PL105356B1 - Sposob wytwarzania 6a,10a-cis-1-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9h-dwubenzo/b,d/piranonow-9 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6a,- 10a-cis-l-hyriroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szescio- wodoro-9H-dwubenzo[b,d| piranonów-9 o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 5—10 ato¬ mach wegla, przy czym atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa wzgledem siebie w polozeniu cis.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci farmakologiczne i stanowia produkty wyjs¬ ciowe do wytwarzania innych zwiazków o cennych wlas¬ ciwosciach farmakologicznych.

Niektóre dwubenzopiranony sa uzyteczne jako srodki o wlasciwosciach farmakologicznych. Z opisów patento¬ wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 598, 3 944 673 i 3 953 603 wiadomo, ze 6a,10a-trans-l-hydro- ksy-3-alkilo-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- -9H-dwubenzo [b,d] piranony-9 sa szczególnie uzytecz¬ ne do zwalczania bólu, stanów lekowych i depresji.

Zwiazki te wytwarza sie metoda Fahrenholtz, Lurie i Kierstead [J.Am.Chem.Soc. 88, 2079 (1966) i 89 5934 (1967)]. Metoda ta polega na tym, ze 5-alkilorezrocyne poddaje sie reakcji z estrem dwuetylowym kwasu a-ace- tyloglutarowego i otrzymany ester etylowy kwasu 4-metylo- -5-hydroksy-7-alkilokumaryno-3-propionowego cyklizuje sie za pomoca wodorku metalicznego, otrzymujac odpo¬ wiadajacy mu l-hydroksy-3-alkilo-7,10-dwuwodoro-6H- -dwubenzo [b,d] pirano-8H-dion-6,9.

W otrzymanym ketonie ketalizuje sie grupe ketonowa w pozycji 9, a nastepnie poddaje reakcji z bromkiem me.ty- lomagnezowym i deketalizacji, otrzymujac odpowiedni, l-hydroksy-3-alkilo-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,-czterowodoro- 9-H-dwubenzo [b,d] piranon-9. Przez reakcje tego ketonu otrzymuje sie glównie odpowiedni 6a,10a,-trans-l-hydro- ksy-3-alkilo-6,6-dwumetylo-8,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- -9H-dwubenzo [b,d] piranon-9 z nieznaczna iloscia mniej aktywnego izomeru óajlOaf-cis. Proces ten jest skompli¬ kowany i z uwagi na liczne stadia wydajnosc calego pro¬ cesu jest mala, a poza tym dodatkowo trzeba oddzielac izomer trans od izomery cis.

Ostatnio stwierdzono, ze 6a,10a-cis-szesciowodorodwu- benzopiranony mozna przeprowadzac za pomoca jedno- stadiowego procesu, z wysoka wydajnoscia, w odpowia¬ dajace im 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopiranony.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6a,-10a- -cis-szesciowodorodwubenzopiranonów o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Cecha tego sposobu jest to, ze pochodna rezorcyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i ke- tal cykloheksenonu o ogólnym wzorze 3, w którym n oz¬ nacza liczbe zero lub 1, a R' i R" sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub ety¬ lowe, poddaje sie reakcji w obecnosci katalizatora, takie¬ go, jak trójfluorek boru lub chlorek cynowy, w srodowis¬ ku organicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza chlorowco¬ wanego weglowodoru lub weglowodoru aromatycznego* w temperaturze od —20 °C do 100 °C, w ciagu 0,5—8 * godzin.

Ketale cykloheksenonu o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sa zwiaz¬ kami nowymi.

Stosowane w opisie i

Claims (5)

zastrzezeniach okreslenia „6a,- 105 356105 356 3 -lOa-cis" oznacza zwiazki o wzorze 1, w których atomy wodoru w pozacjach 6a i lOa sa po tej samej stronie plasz¬ czyzny czasteczki. Okreslenie to obejmuje oczywiscie co najmniej dwa izomery, mianowicie te, w których oba ato¬ my wodoru w pozyqach 6a i lOa sa powyzej plaszczyzny czasteczki, to jest zwiazki 6ap i 10aP oraz te, w których- oba te atomy wodoru sa pomizej plaszczyzny czasteczki, to jest zwiazki 6aa i lOact. W dalszej czesci opisu nie zaznacza sie bezwzglednego polozenia atomów wodoru w pozyqach 6a i lOa, lecz ro¬ zumie sie, ze okreslenie „6a,10a-cis" obejmuje izomery bedace lustrzanym odbiciem oraz mieszanine obu tych izomerów. Na przyklad, rozumie sie, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek 6a-10a-cis obejmuje izomer 6aa, lOact, jak równiez izomer 6a(3, 10a(3 oraz ich mie¬ szanine, to jest mieszanine dl. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie prawie wy¬ lacznie dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d] piranon-9, aczkol¬ wiek pewne drobne ilosci, okolo 1—5% wagowych, izo¬ meru dl-6a,10a-trans przewaznie znajduja sie w produk¬ cie. Oczyszczanie produktu w celu usuniecia izomerów trans jest jednak zbedne, poniewaz otrzymany produkt jest glównie przeznaczony do przeprowadzenia go w czys¬ ty izomer dl-trans wspomniana wyzej metoda. W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalaz¬ ku skladniki reakcji o wzorach 2 i 3 stosuje sie zwykle w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, ale w razie po¬ trzeby mozna stosowac nadmiar jednego ze skladników. Podstawnik R oznacza np. takie rodniki jak 1,1-dwu- metylopentylowy, n-pentylowy, izoheksylowy, n-heksy- lowy, 1-metyloheksylowy, l-etylo-2-metyloheksylowy, 1,2- -dwumetyloheptylowy, 1,1-dwumetyloheptylowy, n-okty- lowy, 1,2,3-trójmetyloheptylowy, 1-metylononylowy, n- -decylowy, 1,1-dwumetylooktylowy i 1-etylo-1-metylo¬ heksylowy. Jako zwiazki o wzorze 2 stosuje sie np. 5-n-pentylore- zorcyne, 5-n-heksylorezorcyne, 5-(l-metylo-2-etyloheksy- lo)-rezofcyne, 5-(l,l-dwumetylooktylo)-rezorcyne, 5-(l,2- -dwumetylobutylo)-rezorcyne, 5- (1,2-dwumetyloheptylo)- -rezorcyne, 5-(l-etylo-2-metylobutylo)-rezorcyne i 5-n- -oktylorezorcyne. Pochodne rezorcyny wytwarza sie sposobem opisanym przez Adamsa i wspólpracowników w J.Am.Chem.Soc. 70, 664 (1948). Przykladami zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych lat¬ wo sposobem wedlug wynalazku sa: dl-6a,10a-cis-l-hydro- ksy-3-n-pentylo-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowo- doro-9H-dwubenzo [b,d] piranon-9 i dl-6a,10a-cis-l-hydro- ksy-3-(l,2-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10, 10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,dj piranon-9. Jak wspomniano, proces wedlug wynalazku prowadzi sie w obecnosci katalizatora takiego, jak trójfluorek bo¬ ru lub chlorek cynowy. Ilosc katalizatora nie ma decy¬ dujacego znaczenia, ale zwykle stosuje sie go w nadmia¬ rze 1—6, korzystnie 2—4 w stosunku molowym. Reakcje prowadzi sie w organicznych rozpuszczalni¬ kach takich, jak chlorowcowane weglowodory, np. dwu- chlorometan, chloroform, 1,1-dwuchloroetan, 1,2-dwu- chloroetan, 1,1-dwubromoetan, 2-chloropropan, 1-jodo- propan, l-bromo-2-chloroetan, bromobenzen i 1,2-dwu- chlorobenzen, albo rozpuszczalniki aromatyczne, np. benzen, chlorobenzen, nitrobenzen, toluen i ksylnen, lub tez etery, np. eter dwuetylowy, eter metylowoetyIowy,. 4 eter dwumetylowy i eter dwuizopropylowy. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchlorome- tan, 1,1-dwuchloroetan, 1,2-dwubromoetan, 1,2-dwuchlo- roetan, 1-chloropropan, 2-bromopropan, chlorobenzen, 5 benzen, ksylen, toluen, eter dwuetylowy i eter metylo- woetylowy. Do mieszaniny reakcyjnej mozna dodawac pewna ilosc wody, mianowicie 0,1—5 moli, a zwlaszcza okolo 1 mola na 1 mol wytwarzanego produktu. 10 Reakcje prowadzi sie w temperaturze —20°C do 100 °C, korzystnie —10° do 40 °C, zwlaszcza od —10°C do tem¬ peratury pokojowej. Reakcja pomiedzy zwiazkami o wzo¬ rach 2 i 3 zwykle trwa 0,5—8 godzin, ale stosowanie dluz¬ szego czasu nie wplywa szkodliwie na produkt. 15 Otrzymany zwiazek o wzorze 1 wyosobnia sie latwo przez przemycie mieszaniny reakcyjnej woda lub kolejno rozcienczonym roztworem wodnym zasady i rozcien¬ czonym roztworem wodnym kwasu, a nastepnie woda i odparowanie mieszaniny, korzystnie pod zmniejszonym 20 cisnieniem. Otrzymany produkt zwykle nie wymaga dal¬ szego oczyszczania. Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci farmakologiczne i stanowia produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania zwiazków stosowanych do zwalczania stanów 25 lekowych i depresji. Na przyklad z dl-6a,10-cis-l-hydroksy- -3- (l,l-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6,6a-7,8,10, lOa -szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] piranonu-9 wytwarza sie dl-6a,10a-trans-l-hydroksy-3- (1,1-dwumetyloheptylo) -6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,-10,10a-szesciowodoro-9H-dwu- 30 -benzo [b,d] piranon-9, szczególnie skuteczny w dawkach dziennych 0,1—100 mg przy zwalczaniu stanów lekowych i depresji u ludzi. Przyklad I. Roztwór 2,3fr g ketalu etylenowego 4-(l-hydroksy-l-metyloetylo)-cykloheksen-3-onu-l i 2,12 g 5-(l,l-dwnmetyloheptylo)-rezorcyny w 50 ml technicz¬ nego dwuchlorometanu miesza sie, chlodzac w kapieli lód/aceton, do temperatury —10 °C i mieszajac wkrapla sie w ciagu 5 minut 3,6 ml czterochlorku cyny, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 0°C. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie w temperaturze 0°— —5°C w ciagu 4 godzin, ogrzewa do temperatury 25 °C i miesza dalej w ciagu 2 godzin. Nastepnie plucze sie mie¬ szanine woda i In roztworem wodorotlenku sodowego, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala pozostalosc. Produkt ten przekrystalizowuje sie z 20 ml n-heksanu, otrzymujac 2,66 g dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-3-(l,l-dwumetylohepty- lo)-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwu- benzo [b,d] piranonu-9 o czystosci 89%. Produkt topnieje w temperaturze 160—162°C. Przyklad II. Roztwór 840 mg ketalu 2,2-dwume- tylopropandiol-l,3-owego 4-(l-hydroksy-l-metyloetylo)- -rezorcyny w 40 ml technicznego dwuchlorometanu mie- 55 sza sie i chlodzi do temperatury—10 °C, po czym dodaje w jednej porcji 0,82 ml czterochlorku cyny, miesza w tem¬ peraturze 0°C—5°C w ciagu 4 godzin, ogrzewa do tem¬ peratury 25 °C i miesza w ciagu 3 godzin. Nastepnie plu¬ cze sie mieszanine woda i In wodnym roztworem wodoro- 60 tlenku sodowego, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 830 mg dl-6a,10a- -cis-1-hydroksy-3- (1,1-dwumetyloheptylo)-6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] pira¬ non-9. Produkt przekrystalizowany z 10 ml n-heksanu ma 65 temperature topnienia 159—161 °C.105 356 6 Przyklad III. Roztwór 1,8 g 5-n-pentylorezorcyny i 2,4 g ketalu etylenowego 4-(hydroksy-1-metyloetylo)- -cykloheksen-3-onu-l w 50 ml dwuchlorometanu chlo¬ dzi sie do temperatury —10 °C i mieszajac wkrapla w ciagu 15 minut 1,8 ml czterochlorku cyny, przy czym tempera¬ tura mieszaniny wzrasta do —4°C. Nastepnie ogrzewa sie mieszanine do tempetaruty 0°—5°C i miesza w ciagu 6 godzin, po czym kilkakrotnie przeplukuje woda, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Oleista pozostalosc krystalizuje sie z 5 ml metylo- cykloheksanu z dodatkiem 2 ml izopropanolu, otrzymu¬ jac 500 mg dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-3-n-pentylo-6,6-dwu- metylo-ó,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwub enzo- [b,d] piranonu-9 o temperaturze topnienia 152—154°C. Przyklad IV. Roztwór 5,28 g ketalu propyleno- wego 4- (hydroksy-l-metyloetylo)-cykloheksen-3-onu-l i 4,72 g 5-(l,l-dwumetyloheptylo)-rezorcyny w 100 ml dwuchlorometanu stabilizowanego^ cykloheksanem chlo¬ dzi sie do temperatury —20°C i utrzymujac te tempera¬ ture oraz mieszajac wkrapla sie w ciagu 15 minut 5,2 ml czterochlorku cyny. Nastepnie miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 8 godzin, dodaje 100 ml wody i pozostawia na okres 16 godzin, po czym oddziela sie warstwe orga¬ niczna, plucze ja 2 porcjami po 100 ml 1 n kwasu solnego i raz 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu, prze¬ sacza i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 7,7 g surowego produktu. Produkt ten przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujac 6,75 g dl- -6a,10^-cis-1-hydroksy-3-(1,1-dwumetyloheptylo)-6,6-dwu- metylo-6,6a,7,8,10,1 Oa-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] piranonu-9 o czystosci 90%. Analiza wykazuje, ze produkt ten jest identyczny z produktem, opisanym w przykla¬ dzie I. Przyklad V. Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IV, ale do mieszaniny dodaje sie 0,36 ml wody i podczas wkraplania czterochlorku cyny utrzymuje mieszanine w temperaturze —10 °C. Otrzy¬ muje sie 6,2 g dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-3-(l,l->-dwume- tyloheptylo)-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro- -9H-dwubenzo [b,d] piranonu-9. Analiza widma magne¬ tycznego rezonansu jadrowego wykazuje, ze produkt ten jest identyczny z produktem, otrzymanym w sposób opi¬ sany w przykladzie I. Przyklad VI. .dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-3-n-penty- lo-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwu- benzo [b.d] piranon-9. Roztwór 2,88 g ketalu 2,2-dwumetylopropanodiol-l,3- -owego 4- (l-hydroksy-l-metyloetylo)-cykloheksen-3-onu-l i 2,36 g 5-(l,l-dwumetyloheptylo)rezorcyny w 100 ml dwuchlorometanu chlodzi sie na lazni lodowej do tempe¬ ratury 0°C, po czym dodaje sie-w jednej porcji 3 ml ete- ratu dwuetylowego trójfluorku boru i miesza. Podczas 5 mieszania temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 10°C, po czym usuwa sie laznie lodowa i pozostawia mieszanine do ogrzewania do temperatury pokojowej kon¬ tynuujac mieszanie w ciagu 16 godzin. Nastepnie miesza¬ nine przemywa sie kolejno 100 ml wody, 100 ml In wo¬ lo dorotlenku sodowego, 100 ml wody, 100 ml In kwasu sol¬ nego i 100 ml wody. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowywuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Z pozostalosci sporzadza sie zawiesine w 25 ml goracego heksanu i pozostawia do ochlo- 15 dzenia do temperatury pokojowej. Otrzymuje sie 1,22 g stalego dl-6a,10a-cis-l-hydroksy-3-n-pentylo-6,6-dwumety- lo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9-dwubenzo [b,dl pirano¬ nu-9 o temperaturze topnienia 164—166°C. 20 Zastrzezeniapatentowe

1. Sposób wytwarzania 6a,10a-cis-l-hydroksy-6,6-dwu- metylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo [b,d] - -piranonów-9 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza 25 rodnik alkilowy o 5—10 atomach wegla, przy czym ato¬ my wodoru w pozycjach 6a i lOa sa wzgledem siebie w po¬ lozeniu cis, znamienny tym, ze pochodna rezorcyny o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie i nowy ketal 4-(l-hydroksy-l-metyloetylo)-cyklo- 30 heksan-3-onu-l o ogólnym wzorze 3, w którym n ozna¬ cza liczbe zero lub l,aR' i R" sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylo- - we, poddaje sie reakcji w obecnosci katalizatora takiego, jak trójfluorek boru albo czterochlorek cyny, w srodowis- 35 ku organicznego rozpuszczalnika, zwlaszcza chlorowco¬ wanego weglowodoru lub weglowodoru aromatycznego, w temperaturze od —20 °C do 100 °C, w ciagu 0,5—8 godzin.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reak- 40 cje prowadzi sie w temperaturze od —10 °C do 40 °C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik 1,1-dwume- tyloheptylowy poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R' 3R" i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. 45

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchlorometan.

5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reak¬ cje" prowadzi §ie w temperaturze od —10 °C do tempera¬ tury pokojowej.105 356 CH3 OH HO Wzór 2 Wzo' ¦ 0 HO-C-CH3 CH3 Wzor 3 LZG 'Z-d 3 w Pab., zam. 1004-79, n. 95+20 egz Cena 45 zl