Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia dl-6a, lOa-cis-szesciowodorodwubenzopiranonów takich, jak podstawione w pozycji 3 dl-6a, lOa-cis- -l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, -6a, 7, 8, 10, lOa-szes- ciowodoro-9H-dwubenzo[b, d] piranony-9.Wieloetapowy proces wytwarzania podstawionych w pozycji 3 l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonów- -9 zostal opisany przez Fahrenholtza, Lurie i Kier- steada w J. Am. Chem. Soc. 88. 2079/1966/ oraz 89.5934/1967/. Synteza polega na tym, ze podsta¬ wiona w pozycji 5 rezorcyne poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu a-acetyloglutarowego i otrzymuje 4-metylo-5-hydroksy-7-podstawiony ku- marynopropionian-3 etylu, który nastepnie poddaje sie cyklizacji za pomoca wodorku metylu i otrzy¬ muje podstawiony w pozycji 3 l-hydroksy-6, 7, 8, 10-czterowodoro-6H-dwubenzo[b, d]piranodion-6,9.Grupe keto w pozycji 9 ochrania sie nastepnie two¬ rzac ketal, który poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym, po czym otrzymany zwiazek dekatalizuje sie i otrzymuje podstawiony w pozy¬ cji 3 l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8-cztero- wodoro-6H-dwubenzo(b, d]piranon-9. W wyniku re¬ dukcji podwójnego wiazania Al0/10a/ otrzymuje sie jako glówny produkt podstawiony w pozycji 3 dl-6a, 10a-trans-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9 i tylko ilosc odpowiedniego izomeru dl-6a, lOa-cis.Chociaz podstawione w pozycji 3 dl-6a, lOa-cis- -l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piraony-9 wyka¬ zuja aktywnosc farmakologiczna, to jednak aktyw¬ nosc ta jest nizsza niz odpowiednich izomerów i trans. Izomery cis sa jednak uzyteczne jako pól¬ produkty do otrzymywania aktywnych farmakolo¬ gicznie izomerów trans. Ostatnio np. stwierdzono, ze w wyniku reakcji pochodnej dl-cis-dwube piranonu-9 z chlorkiem glinu lub bromkiem glinu, u prowadzonej w rozpuszczalniku takim, jak chlorek metylenu, nastepuje calkowita izomeryzacja do po¬ chodnej dl-trans. Okazalo sie, ze takie podstawione w pozycji 3 dl-6a, 10a-trans-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szescioworodo-9H-dwu- is benzo[b, d]piranony-9 sa skuteczne w leczeniu sta¬ nów lekowych i depresyjnych, co zostalo opisane np. w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 598, 3 944 673 i 3 953 603.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie dl-66i n lOa-cis-szesciowodorodwubenzopiranony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, alkenylowa o 5—10 atomach wegla, cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla lub cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla, i w którym m atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa maja wzajem¬ ne polozenie cis.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze 1- -alkoksy-4-/l -hydroksy-1-metyloetylo/-cyklohek- sadien-1,4 o wzorze ogólnym 2, w którym Rt ozng- 10 cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, pód- 108 319/ I 3 daje sie reakcji z podstawiona w pozycji 5 rezor¬ cyna o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalizatora takie¬ go, jak trójbromek boru, trójfluorek boru lub chlorek cynowy, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od —20 do 100°C.W wariancie sposobu wedlug wynalazku stosuje sie mieszanine reakcyjna, zawierajaca pewna ilosc wody. Szczególnie korzystne jest dodanie do mie¬ szaniny reakcyjnej jednego mola wody na mol wy¬ twarzanego zwiazku o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku jest wygodnym, no¬ wym procesem, w którym wytwarza sie dl-6a, lOa- -cis-szesciowodoro-dwubenzo[b, d]piranon-9. Okres¬ lenie „6a, lOa-cis" dotyczy wzajemnego polozenia atomów wodoru w pozycjach 6a i lOa zwiazku o wzorze ogólnym 1. Zgodnie z tym, zwiazki okres¬ lone jako „6a, lOa-cis" sa takimi zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w którym atomy wodoru w po¬ zycjach 6a i lOa sa polozone po tej samej stronie plaszczyzny czasteczki. Oznaczenie „6a-10-cis" do tych co najmniej dwóch izomerów. W szczególnosci, oba te atomy wodoru moga byc polozone ponad plaszczyzne czasteczki i w tym przypadku ich ab¬ solutna konfiguracja jest kreslona jako 6a0 i 10a|3.Z drogiej strony oba te atomy maga byc skierowa¬ ne ponizej plaszczyzny czasteczki i jest to konfi¬ guracja 6aa i lOact.Absolutna konfiguracja atomów wodoru w pozy¬ cjach 6a i<10a nie; jest w opisie podawana i jest zrozumialym, ze okreslenie „6a, lOa-cis" dotyczy obu izomerów, bedacych odbiciem lustrzanym, jak równiez ich mieszanin. Przykladowo, pod pojeciem zwiazku 6a, lOa-cis, wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku, nalezy rozumiec zarówno izomer 6aa, 10aa, jak tez izomer 6ap, 10a(3, a takze ich mieszanine. Taka mieszanine izomerów, bedacych wzajemnym odbiciem lustrzanym, okresla sie zwy¬ czajowo jako mieszanine dl- i jest ona zwykle wytwarzana sposobem wedlug wynalazku.Produktem wytwarzanym sposobem wedlug wy¬ nalazku jest prawie wylacznie izomer dl-6a, lOa- -cis-l-hydroksy-3-podstawionego-6,6-dwumetylo-6- -6a-, 7, 8, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo{b, d]pira- nonu-9, chociaz na ogól mozna takze stwierdzic obecnosc 5—15% wagowych izomeru dl-6a, lOa- -trans. Oczyszczanie takiej mieszaniny, w celu usu¬ niecia izomeru trans jest zbedne, gdyz glówny pro¬ dukt, to znaczy dl-cis-szesciowodorobenzopiranon, jest na ogól przeksztalcany w czysty izomer dl- -trans, w opisanej szczególowo ponizej reakcji z halogenkiem glinu.Sposobem wedlug wynalazku, podstawiony w po¬ zycji 3 dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzoj[b, d]pira- non-9 wytwarza sie w reakcji okolo równomolo- wych ilosci l-alkoksy-4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/- -cykloheksadieniu-1,4 i podstawionej w pozycji 5 rezorcyny w obecnosci jako katalizatora trójbrom- ku lub trójfluorku boru, albo chlorku cynowego.Podstawnikiem w pozycji 5 rezorcyny i w po¬ zycji 3 zwiazku o wzorze 1 jest ta sama grupa, oznaczona symbolem R. R oznacza grupe alkilo¬ wa o 5—10 atomach wegla taka, jak grupa: 1,1-dwumetylopentyIowa, 18 319 ' x ' ' 4 n-pentylowa, izoheksylowa, n-heksylowa, 1-metyloheksylowa, s l-etylo-2-metyloheksylowa, 1,2-dwumetyloheptylowa, 1,1-dwumetyloheptylowa, n-oktylowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 10 1-metylononylowa, n-decylowa, v 1,1-dwumetylooktylowa \ i 1-etylo-l-metyloheksylowa.Ponadto R moze oznaczac grupe alkenylpwa o 5—10 15 atomach wegla, taka jak: 2-heksenylowa, ' ... % .; .' ' 3-heptenylowa, * 1-metyloheptenylowa-l, 1,2-dwumetyloheptenylowa-1, 20 oktehyl'owfc-3, l-etylooktenylowa-2, l,l-dwuetylooktenylowia-3, 3-metylobutenylowa-2, pentenylowa-1, 25 1,2-dwumetyloheksenylowa-l, l-etyloheptenylowa-2, l,l-dwumetylooktenylowa-2, ncnenylowa-3 i 1-metylononenylowa-1. 30 Oprócz tego, ,R moze oznaczac grupe cykloalkilo- wa lub cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla.Typowymi przykladami takich grup sa: cyklopen- tylowa, cykloheksylowa, cyklooktylowa, cyklopen- tenylowa-1, cykloheksenylowa-1, cykloheptenylowa- 35 -2, cyklooktenylowa-1 i podobne'.Do podstawionych w pozycji 5 rezorcyn, stoso¬ wanych w sposobie wedlug wynalazku, naleza mie¬ dzy innymi: 5-n-pentylorezorcyna, 40 5-n-heksylorezorcyna, 5-/l-metylo-2-etyloheksylo/-rezorcyna, 5-/l,l-dwumetylooktylo/rezorcyna, 5-/1,2-dwumetylobutylo/rezorcyna, 5-/heksenylo-l/-rezorcyna, 45 5-/l,2-dwumetyloheptenylo-l/-rezorcyna, 5-/l-etylooktenylo-2/-rezorcyna, 5-cykloheksylorezorcyna, 5-cykloheptylorezorcyna, 5-/cyklopentenylo-l/-rezorcyna, 5Q 5-/cykloheksenylo-l-/rezorcyna, 5-/cykloheptenylo-2/-rezorcyna, 5-/1,2-dwumetyloheptylo/rezorcyna, 5-/l-etylo-2-metylobutylo/rezorcyna, 5-n-oktylorezorcyna, 55 5-/heksenylo-l/-rezorcyna, 5-/oktenylo-l/-rezorcyna, 5-cyklopentylorezorcyna i 5-/cyklooktenylo-2/-rezorcyna.Jak wspomniano, sposobem wedlug wynalazku,. 60 podstawiona w pozycji 5 rezorcyne i l-alkoksy-4-/l- _hydroksy-l^metyloetylo/-cykloheksadien-l,4 podda¬ je sie reakcji w okolo równomolowych ilosciach, przy czym w razie potrzeby podstawiona w po¬ zycji 5 rezorcyne mozna stosowac w nadmiarze wy- g5 noszacym 0,1—2 mola.5 Reakcje prowadzi sie w obecnosci katalizatora takiego, jak trójbrpmek i trójfluorek boru oraz chlorek cynowy. Trójfluorek boru stosuje sie na ogól w postaci kompleksu z eterem dwuetylowym.Korzystnym katalizatorem jest chlorek cynowy.Katalizator stosuje sie na ogól w ilosci równomo- lowej w stosunku do substratów, przy czym mozna równiez stosowac niewielki jego nadmiar, np. 0,1— —5 mola, a nawet jeszcze wiekszy.Reakcje najlepiej jest prowadzic w rozpuszczal¬ niku organicznym, przy czym rodzaj rozpuszczal¬ nika nie ma decydujacego znaczenia dla przebie¬ gu reakcji. Jako rozpuszczalnika mozna stosowac np. chlorowcoweglowodory, takie jak dwuchloro- metan, chloroform, 1,2-dwuchloroetan, bromometan, 1,2-dwubromoetan, l-bromo-2-chloroetan, 1-bromo- propan, 1,1-dwubromoetan, 2-chloropropan, 1-jodo- propan, l-bromo-2-chloroetan, bromobenzen i 1,2- -dwuchlorobenzen; rozpuszczalniki aromatyczne, ta¬ kie jak benzen, cftlorobenzen, nitrobenzen, toluen i ksylen; lub etery, takie jak eter dwuetylowy, eter metylowoetylowy, eter dwumetylowy i dwu- izoprppylowy. Korzystnym^ rozpuszczalnikami sa chlorowcoweglowodory, zwlaszcza dwuchlorometan i rozpuszczalniki aromatyczne, zwlaszcza benzen.Proces mozna prowadzic w temperaturze od —20 dp 100°C, korzystnie —10 do 40°C, najbardziej korzystnie 0—25°C, Reakcja zachodzi na ogól w ciagu 0,5—8 godzin, chociaz ewentualnie mozna ja bezpiecznie prowadzic dluzej.Korzystnym skladnikiem mieszaniny reakcyjnej jest woda. Stwierdzono, ze wydajnosc produktu o wzorze 1 wzrasta o 20—25% podczas prowadzenia reakcji w obecnosci wody. W celu uzyskania naj¬ lepszych wyników nalezy dodawac wode w ilosci równomolowej w stosunku do reagentów i oczewi^ wanej ilosci produktu. W razie potrzeby mozna stosowac nadmiar wody, np. 0,1—1,0 mola.Zwiazek o wzorze 1 mozna latwo wyodrebniac przemywajac po prostu mieszanine reakcyjna wod¬ nym roztworem kwasu np. solnego lub siarkowe¬ go, albo wodnym roztworem zasady, lub kolejno obydwoma roztworami, a nastepnie woda. Po od¬ parowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie zadana pochodna dl-6a, lOa-cte-dwubenzOld, d]piranonu o wzorze 1, która mozna dodatkowo oczyszczac zwyklymi sposobami, takimi jak chromatografia lub krystalizacja z rozpuszczalników, takich jak heksan lub cykloheksan.Sposobem wedlug wynalazku mozna miedzy in¬ nymi wytwarzac nastepujace dl-6a, lOa-cis-dwu- benzo[b, djpiranony o wzorze ogólnym 1: dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-n-pentylo-6,6-dwume- tylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwuben- zo[b, d]piranon-9, dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,2-dwumetylohepty- lo/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowodo- ro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9, dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetylookteny- 10-2/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowo- doro-9H-dwubenizoi[b, d]piranon-9, dl-6a 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,2-dwumetylohekse- nylo-l/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szescio- worodo-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9, dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-cykloheksylo-6,6-dwu- 8 319 6 metylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwu- benzo[b, d]piranon-9, dl-6a, 10a-cisi-l-hydroksy-3-/cykloheptenylo-l/-6,6- -dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H- 5 -dwubenzo(b, d]piranon-9, dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/cykloheksenylo-2/-6,6- -dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H- -dwubenzofb, d]piranon-9.Podstawione w pozycji 5 rezorcyny, stosowane io jako zwiazki wyjsciowe, sa latwo dostepne /Adams i wsp., J. Am.Chem. Soc. 70, 664, 1948/. 1-alkoksy- -4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-cykloheksadieny-l, 4 mozna wytwarzac z dostepnych p-alkoksyacetofe- nonów. Na przyklad l-alkoksy-4-/l-hydroksy-l- 15 -metylpetylo/benzen otrzymuje sie w reakcji p-al- koksyacetofenonu z bromkiem metyloworaagnezo- wym, a nastepnie poddaje sie go redukcji za po¬ moca litu w cieklym amoniaku i otrzymuje z wy¬ soka wydajnoscia zadany l-alkoksy-4-/l-hydroksy- 2« -l-metyloetylo/-cykloheksadien-l,4. Sposób ten zo¬ stal dokladnie opisany przez Inhoffena i wsp. w Ann., 674, 28—35/1964/.Jak uprzednio wspomniano, dl-6a, 10a-cis-l-hy- droksy-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowo- 25 doro*&H-dwubenzo[b, d]piranony-9 podstawione w pozycji 3, o wzorze ogólnym 1, wykazuja aktyw¬ nosc farmakologiczna oraz sa przydatne do wy¬ twarzania leków przeciwlekowych i przeciwdepre- syjnych. Na przyklad dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l, 30 l-dwumetyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo(b, d]piranon-9 moz¬ na poddawac reakcji z chlorkiem glinu w chlor¬ ku metylenu, w wyniku czego nastepuje calkowita izomeryzacja do odpowiedniej pochodnej dl-6a, 35 lOa-trans, to znaczy dl-6a, 10a-trans-l-hydroksy- -3-/1, l-dwumetyloheptylo/~6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]pira- nonu-9. Zwiazek ten jest szczególnie uzyteczny w leczeniu ludzi, cierpiacych na stany lekowe i/lub 40 depresyjne, przy podaniu 0,1—100 mg dziennie.Przedmiot wynalazku ilustruja szczególowo na¬ stepujace przyklady, z których przyklad I doty¬ czy wytwarzania pólproduktu, a przyklady XV i XVI ilustruja sposób przeksztalcania zwiazków o 46 wzorze ogólnym 1 w cenne, farmakologicznie czyn¬ ne zwiazki o strukturze 6a, lOa-trans.Przyklad I. l-metoksy-4-/l-hydroksy-l-me¬ tyloetylo/cykloheksadien-1,4. 50 Do mieszanego roztworu 14,0 g skrawków litu metalicznego i 200 ml czterowodorofuranu' w 800 ml cieklego amoniaku, wkrapla sie w ciagu jednej godziny roztwór 33,3 g l-metoksy-4-/l-hydroksy-l- -metyloetylo/benzenu w 500 ml alkoholu etylowe¬ go. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie w ciagu 15 minut, rozciencza alkoholem etylo¬ wym i wlewa do 1000 g pokruszonego lodu, po czym ekstrahuje eterem etylowym. Ekstrakty ete¬ rowe laczy sie, przemywa nasyconym roztworem wodnym siarczanu amonowego, woda i suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie oleisty pro¬ dukt, z którego po destylacji otrzymuje sie 22 g l-metoksy-4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-cyklohek- sadienu-1, 4 o temperaturze wrzenia 85—90°C/0,3. to Przyklad II. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,l-108 319 8 -dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenza[b, d]piranon-9.Piec mililitrów handlowego roztworu komplek¬ su eterowego trójfluorku boru dodaje sie w jednej porcji do mieszanego roztworu 504 mg 1-metoksy- -4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-cykloheksadienu-l, 4 i 708 mg 5-/l-dwumetyloheptylo/rezorcyny w 25 ml benzenu. Calosc miesza sie w ciagu pieciu go¬ dzin w temperaturze 25°C, po czym dodaje sie 75 ml 6 n kwasu solnego i kwasny roztwór ekstra¬ huje kilka razy eterem etylowym. Polaczone ek¬ strakty eterowe przemywa sie woda i wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie staly produkt, z którego po rekrystalizacji z heksanu otrzymuje sie 365 mg dl-6a, 10a-eis-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/- -6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowodoro- -9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 o temperaturze top¬ nienia 153—158°C.Przyklad III. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-n- -pentylo-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szes- ciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Do ochlodzonego i mieszanego w temperaturze —5°C roztworu 2,66 g l-metoksy-4-/l-hydroksy- -l-metyloetylo/-cykloheksadienu-l,4 i 2,9 g 5-n- -pentylorezorcyny w 110 ml chlorku metylenu, wkrapla sie w ciagu 5 minut 4,2 ml chlorku cy¬ nowego. Temperatura podczas dodawania wzrasta z —5°C do 2°C. Po zakonczeniu dodawania chlor¬ ku cynowego mieszanine ogrzewa sie do tempera¬ tury okolo 24°C i miesza w tej temperaturze w ciagu siedmiu godzin. Mieszanine przemywa sie woda i 1 n roztworem wodorotlenku sodowego, su¬ szy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany oleisty produkt krystalizuje sie z 10 ml heksanu i otrzymuje 450 mg dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-n-pentylo-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]pira- nonu-9 o temperaturze topnienia 120—134°C.Przyklad IV-. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10,'. 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Postepujac, w sposób opisany w przykladzie II, 11,8 g 5-/1,1-dwumetyloheptylo/rezorcyny poddaje sie reakcji z 10,0 g l-metoksy-4-/l-hydroksy-l- -metyloetylo/-cykloheksadienu-l,4 w 200 ml stabi¬ lizowanego cykloheksanem chlorku metylenu, w obecnosci 13 ml chlorku cynowego. Reagenty roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i ochladza do tem¬ peratury 5°C przed wkropleniem chlorku cynowe¬ go. Calosc miesza sie w ciagu siedmiu godzin po¬ zwalajac, by temperatura wzrosla do pokojowej.Nastepnie dodaje sie 200 ml wody, miesza i roz¬ dziela warstwy. Warstwe organiczna przemywa sie woda, 1 n roztworem wodorotlenku sodowego i je¬ szcze dwukrotnie woda, po czym suszy nad siar¬ czanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc rekrystalizuje sie z heksanu otrzymujac 11,0 g dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l, 1-dwumetylo- heptylo/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szescio- wodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9. Zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa produkt ten jest identyczny z produktem z przykladu II.Przyklad V. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l, l-dwumetyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8r 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie sposób postepowania, opisany w przykladzie IV z tym, ze mieszanine przed do- 5 daniem chlorku cynowego ochladza sie do tem¬ peratury —10°C i miesza sie ja nastepnie w ciagu siedmiu godzin, utrzymujac w tym czasie tempe¬ rature 0—5°C. Otrzymuje sie 11,2 g dl-6a, lOa-cis- -1 -hydroksy-3-/l,1-dwumetyloheptylo/-6, 6-dwume- 10 tylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwuben- 2o[b, d]piranonu-9, identycznego, zgodnie z chro¬ matografia cienkowarstwowa, z produktem z przy¬ kladu II.Przyklad VI. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/lr 15 l-dwumetyloheptylo/-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie IV, ale chlorek cynowy dodaje sie w tempe¬ raturze 5°C i calosc miesza w temperaturze wrze- 20 nia, w ciagu siedmiu godzin po dodaniu chlorku cynowego. Otrzymuje sie 9,9 g dl-6a, 10a-cis-l- -hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumety- lo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo- [b, d]piranonu-9, identycznego, zgodnie z chrorha- 25 tografia cienkowarstwowa, z produktem z przy¬ kladu II.Przyklad VII. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8r 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenza[b, d]piranon-9. 30 Stosuje sie ogólny sposób opisany w przykladzie II i 4,72 g 5-/1,1-dwumetyloheptylo/rezorcyny pod¬ daje sie reakcji z 4,32 g l-etoksy-4-/l-hydroksy- -l-metyloetylo/-cykloheksadienu-l,4 w 100 ml sta¬ bilizowanego cykloheksanem chlorku metylenu. Re- 35 agenty rozpuszcza sie w^ chlorku metylenu i o- chladza do temperatury 0°C przed wkropleniem 6 ml chlorku cynowego. Calosc miesza sie w ciagu szesciu godzin w temperaturze 5°C i nastepnie przerabia dalej w sposób, opisany w przykladzie IV. Pozostalosc zawiesza sie w 25 ml goracego heksanu, ochladza i saczy. Otrzymuje sie 3,65 g dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/- -6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowodoro- -9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 identycznego, zgod- 4_ nie z chromatografia cienkowarstwowa, z produk¬ tem z przykladu II.Przyklad VIII. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -,/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9. 50 Powtarza sie sposób postepowania z przykladu VI, ale reakcji z rezorcyna poddaje sie 4,7 g 1-izo- propoksy-4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-cykloheksa- dienu-1,4 i stosuje tylko 3,5 ml chlorku cynowe¬ go, dodajac go w temperaturze —10°C. Otrzymuje 55 sie 2,65 g dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwume- tyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 iden¬ tycznego, zgodnie z chromatografia cienkowarstwo¬ wa, z produktem z przykladu II.Nastepne przyklady ilustruja synteze zwiazków o wzorze 1, podczas której do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie wode.Przyklad IX. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3-/- l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8r g5 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.9 108 319 10 wa sie w temperaturze wrzenia i miesza w ciagu siedmiu godzin. Otrzymuje sie 13,7 g dl-6a, lOa- -cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwu- metylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a^szesciowodoro-9H-dwu- 5 benzafb, d]piranonu-9 identycznego, zgodnie z chro¬ matografia cienkowarstwowa, z produktem z po¬ przednich przykladów.Przyklad XIV. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 1§ 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzQ[b, d]piranon-9.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie XIII, z tym, ze poczatkowa temperatura miesza¬ niny reakcyjnej wynosi 5°C, a nastepnie miesza sie w ciagu siedmiu godzin w temperaturze po- lf kojowej. Otrzymuje sie 15,1 g dl-6a, 10a-cis-l- -hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumety- lo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo- [b, dJpiranonu-9 identycznego, zgodnie z chroma¬ tografia cienkowarstwowa, z produktem z przy- M kladu II.Przyklad XV. dl-6a, lOa-trans-1-hydroksy- -3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon- -9. 25 Do roztworu 1,0 g dl-6a, 10a-cis-hydroksy-3~/l,l- -dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 w 40 ml handlowego chlorku metylenu dodaje sie, podczas mieszania w temperaturze 24aC, 1,0 g 30 chlorku glinu w jednej porcji. Calosc miesza sie w ciagu pieciu godzin w temperaturze 24°C, a na¬ stepnie przemywa 1 n kwasem solnym i woda, po czym suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 994 35 mg osadu, który rekrystalizuje sie z heksanu.Otrzymuje sie 761 mg dl-6a, 10a-trans-l-hydroksy- -3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]pirano- nu-9 o temperaturze topnienia 160—161°C. 40 Przyklad XVI. dl-6a, 10a-trans-l-hydroksy- -3-n-pentylo-6, 6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Do roztworu 400 mg dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy- -3-n-pentylo-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, lOa-szes- 45 ciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 w 200 ml handlowego chlorku metylenu dodaje sie, podczas mieszania w temperaturze 24°C, 600 mg chlorku glinu w jednej porcji. Calosc miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze 24°C. Mieszanine 50 reakcyjna przemywa sie woda i suszy, a nastep¬ nie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly osad rekrystalizuje sie z n- -heksanu, otrzymujac 220 mg dl-6a, 10a-trans-l- -hydroksy-3-n-pentylo-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 55 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, djpiranonu- -9 o temperaturze topnienia 146—150°C.Roztwór 11,8 g 5-/1,I-dwumetyloheptylo/rezorcy¬ ny i 10,0 g l-metoksy-4-/l-hydroksy-l-metyloety- lo/-cykloheksadienu-l,4 w 200 ml handlowego chlorku metylenu miesza sie i chlodzi do tempe¬ ratury okolo —10°C w lazni z mieszanina lodu i acetonu. Do zimnej mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie podczas mieszania w jednej porcji 0,9 ml wody i nastepnie wkrapla sie w ciagu 15 minut 13 ml chlorku cynowego. Temperatura podczas dodawania wzrasta z —10°C do 5°C. Calosc mie¬ sza sie w ciagu siedmiu godzin w temperaturze 0—5°C, nastepnie przemywa woda, 2 n kwasem solnym, 1 n roztworem wodorotlenku sodowego i jeszcze raz woda, po czym suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostaly osad rekrystalizuje sie z 100 ml goracego n-heksanu, otrzymujac 15,4 g /83°/o) dl-6a, lOa-cis- -l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwume- tylo-6, 6a, 7, 8, 10, l0a-szesciowodoro-9H-dwuben- zo[b, d]-piranonu-9 o temperaturze topnienia 153— —158°C. Na podstawie cieczowej chromatografii gazowej stwierdza sie, ze produkt zawiera okolo 13% izomeru dl-trans.Przyklad X. dl-6a, 10a-l-hydroksy-3-/l,l- -dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie sposób postepowania z przykladu IX, ale mieszanine reakcyjna ochladza sie do tem¬ peratury —30°C przed wkropleniem w ciagu 30 minut chlorku cynowego. Po dodaniu calosc mie¬ sza sie w ciagu siedmiu godzin w temperaturze 0°C. Otrzymuje sie 16,8 g dl-6a, 10a-cis-l-hydro- ksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]pira- nonu-9, identycznego, zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa, z produktem z przykladu II.Przyklad XI. dl-6a, lOa-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie sposób postepowania z przykladu X, ale mieszanine reakcyjna przed dodaniem chlor¬ ku cynowego ochladza sie do temperatury —20°C.Otrzymuje sie 17,5 dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranonu-9 identycznego, zgodnie z chromatografia cienkowar¬ stwowa, z produktem z przykladu II.Przyklad XII. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szescioworodo-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie sposób postepowania z przykladu X, ale mieszanine reakcyjna ochladza sie do —9°C i wkrapla w ciagu jednej godziny chlorek cyno¬ wy. Otrzymuje sie 16,4 g dl-6a, lOa-cis-1-hydrok- sy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzofb, djpira- nonu-9, identycznego, zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa, z produktem z poprzednich przy¬ kladów.Przyklad XIII. dl-6a, 10a-cis-l-hydroksy-3- -/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b, d]piranon-9.Powtarza sie sposób postepowania z przykladu IX, ale chlorek cynowy wkrapla sie szybko w temperaturze 10°C. Po dodaniu mieszanine ogrze- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dl-6a, lOa-cis-szesciowo- dorodwubenzopiranonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato¬ mach wegla, grupe alkenylowa o 5—10 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla, i w którym atomy wodoru w pozycjach 6a. i lOa u ii so 25 30 35 40 45 50 55 00108 319 U 12 znajduja sie w polozeniu cis wzgledem siebie, zna¬ mienny tym, ze l-alkoksy-4-/l-hydroksy-l-metylo- etylo/-cykloheksadien-l,4 o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z postawiona w pozycji 5 rezorcyna o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalizato¬ ra takiego, jak tr6jbromek boru, trójfluorek boru lub chlorek cynowy, w rozpuszczalniku organicz¬ nym i w temperaturze od —20 do 100°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie chlo¬ rowcoweglowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od —10 do 40°C. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa w obecnosci chlorku cynowego jako katalizatora i w dwuchlo- rometanie, stanowiacym rozpuszczalnik. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa, w obecnosci trójfluorku boru jako katalizatora, w benzenie, stanowiacym rozpuszczalnik i w temperaturze oto¬ czenia. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze- 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—4 atoniach wegla, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe n-pentylowa, w obecnosci chlorku cy¬ nowego jako katalizatora, w dwuchlorometanie, stanowiacym rozpuszczalnik i w temperaturze od —5°C do temperatury otoczenia. 7. Sposób wytwarzania dl-6a, lOa-cis-szesciowo- dorodwubenzopiranonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 5—10 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla, i w.którym atomy . wodoru w pozycjach 6a i lOa znajduja sie w polozeniu cis wzgledem siebie, zna¬ mienny tym, ze l-alkoksy-4-/l-hydroksy-l-metylo- etylo/*cykloheksadien-l,4, o wzorze ogólnym 2, w którym Rt oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z podstawiona w pozy¬ cji 5 rezorcyna o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci kataliza¬ tora takiego, jak trójbromek boru, trójfluorek bo¬ ru lub chlorek cynowy w rozpuszczalniku orga¬ nicznym, w temperaturze od —20 do 100°C i w obecnosci wody. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako oceaniczny rozpuszczalnik stosuje sie chlo- rowcoweglowodór. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od —10 do 40°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 1,1-dwumetyloheptylowa, w obecnosci chlor¬ ku cynowego jako katalizatora, w dwuchlorometa- s nie, stanowiacym rozpuszczalnik i w temperatu¬ rze od —10°C do 5°C. 11. Sposób wytwarzania dl-6a, lOa-cis-szesciowo- dorodwubenzopiranonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 atomach u wegla, grupe alkenylowa o 5—10 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla, i w którym atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa znajduja sie w polozeniu cis wzgledem siebie, u znamienny tym, ze l-metoksy-4-/l-hydroksy-l-me- tyloetylo/-cyklohesadien-l,4 o wzorze ogólnym 2, w którym Rx oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji z podstawiona w pozycji 5 rezorcyna o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej po- 20 dane znaczenie, w obecnosci katalizatora takiego, jak trójbromek boru, trójfluorek boru lub chlorek cynpwy, w rozpuszczalniku organicznym i w tem¬ peraturze od —20 do 100°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze 25 jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie chlo¬ rowcoweglowodór* ,¦„.-,¦ ...• 13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od —10 do 40°C. 30 14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 3, w którym R oznacza grupe 1,1-dwumetylo¬ heptylowa, w obecnosci chlorku cynowego jako ka- 35 talizatora i w dwuchlorometanie, stanowiacym roz¬ puszczalnik. 15. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o 40 wzorze 3, w którym R oznacza grupe 1,1-dwume¬ tyloheptylowa, w obecnosci trójfluorku boru jako katalizatora, w benzenie, stanowiacym rozpusz¬ czalnik i w temperaturze otoczenia. 16. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze 45 zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe n-pentylo¬ wa w obecnosci chlorku cynowego jako kataliza¬ tora, w dwuchlorometanie, stanowiacym rozpusz- w czalnik i w temperaturze od —5°C do temperatu¬ ry otoczenia. 17. Sposób wytwarzania dl-6a, 19a-cis-szesciowo- dorodwubenzopiranonów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5—10 ato- 55 mach we^la, grupe alkenylowa o 5—10 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—8 atomach wegla lub grupe cykloalkenylowa o 5—8 atomach wegla, i w których atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa znajduja sie w polozeniu cis wzgledem siebie, zna- M mienny tym, ze l-metoksy-4-/l-hydroksy-l-mety- loetylo/cykloheksadien-1,4 o wzorze ogólnym 2, w którym B.t oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji z podstawiona w pozycji 5 rezorcyna ó wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane 35 znaczenie, w obecnosci katalizatora takiego, jak13 108 319 14 trójbromek boru, trójfluorek boru lub chlorek cy¬ nowy, w rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze od —20 do 100°C i w obecnosci wody. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie chlo- rowcoweglowodór. 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w temperaturze od —10 do 40°C. 20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rx oznacza gru¬ pe metylowa poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R oznacza grupe 1,1-dwume- tyloheptylowa, w obecnosci chlorku cynowego ja¬ ko katalizatora, w dwuchlorometanie, stanowia¬ cym rozpuszczalnik i w temperaturze od —10 do 5CC.108 319 0-R, HO-C-CH3 I CH3 Wzór 2 Wzór 3 Bltk 1330/80 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL