DE2057840A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IndolderivatenInfo
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Description
RAN 4101/8
F. HofSnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Indolen und Zwischenprodukte dieses
Verfahrens.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Indolen der allgemeinen Formel
worin R1 und Rg jeweils Wasserstoff, nieder Alkyl,
Aryl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy,
Aryloxy, Acyloxy, Pormyl, Aroyl, Hydroxymethyl, Aryl-
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hydroxymethyl, Carboxy, nieder Alkoxycarbonyl,
Carbaraoyl, Halogen, Amino, Mono-nieder-alkylamino,
Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxyearbonylamino,
Aryl-nieder-alkoxycarbonylarnino, Acylamino, N-nieder·-
Alky!acylamino, Di-nieder-alkylformamidino oder
Di-nieder-alkoxymethyl oder zusammen nieder Alkylendioxy
bedeuten,
und die in diesem Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden ortho-Nitro-ß-aminostyrole.
" Gemäss eines Verfahrensaspektes der vorliegenden Erfindung
werden Indole der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt* dass man ein ortho-Nitro-ß-aminostyrol der allgemeinen
Formel
II
worin R, und R^ obige Bedeutung haben und H
und Rj, jeweils nieder Alkyl oder zusammen
nieder Alkylen bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel behandelt.
mit einem Reduktionsmittel behandelt.
Gemäss eines zweiten Verfahrensaspektes werden die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II
dadurch hergestellt, dass man ein ortho-Nitrotoluol der
allgemeinen Formel
III
109822/224A
worin R- und Rp obige Bedeutimg haben*
mit einem Pormamidacetal der allgemeinen Formel
RO
IV
R6O^ Na4.
worin R^, und Rj1, obige Bedeutung haben und
Rp- und R^ jeweils nieder Alkyl, Aralkyl oder
Cycloalkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten, kondensiert.
Gemäss eines weiteren Verfahrensaspektes werden Indole der allgemeinen Formel I in eänem 25MelstufeίlveΓfεl]ΓalhM^stell·tJ, vsldies
dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein örtho-Nitrotoluol
der allgemeinen Formel III mit einem Formamidacetal der allgemeinen
Formel IV kondensiert und das so erhaltene ortho-Nitro-ß-aminostyrol
der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel behandelt«
Ein Stoffaspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue ortho-Nitro-ß-aminostyrole der allgemeinen Formel II,
nämlich solche,worin wenigstens einer der Substituenten R, und
Ru von Methyl verschieden ist, falls einer der Reste R, und f
Rp Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Methyl in
J5-Stellung ist.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl" -aliein oder in Kombination- bezieht sich auf geradkettige
und verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1-7- Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl,
Neopentyl, Pentyl, Heptyl und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkoxy"' - allein oder in Kombination- bezeichnet niedere Alkylätheügruppen,
worin die Alkylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wie Methoxy, Aethoxy, Pröpoxy, Pentoxy und dgl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Brom,
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Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck " Aryl" bezeichnet Phenyl,
welches unsubstltuiert oder mit Halogen, Tri fluorine thy I,
nieder Alkyl, nieder Alkoxy, Nitro, Amino, nieder Alkylamino und Di-nieder-alkylamino ejn-oder mehrfach substituiert sein kann. Der
Ausdruck "Aryloxy" bezeichnet Aryläthergruppen, worin die Arylgruppe die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wie
Phenoxy und dgl. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet einen Alkanoylrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
wie Formyl, Acetyl, Propionyl und dgl., sowie einen Aroylrest einer aromatischen Carbonsäure, wie beispielsweise
Benzoyl und dgl. Der Ausdruck "Acyloxy" bezeichnet einen
P Alkanoyloxyrest einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7
Kohlenstoffatomen, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy und dgl. sowie einen Aroyloxyrest einer aromatischen Carbonsäure,
wie beispielsweise Benzoyloxy und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkylendioxy" bezeichnet einen Alkylendiäth^er mit 1-7 Kohlenstoffatomen,
wie Methylendioxy, Aethylendioxy, Propylendioxy
und dgl. Der Ausdruck "nieder Alkylen" bezeichnet ein Kohlenwasserstoffradikal mit 2-5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
2-3 Kohlenstoffatomen, wie Aethylen, Propylen, Butylen und Pentylen. Der Ausdruck "Aralkyl" bezeichnet eine niedere
Alkylgruppe, in welcher ein oder mehrere Wassersioffatome durch eine Arylgruppe ersetzt sind, wie beispielsweise Benzyl."
™ Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezeichnet einen cyclischen Kohlenwasserstoff
mit j5-6 Kohlenstoffatomen.
Es sei darauf hingewiesen, das die ortho-Nitro-ß-aminostyrole
der allgemeinen Formel II in der trans-Konfiguration vorliegen.
Beispiele für Aryl-nieder-alkoxyreste sind Benzyloxy,
1-Phenyläthyloxy, 2-Chlorbenzyloxy und dgl. Beispiele für
Aryl-hydroxyrnethylreste sind Phenylhydroxymethyl, p-Chlor-.
phenylhydroxymethyl und dgl.; Beispiele für nieder-Alkoxycarbonylreste
sind Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl und dgl.
Beispiele für Mono-nieder-alkylaminoreste sind Methylamino,
Aethylamino, Propylamino, Isobropylamino., Butylamino, Pentyl-
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amino und dgl. Beispiele für Di-nieder-alkylaininoreste sind
Dimethylamino, Diäthylamino, Aethylmethylamino, Di-propylamino
und dgl.; Beispiele für nieder-Alkoxycarbonylaminoreste sind Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino, und dgl.
Beispiele für Aryl-nieder-alkoxycarbonylaminoreste sind
Benzyloxycarbonylamino, p-Chlorbenzyloxycarbonylamino und dgl.;
Beispiele für Acylaminoreste sind Formylamino, Acetylamino, Propionylaminc, Benzoylamino und dgl. Beispiele für N-nieder-Alkyiacylaminoreste
sind N-Me thy lace tylamino, N-MethyI.formylamino,
N~Aethylacetylamino und dgl.; Beispiele für Di-niederalkylformamidinoreste
sind Dimethylformamidino, Diäthylformamidino
und dgl. (
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform des Verfahrensund
Stoffaspektes der vorliegenden Erfindung bedeuten FL und
R jeweils Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy,
Aryl-nieder-alkoxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Halogen, Amino
oder Acylamino oder zusammen nieder Alkylendioxy und FU, R^ ,
Rr und Fig jeweils nieder Alkyl oder R^ und R2, oder Rj- und Rg
zusammen jeweils nieder Alkylen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird
o-Nitrotoluol mit Ν,Ν-Dimethylformamid-dirnethylacetal kon- -
densiert unter Bildung von ß-Dimethylamino-2-nitrostyrol,
v;elches durch Reduktion in das entsprechende Indol übergeführt
wird.
Wie vorstehend bereits dargelegt wurde, betrifft die vorliegende Erfindung einen neuen Verfahrensweg zur Herstellung
von Indolen. Das Verfahren, das zahlreiche Verbindungen von kommerzieller Bedeutung zugänglich macht, ergänzt den
Stand der Technik mit einer vorteilhaften Herstellungsmethode. Diese Methode ist von besonderer Bedeutung, da sie diese
Verbindungen in vorteilhafterer Weise zugänglich macht, als dies bisher möglich war.
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Der hierin geoffenbarte neue Verfahrensschritt besteht ganz allgemein darin, dass die Methylgruppe eines
Ortho-NLtrotoluols mit einer Formylgruppe eines Formamidaeetals
kondensiert wird, wobei ein Nitrobenzolderivat erhalten wird, welches eine Ν,Ν-di-substituierte Aminovinylgruppe in ortho-Stellung
zur Nitrogruppe aufweist. Reduktion dieser Nitrogruppe
ergibt eine Aminogruppe, welche die N,N-di-substi'cuierte Aminogruppe unter Cyclisation zu einem IndolgerU&t verdrängt.
Die ortho-Nitrotoluole der allgemeinen Formel III sind
bekannte Verbindungen oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher Verbindungen
sind 5"Methyl-4-nitrobiphenyl, 2-Methyl-j5-nitrobenzylalkohol,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäureamid, ^-Methyl-jJ-nitrobenzophenon,
4 -Me thy l-j5-ni tr obenzoesaureme thy le s ter, N,N-Diir.3thyl-3-nitro-ptoluidin,
4-Methyl-3-nitrobenzoesäure, 4-Methyl-j5 nitrobenzophenon,
N-Methyl-^-nitro-p-toluidin, 3-Nitro-p-toluidin und
dgl.
Die Formarnidacetale der allgemeinen Formel IV sind ebenfalls bekannte Verbindungen oder können nach an eich
bekannten Methoden hergestellt v/erden. Bevorzugte Beispiele solcher Verbindungen sind Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal, N-Formylpyrrolidin-dimethylacetal,
2-Dimethylamino-l,3-dloxolan, N-Formylpiperidin-dimethylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-dibenzylacetal,
NjN-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamiddineopentylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-diisopropylacetal,
Ν,Ν-Dimethylforrnamid-di-n-heptylacetal und dgl.
Die Kondensation eines ortho-Nitrotoluols der Formel·
III mit einem Formamldacetal der Formel IV kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt»die Kondensation in Gegenwart eines polaren aprotischen Lösungsmittels durchzuführen,
wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid (DMF),
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BAD
Diäthylenglycol-dimethylather (Diglyme), Hexamethy1phosphorsäuretriamid
(HMPT), und dgl. Die Reaktionsbedingungen für die Kondensation sind innerhalb relativ weiter Grenzen variabel.
So kann die Kondensation bei einer Temperatur zwischen der
Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion
jedoch in einem Temperaturbereich von 100-160° durchgeführt, am zweckmässigstens jedoch bei der Rückflusstemperatur des
Reaktionsgemisches. Die Kondensation kann bei Atmosphärenoder Ueberdruck durchgeführt werden, zweckmässigerweise jedoch
bei Atmosphärendruck.
Die ortho-Nitro-ß-aminostyrole der Formel II werden
chemisch oder katalytisch reduziert unter Bildung der entsprechenden
Indole der Formel I. Die katalj'tische Reduktion
kann auf alle herkömmlichen Arten durchgeführt werden, vorzugsweise
jedoch bei ungefähr Raumtemperatur und einem Wasserst
off druck von ungefähr 1 bis 10 Atmosphären. Jeder herkömmliche
Hydrierungskatalysator kann dabei verwendet werden, wie z.B. die Metalle Chrom, Molybdän, -Wolfram, Platin, Palladium,
Rhodium, Cobalt, Nickel, und Ruthenium, deren Oxide, und Kombinationendavon, wie beispielsweise ein Gemisch der
Oxide von Cobalt oder Molybdän, einschliesslich
Cobaltmolybdat. Bevorzugte Hydrierungskatalysatoren f
sind Palladium, Raney-Nickel oder andere Metalle der Platingruppe.
Zweckmässigerweise ist der Katalysator jedoch auf Kohle und dgl. aufgetragen.
Vorteilhafterweise wird der Katalysator in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels verwendet. Beispiele solcher
Lösungsmittel sind Alkanole, wie Methanol, Aethanol und dgl., Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dgl., Aethylacetat
und DMF. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Benzol.
Die chemische Reduktion kann nach herkömmlichen Methoden 10982 2/2244
durchgeführt werden, so z.B. mit einem Metall, wie Eisen, Zink,
Zinn, und dgl., in einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Salzsäure, und dgl.; mit Zinn~(ll)-chlorid
in Salzsäure, Eisen-(II)-sulfat, Natriurndithionit, Natrium-
oder Ammoniumsulfid oder Hydrosulfid und dgl. Die Reaktionsbedingungen für die chemische Reduktion sind nicht kritisch.
Vorzugsweise wird sie in einem Temperaturbereich zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels
oder von Wasser selbst durchgeführt. Beispiele für mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind Alkanole, wie Methanol,
Aethanol und dgl. oder Tetrahydrofuran.
Obwohl die Substituenten R1 und R im allgemeinen
während der Kondensation und der nachfolgenden Reduktion selbst keine Reaktion eingehen, kann dies in gewissen Fällen
auftreten. So kann z.B. während der Kondensation eine Carboxylgruppe in eine Estergruppe und eine phenolische Hydroxylgruppe
in eine phenolische Aethergruppe übergehen. Auch eine Dialkoxymethylgruppe
kann je nach den Reaktionsbedingungen erhalten bleiben oder hydrolysiert werden. In Gegenwart einer Säure
wird sie gespalten, falls keine Säure anwesend ist ,bleibt sie erhalten.
Nach Beendigung der Reaktion können die Endprodukte erwUnschtenfalls nach bekannten Methoden isoliert werden, wie
beispielsweise, Kristallisation, Destillation oder Dampfdestillation und dgl. Die anmeldungsgemäss herstellbaren
Produkte, nämlich Verbindungen der Formel I, sind in der Literatur beschrieben und' können für verschiedene Zwecke
verwendet werden, so z.B. als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Aminosäuren, Alkaloiden, Tryptaminen und dgl. So können
z.B. Indol, 6-Methoxyindol und 5-Benzyloxyindol als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Tryptophan, Reserpin bzw. Serotonin verwendet werden.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben.
Ein Gemisch von .157 g o-Nitrotoluol, 191 g N,N-Dimethylforrnamiddiäthylacetal
und 235 ml Ν,Ν-Dimethylforrnamid wird
unter Stickstoff während 24 Stunden auf eine Innentemperatur von 145-150°
erhitzt, wobei das gebildete Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Danach werden die flüchtigen
Anteile unter Stickstoff im Vakuum abdestilliert. Destillation
der zurückbleibenden dunkelroten Flüssigkeit liefert 186 g (97$) trans-ß-Dimethylamino-2-nitrostyrol als dunkelrote
Flüssigkeit vom Siedepunkt 125°/0,03 mm.
Ein Gemisch von 137,1 g o-Nitrotoluol, 121,6 g
98$igem Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal und 200,0 g Dimethylformamid
wird unter Stickstoff während 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das gebildete Methanol bei einer
Innentemperatur von 135-155° über eine Kolonne abdestilliert, wobei 56,0 g Destillat aufgefangen werden können.
Durch vorsichtige Destillation im Vakuum können 206,3 g DMF (Siedepunkt 51-55°/20 mm) und 13,0 g (10$) o-Nitrotoluol (Siedepunkt 109°/23mm) aus dem Reaktionsgemisch entfernt
werden. Destillation der zurückbleibenden dunklen Flüssigkeit liefert 167,0 g (87$) trans-ß-Dlmethylamino-2-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit vom Siedepunkt 128°/ 0,05 mm.
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15*6 g 95°/oiges Dime thyl formamid- diäthy lac et al und
13*7 g o-Nitrotoluol werden in einem Autoklaven unter einem
Stickstoffdruck von 35 Atmosphären während 24 Stunden auf
155° erhitzt. Destillation des Reaktionsproduktes liefert
15*4 g (70$) trans-ß-Dimethylamino-2-nitrostyrol als rote
Flüssigkeit vom Siedepunkt 134-136°/0,25 mm.
W Eine Lösung von 178,6 g trans-ß-Dimethylainino-2-nitro-
styrol in 2,5 Liter Benzol wird in Gegenwart von 2,0 g
10%-igem Palladium auf Kohle in einem 4 Liter Autoklaven
unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 4,55 Atmosphären
solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit
Benzol gewaschen. Die Benzollösung wird dann mit dreimal 6OO mi
1 N Schwefelsäure und zweimal 500 ml V/asser gewaschen.Die vereinigten Benzolextrakte werden mit einer Mischung von wasser
freiem Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Zweimalige Destillation des Rückstandes
~ liefert 87,4 g (80#) Indol vom Schmelzpunkt 52,5-53,5°.
Ein Gemisch von 24,32 g 5~Benzyloxy-2-nitrotoluol, 23,0 g Ν,Ν-Dimethylforrnamid-diäthylacetal und 25 ml Dimethylformamid
wird unter Stickstoff während 40 Stunden auf eine Innen temperatur von l4o° erhitzt ,wobei das gebildete Aethanol fortlaufend
über eine Kolonne abdestilliert.wird. Die flüchtigen Anteile werden anschliessend unter vermindertem Druck am Rotationsverdampfer
entfernt. Kristallisation des Rohproduktes aus 300 ml Aether und 25 ml Benzol ergibt 23,3 g (78%) trans-5-
Benzyloxy-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol als rote Nadeln vom
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Schmelzpunkt 97*5-99°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werdenj
Zu einer gut gerührten Lösung von 15*3 B >-Methyl-4-nitrophenol
in 2oo ml absolutem Aethanol werden unter Stickstoff 5,40 g Natriummethylat innerhalb von 15 Minuten zugegeben
und die Reaktionslösung anschliessend während 1,5 Stunden
unter Rühren sum Rückfluss erhitzt, Danach werden 12,66 g
Benzylchlorid tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch
während 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand zwischen 200 ml Aether
und 100 ml IN Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Aetherlösung
wird anschliessend nochmals mit 100 ml IN Natriumhydroxydlösurg
und mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Phosphorsäure angesäuert und anschliessend mil· Methylenchlorid
extrahiert ( )x 200 ml). Die vereinigten Methylenchloriöextrakte
werden mit Natriumsulfat getrocknet und zur
Trockene eingedampft wobei 2,8 g (18£) 3-Methyl-4-nitrophenol
(Ausgangsmaterial) zurückgewonnen werden können. Die Aetherextrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und.zur
Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (75 ml) liefert 15,1 g (62$) 5~Benzyloxy-2-nitrotoluol
als weisse Nadeln, Schmelzpunkt 70,5-71*5°·
Eine Lösung von 15,0 g trans-5-Benzyloxy-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol
in 250 ml 80^igem Aethanol/Dimethylformamid wird in Gegenwart von Raney-Niekel (ein Teelöffel) in einem
Pairepparat unter Wasserst off druck solange geschüttelt, bis
die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert
und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird sublimiert und anschliessend aus Aether/Petroläther umkristallisiert, wobei 5,1 g (^5$) 5-Benzyloxy-
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indol als weisse Nadeln erhalten werden, Schmelzpunkt 103-105°.
Ein Gemisch von 18,1 g j5-Me thy 1-4-ni tr ©benzoesäure,
357*6 g N^N-Dimethylformamid-dimethylacetal und 25 ml N,N-Dinie
thy 1 formamid wird unter Sticks foff während 41/2 Sbundai Jndnem Oelbad
von 100° stehen gelassen. Anschliessend wird bei einer Innentemperatur
von 135° das gebildete Aethanol über eine Kolonne·
fortlaufend abdestilliert. Danach werden die flüchtigen Anteile
am Vakuum abdestilliert. Nach Zerreiben mit Petroläther kristallisiert
der Rückstand, wobei 18,5 g (70$) trans-3-(ß-Dimethylaminovinyl)-4-nitrobenzoesäure-i-äthylester
als rote Kristalle vom Schmelzpunkt 55-56,5° erhalten werden.
Eine Lösung von 7*5 g trans-J-Cß-Dimethylaminovinyl)-4-nitrobenzoesäure-äthylester
in 250 ml absolutem Aechanol wird in Gegenwart von 715 mg lO#igem Palladium auf Kohle
in einem Parrapparat bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3*5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das FiI-trat
getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 100 g Magnesiumoxyd-Silicagel chromatographiert.
Nach Eluieren mit Benzol und anschliessender Kristallisation aus Aether/Petroläther werden 2,1 g {J>9%) 5-Indolcarbonsäureäthylester
als weisse Kristalle erhalten, Schmelzpunkt 95-96°.
Ein Gemisch von 17,l6 g 2-Chlor-6-nitrotoluol, 24 g
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden auf eine
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Innentemperatur von l4O° erhitzt, wobei das gebildete Aethanol
fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/3 mm abdestilliert.
Destillation des Rohproduktes liefert 20,2 g (89$) trans-6-Chlor-ß^dimethylamino-2-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit, Siedepunkt lllö/0,03 mm. ·
10,4 g' trans-ß-Dimethylamino-6-chlor-2-nitrostyrol
werden in 250 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel (l/2 Teelöffel) .bei einem Anfangs druck. von J>»5 Atmosphären
hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird
der Katalysator abfiltriert und einige Male mit Benzol nachgewaschen.
Die Benzolphase wird dann mit dreimal 75 ml IM Schwefelsäure und zweimal 100 ml Wasser extrahiert. Die
vereinigten Benzolphasen werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 5.» 4 g eines
dunkelgrünen OeIs erhalten werden. Destillation des Rohproduktes liefert 4,5 g einer gelben Flüssigkeit vom Siedepunkt
ll6°/2 mm. Nach nochmaliger Destillation werden 4,4l g (63$) 4-Chlorindol als leicht gelbe Flüssigkeit erhalten,
Siedepunkt 9O°/o,O4 mm.
Ein Gemisch von 34,J5 g 5-Chlor-2-nitrotoluol, 55,0 g
85^igem Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 200 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter einer Stickstoffatmesphäre während 7 Stunden auf eine Innentemperatur von 146° erhitzt, wobei
das gebildete' Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert
wird. Die flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum abdestilliert, (Oelbadtemperatur 7O°/O,5 mm). Kristallisation
des dunkelroten Rückstandes aus Aether/Petroläther (275 ml) liefert j53,2 g roter Kristalle vom Schmelzpunkt 81,5-
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82,5°. Aus der Mutterlauge können, zusätzlich noch 6,6 g
Kristalle vom Schmelzpunkt 78-81° erhalten, werden. Die Gesamtausbeute
an trans-S-Chlor-ß-dimethylamino-S-nitrostyrol beträgt 29,8 g (88°/o).
Eine Lösung von 11,6 g trans-5-Chlor-ß-dimethylamino-
2-nitrostyrol in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-
-/ bei
Nickel (1/2 Teelöffel) und/einem Anfangs-Wasserstoffdruck von
3*5 Atmosphären solange in einem Parrapparat geschüttelt,
bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und einige Male mit Benzol nachgewaschen.
Das Piltrat wird dann mit zweimal 100 ml IN Schwefelsäure, zweimal 100 ml Wasser und 100 ml 1Obiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die vereinigten Benzolphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene
eingedampft. Destillation des Rohproduktes liefert 6,?6 g eines weissen Pestkörpers, welcher in Aether gelöst und durch
wird.
ungefähr 1 g Aluminiumoxyd filtriert/ Das Filtrat wird eingedampft
und das Rohprodukt aus 30 ml Petroläther kristallisiert,
wobei 6,0 g (78$) 5-Chlor-indol als weisse Blättchen erhalten
werden, Schmelzpunkt 71-72°.
Ein Gemisch von 17,15 g 4-Chlor-2-nitrotoluol und 18,0 g
Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal wird während 58 Stunden
unter Stickstoffatrnosphäre in einem Oelbad von 1^5° stehen
gelassen, wobei nach 24 Stunden zusätzliche 3 ß des Acetals
zugefügt werden. Die flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum unter Stickstoffatmosphäre abdestilliert bis die Temperatur
auf 158°/O,O9 mm zu steigen beginnt. Die Destillation
liefert 12,0 g (57$) trans-^-Chlor-ß-dimethylamino^-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit, Siedepunkt 15δ°/θ,Ο9 mm.
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Beispiel 14 ' ,
^* 50 g trans-^-Chlor-ß-diinethylaniino-a-nitrostyrol
werden in 250 ml absolutem Aethanol gelöst und in Gegenwart'
von Raney-Nickel (1 Teelöffel) hydriert· Nach beendeter
Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das
FiItrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 25 g
Magnesiumoxyd-Silicagel chromatographiert. Nach EhJaBVm mtb fJ&Lgem
Benzol/feexan und Kristallisation aus Benzol/fefexan werden
1*59 g (52#}f 6-Chlorindol als weisse Kristalle erhalten,
Schmelzpunkt; 89-89,5°.
Ein Gemisch von 35,0 g 5-Nitropseuöoeumol, 48,3 ß
Κ,Ν-Dimethylformaniid-diäthyiaeetal und 200 ml Ü,Ii-I)imethylformamid
wird unter einer Stickst off atmosphäre während 30 Stunden auf eine Innentemperatur von ungefähr 14-0° erhitzt,
wobei das gebildete Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum
durch Destillation bei 25°/0,5 mm entfernt und der Rückstand
mit Methanol zerrieben. Kristallisation des unlöslichen Anteiles aus 600 ml Methanol ergibt 25,5 g (58^) trans-ß-Dimethylamino-2,5-dimethyl-4-nitrostyrol
als dunkelrote Nadeln, Schmelzpunkt I30-I3I0.
Die aus obiger Behandlung mit Methanol erhaltene Lösung
wird eingedampft und der Rückstand pvit Petroläther (20 x 100 ml)
digeriert. Die Petrolätherextrakte ergeben l4,5 g eines roten
Festkörpers welcher in 50 ml Aethanol gelöst wird. Diese Lösung
wird zu einer Lösung von l4o gEisen~(II)-sulfat-heptahydrat,
500 ml Wasser und 85 ml konzentriertem Ammoniak gegegebft.Das
Reaktionsgemisch wird danach für 15 Minuten zum
Rückfluss erhitzt und der dabei gebildete Niederschlag ab-• filtriert. Das Filtrar; wird am Rotationsverdampfer eingeengt
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und mit Tetrachlorkohlenstoff ( 3 x 200 ml) extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Danach wird der Rückstand mit einem 5^ Benzol/Hexangemisch
durch Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 450 mg eines weissen Pestkörpers
erhalten werden. Kristallisation aus 8 ml Petroläther ergibt 277 mg 5j6-Dimethylindol als weisse Nadeln, Schmelzpunkt
64,5-65,5°.
Ein Gemisch von 20,00 g 5-Fluoro~2-nitrotoluol,
56,0 g 85^igem Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 100 ml
N,N-Dimethy!formamid wird unter Stickstoffatmosphäre während
J5 1/2 Stunden auf eine Innentemperatur von l40° erhitzt,
wobei das gebildete Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum
bei 25°/o,5 mm abdestilliert und der dunkelrote Rückstand aus 70 ml Aether/Petroläther kristallisiert, wobei 20,55 g
roter Nadeln vom Schmelzpunkt 52-55° erhalten werden, Aus der Mutterlauge können durch Destillation .weitere 4,24 g
eines roten Festkörpers vom Schmelzpunkt 56-580 erhalten W werden. Die Totalausbeute beträgt 24,79 g (92$). Nochmalige
Kristallisation einer Probe ergibt trans-ß-Dimethylamino-5-fluoro-2-nitrostyrol
als rote Kristalle, Schmelzpunkt 56-58°.
Eine Losung von 10,51 S trans-ß-Dimethylamino-5-fluoro-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol ?;ird in Gegenwart von Raney-Nickel
(I/2 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3,5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Danach wird der Katalysator abfiltriert und einige Male mit Benzol nachgewaschen. Anschließend wird
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das Benzolfiltrat mit 2 χ 100 ml IM Schwefelsäure, 2 x. 150 ml
Wasser und 150 ml lO^iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 5*23 g eines
braunen Pestkörpers erhalten werden. Destillation (Siedepunkt
85°/o,5 mm) und anschliessende Kristallisation aus Pentan liefert 2,36" g 5-Fluoroindol als weisse Blättchen, Schmelzpunkt
46,5-47°. Die Mutterlauge wird mit Aether durch 10 g
Aluminiumoxyd filtriert. Sublimation dieses Materials ergibt weitere 1,07 g des erwünschten Endproduktes vom Schmelzpunkt
46-47°. So beträgt die Totalausbeute 3,44 g (51$).
Beispiel 18 '
Ein Gemisch von 11,18 g 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyddimethylacetal,
11,8 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal
und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während
8 Stunden auf eine Temperatur von l4o° erhitzt, wobei das gebildete
Aethanol kontinuierlich über eine Kolonne ab destilliert wird. Die
flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/0,5 rnm abdestilliert und der dunkelrote Rückstand mit kaltem Methanol zerrieben.
Der zurückbleibende Festkörper1 wird aus 30 ml Aether/Pentan
urnkristallisiert und liefert 7>22 g trans-4-(ß-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetal,
Schmelzpunkt 67-68,5°· Die Mutterlauge wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus 5 ml Aether/Pentan kristallisiert, wobei weitere
0,57 g des erwünschten Endproduktes erhalten werden, Schmelzpunkt 66,5-68°. Die Totalausbeute beträgt 7.79 g (55?o).
trans-
Eine Lösung von 5*31 g/4-(ß-Dimethylaminovinyl)-3-nitro-
benzaldehyd-dlmethylacetal in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (l/2 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoff
druck von 3*5 Atmosphären solange geschüttelt bis die
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Wasserstoffabsorption beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert
und einige Male mit Benzol nachgewaschen. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand an
150 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei zuerst mit 20^
Benzol/Hexan-Genisch und danach mit Aether eluiert wird. Die vereinigten Fraktionen werden ein zweites Mal an 3OO g
Aluminiumoxyd chromatographiert. Nach Eluieren mit Aether
werden 1,33 g eines Rohproduktes erhalten, welches aus Aether/
Pentan kristallisiert wird, wobei 0,76 g (26$) o-Formylindol
erhalten wird, Schmelzpunkt 127-128,5°.
Eine Lösung von 6,65 g trans-4-(ß-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd-dimethylacetal
in 125 ml Benzol wird mit 1,0 g Kaliumcarbonat und 0,332 g 10$ Palladium auf Kohle
versetzt und danach unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt.
Nach beendeter VJ as s er st off auf nähme wird der Katalysator abfiltriert
und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Filtrat v/ird zur Trockene eingedampft und der Rückstand (4,95 g)
destilliert, wobei 1,74 g eines purpurfarbenen Oeles erhalten
wird, welches beim Abkühlen erstarrt. Kristallisation aus 10 ml Aether/Petroläther liefert 1,18 g eines weissen Festkörpers
vom Schmelzpunkt 62-63,5°. Die Mutterlauge wird an 10 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei nach Eluieren mit einem
Aether/Petroläther-Ganisch (1:1) v/eitere 0,52 g erhalten werden.
Nochmalige Kristallisation aus Aether/Petroläther gibt 1,3^
(JlJb) 6-Formylindol-dimethylacetal, Schmelzpunkt 62-63,5°.
Ein Gemisch von 17,9 g 2-Nitro-p-cuinol, 17,9 g N,N-Dimethylforrnamid-dimethylacetal
und 25 ml N,N-Dimethylformarnid wird unter Stickstoff während 42 Stunden auf eine Celbadtemperatur von 150° erhitzt,
wobei das Methanol fortlaufend über eine Kolonne ab-
109822/2244 "
057840
destilliert wird (8 ml)* Nach Entfernen der flüchtigen Anteile
am Vakuum (bis zu 13O°/O,O6 mm) wird das Rohprodukt destilliert,
wobei 19,61 g (84$) trans-ß-Dimethylamino-4-isopropyl—2-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit erhalten w*rdöi(Siedepunkt Γ38-1400/
O,ö6 mm)*
Eine Lösung von 11,71 g trans-ß-Dimethylamino-4-isopropyl-2-nitrostyrol
in 125 ml Benzol wird in Gegenwart von 0,234 g 10$ Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt* Nach beendeter Viasserstoff auf nähme wird I
der Katalysator abfiltriert und einige Male mitBenzol gewaschen. Das FiItrat wird dann mit 2 χ 50 ml IN Schwefelsäure, 100 ml Wasser und 50 ml lO^iger Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Bückstand (7,47 g) wird mit 3 χ 20 ml Aether zerrieben,
wobei 6,8 g einer ätherlöslichen, grünen Flüssigkeit erhalten w«rd«n.Destillation (Siedepunkt 79-87°/O,05 mm) und anschliessende
Kristallisation aus Pentan liefert 4/O4 g (51$) 6-Isopropylindol,
Schmelzpunkt 4O-4l°. :
Beispiel 23 ™
Ein Gemisch von 25,1 g 4-Methyl-;5-nitroanisol, 42,0 g
88^igem Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und I5.0 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre während 70 Stunden auf eine Innentemperatur von I4o° erhitzt, wobei das gebildete
Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird* Die flüchtigen Anteile werden danach am Vakuum unter
Stickstoff entfernt (bis zu 95°/o,O5 mm). Destillation des
Rückstandes liefert 21,2 g (64^) trans-ß-Dimethylamino-4-methoxy-2-nitrostyrol
als dunkelrote Flüssigkeit, Siedepunkt 152°/ö,06 nun.
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-20- 20578Λ0
trans-■ Eine Lösung von 13*4-78 g/ß-Dimethylamino-4-methoxy-
2-nitrostyrol in 250 ml Benzol wird in einem Parrapparat
in Gegenwart von Raney-Nickel (l/2 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3*5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird
abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Die Benzollösung wird dann mit 2 χ 100 ml IM Schwefelsäure, 2 χ 100 ml
Wasser und 100 ml 10$iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockene eingedampft. Destillation des Rückstandes (6,7 g) liefert 5*64 g (63$) 6-Methoxyindol als einen praktisch
weissen Festkörper, Schmelzpunkt 88-90°.
Ein Gemisch von 16,7 g 5-Methoxy-2-nitrotoluol, 32*3 g
N*N-Dimethylformamid-diäthy!acetal und 100 'ml N,N-Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre während 22 Stunden auf eine Innentemperatur von l40°erhitzt, wobei das gebildete
Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/o*5 ram entfernt
und der dunkelrote Rückstand aus 100 ml Aether und 75 ml Petroläther kristallisiert, wobei 17*0 g trans-ß-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol
als rote Kristalle vom Schmelzpunkt 67*5-69*5o erhalten werden. Die Mutterlauge wird zur Trockene
eingedampft und der Rückstand mit 10 ml eiskaltem Methanol zerrieben. Kristallisation des so erhaltenen Festkörpers (2,8 g)
aus 10 ml Methanol ergibt weitere 2,7 g des erwünschten Endproduktes
vom Schmelzpunkt 68-69°· Die Totalausbeute beträgt 19*7 g (89#).
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Eine Lösung von 11,11 g trans-ß-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von 230 mg
10$ Palladium auf Kohle in einem Parrapparat bei einem
Anfangs-Wasserstoffdruck von >,5 Atmosphären solange geschüttelt
bis die Wasserst off aufnahme beendet ist. Der Katalysator
wird abfiltriert und einige Male mit Benzol-gewaschen.
Das Piltrat wird danach mit 2 χ 100 ml IM Schwefelsäure, 2 χ
ml Wasser und 100 ml 10$iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die vereinigten Benzolphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und. zur Trockene eingedampft. Destillation des Rück- Λ
Standes (5,45 g) liefert 5,26 g (72$) 5-Methoxyindol als
leicht gelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 1O8°/O,3 mm. Beim Abkühlen
erstarrt die Flüssigkeit zu einer weissen Masse vom Schmelzpunkt 56-57°.
Ein Gemisch von 18,1 g 4,5-Methylendioxy-2-nitrotoluol,
20 g N,N-Dimethylformamid~diäthylacetal und 100 ml
N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre während
17*5 Stunden auf eine Innentemperatur von l40° erwärmt, wobei λ
das gebildete Aethanol kontinuierlich über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum
bei einer Temperatur von 25°/0,05 mm abdestilliert. Kristallisation des Rückstandes aus j500 ml Aethanol liefert 17*0 g
(72^) trans-ß-Dirnethylamino-4,5-methylendioxy-2-nitrostyröl
als rotbraune Kristalle, Schmelzpunkt Il4-ll6°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 75,0 g Piperonal, 200 ml Eisessig und
1 ml konzentrierter Salzsäure wird in Gegenwart von 4 g 10$
Palladium auf Kohle in einem Autoklaven bei einem Anfangs-
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Wasserstoffdruck von 35 Atmosphären solange, geschüttelt,
bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Piltrat unter Rühren innert 1 Stunde
mit einer Lösung von 80 ml konzentrierter Salpetersäure in 200 ml Eisessig versetzt. Durch Kühlen mit Eis/Aceton wird
die Reaktionstemperatur dabei unterhalb 10° gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur
·. erwärmt und auf eine Mischung von Natriumhydroxyd und Eis gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit 4 χ 1000 ml
Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene
eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus 500 ml Aethanol liefert 76,5 g (84$) 4,5-Methylendioxy-2-nitrotoluol
als gelbe Nadeln, Schmelzpunkt 85-86,5°·
Eine Lösung von 11,83 g trans-ß-Dimethylamino-4,5-methylendioxy-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von
Raney-Nickel (1 Teelöffel) bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3*5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme
beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wird mit IM
Schwefelsäure (2 χ 100 ml), 100 ml Wasser und 100 ml 10$üiger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
zur Trockene eingedampft. Der braune Rückstand (5*52 g)
wird in Benzol gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Das Piltrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand bei
110°/0,2 mm sublimiert, wobei 5*2 g eines weissen Pestkörpers
erhalten werden. Kristallisation des Sublimats aus Methylenchlorid/Hexan ergibt 4,50 g (50^) 5,6-Methylendioxyindol
als weisse Nadeln, Schmelzpunkt 109*5-110,5°·
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Beispiel 29 '
Ein Gemisch von 15,22 g 3-Nitro-o-xylol, 20 g N,N-Dimethylformamid-diäthylacetal
und 100 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter Stickstoffatmosphäre während 24 Stunden auf l40°
Innentemperatur erhitzt, wobei das gebildete Aethanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Nach Entfernung
der flüchtigen Anteile am Vakuum (bis zu einer Temperatur von 90°/0i! mm) wird der Rückstand destilliert, wobei 14,54 g
(70$) trans-ß-Dirnethylamino-6-methy1-2-nitrostyröl als dunkelrote Flüssigkeit erhalten werden, Siedepunkt 108°/0,05 mm«
Eine Lösung von 9*327 g trans-ß-Dimethylamino-6-methyl-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von Raney-Nickel (l/2 Teelöffel) in einem Parrapparat bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck
von 3,5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird
abfiltriert und einige Male mit Benzol gewaschen« Das FiItrat
wird danach mit 2 χ 100 ml IM SchliefeIsäure, 2 χ 100 ml
V/asser und 100 ml 1 Obiger NatriumbicarbonatlÖsung extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei .3,89 B- eines braunen OeIs erhalten werden. Zweimalige
Destillation des Rohproduktes liefert 3,37 g (57$) 4-MethyI-indol
als gelbe Flüssigkeit, Siedepunkt 82°/0,4 mm.
Ein Gemisch von 30,23 g 2-Ni.tro-m-xylol, 64,77 g
NjN-Dimethylforrnamid-diäthylacetal und 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
wird unter Stickstoff während 46 Stunden auf eine, Innentemperatur von l40° erhitzt, wobei das gebildete Aethanol
fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 25°/o,5 rnm abdestilliert. Die
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zurückbleibende dunkelrote Flüssigkeit wird am Vakuum
destilliert und liefert Ιβ,βΟ g (4o$) trans-ß-Dimethylamino-3-methyl-2-nitrostyrol
als rote Flüssigkeit (Siedepunkt 116-117°/0ji04
mm), welche beim Abkühlen erstarrt und einen Schmelzpunkt von 75-77° aufweist. Der Vorlauf (15,32 g , Siedepunkt
93-99°/O,Q2 mm) besteht aus einem Gemisch von trans-ß-Dimethylamino-3-methyl-2-nitrostyrol
und 2-Nitro-m-xylol im Verhältnis 3:5.
Eine Lösung von 10,31 g trans-ß-Dimethylamino-3-methyl-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart von 103 mg 10$ Palladium auf Kohle und bei einem Anfangs-Wasserstoff
druck von 3*5 Atmosphären solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert
und einige Male mit Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird danach mit 2 χ 100 ml IM Schwefelsäure, 100 ml
Wasser und 100 ml 10^-iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert,
mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Destillation des Rückstandes am Vakuum liefert
4,203 S (Siedepunkt 1O9°/O,9 mm) eines leicht gelb-braunen
Festkörpers, welcher durch 50 g Aluminiumoxyd filtriert wird.
Kristallisation des Filtrates aus 30 ml Aether/Petroläther
liefert 3,15 g (48$) 7-Methylindol als weisse Kristalle,
Schmelzpunkt 83-84°.
jj
Ein Gemisch von 98,6 g 4,5-Dimethoxy-2-nitrotoluol, 500 ml N,N-Dimethylformamid und 120 g Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal
wird unter Stickstoffatmosphäre während
42 Stunden auf eine Innentemperatur von 1^0° erhitzt. Die
flüchtigen Anteile werden am Vakuum bei 2^°/0,l mm entfernt.
Der feste Riick.stand besteht aus rohem t.rann-ß Pj methyl ami no-
1 U a 8 2 2 / 2 2 4 4
.. Kristallisation einer. Probe aus ^ethanol liefert trans-ß-Dirnethylami:
2-nitrpstyrol,vom Schmelzpunkt 125-126°.
·-..-■ Beispiel 34
Eine Lösung, des rohen trans-ß-Dimethylamino-4,5-dimethpxy-2-nitrostyrols
aus Beispiel 33 in 2 Litex' Benzol wird in Gegenwart von 10 g lO^igem Palladium auf Kohle
unter einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 7 Atmosphären geschüttelt.
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme (3 Moläquivalente) wird der Katalysator abfiltriert und mit 2 Liter Benzol gewaschen.
Die Filtrate werden am Vakuum auf 2 Liter eingeengt und mit 3 x. JX)O ml IN Schwefelsäure, 200 ml IN Natriumhydroxydlösung
und 200 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wird mit; Natriumsulfat getrocknet und durch 280 & Silicagel
filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand mit Aether verrieben. Kristallisation des zurückbleibenden weissen Festkörpers aus 700 ml Benzol liefert
24·,5 S (28$) 5>6-Dimethoxyindol als weisse Kristalle,, Schmelzpunkt 154-155°. - '
Ein Gemisch von 87*3 g 2t-J5-Dibenzyloxy-2-nicrotoluol,
38,0 g N^N-Dimethylformamid-dimethylacetal und 250 ml N,N-Dirnethylf
ormamid wird unter Stickstof f während mi fjtundai auf eine Innentemperatur
von l40o erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend
über eine Kolonne abdestilliert wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum abdestilliert, (Badtemperatur 65°/O,l mm).
Kristallisation des Rückstandes aus Methanol (2,5 Liter) liefert 86,8 g eines roten Festkörpers, Schmelzpunkt 99-100°.
Eine analytische Probe aus einem vorangegangenen Versuch kann als trans-4,5~Dibenzyloxy-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol
identifiziert werden, Schmelzpunkt 99*5-101°.
109822/2244
Eine Lösung von 10,11 g trans-4,5-Dibenzyloxy-ß-dimethylamino-2-nitrostyrol
in 250 ml Benzol wird in Gegenwart yon
Raney-Nickel (l Teelöffel) in einem Parrapparat unter einem
Anfangs-Wasserstoffdruck, von 3*5 Atmosphären solange ge- .
schüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Das Piltrat
·. wird danach mit 3 χ 100 ml IN Schwefelsäure, 250 ml Wasser,
3 x 100 ml IN Natriumhydroxydlösung und schliesslich 250 ml_
Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden fc mit Natr^u^s.ulf^t^^t^o^knet, filtriert und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand (7,67 g) wird in einer geringen Menge Benzol gelöst und an 4θ g Silicagel chromatographiert.
Die eluierten Fraktionen (Benzol/Hexan 1:1) werden gemäss dem Dünnschichtehromatogramm vereinigt. Nach dem Entfernen
der Lösungsmittel wird der Rückstand (5,8 g) aus Benzol/Hexan kristallisiert, wobei 4,34 g (54$) 5,6-Dibenzyloxyindol
als weisse Nadeln erhalten werden, Schmelzpunkt 112-113°.
Ein Gemisch von 8,25 g 4-Methyl-3-nitrobenzaldehyd, ™ 11,1 g Ν,Ν-Dimethylformamid-diäthylacetal und 50 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 45 Minuten in einem Oelbad von 145° erhitzt. Die flüchtigen
Anteile werden am Vakuum bei 25°/0,5 mm entfernt und der dunkelrote Rückstand dreimal mit 10 ml Petroläther zerrieben.
Der feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei 5,47 g des Rohproduktes erhalten werden, Umkristallisatidn
aus 100 ml Methylenchlorid/Aether liefert 4,6l g trari;3-4-(ß-Dimethylaminovinyl)-3-nitrobenzaldehyd
als rote Kristalle, Schmelzpunkt 134-136°. Die Mutterlauge wird zur Trockene eingeengt
und der Rückstand aus 12 ml Aethylacetat kristallisiert;,
wobei weitere 2,21 g des erwünschten Endproduktes erhalten werden, Schmelzpunkt 134-136°. Die Totalausbeute beträgt 6,81 g
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' Beispiel 38
Ein Gemisch von 6,85 6 (0,05 Mol) o-Nitrotoluol,
T* 25 g (0,05 MqI) N~Formy 1 pyr roll din- dime tihyl acetal und 25 ml
K,If-Dirae thy !formamid wird während 1 Stunde unter Stickstoff-'
atmosphäre in einem Qelbad von l60° erhitzt, wobei das gebildete
Methanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird (2,8 ml). Nach dem Entfernen der fluchtigen Anteile durch
Vakuumdestillation wird ein Teil des Rückstandes unter teilweiser Zersetzung in einem Kurzweg-Destillationsapparat
destilliert (Badtemperatur 15Q°/O,1 mm). Das Destillat
wird danach zweimal einer Molekulardestillation unterworfen (Badtemperatur 110°/0,04 mm), wobei ein kleiner Vorlauf jedesmal
verworfen wird. Auf diese Weise werden 560 mg an analysenreinem
trans-2-Nitro-ß-pyrrolidino-styrol als rote Flüssigkeit
erhalten. ·
Ein Gemisch von 13,7 g (0,10 Mol) o-Nitrotoluol, 16,0 g
(0,11 Mol) N-Formylpyrrolidin-dimethylaeetal und 50 ml N,N-Dimethylformamid
wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 1,5 Stunden auf eine Innentemperatur von 130-150° erhitzt,
wobei das gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile
durch Vakuumdestillation (Badtemperatur 50°/l mm) verbleibt
rohes trans-2-Nitro-ß-pyrrolidinostyrol· als rote Flüssigkeit.
Das Rohprodukt wird in 100 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 44o m.g 10$ Palladium auf Kohle bei einem Anfangs-Wasserstoff
druck von 3j5 Atmosphären solange geschüttelt bis
die Wasserstoffaufnahme beendet ist (3 Moläquivalent). Der Katalysator v/ird durch Diatareenerde abfiltriert und dreimal
mit ^O ml Benzol gewaschen. Das Filtrat wird dann nacheinander
20578A0
- 2ο -
mit 2 χ 200 ml IM Schwefelsäure, 2 χ 200 ml Wasser und 100 ml
l.M Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase
wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Destillation des Rückstandes
(11,0 g) liefert 9,6l g (82$) Indol, Siedepunkt 78°/
0,3 mm, Schmelzpunkt 50-51*5°·
Beispiel 4θ
Ein Gemisch von 6,85 g o-Nitrotoluol, 8,76 g N-Formylpiperidin-dimethylacetal
und 25 ml N,N--Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 7 Stunden in einem
Oelbad von 150° erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilliert wird (4 ml). Nach Entfernen
der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum destilliert, wobei drei Fraktionen aufgefangen werden können:
2,86 g (Siedepunkt l44-l45°/o*p6 mm), 0,73 g (Siedepunkt 145-146°/O,O6
mm), und 5*35 g (Siedepunkt l46-l47°/O,O7 mm). Die
letzte Fraktion besteht aus analysenreinem trans-3-Nitro-ßpiperidinostyrol.
Ein Gemisch von 13,4θ g (0,10 Mol) o-Nitrotoluol,
13*40 g (0,10 Mol) N-Formylpiperidin-dimethylacetal und 25 ml
N,N-Dimethylformamid wird unter Stickstoff während 3 Stunden
auf eine Innentemperatur von 13O-I5O0 erhitzt, wobei das
gebildete Methanol fortlaufend über eine Kolonne abdestilli^rt
wird. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile am Vakuum (Wasserbad 60°/0,5 mm) verbleibt rohes trans-2-Nitro-ß-piperidinostyrol
als rote Flüssigkeit. Das Rohprodukt wird in 250 ml Benzol gelöst und in Gegenwart von 0,460 g 5$ Palladium auf
Kohle bei einem Anfangs-Wasserstoffdruck von 3*5 Atmosphären
solange geschüttelt bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist (3 Moläquivalent). Der Katalysator wird abfiltriert und
109822/2244
einige Male mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wird danach
mit 3 χ 100 ml IM Schwefelsäure, 100 ml Wasser, 2 χ 100 ml
IN Natriumhydroxydlosung und 100 ml Wasser extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockene eingedampft. Destillation des braunen Rückstandes (9,06 g) liefert 7,66 g (70$) Indol, Siedepunkt
6O-65°/O,ö6 mm, Schmelzpunkt 44-49°.
Ein Gemisch von 8,35 g (50 mMol) 3-Methyl-4-nitro-
anisQl, 8,0 g (55 mMol) N-Formylpyrrolidin-dimethy!acetal und *
25 ml N,N-DimethyIformamid wird unter Stickstoff während
2 Stunden auf eine Innentemperatur von 135° erhitzt, wobei das gebildete Methanol fortlaufend Über eine Kolonne abdestilliert
wird. Die flüchtigen Anteile werden am Vakuum (Badtemperatur 4o°/l mm) abdestilliert und der rote Rückstand aus 75 ml
Methanol kristallisiert, wobei 2 Fraktionen von insgesamt 11*7 g (94$)roter Nadeln erhalten werden, Schmelzpunkt 71-72°.
Umkristallisation einer Probe aus der ersten Fraktion aus Methanol liefert analysenreines trans-5-Methoxy~2-nitro-ßpyrrolidinostyrol,
Schmelzpunkt 71-72°.
Ein Gemisch von 8,35 g (0,050 Mol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
14,58 g (0,062 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dineopentylacetal
und 50 ml N,N-DimethyIformamid wird unter einer Stickstof
fatmosphäre während 4l Stunden zum Rückfluss erhitzt. NachEntfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am
Vakuum destilliert, wobei 4,75 S einer roten Flüssigkeit (153°/O,O4 mm) erhalten werden, welche nach dem Ankratzen
kristallisiert, Schmelzpunkt 61-65°. Umkristallisation aus 70 ml Aether/Petroläther liefert 3,70 g (33$) trans-ß-Dimethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol,
Schmelzpunkt 68,5-69,5°.
109822/2244
Ein Gemisch von 3,0 g (O,018 Mol) 3-Methyl-4-nltroanisol,
5,1 g (0,020 Mol) Ν,Ν-Dimethylformamid-dicyclohexylacetal
und 25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter einer Stickstof fatmosphäre während 4o Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum destilliert, wobei .1,89 g einer roten Flüssigkeit
(Siedepunkt 158°/O,O4 mm) erhalten werden, welche nach
dem Ankratzen kristallisiert, Schmelzpunkt 61-64°. Umkristallisation aus 10 :nl Aether und 7 ml Petroläther liefert 1,46 g
{y°%) trans-ß-Dimethylarnino-5~methoxy~2~nitrostyrol, Schmelzpunkt
67,5-69°.
Ein Gemisch von 16,71 g (0,10 Mol) J)-Methyl-4-nitroanisol,
30,00 g (0,11 Mol) Ν,.Ν-Dimethylf ormamid-dibenzylacetal
und 50 ml N,N-Dirnethy 1 formamid wird unter einer Stickstof
f atmosphäre während 17 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der Rückstand am Vakuum
destilliert, wobei 9*42 g einer roten Flüssigkeit (Siedepunkt
158°/0,10 mm) erhalten werden, welche nach dem Ankratzen einen klebrigenjfesten Körper ergibt. Kristallisation aus I50 ml
Aether/Petroläther liefert 2 Fraktionen von insgesamt 7*15 g
(32$) trans-ß-Dirnethylamino-5-methoxy-2-nitrostyrol, Schmelzpunkt
68,0-69,5°.
Ein Gemisch von 8,35 S (50 mMol) 3-Methyl-4-nitroanisol,
8,76 g (75 mMol) Ν,Ν-Dimethylformamid-äthylenacetal
(2-Himethylamino-l,;5-dioxolan), und 25 ml N,N-DimethyIformamid
wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 53 Stunden auf
I500 erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile wird der
1Ü9822/22U
Rückstand am Vakuum destilliert, wobei 4,00 g einer roten Flüssigkeit (Siedepunkt l49°/o,O7 mm) erhalten werden,
welche nach dem Ankratzen einen gummiartigen Festkörper ergibt. Kristallisation aus 15 ml Methanol liefert 1,57 g
(l4$) trans-ß-Dimethylamino-5-methoxy-2~nitrostyrol, Schmelzpunkt 68-69°.
In einem 500 ml Dreihalskolben versehen mit Thermometer
und Rührwerk werden 19*2 g (0,10 Mol) trans-ß-Dimethylamino-2-nitrostyrol,
100 ml Aethanol und 100 ml Eisessig vorgelegt und innert 5 Minuten mit 4l,9 g (0*75 Mol) pulverisiertem
Eisenpuder versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Suspension während 2 Stunden weitergerührt, wobei die
Temperatur in dieser Zeit auf 45° ansteigt (■ die Temperatur wird mit einem Wasserbad kontrolliert). Danach werden JO ml
IN Salzsäure zugegeben, wobei die rote Farbe verschwindet
und die Temperatur auf ungefähr 45° ansteigt. Nach l8-stündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf 1 Liter
Eiswasser gegossen und mit 250 ml Benzol versetzt. Danach
werden beide Phasen durch Diatomeenerde filtriert und die Benzolphase von der wässrigen Phase abgetrennt. Die organischen
Extrakte werden nacheinander mit 2 χ 200 ml 0,5N Schwefelsäure
und 100 ml 10^-iger Kaliumcarbonatlosung gewaschen. Danach wird die Benzolphase mit Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zur Trockene eingedampft. Der braune Rückstand
(4,2 g) wird in möglichst wenig Benzol gelöst und an 50 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Die eluierten Fraktionen
(Petroläther/Benzol 9:1)» welche Indol enthalten,werden gemäss
DUnnschichtchromatogramm vereinigt. Abdampfen der Lösungsmittel
und Sublimation des Rückstandes (4o-5O°/o,03 mm)liefert
2,02 g (17$) Indol als weisse Blättchen, Schmelzpunkt 51,5-52,5°.
103 822/2244
Eine gut gerührte Lösung von 19,2 g (0,10 Mol) trans-ß-Dimethylamino-2-nitrostyrol
in 500 ml Wasser und 200 ml Methanol wird portionsweise während 5 Minuten mit einer
Mischung von 55,0 g (0,315 Mol) Natriumdithionit und 28,0 g
(0,20 Mol) Kaliumcarbonat versetzt, wobei die Temperatur mit einem Wasserbad auf βθ-β5° gehalten wird. Die so gebildete
Suspension wird mit 300 ml Methanol versetzt und
während 45 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird
mit 20 ml j50$iger Ammoniumhydroxydlösung versetzt und das
Methanol am Rotationsverdampfer entfernt. Danach werden weitere 60 ml 30$iger Ammoniumhydroxydlösung zugegeben und
mit dreimal 4θΟ ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen
werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der dunkelbraune Rückstand (3,5 g)
wird in möglichst wenig Benzol gelöst und an 60 g Aluminiumoxyd chrornatographiert. Die eluierten Fraktionen (Petroläther),
welche Indol enthalten,werden gemäss Dünnschichtchromatogramm
vereinigt. Entfernen der Lösungsmittel und Sublimation des Rückstandes liefert 2,14 g (18$) Indol,
Schmelzpunkt 50-52°.
100822/22
Claims (23)
- Patentansprüche1 * Verfahren zur Herstellung von Indolen dor allgemeinen Formelworin R- und H jeweils Wasserstoff,, nieder Alkyl, Aryl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Hydroxymethyl, Arylhydroxymethyl, Carboxy, nieder Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Halogen, Amino, Mono-nieder-alkylamino, Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxycarbonylamino, Aryl-nieder-alkoxyearbonylamino, Acylamino, N-nieder« Alkylacylamino, Di-nieder-allcylformamidino oder Di-nieder-alkoxymethyl oder zusammen nieder Alkylendioxy bedeuten,dadurch gekennzeichnet, dass man ein ortho-Nitrotoluol der allgemeinen FormelIIIviorin R, und R obige Bedeutung haben, mit einem Formanildaoetal der dlliiemeinen Formel103322/2244BAD ORIGINAL.CH-N -' JVR6°worin R und R^ jeweils nieder Alkyl oder ..:usar;.;rer;nieder Alkylen und R und Rg jeweils nieder Alkyl,Aralkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten,kondensiert und das gebildete ortiio-Nitro~ß-a;;,i:io.c;^yrcl Mer allgemeinen FormelIIworin R, , Rp, R-, und R^, obige Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt.
- 2 . Verfahren nach Anspruch ι , dadurch ^-,kennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines polaren .'iprotisnhen Lösungsmittels durchgeführt wird.
- 3 . Verfahren nacn Anspruch 2 , dadurch gek^nn",oj ebnet, dass als polares aprotischesLösungsmittel N,N-D5mntiiyifor't;i:;i;:id, Diät hy lengly c öl-dime thy lather oder- Hi? xarne thy I phosphor säure-triamid verwendet wird.
- 4·. Verfahren nach ejmun Ocν Arispi-Uche 1-3, dadurch gekennzeichnet, da.ss dl-^ Kondon;;a Licn in eiüor,, Tri.'.iOi'aturberelch von ■ 100-160° dui'chgoführt -wird.
- 5 . Verfahren nach einem der Anr-i-rücne 1 -4 , dadurch gekennzeichnet, dass rn&u eine Verbindung der Formel TI in G>-■ anwart eines geeigneten Hydrierungskatalysators hy<lri<-rr.BAD ORiGINAl.
- 6 . Verfahren nach Anspruch 5 , dadurch gekennzeichnet, dasn als Hydrierungskatalysator Cnrom, Molybdän, Wolfram, Platin, Palladium, Rhodium, Cobalt, Nickel oder Ruthenium, Oxyde diener Metalle oder Kombinationen davon verwendet wrrden,
- 7 . Verfahren nach Anspruch 6 , dadurch gekennzeichnet, dass Palladium oder Raney-Nickel als Hydrierungskatalysator verwendet wird.
- 8-, Verfahren nach einem der Ansprüche 5 "~ 7 , dadurch gekennzeichnet, dass der Hydrierungskatalysator auf Kohle aufgetragen ist. - ί
- "9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 - 8 f dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart einer inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
- 10 · Verfahren nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel ein Alkanol, einen Kohlenwasserstoff, Aethylacetat oder Dimethylformamid verwendet.
- 11 . Verfahren nach Anspruch lo, dadurch gekennzeichnet,dass man als Lösungsmittel Benzol verwendet. ™
- 12 . Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man eine Verbindung der Formel II mit Hilfe von Eisen, Zink oder Zinn in einer organischen oder anorganischen Säure j mit Zinn-(II)-chlorid in Salzsäure; mit Natriutndithionit oder Natrium oder Amrnoniumsulfid oder Hydrosulfid reduziert.
- 13 . Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,■φdass die Reduktion in Gegenwart von ',-,fässer oder ?ines mit Wassor mischbaren Lösungsmittels durohs';·führt viird.1üd822/2244 BADORIG)NAL
- 14 :. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein Alkanol oder Tetrahydrofuran ist.
- 15 .. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -14., dadurch gekennzeichnet, dass R., und FU nieder Alkyl bedeuten.
- 16 . Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass JL· und Fk Methyl bedeuten.
- 17_. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "IS., dadurch gekennzeichnet, dass R. und R jeweils Wasserstoff, nieder Alkyl, Aryl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Hydroxymethyl, Arylhydroxymethyl, Carboxy, nieder Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Halogen, Amino, Mono-nieder-alkylamino, Di-nieder-alkylamino, nieder Alkoxycarbonylamino, Aryl-nieder-alkoxycarbonylamino, Acylamino, N-nieder-Alkylacylamino, Di-nieder-alkylformamidino oder. Dimethoxymethy1 oder zusammen nieder Alkylendioxy und R^ und R^- jeweils nieder Alkyl oder zusammen nieder Alkylen bedeuten.
- 18· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch ·. gekennzeichnet, dass R, und Rp jeweils Wasserstoff, nieder Alkyl, Hydroxy, nieder Alkoxy, Aryl-nieder-alkoxy, Acyloxy, Formyl, Aroyl, Halogen, Amino oder Acylamino oder zusammen nieder Alkylendioxy bedeuten.
- 19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und K0 V/asserstoff bedeuten.
- 20· Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man ortho-Nitrotoluol mit Ν,Ν-Dimethylformarnid-dimethylacetal kondensiert und das erhaltene ß-Dimethylamino-S-nitrostyrol zu Indol reduziert.109822/22Ut ι I2057Β40
- 21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -.4, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste IU und R2^ .von Methyl verschieden ist, falls einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff und der andere Wasserstoff oder Methyl in jJ-Sfcellung ist. .
- 22.» Verfahren nach einem der Ansprüche X - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R1. Methyl und einer der Reste R1 und R2 Wasserstoff, und der andere Wasserstoff oder Methyl in ^-Stellung bedeuten.
- 23 . Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass Rp. und Rg Jeweils nieder Alkyl oder zusammen "nieder Alkylen bedeuten.10 9822/2244
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