KR20080030546A - 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20080030546A
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마이클 데렐스
쟝-베노잇 허벌트
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유씨비 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로 레베티라세탐, 및 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2.0 내지 9.0 중량%의 붕해제, 0.0 내지 3.0 중량%의 활주제, 0.5 내지 6.0 중량%의 결합제, 및 0.0 내지 1.0 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물 및 이의 제조 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING LEVETIRACETAM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
유럽특허 EP 0 162 036 B에는 레베티라세탐 또는 (S)-(-)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드인 좌선성 화합물이 중추신경계의 저산소성 및 국소빈혈성 공격을 치료하거나 예방하기 위한 보호제로서 기술되어 있으며, 이는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112007026581339-PCT00001
상기 화합물은 또한, 간질의 치료에 효과적이며, 이의 치료학적 징후에 있어서는, 이의 우선성 거울상이성질체인 (R)-(-)-α-에틸-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드가 완전하게 활성이 결여된 것으로 입증되었다 (A.J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222, 1992, 193-203).
250mg, 500mg 또는 1000mg의 레베티라세탐을 함유하는 필름 코팅된 정제는 문헌 [Rote Liste Service Gmbh "Rote Liste 2003, 2002, ECV - Editio Cantor, Aulendorf, Germany]에 기술되어 있다. 성분으로는 옥수수 전분, 포비돈 K30, 활석, 무수 콜로이드 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 및 코팅 하이프로멜로스중에는, 마크로골 4000, 이산화티탄이 있다.
레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물은 시간이 지남에 따라 활성 물질의 변화된 방출 속도를 제공할 수 있다. 이는 활성 성분의 더욱 느린 방출을 초래할 수 있으며, 따라서 약제 조성물의 안정도를 저하시킬 수 있다. 이러한 저하된 안정도의 결과중 하나는 약제 조성물의 이른 만료일이다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 활성 성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 붕해제,
0.0 내지 3.0 중량%의 활주제 (gliding agent),
0.5 내지 6.0 중량%의 결합제, 및
0.0 내지 1.0 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "활성 성분"은 치료학적 효과를 갖는 물질로서 정의된다.
본 발명의 약제 조성물중에 존재하는 활성 성분의 양은 조성물이 투여되는 포유동물 및 치료될 질환에 따라 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "붕해제"는 정제의 붕해 및 물 또는 위장 유체중에 활성 성분의 분산을 촉진하는 제제로서 정의된다. 붕해제는 단일의 화합물 또는 화합물의 혼합물 형태로 약제 조성물중에 존재할 수 있다.
붕해제의 예로는 전분, 또한 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스로서 불리는 나트륨 크로스카르멜로스, 및 폴리비닐폴리피롤리돈이 있다. 본 발명에 따른 바람직한 붕해제는 폴리비닐폴리피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 나트륨 크로스카르멜로오스이다. 본 발명에 따른 더욱 바람직한 붕해제는 나트륨 크로스카르멜로스이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 3.0 내지 7.0 중량%의 붕해제, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 5.0 중량%의 붕해제, 가장 바람직하게는 3.9 중량%의 붕해제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "활주제"는 분말의 유동성 및 정제 압축물의 압착 챔버 충전을 증가시키는 제제로서 정의된다. 활주제는 약제 조성물중에 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
활주제의 예로는 활석, 전분, 스테아르산 및 무수 콜로이드 실리카가 있다. 본 발명에 따른 바람직한 활주제는 무수 콜로이드 실리카이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 2.5 중량%의 활주제, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 2.0 중량%의 활주제, 가장 바람직하게는 1.9 중량%의 활주제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결합제"는 압착력으로만은 결합될 수 없는 입자를 결합시킬 수 있는 제제로서 정의된다. 결합제는 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
결합제의 예로는 마크로골, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 사카로오스, 만 니톨 또는 소르비톨이 있다. 본 발명에 따른 바람직한 결합제로는 마크로골이다. 본 발명에 따른 가장 바람직한 결합제는 또한, 마크로골 6000으로도 불리는 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
당업자들은 이해할 수 있는 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜 뒤의 숫자 "6000"은 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량을 의미한다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 4.0 중량%의 결합제를 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.5 중량%의 결합제를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.7 내지 1.8 중량%, 더욱 바람직하게는, 0.8 내지 1.6 중량%, 가장 바람직하게는 0.9 중량%의 결합제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "윤활제"는 분말의 펀치로의 점착 및 입자간의 마찰을 저하시킬 수 있는 제제로서 정의된다. 윤활제는 약제 조성물중에 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물 형태로 존재한다.
윤활제의 예로는 활석, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트가 있다.
본 발명에 따른 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 0.75 중량%의 윤활제를 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 0.50 중량%의 윤활제를 포함한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는, 0.05 내지 0.25 중량%의 윤활제, 더욱 바람직하게는 0.08 내지 0.15 중량%의 윤활제, 가장 바람직하게는 0.11 중량%의 윤활제를 포함한다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 레베티라세탐을 포함하는 공지된 약제 조성물과 비교하여 활성 성분으로서 레베티라세탐의 방출 시간에 대한 증가된 안정성을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 약제 조성물은 통상적인 공정 예를 들어, 습식 과립화 공정에 의해 제조된 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물과 비교하여 활성 성분으로서 레베티라세탐의 방출 시간에 있어서 증가된 안정도를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 시간이 지남에 따라 활성 성분의 실질적으로 안정한 방출을 보장한다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 적어도 0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 6.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000을 포함한다.
추가의 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일반적으로, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 붕해제,
0.0 내지 3.0 중량%의 활주제,
0.5 내지 4.0중량%의 결합제, 및
0.0 내지 0.75 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 붕해제,
0.0 내지 3.0 중량%의 활주제,
0.5 내지 2.5중량%의 결합제, 및
0.0 내지 0.50 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 7.0 중량%의 붕해제,
0.5 내지 2.5 중량%의 활주제,
0.7 내지 1.8 중량%의 결합제, 및
0.05 내지 0.25 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 5.0 중량%의 붕해제,
1.0 내지 2.0 중량%의 활주제,
0.8 내지 1.6 중량%의 결합제, 및
0.08 내지 0.15 중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 80 내지 95 중량%의 레베티라세탐, 바람직하게는, 85 내지 93 중량%의 레베티라세탐, 더욱 바람직하게는, 90 내지 92 중량%의 레베티라세탐을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 6.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 특정 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 4.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관 한 것이다.
특히, 특정 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 2.5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 0.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 특정 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 7.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.5 내지 2.5 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.7 내지 1.8 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.05 내지 0.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 특정 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
3.0 내지 5.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
1.0 내지 2.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.8 내지 1.6 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.08 내지 0.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가의 특정 구체예에서, 본 발명은
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
80 내지 95중량%의 레베티라세탐,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 6.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 추가의 구체예에서, 본 발명은
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
80 내지 95중량%의 레베티라세탐
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 4.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특히, 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
80 내지 95중량%의 레베티라세탐,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 2.5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 0.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
85 내지 93중량%의 레베티라세탐,
3.0 내지 7.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.5 내지 2.5 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.7 내지 1.8 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.05 내지 0.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 추가의 특정 구체예에서, 본 발명은
90 내지 92 중량%의 레베티라세탐,
3.0 내지 5.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
1.0 내지 2.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.8 내지 1.6 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.08 내지 0.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 활성 성분으로서 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물중에 존재하는 붕해제, 활주제, 결합제 및 윤활제의 총량은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 이하, 바람직하게는, 15 중량% 이하, 더욱 바람직하게는, 10 중량% 이하이다.
붕해제, 활주제, 결합제 및 윤활제의 총량의 상기 값은 주어진 양의 활성 성분에 대해서 약제 조성물의 크기 및 중량을 감소시켜 환자 투여로의 용이성을 증가시키는 추가의 이점을 제공한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따른 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물중에 존재하는 나트륨 크로스카르멜로스, 무수 콜로이드 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및 마그네슘 스테아레이트의 총량은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 미만이다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는, 경구 투여된다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 바람직하게는, 고체 형태, 더욱 바람직하게는 정제 형태로 존재한다.
정제는 코팅제로 코팅될 수 있거나 코팅되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0 내지 6.0 중량%의 코팅제, 바람직하게는, 2.0 내지 5.0중량%의 코팅제, 더욱 바람직하게는, 2.5 내지 4.5 중량%의 코팅제, 가장 바람직하게는, 2.9중량%의 코팅제를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
0 내지 3.0중량%의 활주제,
0.5 내지 6.0중량%의 결합제,
0.0 내지 1.0중량%의 윤활제, 및
1.0 내지 6.0 중량%의 코팅제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
0 내지 3.0중량%의 활주제,
0.5 내지 4.0중량%의 결합제,
0.0 내지 0.75중량%의 윤활제, 및
1.0 내지 6.0 중량%의 코팅제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특히, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
0 내지 3.0중량%의 활주제,
0.5 내지 2.5중량%의 결합제,
0.0 내지 0.50중량%의 윤활제, 및
1.0 내지 6.0 중량%의 코팅제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 7.0 중량%의 붕해제,
0.5 내지 2.5 중량%의 활주제,
0.7 내지 1.8 중량%의 결합제,
0.05 내지 0.25 중량%의 윤활제, 및
2.0 내지 5.0 중량%의 코팅제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 5.0 중량%의 붕해제,
1.0 내지 2.0 중량%의 활주제,
0.8 내지 1.6 중량%의 결합제,
0.08 내지 0.15 중량%의 윤활제, 및
2.5 내지 4.5 중량%의 코팅제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
코팅제의 예로는 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타크 릴산-알킬 아크릴레이트 공중합체가 있다.
바람직한 코팅제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수성 분산물이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 코팅제는 오파드라이®(Opadry®)이다.
오파드라이®는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수성 분산물이다. 오파드라이®의 예로는 오파드라이® 85F20694, 오파드라이® 85F32004, 오파드라이® 85F23452 및 오파드라이® 85F18422가 있다.
코팅제 바람직하게는, 폴리비닐 알코올 (PVA)을 포함하며, 코팅제는 패킹시 정제의 더욱 우수한 활주를 보장한다. 더욱 바람직하게는, 코팅제는 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올을 포함한다.
코팅제중의 폴리비닐 알코올의 존재는 또한, 코팅제의 정제로의 더욱 우수한 점착을 보장할 수 있다. 게다가, 더 높은 농도의 코팅제가 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 약제 조성물은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 폴리비닐 알코올을 포함하는 1.0 내지 6.0 중량%의 코팅제, 바람직하게는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 2.0 내지 5.0중량%의 코팅제, 더욱 바람직하게는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 2.5 내지 4.5 중량%의 코팅제, 가장 바람직하게는, 폴리비닐 알코올을 포함하는 2.9중량%의 코팅제를 포함한다.
본 구체예에서, 폴리비닐 알코올은 바람직하게는, 부분적으로 가수분해된다.
본 발명에 따른 특정 구체예에서, 활성 성분으로서 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물중의 붕해제, 활주제, 결합제, 윤활제 및 코팅제의 총량은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 20 중량% 이하, 바람직하게는, 15 중량% 이하, 더욱 바람직하게는, 10 중량% 이하이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 6.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 1.0 중량%의 마그네슘 스테아레이트,
1.0 내지 6.0중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
일반적으로, 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 4.0 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000,
0.0 내지 0.75 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
1.0 내지 6.0중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
특히, 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 2.5 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 0.50 중량%의 마그네슘 스테아레이트,
1.0% 내지 6.0중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 7.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.5 내지 2.5 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.7 내지 1.8 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000,
0.05 내지 0.25 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
2.0 내지 5.0중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게는, 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
3.0 내지 5.0 중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
1.0 내지 2.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.8 내지 1.6 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000,
0.08 내지 0.15 중량%의 마그네슘 스테아레이트, 및
2.5 내지 4.5중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
상기 언급된 약제 조성물에서, 오파드라이®는 바람직하게는, 폴리비닐 알코올을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 오파드라이®는 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올을 포함한다.
또 다른 특정 구체예에서, 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물중의 나트륨 크로스카르멜로스, 무수 콜로이드 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이®의 총량은 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10 중량% 미만이다.
선택적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 희석제 또는 충전제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "희석제" 또는 "충전제"는 예를 들어, 정제의 경우 약제 조성물의 중량 및/또는 크기를 증가시키기 위해 고안된 불활성제로서 정의된다.
희석제 또는 충전제는 약제 조성물중에 단일 화합물 또는 화합물의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
바람직하게는, 희석제 또는 충전제는 활성 성분 및 기타 부형제의 양이 너무 적어서 적합한 크기의 정제를 수득할 수 없을 경우 첨가된다.
본 발명에 따른 희석제 또는 충전제의 예로는 전분, 락토오스, 만니톨, 당 또는 미네랄 염이 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물을 수득하는데 필요한 희석제 또는 충전제의 중량%는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 결정될 것이다.
선택적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 감미제 예컨대, 수크로오스 또는 사카린, 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다.
선택적으로, 본 발명에 따른 약제 조성물은 미각 차폐제를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제 조성물은 미각 차폐성을 갖는 코팅제를 포함한다.
일반적으로, 현존하는 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 습식 과립화 공정에 의해 제조된다.
이러한 습식 과립화 공정은 액체상과 접촉시 활성 성분을 분해시킬 수 있다. 게다가, 이러한 공정은 시간이 소모되는 건조 단계가 요구되며, 열 공급원으로 인해, 생산 비용이 증가하게 된다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 레베티라세탐. 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
0 내지 3.0중량%의 활주제,
0.5 내지 6.0중량%의 결합제, 및
0.0 내지 1.0중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
i) 레베티라세탐, 활주제, 붕해제 및 결합제를 혼합하는 단계,
ii) 윤활제를 첨가하는 단계,
iii) 레베티라세탐, 활주제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 혼합하는 단계;
iv) 단계 iii)에서 수득된 혼합물을 압착 (compacting)시키는 단계;
v) 단계 iv)에서 수득된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및
vi) 단계 v)에서 수득된 혼합물을 압축 (compressing)시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "압착"은 분말을 압축에 의해 (예를 들어, 롤러 압착기에 의해) 소정 형태의 합착된 시료로의 형태변화로서 정의된다
본원에 사용된 바와 같은 용어 "분쇄"는 체질에 의한 입자 크기의 감소로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "압축"은 정제 가압 펀치에 의해 분말에 충분한 힘을 가하여 분말을 정제로 압축시키는 것으로 정의된다.
바람직하게는, 레베티라세탐, 붕해제, 활주제 또는 결합제중 하나 이상은 혼합 전에 탈응집화(desagglomeration) 된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "탈응집화"는 분말 덩어리의 파괴로서 정의된다.
바람직하게는, 분쇄 단계는 5 mm 미만, 더욱 바람직하게는, 3 mm 미만, 가장 바람직하게는, 1.5 mm의 체로 달성된다.
본 발명에 따른 공정은 습식 과립화 공정 보다 적은 단계를 가지며, 이로 인한 생산 비용 절감을 보장한다. 게다가, 상기 공정은 액체상과의 접촉시 활성 성분의 분해를 피할 수 있다.
바람직하게는, 본 공정은 물 바람직하게는, 정제된 물이 코팅제에 첨가되며, 생성된 현탁액이 단계 vi)로부터 생성된 혼합물상에 분무되는 추가의 코팅 단계를 포함한다.
바람직한 코팅제는 오파드라이®이다. 더욱 바람직한 코팅제는 오파드라이® 85F20694, 오파드라이® 85F32004, 오파드라이® 85F23452 및 오파드라이® 85F18422로부터 선택된다. 가장 바람직한 코팅제는 폴리비닐 알코올을 포함한다.
본 발명은 또한, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 중량%의, 약제 조성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 레베티라세탐, 붕해제, 활주제, 결합제, 윤활제 및 코팅제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 단계 i) 내지 vi)를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 6.0중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
0.0 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
i) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000를 혼합하는 단계,
ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 단계,
iii) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리 에틸렌 글리콜 6000 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하는 단계;
iv) 단계 iii)으로부터 수득된 혼합물을 압착시키는 단계,
v) 단계 iv)에서 수득된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및
vi) 단계 v)에서 수득된 혼합물을 압축시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
0.0 내지 3.0중량%의 무수 콜로이드 실리카,
0.5 내지 6.0중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000,
0.0 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트,
1.0 내지 6.0 중량%의 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
i) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000를 혼합하는 단계,
ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 단계,
iii) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하는 단계;
iv) 단계 iii)으로부터 수득된 혼합물을 압착시키는 단계,
v) 단계 iv)에서 수득된 혼합물을 분쇄하는 단계,
vi) 단계 v)에서 수득된 혼합물을 압축시키는 단계, 및
vii) 단계 vi)에서 수득된 혼합물상으로 오파드라이®를 포함하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 현탁액을 분무하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 오파드라이®는 바람직하게는, 폴리비닐 알코올을 포함한다.
본 발명은 또한, 일반적인, 특히, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 중량%의, 약제 조성물에 대해 상기 정의된 바와 같은 레베티라세탐, 나트륨 크로스카르멜로스, 무수 콜로이드 실리카, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 마그네슘 스테아레이트 및 오파드라이®를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 단계 i) 내지 vii)를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 레베티라세탐, 및
약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
0 내지 3.0중량%의 활주제,
0.5 내지 6.0중량%의 결합제, 및
0.0 내지 1.0중량%의 윤활제를 포함하는, 질환의 치료 또는 예방에 유용한 약제 조성물에 관한 것이다.
용어 "질환"에 있어서, 본 발명자들은 간질유발, 발작 장애, 경련, 파킨슨병, 도파민 대체 치료에 의해 유도된 운동이상증, 신경이완제 약물 투여로 인한 만발성 운동이상, 헌팅턴 무도병, 및 양극성 장애, 조병, 우울증, 불안증, 주의력 결 핍 과잉행동장애 (ADHD), 편두통, 삼차 및 기타 신경통, 만성 통증, 신경인성 동통, 뇌경색, 심장부정맥, 근육긴장증, 코카인 남용, 졸도, 간대성근경련증, 떨림, 본태떨림, 단순 또는 복합 틱 (tics), 뚜렛 증후군, 하지불안 증후군 및 기타 운동 장애, 신생아 대뇌출혈, 근육위축가쪽경화증, 경직성 및 퇴행성 질환, 기관지 천식, 천식지속상태 및 알레르기성 기관지염, 천식 증후군, 기도 과민증 및 브론초파스틱 신드롬 (bronchospastic syndrome), 및 알레르기성 및 혈관운동성 비염 및 리노컨정티버티 (rhinoconjunctivities)로 구성된 군으로부터 선택된 질환으로 이해한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 치료성 치료 및 예방성 치료를 포함한다.
"치료성"은 질환 또는 상태의 현재 증상의 치료에서의 효력을 의미한다.
"예방성"은 질환 또는 상태의 발생 또는 재발의 방지를 의미한다.
본 발명은 또한, 약제 조성물을 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 상기 질환에서 치료학적 적용을 위한 약제 제조에 있어서 본 약제 조성물의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 질환은 간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편투동, 떨림, 본태 떨림, 양극성 장애, 만성 통증, 신경인성 동통, 또는 기관지, 천식 또는 알레르 기성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되며, 더욱 바람직하게는, 상기 질환은 간질이다.
본 발명은 또한, 상기 질환의 치료학적 적용을 위한 약제를 제조하는 방법으로서, 본 발명에 따른 약제 조성물이 사용됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 약제 조성물을 투여함으로써 질환을 완화시키는 사람 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 방법의 흐름도이다.
도 2는 습식 과립화 공정의 흐름도이다.
도 3은 제조 직후의 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 A와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 E에 대한 용해 속도 (dissolution kinetics) 비교를 보여준다.
도 4는 제조 여섯달 후에 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 A와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 E에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 5는 제조 직후의 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 B와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 F에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 6은 제조 여섯달 후에 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 B와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 F에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 7은 제조 직후의 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 C와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 G에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 8은 제조 여섯달 후에 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 C와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 G에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 9는 제조 직후의 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 D와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 H에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
도 10은 제조 여섯달 후에 본 발명에 따른 실시예 1의 약제 조성물 D와 실시예 2의 공지된 약제 조성물 H에 대한 용해 속도 비교를 보여준다.
하기 실시예는 단지 설명을 위해 제공된 것이며, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 하기 실시예의 일정한 변형 및 변화가 달성될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
실시예 1
표 I은 건식 과립화 공정으로 불리는 도 1에 기재된 공정에 따라 제조된, 상이한 양의 활성 성분 레베티라세탐을 갖는 4개의 약제 조성물 (A, B, C 및 D)를 나타낸다.
표 I
조성물
A B C D
성분 양 mg 양 mg 양 mg 양 mg
레베티라세탐 250 500 750 1000
나트륨 크로스카르멜로스 10.75 21.50 32.25 43.00
마크로골 6000 2.50 5.00 7.50 10.00
무수성 콜리이드 실리카 5.188 10.375 15.563 20.75
마그네슘 스테아레이트 0.313 0.625 0.938 1.25
폴리비닐 알코올을 포함하는 오파드라이® 8.063 16.125 24.188 32.25
실시예 2
표 II는 습식 과립화 공정으로 불리는 도 2에 기재된 공정에 따라 제조된 상 이한 양의 활성 성분 레베티라세탐을 갖는 4개의 약제 조성물 (E, F, G 및 H)을 나타낸다. 이들 조성물은 본 발명의 범위에 속하지 않으며, 비교 연구를 위해 제조된 것이다.
표 II
조성물
E F G H
성분 양 mg 양 mg 양 mg 양 mg
레베티라세탐 250.000 500.00 750.00 1000.0
옥수수 전분 58.00 116.00 174.00 232.00
폴리비닐 피롤리돈 7.50 15.00 22.50 30.00
무수 콜로이드 실리카 4.00 8.00 12.00 16.00
활석 5.00 10.00 15.00 20.00
마그네슘 스테아레이트 0.50 1.00 1.50 2.00
오파드라이® 10.00 20.00 30.00 40.00
실시예 3
활성 성분의 방출 속도를 조성물 A 내지 H에 대해 측정하였다. 이러한 속도를 제조 직후 및 제조 6개월 후에 모든 조성물에 대해 측정하였다. 6개월 동안, 약제 조성물을 40℃에서 블리스터 (blister)하에 75% 상대 습도에서 유지시켰다.
용해 시험은 USP 장치 2 (패들 장치)에서 부피 900mL, 속도 50rpm 및 온도 37℃에서 수행하였다.
도 3 내지 10은 건식 과립화 공정에 따라 제조된 약제 조성물에 있어서, 용해율이 습식 과립화 공정에 따라 제조된 조성물 보다 더욱 안정하다는 것을 보여준다. 이는 약제 조성물 A 내지 D가 약제 조성물 E 내지 H 보다 시간에 있어서 더욱 안정적이라는 것을 시사한다.
실시예 4
하기 6개 약제 조성물은 건식 과립화 공정으로 불리는 도 1에 기재된 공정에 따라 제조하였다.
조성물 I는 1000mg의 레베티라세탐, 40mg의 폴리비닐피롤리돈, 60mg의 소르비톨 및 5mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
조성물 J는 1000 mg의 레베티라세탐, 30 mg의 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 30 mg의 전분, 30 mg의 마크로골 및 1 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
조성물 K는 1000 mg의 레베티라세탐, 40 mg의 나트륨 크로스카르멜로스, 60 mg의 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 5 mg의 콜로이드 실리카 및 5 mg의 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
조성물 L은 1000 mg의 레베티라세탐, 40 mg의 폴리비닐폴리피롤리돈, 10 mg의 콜로이드 실리카, 15 mg의 활석 및 20 mg의 마크로골을 포함한다.
조성물 M은 1000 mg의 레베티라세탐, 37.5 mg의 나트륨 전분 글리콜레이트, 10 mg의 콜로이드 실리카, 20 mg의 마크로골 및 1.25 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
조성물 N은 1000 mg의 레베티라세탐, 30 mg의 폴리비닐폴리피롤리돈, 20 mg의 콜로이드 실리카, 60 mg의 만니톨 및 5 mg의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
이들 조성물은 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수성 분산액 또는 폴리비닐 알코올 수성 분산액으로 코팅되었다.
이들 6개의 조성물은 안정적이다.

Claims (33)

  1. 활성 성분으로서 레베티라세탐 (levetriacetam) 및
    약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
    0.0 내지 3.0중량%의 활주제,
    0.5 내지 6.0중량%의 결합제, 및
    0.0 내지 1.0중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 3.0 내지 7.0중량%의 붕해제를 포함하는 약제 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 3.0 내지 5.0중량%의 붕해제를 포함하는 약제 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.5중량%의 활주제를 포함하는 약제 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 1.0 내지 2.0중량%의 활주제를 포함하는 약제 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 4.0중량%의 결합제를 포함하는 약제 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2.5중량%의 결합제를 포함하는 약제 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.7 내지 1.8중량%의 결합제를 포함하는 약제 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.8 내지 1.6중량%의 결합제를 포함하는 약제 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 0.75중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 0.50중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기 준으로 하여 0.05 내지 0.25중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.08 내지 0.15중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제, 활주제, 결합제 및 윤활제의 총량이 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 20 중량% 이하인 약제 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항중의 어느 한 항에 있어서, 붕해제가 나트륨 크로스카르멜로스인 약제 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15항중의 어느 한 항에 있어서, 활주제가 무수 콜로이드 실리카인 약제 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항중의 어느 한 항에 있어서, 결합제가 폴리에틸렌 글리콜 6000인 약제 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항중의 어느 한 항에 있어서, 윤활제가 마그네슘 스테아레이트인 약제 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 18항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2.0 내지 9.0중량%의 나트륨 크로스카르멜로스를 포함하는 약제 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 19항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 3.0 중량%의 무수 콜로이드 실리카를 포함하는 약제 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 20항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 6.0중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000를 포함하는 약제 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항중의 어느 한 항에 있어서, 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.0 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물.
  23. 제 1항 내지 제 22항중의 어느 한 항에 있어서, 80 % 내지 95중량%의 레베티라세탐을 포함하는 약제 조성물.
  24. 제 1항 내지 제 23항중의 어느 한 항에 있어서, 코팅제를 포함하는 약제 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 코팅제가 폴리비닐 알코올을 포함하는 약제 조성물.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서, 코팅제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수성 분산액 (오파드라이®; Opadry®)인 약제 조성물.
  27. 제 1항 내지 제 26항중의 어느 한 항에 있어서, 정제인 약제 조성물.
  28. 활성 성분으로서 레베티라세탐 및
    약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
    0.0 내지 3.0중량%의 활주제,
    0.5 내지 6.0중량%의 결합제, 및
    0.0 내지 1.0중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    i) 레베티라세탐, 활주제, 붕해제 및 결합제를 혼합하는 단계,
    ii) 윤활제를 첨가하는 단계,
    iii) 레베티라세탐, 활주제, 붕해제, 결합제 및 윤활제를 혼합하는 단계;
    iv) 단계 iii)에서 수득된 혼합물을 압착 (compacting)시키는 단계;
    v) 단계 iv)에서 수득된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및
    vi) 단계 v)에서 수득된 혼합물을 압축 (compressing)시키는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 활성 성분으로서 레베티라세탐, 및
    약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    2.0 내지 9.0중량%의 나트륨 크로스카르멜로스,
    0.0 내지 3.0중량%의 무수 콜로이드 실리카,
    0.5 내지 6.0중량%의 폴리에틸렌 글리콜 6000, 및
    0.0 내지 1.0중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약제 조성물을 제조하는 방법으로서,
    i) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000를 혼합하는 단계,
    ii) 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 단계,
    iii) 레베티라세탐, 무수 콜로이드 실리카, 나트륨 크로스카르멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하는 단계;
    iv) 단계 iii)으로부터 수득된 혼합물을 압착시키는 단계,
    v) 단계 iv)에서 수득된 혼합물을 분쇄하는 단계, 및
    vi) 단계 v)에서 수득된 혼합물을 압축시키는 단계를 포함하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 오파드라이®를 포함하는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 현탁액인 코팅제를 단계 vi)에서 수득된 혼합물상에 분무하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 코팅제가 폴리비닐알코올을 포함하는 방법.
  32. 레베티라세탐, 및
    약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여,
    2.0 내지 9.0중량%의 붕해제,
    0 내지 3.0중량%의 활주제,
    0.5 내지 6.0중량%의 결합제, 및
    0.0 내지 1.0중량%의 윤활제를 포함하는 약제 조성물로서,
    간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편투동, 떨림, 본태 떨림, 양극성 장애, 만성 동통, 신경인성 동통, 또는 기관지, 천식 또는 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제 조성물.
  33. 간질, 파킨슨병, 운동이상증, 편투동, 떨림, 본태 떨림, 양극성 장애, 만성 동통, 신경인성 동통, 또는 기관지, 천식 또는 알레르기성 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 27항중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물의 용도.
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