DE2261457A1

DE2261457A1 - Verfahren zur herstellung von aethern

Info

Publication number: DE2261457A1
Application number: DE19722261457
Authority: DE
Inventors: Willy Leimgruber; Ernest Mohacsi
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-12-16
Filing date: 1972-12-15
Publication date: 1973-06-20
Also published as: JPS4867231A; FR2163556B1; GB1363170A; CH580554A5; FR2163556A1

Description

PATENTANWÄLTE

DR. ING. A.VAN DERWERTH S)R. KRaN Z LFuERER

21 HAMBURG 9O , β MÜNCHEN 80

WlLtTORrEH «Τ«, »a - TCl. «Mill 770861 LUCItC-CHAHN-STR. S2 - TEL. «ΟβΙΙΙ 440S4Ö

RAN 4001/92

226U57

München, 4. Dezember 1972

P. HOEEMAHN - IA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHAi¹T

Basel / Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Äthern

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von tert.-Butylaryläthern.

Die Erfindung."betrifft ferner praktisch reines N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butyläcetal, welches als Ausgangsmaterial bei dem zuvor genannten Verfahren verwendet wird wie auch das Verfahren zu dessen Herstellung.

Bekannte Methoden zur Herstellung von tert.-Butylaryläthern, z. B. die von D. E. Stevens, J. Org. Chem. 20 (1955), S. 1232 und den hierin angegebenen Literaturstellen beschriebenen Verfahrensweisen, erfordern eine Katalyse mit starker Säure, wodurch zusätzlich zu der Wirkung einer Zersetzung oder Umlagerung bestimmter Verbindungen die gewünschten tert.-Butyläther nur in sehr schlechten Ausbeuten von 1 bis 33 % erhalten werden.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden diese Nachteile beseitigt.

303825/1180

D(UTSCHl IAKK AO. HAIIUIO 9S/2O 4.13 POITCCH(CKl KAMIURO 117» 20

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß man eine phenolartige Verbindung mit Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal unter basischen Bedingungen umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsechema erläutert:

H₁

CH

CH-

κ /

^H-C-H \

CH₅ ,0-C-CH₅

I *

CH_x

O-C-CH_: CH,

II

₅
0— C— CH

CH_x

III

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der aromatische King eines KohlenwasserStoffrestes wie beispielsweise der Phenyl-, Haphthyl-, Phenanthrenyl-, Tetrahydronaphthyl-, Tetra-, Hexa- und Octa-hydrophenanthrenyl-, 2,e-Methano-J-benzazocinyl-, 10,^-a-Imino-äthanophenanthrenyl-, 4aH-8, gc-Iminoäthanophenantro &·»5~b, c, d] furyIrest oder ein ähnlicher Rest ist und worin η eine ganze Zahl von Λ bis 3 bedeutet· Es sei darauf hingewiesen, daß der Kohlenwasserstoffrest unsubstituiert sein kann oder auch einen Substituenten oder mehrere Substituenten tragen kann wie z. B. den Acetoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Acylamido-, niederen Alkoxy-, niederen Alkyl-, Nitro-, Carboxyrest oder einen ähnlichen Rest. Darüber hinaus kann der Kohlenwasserstoffrest ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome wie z. B. Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder ein ähnliches Atom enthalten.

Unter dem Ausdruck "niederer Alkylrest" ist ein geradkettiger oder verzweigter, gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis "5 Kohlenstoffatomen zu verstehen, z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Ueopentyl-, Pentylrest oder ein ähnlicher Rest, wobei der Methylrest bevorzugt ist. Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bezeichnet einen Alkylätherrest, in denen der niedere Alkylrest die oben beschriebene Bedeutung besitzt, z. B. den Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Pentoxyrest und gleichartige Reste, wobei der Methoxyrest bevorzugt ist. Unter dem Ausdruck "Halogen" sind alle Halogene zu verstehen, d. h. Chlor, 5¹IuQr, Brom und Jod, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind. Unter dem Ausdruck "Acylrest"

3 Ο¹«"-?. 5 /1180

"⁴~ 226U57

ist ein "Alkanoylrest" zu verstehen, der von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen stammt, z. B. der Formyl-, Acetyl-, Propionylrest und ein gleichartiger ^: Rest und unter dem Ausdruck "Aroylrest" ein solcher, der von einer aromatischen Carbonsäure herrührt, wie der Benzoylrest oder ein ähnlicher Best.

Beispiele für phenolartige oder phenolische Kohlenwasserstoffe, welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, sind: Phenol, Naphthol, 3-Hydroxy-N-methylmorphinan, 3-Hydroxy-N-formylmorphinan, 3-Hydroxymorphinan, Morphin, o-, m- und p-Kresol, p-Aminophenol, o-Nitrophenol, 2,4,6-Trinitrophenol, p-Acetamidophenol, Thymol, 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol, 2-Hydroxy-4-isopropyltoluol, Guajacol, Eugenol, Brenzkatechin, Resorcin, Hydrochinon, 2,4-,6-Trinitroreeorcin, Pyrogallol, Phloroglucin, o-, m- und p-Bromphenol und dergleichen.

Beispiele für Substanzen der Formel III sind (+)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan, (-)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan, (+)-3-tert.-Butoxymorphinan, 3-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5cxepoxy-17-methylmorphinan-6ok-ol, tert.-Butylphenylather, tert.-Butyl-1-naphthyläther, o-, m- und p-tert.-Butoxytoluol, Ί-tert.-Butoxy-2-nitrobenzol, 1-tert.-Butoxy-3-nitrobenzol, i-tert.-Butoxy-4-nitrobenzol, 1-tert.-Butoxy-2,4,6-trinitrobenzol, 1-Brom-2-tert.-butoxybenzol, 1-Brom-3-tert.-butoxybenzol, 1-Brom-4—tert.-butoxybenzol, 1,2-Di-tert.-butoxybenzol, 1-tert·-Butoxy-2-methoxybenzol, 1,3-Di-tert.-butoxy-4-n-hexylbenzol, 1,4-Di-tert.-butoxybenzol, 1,2,3-Tri-tert.-butoxybenzol, 1,3,5-Tri-tert.-butoxybenzol, p-tert.-Butoxyacetanilid und dergleichen.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die phenolartige Verbindung mit Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal bei

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erhöhter Temperatur umgesetzt, d. h· bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 80 ⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird mit der phenolartigen Verbindung in äquimolarem Verhältnis oder in größeren Verhältnissen als äquimolar umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Überschuß von K^N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal angewandt, z. B. etwa 2 bis etwa 5 ^ol Acetal auf jedes Mol der phenolartigen Verbindung. Da ein Überschuß von N,H-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandt wird, kann es darüber hinaus als Lösungsmittel für die phenolartige Verbindung dienen. Daher ist die Anwendung von zusätzlichen, inerten Lösungsmitteln im allgemeinen xiicht erforderlich, diese ist jedoch nicht ausgeschlossen.

Die Reaktion der phenolartigen Verbindung und des U,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetals wird unter basischen Bedingungen durchgeführt· Da Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal basisch ist, wird das Reaktionsgemisch auf der basischen Seite .ohne irgendwelche zusätzliche Behandlungsstuf eh und/oder ohne irgendwelche zugesetzten Substanzen gehalten. Nach dem Abschluß der Reaktion kann das Reaktionsprodukt, d. h. die gewünschte aromatische Verbindung mit wenigstens einem tert.-Butoxyrest in ihrem aromatischen Ring, vom Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden abgetrennt werden, z· B. durch Filtration, Kristallisation, Destillation oder eine ähnliche Arbeitsweise.

Da das phenolartige Ausgangsmaterial zusätzlich zu Hydroxy- resten verschiedene andere Reste aufweisen kann, welche mit

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~⁶~ 226U57

Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal reagieren könnten, kann es vorteilhaft sein, solche Reste zu schützen. Ein Carbonsäurerest kann unter Anwendung üblicher Methoden verestert werden. Wenn dies gewünscht wird, kann die Estergruppierung wieder in die Carbonsäure über durch eine Base katalysierte Hydrolyse umgewandelt werden. Ein sekundärer Aminrest kann durch eine Elektronen abziehende Gruppierung wie den lOrmylrest, Acetylrest und dergleichen unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen geschützt werden. Wenn dies gewünscht wird, kann der Elektronen abziehende Best mittels durch Base katalysierter Hydrolyse entfernt werden, z. B. unter Verwendung von Natriumhydroxid. Der Hydroxyrest eines allylartigen Alkohols kann nach bekannten Arbeitsweisen acetyliert werden. Venn dies gewünscht wird, kann der schützende Rest mittels durch Base katalysierter Hydrolyse entfernt werden.

Alternativ kann man Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal ebenfalls auch mit einem Carboxyrest unter Bildung des entsprechenden tert.-Butylesters reagieren lassen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten tert.-Butylaryläther sind nützliche und allgemein bekannte Verbindungen. Beispielsweise ist ß-Naphthyl-tert.-butyläther eine nützliche Verbindung für Parfüm. p-tert.-Butoxyacetanilid zeigt eine starke und lang andauernde antipyretisch-analgetische Aktivität. Die tert.-Butylarylather sind ebenfalls als Zwischenprodukte bei der Herstellung von bekannten und nützlichen Endprodukten einsetzbar.

Das als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal kann durch Ürans-Acetalisierung von Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal alt tert.-Butanol hergestellt werden.

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Unreines ϊί,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wurde bereits früher hergestellt und von Arnold et al. in Z. Arnold und M. Xornilov, "Collection Czechoslov«, Chem. Commun." 22,, S. 645-651 beschrieben.

Unerwarteterweise wurde jedoch jetzt gefunden, siehe S, 645 der oben angegebenen Literaturstelle, daß praktisch reines Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal durch 3?rans=Acetalisierung von N,N-Dimethylformamid-dimethy!acetal mit tert.~ Butanol hergestellt werden kann.

Die Trans-Acetalisierung wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer schwachen Säure durchgeführt, welche vorzugsweise ein sterisch stark gehindertes Phenol ist wie 2,4,6-Tri-tert.-butylphenol oder 2,6-Di-tert.-butylphenol*, Die katalytisch© Menge kann im Bereich von etwa 0,01 Mol bis 0,1 Mol pro Mol NjN-Dimethylformamid-dimethylacetal liegen, wobei 0,0,1 Mol besonders bevorzugt ist. Geeigneterweise wird ein Überschuß von tert«,-Butanol eingesetzt. Ein solcher Überschuß kann etwa 2 bis etwa 4 Mol tert.-Butanol pro Mol N^-Dimethylformamid-dimethylacetal betragen. Die ÜDrans-Acetalisierung wird bei einer Temperatur im Bereich von etwa 110 ⁰C bis etwa 115 °C durchgeführt. Das bei der OJrans-Acetalisierungsreaktion gebildete Methanol wird aus dem Reaktionsgemisch durch kontinuierliche Destillation entfernt. · . .

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-5-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan aus (+)-3-Hydroxy~N-methylmorphinan beschrieben.

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Ein Gemisch, von 12 g (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan und 19 Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird zwei Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 100 - 110 ⁰C erhitzt, während dieser Zeit wird eine klare, rote Lösung erhalten. Dann werden zwei zusätzliche Mengen von 9»5 g N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal nacheinander in Zeitabständen von zwei Stunden hinzugegeben, und das Erhitzen wird für weitere sechs Stunden fortgeführt. Der Überschuß des Reaktionsteilnehmers wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 300 ml Äthylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wird nacheinander mit 2N Natriumhydroxid (2 χ 60 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird/getrocknet und eingedampft, und der Bückstand wird unter Bildung von 8,0 g reinem (O-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan destilliert. Kp - 185 - 200 °C/0,1 mm Hg; (VJ ψ - +50,0 ° (c - 0,98 MeOH).

Analyse auf C₂₁H₅₁NO (313,49)

berechnet; C · 80,46; H » 9,97» N « 4,47 gefunden; C - 80,57; H - 9,96; N · 4,68

Beispiel 2

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan-D-tartrat-hydrat beschrieben.

Ein Gemisch von 8,7 g (+)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan, 4,1 g D-Weinsäure und 25 ml Isopropanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine Lösung erhalten wird, und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 10,0 g (+)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan-D-tartrathydrat erhalten werden, Fp - 105 - 107 ⁰C (Zers.);M ψ . +36,0° (c - 1,06 MeOH).

3 0'};*,'5/ 1180

3

Analyse auf

^G2-

i^H31^Ni

o.c₄i

H

>·^Η2'

0 (4ί

51,55;

)

2,

91

berechnet:

C

- 62

,35;

H

= 8

,16;

N m

3,

20

gefunden:

C

- 62

,39;

- 8

,47;

N =

Beispiel

Im folgenden wird die Herstellung von (-)~3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan aus (-)-3-Hydroxy-Ii-metjbylmorpninan beschrieben.

Ein Gemisch von 11,3 g (-)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan und 18,1 g N,N-Dimethylfo:raamid-di-tert.-butylacetal wird zwei Stunden unter Stickstoff auf 100 - 110 ⁰C erhitzt, in dieser Zeit wird eine klare, rote Lösung erhalten. Darm werden zwei weitere Mengen von 9,0 g Ν,Ν-Dimethylformamid-di^tert.-butylacetal nacheinander in Zeitabständen von zwei Stunden hinzugegeben, und das Erhitzen wird weitere sechs Stunden fortgeführt. Der Überschuß des Reaktionsteilnehmers wird unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit 300 ml Ithylacetat verdünnt. Die entstandene Lösung wird nacheinander mit 2N Natriumhydroxid (2 χ 60 ml) und dann mit Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase getrocknet und eingedampft«. Der Rückstand wird unter Bildung von 8,1 g (-)-3-tert.-Butoxy-N--methylmorphinan destilliert. .

Kp - 180 - 200 °0/0,1 mm Hg; \*]ψ - -4-9,3° (ο « 0,93 MeOH).

Analyse auf C₂₁H₅₁NO (313,4-9)

berechnet:	C	- 80	,46;	H =	9	,97;	N «	4,	47
gefunden:	C	- 80	.24;	H -	9	,88;	N-	4-,	77

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Beispiel 4

Im folgenden wird die Herstellung von (-)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan-L-tartrathydrat beschrieben.

Ein Gemisch von 7,1 6 (-)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan, 3,4 ε L-Weinsäure und 25 ml heißem Isopropanol wird auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine Lösung erhalten ist, und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 9,1 6 reines (~)-3-tert.-Butoxy-N-methylmorphinan-L-tartrathydrat erhalten werden. Fp - 105 - 107 ⁰C (Zers.);C<jiip - -36,3° (c « 0,99 MeOH).

Analyse auf C₂₁H₅₁NO. C^Og.HgO (481,55)

	5	berechnet:	C	- 62	,35$	H m	8,	16;	N -	2,	91
	gefunden:	C	- 62	,20;	H m	8,	13;	N -	2,	86
Beispiel

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-Methoxymorphinan beschrieben.

78,4· g (+)-3-Methoxy-N-formylmorphinan werden in 2 1 Methanol aufgelöst. Hierzu werden 800 ml 2,5N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben. Nachdem das Gemisch unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt wurde, wird das Methanol unter verminderbem Druck entfernt und die entstandene, wäßrige Suspension mit Methylenchlorid (3 χ 750 ml) extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 63,9 g rohes (+)-3-Methoxymorphinan erhalten. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert.
Kp - 148 - 15O °C/0,05 mm Hg; [*ΐψ - +31,97° (c - 1,1 MeOH).

309025/ 1 180.

	6	Analyse auf C	J₂₁H,	(25^	?,55)	9	,01;	K «	5	,54
	berechnet:	C «	55;	H β	8	,81;	IT -	5	,58
	gefunden:	C .	20;	H =
Beispiel

	■ 79,
	■ 79,

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-Hydroxymorphinan aus (+)-3-Methoxymorphinan beschrieben.

10,0 g (+)-5-Methoxymorphinanhydrobromid in 50 ml 48 %iger HBr werden 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 7,2 g rohes (+)-5-Hydi>oxymorphinan erhalten werden. Eine Probe dieser Verbindung wird aus Methanol umkristallisiert,
ip - 273-274 ⁰C; [ο$ψ - +38,5° (c « 1,0 MeOH).

Analyse auf O₁₆H₂₁KO (243,35)

berechnet: C - 78,97; H = 8,70; K « 5,76 gefunden: C = 79,24; H - 8,68; N - 5,92

Beispiel 7

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-Hydroxy-N-formylmorphinan aus (+)-3-Hydroxymorphinan beschrieben.

Eine Lösung von 2,0 g (+)-5-Hydroxymorphinan in einem Gemisch von 3,5 ml Ameisensäure und 2,2 ml Triäthylamin wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in Chloroform

3 Π?¹-/!W 1 TBU

-¹²" 2261A57

aufgelöst und nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird getrocknet und konzentriert, wobei 1,8 g rohes (+)-3-Hyaroxy-N-formylmorp3iinaii. erhalten werden. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert. Kp - 240 - 242 °C/0,25 mm Hg; fcO ψ - +184·° (c - 1 MeOH).

Analyse auf C₁₇H₂₁NO₂ (271,34)

berechnet: C » 75,21; H - 7,80; N - 5*16 gefunden: C - 75,14; H - 7,71; N - 5,23

Beispiel 8

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-tert.-Butoxy-N-formylmorphinan aus (+)-3-2ydroxy-N-formylmorphinan beschrie ben.

Ein Gemisch von 3,0 g (+)-3-Hydroxy-N-formylmorphinan und 9,0 g Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird unter Bückfluß 5 Stunden erhitzt, während dieser Zeitdauer wird eine dunkle Lösung erhalten. Der Überschuß des Eeaktionsteilnehmers wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 35 ^ml Ä'thylacetat aufgelöst. Die entstandene Lösung wird nacheinander mit 2N Natriumhydroxid (3 x 20 ml) und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei 1,1 g rohes (+)-3-tert.-Butoxy-N-formylmorphinan erhalten werden. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert.
Kp - 170 - 175 °C/0,2 mm Hg.

Analyse auf	C	1^H29	O₂ C:	527,4«	8	,93;	N	- 4,	28
berechnet:	C	- 77	,02;	H ·	9	,12;	H	. 4,	46
gefunden:	- 76	,66;	H -

0 0 8 2 5/1180

~¹⁵~ 2.26U57

Beispiel 9 '

Im folgenden wird die Herstellung von (+)-3-tert.-Buto:xymorphinan aus (+)-3-tert«-Butoxy-N-formylmorphinan "beschrieben·

0»9 S (+)-5-tert.-Buto2qy-N-formylmorphinan werden in 21 ml Methanol aufgelöst und es werden 7 ml 2,5N Natriumhydroxidlösung hinzugegeben· Nachdem das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wird das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und die entstandene, wäßrige Suspension mit 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 0,8 g rohes (+)-3-tert«-Butoxymorphinan erhalten,

800 mg der Base ergeben bei Zugabe von 400 mg D-Weinsäure in 7 ml Äthanol 680 mg Salz, welches nach zweimaliger Umkristallisation. aus Äthanol 540 mg reines (+)—3-tert.-Butoxymorphinan-D-tartrat ergibt.
I¹P - 207 - 208 ⁰C (Zers.)iMp- +37,4° (c » 1,05 MeOH).

Analyse auf O₂₀H₂₉NCC₄H₆O₆ (449,52)·

berechnet: C - 64,12$ H » 7,85» . N «·- 3,13 gefunden: C - 63,99} H « 7»68; N « 3,37

Beispiel 10

Im folgenden wird die Herstellung von Qr» -Diacety!morphin aus Morphin beschrieben.

25,6 g Morphin werden mit 120 ml Essigsäureanhydrid und 120 ml Pyridin bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt. Der Überschuß von Essigsäureanhydrid und Pyridin wird bei 30 ⁰C unter Vakuum entfernt, und zu dem Bückstand werden 200 ml Wasser hinzugegeben.

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Die wäßrige Suspension wird mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit Chloroform (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, und der Rückstand wird nach Verdampfung des Chloroforms aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 28,6 g O·'* -Diacetylmorphin erhalten..

werden.

Fp - 172 - 174 ⁰C.

Beispiel 11

Im folgendem

aus 0^* -Diacetylmorphin beschrieben.

Im folgenden wird die. Herstellung von 0 -Monoacetylmorphin

Eine Lösung von 28,6 g O^·' -Diacetylmorphin in 590 ml Äthanol wird mit einer konzentrierten, wäßrigen Lösung von 10,4 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, während dieser Zeitspanne kristallisiert das Hydrochlorid von Monoacetylmorphin aus. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem Rückstand werden 200 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wird konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und gründlich mit Chloroform (3 χ 200 ml) extrahiert. Nach der Verdampfung des Chloroforms und der Kristallisation des Rückstandes aus 500 ml Äthylacetat werden 25»4 S 0 -Monoacetylmorphin erhalten.
Fp - 188 - 190 ⁰C.

Beispiel 12

Im folgenden wird die Herstellung von 3-tert.-Butoxy-7i8-didehydro-4-, 5«* -epoxy-^-raethyl-morphinan-ö c* -ol-trans-3-dimethylamino-2-propensäureester aus 0 -Monoacetylmorphin und Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal beschrieben.

Ein Gemisch von 23 g 0 -Monoacetylmorphin und 32 g Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird 30 Minuten unter Stickstoff

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auf 100 - 110 ⁰C erhitzt, während dieser Zeitspanne bildet sich eine klare Lösung. Dann werden zwei zusätzliche Mengen von 16 g N,N-DimethyIformamid-di-tert.~butylacetal nacheinander in Abständen von zwei Stunden hinzugefügt, und das Erhitzen wird für weitere 6 Stunden fortgeführt. Der Überschuß des Reaktionsteilnehmers wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 500 ml Äthylacetat aufgelöst und nacheinander mit 2N Natriumhydroxid (3 x 75 nil) und 70 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und eingeengt, wobei 15,5 g rohes 3-tert.--Butoxy-7,8-didehydro-4,5tt.-epoxy- ^-methylmoirphinan-öec-ol-trans^-dimethylamino^-propensäureester erhalten werden. Eine Probe dieser Verbindung wird deßtilliert.
Kp - 220 - 225 °C/0,1 mm Hg

Analyse auf (	; j	*34^Ν2	O ς/	H -	η	,82;	N «	6,	39
berechnet:	C	« 71	,20;	H »	7	,02;	N =	6,	46
gefunden:	C	« 71	,04;	8

Beispiel 15

Im folgenden wird die Herstellung von 3-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5<*-epoxy-17-methylmorphinan-6c*-ol aus 3-tert.-Butoxy^iS-didehydro-4,5<-epoxy-17-methylmorphinan-6«-ol-trans-3-dimethylamino-2-propensäureester beschrieben.

15 g 3-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5«w-epoxy-17-niet3iyl-inorphinan.-6o<-ol-trans-3-<ii^me'tl^lylamino-2-propensäureester werden in 600 ml Äthanol aufgelöst, hierzu werden 280 ml 2N wäßriges Natriumhydroxid hinzugegeben. Nachdem das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt worden ist, wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und die entstandene, wäßrige Suspension mit

3 0 ^c-i ;i 2 5 / 1 1 8 0

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Chloroform (3 x 300 ml)extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten werden mit 100, ml 2N wäßrigem Natriumhydroxid und dann mit 120 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand destil^ liert (Kp « 220 - 230 °C/0,2 mm Hg), wobei 10,69 g 3-tert.-Butoxy-718-didehydro-4, 5*-epoxy-17-methylmorphinan-etf-ol erhalten werden. fr] ψ - -79,8 ° (c - 0,8 MeOH).

Analyse auf (	C -	f°	3 ^C5'	H	l·6)	»97;	N-	4,	10
berechnet:	C -	73	,87;	H	- 7	,14;	N -	3,	93
gefunden:	73	,70;	» 8

Beispiel 14

Im folgenden wird die Herstellung von 3-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5&-epoxy-17-methylmorphinan-601-ol-D-tartratdiäthanolat aus 3-tert.-Butoxy-7»8-didehydro-4,5&-epoxy-17-metbylmorphinan 6<x-ol beschrieben.

10,9 S 3-tert.-6(X-ol werden in 25 ml heißem Methanol aufgelöst und es wird -eine heiße Lösung von 4,6 g D-Weinsäure in 25 ml Äthanol hinzugegeben. Das Tartrat wird auskristallisieren gelassen und durch Filtration abgetrennt. Umkristallisation aus 140 ml Äthanol ergibt 14,8 g 3-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5«i-epoxy 17-methy lmorphinan-6«<-ol-D-t artratdiäthanolat · Fp - 105 - 106 ⁰C (Zers.)[ÖGjp - -28,2 ° (c - 1,18 MeOH).

Analyse auf C₂₁H₂₇NO₃^H₆O₆X₄H₁₂O₂ (583,68)

berechnet: C - 59,67; H « 7,77; N - 2,40 gefunden: C - 59,69; H - 7,69; N - 2,39

309825/1180

Beispiel 15 ■ '

Im folgenden wird die Herstellung -von Morphin aus 3-tert.-Butoxy-7,8-didehy&ro-4-, 5cc-epoxy-17-iaethylmorphinan-6ot-ol besehrieben.

120 mg 3-tert. -Butoxy-7»8-didehydro-4,5*-epoxy-17-methylmorphinan-6<x-ol in 1N wäßriger Salzsäure werden 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt· Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und das Produkt durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthanol ergibt 90 mg Morphin mit einem Schmelzpunkt von 2*7 - 249 ⁰C. Sein Mischschmelzpunkt mit einer authentischen' Probe ist nicht erniedrigt.

Beispiel 16

Im folgenden wird die Herstellung von Methoxymethylmorphin aus Morphin beschrieben.

18,0 g einer Suspension von Natriummorphin und 60 ml trockenem Chloroform werden bei Zimmertemperatur gerührt, während 5,1 g Chlormethyl-methyläther tropfenweise während einer Zeitspanne von 50 Minuten hinzugefügt werden. Die Suspension wird bei dieser Temperatur 16 Stunden gerührt und dann mit 300 ml Chloroform verdünnt· Die Chloroformlösung wird mit 2N Natriumhydroxid (3 x 60 ml) und 60 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergibt 13,7 g rohes Methoxymethylmorphin. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert.

Kp = 160-165°C/0,07 mm Hg und Fp « 91-95⁰C; ψ " -123,8° (c - 0,419 MeOH).

Analyse auf C₁₉H₂₅NO₄ (329,37)

berechnet:	C	- 69	,28;	H =	7	,04;	N «	4,25
gefunden:	C	- 69	,58;	H =	7	,01;	N -	4,26

309825/1 180

226U57

Beispiel 17 _

Im folgenden wird die Herstellung von ViS 17-methyl-6a-( 2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy) -3-methoxymethylmorphinan aus Methoxymethylmorphin und 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat beschrieben.

11,0 g 2,2,2-Trichloräthyl-chlorformiat werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 12,2 g Methoxymethylmorphin in 130 ml trockenem Pyridin bei Eisbadtemperatur während einer Zeitspanne von 45 Minuten hinzugegeben. Bann wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 20 Minuten gerührt. Das Pyridin wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand in 60 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform (3 χ 80 ml) extrahiert. Sie Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wobei 11,5 S 7»8-Didehydro-4,5<*-epoxy-17-iaethyl-6<*-( 2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy ) -3-me thoxymethylmorphinan erhalten werden.
Fp - 124 - 125 ⁰Ci M ψ. - -164,0 ° (c - 1,10 MeOH).

Analyse auf C₂₂H₂₄Cl₅NO₆ (504,78)

berechnet: C - 52,47i H - 4,79; N - 2,78 gefunden: C * 52,63; H > 4,68; N - 2,62

Beispiel 18

Im folgenden wird die Herstellung von 7,8-Didehydro-4,5c<-epoxy 17-methyI-601-(2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy)-morphinan-3-ol aus 7,e-Didehydro-4,5fc-epoxy-17-methyl-6«.-(2,2,2-trichloräthyl carbonyldioxy)-3-iaethoxymethylmorphinan. beschrieben.

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11,1 g 7,8-DicLeliydro-4,5ot-epoxy-17-metliyl-6c<-(2_l2_t2-trichlorätb,ylcarbonyldioxy)-3-methoxymetiiylmoxpliinaii werden in 140 ml Methanol aufgelöst, und es werden 220 ml 1N wäßrige Salzsäure hinzugegeben. Uachdem das Gemisch bei Zimmertemperatur 56 Stunden gerührt worden ist, wird die Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bei Eisbadtemperatur basisch gemacht· Das Methanol wird dann unter vermindertem Druck bei 36 ⁰C entfernt. Die entstandene, wäßrige Suspension wird mit Chloroform (3 χ 12OmL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei 8,1 g 7j8-Didehydro-4,5*-epoxy-i7-niethyl-6».-C2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy)morphinan-3-ol erhalten werden·

. 190 - 192 °C;&]jp β -168 ° (c * 1,19 MeOH).

Analyse auf	C	)^H20^C;	I₅NO,	- (	.460,	74)	H	» 3,	04
berechnet:	C	- 52	»24;	H	= 4,	38;	N	- 2,	93
gefunden:	- 52	,4-7;	H	- 4,	32;

Beispiel 19

Im folgenden wird die Herstellung von 7,8-Didehydro-4,5».-epoxy-17-methylmorphinan-3, 6<*-diol-6-dimethylcarbamat aus 7»8-Didehydro-4, 5ä-epoxy-17-methy 1-6«.-( 2,2,2-t ricnloräthy lcarb ony ldioxy )-morphinan-3-ol beschrieben.

12,4 g 7,8-Didehydro-4,5«.-epoxy-17-methyl-6iV- (2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy) morphinan-3-ol werden zu 150 ml trockenem Benzol hinzugegeben, und die Suspension wird unter Rückfluß erhitzt· Eine konstante Strömung von Dimethylamin wird durch die Suspension während 3 Stunden durchgeperlt, nach dieser Zeit wird eine klare Lösung erhalten. Die Entfernung des Benzols unter Vakuum und die Kristallisation des Rückstandes aus

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226U57

Chloroform-Äthylacetat ergibt 7,8 g 7,8-Didehydro-4,;äx-epoxy 17-methylmorphinan-3,6A-diol-6-dimethylcarbainat.

Pp - 260	- 261 ⁰C;M	20	P-	-141	,5	⁰ (C =	0,54	MeOH)	,86
	Analyse auf		H₂₄N₂	:°4	(356,	42)		,58
	berechnet:	C	« 67,	40;	H »	6,79;	N - 7
	gefunden:	C	- 67,	68;	H »	6,58;	N « 7
Beispiel

Im folgenden wird die Umsetzung von 7,8-Didehydro-4,5A-epoxy-17-methylmorphinan-3,ort-diol-ö-dimethylcarbamat mit N,N-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal beschrieben.

Ein Gemisch von 3,4 g 7»8-Didehydro-4,5«-epoxy-17-niethylmorphinan-3,6<x-diol-6-dimethylcarbamat und 3,4 g Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal wird 4 Stunden unter Stickstoff auf 100 ⁰C erhitzt, nach dieser Zeit wird eine klare Lösung erhalten. Der Überschuß des Eeaktionsteilnehmers wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther (3 x 40 ml) extrahiert. Die vereinigte, ätherische Lösung wird mit 2N Natriumhydroxid (2 χ 30 ml) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 2,31 6 rohes 3-"fcert.-Butoxy-7»8--didehydro--4,5««-epoxy-17-niethylmorphinan-6<x-ol-dimethylcarbamat erhalten. Eine Probe dieser Verbindung wird destilliert.
Kp - 180 - 190 °C/0,22 mm Hg;UK]Jp - -137,8 ° (c - 1,09 KeOH).

Analyse auf ^C ₂4^H52^N2°4

berechnet:	C	- 69	,88;	H	- 7	,82;	N «	6	,79
gefunden:	C	0 69	,98;	H	- 7	,93;	N -	6	,99

3 0" :'', / 1 1 öü

- ²¹ - 226H57

Beispiel 21

Im folgenden wird die Hydrolyse von 3-"tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4-, ßx-epoxy-iy-ittetliylmoi'plixnan-ecÄ.-ol-dimethylcarbamat beschrieben.

2,2 g 5-tert.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5^.-epoxy-^/l7-i^Iiethylmorphinan-6<x-ol-dimethylearbamat werden in 14- ml Äthanol aufgelöst und es werden 2 g Kaliumhydroxid in 15 ml Äthanol hinzugegeben. Nachdem, dieses Gemisch unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt worden ist, wird das Äthanol unter Vakuum entfernt und die entstandene, wäßrige Suspension mit 120 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 1,9 g rohes 5-te3?t;.-Butoxy-7,8-didehydro-4,5öi-epoxy-17-methylmorphi-i nan-6cx,-ol erhalten.

Beispiel 22

Im folgenden wird die Herstellung von 3»3' , dioxybis-7,8-didehydro-4-,5&-epoxy-i7-nLethylmQrphinan beschrie ben.

Ein Gemisch von 2 g 7i8-Didehydro-4,5^|X.--epoxy-17-niethyl-6«.-(2,2,2-trichloräthylcarbonyldioxy)morphinan-3-ol und 8 g Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff 2 Stunden erhitzt. Der Überschuß des Reaktionsteilnehmers wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äther (2 χ 20 ml) verrieben. Die vereinigte, ätherische Lösung wird mit 2N Natriumhydroxid (3 χ 20 ml) und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum werden 150 mg rohes 3-tert.-Butoxy-7 ,ß-didehydro-^, 5tf-epoxy-17-Diethylmorphinan-6'x-ol~ diinethyLcarbamafc erhalten. Der in Äther unlösliche Rückstand wird mit heißem Äthylacetat extrahiert. Nach der Entfernung

226 V.·:. 7

des Lösungsmittels unter Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat werden 360 mg 3,3* ,6<x,6oc'-Dicarbonyldioxybis-7 »S-cLidehydro-4,5^-epoxy-17-Dethylmorphinan erhalten. Fp - 230 - 240 °C;M ψ « -364 ° (c - 0,97 HeOH).

Analyse auf C₅₆H₃^N₂Og (622,65) , .

berechnet: C = 69,44; H - 5,.50; N = 4,50 gefunden: C - 69,26; H - 5,64; N - 4,25

Beispiel 23

Im folgenden wird die Herstellung von tert.-Butylphenyläther beschrieben.

Ein Gemisch von 2,35 S Phenol und 10,2 g Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal wird auf 100 ⁰C während 3 Stunden unter Stickstoff erhitzt, nach dieser Zeit wird eine klare Lösung erhalten. Dann werden zusätzliche 5,1 6 Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal hinzugegeben und das Erhitzen weitere 2 Stunden fortgeführt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 3OO ml Äther verdünnt und nacheinander mit 2N Natriumhydroxid (2 χ 100 ml) und Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingeengt, wobei 2,27 g roher tert.-Butylphenyläther erhalten werden, der nach der Kugelrohr-Destillation (10 mm Hg) 1,45 g tert.-Butylphenyläther mit einem Siedepunkt von 70 - 71 °C/11 mm Hg ergibt.

Analyse auf C₁₀H₁₄O (150,21)

berechnet: C » 79,96; H · 9,39 gefuadun: G - 79,7B; II - 9, 14

226U57

Beispiel 24- '

Im folgenden wird die Herstellung von tert.-Butyl-1-naphthyläther "beschrieben.

Ein Gemisch von 5,6 g 1-Naphthol und iO,2 g Ν,Ν-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal wird auf ¹IOO-⁰C während 5 Stunden unter Stickstoff erhitzt, nach dieser Zeit wird eine klare Lösung erhalten. Dann werden zusätzliche 5,1 g N,1T-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal hinzugegeben und das Erhitzen 2 Stunden fortgeführt. Das abgekühlte Eeaktionsgemisch wird mit 500 ml Äther verdünnt und nacheinander mit 2N Natriumhydroxid ( 2 χ 150 ml) und Wasser (2 χ 150 ml) gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingeengt, wobei 0,8 g roher tert.-Butyl-1-naphthyläther erhalten werden, der nach der Kugelrohr-Destillation (0,5 mm Hg) 0,45 g reinen tert.-Butyl-1-naphthyläther ergibt.

Analyse auf (	c" =	85,	(200,27)	05
berechnet:	C =	85,	96j H <= 8,	88
gefunden:		76; H = 7,

Beispiel 25 .

Im folgenden wird die Herstellung von Ν,Ν-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal beschrieben.

59j5 g Η,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal und 14-7 ml trockenes tert.-Butanol werden in einem 250 ml Dreihalskolben vereinigt, der mit Thermometer, Magnetrührer, Stickstoffeinieitungsrohr und einer 55 x 1,9 cm Goodloe-Koloime mit versilbertem Vakuummantel, welche mit einem Rückflußkopf mit gesteuerter Destillatabnahme versehen ist, ausgerüstet ist. Das Gemisch wird 1 Stunde

0 ' ι / '5 / 1 1 Ö Ü

- 24 - 226U57

bei Rückfluß erhitzt. Dann werden 300 mg 2,4,6-Tri-tert,-butylphenol zu der Lösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden auf 110 - 115 ⁰C erhitzt, während dieser Zeitdauer werden 56 nil Destillat bei einer Rate von 2 Tropfen/Minute gesammelt. Weitere 50 ml tert.-Butanol werden zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und die Entfernung von Methanol wird für weitere 42 Stunden fortgeführt, wobei 64 ml Destillat erhaltenwerden. Die Destillation des Rohproduktes mit einer gleichartigen, jedoch kleineren Kolonne (20 χ 1,4 cm) ergibt folgende Fraktionen:

Fraktion Gewicht Siedepunkt Dampfphasenchromatografie

1 18,1 g 34-37°C/70 mm Hg MeOH und tert.-BuOH

2 19,2 g 56-80°C/40 mm Hg 69 % Ä, 12 % B und 19

3 8,1 g 85-89°C/40 mm Hg 23 % A, 73 % B und 3 % 4· 53,2 g 91-93°C/4O mm Hg B und Spuren von DMF

A ■ Ν,Ν-Dimethylformamid-tert.-butylmethylacetal B « NjN-Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal.

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Claims

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Pat entansprüche

Verfahren zur Herstellung von tert.-Butylaryläthern, dadurch gekennz e i c h η e t, daß man eine phenolartige Verbindung mit IT,N-Mmethylformamid-di-tert.--butylacetal unter basischen Bedingungen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine phenolartige Verbindung der folgenden Formel verwendet:

worin

der aromatische Hing eines Kohlenwasserstoffrestes ist, der unsubstituiert sein kann oder als einen Substituenten oder mehrere Substituenten den Acetoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Acylamido-, niederen Alkoxy-, niederen Alkyl-, Nitro- oder Carboxyrest tragen kann, und worin der Kohlenwasserstoffrest als ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann.

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J. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Eeaktion bei einer Temperatur zwischen 80 ⁰C und der Rückflußtemperatrur des Beaktionsmediume durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter Verwendung von wenigstens 1 Mol und insbesondere etwa 2 bis etwa 5 Acetal pro Mol der phenolartxgen Verbindung durchführt.

309825/1180 ^