JPS5927350B2 - シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 - Google Patents
シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法Info
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- JPS5927350B2 JPS5927350B2 JP54039255A JP3925579A JPS5927350B2 JP S5927350 B2 JPS5927350 B2 JP S5927350B2 JP 54039255 A JP54039255 A JP 54039255A JP 3925579 A JP3925579 A JP 3925579A JP S5927350 B2 JPS5927350 B2 JP S5927350B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
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- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
Description
【発明の詳細な説明】
４−（１−ヒドロキシー１−メチルエチル）−３−シク
ロヘキセンーｌ−オンを触媒の存在下に５一置換レゾル
シノ一ルと反応させると６ａ，１０ａ−シス−１−ヒド
ロ午シ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａーへ午サヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オンが得られることが見出された。
ロヘキセンーｌ−オンを触媒の存在下に５一置換レゾル
シノ一ルと反応させると６ａ，１０ａ−シス−１−ヒド
ロ午シ−３一置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａーへ午サヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オンが得られることが見出された。
本発明は、この新知見に基づいて完成されたものであつ
て 有用化合物の新製法を提供Ｌようとするものである
。６ａ，ｌ０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，ｌＯａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの一般名はナビロン（
Ｎａｂｉｌｏｎｅ）である。
て 有用化合物の新製法を提供Ｌようとするものである
。６ａ，ｌ０ａ−トランス−１−ヒドロキシ−３−（１
，１−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６
ａ，７，８，１０，ｌＯａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの一般名はナビロン（
Ｎａｂｉｌｏｎｅ）である。
ナビロンは、最近、特に、不安症、うつ病および中枢神
経系に関連した疾病の治療に有用であることが見出され
たトランスーヘキサヒドロジベンゾピラノン類のーつで
ある〔米国特許第３．９２８．５９８号、同第３．９４
４．６７３号および同第３．９５３．６０３号を参照〕
。ナビロンおよび関連したジベンゾピラノン類の臨床的
有用件を考慮Ｌて、このような化合物を製造する改良法
または別法を見出すことに努力を集中してきた。６ａ，
ｌＯａ−トランスーヘキサヒドロジベンゾピラノン類の
最初の合成法は多工程を要する上に全体の収率が悪く、
［かも６ａ，ｌＯａ−シスおよび６ａ，１０ａ−トラン
スの異件体混合物が得られ、その分離は多少とも困難で
ある〔米国特許第３，５０７，８８５号を参照〕。
経系に関連した疾病の治療に有用であることが見出され
たトランスーヘキサヒドロジベンゾピラノン類のーつで
ある〔米国特許第３．９２８．５９８号、同第３．９４
４．６７３号および同第３．９５３．６０３号を参照〕
。ナビロンおよび関連したジベンゾピラノン類の臨床的
有用件を考慮Ｌて、このような化合物を製造する改良法
または別法を見出すことに努力を集中してきた。６ａ，
ｌＯａ−トランスーヘキサヒドロジベンゾピラノン類の
最初の合成法は多工程を要する上に全体の収率が悪く、
［かも６ａ，ｌＯａ−シスおよび６ａ，１０ａ−トラン
スの異件体混合物が得られ、その分離は多少とも困難で
ある〔米国特許第３，５０７，８８５号を参照〕。
比較的簡単で一工程から成る６ａ，１０ａ−シスーヘキ
サヒドロジベンゾピラノン類の合成法が最近見出され、
公表されている〔Ａｒｃｈｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，４２，２２７７（１９７７）〕。比較的
簡単で安価な出発物質から一工程で６ａ，ｌＯａ−トラ
ンス−へ午サヒドロジベンゾピラノン類を合成する方法
はまだ見出されていないが、６ａ，１０ａーシス体を対
応する６ａ，ｌＯａ−トランス体に好都合に変換する方
法はすでに知られている〔米国特許第４，０５４，５８
２号参照〕。本発明の目的は、生物学的に活性な６ａ，
１０ａートランス体、例えばナビロンの製造における中
間体化合物である６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロジ
ベンゾピラノン類の別製法を提供することである。
サヒドロジベンゾピラノン類の合成法が最近見出され、
公表されている〔Ａｒｃｈｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，４２，２２７７（１９７７）〕。比較的
簡単で安価な出発物質から一工程で６ａ，ｌＯａ−トラ
ンス−へ午サヒドロジベンゾピラノン類を合成する方法
はまだ見出されていないが、６ａ，１０ａーシス体を対
応する６ａ，ｌＯａ−トランス体に好都合に変換する方
法はすでに知られている〔米国特許第４，０５４，５８
２号参照〕。本発明の目的は、生物学的に活性な６ａ，
１０ａートランス体、例えばナビロンの製造における中
間体化合物である６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロジ
ベンゾピラノン類の別製法を提供することである。
本発明は、
〔式中、ＲはＣ５〜Ｃ１０アルキルを表わす。
〕で表わされる５一置換レゾルシノ一ルを、非反応ｌ有
機溶媒中、三フツ化ホウ素もしくは塩化第二スズの存在
下に、例えば約−３『Ｃ〜約１００℃においてで表わさ
れる化合物と、例えばＯ．５〜８時間反応させて〔式中
、Ｒは前記と同意義を有し、６ａ位およびｌＯａ位に結
合している水素は互いにシス配置をとるものとする。
機溶媒中、三フツ化ホウ素もしくは塩化第二スズの存在
下に、例えば約−３『Ｃ〜約１００℃においてで表わさ
れる化合物と、例えばＯ．５〜８時間反応させて〔式中
、Ｒは前記と同意義を有し、６ａ位およびｌＯａ位に結
合している水素は互いにシス配置をとるものとする。
〕で表わされる６ａ，１０ａ−シスーヘキサヒドロジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類を製造する方法を提
供するものである。
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン類を製造する方法を提
供するものである。
本発明に係る好ましい製法は、例えば４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セン−１−
オンをジクロロメタン中、塩化第ニスズの存在下に５−
（１，１−ジメチルヘブチル）レゾルシノ一ルと反応さ
せて６ａ，ｌＯａーシス−１−ヒドロ午シ−３−（１，
ｌ−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，ｌＯａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンを得るものである。
キシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セン−１−
オンをジクロロメタン中、塩化第ニスズの存在下に５−
（１，１−ジメチルヘブチル）レゾルシノ一ルと反応さ
せて６ａ，ｌＯａーシス−１−ヒドロ午シ−３−（１，
ｌ−ジメチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ
，７，８，１０，ｌＯａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンを得るものである。
本発明方法（こおいては、４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−３−シクロヘキセン−１一オンを触媒
の存在下に、およそ等モル量の５ー置換レゾルシノ一ル
皿と縮合させる。前記式において、ＲはＣ５〜Ｃ，０ア
ル午ルとして定義されている。Ｃ５〜Ｃ１０アル午ルの
具体例には、ｎ−ぺンチル、ｌ，１−ジメチルペンチル
、ｎ−ヘキシル、１−エチルヘ午シル、ｌ，２−ジメチ
ルヘフ０チル、１−エチル−２−メチルヘキシル、ｌ，
２，３ートリメチルヘブチル、ｎ−オクチル ｌ−メチ
ルノニルおよびｎ−デシルが含まれる。本発明の製法に
通常用いる代表的な５一置換レゾルシノ一ル類には、５
−（ｎ−ペンチル）レゾルシノ一ル、５−（１，２−ジ
メチルヘプチル）レゾルシノ一ル、５−（１−エチル−
２−メチルブチル）レソルシノ一ル、５−（ｎ−オクチ
ル）レゾルシノ一ルなどがある。
メチルエチル）−３−シクロヘキセン−１一オンを触媒
の存在下に、およそ等モル量の５ー置換レゾルシノ一ル
皿と縮合させる。前記式において、ＲはＣ５〜Ｃ，０ア
ル午ルとして定義されている。Ｃ５〜Ｃ１０アル午ルの
具体例には、ｎ−ぺンチル、ｌ，１−ジメチルペンチル
、ｎ−ヘキシル、１−エチルヘ午シル、ｌ，２−ジメチ
ルヘフ０チル、１−エチル−２−メチルヘキシル、ｌ，
２，３ートリメチルヘブチル、ｎ−オクチル ｌ−メチ
ルノニルおよびｎ−デシルが含まれる。本発明の製法に
通常用いる代表的な５一置換レゾルシノ一ル類には、５
−（ｎ−ペンチル）レゾルシノ一ル、５−（１，２−ジ
メチルヘプチル）レゾルシノ一ル、５−（１−エチル−
２−メチルブチル）レソルシノ一ル、５−（ｎ−オクチ
ル）レゾルシノ一ルなどがある。
本発明は、式（１）で表わされるｄｔ−シスーへ午サヒ
ドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの好都合な製
造法を提供する。
ドロジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オンの好都合な製
造法を提供する。
本明細書中で用いる゛シス１とは、ジベンゾピラノン化
合物の６ａ位およびｌＯａ位に結合している水素の配置
を示すものである。従つて、“シス”と記載された化合
物では、ジベンゾピラノン類の（１）の６ａ位および１
０ａ位に結合している水素が分子平面の同じ側に配置Ｌ
ている。この゛シズと記載される化合物には、少なくと
も２個の異件体が含まれることは旨うまでもない。そし
て、６ａ位および１０ａ位の水素が分子平面の上側ｌこ
配置している場合には６ａβおよび１０ａβと表示され
、また、分子 ５平面の下側に配置している場合には６
ａαおよび１０ａαと表示される。６ａ位および１０ａ
位に結合している水素の絶対配置は本明細書中では表示
しないが、゛シス０という記載には、前記一般式で表わ
される化合物 ４の各々の鏡像異件体と共にこのような
鏡像異曲体のｄｔ混合物も含まれる。
合物の６ａ位およびｌＯａ位に結合している水素の配置
を示すものである。従つて、“シス”と記載された化合
物では、ジベンゾピラノン類の（１）の６ａ位および１
０ａ位に結合している水素が分子平面の同じ側に配置Ｌ
ている。この゛シズと記載される化合物には、少なくと
も２個の異件体が含まれることは旨うまでもない。そし
て、６ａ位および１０ａ位の水素が分子平面の上側ｌこ
配置している場合には６ａβおよび１０ａβと表示され
、また、分子 ５平面の下側に配置している場合には６
ａαおよび１０ａαと表示される。６ａ位および１０ａ
位に結合している水素の絶対配置は本明細書中では表示
しないが、゛シス０という記載には、前記一般式で表わ
される化合物 ４の各々の鏡像異件体と共にこのような
鏡像異曲体のｄｔ混合物も含まれる。
すなわち、本発明方法に従つて得られる６ａ，１０ａ−
シス化合物には、６ａα，１０ａα一異曲体および６ａ
β，ｌＯａβ′−異件体ならびにこれら鏡像異団体の混
合物が含まれる。
シス化合物には、６ａα，１０ａα一異曲体および６ａ
β，ｌＯａβ′−異件体ならびにこれら鏡像異団体の混
合物が含まれる。
このような鏡像異け体混合物は、通常ｄｔ一混合物とし
て記載され、本発明の生成物である。本発明方法は、略
等モル量の５一置換レゾルシノ一ルＣＩＩｌ）と４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキ
セン−１−オンを、三フツ化ホウ素および塩化第二スズ
から選んだ触媒の存在下に、非反応肚有機溶媒中で反応
させて実施する。
て記載され、本発明の生成物である。本発明方法は、略
等モル量の５一置換レゾルシノ一ルＣＩＩｌ）と４−（
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキ
セン−１−オンを、三フツ化ホウ素および塩化第二スズ
から選んだ触媒の存在下に、非反応肚有機溶媒中で反応
させて実施する。
通常用いられる非反応肚有機溶媒には、ハロゲン化炭化
水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジブロモエタン、ｌ−ブ口モ−２−クロロエタン、
ｌ，１−ジブロモエタン ２−クロロプロパン １−ヨ
ードプロパン）Ｓ）クロロベンゼン、ブロモベンゼンお
よび１，２ージクロロベンゼン）、芳香族溶媒（例えば
、ベンゼン、トルエンおよびキシルン）、およびエーテ
ル類（例えば、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテ
ル ジメチルエーデルおよびジイソプロピルエーテル）
が含まれる。
水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，
２−ジブロモエタン、ｌ−ブ口モ−２−クロロエタン、
ｌ，１−ジブロモエタン ２−クロロプロパン １−ヨ
ードプロパン）Ｓ）クロロベンゼン、ブロモベンゼンお
よび１，２ージクロロベンゼン）、芳香族溶媒（例えば
、ベンゼン、トルエンおよびキシルン）、およびエーテ
ル類（例えば、ジエチルエーテル、メチルエチルエーテ
ル ジメチルエーデルおよびジイソプロピルエーテル）
が含まれる。
好ましい非反応件有機溶媒はハロデン化炭化水素類と芳
香族溶媒である。反応に好ましい触媒は塩化第二スズで
ある。縮合触媒とＬて三フツ化ホウ素を用いる場合には
、一般に市販されているジエチルエーテレート錯体とし
て用いられる。触媒は、一般に、レゾルシノ一ルおよび
シクロヘ午セノン反応体に対して、約等モル量から約０
．１〜約５モル過剰量までの範囲で用いられる。本発明
方法は、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−２５
℃〜約４０℃、さらに好ましくは約−２５℃〜約２５℃
において実施される。
香族溶媒である。反応に好ましい触媒は塩化第二スズで
ある。縮合触媒とＬて三フツ化ホウ素を用いる場合には
、一般に市販されているジエチルエーテレート錯体とし
て用いられる。触媒は、一般に、レゾルシノ一ルおよび
シクロヘ午セノン反応体に対して、約等モル量から約０
．１〜約５モル過剰量までの範囲で用いられる。本発明
方法は、約−３０℃〜約１００℃、好ましくは約−２５
℃〜約４０℃、さらに好ましくは約−２５℃〜約２５℃
において実施される。
例えば、５−（ｎ−ぺンチル）レゾルシノ一ルのような
レゾルシノ一ルを、略等モル量もしくはわずかに過剰量
（０．ｌ−０．５モル過剰量）の４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セン−１−オン
と、べンゼンのような溶媒中で混合する。三フツ化ホウ
素ジエチルエーテレートのような触媒を約０．１〜約５
モル過剰に加えて約ー２５℃〜約５０℃において反応さ
せると約０．５〜約８時間以内に反応が実質的に完了し
て３−ｎ−ぺンチルーヘキサヒドロジベンゾピラノン山
が生成する。反応時間をこれ以上延長しても反応には悪
影響を及ぱさないので、所望であれば反応時間を延長し
てもよい。前記のようにして５−置換レゾルシノールと
シクロヘキセノン誘導体との反応を完了させた後、生成
物であるｄｔ−シス−１−ヒドロキシ−３ー置換−６，
６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−へ午
サヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン−９−オン
は、所望なら、混液を酸もＬくは塩基の水溶液またはこ
れらの両方で、続いて水で洗浄し、有機層を分離し、溶
媒を除去（例えば蒸発によつて）することにより単離す
ることが出来る。
レゾルシノ一ルを、略等モル量もしくはわずかに過剰量
（０．ｌ−０．５モル過剰量）の４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セン−１−オン
と、べンゼンのような溶媒中で混合する。三フツ化ホウ
素ジエチルエーテレートのような触媒を約０．１〜約５
モル過剰に加えて約ー２５℃〜約５０℃において反応さ
せると約０．５〜約８時間以内に反応が実質的に完了し
て３−ｎ−ぺンチルーヘキサヒドロジベンゾピラノン山
が生成する。反応時間をこれ以上延長しても反応には悪
影響を及ぱさないので、所望であれば反応時間を延長し
てもよい。前記のようにして５−置換レゾルシノールと
シクロヘキセノン誘導体との反応を完了させた後、生成
物であるｄｔ−シス−１−ヒドロキシ−３ー置換−６，
６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−へ午
サヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ビラン−９−オン
は、所望なら、混液を酸もＬくは塩基の水溶液またはこ
れらの両方で、続いて水で洗浄し、有機層を分離し、溶
媒を除去（例えば蒸発によつて）することにより単離す
ることが出来る。
混液の洗浄に通常用いられる酸の水溶液には、例えばＯ
．５〜６規定の稀塩酸水溶液および稀硫酸水溶液が含ま
れる。また、一般に用いられる塩基の水溶液には、Ｏ．
１〜１．Ｏ規定の水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭
酸水素ナトリウム溶液が含まれる。溶媒を留去して残留
物を得るだけで充分であり、さらに精製する必要はない
が、所望であれば、残留物をｎ−ヘキサンおよびシクロ
ヘ午サンのような溶媒から再結晶してもよい。
．本発明方法に従つて得られ
る生成物は、一般に対応するｄｔ−トランス体を約５〜
約１５ｗｔ％含んでいるが、実質的！こはｌ−ヒドロキ
シ−３−置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−オンのｄｔ−シス体を選択的に得る。
．５〜６規定の稀塩酸水溶液および稀硫酸水溶液が含ま
れる。また、一般に用いられる塩基の水溶液には、Ｏ．
１〜１．Ｏ規定の水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭
酸水素ナトリウム溶液が含まれる。溶媒を留去して残留
物を得るだけで充分であり、さらに精製する必要はない
が、所望であれば、残留物をｎ−ヘキサンおよびシクロ
ヘ午サンのような溶媒から再結晶してもよい。
．本発明方法に従つて得られ
る生成物は、一般に対応するｄｔ−トランス体を約５〜
約１５ｗｔ％含んでいるが、実質的！こはｌ−ヒドロキ
シ−３−置換−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，
１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ
〕ピラン−９−オンのｄｔ−シス体を選択的に得る。
以下に詳述するように、主生成物のｄｔ−シスーヘキサ
ヒドロジベンゾピラノン（１）をハロゲン化アルミニウ
ムで処理すると、一般に、純粋なｄｔ−トランス体に変
換されるので、前記混合物を精製してトランス体を除去
する必要はない。このような異け体変換は、所望であれ
ば本反応に続けて直接実施し得るので化合物（１）の単
離は必須ではない。本発明方法に従つて製造したｄｔ−
シスーヘキサヒドロジベンゾピラノンをハロデン化炭化
水素溶媒（例えばジクロロメタン）中でハロデン化アル
ミニウム（例えば、臭化γルミニウムまたは塩化アルミ
ニウム）と反応させると、対応するｄｔートランスーヘ
キサヒドロジベンゾピラノンへの選択的異健化が起こる
。
ヒドロジベンゾピラノン（１）をハロゲン化アルミニウ
ムで処理すると、一般に、純粋なｄｔ−トランス体に変
換されるので、前記混合物を精製してトランス体を除去
する必要はない。このような異け体変換は、所望であれ
ば本反応に続けて直接実施し得るので化合物（１）の単
離は必須ではない。本発明方法に従つて製造したｄｔ−
シスーヘキサヒドロジベンゾピラノンをハロデン化炭化
水素溶媒（例えばジクロロメタン）中でハロデン化アル
ミニウム（例えば、臭化γルミニウムまたは塩化アルミ
ニウム）と反応させると、対応するｄｔートランスーヘ
キサヒドロジベンゾピラノンへの選択的異健化が起こる
。
例えばｄｔ−シス−１ーヒドロキシ−３−（１，ｌ−ジ
メチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オン（純度約８０％〜約８５％）を
ジクロロメタン中、約２５℃において約３、４モル過剰
の塩化アルミニウムと反応させると、ｄｔートランス−
１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オン、即ちナビロンが選択的に得られる。すでに指摘し
たように、このようなトランスーヘキサヒドロジベンゾ
ピラノン類は、特に不安症およびうつ病の治療に有用で
ある。なお、本反応を短時間、例えば０．５〜１０分間
で中断すると、〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。
メチルヘプチル）−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，
８，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ
，ｄ〕ピラン−９−オン（純度約８０％〜約８５％）を
ジクロロメタン中、約２５℃において約３、４モル過剰
の塩化アルミニウムと反応させると、ｄｔートランス−
１−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−
６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−
ヘキサヒドロ−９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−
オン、即ちナビロンが選択的に得られる。すでに指摘し
たように、このようなトランスーヘキサヒドロジベンゾ
ピラノン類は、特に不安症およびうつ病の治療に有用で
ある。なお、本反応を短時間、例えば０．５〜１０分間
で中断すると、〔式中、Ｒは前記と同意義を有する。
〕で表わされるべンゾオキソシン誘導体が主生成物と仁
て得られる。
て得られる。
さら（こ、このベンゾオ牛ソシン誘導体（■）を、例え
は塩化第二スズと反応させるとシスーヘキサヒドロジベ
ンゾピラノン（１）に変換される。従つて、本反応はべ
ンゾオ午ソシン誘導体（■）を経由して進行するものと
解される。以下に示す実施例は、本発明の製法をさらに
詳述するものである。参考例 １ ４−（１−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）ー３−シク
ロヘキセン−１−オン４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）ー１−メト午シ−１，４−シクロヘ午サジエ
ン１０．０ｇを２％酢酸水溶液８０ｍｔに溶かした溶液
を２５℃において２時間撹拌した。
は塩化第二スズと反応させるとシスーヘキサヒドロジベ
ンゾピラノン（１）に変換される。従つて、本反応はべ
ンゾオ午ソシン誘導体（■）を経由して進行するものと
解される。以下に示す実施例は、本発明の製法をさらに
詳述するものである。参考例 １ ４−（１−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）ー３−シク
ロヘキセン−１−オン４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）ー１−メト午シ−１，４−シクロヘ午サジエ
ン１０．０ｇを２％酢酸水溶液８０ｍｔに溶かした溶液
を２５℃において２時間撹拌した。
この酸曲溶液をジクロロメタンで抽出し 有機抽出液を
合して水洗乾）燥Ｌ、溶媒を減圧下に留去して４−（１
−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキセ
ン一ｌ−オン７．３ｇを得た。
合して水洗乾）燥Ｌ、溶媒を減圧下に留去して４−（１
−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキセ
ン一ｌ−オン７．３ｇを得た。
参考例 ２
２，７−ジヒドロキシ−５−イソプロピリデン−９−（
１，ｌ−ジメチルヘプチル）−２，６−メタノ−３，４
，５，６−テトラヒドロー２Ｈ−１−べンゾオキソシン
５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノ一ル２．
３６ｇ１ジクロロメタン５０ｍｌおよび４−（１−ヒド
ロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキサン−１
−オン１，８５ｇから成る溶液を撹拌し、ドライアイス
ーエタノ一ル浴で−２２℃に冷却した。
１，ｌ−ジメチルヘプチル）−２，６−メタノ−３，４
，５，６−テトラヒドロー２Ｈ−１−べンゾオキソシン
５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノ一ル２．
３６ｇ１ジクロロメタン５０ｍｌおよび４−（１−ヒド
ロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘキサン−１
−オン１，８５ｇから成る溶液を撹拌し、ドライアイス
ーエタノ一ル浴で−２２℃に冷却した。
この冷却撹拌中溶液に、塩化第二スズ２．５ｍｌを２分
間にわたつて滴下した。滴下後、混液を直ちに氷５０ｇ
上に注加し、混液を室温に暖めた。有機層を分離して１
Ｎ水酸化ナトリウム５０Ｔｌｌｅおよび水で洗浄し、乾
燥した。溶媒を留去し、得られた固体残渣を暖めたへ午
サン２５ｍｅで洗浄し、乾燥して２，７−ジヒドロ午シ
−５−イソプロピリデン−９−（１，１−ジメチルヘプ
チル）−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１−べンゾオ午ソシン３．Ｏ６ｇ（８２％）
を得た。融点１５８〜１５９℃ｏ実施例 １ｄｔ−シス
−１−ヒドロ午シ−３−（１，ｌージメチルヘプチル）
−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ
−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９
−オン５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノ一
ル２．３６ｇ１ジクロロメタン５０ｍｅおよび４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セ
ン−１−オン１，８５ｇから成る溶液を撹拌し、ドライ
アイスーエタノ一ル浴で−２２°Ｃに冷却した。
間にわたつて滴下した。滴下後、混液を直ちに氷５０ｇ
上に注加し、混液を室温に暖めた。有機層を分離して１
Ｎ水酸化ナトリウム５０Ｔｌｌｅおよび水で洗浄し、乾
燥した。溶媒を留去し、得られた固体残渣を暖めたへ午
サン２５ｍｅで洗浄し、乾燥して２，７−ジヒドロ午シ
−５−イソプロピリデン−９−（１，１−ジメチルヘプ
チル）−２，６−メタノ−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２Ｈ−１−べンゾオ午ソシン３．Ｏ６ｇ（８２％）
を得た。融点１５８〜１５９℃ｏ実施例 １ｄｔ−シス
−１−ヒドロ午シ−３−（１，ｌージメチルヘプチル）
−６，６−ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ
−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９
−オン５−（１，１−ジメチルヘプチル）レゾルシノ一
ル２．３６ｇ１ジクロロメタン５０ｍｅおよび４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セ
ン−１−オン１，８５ｇから成る溶液を撹拌し、ドライ
アイスーエタノ一ル浴で−２２°Ｃに冷却した。
この冷却撹拌中の溶液に、塩化第二スズ２．５Ｔｆｌｅ
を２分間にわたつて滴下した。塩化第ニスズの滴下後、
混液を−１０℃において６，５時間攪拌し、氷５０ｇに
カロえて混液を室温に暖めた。次に有機層を分離して１
Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｅおよび水で洗浄し、乾燥し
て溶媒を減圧下に留去Ｌ，． ｄｔ−シス−１−ヒドロ
キシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−・６，６−
ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン３．
１ｇ（８３％）を得た。融点１５４〜１６２℃。薄層ク
ロマトグラフイーによれば、生成物には約１０％の６ａ
，１０ａ−トランス体が含まれていた。実施例 ２ ｄｔ−シス−１−ヒドロ午シ−３−（１，ｌージメチル
ヘプチル）−６，６：ジメチル−６，６ａ，７，８，１
０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピラン−９−オン５−（１，１−ジメチルヘプチル）レ
ゾルシノ一ル５．９ｇ（０．０２５モル）を、４−（１
−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セ
ン−１−オン５．６５ｇ（１０％過剰、推？純度７５％
とする）を含むジクロロメタン１００ｍｅに溶かＬ、冷
水浴中で１５℃に冷却Ｌた。
を２分間にわたつて滴下した。塩化第ニスズの滴下後、
混液を−１０℃において６，５時間攪拌し、氷５０ｇに
カロえて混液を室温に暖めた。次に有機層を分離して１
Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｅおよび水で洗浄し、乾燥し
て溶媒を減圧下に留去Ｌ，． ｄｔ−シス−１−ヒドロ
キシ−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−・６，６−
ジメチル−６，６ａ，７，８，１０，１０ａ−ヘキサヒ
ドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン−９−オン３．
１ｇ（８３％）を得た。融点１５４〜１６２℃。薄層ク
ロマトグラフイーによれば、生成物には約１０％の６ａ
，１０ａ−トランス体が含まれていた。実施例 ２ ｄｔ−シス−１−ヒドロ午シ−３−（１，ｌージメチル
ヘプチル）−６，６：ジメチル−６，６ａ，７，８，１
０，１０ａ−ヘキサヒドロー９Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピラン−９−オン５−（１，１−ジメチルヘプチル）レ
ゾルシノ一ル５．９ｇ（０．０２５モル）を、４−（１
−ヒドロ午シ−１−メチルエチル）−３−シクロヘ午セ
ン−１−オン５．６５ｇ（１０％過剰、推？純度７５％
とする）を含むジクロロメタン１００ｍｅに溶かＬ、冷
水浴中で１５℃に冷却Ｌた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ
はＣ＿５〜Ｃ＿１＿０アルキルを表わす。 〕で表わされる５−置換レゾルシノールを、非反応性有
機溶媒中、三フッ化ホウ素もしくは塩化第二スズの存在
下に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）で表わされる
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−シク
ロヘキセン−１−オンと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ
は前記と同意義を有し、６ａ位および１０ａ位に結合し
ている水素は互いにシス配置をとるものとする。 〕で表わされる６ａ，１０ａ−シス−ヘキサヒドロジベ
ンゾ〔ｂ、ｄ〕ピラン−９−オンを得ることを特徴とす
るシス−ヘキサヒドロジベンゾピラノンの製法。 ２ 反応温度が約−３０℃ないし約１００℃である特許
請求の範囲１記載の方法。 ３ 反応時間が０．５ないし８時間である特許請求の範
囲２記載の方法。 ４ 反応溶媒がハロゲン化炭化水素である特許請求の範
囲１ないし３記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/892,350 US4171315A (en) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
| US000000892350 | 1978-03-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS54132575A JPS54132575A (en) | 1979-10-15 |
| JPS5927350B2 true JPS5927350B2 (ja) | 1984-07-05 |
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ID=25399829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54039255A Expired JPS5927350B2 (ja) | 1978-03-31 | 1979-03-31 | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4171315A (ja) |
| EP (1) | EP0004753B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5927350B2 (ja) |
| AT (1) | AT363469B (ja) |
| AU (1) | AU516719B2 (ja) |
| BE (1) | BE875089A (ja) |
| BG (2) | BG32850A3 (ja) |
| CA (1) | CA1132589A (ja) |
| CH (1) | CH638198A5 (ja) |
| CS (2) | CS208493B2 (ja) |
| DD (1) | DD143612A5 (ja) |
| DE (1) | DE2962942D1 (ja) |
| DK (1) | DK132779A (ja) |
| EG (1) | EG13932A (ja) |
| ES (1) | ES479066A1 (ja) |
| FI (1) | FI790981A (ja) |
| FR (1) | FR2421171A1 (ja) |
| GB (1) | GB2017703B (ja) |
| GR (1) | GR71467B (ja) |
| HU (1) | HU179972B (ja) |
| IE (1) | IE48446B1 (ja) |
| IL (1) | IL56944A (ja) |
| LU (1) | LU81086A1 (ja) |
| MX (1) | MX5532E (ja) |
| NZ (1) | NZ189974A (ja) |
| PH (1) | PH15168A (ja) |
| PL (2) | PL117421B1 (ja) |
| PT (1) | PT69384A (ja) |
| RO (1) | RO78155A (ja) |
| YU (1) | YU71279A (ja) |
| ZA (1) | ZA791522B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395560A (en) * | 1982-05-24 | 1983-07-26 | Eli Lilly And Company | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones |
| ATE247097T1 (de) * | 1998-05-04 | 2003-08-15 | Univ Connecticut | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7119108B1 (en) | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
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| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
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| GB1579137A (en) * | 1976-07-06 | 1980-11-12 | Lilly Co Eli | 5-isopropylidene-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocins |
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-
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-
1979
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- 1979-03-22 PT PT69384A patent/PT69384A/pt unknown
- 1979-03-22 CS CS791899A patent/CS208493B2/cs unknown
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