CS196374B2 - Method of producing 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranones - Google Patents
Method of producing 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranones Download PDFInfo
- Publication number
- CS196374B2 CS196374B2 CS774514A CS451477A CS196374B2 CS 196374 B2 CS196374 B2 CS 196374B2 CS 774514 A CS774514 A CS 774514A CS 451477 A CS451477 A CS 451477A CS 196374 B2 CS196374 B2 CS 196374B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- cis
- formula
- dimethyl
- pyran
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 10
- RCZLCLVMJHKZAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound CC(C)(O)C1=CCC(=O)CC1 RCZLCLVMJHKZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical class O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJPWLAJYJLUHFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC(C)(C)C1C(CCC=C1)=O UJPWLAJYJLUHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYSDUMPGBBRQH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpentan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CC(C(CC)C)C1=C(O)C=CC=C1O MXYSDUMPGBBRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULNEFHJBRHDSM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutane-1,3-diol Chemical compound CCC(CO)C(C)O JULNEFHJBRHDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAGBPZYIGOXGRS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OCCC1=CCC(=O)CC1 JAGBPZYIGOXGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPPEIBCFZIYIM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylnonan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 CBPPEIBCFZIYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBZGVGUDCNTZJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethylheptan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCC(CC)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 UBZGVGUDCNTZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAMTYOOZUPASP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCC(C)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LFAMTYOOZUPASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORGJOGVJYMBGD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylhexan-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCC(C)C(CC)C1=CC(O)=CC(O)=C1 NORGJOGVJYMBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XECRVULUEJSGBY-UHFFFAOYSA-N 5-hexylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 XECRVULUEJSGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEKAIIDBUIVJGJ-UHFFFAOYSA-N C=C.COC(=O)C1=CCC(CC1)=O Chemical group C=C.COC(=O)C1=CCC(CC1)=O YEKAIIDBUIVJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000949655 Oncometopia alpha Species 0.000 description 1
- CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N Pyran-4-one Chemical compound O=C1C=COC=C1 CVQUWLDCFXOXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N benzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(=O)C=CC3=COC2=C1 SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOGMCQLKMLNPL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-acetylpentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)=O)C(=O)OCC NNOGMCQLKMLNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFJTZYYVUBIMNH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-4-trimethylsilyloxycyclohex-3-ene-1-carboxylate Chemical compound COC1C=C(O[Si](C)(C)C)CCC1C(=O)OC AFJTZYYVUBIMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
„‘Vynález se týká nového způsobu . spočívajícího v reakci 5-substituovaného( resorcinolu ' s ketalem 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-l-onu v přítomnosti vhodného katalyzátoru, při níž· .dojde · ke kondenzaci za vzniku prakticky · výlučně 6a,10a-cis-l-hydroxy-3-subst.-6,6-dimethy--6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d] pyran-9-onu. '
Určité . dibenzopyranony jsou užitečnými farmakologíckými .činidly; V poslední · době bylo .zjištěno, že . 6á,10a-trans-l-hydroxy-3-alkyl-6,--dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro^H-dibenzoíb.dJpyran^-ony jsou zvlášť . užitečné při léčbě· . bolestivých stavů, úzkostných stavů · a depresí · · (viz patentní . spisy US č. . .3 928 598, ·3 944 673 · a · 3953 603). ·· Tyto sloučeniny je možno připravit, v · sóúhlase s postupem, který popsali . Fahrenholtz, Lurie a Ki-erstead v J. Am. Chem. · -Soc. . //, 2079· (1966) . a /9, ·5934 (1967), reakcí 5-alkylresorcinolp s · die'thyl-a-acetylglutarátem, ‘ při níž vznikne ethyl-4-methyl-5-hydroxy-7-alkyl,kumarln-3-prρpionát, .který se cyklizuje působením hydridu · kovu na odpovídající l-hydroxy-3--alkyl-7,10-dihydro-6H-dibenzp(b,d]pyran-6,9(8H)-dlpn‘ . Ketalizací 9-ke-. toskupiný, následující reakcí s methylmagnesiumbromidem a . deketalizací se získá odpovídající l-hydrpχy-3-alkyl-6,6-dimethyl198374 .
--,6a,7,8--etrahydro.-9H-dibenzo [ b.d1] pyran-9-on. Redukcí posledně, zmíněné sloučeniny vzniká převážně odpovídající 6a,10altrans-l-hydroxy-3-alky--6,--dlmethyl--,-a,l 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dlbenzo [ b,d) pyran-9-on · spolu s maiým · množstvím méně aktivního 6a,10ia-(cis-i.someru; Tento postup přípravy trans:dibenzopyranonů má nevýhody v tom, že je . mnohastupňový a probíhá s nízkým celkovým výtěžkem, a kromě toho je při něm nutné oddělování trans-isomeru; od cis-isomeru. ,
V .poslední době bylo zjištěno, že 6a, 10a-cis-hexahydrodibenžopyranony je . možno přpvést na odpovídající . trans-isomery a cis-hex, iahydrodibenzopy:ranony připravit ve vysokém výtěžku v jediném . stupni, zejména že 6a,10a-cis-l-hydroxý-3-subst.-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,l0a-hexahydro-9H-dibenzp-[b,d]pyran-9lon je . možno podrobit reakci s halogenidem hlinitým . v organickém rozpouštědle, '. při níž dojde k epimerizaci za . vzniku odpovídajícího 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranonu. Tento .postup je předmětem vynálezu našeho souvisejícího československého patentního . spisu se stejným datem přihlášení jako . má . tento vynález.
Předmětem . vynálezu . je nový způsob výroby 6a-10a-cis-hexahydrpdi.benzopyranonů obecného vzorce I
6 3
ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 5 až . 10 atomy uhlíku, · a kde atomy vodíku v polohách 6a a 10a jsou ve vzájemné orientaci cis, vyznačující se tím, žé se 5-substi- tuovaný resorcinol · obecného vzorce II
OH
WO-X^L·/?.
. . 4 ' (H) ' ve kterém . R má shora · uvedený význam, nechá reagovat s ketalem· 4-(l^-h^ydi^oxy-l^-me‘thylěthyl')-3-cyklóhéxéhohu, obecného vzor-'......
ce III ..
R' R A OxzO
- ; У HO-C-CH3 ,.;·.
Cwa . (IH) ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1 a
R‘ -a R“ · jsou nezávisle na sobě vybrány · ze . skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou a ethylovou skupinu,· ··. ·, v přítomnosti katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující bortrifluorid a · chlorid cíničitý, · v organickém · rozpouštědle, při teplotě od ·—20 do · 100, °C, po dobu' od '0,5 do · 8 , hodin.,. , , · Vynález · poskytuje · účelný · způsob - přípravy- · 6a, 10a-cis-hexahydro-dibenzo[b,dJpy:ra.n-9-onů.· Používaný í výraz „6a,10.a-cis“ se •týká vzájemné Orientace vodíkových . atomů • navázaných · v · polohách'· 6a a · 10,a · sloučeniny · shora · uvedeného. · obecného ' vzorce ' I. V souhlase š tím tedy · sloučeninami · označenými „6a,10a-cis“ · jsou · sloučeniny . obecného vzorce I, kde vodíkové atomy · navázané · v , ‘ polohách 6a · a · 10a . se necházejí ' . na stejné straně · roviny' molekuly.
Je zřejmé,' ' že ' označení „6a,10a-cis“ zahrnuje nejméně dva isomery. Tak oba vodíkové atomy v polohách ' 6a a 10a se . mohou nacházet nad rovinou molekuly, v ' kterémžto případě se jejich absolutní konfigurace označuje 6a/3 a Wa-. Alternativně se pak mohou oba vodíkové atomy · v · polohách 6a a 10a · nacházet pod. . rovinou molekuly, v kterémžto · případě se . označují 6aa ' a ' lOa».
. - Absolutní konfigurace vodíkového. · atomu v poloze. 6a á vodíkového atomů · v · poloze 10a nebude v dalším textu · uváděná; je třeba pouze zdůraznit, že označení '„6a,10a-ciš“ zahrnuje . jak . samostatné „zrcadlové“ isomery · sloučenin shora uvedeného obecného. vzorce · I, .tak i ·jejich směs·. Tak například 6a,10a-cis-derivát připravený způsobem podle vynálezu zahrnuje 6aa,10aa-isomer, 6a/3,• 10a/---somer .i · směs těchto zrcadlových · Obrazů. · Takováto směs isomerů odpovídajících zrcadlovým, , obrazům, která při práci . způsobem podle vynálezu ' obvykle - vzniká,· bude nadále'· označována obvyklým způsobem jako dl-směs.
Produktem . rezultujícím při práci - způsobem' podle · vynálezu je prakticky · výlučně- 'dl-6a,10a-cis-isom-er, l-hydroxy-3-subst.-6,6' '-diměthýl-6,6'á;7;8,10,'10á-hěXahydro-'9H-'dL-' ' benzo[b,d]pyran-9-onu, i když ' v reakčním produktu je ' obecně možno . nalézt í malé množství · , (řádově.. cca 1 až · 5% . hmotnostních] odpovídajícího dl-6a,10a-trans-isomeru. · Čištění reakční směsi ' ' za účelem odstranění trans-isomeru · není nutné, jelikož převládající produkt, kterým je dl-cis-hexahydrodibenzopyranon, se působením halogenidu · hlinitého · obecně přemění na. . čistý, · dl-trans-isomer, jak . bude· detailněji popsáno níže., ' .. .,··. ' ·, .· ' : ·.·.· .-···.· . V .Souhlase se způsobem podle 'vynálezu se ketal 4-(l-hydIΌxy-l-methylethyli.-3-cyklohexen-l-oňu podrobuje · .reakci - s 5-substituovaným réšorcinolem v .přítomnosti vhodného, katalyzátoru a v organickém rozpouštědle. Při práci · způsobem· · podle ·vynálezu se obvykle · používají · zhruba · ekvimolární množství derivátu · cyklohexenonua derivátu resoreinolů, ' je-li to však · žádoucí, lze použít i · nadbytku -kterékoli · z .reakčních · . komponent,'· < . ; .
Substltuentem navázaným v-poloze 5 · · výchozího · résorcinólu · a v ··poloze 3· ·produktu obecného· vzorce I '' je · tatáž skupina,/označená ve shora uvedených, obecných Vzorcích symbolem R.· Symbol R je definován jako alkylová · skupina s .5 ' až ' 10 atomy uhlíku;· · kteréžto · označení . zahrnuje- například · 1,1-dlmethylpentylovou, - · h-pentylovou, isohexylovou, n-hexylovou, · 1-methylhexylovou, l:-ethyl-2-msthylhexylovou, · · 1,2-dimethylheptylovou, l,Í-dimethyIheptylQvou, n-oktylovou, 1,2,3-trimethylheptylovou, 1-met.hylnonytovou, · ndecylovouí 1,1-dimethyloktylovou a 1-ethyl-1-methylhexylovou skupinu, .
• Jako · příklady . . 5-substituovaných resorcl
6 ' 3 '7 4
4· ·' !. 5 · .
molů, které je .možno používat při· práci .způsobem podle vynálezu, . se uvádějí:
5-n-hexylresórcinol,
5-n-pentylresorcinoi, ..
5-(l-methyl-2-ethylhexyl)' resorcinol,.<
5-.(1,l-dimethyloktyl) resorcinol,·
2-(l,2-dimethylbutyl)résorcinol,· ·.·.'.· 5- (1,2-dimnthylheptyl) resorcinol, 5- (l-ethyl-2-methylbutyl) resorcinol;· :. ..5-n-oktylresorcinol. ' . ' '
- Tyto resorcinoly lze připravit postupem, který popsali. Adáms' a spol. v J[ Am. Chem. Soc. 79, 664 (1948).
Jako příklady vhodných dl-6a,10a-cis-dibenzo(b,d)pyrano.nů Obécného vzorce. .I, které : je :možn0 pohodlně: připravit . způsobem podle vynálezu, se uvádějí:
dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1.0a-hexahydro-9H-dlbenzo[b,d]pyraiv.9-'on a. -·+.·:
dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3- (1,2-diméthylhep-
- tyi')ť.6,6-dimethyl-6-,'6,a,7;8,11,110áhéxahydrO; -9H-dibenzo[.b,d]-pyran-9-on.·, • .. ..Způsob podle vynálezu se· provádí .v : pří- ;to-mnosti vhodného . . katalyzátoru, jímž; je .(..bortrifluorid - a -.chlorid cíniěitý:. Katalyzátor , se pří práci způsobem podl'e-,'.vynáležu obecná... popžívá .. v množství. pohybujícím . sé od ekvimolárního. množství do jedno- až. . šestin^lámího nadbytku, přesné -množství použitého katalyzátoru však nehraje rozhodu-
Jící úlohu. Výhodným - množstvím . katalyzátoru pro práci způsobem- podle . vynálezu . je dvou až ptyřmoláťní nadbytek. ·. ·
- Způsob podle vynálezu se obvykle provádí v organickém rozpouštědle; jako v halo- genovaném uhlovodíku, například, v dichlormethanu, chloroformu,
1.2- dičhlorethanu, 1,2-dlbromethanu, 1- -brom-2-chlorethanu, 1-bi^'omp-ropanu, 1,1-dibromethanu, 2-chlorpřopanu, 1-jod-pr.opanu; l-brom^-chlorethanu, bromberizenu a
1.2- dichlorbenzenu, v aromatických rozpouštědlech, jako v benzenu, chlorbenzenu, nitrobenzenu, toluenu a xylenu, a v rozpouštědlech etherového typu, jako v diethylethe-
- ru, - - methylethyletheru; dimethyletheru a- diisrpropyletheru. Zvlášť výhodnými . rozpouštědly jsou dichlormethan, 1,1-dichlo'r.ethan,
1.2- dibrommethan, 1,2-^-^ii^l^l^l^irethan, 1-chlor- propan, 2-bromp’ropan, chlorbenzen, benzen, xylen, toluen, diethylether a methylethylether. . . · .
Je-li to žádoucí^/lze· do reakční - směsi přidat i určité množství vody, například' řádově 1 mol vody na každý 'mol vyráběného produktu, je .však možno: použít . i ,nižší . nebo vyšší množství vody, například v rozmezí 'Od 0,1 do 5 mol . na každý: mol produktu.’ .,. Způsob podlé vynálezů se normálně provádí . při . . teplotě od —20 do 1OO.,°C,-: nejúčel něji.ód .—10' 'do 40 °C a zvláště'pakod —10stupňů Celsia do teploty místnosti. Reakce mezi ketalem cyklohexénonu a . 5-subštituovaným resorcinolem v souhlase se způsobem podle vynálezu-· je obecně ukončena V době od 0,5 do . 8,0 hodin, delší+ reakční doby však . nejsou reakčnímu . produktu, . nijak . na závadu a lzé je, je-li to žádoucí, použít. ··. Po ukončení reakce se produkt, kterým . je dl-6a,l'Oa-cisil-hydroxy-3-subst--6-,6-diméthyh6,6a;7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, snadno: izoluje . jednoduchým promytím . reakční směsi vodou . nebo, • .jedl; to .žádoucí, postupným . promytím .'reakční . směsi . . zředěnou . vodnou bází 'a:: zředěnou vodnou kyselinou, a pak odstraněním . reakčního 'rozpouštědla z promyté . reakční směsi, například odpařením . za. .' sníženého tlaku... . Výsledný dlTa,10a--iSřhexahydrodi-.
”. henzopýranon · není obecně nutno dále čis:.'tit. ·. -: r .: .··< +-·.· · .'·.· . . . Ketaly 4-(l-hydroxy---melhy.le¢hýl-з--:cyk- ;.lohexen-l'-onu,· '.phe.cného vzorce III, se . obec- ně připravují reakcí Grignardova činidla obsahujícího methylový -zbyteku jako. 'methylmagnesiumbromidu, s. příslušným 'ketalem '4-methoXykarbonyl-3:čyklohéxen-ll..-onu. Ketaly 4-methoxykarbonyl-3-cykloh-exen-l-onu se získají postupem, který popsali Danishefsky a spol; J. Am. Chem. Soc. j 3R, '7807 (1974) a J. Org. . Chem. 40, 538 (1975). Konkrétně' reakcí l-methoxý-3-trimethýlsilýl--. oxy-l,3-'butadlenu s :methy.lakrýlátem. se. ' získá 3-methoxy-4-methoxykarbonyl-l-trimethýlsllýloxy-l.-cyklohexen.
·. Reakce . posledně .. .zmíněné sloučeniny .s glykolem, jako -l^,2rethandiolem, 1,3-propaiidiolem, 2,2-^-^^i^i^(^l^hyL--l,3-propandiolem, '2-metnýl-2-ethyl-l,3-propandiolem nebo -. .2,2-
-die'tnýl-l,3-propandiolem, . v přítomnosti kyseliny, jako p-tolúensulfonóvé kyseliny, ve- de. k odštěpení methancnu, hydrolýze trimetnýl·sllýlόvé skupiny a k současné ketali- zaci za vzniku odpovídajícího ket-alu 4-metnpχýkarbonýl-3-cýklonexen-l-onu. Reakcí .
.tohoto- ketalu.s metnýlmagnesiшnbro.midem v přítomnosti dietnýlétheru.. při teplotě od 0 do 25 °C se pak získá odpovídající terciární alkohol, tedy ketal 4-(l-nýdroxý-l-methýlethýl)-3-cýklonexen-l-ónú obecného:' vzorce III.
Ták například reakcí 2,2-dimetnýl-l,3-propandiOlkétalu á-lnetnoxykarbpnyl-S-cýklonexen-l-onu s methylmagnesiumbromidem v rozpouštědle, jako v . dietnyletneru, po. dobu cca 2 hodiny, následujícím zpracováním. reakční směsi: vodným roztokem chloridu amonného a odstraněním, reakčního rozpouštědla se získá odpovídající terciární alkohol, tedy 2,2--iimnt:hylll-,3-propandiolketal 4-( l-nýdroxy-l-metnýletnyl)-3-cyklonexen-1-onu odpovídající obecnému- vzorci III, ve kterém n má hodnotu 1 . a R‘ a R“ znamenají methylové skupiny.. Takto připravené sloučeniny obvyklé nepotřebují další čištění, ..Je-li to : však žádoucí, lze je .destilovat nebo chromatagrafovat za normálních podmínek.
Jak již bylo uvedeno výše, jsou dl-6a,10a, -cís-l-hydroxy-3-subst;-6,e‘-dlínethyl-6,fia,7,e,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo{ b,d ] pyran-9-ony obecného vzorce. I farmakologicky účinné a jsou rovněž užitečné pro pfl· právu léčiv proti úzkostným stavům a proti depresím.
Tak. například při reakci dl-6a,10a-cls-l-hydroxy-3- (1, l-dimethylhéptyl ] -43,6-dime- , thyii6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibénzo[b,d]pyran-9-onu s chloridem hlinitým v dichlormethanu proběhne úplná isomerízace na odpovídající dl-ба, lOa-trans-derivát, tj. na dl-6a,110a-trans-l-hydroxy-3- {1,1-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10, lOa-hexahyďro-9H-dibenzo (b,d J pyrán-9-pn. Posledně zmíněná 'sloučenina je zvlášť účinná' při aplikaci v denní dávce zhruba od 0,1 do 100 mg při léčbě pacientů trpících úzkostí a/nebo depresí.
. Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklady А а В ilustrují přípravu výchozích látek, příklady 1 až 6. vlastní způsob podle vynálezu.
Příklad A a,a-Dimethyl-l,4-dloxaspiro[4,5 ]dec-7-en-8-methanol, tj. ethylenketál 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-l-onu
К roztoku 110 mmol methylmagneslumbromidu v diethyleťhéru se za míchání během 30 minut přikape roztok 11,0 g ethylenketalu 4-meťhoxykarbonyl-3-cyklohexen-1-onu ve 100 ml toluenu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě cca 15 °C, pak se ochladí na 5 °C a vnese se do 100 ml 1,3 molárního vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 6,6 g ethylenketalu 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-l-enu.
Analýza: pro CnHiaOj vypočteno:
66,64% C, 9,15 % H, 24,21% O;
nalezeno:
66,68 % C, 9,05 % H 24,30 % O.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 5):
1,3 [s, 6H, S(СНз)2]
2,6 (s, 1H, OH).
Příklad В a,a,3,3-Tetramethyl-l,5-dloxaspiro[5,5]undec-5-en-9-methanol, tj. 2,2-dlmethyl-l,3-propandiolketal 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-l-onu
Pracuje se stejným postupem jako v příkladu A pouze s tím rozdílem, že se reakce provádí při teplotě 25 °C. Získá se 80 g
2,2-dimethyl-l,3-propandiolketalu 4-(l-hýdroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-l-onu o teplotě tání 110 °C.
Analýza: pro C14H24O3 vypočteno:
69,96 % C, 10,07 % H, 19,97 % O;
náleženo:
70,17% C, 10,11% H, : 20,07 % O.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
1,3 (s, 6H, С(СНз)2-ОН ) . ·.
1,0 [2 S, každý 3H;šC“-C(CH5)2—С].
Příklad 1 / dl-6a,10a-cis-l-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl] -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10á-hexahydro-9H-dlbenzo[ b,d jpyran-9-on
Roztok 2,30 g ethylenkétalu 4- (1-hydroxy-1-met hýle thyl)-3-cyklohexen-l-onu a 2,12 g 5-(l,l-dlmethylheptyl)résprclnolu .v 50 ml dichlormethanu obchodili jakosti se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v acetonu na —10 °C а к ochlazené směsi se za míchání přikape během 5 minut 3,6 ml chloridu cínlčitého. Během přidávání chloridu cínlčitého vystoupí teplota reakční. směsi z —10 na 0 °C. Po skončeném přidávání chloridu cíničitého se reakční smě? za udržování teploty na 0 až 5 °C míchá ještě 4 hodiny, pak se směs ohřeje na cca 25 °G a míchá se ještě další 2 hodiny. Reakční směs se promyje vodou a 1 N roztokem hydroxidu sodného vysuší se a rozpouštědlo še-odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek poskytne po krystallzacl z 20 ml n-hexánu 2,66 g dl-6a,10a-cls-l-hydroxy-3- (1,1-dliríethylheptyl] -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dlbenzoj b,d]pyran-9-onu o.teplotě tání 160 až 162 °C, o čistotě 89 %. — >.
Příklad 2 \ dl-6a,10a-cls-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptylJ-e.e-dimethyl-ejea.TXlOilOa-hexahydro-9H-dlbenzo [ b,d ] py ran-9-on
К roztoku 840 mg 2,2-ďimethyl-l,3-propandiolketalu 4- (1-hydroxý^ípěthylethyl J-3-cyklohexen-l-onu a 750 mg 5-(l,l-dimethylheptylj-resorcinolu ve 40 ml dichlormethanu obchodní jakosti se za míchání a chlazení na —10 °C přidá v jedihé dávce 0,82 ml chloridu číničltého, reální směs se ohřeje na 0 až 5 °C, při této teplotě se 4 hodiny míchá, pak se zahřeje ria čca 25 °C a míchá se ještě další 3 hodiny./Výsledná směs se promyje vodou a 1N roztokemhydroxidu
19'03 74
10 sodného, vysuší se a rozpouštědlo se ' odpaří za sníženého tlaku. Získá se 830 mg dl-6a,10a-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dlmethylhep- · ' tyll-O^-dímethyl-S.OaJ^lOJOa-hexahydiO-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu. Takto . získaný produkt taje ' po · krystalizaci · z · 10 ml ' n-hexanu při>‘159 áž · 161 °C.
Příklad 3 dl-6a-10a-cis-l-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo.[b,d]pyran-9-on
Roztok 1,8 g 5-n-pentylresorcinolu a 2,4 g ethylenketalu · · 4-(l'-hydroxy-l-methylethylJ-3-cyklohexen-l-onu · v 50 ml · dichlormethanu se ochladí na —10 °C ' a za míchání se k němu během 15 minut přikape 1,8 · ml chloridu cíničitého. Během přidávání chloridu cíničitého vystoupí teplota · reakční směsi na —4· ' °C. Výsledná směs se · pak · ohřeje na · 0 až 5 °C · a 6 hodin se míchá,, pak se · · několikrát promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se Odpaří za sníženého · tlaku. Olejovitý · zbytek' poskytne krystalizaci z . 5 mililitrů methylcyklohexanu obsahujícího 2 mililitry · isopropylalkoholu 500 mg · dl-6a,10a-cis-l-hydiOxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl- , -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibénzo[b,d]pyran-9-ónu · o ' teplotě tání 152 až 154 °C. ' . · ·
Příklad4 \ dl-6a,lOa-ciS“-l-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on
Roztok 5,28 g propylenketalu 4-(l-hydro, xy-l-methylethylJ-3-cyklohexen-l-onu z · příkladu B · a 4,72 · g 5-(l,l-dimethylheptyl)resorcinolu ve 100 ml dichlormethanu stabilizovaného cyklohexanem · se ochladí -.na —20 °C a za udržování konstantní teploty se k němu za míchání přikape během 15 · minut 5,2 ml chloridu cíničitého. Směs se 8 hodin míchá při teplotě 0 °C, pak se k ní přidá 100 ml vody, výsledná · směs se nechá 16 hodin stát, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a jednou 100 ml vody, pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a · odpaří se · ve vakuu -k. suchu. Získá se
7,7 g surového produktu, který po.překrys• tálo vání · z hexanu poskytne 6,75 g dl-6á,10a. cis-l-hydroxy-3--l,.l-dimethylheptyl )-6,6-dimethyÍ-b,6a,7,8,O jOOa-hpxahydró-9H-dl·benzo[b,d]pyran-9-oriu · o· čistotě · 90· %, jež · je podle NMR spektroskopie · identický s produktem připraveným v · příkladu 1.
.Příklad 5 dl-6a,10a-cis.-l-Hydroxy-3--l,l-dimethylhepty1]-6,6-dímethy1-6,63,7,8,10,103-hex3hydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-on
Postup popsaný · v příkladu 4 se · opakuje s tím, že · se · k reakční· směsi přidá 0,36 ml vody a · během přidávám chloridu cíničitého -.se teplota udržuje na ·’—10 °C. Získá se · 6,2 g dl-6a,10a;-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethy1hepз ty1) -6,'6-dimethyl-6,6a,7,8,10,l'0a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu, který podle NMR spektroskopie · je identický s produktem · připraveným podle příkladu 1.
ЯШМ·' ' . .
Pří klad·6 d1-6a,10aзCis-1-Hydroxyз3зn-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]py.ran-9-on
Roztok 2,88 g 2,2.-dimethyl-l,3-propandiolketalu 4- (1<hy droxy---metthy lethy 1) з3-cyk1ohexen-l-onu a 2,36 g 5-(1,1-dim ethylheptyljresorcinolu ve 100· · ml dichlormethanu se ochladí v ledu na. 0 °C a za míchání se k · němu přidají 3 ml bortrifluorid-ůiethyletherátu, přičemž teplota vystoupí na 10 °C. Chladicí lázeň se odstraní, směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě se 16 hodin míchá.
Reakční směs se postupně promyje 100 ml vody, 100 ml· 1 N roztoku hydroxidu sodného, 100 ml vody, 100 ml · 1 N kyseliny chlorovodíkové a znovu 100 ml vody, organická vrstva se vysuší síranem · hořečnatým a odpaří · se ve vakuu k suchu. Zbytek se rozmíchá ve · 25 ml horkého hexanu a směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Jako pevný produkt se získá 1,22 · g · d1з6a,10a-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydroз9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onu o bodu tání 164 až 166 °C. 196374
Claims (10)
1. Způsob výroby 6a,10a-cis-hexahydrodlbenzopyranonů obecného vzorce I
O ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku, a kde atomy vodíku navázané v polohách 6a a ICa/jsou ve vzájemné orientaci cis, vyznačující se tím, že 5-substituOvaný resorcinol obecného vzorce II .
он
HO-<^-R (II) .
ve kterém R má shora uvedený význam, nechá reagovat s ketalem 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexenonu, obecného vzorce III vynálezu ve, kterém ......
n niá hodnotu 0 nebo l a
R* a R“ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku, methylovou a ethylovou skupinu, v přítomnosti katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující bortrifluorid a chlorid cíničitý, v Organickém rozpouštědle při teplotě od —20 do 100 °C, po dobu od 0,5 do 8 hodin.
2. Způsob podle bodu .1, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla použije halogenovaného uhlovodíku.
3. Způsob, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije chloridu cínlčltého.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od —10 do 40 °C.
5. Způsob podle některého z bodů 1 až 4, vyznačující-se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R znamená 1,1-dimethylheptylovoú skupinu, nechá reagovat se sloučeninou óbecného vzorce lij.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém n má hodnotu 0.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije chloridu cíničitého.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla použije dichlormethanu.
9. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od
—10 °C do teploty místnosti..
HO-C-CH3
CW3 (III)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS782223A CS196375B2 (cs) | 1976-07-06 | 1978-04-05 | Způsob výrioiby ketalů 4-íl-hytíroxy-ÍniethylEthyI)3-eyklohexen-l-a:nu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/702,804 US4054581A (en) | 1976-07-06 | 1976-07-06 | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS196374B2 true CS196374B2 (en) | 1980-03-31 |
Family
ID=24822669
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS774514A CS196374B2 (en) | 1976-07-06 | 1977-07-06 | Method of producing 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranones |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4054581A (cs) |
| JP (2) | JPS5943465B2 (cs) |
| AR (1) | AR221210A1 (cs) |
| AT (2) | AT353268B (cs) |
| AU (1) | AU509540B2 (cs) |
| BE (1) | BE856408A (cs) |
| BG (2) | BG28062A3 (cs) |
| CA (1) | CA1090813A (cs) |
| CH (1) | CH633791A5 (cs) |
| CS (1) | CS196374B2 (cs) |
| DD (2) | DD132495A5 (cs) |
| DE (2) | DE2759994C2 (cs) |
| DK (1) | DK144885C (cs) |
| ES (2) | ES460382A1 (cs) |
| FR (1) | FR2361384A1 (cs) |
| GB (1) | GB1582565A (cs) |
| GR (1) | GR66413B (cs) |
| HU (2) | HU177307B (cs) |
| IE (1) | IE45242B1 (cs) |
| IL (1) | IL52423A (cs) |
| NL (1) | NL180316C (cs) |
| NZ (1) | NZ184530A (cs) |
| PH (2) | PH12637A (cs) |
| PL (1) | PL105356B1 (cs) |
| PT (1) | PT66742B (cs) |
| RO (1) | RO78107A (cs) |
| SE (2) | SE428016B (cs) |
| SU (2) | SU910121A3 (cs) |
| YU (1) | YU163277A (cs) |
| ZA (1) | ZA773955B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4054581A (en) | 1976-07-06 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor |
| US4133816A (en) * | 1977-07-12 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor |
| US4171315A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-16 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
| US4395560A (en) * | 1982-05-24 | 1983-07-26 | Eli Lilly And Company | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones |
| JPH0681571B2 (ja) * | 1989-11-29 | 1994-10-19 | 株式会社備文 | 解し芝の連続定量供給装置 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3576887A (en) * | 1967-05-01 | 1971-04-27 | American Home Prod | Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor |
| US3906047A (en) * | 1971-06-14 | 1975-09-16 | Hoffmann La Roche | 8-(2,6,6-Trimethyl-4-oxo-2-cyclohexen-1-ylidene-2-methylene-6-methyl-4,6-octadien-3-ol |
| US3929835A (en) * | 1973-08-29 | 1975-12-30 | Sharps Ass | Alkyl substituted cyclopenta benzopyrans |
| US3968125A (en) * | 1973-11-05 | 1976-07-06 | Eli Lilly And Company | Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans |
| US3928598A (en) * | 1973-11-05 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Hexahydro-dibenzo{8 b,d{9 pyran-9-ones as an anti-anxiety drug |
| US4054581A (en) | 1976-07-06 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor |
-
1976
- 1976-07-06 US US05/702,804 patent/US4054581A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27139/77A patent/GB1582565A/en not_active Expired
- 1977-06-30 PH PH19936A patent/PH12637A/en unknown
- 1977-06-30 SE SE7707629A patent/SE428016B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 NZ NZ184530A patent/NZ184530A/xx unknown
- 1977-06-30 IL IL52423A patent/IL52423A/xx unknown
- 1977-06-30 ZA ZA00773955A patent/ZA773955B/xx unknown
- 1977-06-30 PT PT66742A patent/PT66742B/pt unknown
- 1977-06-30 CA CA281,764A patent/CA1090813A/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2759994A patent/DE2759994C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG036779A patent/BG28062A3/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26680/77A patent/AU509540B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2729846A patent/DE2729846C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG037943A patent/BG28564A4/xx unknown
- 1977-07-01 YU YU01632/77A patent/YU163277A/xx unknown
- 1977-07-04 BE BE1008242A patent/BE856408A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 ES ES460382A patent/ES460382A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 ES ES460381A patent/ES460381A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 AR AR268306A patent/AR221210A1/es active
- 1977-07-04 PL PL1977199365A patent/PL105356B1/pl unknown
- 1977-07-04 JP JP52081484A patent/JPS5943465B2/ja not_active Expired
- 1977-07-04 CH CH818977A patent/CH633791A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 SU SU772497360A patent/SU910121A3/ru active
- 1977-07-05 GR GR53875A patent/GR66413B/el unknown
- 1977-07-05 RO RO7798722A patent/RO78107A/ro unknown
- 1977-07-05 DD DD7700199901A patent/DD132495A5/xx unknown
- 1977-07-05 IE IE1384/77A patent/IE45242B1/en unknown
- 1977-07-05 DK DK301177A patent/DK144885C/da active
- 1977-07-05 FR FR7720640A patent/FR2361384A1/fr active Granted
- 1977-07-05 HU HU77EI751A patent/HU177307B/hu unknown
- 1977-07-05 HU HU81128A patent/HU183288B/hu unknown
- 1977-07-05 DD DD77206148A patent/DD137228A5/xx unknown
- 1977-07-05 NL NLAANVRAGE7707465,A patent/NL180316C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774514A patent/CS196374B2/cs unknown
- 1977-07-06 AT AT483277A patent/AT353268B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-12 US US05/814,817 patent/US4115403A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-11-18 PH PH20451A patent/PH13260A/en unknown
-
1978
- 1978-07-06 SU SU782632856A patent/SU778712A3/ru active
- 1978-12-19 AT AT908478A patent/AT355019B/de not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-07-24 SE SE8005373A patent/SE435060B/sv not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-02-17 JP JP56022855A patent/JPS6049196B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7186850B2 (en) | Synthesis of cannabinoids | |
| ES2391830T3 (es) | Un procedimiento para la preparación de Nebivolol racémico | |
| JPS5927350B2 (ja) | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
| EP0343474A2 (en) | Process for the preparation of optically pure aminophenylthio- and aminoaphthalenylthio-propanoic acids | |
| CA2467013C (en) | Substituted benzopyrans as selective estrogen receptor-beta agonists | |
| CS196374B2 (en) | Method of producing 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| JPH0649668B2 (ja) | 血中コレステロール低下薬としての３，５−ジヒドロキシ−６，８−ノナジエン酸および誘導体 | |
| DK144912B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner | |
| JPS5943468B2 (ja) | ６ａ，１０ａ−トランス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン誘導体の製造方法 | |
| CA1326675C (fr) | Derives trieniques de structure chromenique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4131614A (en) | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| KR810000427B1 (ko) | 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| EA012180B1 (ru) | Способ получения арипипразола и соответствующие промежуточные продукты и их получение | |
| CH629741A5 (fr) | Arylenedioxy-bis-dicetones, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| EP0089037A2 (en) | Process for preparing optically active (S)-2-acetyl-7-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzofuran and salts thereof | |
| JPS5943466B2 (ja) | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
| KR820000076B1 (ko) | dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| CS196375B2 (cs) | Způsob výrioiby ketalů 4-íl-hytíroxy-ÍniethylEthyI)3-eyklohexen-l-a:nu | |
| KR810000428B1 (ko) | 2, 6-메타노-2h-1-벤즈옥소신 유도체의 제조방법 | |
| US8258322B2 (en) | Synthesis of hexahydrodibenzopyranones | |
| US4133816A (en) | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor | |
| DK146852B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-oner | |
| JPS638944B2 (cs) | ||
| WO2006089008A2 (en) | Processes for the 3,3-dialkylation of 4-chromanones | |
| JPH0525878B2 (cs) |