CN105294530B - 一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法 - Google Patents

一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法。本发明所述的方法包括维纳卡兰盐酸盐粗品的制备以及通过碱化、非极性溶剂萃取、酸化、混合溶剂打浆的方法进行精制得到合格产品的步骤。本发明方法操作简单、条件温和、易于工业化生产，且产品的纯度达到99.9％，总杂和单杂均小于0.1％，能够达到药品制备所需的质量要求，同时避免了使用重金属，利于注射剂型的开发。

Description

一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的精制方法，特别涉及维纳卡兰盐酸盐的精制方法，本发明属于化学合成技术领域。
背景技术
盐酸维那卡兰(vernakalant hydrochloride)，[CAS：748810-28-8化学名为(3R)-1-[(1R，2R)-2-[2-(3，4一二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇盐酸盐]，化学结构式如下：
维纳卡兰是一种新型的心房选择性的III类抗心律失常药物。由加拿大CardionmePharma制药公司和美国Astellas Pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(IKur)离子通道，抑制IKur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。
涉及维纳卡兰盐酸盐精制方法的文献报道较少，WO2006138673报道了以乙酸异丙酯为溶剂的重结晶方法，但是收率极低无法进行工业化生产；WO2006138673报道了以乙酸乙酯的处理方法，但是产品的含量和杂质均达不到质量要求。中国医药杂志(2013,44(6))报道了用异丙醇重结晶的方法，但是经过试验不能重复。
发明内容
本发明的目的在于提供一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，该方法操作简单、条件温和、易于工业化生产，产品的纯度达到99.9％，总杂和单杂均小于0.1％。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明的一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，包括以下步骤：
(1)将化合物A-1与氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于-5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为保护基团；
(2)将化合物B-1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于-5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；
(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于-5～35℃下进行亲核取代反应9-12小时，得到化合物D，其中，PG为保护基团，LG为离去基团；
(4)将化合物D和脱保护试剂加入到溶剂中，于-5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为保护基团；
(5)将化合物C-1与化合物C-2加入到溶剂中，于20～55℃下反应15～17小时，得到化合物C；
(6)将化合物E加入到溶剂中，室温搅拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入酰氯，于20～55℃下进行环化反应2～6小时，得到化合物F；
(7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于-5～85℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物G；
(8)将化合物G加入到盐酸/醇溶液中，成盐反应12～36小时，得到化合物G的盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐粗品；
(9)将步骤(8)得到的维纳卡兰盐酸盐粗品溶于碱性水溶液中，搅拌至完全溶解，然后用非极性溶剂提取杂质，静置分层，分液，水相用非极性溶剂再次萃取1-3次后，水相加入有机溶剂搅拌，静置分层，水相用有机溶剂再次萃取1-2次后，合并有机相，干燥，过滤，滤液中加入酸进行酸化成盐，减压蒸出溶剂，向残留物中加入混合溶剂打浆后得到精制的维纳卡兰盐酸盐；
其中，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾饱和水溶液中的一种或两种以上的混合；
其中，所述的非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种；
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合；
其中，所述的酸为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液、盐酸/异丙醇溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液或盐酸/四氢呋喃溶液中的一种；
其中，所述的混合溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的任意两种或两种以上的混合。
在本发明中，优选的，步骤(1)中所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或叔丁醇钠；所述的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；所述的氨基保护剂包括Fmoc保护剂、Cbz保护剂、Boc保护剂或Bn保护剂。
在本发明中，优选的，步骤(2)中所述的碱为氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠；所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1,2-二氯乙烷；所述的化合物B为下述化合物的一种：
在本发明中，优选的，步骤(3)中所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或四氢呋喃；所述的催化剂为三氟甲磺酸、氟硼酸乙醚溶液或三氟化硼。
在本发明中，优选的，步骤(4)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的脱保护试剂包括脱Fmoc保护试剂、脱Cbz保护试剂、脱Boc保护试剂或脱Bn保护试剂。
在本发明中，优选的，所述的脱Fmoc保护试剂为二乙胺、哌啶、吗啉、DBU或TBAF；所述的脱Cbz保护试剂为盐酸、钯/碳/氢气、钯/碳/甲酸、钯/碳/甲酸胺或钯/碳/环己烯；所述的脱Boc保护试剂为盐酸或三氟乙酸；所述的脱Bn保护试剂为钯/碳/氢气、钯/碳/甲酸、钯/碳/甲酸胺或钯/碳/环己烯。
在本发明中，优选的，步骤(5)中所述的溶剂为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的酰氯为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。
在本发明中，优选的，步骤(6)中所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的酰氯为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。
在本发明中，优选的，步骤(7)中所述的还原剂为硼烷二甲硫醚溶液、硼烷四氢呋喃溶液、氢化铝锂、硼氢化钠/三氯化铝、硼氢化钠/三氟化硼、硼氢化钠/碘或硼氢化钠/氯化锌；所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或三氯甲烷。
在本发明中，优选的，步骤(8)中所述的盐酸/醇溶液为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液或盐酸/异丙醇溶液。
在本发明中，优选的，步骤(9)中所述的混合溶剂为丙酮/乙腈、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/乙腈、乙腈/乙酸乙酯/甲基叔丁基醚、丙酮/乙腈/乙酸乙酯/、四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、四氢呋喃/丙酮/乙腈或四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈的混合溶液，更优选为体积比1:1混合的丙酮/乙腈、体积比1:2:4混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:7混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:2混合的四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈或体积比1:1:2混合的丙酮/乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液。
在本发明中，符号“/”的意义表示“和”，例如“丙酮/乙腈”表示“丙酮和乙腈的混合物”，再例如“乙腈/乙酸乙酯/甲基叔丁基醚”则表示“乙腈，乙酸乙酯以及甲基叔丁基醚三种物质的混合物”，其余类似表示方法，除非另有说明，均按当前说明理解。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
维纳卡兰盐酸盐粗品的制备：
第一部分：(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸酯(化合物A)的合成
实施例1(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸-9-芴甲酯(化合物A1)的制备
向1000ml的三口瓶中加入1,4-二氧六环500ml，(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(化合物A-1，18.7g，163mmol)，完全溶解后，加入氯甲酸芴甲酯(42.2g，163mmol)，开始滴加170ml饱和碳酸氢钠水溶液，控制反应温度不高于35℃，反应中可见大量沉淀析出。搅拌2小时后，向上述反应体系加入1000ml水，继续搅拌1小时，过滤后得到固体粗产品，将粗产品加入到500ml乙酸乙酯中，搅拌1小时，过滤分离，得到白色固体。50℃下鼓风干燥，得到49.0g中间体(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸-9-芴甲酯，白色固体，收率89％，HPLC纯度98.8％。1HNMR(300M，DMSO)δ7.89(d，2H)，7.84(d，2H)，7.43(t，2H)，7.33(t，2H)，6.28(br，1H)，6.28(s，2H)，5.5(br，2H)，3.25-3.00(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.25-1.10(m，4H)。13C NMR(75M，DMSO)δ148.94，147.57，131.88，120.97，113.16，112.17，71.56，55.80，55.66，35.54。
实施例2(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸苄酯(化合物A2)的制备
向500ml的三口瓶中加入1,4-二氧六环100ml，(1R,2R)-(-)-2-氨基环己醇(化合物A-1，5.7g，50mmol)，氯甲酸苄酯(8.5g，50mmol)，完全溶解后，开始滴加30％氢氧化钠溶液10ml室温搅拌3小时后，减压下蒸去溶剂得到白色固体。向上述固体中加入100ml，乙酸乙酯300ml搅拌1小时后分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到中间体(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸苄酯的白色固体。50℃下鼓风干燥，得到12.5g(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸苄酯，白色固体，收率100％，HPLC纯度98.0％。1HNMR(300M，DMSO)δ7.36-7.28(m，5H)，7.00-6.97(m，1H)，5.01(s，2H)，4.51(t，1H)，3.22-3.12(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.59-1.56(m，2H)，1.21-1.11(m，2H)。13C NMR(75M，DMSO)δ156.00，137.50，128.43，127.87，127.81，71.27，65.16，56.38，34.24，31.50，24.33，23.98。
第二部分：3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(化合物B)的合成
实施例33,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(化合物B)的制备
向三口瓶中加入二氯甲烷100ml，搅拌下加入3,4-二甲氧基苯乙醇(化合物B-1，9.1g，50mmol)，完全溶解后，将反应液降温至0℃～5℃，分次小心加入氢化钠(4.0g，100mmol，60％矿物油中)。维持0℃～5℃，搅拌2小时后，快速滴加三氯乙腈(10.8g，75mmol)，继续搅拌0.5小时，HPLC检测原料3,4-二甲氧基苯乙醇基本消耗完毕后，将反应液中小心倒入冰水中淬灭反应，搅拌30分钟，分液，有机相用饱和食盐水萃取两次，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂后得到15.5g 3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯，棕色油状物，放置后变为固体，收率95％，HPLC纯度95.0％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.29(s，1H)，6.81(d，2H)，6.80(s，1H)，4.47(t，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.02(t，2H)。13C NMR(75M，CDCl3)δ162.49，148.54，147.57，130.08，120.80，112.24，111.08，91.26，69.91，59.66，55.60，34.11。
第三部分：(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸酯(化合物D)的合成
实施例4(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸-9-芴甲酯(化合物D1)的制备
向干燥的三口瓶中加入二氯甲烷50ml，(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸芴甲酯(7.8g，23mmol)，室温下加入三氟甲磺酸(2.4ml，28mmol)，搅拌1小时后，开始滴加3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(11.05g，24mmol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，12小时滴加完毕，控制反应温度不高于35℃，继续搅拌24小时，HPLC检测基本反应完毕。向反应液中加入300ml水，30ml 5％NaOH溶液，搅拌0.5小时后，分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相在30～35℃条件下减压蒸除二氯甲烷，得到棕色固体。向上述棕色固体中加入50ml乙酸乙酯，搅拌6小时，过滤分离，得到白色到浅黄色固体。40℃下鼓风干燥至恒重。得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸-9-芴甲酯8.53g，收率74％，HPLC纯度95.6％。1H NMR(300M，DMSO)δ7.59(d，2H)，7.38(t，2H)，7.32(t，2H)，6.76-6.70(m，3H)，4.76(br，1H)，4.40-4.38(m，2H)，4.24(t，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)，3.85-3.72(m，1H)，3.55-3.42(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.80-2.75(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.73-1.57(m，2H)，3.31-1.19(m，4H)。13C NMR(75M，DMSO)δ156.12，148.76，147.43，144.05，144.01，141.23，131.51，127.52，129.92，124.97，120.71，119.83，112.32，111.23，80.13，69.49，65.40，55.77，55.72，54.38，47.27，36.29，31.13，29.86，23.84，23.56。
实施例5(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸苄酯(化合物D2)的制备
向干燥的三口瓶中加入二氯甲烷30ml，(1R,2R)-2-羟基环己基氨基甲酸苄酯(1.25g，5mmol)，室温下加入氟硼酸乙醚溶液(1.0ml，6.5mmol)，搅拌0.5小时后，开始滴加3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺酯(2.12g，6.5mmol)的二氯甲烷溶液，控制滴加速度，2小时滴加完毕，控制反应温度不高于35℃，继续搅拌24小时，HPLC检测基本反应完毕。向反应液中加入20ml水，10ml5％NaOH溶液，搅拌0.5小时后，分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相在30～35℃条件下减压蒸除二氯甲烷，得到棕色油状物。柱层析分离，用乙酸乙酯：石油醚＝1：2～1：1洗脱液洗脱，得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸苄酯为淡黄色油状物1.38g，收率67％，HPLC纯度97.6％。1H NMR(300M，DMSO)δ7.35-7.27(m，5H)，7.16-7.13(m，1H)，6.84-6.72(m，2H)，6.71-6.69(m，1H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.73-3.64(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，3.33-3.29(m，1H)，3.11-3.10(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，1.90-1.69(m，1H)，1.62-1.53(m，2H)，1.23-1.15(m，4H)。13C NMR(75M，DMSO)δ155.81，148.69，147.30，137.54，131.77，128.39，128.20，127.77，120.75，113.02，112.03，79.49，69.71，55.67，55.52，53.99，35.89，31.44，30.36，23.89，23.55。
第四部分：(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺的合成(化合物E)
实施例6(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(化合物E)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸-9-芴甲酯(10.2g，20mmol)，50ml二氯甲烷，20ml二乙胺，电磁搅拌下4小时，蒸出溶剂，加入3N盐酸20ml，用甲基叔丁基醚20ml萃取一次。水相用二氯甲烷50ml萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂得到杂质E的粗品为棕色粘稠状物质，加入乙腈搅拌6-16小时，析出大量沉淀，过滤得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺的盐酸盐4.10g，为白色固体，收率64％，HPLC纯度97.6％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.41(br，3H)，6.79-6.76(m，3H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79-3.71(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.73-1.62(m，3H)，1.27-1.07(m，3H)。13C NMR(75M，CDCl3)δ148.55，147.29，131.34，120.86，112.51，111.15，78.65，70.24，55.81，55.79，55.36，35.81，29.86，28.76，23.63，23.33。
实施例7(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(化合物E)的制备
在单口瓶中，加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基氨基甲酸苄酯(4.13g，10mmol)，20ml 6N盐酸，加热到105℃，回流3小时，冷却到室温，用甲基叔丁基醚20ml萃取两次。水相用二氯甲烷50ml萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂得到杂质E的粗品为棕色粘稠状物质，加入乙腈搅拌6-16小时，析出大量沉淀，过滤得到(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺的盐酸盐2.5g，为白色固体。收率80％，HPLC纯度98.0％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.41(br，3H)，6.79-6.76(m，3H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.79-3.71(m，2H)，3.65-3.57(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.73-1.62(m，3H)，1.27-1.07(m，3H)。13C NMR(75M，CDCl3)δ148.55，147.29，131.34，120.86，112.51，111.15，78.65，70.24，55.81，55.79，55.36，35.81，29.86，28.76，23.63，23.33。
第五部分：(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐(化合物C)的合成
实施例8(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐(化合物C)的制备
向100ml单口瓶中加入乙酰氯(化合物C-2)20ml，搅拌下加入D-苹果酸(化合物C-1)6.7kg，将反应液升温到45℃，搅拌6小时。减压蒸除乙酰氯，得到无色油状物，加入晶种后放置，析出无色晶体。过滤，得到白色固体，加入石油醚，搅拌4小时，再次过滤得到(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐7.11g，为白色固体，收率90％，HPLC纯度97.4％。1H NMR(300M，CDCl3)，δ5.50(dd，1H)，3.34(dd，1H)，3.01(dd，1H)，2.18(s，3H)。13C NMR(75M，CDCl3)，169.50，167.82，166.25，67.62，35.21，20.16。
第六部分：(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(化合物F)的合成
实施例9(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(化合物F)的制备
向单口瓶中加入(1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺(15.4g，55mmol)，二氯甲烷200ml，室温搅拌下加入(R)-(+)-2-乙酰氧基丁二酸酐(8.6g，55mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，TLC检测原料消耗完毕并且有新化合物生成。向反应液中加入乙酰氯(60ml)，加热升温到52℃，回流4小时。在30～35℃条件下减压蒸除二氯甲烷，得到棕色油状物。向上述油状物中加入乙酸乙酯200ml，用饱和碳酸钠洗涤两次，再用3N盐酸洗涤两次，有机相用饱和食盐水洗涤两次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥1小时，在30～35℃条件下减压蒸除乙酸乙酯，得到(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮22.0g，为棕色油状物，收率95％，HPLC纯度95.0％。1H NMR(300M，CDCl3)δ8.80(d，1H)，6.70-6.67(m，2H)，5.00(s，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.98-3.78(m，3H)，3.45-3.37(m，1H)，2.74-2.62(m，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.23-2.19(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.76-1.64(m，3H)，1.38-1.12(m，3H)。13C NMR(75M，CDCl3)δ173.50，173.23，169.45，148.49，147.18，131.99，120.53，112.10，110.96，75.52，68.60，66.86，55.91，55.71，55.65，35.78，35.11，30.91，27.62，24.82，23.78，20.24。
第七部分：(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物G的盐酸盐)的合成
实施例10(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐(化合物G的盐酸盐)的制备
向干燥的三口瓶中加入四氢呋喃50ml，搅拌下加入(R)-N-(1R,2R)-3,4-二甲氧基苯乙氧基-3-乙酰氧基吡咯-2,5-二酮(4.19g，10mmol)，降温到0℃，滴加硼烷四氢呋喃(30ml，30mmol，1M四氢呋喃溶液)，2小时内加完，自然升温到室温，反应液在室温下搅拌24小时，向反应液中加入小心甲醇淬灭反应，加入盐酸/甲醇的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg甲醇溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/甲醇的混合溶液。)，继续搅拌4小时。在30～35℃条件下减压蒸除溶剂四氢呋喃和甲醇，得到棕色油状物。向上述油状物中加入丙酮，室温下搅拌至固体析出，离心分离。再次加入丙酮室温搅拌16小时。离心分离得到3.1g(R)-1-((1R,2R)-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己基吡咯-3-醇盐酸盐，为白色固体，收率80％，HPLC纯度95.0％。1H NMR(300M，D2O)δ6.90-6.86(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，4.20(s，1H)，3.90(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，3H)，3.55(m，1H)，3.32-3.00(m，6H)，2.90-2.76(m，2H)，2.23-2.19(m，1H)，1.98-1.86(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)，1.28-1.00(m，4H)。
维纳卡兰盐酸盐的精制：
实施例1
将上述得到的盐酸维纳卡兰粗品100g溶于400ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌至完全溶解，加入石油醚400ml，继续搅拌1小时后，静置分层，分液，水相用400ml石油醚再次萃取两次，水相加入400ml二氯甲烷搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷400ml再次提取一次，合并有机相，用无水硫酸钠100g干燥1小时。过滤，向滤液中加入盐酸/甲醇的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg甲醇溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/甲醇的混合溶液。)50ml，搅拌0.5小时，减压蒸出溶剂，向残留物中加入丙酮/乙腈的混合溶液(体积比1:1混合)500ml，搅拌析晶12小时。离心分离得到白色固体93.3g，收率93.3，HPLC测定单杂为0.091％，总杂为0.098％。
实施例2
将上述得到的盐酸维纳卡兰粗品100g溶于400ml饱和碳酸钠溶液中，搅拌至完全溶解，加入正己烷400ml，继续搅拌1小时后，静置分层，分液，水相用400ml正己烷再次萃取两次，水相加入400ml二氯甲烷搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷400ml再次提取一次，合并有机相，用无水硫酸钠100g干燥1小时。过滤，向滤液中加入盐酸/乙醇的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg乙醇溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/乙醇的混合溶液。)50ml，搅拌0.5小时，减压蒸出溶剂，向残留物中加入四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈的混合溶液(体积比1:2:4混合)700ml，搅拌析晶12小时。离心分离得到白色固体91.5g，收率91.5％，HPLC测定单杂为0.061％，总杂为0.077％。
实施例3
将上述得到的盐酸维纳卡兰粗品100g溶于400ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌至完全溶解，加入石油醚400ml，继续搅拌1小时后，静置分层，分液，水相用400ml石油醚再次萃取两次，水相加入400ml二氯甲烷搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷400ml再次提取一次，合并有机相，用无水硫酸钠100g干燥1小时。过滤，向滤液中加入盐酸/四氢呋喃的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg四氢呋喃溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/四氢呋喃的混合溶液。)50ml，搅拌0.5小时，减压蒸出溶剂，向残留物中加入四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈的混合溶液(体积比1:1:7混合)700ml，搅拌析晶12小时。离心分离得到白色固体86.7g，收率86.7％，HPLC测定单杂为0.052％，总杂为0.060％。
实施例4
将上述得到的盐酸维纳卡兰粗品100g溶于200ml饱和碳酸钠溶液中，搅拌至完全溶解，加入石油醚400ml，继续搅拌1小时后，静置分层，分液，水相用400ml石油醚再次萃取两次，水相加入400ml二氯甲烷搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷400ml再次提取一次，合并有机相，用无水硫酸钠100g干燥1小时。过滤，向滤液中加入盐酸/甲醇的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg甲醇溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/甲醇的混合溶液。)50ml，搅拌0.5小时，减压蒸出溶剂，向残留物中加入四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈的混合溶液(体积比1:1:2混合)700ml，搅拌析晶12小时。离心分离得到白色固体92.6g，收率92.6％，HPLC测定单杂为0.072％，总杂为0.083％。
实施例5
将上述得到的盐酸维纳卡兰粗品100g溶于400ml饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌至完全溶解，加入石油醚400ml，继续搅拌1小时后，静置分层，分液，水相用400ml石油醚再次萃取两次，水相加入400ml二氯甲烷搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷400ml再次提取一次，合并有机相，用无水硫酸钠100g干燥1小时。过滤，向滤液中加入盐酸/甲醇的混合溶液(将氯化氢气体在冰水浴冷却下通入到的5.0kg甲醇溶液中，直至重量增加到6.0～6.5kg，得到20％～30％盐酸/甲醇的混合溶液。)50ml，搅拌0.5小时，减压蒸出溶剂，向残留物中加入丙酮/乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液(体积比1:1:2混合)700ml，搅拌析晶12小时。离心分离得到白色固体94.6g，收率94.6％，HPLC测定单杂为0.073％，总杂为0.085％。

Claims (5)

1.一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法，包括以下步骤：
(1)将化合物A-1与Fmoc氨基保护剂加入到溶剂中，向得到的反应液中加入碱，于-5～35℃下进行选择性氨基保护反应1～2小时，得到化合物A，其中，PG为Fmoc保护基团；所述的碱为碳酸氢钠；所述的溶剂为1,4-二氧六环；
(2)将化合物B-1加入到溶剂中，降温到0～5℃，加入碱，于0～35℃下搅拌1小时，加入亲电试剂，于-5～35℃下进行亲核加成反应1～2小时，得到化合物B，其中，LG为离去基团；
(3)将化合物A和催化剂分别加入到溶剂中，搅拌至化合物A和催化剂完全溶解后，加入化合物B，于-5～35℃下进行亲核取代反应9-12小时，得到化合物D，其中，PG为Fmoc保护基团，LG为离去基团；所述的溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂为三氟甲磺酸；
(4)将化合物D和脱Fmoc保护试剂加入到溶剂中，于-5～35℃下进行脱保护反应6～16小时，得到化合物E，其中，PG为Fmoc保护基团；所述的溶剂为二氯甲烷，所述的脱Fmoc保护试剂为二乙胺；
(5)将化合物C-1与化合物C-2加入到溶剂中，于20～55℃下反应15～17小时，得到化合物C；
(6)将化合物E加入到溶剂中，室温搅拌下加入化合物C，向得到的反应液中加入酰氯，于20～55℃下进行环化反应2～6小时，得到化合物F；所述的溶剂为二氯甲烷；所述的酰氯为乙酰氯；
(7)将化合物F与还原剂加入到溶剂中，于-5～85℃下进行还原反应16～24小时，得到化合物G；所述的还原剂为硼烷四氢呋喃溶液；所述的溶剂为四氢呋喃；
(8)将化合物G加入到盐酸/甲醇溶液中，成盐反应12～36小时，得到化合物G的盐酸盐，即维纳卡兰盐酸盐粗品；
(9)将步骤(8)得到的维纳卡兰盐酸盐粗品溶于碱性水溶液中，搅拌至完全溶解，然后用非极性溶剂提取杂质，静置分层，分液，水相用非极性溶剂再次萃取1-3次后，水相加入有机溶剂搅拌，静置分层，水相用有机溶剂再次萃取1-2次后，合并有机相，干燥，过滤，滤液中加入酸进行酸化成盐，减压蒸出溶剂，向残留物中加入混合溶剂打浆后得到精制的维纳卡兰盐酸盐；
其中，所述的碱性水溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾饱和水溶液中的一种或两种以上的混合；
其中，所述的非极性溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或多种；
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的混合；
其中，所述的酸为盐酸/甲醇溶液、盐酸/乙醇溶液、盐酸/异丙醇溶液、盐酸/乙酸乙酯溶液或盐酸/四氢呋喃溶液中的一种；
其中，所述的混合溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的任意两种或两种以上的混合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的碱为氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠碳酸钾，氢氧化钾或氢氧化钠；所述的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1,2-二氯乙烷；所述的化合物B为下述化合物的一种：
。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的溶剂为乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或1,4-二氧六环；所述的酰氯为乙酰氯、丙酰氯或丁酰氯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(9)中所述的混合溶剂为丙酮/乙腈、丙酮/乙酸乙酯、丙酮/甲基叔丁基醚、四氢呋喃/乙腈、乙腈/乙酸乙酯/甲基叔丁基醚、丙酮/乙腈/乙酸乙酯/、四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、四氢呋喃/丙酮/乙腈或四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈的混合溶液。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(9)中所述的混合溶剂为体积比1:1混合的丙酮/乙腈、体积比1:2:4混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:7混合的四氢呋喃/甲基叔丁基醚/乙腈、体积比1:1:2混合的四氢呋喃/乙酸乙酯/乙腈或体积比1:1:2混合的丙酮/乙酸乙酯/四氢呋喃的混合溶液。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220544A (zh) * 2016-08-03 2016-12-14 北京诺泓医药科技有限公司 一种盐酸维纳卡兰的纯化方法
CN109988071A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 北京哈三联科技有限责任公司 盐酸维纳卡兰中间体1r,2r-2-(3,4-二甲氧基苯乙氧基)环己胺盐的制备方法
CN110105245A (zh) * 2018-02-01 2019-08-09 北京哈三联科技有限责任公司 一种维纳卡兰中间体3,4-二甲氧基苯乙基2,2,2-三氯乙酰亚胺的制备方法
CN112457232A (zh) * 2020-11-23 2021-03-09 北京哈三联科技有限责任公司 一种盐酸维纳卡兰的制备方法
CN114031535B (zh) * 2021-11-30 2023-08-25 上海旭东海普药业有限公司 一种改进的盐酸维纳卡兰的合成方法
CN114105847A (zh) * 2021-12-02 2022-03-01 上海旭东海普药业有限公司 一种维纳卡兰盐酸盐的精制方法
CN114436928A (zh) * 2022-01-21 2022-05-06 上海旭东海普药业有限公司 一种维纳卡兰盐酸盐晶型a及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277931A (zh) * 2005-06-15 2008-10-01 卡迪欧梅制药公司 用于制备氨基环己基醚化合物的合成方法
CN103819385A (zh) * 2014-03-03 2014-05-28 上海博志研新药物技术有限公司 (3r)-1-[(1r,2r)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8692002B2 (en) * 2004-11-18 2014-04-08 Cardiome Pharma Corp. Synthetic process for aminocyclohexyl ether compounds
WO2012024104A2 (en) * 2010-08-16 2012-02-23 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of (1r,2r)-2-(3,4-dimethoxyphenethoxy)cyclohexanamine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101277931A (zh) * 2005-06-15 2008-10-01 卡迪欧梅制药公司 用于制备氨基环己基醚化合物的合成方法
CN103819385A (zh) * 2014-03-03 2014-05-28 上海博志研新药物技术有限公司 (3r)-1-[(1r,2r)-2-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基]环己基]-3-吡咯烷醇的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Highly Efficient Asymmetric Synthesis of Vernakalant;John Limanto等;《Org. Lett.》;20140501;2716-2719 *
盐酸维那卡兰的合成;黄俊 等;《中国医药工业杂志》;20131231;第44卷(第6期);544-547 *

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