnormalem Natriumhydroxid und schliesslich zweimal mit Wasser gewaschen. Sodann wird die organische Lösung 20 über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Hexan gelangt man zu 11,0 g dl-6a,10a-cis-l-Hy-droxy-3-(l,l-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer 25 dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 "identisch ist.

Beispiel 4

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-30 -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Reaktionsgemisch abweichend davon jedoch vor Zugabe des Zinn(IV)chlorids auf — 10°C kühlt 35 und nach beendeter Zugabe bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C rührt. Auf diese Weise erhält man 11,2 g dl-6a,-10a-cis- l-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,-7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit 40 dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 5

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

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Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Zinn(IV)chIorid zum Reaktionsgemisch jedoch bei einer Temperatuur von 5°C gibt und das Reaktionsgemisch nach beendeter Zugabe des Zinn(IV)chIorids so 7 Stunden bei Rückflusstemperatur rührt. Auf diese Weise gelangt man zu 9,9 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 iden-55 tisch ist.

Beispiel 6

dl-6a, 1 Oa-cis-l-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexaiiydm-9H-dihenzo[b,d]pyran-9-on

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Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin mit 4,32 g 1-Äth-oxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in 100ml durch Cyclohexan stabilisiertem Dichlormethan um. Die 65 Reaktanten werden in dem Dichlormethan gelöst, und die Lösung kühlt man auf 0°C, bevor man tropfenweise 6 ml Zinn(IV)chlorid zugibt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 5°C gerührt, worauf man es wie in Beispiel 3 beschrieben

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aufarbeitet. Durch nachfolgende Aufschlämmung des dabei erhaltenen Rückstands in 25 ml heissem Hexan, anschliessende Abkühlung dieser Aufschlämmung und nachfolgendes Sammeln des Niederschlags gelangt man zu 3,65 g dl-6a,10a--cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 7

dl-6a, 1 Oa-cis-l-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man das Resorcin abweichend davon jedoch mit 4,7 g l-Isopropoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclo-hexadien umsetzt, nur 3,5 ml Zinn(IV)chlorid verwendet und das Zinn(IV)chlorid bei einer Temperatur des Reaktionsgemisches von — 10°C zugibt. Auf diese Weise gelangt man zu 2,65 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran--9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Die folgenden Beispiele erläutern Synthesen von Verbindungen der Formel I, bei denen man dem Reaktionsgemisch eine gewisse Menge Wasser zugibt.

Beispiel 8

dl-6a,10a-cis-l -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 11,8 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin und 10,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cycIo-hexadien in 200 ml technisch reinem Dichlormethan wird unter Rühren in einem Eis-Aceton-Bad auf etwa — 10°C gekühlt. Das gekühlte Reaktionsgemisch versetzt man dann unter Rühren in einem Guss mit 0,9 ml Wasser und über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise mit 13 ml Zinn(IV)chlorid. Während der Zugabe des Zinnchlorids zum Reaktionsgemisch steigt die Temperatur von — 10°C auf +50C. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter Rühren 7 Stunden bei 0 bis 5°'C gehalten. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser, mit 2norma-ler Chlorwasserstoffsäure, mit lnormalem Natriumhydroxid sowie erneut mit Wasser. Sodann trocknet man das gewaschene Reaktionsgemisch und entfernt das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck, wodurch man zu einem Feststoff gelangt. Der Feststoff wird aus 100 ml heissem n-Hexan umkristallisiert, wodurch man 15,5 g (83% Ausbeute) dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethyl-heptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-diben-zo[b,d]pyran-9-on erhält. Schmelzpunkt 153 bis 158°C.

Eine gasflüssigchromatographische Untersuchung zeigt, dass dieses Produkt etwa 13% des dl-trans-Isomers enthält.

Beispiel 9

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyrcin-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon das Reaktionsgemisch jedoch auf — 30°C kühlt, bevor man das Zinn(IV)chlorid zugibt, und diese Zugabe tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 Minuten durchführt. Nach beendeter Zugabe des Zinnchlorids wird das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden bei 0°C gerührt. Auf diese Weise gelangt man zu 16,8 g dl-6a, 10a-cis-1 -Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 10

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches vor Zugabe des Zinn(IV)chlorids jedoch —20°C beträgt. Auf diese Weise erhält man 17,5 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-di-methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H--dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Beispiel 11

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l ,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6 a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d] pyran-9-on

Das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man die Temperatur des Reaktionsgemisches vor Zusatz des Zinn(IV)chlorids jedoch bei —9°C hält und das Zinnchlorid tropfenweise über eine Zeitspanne von 1 Stunde zugibt. Auf diese Weise gelangt man zu 16,4 g dl-6a,10a--cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt der obigen Beispiele identisch ist.

Beispiel 12

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H~dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 8 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei die Anfangstemperatur jedoch. 10°C beträgt und der Zusatz des Zinn(IV)chlorids rtopfenweise rasch vorgenommen wird. Nach beendetem Zusatz des Zinnchlorids erhitzt man das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur und belässt es unter Rühren 7 Stunden bei dieser Temperatur. Auf diese Weise erhält man 13,7 g dl-6a,10a-cis-l-Hy-droxy-3-(l, l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a--hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt der obigen Beispiele identisch ist.

Beispiel 13

dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-

-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch bei einer Anfangstemperatur von 5°C arbeitet und das Reaktionsgemisch unter 7stündigem Rühren auf Umgebungstemperatur kommen lässt. Auf diese Weise gelangt man zu 15,1 g dl-6a,10a,cis-l-Hydroxy-3--(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro--9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

Die folgenden Beispiele erläutern die Überführung der Verbindungen der Formel I in die interessanten pharmazeutisch besonders wirksamen 6a,10a-trans-Verbindungen.

Herstellung 2

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimethylheptyl)-6,6-dime-

thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

Eine Lösung von 1,0 g dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-(l,l--dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

633786

-dibenzo[b,d]pyran-9-on in 40 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 24°C gerührt und dabei auf einmal mit 1,0 g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 24°C. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit lnormaler Chlorwasserstoffsäurelösung sowie mit Wasser gewaschen.

Nach Trocknen der organischen Lösung entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wodurch man 994 mg festes Produkt erhält. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Hexan gelangt man zu 761 mg dl-6a,10a--trans-l-Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10-10a-hexahydro-9H-dibenzo [b,d] pyran-9-on, das bei 160 bis 161°C schmilzt.

Herstellung 3

dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,-10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on

5 Eine Lösung von 400 mg dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3-n--pentyI-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on in 200 ml technisch reinem Dichlormethan wird bei 24°C gerührt und auf einmal mit 600 mg Alumi-minumchlorid versetzt.

io Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Stunden bei 24°C gerührt. Nach Waschen des Reaktionsgemisches mit Wasser und anschliessendem Trocknen der organischen Lösung entfernt man das Lösungsmittel durch Eindampfen unter vermindertem Druck, wodurch man zu einem festen Produkt 15 gelangt. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus n-Hexan erhält man 220 mg dl-6a,10a-trans-l-Hydroxy-3-n--pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]pyran-9-on, das bei 146 bis 150°C schmilzt.

v

Claims (6)

1. 633786
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von dl-6a,10a-cis-l-Hy-droxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahy-dro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onen der Formel

   HaO

   |

   (\ r w\

   Lr y'\r

   ©

   K

   CH3

   worin R für C5-C10-Alkyl, C5-C10-Alkenyl, C5-C8-Cycloalkyl oder C5-C8-Cycloalkenyl steht, wobei die an den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome in cis-Stellung zueinander angeordnet sind,

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Alkoxy-4-(l--hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien der Formel

   0-R

   (II)

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von — 10°C bis 40°C arbeitet.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von — 20°C bis 100°C arbei-5 tet.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von — 10°C bis 40°C arbeitet.

   10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekenn-10 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer

   Verbindung der Formel III umsetzt, worin R für 1,1-Dime-thylheptyl steht.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Dichlormethan

   15 verwendet.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 5°C bis Umgebungstemperatur arbeitet.

   13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich-20 net, dass man bei einer Temperatur von — 10°C bis 5°C arbeitet.

   14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 5°C bis zur Rückflusstemperatur arbeitet.

   15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifluorid verwendet.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Benzol verwendet.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man bei Umgebungstemperatur arbeitet.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem wasserhaltigen Reaktionsgemisch arbeitet.

   25

   30

   worin Rx für Q-Q-Alkyl steht, mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel r

   /\ H0_j\ ^

   an)

   worin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators aus der Gruppe Bortribromid, Bortrifluorid oder Zinn(IV)chlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin R für C5-Ci0-Alkyl steht.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Bortrifuorid oder Zinn(IV)chlorid verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Zinn(IV)ch!orid verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von —20°C bis 100°C arbeitet.