PL104312B1 - Sposob wytwarzania 6a,10a-trans-1-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9h-dwubenzo(b,d)piranonow-9 - Google Patents

Description

3 104312 4 reakcji z bromkiem glinu albo z chlorkiem glinu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza -w chlorowcowanym weglowodorze lub w zwiazku aromatycznym, w temperaturze —80°C do 100°C, w ciagu 10 minut do 6 godzin.Stosowane tu oznaczenia „6ay10a-cis" i „6a,10a- -^trans" odnosza sie do wzajemnego polozenia ato¬ mów wodoru zwiazanych z atomami wegla w pozycjach 6a i lOa. Mianowicie, zwiazki „6a,10a- ncis" sa zwiazkami o wzorze podanym na rysunku, w których atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa po tej samej plaszczyznie czasteczki. Oczywis- oie, oikreslenie „6a,10a-cis" obejmuje co najmniej 2 izomery, mianowicie te, w których oba atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa powyzej plasz¬ czyzny czasteczki, to jest zwiazki 6a£ i 10aj3 oraz te, w których oba atomy wodoru sa ponizej plaszczyzny czasteczki, to jest zwiazki oznaczone 6aa i lOaia. Podobnie tez okreslenie „6a,10a-trans" oznacza zwiazki, w których atomy wodoru w po¬ zycjach 6a i lOa sa po pizecdiwriych stronach plasz¬ czyzny czasteczki. Równiez i w tym przypadku okreslenie to obejmuje co najmniej 2 izomery, jjjianowicie izomer, w którym wodór Ga jest po¬ wyzej plaszczyzny czasteczki, to jest izomer 6a(3, w którym wodór w pozycji 10a jest ponizej plasz¬ czyzny czasteczki, to jest 10aa. Drugi izomer ma atom wodoru 6a ponizej i atom wodoru lOa powyzej rJlaszczyzny czasteczki, to jest izomer 6aa, lOap^trans.W dalszej czesci opisu nie zaznacza sie bez¬ wzglednego polozenia atomów wodoru w pozycjach 6a i lOa, lecz rozumie sie, ze okreslenie „6ay10a- -trans" obejmuje oba izomery, bedace lustrzanym odbiciem oraz mieszanina obu tych izomerów. Na przyklad, rozumie sie, ze wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwiazek 6a,10a-trans obejmuje izomer 6a&, 10a|3, jak równiez izomer 6a0, 10aa oraz ich mieszanine, to jest mieszanine dl.Okreslenie rodnik alkilowy) o 5-nlO atomach wegla" oznacza proste lub rozgalezilone rodniki alkilowe, zawierajace lacznie 5—10 atomów wegla.Przykladami sa rodniki takie, jak n-ipentylowy, 1-metyloibutylowy, l,rndiwiumetylorj(ropylowy, n-he- ksylowy, l,2^dwumetylopentyilowy, 1^1-diwumetylo- heksylowy, 1-etylobutylowy, lHmetylo-2-etylobuty- iowy, 2Hfnetyfloheksylowy, n-heptylowy, 1,2-dwume- tyloheptylowy, n-oktylowy, izooktylowy, 1-etylo- oiktylowy, l^-dwumetylooiktylowy, n-nonylowy, 1,1- ^wtametyloheptylowy i 1,1-dwumetylooktylowy.Jak wspomniano wyzej, zgodnie z wynalazkiem 6a40a-cis-l-hydroiksy-6g6^iwumetyilo^^7^8,1040a- -szescdOjWodorp-dHHdwiuibenzo[ib,d]iparanon-9, podsta¬ wiony w pozycji 3, poddaje sie w obojetnym roz¬ puszczalniku reakcji z chlorkiem albo bromkiem glinu. Ilosc uzytego halogenku glonu nie ma decy¬ dujacego znaczenia dla przebiegu reakcji, ale zwy¬ kle stosuje sie nadmiar halogenku, przewaznie 3—4 mole na 1 mol wyjsciowego piranonu. W razie potrzeby mozna stosowac wiekszy nadimiar.Jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie chlo¬ rowcowany weglowodór taki, jak dwuchlorome- tan, chloroform, l,l^dwiuchloroetan, l,e^dwuchlo- roetan, bromometan, 1,2-dwubromoetam, 1-bromo- -2-chloroetan, 1-bromopropan, 1,1-diwubromoetan, 2-chloropropan, 1-jodopropan, l-bromon2-chloro- etan, chlorobenzen, bromobenzen i 1,2-dwuchloro- benzen, rozpuszczalniki aromatyczne takie, jak ben¬ zen, toluen, ksylen i nitrobenzen, albo etery ta- 5 kie, jak eter dwuetylowy, eter metylowoetylowy, eter dwumetylowy i eter dwuiizopropylowy. Wpraw¬ dzie rodzaj rozpuszczalnika nie ma decydujacego wplywu na reakcje epimeryzacji wedlug wyna¬ lazku, ale korzystnie stosuje sie zwlaszcza takie 10 rozpuszczalniki, jak dwuchloroetan, dwuchlorome- tan, bromoetan, 1,2-dwubromoetan, benzen i to¬ luen.Temperatura nie ma decydujacego wplywu na przebieg reakcji i mozna stosowac dowolna tem- 15 perature od —80°C do 100°C, korzystnie 0°-^5O°C.Czas trwania reakcji zalezy od temperatury i wynosi zwykle od 10 minut do 6 godzin, chociaz mozna bez szkody dla produktu stosowac i czas dluzszy niz 6 godzin. Postep reakcji obserwuje siie 20 znanymi sposobami, np. metoda chromatografii cienkowarstwowej.Po zakonczeniu przemiany izomeru cis w izomer trans produkt wyosobnia sie przez usuniecie nad¬ miaru halogenku glinu, np. przez przemywanie 25 mieszaniny reakcyjnej woda lub wodnym roztwo¬ rem kwasu, np. rozcienczonym roztworem wodnym kwasu solnego allbo siarkowego, a nastepnie usu¬ niecie rozpuszczalnika, np. przez odiparowanie. 6a,- 10a^rans-l-hydroksy-6y6-dwumetylOH6,6a,7,8,10yl0a- 30 -szescibwodoro-OiH-dwuibenzollbjdlpiraino-fl, podsta¬ wiony w pozycji 3, otrzymuje sie zwyMe w postaci mieszaniny dl. Produkt w zasadzie nie zawiera za¬ nieczyszczen, ale w razie potrzeby moze byc oczysz¬ czany znanymi sposobami, nip. metoda chromato- 35 grafii cialo stale — ciecz, metoda chromatografii grubowarstwowej i krystalizacji ze zwyklych roz¬ puszczalników takich, jak heksan i cykloheksan.Stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produk¬ ty wyjsciowe 6a,10a-cis-l-hydroksy-6y6-diwumetylo- 40 ^,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9HHdwu(benzo[b/llpira- noriy-0 podstawione w pozycji 3 mozna wytwarzac róznymi sposobami. Na przyklad, pochodna pod¬ stawiona w pozycji 3 rodnikiem n-ipentylowyim wytwarza sie metoda FahrenshoUtza, podana w opi- 45 sach patentowych Stanów Zijednoczonychi Ame¬ ryki nr nr 3 507 886 i 3 636 058. Pochodne, zawiera¬ jace w pozycji 3 inne podstawniki, wytwarza sie w analogiczny sposób, stosujac rezorcyne podsta¬ wiona odpowiednio w pozycji 5. 50 Inny sposób wytwarzania tych produktów wyj¬ sciowych polega na kondensacji podstawionej w pozycji 5 rezorcyny z l-metoksy-4-i/l^hydroksy-(l- -metyloetyllo/^l,4-cyMoheikisadienem w obecnosci nadmiaru eterowego kompleksu trójfluoru boru 55 albo chJorku cynowego. Kondensacje te prowadzi sie, mieszajac w przyblizeniu równomolowe ilosci obu skladników reakcji w rozpuszczalniku takim, jak np. benzen i nastepnie dodajac 1—5 molowy nadmiar kompleksu trójfluorku boru z eterem 60 dwuetylowym albo chlorku cynowego. Reakcje pro¬ wadzi sie zwykle w temperaturze okolo 25°C i przewaznie trwa ona okolo 4—5 godzin. Otrzyma¬ ny dl-aa^Oapis-il-hydroksy-e^-dwumettylo-e^,?^, 10,10a-szesciowodoro-9H^diwuibenzo[b,d]ipiranon-9 65 podstawiony w pozycji 3 wyosobnia sie przez od-5 104312 6 parowanie rozpuszczalnika i krystalizacje pozosta¬ losci.W opasanych wyzej reakcjach Fahrenholtza sto¬ suje sie np. nastepujace pochodne rezorcyny: 5-n- -pentylorezorcyne, 5^n-oktylorezorcyne, 5-/1,2ndwu- metyloheptylo/-rezorcyne, 5- cyne^ 5^Hmeiylo-2-heksenylo/-nrezorcyne, 5-/H,2- -dwumetylOr4-heptenylo/-rezorcyne, 5V2^heksenyJo/- -.rezorcyne, 5-/i-etylo-l-heptenylo/-^rezorcyne, 5-/2- ^ecenylo/Hrezorcyne, 5^ykilopentylorezorcyne, 5- ^ykloheptylorezorcyne, 5-cykiooktylorezorcyne, 5-/ /l^yklooktenylo/-Trezorcyne, 5-/l-cyk!loheptenylo/re* zorcyne i 5V!2^yklopentenylo/-[rezorcyne.Stosowany w procesie kondensacji l-metoksy-4- -/l-hydroksy-l-raietyloetyloiM,4-cykloheksadien wy¬ twarza sie latwo metoda Bircha przez redakcje 1- ^metoksy^4Vll-hydiroksy-ilHmetyloetylo/-benzenu, np. metoda podana pnzez Inhoffena i wspólpracowni¬ ków w Ann. 674, 28-^35 (1964).Jak wspomniano wyzej, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dl-(te,10a-tirans-l-hydiroiksy-6,6- -dwumety!lo-6,fa^,8404to^zesciowodoro-9H-dwu- benzo[fo,d]pdranony-9 o wzorze podanym na rysun¬ ku, w którym R ma wyzej podane znaczenie, sta¬ nowia cenne srodki lecznicze, a takze produkty posrednie do wytwarzania leków. Wiele z tych zwiazków jest uzytecznych szczególnie przy zwal¬ czaniu stanów lejkowych oraz depresji, jak równiez do znieczudania* Szczególlniie cenne wlasciwosci ma dl-6a40a-itraois-1nhydroksy-3-tf14-dwumetylohepty- W^i,,6-dwumetyflOH6fr6a,7,^ . -dwubenzo(b^d}piranon-d, zwlaszcza jako srodek przedwiekowy oraz jako srodek uspokajajacy przy nerwicy lejkowej. Badania laboratoryjne wykaza¬ ly, ze srodek ten podawany doustnie w dawce wynoszacej 1,25 mg/kg dziala uspokajajaco na szczury z uszkodzeniami przegrodowymi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac iv postaci leków podawa¬ nych doustnie lub pozajelitowo. Normalna dawka dzienna wynosi 04—100 mig. Leki, zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, przygotowuje sie znanymi sposobami, stosujac zna¬ ne rozcienczalniki i nosniki takie, jak x^p. skrobia, dekstiroza i poliwinylopiirolidon.Preparaty maja postac tabletek, kapsulek lub zawiesin albo roztworów do podawania pozajeli¬ towego. Preparat do podawania doustnego wy¬ twarza sie np. w ten sposób, ze 10 czesci wago¬ wych zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wy¬ nalazku takiego, jak dl-6a,10a^trans-(lHhydroksy-3- ^/l,l-dwumetylohepitylo/-6,6a,7,84Q40a^sizesciowodo- ro^^^dwumetylo-OHHdfwujbenzotib^dlpirainon-S, mie¬ sza sie z 90 czesciami wagowymi poliwinylopiroli- donu w etanolu. Nastepnie odparowuje sie etanol, i stala pozostalosc miesza z 89 czesciami wagowy¬ mi skrobci i 1 czescia wagowa produktu konden¬ sacji monooleindanu sorbitu i polioksyetylenem. Z otrzymanej mieszaniny wytwarza sie kapsulki, za¬ wierajace po okolo 5 mg czynnej substancji. W celu spowodowania uspokojenia, pacjentowi po¬ daje sie 1 lub 2 kapsulki dziennie.Jaik wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia równiez produkty wyjsciowe do syntezy innych cennych pochodnych dwubenzo[b,d]piiranu. W szczególnosci, po zredukowaniu grupy ketonowej w pozycji 9 w niektórych zwiazkach, otrzymuje sie srodki majace zdolnosc obnizania cisnienia krwi. Na przyklad, B przez redukcje dl-6a40aHtrans-lHhydiroksy-a/l,l- -dwumetyloheptylo/-6^-dwumetylOH6,Qa,7,84040a- ^zesciowodoro-9H-dwuibenzo[ib4]!piirianonu-9 otrzy¬ muje sie dl-Oa,10a4irans-3-/14-dwumetyloheptylo/- -6,6^wumietylo^,6a,7,8,1040a-szesciowodoro^6H- io Hdjwuibenzo[ib,d]piranodiol-1,9, wazny jako srodek zmniejszajacy cisnienie kurwi.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa tez uzyteczne jako produkty przejsciowe do wytwarzania zwiazków oddzialywujacych na srod- 15 kowy uklad nerwowy. Przez reakcje 6a,10a-ifcrans- ndiwubenzo[b,d]ipiranonów-9 z bromkiem metylo- magnezowym i nastepnie odwodnienie, otrzymuje sie 6a40ar-trans^l -hydroiksy-6,6^-itrójirieityilo-6a,7,8, 10a-czterowodoro-6HHdwufoenzo [b,d]pirany podsta- 20 iwione w pozycji 3. liczne zwiazki z tej girupy wy¬ wieraja dzialanie na srodkowy uklad nerwowy, jak to podano np. w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 507 885.^Przyklad A. Wytwarzanie dl-6a,10a-cis-lJhy- 25 droksy-3-i/14dwumeitylohepitylo/^6,6^dwumetylo^6, 6a,7,8,104Qa-szesciow<)doro-9H^dtwubenzo[ib/i]-pira- nonu-9.Roztwór 504 mg lHmetoksy-^l^hydroksy-l-me- tyloetylo/-l,4^cykloheksadienu i 708 mg 5-/!l4^dwu- 30 metyloheptylo/Hrezorcyny w 25 ml benzenu miesza sie w temperaturze 24°C i dodaje jednorazowo 5 ml kompleksu trójfluorku boru z eterem dwu- etylowym, po czym miesza sie w temperaturze 24°C w ciagu 5 godzin. 35 Otrzymana mieszanine dodaje sie do 20 ml 6n roztworu kwasu solnego, odparowuje z kwasnego roztworu benzen i pozostalosc ekstrahuje kilka¬ krotnie eterem dwuetylowym. Polaczone wyciagi eterowe plucze sie woda i wodnym roztworem 40 wodoroweglanu sodowego, suszy i pod zmniejszo¬ nym cisnieniem odparowuje rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac oleisty produkt. Przez krystalizacje tego produktu z heksanu otrzymuje sie, dl-6a,10a-cis-l- ^dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo^6,6a,7^8,10,1Oa- 45 -sizesciowodoro-9H-dwu;benzo[ib/i]piiranon^. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego produktu: NMR (CDCl,): 80 Hz 84 Hz (s, 3H, C — 6 metyli).Przyklad B. Wytwarzanie dl-6a,10a-cis-l- 50 -ihydrc4ksy-3-n-pentyloJ6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a- -szescioiwodoro-OHHdiwubenzo[fo,d]piranonu-9.Roztwór 2,66 g l-metoksy-4-/lnhydiroksyHl-mety- loetylo/-l,4-cykloheksadienu i 2,9 g 5-n-pentylore- zorcyny w 110 ml dwuchlorometanu, zawierajacego M slady cykloheksanu, chlodzi sie w kapieli z lodu z sola do temperatury —5°C i mieszajac dodaje w tej temperaturze 4,2 ml chlorku cynowego w jednejporcji. • Nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza w w pokojowej temperaturze w ciagu 7 godzin, po czym plucze mieszanine woda, In roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, suszy i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje rozpuszczalnik. Oleista po¬ zostalosc krystalizuje sie z 10 ml n-heksanu, o- w trzymujac dl-6a,10a-cis^l-hydroksy-3^n-pentylp-6,6-9 104312 10 -dwubenzo[b,d]piranon-9, który, jak wykazuje ba¬ danie metoda chromatografii cienkowarstwowej, jest identyczny z produktem, otrzymanym w spo¬ sób opisany w przykladzie I. 5 PL

Claims (12)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6a,10a-trans-l-bydroksy- -6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H- -dwubenzo[b,d]piranonów-9 o ogólnym wzorze po¬ danym na rysunku, w którym R oznacza rodnik io alkilowy o 5—10 atomach wegla, przy czym ato¬ my wodoru w pozycjach 6a i lOa sa wzgledem • siebie w polozeniu trans, znamienny tym, ze 6a, 10a-cis-l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10y10a- -szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]ipi[ranon-9 o ogól- 15 nym wzorze podanym na rysunku, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ale atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa wzgledem siebie w poloze¬ niu cis, poddaje sie reakcji z bromkiem glinu albo chlorkiem glinu w obojetnym rozpuszczalniku or- 20 ganioznyim, zwlaszcza w chlorowcowanym weglo¬ wodorze lub w zwiazku aromatycznym, w tempe¬ raturze —80°C do 100°C, w ciagu 10 minut do 6 godzin.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°—50°C.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 6a,10a-cis-l-hydrO'ksy-3-/l,lHdwumetyloheptylo/-6,6- -dwumetylo-6,6a,7,8,10,1Oa-szesciowodoro-9H-dwu- benzo[b,d}piranon-9 poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem glinu albo z bromkiem glinu.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchlorrometan.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie 1,2-dwuchloroetan.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chloirobenzen.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chloroform.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen.
11. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 6a,10a-cisHl^hydnoksy-3-/n^pentylo/-6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H^dwubenzo{b,d]pa- ranon-9 poddaje sie reakcji z chlorkiem glinu lub z bromkiem glinu.
12. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. PL