CS208491B2 - Method of making the 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocines - Google Patents
Method of making the 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208491B2 CS208491B2 CS791899A CS34680A CS208491B2 CS 208491 B2 CS208491 B2 CS 208491B2 CS 791899 A CS791899 A CS 791899A CS 34680 A CS34680 A CS 34680A CS 208491 B2 CS208491 B2 CS 208491B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- tetrahydro
- resorcinol
- reaction
- dimethylheptyl
- Prior art date
Links
- HMMIEQLRXVEQBA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocine Chemical class C1CCCCOC2=CC=CC=C21 HMMIEQLRXVEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- RCZLCLVMJHKZAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound CC(C)(O)C1=CCC(=O)CC1 RCZLCLVMJHKZAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 claims description 4
- ADQDHJNEPOZIFO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-12-propan-2-ylidene-8-oxatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene-3,9-diol Chemical compound C1C2(O)CCC(=C(C)C)C1C1=C(O)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1O2 ADQDHJNEPOZIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- OWQBEYANGACMHH-UHFFFAOYSA-N 2h-1-benzoxocine Chemical class C1=CC=CCOC2=CC=CC=C21 OWQBEYANGACMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N (4aR,6aR)-2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCC[C@H]3OC[C@@H]21 XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 3
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohex-2-enone Chemical compound O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- UJPWLAJYJLUHFY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxypropan-2-yl)cyclohex-3-en-1-one Chemical compound OC(C)(C)C1C(CCC=C1)=O UJPWLAJYJLUHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTBQKBUVLHOGFL-UHFFFAOYSA-N 2-pentyl-2h-1-benzoxocine Chemical compound C1=CC=CC(CCCCC)OC2=CC=CC=C21 GTBQKBUVLHOGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical class O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAMTYOOZUPASP-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCC(C)C(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LFAMTYOOZUPASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORGJOGVJYMBGD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylhexan-3-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCC(C)C(CC)C1=CC(O)=CC(O)=C1 NORGJOGVJYMBGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQGWKCZZHQLEF-UHFFFAOYSA-N 5-cycloheptylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C2CCCCCC2)=C1 HMQGWKCZZHQLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXLFGPGLOEPOA-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(C2CCCC2)=C1 JQXLFGPGLOEPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJIXDOPKBTCBL-UHFFFAOYSA-N 5-octylbenzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 TUJIXDOPKBTCBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-enone Chemical compound O=C1CCC=CC1 VNLZLLDMKRKVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 3,4,5,6tatrahydro-2H-1-benzoxocinů 1
Vynález se týká způsobu výroby 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocinů.
Reakcí 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-1-onu s 5-substituovaným resorcinolem v přítomnosti katalyzátoru vzniká 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-subst.-2,6-methano-3,4ř-
5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin.
Nabilon je generický název pro 6a,10a-trans-1-hydroxy-3-(1-dimethyIheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,IOa-hexahydro-8H-dibenzo[b,dlpýran-9-on. Nabilon patří do skupiny trans-hexahydrodibenzopyranonů, o nichž bylo v poslední době zjištěno, že jsou zvlášl užitečné к léčbě úzkostných stavů, depresí a příbuzných poruch centrálního nervového systému (viz patentní spisy US č« 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603). Vzhledem к potenciální klinické upotřebitelnosti nabilonu a příbuzných dibenzopyranonů bylo vynaloženo velké úsilí к nelezení zlepšených a alternativních způsobů výroby těchto látek.
Původní syntéza 6a,1Oa-trans-hexahydrodibenzopyranonů je nevýhodná v tom ohledu, že probíhá v několika stupních a vede к nízkým celkovým výtěžkům, a kromě toho při ní vznikají směsi 6a,10a-cis- a 6a,1Oa-trans-isomerů, jejichž oddělování je poněkud obtížné (viz patentní spis US č* 3 507 885). V poslední době byla objevena řada relativně jednoduchých jednostupnových syntéz 6a,1Oa-cis-hexahydrodibenzopyranonů [shrnutí těchto syntéz je provedeno v práci: Archer a spol., J. Org. Chem., 4,2. 2 277 (1977)]· Zatímco jednostupňová syntéza 6a,1Oa-trans-hexahydrodibenzopyranonů z relativně jednoduchých a laciných výchozích materiálů nebyla dosud objevena, je způsob účelného převádění 6a,1Oa-cis-isomerů na odpovídající 6a,10a-trans-isomery již к dispozici (viz patentní spis US č· 4 054 582).
Benzoxočiny připravené způsobem podle tohoto vynálezu lze rovněž snadno převést na 6a,1Oa-trans-hexahydrodibenzopyranony (viz patentní spis BE č. 856 409 a patentní spis US č. 4 054 583).
Vynález popisuje alternativní způsob přípravy benzoxocinů, kteréžto sloučeniny představují mezi produkty pro přípravu biologicky aktivnějších 6a,1Oa-trans-isomerů, například nabilonu.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 3,4,5-6-tetrahydro-2H-1-benzoxocinů obecného vzorce I
ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 5 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 5-substituovaný resorcinol obecného vzorce II
HO
OH
(XI) ve kterém R má shora uvedený význam, nechá reagovat s 4-(I-hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-oněm vzorce III
v přítomnosti fluoridu boritého nebo chloridu ciničitého v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplotě od -30 do 100 °C, po dobu od 0,5 do 10 minut.
Va shora uvedených obecných vzorcích je symbol R definován jako alkylová skupina s 5 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku. Jako příklady alkylových skupin s 5 až 10 atomy uhlíku je možno uvést n-pentylovou, 1,1-dimethylpentylovou, n-hexylovou, 1-ethylhexylovou, 1,2-dimethylheptylovou, 1-ethyl-2-methylhexylovou, 1,2,3-trimethylheptýlovou, n-oktylovou, 1-methylnonylovou a n-decylovou skupinu. Symbol R dále znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, jako skupinu cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou.
Mezi typické 5-substituované resorcinoly obvykle používané při práci způsobem podle vynálezu náležejí
5-(1,2-dimethylheptyl)resorcinol,
5-(n-pentyl)resorcinol,
5-(1-ethyl-2-methylbutyl)resorcinol,
5-(n-oktyl)resorcinol,
5-cyklopentylresorcinol, 5-eykloheptylresorcinol apod.
Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se smísí zhruba ekvimolární množství 5-subetituováného resorcinolu obecného vzorce II a 4-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-3-cyklohexen-1-onu v nereaktivním organickém rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru vybraného ze skupiny zahrnující fluorid boritý a chlorid ciničitý. Mezi nereaktivní organická rozpouštědla obvykl® používaná při práci způsobem podle vynálezu náležejí halogenované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, 1,2-dibromethan, 1-brom-2-chlorethan, 1,1-dibromethan, 2-chlorpropan, 1-jodpropan, chlorbenzen, :rombenzen a 1,2-dichlorbenzen, aromatická rozpouštědla jako benzen, toluen a xylen, a ethery, jako diethylether, methylethylether, dimethylether a diisopropylether.
Výhodnými nereakiivními organickými rozpouštědly jsou halogenované uhlovodíky a aromatická rozpouštědla.
Výhodným katalyzátorem pro reakci podle vynálezu je chlorid ciničitý. Pokud se jako katalyzátor používá fluorid boritý, nasazuje se к reakci obvykle ve formě komerčně dostupného diethyletherátového komplexu. Množství katalyzátoru obecně používané při práci způsobem podlé vynálezu se pohybuje zhruba, od ekvimolárního množství (vztaženo na výchozí resorcinol a cyklohexenon) do nadbytku cca 0,1 až 5 mol.
Způsob podle vynálezu je možno provádět při teplotě v rozmezí zhruba od -30 do 100 °C. Nejúčelněji se pracuje při teplotě v rozmezí zhruba od -25 d: 40 °C, zejména zhruba od -25 do +25 °C. Jako příklad je možno uvést následující postup:
Resorcinol, jako 5-(n-pentyl)resorcinol, se smísí s cca ekvimolárním množstvím nebo mírným nadbytkem (0,1 až 0,5 mol) 4-(1-hydroxy-1-methylethyl-3-cyklohexen-1-onu v rozpouštědle, jako v benzenu а к směsi se přidá katalyzátor, jako bortriťluorid-diethyletherát, v nadbytku zhruba od 0,1 do 5 mol. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba od -25 do 50 °C. Pokud se reakce přeruší po 0,5 až 10 minutách, získá se jako produkt n-pentylbenzoxocin obecného vzorce I.
Je třeba poznamenat, že cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyranony rezultují při práci způsobem podle vynálezu v případě, že se reakce mezi resorcinolem a cyklohexenonem nechá probíhat zhruba 0,5 až 8 hodin. Pokud se reakce přeruší po 0,5 až 10 minutách, získá se jako produkt benzoxocin. Tak například reakcí 4-(I-hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-Gr*u s resorcinolem, jako 5-(1-2-dimethylheptyl)resorcinolem, v rozpouštědle, jako v benzenu, a v přítomnosti chloridu ciničitého, trvající zhruba 2 minuty, se získá benzoxocin, jmenovitě 2,7dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,2-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro* -2H-1-benzoxocin obecného vzorce I. Reakce se přeruší jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo ledem a produkt je možno izolovat pouhou extrakcí rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako benzenem.
Deriváty benzoxocinu, které je možno tímto způsobem připravit, jsou popsány v patentním spisu US č. 4 054 533, který rovněž popisuje konverzi těchto derivátů benzoxocinu na 6e,1Oa-trans-hexahydrodibenzopyranony reakcí s halogenideni hlinitým. Deriváty benzoxocinu se rovněž přeměňují na odpovídající 6a,IOa-cis-hexahydrodibenzopyranony působením katalyzátorů, jako chloridu ciničitého, a zdá se tedy, že tyto deriváty benzoxocinu vznikají při práci způsobem podle vynálezu jako primární produkty. Je-li to žádoucí, lze tyto meziprodukty izolovat a vyčistit pro následující konverzi bučí na cis- nebo trans-hexahydrodibenzopyranony, je však nicméně výhodné jednoduše připravit cis-hexanydrodibenzopyranony a pak tyto cis-isomery převést na odpovídající trans-isomery postupem popsaným v patentním spisu US č. 4 054 582.
Způsob výroby shora zmíněných cis-hexahydrodibenzopyranonů je popsán v popise vynálezu souvisejícímu čs. patentu č. 208 493.
Reakcí dl-cis-hexahydrodibenzopyranonu s halogenidem hlinitým, jako bromidem hlinitým nebo chloridem hlinitým, v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle, jako v dichlormethanu, dojde к úplné epimerlzaci ze vzniku výlučně odpovídajícího dl-trans-hexahydrodibenzopyranonu. Jako příklad je možno uvést následující postup:
dl-cis-1-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on je možno podrobit reakci s cca tří- až čtyřmolárním nadbytkem chloridu hlinitého v dichlormethanu při teplotě zhruba 25 °C, za vzniku výlučně pouze dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,l-dimethylheptyD-ójé-dimethyl-čjóa^Q, 10, IOa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu, tj. nabilonu. Jak již bylo uvedeno výše, jsou tyto trans-hexahydrodibenzopyranony zvlášť užitečné při léčbě úzkostných a depresivních stavů.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava 1
4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-on
Roztok 10,0 g 4-(i-hydroxy-1-methylethyl)-l-methoxy-l,4-cyklohexadienu v 80 ml 2% vodného roztoku kyseliny octové se 2 hodiny míchá při teplotě 23 °C· Výsledný Kyselý roztok se extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se spojí a po promytí vodou se vysuší. Po odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku se získá 7,3 g 4-(1-hydroxy- 1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-onu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty delta): 5,8 (triplet, 1H), 1,9 (singlet, 1H, OH), 1,33 (singlet, 6H); m/e = 154 (M+).
Přikladl
2.7- Dihydroxy-5-isopropyliden-9-( 1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin
Roztok 2,36 g 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinolu v 50 ml dichlormethanu, obsahující 1,85 g 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-onu, se za míchání ochladí v chladicí lázni tvořené pevným kysličníkem uhličitým v ethanolu na -22 °C а к takto ochlazenému roztoku se za míchání během 2 minut přikape 2,5 ml chloridu ciničitého. Okamžitě po skončeném přidávání se reakční směs vylije na 50 g ledu a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Organická vrstva se oddělí, promyje se 50 ml 1N hydroxidu sodného a vodou· Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získá pevný zbytek, který po promytí 25 ml teplého hexanu a vysušení poskytne 3,06 g (82 %) 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocinu o teplotě tání 158 až 159 °C.
Příklad 2
2.7- Dihydroxy-5-i sopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin
Roztok 5,9 g (0,025 mol) 5-( 1,1-dimethylheptyl).re8orcinolu ve 100 ml dichlormethanu obsahujícího 5,65 g (10% nadbytek za předpokladu 75% čistoty) 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-onu se ochladí v ledu na 10 °C a za míchání se к němu v jediné dávce přidá 15 ml bortrifluorid-diethyletherátu, přičemž teplota vystoupí ne 22 °C. Reakční směs se vylije na led, organická vrstva se oddělí, dvakrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Dichlormethen se odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml teplého hexanu. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný produkt odfiltruje a po promytí hexanem se vysuší ve vakuu. Výsledný produkt taje při 153 až 155 °C.
Strukturu produktu potvrzuje NMR spektrum. Podle chromatografie na tenké vrstvě obsahuje produkt pouze stopy výchozího resorcinolu.
Claims (5)
1. Způsob výroby 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocinů obecného vzorce I (I) ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 5 až Ю atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až
8 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se 5-substituovaný resorcinol obecného vzorce II (II) ve kterém
R má shora uvedený význam, nechá reagovat s 4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-3-cyklohexen-1-onem vzorce III (III) v přítomnosti fluoridu boritého nebo chloridu ciničitého v nereaktivním organickém rozpouštědle při teplo_tě od -30 do 100 °C, po dobu od 0,5 do 10 minut.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti chloridu ciničitého.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti fluoridu boritého.
4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako nereaktivní organické rozpouštědlo použije halogenovaný uhlovodík.
5. Způsob podle bodu 1, к výrobě 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocinu, vyznačující se tím, Že se 5-(1,1-dimethylheptyl)resorcinol nechá reagovat s 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-3-cyklohexen-1-oněm.
Severografia. n. p„ závod 1. Most
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/892,350 US4171315A (en) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208491B2 true CS208491B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=25399829
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791899A CS208493B2 (en) | 1978-03-31 | 1979-03-22 | Method of making the 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo/b,d/-pyran-9-ons |
| CS791899A CS208491B2 (en) | 1978-03-31 | 1979-03-22 | Method of making the 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791899A CS208493B2 (en) | 1978-03-31 | 1979-03-22 | Method of making the 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo/b,d/-pyran-9-ons |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4171315A (cs) |
| EP (1) | EP0004753B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5927350B2 (cs) |
| AT (1) | AT363469B (cs) |
| AU (1) | AU516719B2 (cs) |
| BE (1) | BE875089A (cs) |
| BG (2) | BG32851A3 (cs) |
| CA (1) | CA1132589A (cs) |
| CH (1) | CH638198A5 (cs) |
| CS (2) | CS208493B2 (cs) |
| DD (1) | DD143612A5 (cs) |
| DE (1) | DE2962942D1 (cs) |
| DK (1) | DK132779A (cs) |
| EG (1) | EG13932A (cs) |
| ES (1) | ES479066A1 (cs) |
| FI (1) | FI790981A7 (cs) |
| FR (1) | FR2421171A1 (cs) |
| GB (1) | GB2017703B (cs) |
| GR (1) | GR71467B (cs) |
| HU (1) | HU179972B (cs) |
| IE (1) | IE48446B1 (cs) |
| IL (1) | IL56944A (cs) |
| LU (1) | LU81086A1 (cs) |
| MX (1) | MX5532E (cs) |
| NZ (1) | NZ189974A (cs) |
| PH (1) | PH15168A (cs) |
| PL (2) | PL117421B1 (cs) |
| PT (1) | PT69384A (cs) |
| RO (1) | RO78155A (cs) |
| YU (1) | YU71279A (cs) |
| ZA (1) | ZA791522B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4395560A (en) * | 1982-05-24 | 1983-07-26 | Eli Lilly And Company | Preparation of 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyranones |
| DE69910373T2 (de) * | 1998-05-04 | 2004-04-01 | The University Of Connecticut, Farmington | Analgetische und immunomodulierende cannabinoiden |
| US7589220B2 (en) * | 1998-06-09 | 2009-09-15 | University Of Connecticut | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7897598B2 (en) * | 1998-06-09 | 2011-03-01 | Alexandros Makriyannis | Inhibitors of the anandamide transporter |
| US7276613B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-10-02 | University Of Connecticut | Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands |
| US7161016B1 (en) | 1998-11-24 | 2007-01-09 | University Of Connecticut | Cannabimimetic lipid amides as useful medications |
| US6900236B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-05-31 | University Of Connecticut | Cannabimimetic indole derivatives |
| US7119108B1 (en) * | 1999-10-18 | 2006-10-10 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US8084467B2 (en) * | 1999-10-18 | 2011-12-27 | University Of Connecticut | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists |
| US7741365B2 (en) * | 1999-10-18 | 2010-06-22 | University Of Connecticut | Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands |
| MXPA02005103A (es) | 1999-10-18 | 2003-09-25 | Alexipharma Inc | Ligandos selectivos del receptor de canabinoide (cb2) perifericos. |
| US6943266B1 (en) | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| US7393842B2 (en) * | 2001-08-31 | 2008-07-01 | University Of Connecticut | Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors |
| EP1361876A4 (en) * | 2001-01-26 | 2004-03-31 | Univ Connecticut | NEW CANNABIMIMETIC LIGANDS |
| CA2436133A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | University Of Connecticut | Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles |
| CA2452881C (en) * | 2001-07-13 | 2012-03-06 | University Of Connecticut | Novel bicyclic and tricyclic cannabinoids |
| JP2005510492A (ja) * | 2001-10-26 | 2005-04-21 | ユニバーシティ オブ コネチカット | 新規な種類の効力のあるカンナビミメティックリガンド |
| WO2004017922A2 (en) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | University Of Connecticut | Keto cannabinoids with therapeutic indications |
| KR20080063800A (ko) * | 2005-09-29 | 2008-07-07 | 에이엠알 테크놀로지, 인크. | 델타-9-테트라히드로칸나비놀의 제조 방법 |
| CA2638940C (en) * | 2008-08-28 | 2009-09-15 | Dalton Chemical Laboratories Inc. | Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones |
| US12029718B2 (en) | 2021-11-09 | 2024-07-09 | Cct Sciences, Llc | Process for production of essentially pure delta-9-tetrahydrocannabinol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1582564A (en) * | 1976-07-06 | 1981-01-14 | Lilly Co Eli | Dibenzopyrans |
| GB1579137A (en) * | 1976-07-06 | 1980-11-12 | Lilly Co Eli | 5-isopropylidene-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocins |
| US4054581A (en) * | 1976-07-06 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor |
-
1978
- 1978-03-31 US US05/892,350 patent/US4171315A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-03-22 NZ NZ189974A patent/NZ189974A/xx unknown
- 1979-03-22 CS CS791899A patent/CS208493B2/cs unknown
- 1979-03-22 FI FI790981A patent/FI790981A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-03-22 PT PT69384A patent/PT69384A/pt unknown
- 1979-03-22 CS CS791899A patent/CS208491B2/cs unknown
- 1979-03-23 PH PH22310A patent/PH15168A/en unknown
- 1979-03-23 AU AU45361/79A patent/AU516719B2/en not_active Ceased
- 1979-03-24 RO RO7997031A patent/RO78155A/ro unknown
- 1979-03-25 IL IL56944A patent/IL56944A/xx unknown
- 1979-03-26 YU YU00712/79A patent/YU71279A/xx unknown
- 1979-03-26 FR FR7907507A patent/FR2421171A1/fr active Granted
- 1979-03-26 BE BE1/9328A patent/BE875089A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-27 CA CA324,277A patent/CA1132589A/en not_active Expired
- 1979-03-28 LU LU81086A patent/LU81086A1/xx unknown
- 1979-03-28 EG EG193/79A patent/EG13932A/xx active
- 1979-03-29 MX MX797840U patent/MX5532E/es unknown
- 1979-03-29 BG BG044786A patent/BG32851A3/xx unknown
- 1979-03-29 ES ES479066A patent/ES479066A1/es not_active Expired
- 1979-03-29 HU HU79EI847A patent/HU179972B/hu unknown
- 1979-03-29 CH CH292579A patent/CH638198A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 BG BG043058A patent/BG32850A3/xx unknown
- 1979-03-29 AT AT0234679A patent/AT363469B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 DK DK132779A patent/DK132779A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 GR GR58734A patent/GR71467B/el unknown
- 1979-03-30 DD DD79211919A patent/DD143612A5/de unknown
- 1979-03-30 GB GB7911317A patent/GB2017703B/en not_active Expired
- 1979-03-30 EP EP79300522A patent/EP0004753B1/en not_active Expired
- 1979-03-30 DE DE7979300522T patent/DE2962942D1/de not_active Expired
- 1979-03-30 ZA ZA791522A patent/ZA791522B/xx unknown
- 1979-03-31 PL PL1979214573A patent/PL117421B1/pl unknown
- 1979-03-31 JP JP54039255A patent/JPS5927350B2/ja not_active Expired
- 1979-03-31 PL PL1979226348A patent/PL123995B1/pl unknown
- 1979-08-08 IE IE1293/79A patent/IE48446B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208491B2 (en) | Method of making the 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocines | |
| US20070123719A1 (en) | Synthesis of cannabinoids | |
| US4102902A (en) | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor | |
| US4025516A (en) | Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans | |
| AU2002253386A1 (en) | Synthesis of cannabinoids | |
| US4208351A (en) | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor | |
| US4116979A (en) | Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans | |
| US4176233A (en) | Stereoselective preparation of hexahydro dibenzopyranones and intermediates therefor | |
| KR860001030B1 (ko) | 6a,10a-트랜스-헥사하이드로디벤조피라논의 제조방법 | |
| Marshall et al. | Total synthesis of (+-)-isonootkatone. Stereochemical studies of the Robinson annelation reaction with 3-penten-2-one | |
| US4054583A (en) | Process for converting 2,7-dihydroxy-5-isopropylidene-9-substituted-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin to trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo(b,d)pyran-9-one | |
| DK144912B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner | |
| US4131614A (en) | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| EP0010761B1 (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2-cyclopenten-i-ones, 2-methyl-2,5-dimethoxy-2,5-dihydrofurans and a process for their preparation | |
| KR820002112B1 (ko) | 시스-헥사 하이드로 디벤조 피라논의 제조방법 | |
| US3089896A (en) | Preparation of enolates of | |
| JPS6152133B2 (cs) | ||
| KR820000076B1 (ko) | dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| US3761495A (en) | Epoxidized hydrocarbon acid esters having juvenile hormone activity | |
| US5136112A (en) | Process for preparing 2-hydroxy-2 5, 5, 9-tetramethyldecalyl ethanol | |
| US4723038A (en) | Process for preparing seed germinating stimulants | |
| KR810000427B1 (ko) | 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| KR820000850B1 (ko) | 6,6-디메틸노르피넨 화합물의 제조방법 | |
| US4562270A (en) | Process for preparing unsaturated six-membered lactones | |
| JPS5943466B2 (ja) | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 |