CN103156858A - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种由化合物A和化合物B组成的药物组合物及其制备方法。该药物组合物具有特定的酸碱度，其不仅具有良好的水溶解性，制成溶液后澄清度稳定，另外该药物组合物在长期保存过程中具有良好的稳定性，有效地保证了产品的质量，从而对用药安全性和有效性具有重要意义。本发明所用的制备方法制备步骤少，工艺简单，可操作性好，因此大大节约了时间和成本，十分适宜大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药发明领域，具体涉及一种由化合物A和化合物B组成的药物组合物及其制备方法。
背景技术
化合物A，结构式如式I所示，其游离酸结构式如式Ia所示：
化合物A为第二代头孢菌素，作为一种广谱杀菌性抗生素，对革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌均具有较强的抗菌作用，且肝、肾毒性低。随着化合物A在临床上广泛应用，部分本来敏感的菌株对化合物A产生了耐药性，使其抗菌效果下降。研究发现，细菌对头孢类药物产生耐药性的主要机制为产生特异性的β-内酰胺酶而分解药物。
化合物B，结构式如式II所示，其游离酸结构式如式IIb所示：
为克服产β-内酰胺酶细菌对化合物A所造成的耐药性，人们研制出化合物A与化合物B组成的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，例如，中国专利文献CN1513457A中，公开了化合物A和化合物B重量比范围为2∶1至8∶1的抗β-内酰胺酶抗菌素药物组合物，该药物组合物对产酶的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、产生杆菌、福氏痢疾杆菌及阴沟肠杆菌等菌株的抗菌作用明显优于单用化合物A或化合物B的效果。
中国专利文献CN101648016A公开了一种β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物，其中实验例4公开了化合物A与化合物B（2:1）组合物中占药物组合物含量为2.0%、3.0%、4.0%、5.0%、6.0%、7.0%和8.0%的水分对高分子杂质含量的影响。
中国专利文献CN1543958A公开了一种增强抗菌作用的药物组合物，组合物包括化合物A或者头孢噻吩或其盐与化合物B，化合物A或者头孢噻吩或其盐：化合物B的重量比为0.5～4：0.5～4。其中实施例4至实施例6分别公开了重量比为3:1、1.5:1和0.6:1的化合物A和化合物B组成的药物组合物的粉针剂及其制备方法。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物A和头孢噻吩钠的耐药问题。
中国专利文献CN1557321A公开了一种化合物A和β-内酰胺酶抑制剂药物组合物。实施例1至实施例14分别公开了重量比为1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、8:1和16:1的化合物A和化合物B组成的药物组合物的粉针剂和冻干剂。该文献的技术方案所要解决的技术问题是化合物A的耐药性问题，并扩展其抗菌谱。
中国专利文献CN1729987A公开了化合物A与化合物B的重量比为15:1的注射用药物组合物。该文献的技术方案所要解决的是现有技术中由化合物A和化合物B组成的药物组合物价格较高、患者不宜接受的问题。
本领域的技术人员已知，化合物A及化合物B原料，以及化合物A和化合物B按特定比例组成的药物组合物，其在水溶液中pH值由于原料生产厂家不同，批次不同或者原料合成工艺、精制方法等的微小不同，往往会使多个批次的产品之间的pH值存在一定差异。本发明的发明人在化合物A和化合物B组成的药物组合物的制药实践中发现，将相同或不同厂家市售购得的相同或不同批次的化合物A和化合物B原料直接混合制成药物组合物后，其在水溶解性、制成溶液的颜色、澄清度等均具有差异且部分批次不符合注射剂的相关要求；另外在长期稳定性保存过程中发现，不同批次的药物组合物的稳定性存在较大的差异，并且部分批次产品药物含量降低，有关物质含量明显增加，影响到药物的质量及用药的有效性和安全性。本发明的发明人经过大量的验证试验意外而惊奇的发现，除需对原料进行进一步处理外，化合物A和化合物B的药物组合物的长期稳定性受药物组合物的酸碱度的影响明显，因此控制药物组合物的酸碱度对保证药物组合物的质量具有十分重要的意义。
虽然现有技术CN101648016A公开了不同pH溶液对β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺酶抗生素的药物组合物的影响，其中β-内酰胺酶抑制剂包含化合物B，β-内酰胺酶抗生素包含化合物A，其在实验中将化合物B与化合物A的比例为1：2的药物组合物分置于pH为3.0、4.0、5.0、6.0、7.0和8.0的溶液中，于60℃放置36h，考察不同pH溶液对该药物组合物的高分子杂质含量的影响，但是未对化合物A和化合物B的药物组合物本身的酸碱度进行考察研究。
本发明的发明人在自己意外发现的基础上，对化合物A和化合物B的药物组合物的酸碱度对药物质量及长期稳定性的影响进行了深入的研究，并由此完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的由化合物A和化合物B组成的抗菌药物组合物，该药物组合物由市售产品经精制处理后混合得到，控制药物组合物的pH值使其具有特定的酸碱度，其不仅具有良好的水溶解性，制成溶液后澄清度稳定，另外该药物组合物在长期保存过程中具有良好的稳定性(药物含量、聚合物含量等均未有明显变化)，有效地保证了产品的质量，从而对用药安全性和有效性具有重要意义。
本发明的另一目的在于提供一种由化合物A和化合物B组成的抗菌药物组合物的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：一种抗菌药物组合物，由以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1～4：1的两组分药物组成，其中，化合物A和化合物B的结构分别如下式I和式II所示，
其中，以每1mL中含50mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，药物组合物的pH值为5.3～7.8，优选pH值为5.4～7.2，更优选pH值为5.6～7.0，
上述由化合物A和化合物B组成的药物组合物，以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2:1，产品形式的药物组合物中化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的重量之和优选0.75g、1.5g、2.25g、3.0g或4.5g。
上述由化合物A和化合物B组成的药物组合物，以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为3:1，产品形式的药物组合物中化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的重量之和优选0.8g、1.6g、2.0g、3.2g或4.0g。
上述由化合物A和化合物B组成的药物组合物，以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为4:1，产品形式的药物组合物中化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的重量之和优选0.5g、1.25g、2.5g、3.5g或5.0g。
上述由化合物A和化合物B组成的的药物组合物，其制备方法为：所述的化合物A采用如下的步骤精制：
（1）配液：将化合物A加入水溶液中，室温搅拌直至全部溶解；
（2）脱色：加入活性碳，搅拌脱色，过滤；
（3）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇，使乙醇与水的体积比为10：1～5：1，析晶，再过滤，减压干燥得到化合物A。
将获得的化合物A用水溶解，按照每1mL中含100mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，pH值为6.0～8.5。符合化合物A的精制要求。
所述的化合物B采用如下的步骤精制：
（1）配液：将化合物B加入水溶液中，室温搅拌直至全部溶解；
（2）脱色：加入活性碳，搅拌脱色，过滤；
（3）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇，使乙醇与水的体积比为10：1～9：6，析晶，再过滤，减压干燥得到化合物B。
将获得的化合物B用水溶解，按照每1mL中含50mg的化合物B的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，pH值为4.5～6.5。符合化合物B的精制要求。
将精制后的化合物A和化合物B原料混合，筛选出pH值在5.3-7.8范围内的混合物，将所得的混合物进一步分装到容器内，得到化合物A和化合物B的药物组合物。
所述混合可以将精制后的化合物A和化合物B原料直接混合，或采用溶剂如水将其混合溶解后采用冻干或其他方法除掉溶剂制得。所述容器为可防潮的特定容器，例如：西林瓶、玻璃瓶等。
如上所述的化合物A和化合物B的药物组合物的制备方法，制备步骤少，工艺简单，可操作性好，因此大大节约了时间和成本，十分适宜工业化大生产。
上述由化合物A和化合物B组成的药物组合物，组合物中除含有化合物A和化合物B原料外，不含有任何药用辅料，特别是不含有任何可能影响药物组合物pH的各种药用辅料。
根据《中国药典》2010年版第二部，化合物A的酸碱度应符合以下标准：取本品，加水制成每1mL中含0.1g的溶液，依法测定(附录VI H)，pH值应为6.0～8.5；而化合物B的酸碱度应符合以下标准：取本品，加水制成每1mL中含50mg的溶液，依法测定(附录VI H)，pH值应为4.5～6.5。
上述药物组合物的酸碱度的测定方法，参照《中国药典》2010年版第二部附录VI H的方法测定，应使用酸度计进行测定，酸度计应定期进行计量检定，并符合国家有关规定。测定方法包含但不限于如下测定步骤：
（1）按照仪器使用说明书准备仪器校正用标准缓冲液及供试品溶液；
（2）将供试品溶液与标准溶液调到同一温度，记录测定温度，把仪器温度补偿钮调至该温度处；选用与供试品溶液批pH值相差不超过2个pH单位的标准溶液校准仪器；从第一个标准溶液中取出电极，彻底冲洗，并用滤纸吸干，再浸入第2个标准溶液中；
（3）供试品溶液测定，先用水仔细冲洗电极，并用滤纸吸干，然后将电极浸入供试品溶液中，小心搅拌或摇动使其均匀，待读数稳定后记录平pH值。
本发明的保护范围不受相应药物组合物的制备方法所限制，只要药物组合物的pH值在本发明要求保护的范围内，无论制备方法的差异有多大，均应理解为与本发明构思的精神实质相同，属于本发明的保护范围。
上述化合物A，包含化合物A的无水物、水合物或溶剂化物，物理形态的包括但不限于各种晶型态：单晶，或多晶态，以及无定形态等；化合物B，包含化合物B的无水物、水合物或溶剂化物，物理形态的包括但不限于各种晶型态：单晶，或多晶态，以及无定形态等。
上述由化合物A和化合物B组成的药物组合物的用途在于作为预防和治疗因各种菌所引起的哺乳动物体内或体外感染的药物应用。
说明书中的术语“有关物质”指的是药物中化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系的有机物质，或者是来源与药物不同的有机杂质，或者是无机杂质。
本发明所述由化合物A和化合物B组成的药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
该由化合物A和化合物B组成的药物组合物，以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2:1～4:1，以每1mL中含50mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，其pH值在5.3～7.8，经24个月的贮存期发现，其药物标示含量、聚合物含量等均未有明显变化，药物组合物的溶液颜色符合要求，澄清度良好，各药物的标示含量均在91.5%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量均在0.2%以内，以上指标均符合注射粉针剂常规要求。进一步的当化合物A和化合物B的药物组合物的pH值在5.4～7.2范围内时，不仅各项指标符合注射粉针剂常规要求，各药物的标示含量可达到93.5%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量可达到0.15%以下，药物组合物的稳定性更好；更进一步的当化合物A和化合物B的药物组合物的pH值在5.6～7.0范围内时，组合物的各药物的标示含量可达到96%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量可达到0.1%以下，有效地保证了产品的质量，对用药安全性和有效性提供了良好的保障。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1化合物A和化合物B（2：1，重量比）药物组合物的制备
将不同厂家市售购得化合物A原料4个批次和化合物B原料3个批次（见表1），按2010年版《中国药典》第二部对化合物A和化合物B的标准进行检测，水分、pH值、含量及有关物质均符合标准相关要求。
取4个不同批次的化合物A（按化合物A的游离酸重量计的重量为1500g）分别与3个不同批次的化合物B（按化合物B的游离酸重量计的重量为750g），采用粉针剂无菌分装机混合（共获得批次依次为1-12的共12个批次的重量为2250g的化合物A与化合物B组成的药物组合物，见表2）后进行分装，每批次的化合物A与化合物B组成的药物组合物分别分装到1000只西林瓶中，每瓶中以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1，化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的总重量为2.25g，即每瓶中含有化合物A的游离酸1.5g和化合物B的游离酸0.75g。
实施例2化合物A和化合物B药物（3：1，重量比）组合物的制备
将不同厂家市售购得化合物A原料4个不同批次和化合物B原料3个不同批次（见表1），按2010年版《中国药典》第二部对化合物A和化合物B的标准进行检测，水分、pH值、含量及有关物质均符合标准相关要求。
取4个不同批次的化合物A（按化合物A的游离酸重量计的重量为1500g）分别与3个不同批次的化合物B（按化合物B的游离酸重量计的重量为500g），采用粉针剂无菌分装机混合（共获得批次依次为1-12的共12个批次的重量为2000g的化合物A与化合物B组成的药物组合物，见表2）后进行分装，每批次的化合物A与化合物B组成的药物组合物分别分装到1000只西林瓶中，每瓶中以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为3：1，化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的总重量为2.0g，即每瓶中含有化合物A的游离酸1.5g和化合物B的游离酸0.5g。
实施例3化合物A和化合物B药物（4：1，重量比）组合物的制备
将不同厂家市售购得化合物A原料4个不同批次和化合物B原料3个不同批次（见表1），按2010年版《中国药典》第二部对化合物A和化合物B的标准进行检测，水分、pH值、含量及有关物质均符合标准相关要求。
取4个不同批次的化合物A（按化合物A的游离酸重量计的重量为1000g）分别与3个不同批次的化合物B（按化合物B的游离酸重量计的重量为250g），采用粉针剂无菌分装机混合（共获得批次依次为1-12的共12个批次的重量为1250g的化合物A与化合物B组成的药物组合物，见表2）后进行分装，每批次的化合物A与化合物B组成的药物组合物分别分装到1000只西林瓶中，每瓶中以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为4：1，化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的总重量为1.25g，即每瓶中含有化合物A的游离酸1.0g和化合物B的游离酸0.25g。
表1化合物A、化合物B产品的来源及批次情况
| 化合物A | 生产批号 | 厂家编号 | 化合物B | 生产批号 | 厂家编号 |
| 晶石粉针 | 20090401 | a1 | 新张药业 | 20090413 | b1 |
| 天龙药业 | 20090607 | a2 | 新亚药业 | 20090509 | b2 |
| 华新制药 | 20090521 | a3 | 东风药业 | 20090611 | b3 |
| 日中天药业 | 20090713 | a4 |
表2实施例1-3中所得药物组合物产品批次对应情况
实施例4化合物A和化合物B原料的精制
将上述四个批次的化合物A按照以下精制方法处理，具体方法如下：
（1）将原料化合物A去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
（2）配液：取15kg化合物A加入90L的水溶液中，室温搅拌直至全部溶解；
（3）脱色：加入活性碳1.5kg，搅拌脱色，过滤；
（4）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇450L，使乙醇与水的体积比为5∶1，析晶，再过滤，40℃减压干燥，得到化合物A。
将上述三个批次的化合物B按照以下精制方法处理，具体方法如下：
（1）将原料化合物B去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
（2）配液：取6kg化合物B加入30L的水溶液中，室温搅拌直至全部溶解；
（3）脱色：加入活性碳0.6g，搅拌脱色，过滤；
（4）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇90L，使乙醇与水的体积比为3∶1，析晶，再过滤，40℃减压干燥，得到化合物B。
表3精制后的化合物A、化合物B产品的批次情况
实施例5精制后的化合物A与化合物B组成的药物组合物的制备
以实施例4的精制后的化合物A和化合物B，按照实施例1、2和3的方法及药物重量比例进行化合物A与化合物B组成的药物组合物的制备。
上述制备得到的的药物组合物批次对应情况如下表所示：
表4精制后的化合物A与化合物B组成药物组合物产品批次对应情况
实施例6精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物pH值测定
取实施例5中各批次的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部附录VI H的方法测定药物组合物的pH值，用注射用水溶解后，按1mL含50mg的化合物A的游离酸的水溶液作为供试品液进行pH测定，测定步骤如下：
（a）供试品液及标准缓冲液的制备：按照PH检测仪器梅特勒S20P使用说明书准备pH6.8和pH9.2的两种标准缓冲液各150mL，按照1mL含50mg的化合物A的游离酸制备药物组合物的供试品液200mL；
（b）仪器校对：取100mL pH6.8的标准缓冲液置于烧杯中，将电极放入该标准缓冲溶液中，打开磁力搅拌，调节温度补偿按钮与缓冲溶液温度一致，选择开关置于pH档，斜率调节按钮置于满刻度。慢慢调节定位旋钮使仪器显示读数与该缓冲溶液在当前温度下的的pH值一致。然后从pH6.8的标准溶液中取出电极，彻底冲洗，并用滤纸吸干，再浸入pH9.2的标准缓冲液中重复上述操作，直至读数稳定。
（c）供试品溶液测定：取150mL pH6.8的标准缓冲液置于烧杯中，用水仔细冲洗电极，并用滤纸吸干，然后将电极浸入供试品溶液中，小心搅拌或摇动使其均匀，待读数稳定后记录pH值。
每批次各6瓶计算平均值，测定结果如下表所示：
表5实施例5中各批次药物组合物的pH值测定结果
实施例7精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物溶液颜色和澄清度测定
根据《中国药典》2010年版第二部附录IX A的第一法的方法观察溶液的颜色，取实施例5中各批次药物组合物各6瓶，加注射用水制成每1ml中含75mg的溶液，如显色，与黄色或黄绿色8号标准比色液比较，所显颜色更浅则判定为“符合”，即溶液颜色≦Y8判定为“符合”，所显颜色更深则判定为“不符合”，即溶液颜色﹥Y8判定为“不符合”。
根据《中国药典》2010年版第二部附录IX B的方法观察澄清度，取实施例2-4获得的各批次的化合物A和化合物B的药物组合物各6份，加注射用水制成每1ml中含75mg的溶液，溶液若澄清则判定为“良好”，若溶液显浑浊，与1号浊度标准液比较，浊度更浅则判定为“良好”，浊度更浓则判定为“浑浊”。
测定结果如下表所示：
表6实施例5中各批次药物组合物的溶液颜色澄清度测定结果
由上表可见，各批次药物组合物的溶液颜色判断均在Y8之内，澄清度良好，均符合注射剂的相关要求。
实施例8精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物水分测定
取实施例5中各批次的药物组合物各6瓶，参照《中国药典》2010年版第二部附录VIII M第一法A测定药物组合物的水分测定。
每批次各6瓶计算平均值，测定结果如下表所示：
表7实施例5中各批次药物组合物的水分测定结果
由上表可见，各批次药物组合物的水分重量百分含量均在3%以内，符合注射剂的相关要求。
实施例9精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物药物标示含量测定
精密称取实施例5中各批次的药物组合物各适量(约相当于化合物A的游离酸100mg)，置200mL容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另称取化合物A的游离酸对照品及化合物B的游离酸各适量，精密称定，加流动相溶解制成与供试品溶液浓度相同的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中C16H16N4O8S和C8H11NO5S的含量。
色谱条件：采用Welch MaterAals XB-C18分析柱(150mm×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈：0.01mol/L KH2PO4的水溶液=10：90(v/v，体积比)，流动相中含0.04%三乙胺，以H3PO4调节至pH3.2)，流速1.0mL/min，紫外检测波长选择梯度变化如下表所示：
表8HPLC中紫外检测波长梯度变化情况
| 时间 | 波长 |
| 0分钟—6分钟 | 220nm |
| 6.01分钟—结束 | 274nm |
测定结果如下表所示：
表9实施例5中各批次药物组合物的药物标示含量测定结果
由上表可见，各批次药物组合物的各药物的标示含量均在90%以上，符合注射剂的相关要求。
实施例10精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物有关物质及聚合物杂质量测定
取实施例5中各批次的药物组合物各适量，精密称定，用流动相溶解并制成每1mL中约含有4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定的色谱条件，精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
取实施例5中各批次的药物组合物各适量，参照《中国药典》2010年版第二部附录V H对化合物A的游离酸聚合物的标准进行测定。
即取实施例4获得的各批次的化合物A适量，精密称定，用流动相溶解并制成每1mL中约含有4mg化合物A的游离酸的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
色谱条件：采用Sephadex G-10葡聚糖凝胶分析柱(300mm×150mm，40～120μm)，流动相A为PH7.0的0.025mol/L磷酸盐缓冲液（0.025mol/LNa2HPO4的水溶液：0.025mol/L NaH2PO4的水溶液=61：39(v/v，体积比)），流动相B相为水，流速1.5mL/min，紫外检测波长254nm。
测定结果如下表所示：
表10实施例5中各批次药物组合物的有关物质及聚合物杂质量测定结果
由上表可见，各批次药物组合物的有关物质均在3.0%以内，化合物A的游离酸聚合物的含量均在0.2%以内，均符合注射剂的相关要求。
实施例11实施例1-3中化合物A与化合物B组成的药物组合物的长期稳定性考察
将实施例1-3中各批次的药物组合物进行西林瓶密封，在4℃±2℃，相对湿度(RH)为60%±10%条件下进行长期保存12个月，取各批次药物组合物各适量，按照前述实施例的方法对药物组合物分别进行溶液颜色、澄清度、化合物A和化合物B标示含量及聚合物杂质测定。
检测结果如下表所示：
表11实施例1-3中各药物组合物的长期稳定性考察结果
从上述结果可知，实施例1-3中批次1-12的药物组合物经12个月保存后，大部分批次药物组合物溶液变黄，并且浑浊，药物标示含量明显降低，化合物A的游离酸和化合物B的游离酸的标示含量均在90%以下，化合物A的游离酸聚合物的含量达到1%以上，药物组合物的质量明显变差，严重影响药物使用的有效性和安全性。
实施例12精制后的化合物A和化合物B组成的药物组合物长期稳定性考察
将实施例5中各批次的药物组合物进行西林瓶密封，在4℃±2℃，相对湿度(RH)为60%±10%条件下进行长期保存12个月，取各批次药物组合物各适量，按照前述实施例的方法对药物组合物分别进行溶液颜色、澄清度、化合物A和化合物B标示含量及聚合物杂质测定。
检测结果如下表所示：
表12实施例5中各批次药物组合物的长期稳定性考察结果
从上述结果可知，实施例5中批次1′-12′的药物组合物经12个月保存后，其色泽和澄清度、水分及有关物质较保存前均未发生明显变化，并且含量稳定。各批次药物组合物的标示含量均在90%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量均在0.2%以内，药物组合物的标示含量及有关物质均符合粉针注射剂的相关要求；较精制前的化合物A和化合物B按照相同方法制备的药物组合物明显具有更好的稳定性，产品质量明显提高。
以化合物A的游离酸计的化合物A与以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1～4：1的药物组合物因酸碱度相近，各批次经12个月长期保存后的稳定性均有相近的结果。
实施例13精制后的化合物A和化合物B组成的控制酸碱度的药物组合物长期稳定性考察
将实施例5中pH为5.3～7.8即批次为3′至10′的各批次药物组合物进行西林瓶密封，在4℃±2℃，相对湿度(RH)为60%±10%条件下进行长期保存24个月，取各批次药物组合物各适量，按照前述实施例的方法对药物组合物分别进行溶液颜色、澄清度、化合物A和化合物B标示含量及聚合物杂质测定。
检测结果如下表所示：
表13实施例5中pH为5.3～7.8的各批次药物组合物的长期稳定性考察结果
从上述结果可知，经24个月长期保存后，批次3′至10′各批次，即pH值为5.3～7.8的药物组合物，其溶液颜色符合要求，澄清度良好，各药物的标示含量均在91.5%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量均在0.2%以内，以上指标均符合注射粉针剂常规要求，且比精制后但是未控制酸碱度的药物组合物更稳定，各药物的标示含量更高，化合物A的游离酸聚合物的含量更低。进一步的当化合物A和化合物B的药物组合物的pH值在5.4～7.2范围内时即批次4′至批次9′，不仅各项指标符合注射粉针剂常规要求，各药物的标示含量可达到93.5%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量可达到0.15%以下；更进一步的当化合物A和化合物B的药物组合物的pH值在5.6～7.0范围内时即批次5′至批次8′，各药物的标示含量可达到96%以上，化合物A的游离酸聚合物的含量可达到0.1%以下。以上结果表明pH值为5.3～7.8即批次为3′至10′的各批次产品性质稳定，因含量稳定，杂质较少从而有效地保证了产品的质量,为用药安全性和有效性提供了良好的保障。
以化合物A的游离酸计的化合物A与以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1～4：1的药物组合物因酸碱度相近，各批次经24个月长期保存后的稳定性均有相近的结果。
实施例14化合物A与化合物B组成的药物组合物的制备
取市售购得的不同批次的化合物A及化合物B原料各300g，按照前述实施例4的精制方法进行精制，取精制后的化合物A（按化合物A的游离酸重量计的重量200g）和化合物B（按化合物B的游离酸重量计的重量100g）混合，采用粉针剂无菌分装机进行分装，然后按照前述实施例6的测定方法测定各药物组合物的pH值，筛选出PH值在5.3-7.8范围内的混合物分装到100支西林瓶中，进一步得到化合物A和化合物B的药物组合物。
以化合物A的游离酸计的化合物A与以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为3：1和4：1的药物组合物按照上述方法进行制备得到。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种药物组合物，由以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1～4：1的两组分药物组成，其中，化合物A和化合物B的结构分别如下式I和式II所示，
其特征在于：以每1mL中含50mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，药物组合物的pH值为5.3～7.8。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：以每1mL中含50mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，药物组合物的pH值为5.4～7.2。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：以每1mL中含50mg的化合物A的游离酸的水溶液进行酸碱度测定，药物组合物的pH值为5.6～7.0。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于：以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为2：1。
5.如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于：以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为3：1。
6.如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于：以化合物A的游离酸计的化合物A和以化合物B的游离酸计的化合物B的重量比为4：1。
7.一种如权利要求1-6任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的化合物A采用如下的步骤精制：
（1）配液：将化合物A加入水溶液中，室温搅拌直至全部溶解，
（2）脱色：加入活性碳，搅拌脱色，过滤，
（3）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇，使乙醇与水的体积比为10∶1～5：1，析晶，再过滤，减压干燥得到化合物A；
所述的化合物B采用如下的步骤精制：
（1）配液：将化合物B加入水溶液中，室温搅拌直至全部溶解，
（2）脱色：加入活性碳，搅拌脱色，过滤，
（3）结晶：搅拌下向滤液中加入无菌处理的乙醇，使乙醇与水的体积比为10∶1～9：6，析晶，再过滤，减压干燥得到化合物B；
将精制后的化合物A和化合物B直接混合，筛选出pH值在5.3-7.8范围内的混合物，所得混合物进一步分装到容器内，得到化合物A和化合物B的药物组合物。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1513457A (zh) * | 2003-01-23 | 2004-07-21 | 深圳信立泰药业有限公司 | 抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂 |
| CN1543958A (zh) * | 2003-11-25 | 2004-11-10 | 郭东宇 | 一种增强抗菌作用的药物组合物 |
| CN1557321A (zh) * | 2004-02-02 | 2004-12-29 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
| CN101648016A (zh) * | 2008-08-11 | 2010-02-17 | 广州威尔曼新药开发中心有限公司 | 稳定性高的药物组合物 |
-
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1513457A (zh) * | 2003-01-23 | 2004-07-21 | 深圳信立泰药业有限公司 | 抗β-内酰胺酶抗菌素复方制剂 |
| CN1543958A (zh) * | 2003-11-25 | 2004-11-10 | 郭东宇 | 一种增强抗菌作用的药物组合物 |
| CN1557321A (zh) * | 2004-02-02 | 2004-12-29 | 苏州东瑞制药有限公司 | 含头孢呋辛和β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物 |
| CN101648016A (zh) * | 2008-08-11 | 2010-02-17 | 广州威尔曼新药开发中心有限公司 | 稳定性高的药物组合物 |
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