DE69636791T2 - Derivate von glykopeptidantibiotika - Google Patents

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E. Bret Mooresville HUFF
I. Thalia Indianapolis NICAS
T. John Indianapolis QUATROCHE
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J. Nancy Charlottesville SNYDER
A. Michael Indianapolis STASZAK
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    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen verbesserten Antibiotika, insbesondere für die Behandlung von Humanerkrankungen. Eine erhöhte Potenz, ein erweitertes Spektrum der Bakterienhemmung, eine erhöhte in vivo-Wirksamkeit und verbesserte pharmazeutische Eigenschaften stellen einige der Ziele für verbesserte Antibiotika dar.
  • Auf der Suche nach neuen Antibiotika wird eine strukturelle Modifikation der bekannten Antibiotika angestrebt, wo immer möglich. Die Glycopeptid-Antibiotika weisen derart komplexe Strukturen auf, dass selbst geringe Veränderungen schwierig sind. Darüber hinaus ist die Voraussage der Wirkung schwierig, die diese Veränderungen auf die antimikrobiellen und physiologischen Eigenschaften haben werden. Prozesse zum Modifizieren bekannter Antibiotika und der neuen aktiven Derivate, die durch solche Prozesse erhalten werden, sind daher weiterhin von großer Bedeutung.
  • Zuvor sind N-Alkyl- und N-Acyl-Derivate der Glycopeptide Vancomycin, A51568A, A51568B, M43A und M43D hergestellt worden (US-Patent Nrn. 4.639.433, 4.643.987 und 4.698.327). Mehrere dieser Verbindungen zeigten eine mikrobiologische Aktivität, einschließlich einer Aktivität gegen Vancomycin-resistente Isolate. Nicas et al., Antimicrobial Agents and Chemotheragy, 33(9):1477-1481 (1989). Außerdem beschreibt die europäische Patentanmeldung Veröffentlichungsnr. 0435503, veröffentlicht am 3. Juli 1993, bestimmte N-Alkyl- und N-Acyl-Derivate der A82846-Glycopeptide, Faktoren A, B und C.
  • Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung stellen neue Mitglieder der Glycopeptidgruppe der Antibiotika dar. Diese neuen Verbindungen sind Derivate bekannter Glycopeptid-Antibiotika, die umfassen Vancomycin (US-Patent 3.067.099); A82846A, A82846B und A82846C (US-Patent 5.312.738, europäische Patentveröffentlichung 256.071 A1); PA-42867 Faktoren A, C und D (US-Patent 4.946.941 und europäische Patentveröffentlichung 231.111 A2); A83850 (US-Patent Nr. 5.187.082); Avoparcin (US-Patent 3.338.786 und US-Patent 4.322.343); Actinoidin, auch bekannt als K288 (J. Antibiotics Reihe A 14:141 (1961); Helevecardin (Chem. Abstracts 110:17188 (1989) und japanische Patentanmeldung 86/157.397); Galacardin (Chem. Abstracts 110:17188 (1989) und japanische Patentanmeldung 89/221,320); und M47767 (europäische Patentveröffentlichung 339.982). Die oben aufgelisteten Referenzen, die diese Glycopeptide beschreiben, sind hierin durch Bezugnahme mitaufgenommen.
  • Enterokokken stellen wichtige Humanpathogene dar. Durch Enterokokken verursachte Infektionen sind generell schwer behandelbar. Glycopeptide, wie etwa Vancomycin und Teicoplanin, sind zu wichtigen Therapien in der Behandlung von Infektionen aufgrund von Enterokokken geworden. Es sind jedoch Stämme von Enterococcus faecium und E. faecalis vor kurzem isoliert worden, die resistent gegenüber Vancomycin und Teicoplanin sind. Leclercq et al., "Plasmid Mediated Resistance to Vancomycin and Teicoplanin in Enterococcus Faecium," The New England Journal of Medicine, 319(3):157-161 (1988), und Uttley et al., "Vancomycin-Resistant Enterokokken," Lancet, 1:57-58 (1988). Die Isolate wurden auch als resistent gegenüber anderen Antibiotika befunden. Bei einer vor kurzem erfolgten Prüfung wurde festgestellt, dass 7,9 % der Enterokokken in Krankenhäusern in den Vereinigten Staaten nun Vancomycin-resistent sind. "Nosocomial Enterococci Resistant to Vancomycin" Morbidity and Mortality Weekly Report 42 (30):597-598 (1993). Über ihre breite Aktivität gegen Gram-positive Organismen hinaus, zeigen viele der Glycopeptid-Verbindungen dieser Erfindung auch eine erhöhte antimikrobielle Aktivität gegen Vancomycin-resistente Isolate.
  • US-A-4698327 betrifft neue Antibiotika, die aus Vancomycin präpariert sind, A51568A, A51568B, M43A oder M43B. Die Leucinaminogruppe in den in US-A-4698327 beschriebenen Verbindungen weicht von der in den Vancomycin-Derivaten der vorliegenden Erfindung ab.
  • Nagarajan et al., J of Antibiotics, Jan. 1989, Seiten 63–72, beschreibt N-Alkyl-Vancomycine. Der N-Leucin-Substituent in den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen weicht von dem in den Vancomycin-Dervaten der vorliegenden Erfindung ab.
  • US-A-5187082 beschreibt ein Glycopeptid-Antibiotikum, das durch einen Stamm von Amycolatopis albus produziert wird. Die beschriebene Verbindung weicht von Vancomycin darin ab, dass sie den Aminozucker 4-Keto-Vancomycin anstelle von Vancosomin enthält.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit der Formel (I')
    Figure 00030001
    oder das Salz davon, worin:
    X Wasserstoff oder Chlor ist;
    R 4-epi-Vancosaminyl oder eine Gruppe der Formel -Ra-R7a ist, worin Ra 4-epi-Vancosaminyl ist und R7a, wie unten definiert, an die Aminogruppe von Ra gebunden ist;
    R2 -NHCH3 oder -N(CH3)R7b ist, worin R7b wie unten definiert ist;
    R6 4-epi-Vancosaminyl ist;
    R7, wie unten definiert, an die Aminogruppe von R6 gebunden ist; und
    R7, R7a und R7b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C2-C16)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkynyl, (C1-C12-Alkyl)-R8, (C1-C12-Alkyl)-halo, (C2-C6-Alkenyl)-Rs, (C2-C6-Alkynyl)-R8 und (C1-C12-Alkyl)-O-R8, vorausgesetzt, dass
    R7, R7a und R7b nicht alle Wasserstoff sind, und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) multizyklischem Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) Halo, (iii) Nitro, (iv) (C1-C6)-Alkyl, (v) (C2-C6)-Alkenyl, (vi) (C2-C6)-Alkynyl, (vii) (C1-C6)-Alkoxy, (viii) Halo-(C1-C6)-alkyl, (ix) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (x) Carbo-(C1-C6)-alkoxy, (xi) Carbobenzyloxy, (xii) Carbobenzyloxy, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, (xiii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, worin n' 0–2 ist und R9 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist, und (xiv) einer Gruppe der Formel -C(O)N(R10)2, worin jeder R10-Substituent unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist;
    • b) Heteroaryl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) (C1-C6)-Alkyl, (iii) (C1-C6)-Alkoxy, (iv) Halo-(C1-C6)-alkyl, (v) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vi) Phenyl, (vii) Thiophenyl, (viii) Phenyl, substituiert mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro, (ix) Carbo-(C1-C6)-alkoxy, (x) Carbobenzyloxy, (xi) Carbobenzyloxy, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, (xii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, wie unten definiert (xiii) einer Gruppe der Formel -C(O)N(R10)2, wie unten definiert, und (xiv) Thienyl;
    • c) einer Gruppe der Formel:
      Figure 00050001
      worin A1 -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, -C(A2)2-O- oder -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2- ist, und jeder A2-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C4-C10)-Cycloalkyl;
    • d) einer Gruppe der Formel:
      Figure 00060001
      worin p von 1 bis 5 ist; und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) Nitro, (iii) Hydroxy, (iv) Halo, (v) (C1-C8)-Alkyl, (vi) (C1-C8)-Alkoxy, (vii) (C6-C12)-Alkyl, (viii) (C2-C9)-Alkynyl, (ix) (C6-C12)-Alkoxy, (x) (C1-C3)-Alkoxy, substituiert mit (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio, (xi) (C2-C5)-Alkenyloxy, (xii) (C2-C13)-Alkynyloxy, (xiii) Halo-(C1-C6)-alkyl, (xiv) Halo-(C1-C6)-alkoxy (xv) (C2-C6)-Alkylthio, (xvi) (C2-C10)-Alkanoyloxy, (xvii) Carboxy-(C2-C4)-alkenyl, (xviii) (C1-C3)-Alkylsulfonyloxy, (xix) Carboxy-(C1-C3)-alkyl, (xx) N-[Di(C1-C3)-alkyl]-amino-(C1-C3)-alkoxy, (xxi) Cyano-(C1-C6)-alkoxy, und (xxii) Diphenyl-(C1-C6)-alkyl, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn R11 (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist, p größer oder gleich 2 sein muss, oder dann, wenn R7 (C1-C3)-Alkyl-R8 ist, R11 nicht Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist;
    • e) eine Gruppe der Formel:
      Figure 00070001
      worin q 0 bis 4 ist; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) Nitro, (iii) (C1-C6)-Alkyl, (iv) (C1-C6)-Alkoxy, (v) Halo-(C1-C6)-alkyl, (vi) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vii) Hydroxy, und (viii) (C1-C6)-Thioalkyl, r 1 bis 5 ist; vorausgesetzt, dass die Summe von q und r nicht größer als 5 ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer Einfachbindung, (ii) zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, (iii) zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl, (iv) zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl, und (v) einer Gruppe der Formel -(C(R14)2)s-R15- oder -R15-(C(R14)2)s-, worin s 0–6 ist; worin jeder R14-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C4-C10)Cycloalkyl; und R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C1-C6-alkyl)-, und -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) (C4-C10)-Heterocyclyl, (ii) Heteroaryl, (iii) (C4-C10)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, oder (iv) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halo, Hydroxy, Nitro, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkoxyphenyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxyphenyl, Phenyl-(C2-C3)-alkynyl und (C1-C6)-Alkylphenyl;
    • f) (C4-C10)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) (C1-C6)-Alkyl, (ii) (C1-C6)-Alkoxy, (iii) (C1-C6)-Alkenyl, (iv) (C1-C6)-Alkynyl, (v) (C4-C10)-Cycloalkyl, (vi) Phenyl, (vii) Phenylthio, (viii) Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder Carbocycloalkoxy, und (ix) einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Z-R13, worin Z und R13 wie oben definiert sind; und
    • g) einer Gruppe der Formel:
      Figure 00080001
      worin A3 und A4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (i) einer Bindung, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, worin t 0 bis 2 ist, (iv) -C(R17)2-, worin jeder R17-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, oder beide R17-Substituenten zusammen genommen O sind, (v) -N(R18)2-, worin jeder R18-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl; (C4-C10)-Cycloalkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy; oder beide R18-Substituenten zusammen genommen (C4-C10)-Cycloalkyl sind;
    R16 ist R12 oder R13, wie oben definiert; und
    u 0–4 ist, ausschließlich jener Verbindungen, worin, in derselben Verbindung, R 4-epi-Vancosaminyl ist und R2 -NH(CH3) ist.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird eine Verbindung der Formel (I'')
    Figure 00090001
    oder das Salz davon, worin:
    R2 -N(CH3)R7b ist, worin R7b wie unten definiert ist;
    R6 Vancosaminyl ist;
    R7, wie unten definiert, an die Aminogruppe von R6 gebunden ist; und
    R7 und R7b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C12-Alkyl)-R8 und (C2-C6-Alkenyl)-R8, vorausgesetzt, dass R7b ein anderes als Wasserstoff ist, und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    • a) Heteroaryl, substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Phenyl, (ii) Phenyl, substituiert mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro, (iii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, worin n' 0–2 ist und R9 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist, und (iv) Thienyl
    • b) einer Gruppe der Formel:
      Figure 00100001
      worin q 0 bis 4 ist; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) Nitro, (iii) (C1-C6)-Alkyl, (iv) (C1-C6)-Alkoxy, (v) Halo-(C1-C6)-alkyl, (vi) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vii) Hydroxy, und (viii) (C1-C6)-Thioalkyl, r 1 bis 5 ist; vorausgesetzt, dass die Summe von q und r nicht größer als 5 ist; Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer Einfachbindung, (ii) zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, (iii) zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl, (iv) zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl, oder (v) einer Gruppe der Formel -(C(R14)2)s-R15- oder -R15-(C(R14)2)s-, worin s 0–6 ist; worin jeder R14-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C4-C10)-Cycloalkyl; und R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N-(C1-C6-alkyl)-, und -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Heteroaryl, und (ii) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halo, Hydroxy, Nitro, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkoxyphenyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxyphenyl, Phenyl-(C2-C3)-alkenyl und (C1-C6)-Alkylphenyl; und
    • c) einer Gruppe der Formel:
      Figure 00110001
      worin A3 und A4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (i) einer Bindung, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, worin t 0 bis 2 ist, (iv) -C(R17)2-, worin jeder R17-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, oder beide R17-Substituenten zusammen genommen O sind, (v) -N(R18)2-, worin jeder R18-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl; (C4-C10)-Cycloalkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy; oder beide R18-Substituenten zusammen genommen (C4-C10)-Cycloalkyl sind;
    R16 ist R12 oder R13, wie oben definiert; und
    u 0–4 ist.
  • Bezugnahmen hierin auf die Formel (I) meinen die Verbindungen beider Formeln (I') und (I'').
  • Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die Behandlung suszeptibler bakterieller Infektionen, umfassend eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem akzeptablen pharmazeutischen Träger.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die hierin genannten Alkyl-Substituenten stehen für substituierte oder unsubstituierte, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffe der spezifizierten Länge. Der Begriff "Alkenyl" bezieht sich auf eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Alkenylkette der spezifizierten Länge. Der Begriff "Alkynyl" bezieht sich auf eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Alkynylkette der spezifizierten Länge.
  • Die hierin genannten Alkoxy-Substituenten stehen für eine Alkylgruppe, die durch eine Sauerstoffbrücke angelagert ist. Der Begriff "Alkenoxy" steht für eine Alkenylkette der spezifizierten Länge, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff "multicyclisches Aryl" meint einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, 9- bis 10-gliedrigen organischen kondensierten bicyclischen Ring; einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten 12- bis 14-gliedrigen organischen kondensierten tricyclischen Ring; oder einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten 14- bis 16-gliedrigen organischen kondensierten tetracyclischen Ring. Der bicyclische Ring kann 0 bis 4 Substituenten aufweisen, der tricyclische Ring kann 0 bis 6 Substituenten aufweisen, und der tetracyclische Ring kann 0 bis 8 Substituenten aufweisen. Zu typischen multicyclischen Arylen zählen Fluorenyl, Napthyl, Anthranyl, Phenanthranyl, Biphenylen und Pyrenyl.
  • Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, 4- bis 7-gliedrigen organischen monocyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus S, O und N; einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, 9- bis 10-gliedrigen organischen kondensierten bicyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, ausgewählt aus S, O und N; oder einen stabilen, gesättigten oder ungesättigten, substituierten oder unsubstituierten, 12- bis 14-gliedrigen organischen kondensierten tricyclischen Ring mit einem Heteroatom, ausgewählt aus S, O und N. Die Stickstoff- und Schwefelatome dieser Ringe sind wahlweise oxidiert, und die Stickstoff-Heteroatome sind wahlweise quarterniert. Der monocyclische Ring kann 0 bis 5 Substituenten aufweisen. Der bicyclische Ring kann 0 bis 7 Substituenten aufweisen, und der tricyclische Ring kann 0 bis 9 Substituenten aufweisen. Zu typischen Heteroarylen zählen Chinolyl, Piperidyl, Thienyl, Piperonyl, Oxafluorenyl, Pyridyl und Benzothienyl und ähnliche.
  • Der Begriff "(C4-C10)-Cycloalkyl" umfasst Substituenten mit vier bis zehn Kohlenstoffatomen, wie etwa Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, die unsubstituiert oder substituiert mit Substituenten, wie etwa Alkyl und Phenyl, sein können. Dieser Begriff umfasst auch C5 bis C10-Cycloalkenylgruppen, wie etwa Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Der Begriff "(C4-C10)-Cycloalkyl" umfasst auch bicyclische und tricyclische Cycloalkyle, wie etwa Bicyclopentyl, Bicyclohexyl, Bicycloheptyl und Adamantyl.
  • Der Begriff "Alkanoyloxy" steht für eine Alkanoylgruppe, die durch eine Sauerstoffbrücke gebunden ist. Diese Substituenten können substituiert oder unsubstituiert, gerade oder verzweigte Ketten der spezifizierten Länge sein.
  • Der Begriff "Cyano-(C1-C6)-alkoxy" steht für eine substituierte oder unsubstituierte, gerade oder verzweigte Alkoxykette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen mit einer daran angelagerten Cyano-Komponente.
  • Der Begriff "zweiwertiges (C1-C6)-Alkyl" steht für eine unsubstituierte oder substituierte, gerade oder verzweigte zweiwertige Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Zu typischen zweiwertigen (C1-C6)-Alkylgruppen zählen Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, sec-Butylen, t-Butylen, Pentylen, neo-Pentylen und Hexylen. Solche zweiwertigen (C1-C6)-Alkylgruppen können mit Substituenten wie Alkyl, Alkoxy und Hydroxy substituiert sein.
  • Der Begriff "zweiwertiges (C2-C6)-Alkenyl" steht für eine gerade oder verzweigte zweiwertige Alkenylkette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Zu einem typischen zweiwertigen (C2-C6)-Alkenyl zählen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und ähnliches.
  • Der Begriff "zweiwertiges (C2-C6)-Alkynyl" steht für eine gerade oder verzweigte zweiwertige Alkynylkette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen. Zu typischem zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl zählen Ethynylen, 1-Propynylen, 2-Propynylen, 1-Butynylen, 2-Butynylen und ähnliches.
  • Der Begriff "Halo" steht für Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff "Halo-(C1-C6)-alkyl" steht für eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, wobei 0 bis 3 Halogenatome an jeden Kohlenstoff gebunden sind. Zu typischen Halo-(C1-C6)-alkylgruppen zählen Chlormethyl, 2-Bromethyl, 1-Chlorisopropyl, 3-Fluorpropyl, 2,3-Dibrombutyl, 3-Chlorisobutyl, Iodo-t-butyl, Trifluormethyl und ähnliches.
  • Der Begriff "Halo-(C1-C6)-alkoxy" steht für eine gerade oder verzweigte Alkoxykette mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, wobei 0 bis 3 Halogenatome an jeden Kohlenstoff gebunden sind. Zu typischen Halo-(C1-C6)-alkoxygruppen zählen Chlormethoxy, 2-Bromethoxy, 1-Chlorisopropoxy, 3-Fluorpropoxy, 2,3-Dibrombutoxy, 3-Chlorisobutoxy, Iodo-t-butoxy, Trifluormethoxy und ähnliches.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesättigte Gruppen mit drei bis zehn Ringgliedern, welcher heterocyclische Ring ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, wofür Beispiele Piperazinyl, Morpholino, Piperdyl, Methylpiperdyl, Azetidinyl und Aziridinyl sind.
  • Die Erfindung umfasst Salze der Verbindungen, wie durch Formel I definiert. Obschon im Allgemeinen neutral, kann eine Verbindung dieser Erfindung eine ausreichend saure, eine ausreichend basische oder beide funktionellen Gruppen besitzen und demgemäß mit jeglicher aus einer Anzahl von anorganischen Basen, und anorganischen und organischen Säuren, reagieren und dabei ein pharmazeutisch akzeptables Salz bilden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel I, die im Wesentlichen nicht-toxisch für lebende Organismen sind. Zu typischen pharmazeutisch akzeptablen Salzen zählen solche Salze, die durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Mineral- oder organischen Säure oder einer anorganischen Base hergestellt sind. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt.
  • Die zur Bildung von Säureadditionssalzen allgemein verwendeten Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliches, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Carbonsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und ähnliches. Beispiele solcher pharmazeutisch akzeptabler Salze sind das Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Format, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butyn-1,4-dioat, Hexyn-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, g-Hydroxybutyrat, Glycollat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalen-1-sulfonat, Naphthalen-2-sulfonat, Mandelat und ähnliches. Bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet sind, wie etwa Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche, die mit organischen Säuren gebildet sind, wie etwa Maleinsäure, Essigsäure und Methansulfonsäure.
  • Zu Basenadditionssalzen zählen solche, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, wie etwa Ammonium oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate und ähnliches. Solche Basen, die zur Herstellung der Salze dieser Erfindung nützlich sind, umfassen somit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und ähnliches. Die Kalium- und Natriumsalzformen sind besonders bevorzugt.
  • Es sollte zur Kenntnis genommen werden, dass das jeweilige Gegenion, das einen Teil jedes Salzes dieser Erfindung bildet, nicht von entscheidender Natur ist, solange das Salz als ein Ganzes pharmakologisch akzeptabel ist und solange das Gegenion dem Salz als einen Ganzen keine unerwünschten Qualitäten verleiht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aus Verbindungen der folgenden Formel präpariert:
    Figure 00170001
    Formel II
  • Die Verbindungen der Formel II sind in Tabelle 1 definiert. Eine Bezugnahme im nachfolgenden Text auf die "R3"-Position der Formel (II) ist als eine Bezugnahme auf die Leucinamino-Komponente zu verstehen. TABELLE 1 Verbindungena der Formel II
    Figure 00170002
    • a Abkürzungen für die Verbindungen der Formel II sind wie folgt: 4-epi = 4-epi-Vancosaminyl; van = Vancosaminyl.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Erfindung aus den A82846-Antibiotika (A82846A und A82846B) hergestellt. Bei einer bevorzugteren Ausführungsform werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus A82846B hergestellt ("A82846B-Derivate"). A82846B ist dargestellt durch die Formel I', worin R 4-epi-Vancosaminyl ist, R2 NHCH3 ist, R6 4-epi-Vancosaminyl ist und X CL ist. A82846B-Derivate der vorliegenden Erfindung mit Substituenten an Position R7 der Formel I' sind hierin in der Weise "R7-A82846B" aufgelistet. Beispielsweise weist die Verbindung "Phenylbenzyl-A82846B" einen Phenylbenzyl-Substituenten an Position R7 in Formel I' auf.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I' umfassen solche A82846B-Derivate, worin R7 -(C1-C12-Alkyl)-R8 ist, wobei -CH2-R8 bevorzugter ist, und R8 ein unsubstituiertes multicyclisches Aryl ist. Aus dieser Gruppe sind Naphthylmethyl-A82846B-, Acenaphthenylmethyl-A82846B- und Fluorenylmethyl-A82846B-Derivate bevorzugter.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I' umfassen auch solche A82846B-Derivate, worin R7 -(C1-C12-Alkyl)-R8 ist, wobei -CH2-R8 bevorzugter ist, und R8 ein unsubstiuiertes Heteroaryl oder ein durch Halophenyl substituiertes Heteroaryl ist. Aus dieser Gruppe sind [1-Oxa]fluorenylmethyl-A82846B-, Chlorphenylbenzoxazolmethyl-A82846B- und Phenylthienylmethyl-A82846B-Derivate bevorzugter.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I' umfassen solche A82846B-Derivate, worin R7 -(C1-C12-Alkyl)-R8 ist, wobei -CH2-R8 bevorzugter ist, und R8 eine Gruppe ist der Formel:
    Figure 00180001
    worin p 1 ist und R11 ausgewählt ist aus (C2-C5)-Alkenyloxy, Halo-(C1-C6)-alkoxy, (C2-C10)-Alkanoyloxy, (C1-C3)-Alkoxy, substituiert mit (C1-C4)-Alkylthio und Diphenyl-(C1-C6)-alkyl.
  • Aus dieser Gruppe sind Trifluormethoxybenzyl-A82846B-, Diphenylmethylbenzyl-A82846B-, Thiopropylethoxybenzyl-A82846B-, Acetoxybenzyl-A82846B-, Nonanoyloxybenzyl-A-82846B- und Tetrafluorethoxybenzyl-A82846B-Derivate bevorzugter.
  • Noch weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen solche A82846B-Derivate, worin R7 -(C1-C12-Alkyl)-R8 ist, wobei -CH2-R8 bevorzugt ist, und R8 eine Gruppe ist der Formel:
    Figure 00190001
    worin q 0 bis 4 ist; r 1 ist; Z ausgewählt ist aus einer Einfachbindung, zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl und -R15-(C(R14)2)s-, worin R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO2- und -OC(O)-, jeder R14-Substituent Wasserstoff ist, und s 0 oder 1 ist; und R13 ausgewählt ist aus: (C4-C10)-Cycloalkyl; Phenyl; und Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy oder Halo-(C1-C3)-alkyl. Aus dieser Gruppe sind Chlorphenylbenzyl-A82846B, Phenylbenzyl-A82846B, Benzylbenzyl-A82846B, Methylphenylbenzyl-A82846B, Pentylphenylbenzyl-A82846B, Methoxyphenylbenzyl-A82846B, Pentoxyphenylbenzyl-A82846B, Nitrophenoxybenzyl-A82846B, Fluorphenylbenzyl-A82846B, Phenylethynylbenzyl-A82846B, Phenoxybenzyl-A82846B, Benzyloxybenzyl-A82846B, Nitrophenylbenzyl-A82846B, Chlorphenoxybenzyl-A82846B, Chlorbenzyloxybenzyl-A82846B, Butylphenoxybenzyl-A82846B, Trifluormethylphenoxybenzyl-A82846B, Dichlorphenoxybenzyl-A82846B, Nitrobenzyloxybenzyl-A82846B, Benzoyloxybenzyl-A82846B, Cyclohexyloxybenzyl-A82846B, Cyclohexanoyloxybenzyl-A82846B, Thiophenylbenzyl-A82846B, Chlorphenylsulfonylbenzyl-A82846B und Cyclohexylbenzyl-A82846B, Cyclohexylethoxybenzyl-A82846B, Chlorphenoxynitrobenzyl-A82846B, Benzylmethoxybenzyl-A82846B, Chlorphenoxynitrobenzyl-A82846B und Phenoxymethoxybenzyl-A82846B, Benzoyloxydimethoxybenzyl-A82846B, Cyclohexanoyloxydimethylbenzyl-A82846B, Trifluormethylphenylbenzyl-A82846B, Butylphenylthiobenzyl-A82846B und Bromphenylbenzyl-A82846B-Derivate bevorzugter.
  • Noch weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen A82846B-Derivate, worin R7 -(C1-C12-Alkyl)-R8 ist, wobei -CH2-R8 bevorzugter ist, und R8 (C4-C10)-Cycloalkyl ist, substituiert mit (C4-C10)-Cycloalkyl. Aus dieser Gruppe der Verbindungen sind Cyclohexyl-Cyclohexylmethyl-A82846B- und Butyl-Cyclohexylmethyl-A82846B-Derivate bevorzugter.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd zum Erhalt einer intermediären Schiff-Base hergestellt, die anschließend mit einem Metallborhydrid reduziert wird, um das gewünschte N-Alkylamin zu erhalten.
  • Bei der ersten Methode zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, im Folgenden als Methode A bezeichnet (beschrieben in Beispielen 1 und 2), wird die Reaktion zur Bildung der Schiff-Base unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff oder Argon, in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder Methanol (MeOH), oder einem Gemisch von polaren Lösungsmitteln, wie etwa einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 60°C bis etwa 70°C für 30 Minuten bis 2 Stunden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, oder in Methanol, vorgenommen. Die intermediäre Schiff-Base wird dann reduziert, vorzugsweise ohne Isolierung, um das/die entsprechende(n) N-Alkyl-Derivat(e) zu erzeugen. Die Reduktion der Schiff-Base kann unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels, wie etwa eines Metallborhydrids, zum Beispiel Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorgenommen werden. Die Reduktionsreaktion kann in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Methanol oder einem Gemisch aus polaren Lösungsmitteln, wie etwa einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, vorgenommen werden. Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C für 1 bis 5 Stunden vorgenommen werden. Die Reduktionsreaktion wird vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses an Natriumcyanoborhydrid in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol oder in Methanol bei etwa 60°C bis etwa 70°C für 1 bis 2 Stunden durchgeführt. Methode A ist für benzylische Aldehyde bevorzugt.
  • Bei einen zweiten Methode zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, im Folgenden als Methode B bezeichnet (beschrieben in Beispiel 3), kann die Bildung der Schiff-Base unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff oder Argon, in Gegenwart des Reduktionsmittels, Natriumcyanoborhydnd, in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Methanol, oder einem Gemisch aus polaren Lösungsmitteln, wie etwa einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C für 1 bis 5 Stunden vorgenommen werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60 °C bis etwa 70°C für 1 bis 2 Stunden in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol vorgenommen. Methode B ist für nicht-benzylische Aldehyde bevorzugt.
  • Bei einer dritten Methode zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung, im Folgenden als Methode C bezeichnet (beschrieben in Beispiel 4), wird die Bildung der Schiff-Base vorgenommen a) unter einer inerten Atmosphäre, wie etwa Stickstoff oder Argon, b) in Gegenwart des Reduktionsmittels, wie etwa eines Metallborhydrids, wobei Natriumcyanoborhydrid am bevorzugtesten ist, oder einem/mehreren homogenen oder heterogenen katalytischen Hydrierungsmittel(n), wie etwa Crabtree-Katalysator, Wilkinson-Katalysator, Palladium auf Kohlenstoff, Platin auf Kohlenstoff oder Rhodium auf Kohlenstoff, c) in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Methanol, oder einem Gemisch aus polaren Lösungsmitteln, wie etwa einem Gemisch aus Dimethylformamid und Methanol, und d) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 70°C in Methanol durchgeführt. Die Reaktion darf etwa 20 bis etwa 28 Stunden lang ablaufen, zu welchem Zeitpunkt das Reaktionsgemisch auf etwa pH 7,5 bis etwa pH 10 eingestellt wird, wobei ein pH von etwa 9,0 bevorzugt ist. Die pH-Einstellung bringt die Reaktion zum Stillstand. Da das Produkt in polaren Lösungsmitteln marginal löslich ist, kann das Lösungsmittel der Reaktion gegen einen Alkohol, wie etwa Ethanol, Butanol oder Isopropanol ausgetauscht werden, wobei Isopropanol bevorzugt ist, um die Ausfällung des Produkts zu ermöglichen. Methode C stellt eine bevorzugte Methode dieser Erfindung im Hinblick auf die mittels dieser Methode erzielte höhere Produktausbeute dar.
  • Die Produkte der Reaktion, die entweder mit Methode A, B oder C erhalten wurden, können mit präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Waters C18 Nova-Pak-Säulen mit Ultraviolettlicht-(UV; 235 nm oder 280 nm)-Nachweis gereinigt werden. Ein 30-minütiges Gradienten-Lösungsmittelsystem, bestehend aus 95 % wässrigem Puffer/5 % CH3CN zum Zeitpunkt = 0 Minuten bis 20 % wässrigem Puffer, 80 % CH3CN zum Zeitpunkt = 30 Minuten wird typischerweise verwendet, wobei der wässrige Puffer entweder TEAP (0,5 % wässriges Triethylamin, eingestellt auf pH = 3 mit Phosphorsäure) oder TFA (0,1 % Trifluoressigsäure-Gesamtkonzentration) ist.
  • Die HPLC-Analyse der Reaktionsgemische und gereinigten Endprodukte kann unter Verwendung einer Waters C18 MircoBonda-Pak-Säule (typischerweise 3,9 × 300 mm Stahl) oder Waters Nova-Pak C18 RCM-Säule (8 × 100 mm) mit UV-(235 nm oder 280 nm)-Nachweis erzielt werden. Ein 30-minütiges Gradienten-Lösungsmittelsystem, bestehend aus 95 % wässrigem Puffer/5% CH3CN zum Zeitpunkt = 0 Minuten bis 20 % wässriger Puffer/80 % CH3CN zum Zeitpunkt = 30 Minuten wird typischerweise verwendet, wobei der wässrige Puffer entweder TEAP (0,5 % wässriges Triethylamin, eingestellt auf pH = 3 mit Phosphorsäure) oder TFA (0,1 % Trifluoressigsäure-Gesamtkonzentration) ist.
  • Das Verhältnis des Aldehyds zu der Verbindung der Formel II und die Reaktionsbedingungen bestimmen die Produkte der Reaktion. Die monosubstituierten Derivate stellen jene Derivate dar, bei denen ein Wasserstoffatom der Aminogruppe an Position R1 in Formel II durch einen der oben für Formel I aufgelisteten Substituenten ersetzt ist. Bei Anwendung der oben beschriebenen Methoden A oder B wird die Bildung von monosubstituierten Derivaten, die an der Aminogruppe des Aminozuckers an Position R1 in den Verbindungen der Formel II substituiert sind, durch Verwendung eines geringen Überschusses an Aldehyd, einer kürzeren Reaktionszeit und einer niedrigeren Temperatur begünstigt. Weiterhin begünstigt Methode C die Bildung des monosubstituierten Derivats. Ein großer Überschuss an Aldeyhd begünstigt die Bildung von disubstituierten und trisubstituierten Derivaten der Verbindungen der Formel II. Die disubstituierten Derivate sind jene Derivate, bei denen ein Wasserstoffatom an zwei der Lokalisationen, ausgewählt aus der Aminogruppe an Position R3 und der Aminogruppe der Aminozucker, bezeichnet als R und R1 in Formel II, durch die reduzierte Aldehyd-Komponente ersetzt ist. Die trisubstituierten Derivate stellen jene Derivate dar, bei denen ein Wasserstoffatom an drei der Lokalisationen, ausgewählt aus der Aminogruppe an Position R3 und der Aminogruppe der Aminozucker, bezeichnet als R oder R1 in Formel II, durch die reduzierte Aldehyd-Komponente ersetzt ist.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung sind jene Verbindungen, die an der Aminogruppe des Aminozuckers an Position R der Formel II, wenn solch ein Aminozucker an dieser Position vorhanden ist, oder an der Aminogruppe an Position R3 der Formel II, monosubstituiert sind. Außerdem sind auch die disubstituierten und trisubstituierten Derivate, auf die oben Bezug genommen wird, Gegenstände dieser Erfindung. Diese Derivate sind in der Behandlung von bakteriellen Infektionen nützlich. Methoden A, B und C (oben und in den Beispielen beschrieben) können zur Erzeugung der monosubstituierten, disubstituierten und trisubstituierten Derivate verwendet werden.
  • Vorzugsweise wird die in Beispiel 5 beschriebene Methode D zur Erzeugung solcher Derivate verwendet, die an der Aminogruppe an Position R3 der Formel II monosubstituiert sind. Methode D ist auch für die Synthese der disubstituierten Derivate, die an der Aminogruppe des Aminozuckers, bezeichnet als R1 bei den Verbindungen der Formel II, und an der Aminogruppe an Position R3 bei den Verbindungen der Formel II substituiert sind, bevorzugt.
  • Vorzugsweise wird die in Beispiel 5 beschriebene Methode E zur Erzeugung jener disubstituierten Derivate verwendet, die an den Aminogruppen der Aminozucker, bezeichnet als R1 und R in den Verbindungen der Formel II, substituiert sind. Methode E wird ebenfalls bevorzugt zur Erzeugung der trisubstituierten Derivate angewendet. Die trisubstituierten Verbindungen können gebildet werden, wenn ein Aminozukker an der Position, bezeichnet als R in den Verbindungen der Formel II, vorhanden ist.
  • Beispiele der Verbindungen, die hergestellt worden sind und die für die Verbindungen der Formel I beispielhaft sind, sind in Tabelle 2C aufgelistet.
  • Tabelle 2C listet beispielhafte Verbindungen auf, die durch Umsetzen eines Aldehyds mit dem Glycopeptid A82846B hergestellt sind. Die in Tabelle 2C aufgelisteten Verbindungen sind mit den Seitenketten substituiert, die an den aufgelisteten Positionen in der Liste gezeigt sind. Die aufgelisteten Positionen der Substituenten sind die, die in Formel II gezeigt sind. TABELLE 2A
    Figure 00240001
    TABELLE 2C
    Figure 00250001
  • Die Verbindungen der Formel I weisen eine in vitro- und in vivo-Aktivität gegen Gram-positive pathogene Bakterien auf. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC), bei denen die Verbindungen der Formel I bestimmte Bakterien hemmen, sind in Tabelle 3 angegeben. Die MICs wurden dann unter Anwendung eines standardmäßigen Bouillon-Mikroverdünnungstests bestimmt.
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Ein wichtiger Aspekt der antimikrobiellen Aktivität vieler der Verbindungen der Formel I ist ihre Aktivität gegen Vancomycin-resistente Enterokokken. Diese Aktivität ist in Tabelle 4 veranschaulicht, die einen Vergleich der Aktivität beispielhafter Verbindungen gegen repräsentative Vancomycin-resistente und Vancomycin-suszeptible Enterokokken (Enterococcus faecium und Enterococcus faecalis, mittlere geometrische MIC (mcg/ml)) zusammenfasst, wie unter Anwendung des standardmäßigen Bouillon-Mikroverdünnungstests bestimmt. Die Endpunkte wurden nach 24-stündiger Inkubation abgelesen. Die Modifikation des Aminozuckers der Disaccharid-Komponente bietet eine verbesserte Aktivität gegen Vancomycin-resistente Stämme gegenüber dem Stamm-Glycopeptid-Antibiotikum. TABELLE 4
    Figure 00320001
  • Eine Anzahl von Milchsäurebakterien, einschließlich aller Leuconostoccen, aller Pediokokken und einiger Lactobazillen, sind intrinsisch resistent gegenüber Vancomycin. Mit der verstärkten Anwendung von Vancomycin sind Infektionen aufgrund dieser Bakterien mit zunehmender Häufigkeit bei immungeschwächten Patienten berichtet worden (Handwerger et al., Reviews of Infectious Disease Microbiology 26:2064-2068 (1988)). Ein wichtiger Aspekt der antimikrobiellen Aktivität der Verbindungen der Formel I ist ihre Aktivität gegen die Vancomycin-resistenten Milchsäurebakterien. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Hemmung des Wachstums von Vancomycin-resistenten Milchsäurebakterien, wie etwa Leuconostoccen, Pediokokken und Lactobazillen, und somit zur Kontrolle von opportunistischen Infektionen durch diese Gruppe von Bakterien, nützlich.
  • Pharmazeutische Formulierungen der Verbindungen der Formel I stellen ebenfalls Teil dieser Erfindung dar. Somit kann die Verbindung, vorzugsweise in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, für die orale oder parenterale Verabreichung für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung bakterieller Infektionen formuliert sein.
  • Zum Beispiel kann die Verbindung mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Exzipienten vermengt werden und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Wafern und ähnlichem verwendet werden. Die Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I umfassen, werden etwa 0,1 bis etwa 90 Gew.-%, allgemeiner von etwa 10 bis etwa 30 %, der aktiven Verbindung enthalten. Die Zusammensetzungen können gebräuchliche Träger und Exzipienten enthalten, wie etwa Maisstärke oder Gelatine, Lactose, Sucrose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannitol, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure.
  • Zu Zerfallmitteln, die häufig bei den Formulierungen dieser Erfindung verwendet werden, zählen Croscarmellose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Alginsäure.
  • Tabletten-Bindemittel, die aufgenommen werden können, sind Akazie, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Sucrose, Stärke und Ethylcellulose.
  • Gleitmittel, die verwendet werden können, umfassen Magnesiumstearat oder andere metallische Stearate, Stearinsäure, Silikonflüssigkeit, Talk, Wachse, Öle und kolloidales Silika.
  • Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Wintergrün-Öl, Kirschgeschmack oder ähnliches, können ebenfalls verwendet werden.
  • Es kann erwünscht sein, ein Farbmittel zuzusetzen, um der Dosierungsform ein attraktiveres Aussehen zu verleihen oder die Identifizierung des Produkts zu erleichtern.
  • Für die intravenöse (IV) Anwendung kann eine wasserlösliche Form des Antibiotikums in einer der herkömmlicherweise verwendeten intravenösen Flüssigkeiten aufgelöst und durch Infusion verabreicht werden. Solche Flüssigkeiten, wie zum Beispiel physiologische Salzlösung, Ringer-Lösung oder 5 % Dextroselösung, können verwendet werden.
  • Für intramuskuläre Präparate kann eine sterile Formulierung einer geeigneten löslichen Salzform der Verbindung, zum Beispiel das Hydrochloridsalz, gelöst und in einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie Pyrogen-freiem Wasser (destilliert), physiologischer Salzlösung oder 5 % Glucoselösung, verabreicht werden. Eine geeignete unlösliche Form der Verbindung kann zubereitet und als einer Suspension in einer wässrigen Basis oder einer pharmazeutisch akzeptablen Ölbasis, zum Beispiel einem Ester einer langkettigen Fettsäure, wie etwa Ethyloleat, verabreicht werden.
  • Für die orale Anwendung ist eine sterile Formulierung einer geeigneten Salzform des Antibiotikums, zum Beispiel das Hydrochloridsalz, formuliert in einem Verdünnungsmittel, wie etwa destilliertem oder entionisiertem Wasser, besonders nützlich.
  • Alternativ kann die Einheiten-Dosienangsform des Antibiotikums in einer Lösung des Antibiotikums, vorzugsweise in ihrer Salzform, in einem geeigneten Verdünnungsmittel in sterilen, hermetisch versiegelten Ampullen bestehen. Die Konzentration des Antibiotikums in der Einheiten-Dosierung kann zum Beispiel von etwa 1 % bis etwa 50 %, in Abhängigkeit von der jeweiligen Form des Antibiotikums und ihrer Löslichkeit und der vom Arzt gewünschten Dosis, variieren.
  • In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung von Infektionskrankheiten, insbesondere solchen, die durch Gram-positive Mikroorganismen verursacht sind, in Tieren bereit. Die Verbindungen dieser Erfindung sind besonders nützlich in der Herstellung eines Medikaments für die Anwendung in der Behandlung von Infektionen, die durch Methicillin-resistente Staphylokokken verursacht sind. Ebenso sind die Verbindungen in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Infektion aufgrund von Enterokokken nützlich. Beispiele solcher Erkrankungen sind schwere Staphylokokken-Infektionen, zum Beispiel eine Staphylokokken-Endokarditis und Staphylokokken-Septicämie. Das Tier kann entweder suszeptibel für, oder infiziert mit dem Mikroorganismus sein. Das Medikament ist zur Verwendung bei einer Methode, umfassend die Verabreichung an das Tier einer Menge der Verbindung der Formel I, die für diesen Zweck effektiv ist. Im Allgemeinen ist eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I eine Dosis zwischen etwa 0,5 und etwa 100 mg/kg. Eine bevorzugte Dosis beträgt von etwa 1 bis etwa 60 mg/kg der aktiven Verbindung. Eine typische tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen beträgt von etwa 50 mg bis etwa 5 g.
  • In der Durchführung dieser Methode kann das Antibiotikum in einer täglichen Einzeldosis oder in Mehrfachendosen pro Tag verabreicht werden. Das Behandlungsschema kann die Verabreichung über ausgedehnte Zeiträume von zum Beispiel mehreren Tagen oder von ein bis sechs Wochen erfordern. Die Menge pro verabreichter Dosis oder die verabreichte Gesamtmenge wird von solchen Faktoren wie der Natur und dem Schweregrad der Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten, der Toleranz des Patienten gegenüber dem Antibiotikum und dem an der Infektion beteiligten Mikroorganismus oder Mikroorganismen abhängen.
  • Eine bequem geeignete Methode zur Durchführung der Behandlungsmethode besteht in der Verabreichung des Antibiotikums über intravenöse Infusion. Bei dieser Vorgehensweise wird eine sterile Formulierung eines geeigneten löslichen Salzes des Antibiotikums in eine physiologische Flüssigkeit, wie etwa 5 % Dextroselösung, aufgenommen und die resultierende Lösung langsam IV infundiert. Alternativ kann auch die Piggyback-Methode der IV-Infusion angewendet werden.
  • Um die Ausführung dieser Erfindung umfassender zu veranschaulichen, werden die folgenden Beispiele bereitgestellt, die aber nicht als Beschränkung des Rahmens der Erfindung verstanden werden sollen.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • METHODE A
  • Herstellung der Verbindung 2
  • Ein Gemisch aus A82846B-Triacetat (2,25 g, 1,27 mmol, 1,0 Äquivalente (Äq.)) in 1:1 DMF/Methanol (140 ml) unter einer Atmosphäre von Argon wurde mit 4-Biphenylcarboxaldehyd (331 mg, 2,12 mmol, 1,7 Äq.) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde auf 70°C erhitzt und auf dieser Höhe für 1,75–2 Stunden gehalten. Die Lösung wurde dann mit Natriumcyanoborhydrid (554 mg, 8,83 mmol, 6,9 Äq.) behandelt. Die Erhitzung bei 70°C wurde dann für weitere 1,75–2 Stunden fortgesetzt, woraufhin das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in vacuo konzentriert, mit Wasser (150 ml) verdünnt und lyophilisiert wurde, um einen Feststoff zu erhalten.
  • Der Feststoff wurde mittels präparativer Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Waters 3 × (40 × 100 mm) C18 Nova-Pak-Katusche mit einer Waters C18 Nova-Pak-Vorsäule und unter Verwendung eines TEAP-Puffersytems gereinigt. Die analytische Methode für die Analyse war: 0,2 % TEA/Phosphorsäure (TEAP), pH = 3, das Gradientensystem zum Zeitpunkt 0 war 5 % CH3CN/94,8 % H2O, wobei 0,2 % TEAP konstant gehalten wur den, und war bei 20 Minuten 60 % CH3CN/39,8 % H2O, wobei 0,2 % TEAP konstant gehalten wurden. Die angewendete UV-Wellenlänge war 235 nm, und die Fließgeschwindigkeit war 2 ml/Minute. Die Analyse wurde unter Verwendung einer Waters Nova-pak C18 RCM-Säule (8 × 100 mm) mit einer Nova-Pak C18-Vorsäule vorgenommen. Es ist erforderlich, das Produkt nach der Umkehrphasen-Reinigung zu entsalzen, wenn diese HPLC-Methode angewendet wird.
  • Die Entsalzung wurde durch Zugabe des gereinigten Produkts zu 5–10 ml H2O erreicht. 1 N HCl wurde unter Rühren zugetropft, um die Probe zu lösen. Der pH zu diesem Zeitpunkt betrug etwa 1–3. Der pH der Lösung wurde dann auf 8,2 mit 1 N NaOH erhöht. Ein weißer Feststoff fiel aus der Lösung aus. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und unter Vakuum bei Raumtemperatur für 8–15 Stunden getrocknet, um das Zwitterion (oder neutrale Verbindung) des gewünschten Produkts zu erhalten, nämlich Verbindung 2 (p-Phenylbenzyl-A82846B) (1,02 g, 45 %).
  • REFERENZBEISPIEL 2
  • Herstellung der Verbindung 4
  • Ein Gemisch aus A82846B-Triacetat (1,5 g, 0,848 mmol, 1,0 Äq.) in Methanol (100 ml) unter einer Atmosphäre von Argon wurde mit p-Phenoxybenzyaldehyd (298 mg, 1,51 mmol, 1,8 Äq.) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter Rücklaufkühlung erhitzt und in dieser Weise für 2 Stunden gehalten. Die Lösung wurde dann mit Natriumcyanoborhydrid (326 mg, 5,18 mmol, 6,1 Äq.) behandelt. Die Erhitzung bei Rücklaufkühlung wurde für weitere 2 Stunden fortgesetzt, woraufhin das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockne in vacuo eingedampft wurde.
  • Das Produkt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC mit einem TFA-Puffer gereinigt. Die analytische Methode für die Analyse wurde unter Verwendung einer Waters Nova-Pak C18 RCM-Säule (8 × 100 mm) mit einer Nova-Pak C18-Vorsäule, Eluieren mit einem linearen Gradienten von 2,0 ml/Minute von 15 % Acetonitril/0,1 % TFA zum Zeitpunkt Null bis 80 % Acetonitril/0,1 % TFA bei 15 Minuten vorgenommen. Die Fraktionen, die die Produkte enthielten, wurden mittels Ultraviolett-Scan bei 235 mm nachgewiesen. Das organische Lösungsmittel der gewünschten Fraktionen wurde entfernt, und das Gemisch wurde zu einem weißen Feststoff lyophilisiert, wodurch 0,618 mg eines p-Phenoxybenzyl-A82864B-Verbindung 4-Tris(trifluoracetat)salzes erhalten wurden (20 % Ausbeute). Keine Entsalzung oder weitere Reinigung war erforderlich. Diese Methode ist auch besonders nützlich für die Herstellung der Verbindung 2, worin Phenylbenzaldehyd eines der Ausgangsmatenalien ist.
  • REFERENZBEISPIEL 3
  • METHODE B
  • Herstellung der Verbindung 176
  • Ein Gemisch von A82846B-Triacetat (280 mg, 0,157 mmol, 1,0 Äq.) in 1:1 DMF/Methanol (30 ml) wurde mit 8-Phenyloctanal (59 mg, 0,29 mmol, 1,8 Äq.) und Natriumcyanoborhydrid (60 mg, 0,95 mmol, 6,1 Äq.) behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter einer Atmosphäre von Stickstoff auf 70°C erhitzt und in dieser Weise für 1 Stunde gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in vacuo konzentriert, was einen Rückstand ergab. Die Reinigung des Produkts wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Waters 2 × (40 × 100 mm) C18 Nova-Pak-Katusche mit einer Waters C18 Nova-Pak-Vorsäule erreicht. Die Elution wurde mit einem 30-minütigen linearen Gradienten (Zeitpunkt = 0 Minuten bei 95 % TEAP (0,5 % wässriges Triethylamin, eingestellt auf pH = 3 mit Phosphorsäure)/5 % CH3CN bis t = 30 Minuten bei 20 % TEAP/80 % CH3CN) bei einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml/Minute und dem UV-Nachweis bei 280 nm erreicht. Die gewünschte Fraktion wurde in vacuo konzentriert, dann mit einer Waters Sep-Pak-Katusche wie nachstehend beschrieben entsalzt. Dies erbrachte Verbindung 176 in 22 % Ausbeute (60 mg).
  • Die resultierende Verbindung wurde wie folgt entsalzt. Eine Waters Sep-Pak-Katusche wurde mit Methanol (2–3 Säulenvolumen) vorbefeuchtet, dann mit Wasser (2–3 Säulenvolumen) konditioniert. Die Probe, gelöst in einem Minimalvolumen an Wasser, wurde auf die Sep-Pak-Säule aufgebracht, die dann mit Wasser (2–3 Säulenvolumen) gewaschen wurde, um die unerwünschten Salze zu entfernen. Das Produkt wurde dann mit einem geeigneten Lösungsmittelsystem, typischerweise 1:1 CH3CN/H2O, CH3CN und/oder Methanol, eluiert. Die organische Lösungsmittelkomponente wurde in vacuo entfernt und die resultierende wässrige Lösung lyophilisiert, um das Endprodukt zu erhalten.
  • REFERENZBEISPIEL 4
  • Herstellung der Verbindung 229
  • Ein 3-Liter-Dreihalskolben wurde mit einem Kondensator, Stickstoffeinlauf und mechanischem Overhead-Rührapparat ausgestattet. Der Kolben wurde mit pulverisiertem A82846B-Acetatsalz (20,0 g, 1,21 × 10–3 mol) und Methanol (1000 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre beschickt. 4'-Chlorbiphenylcarboxaldehyd (2,88 g, 1,33 × 10–2 mol, 1,1 Äq.) wurden diesem gerührtem Gemisch zugegeben, gefolgt von Methanol (500 ml). Schließlich wurde Natriumcyanoborhydrid (0,84 g, 1,33 × 10–2 mol, 1,1 Äq.) zugegeben, gefolgt von Methanol (500 ml). Das resultierende Gemisch wurde unter Rücklaufkühlung erhitzt (etwa 65°C).
  • Nach 1 Stunde bei Rücklaufkühlung erreichte das Reaktionsgemisch Homogenität. Nach 25 Stunden bei Rücklaufkühlung wurde die Wärmequelle entfernt und wurde das klare Reaktionsgemisch mit einem pH-Messer gemessen (6,97 bei 58,0°C). 1 N NaOH (22,8 ml) wurde zugetropft, um den pH auf 9,0 (bei 54,7°C) einzustellen. Der Kolben wurde mit einem Destillationskopf ausgestattet, und das Gemisch wurde unter partiellem Vakuum zu einem Gewicht von 322,3 Gramm konzentriert, wobei die Topftemperatur auf 40–45°C gehalten wurde.
  • Der Destillationskopf wurde durch einen Zugabetrichter ersetzt, der 500 ml Isopropanol (IPA) enthielt. Das IPA wurde der Lösung bei Raumtemperatur über 1 Stunde hinweg zugetropft. Nach Zugabe von etwa einem Drittel des IPA bildete sich ein körnchenförmiges Präzipitat. Das verbliebene IPA wurde bei einer schnelleren Rate hinzugesetzt, nachdem die Präzipitation eingesetzt hatte. Der Kolben wurde gewogen und als 714,4 Gramm der IPA/Methanol-Aufschlämmung enthaltend befunden.
  • Der Kolben wurde mit einem Destillieraufsatz neu ausgestattet und unter Teilvakuum destilliert, um das verbliebene Methanol zu entfernen. Die resultierende Aufschlämmung (377,8 g) wurde im Kühlschrank über Nacht gekühlt. Das Rohprodukt wurde durch ein Polypropylenkissen filtriert und zweimal mit 25 ml kaltem IPA gespült. Nach Trockenziehen auf dem Trichter für 5 Minuten wurde das Material in den Vakuumofen eingebracht, um bei 40°C zu trocknen. Ein hellrosafarbener Feststoff (22,87 g (theoretisch = 22,43 g)) wurde rückgewonnen. Die HPLC-Analyse gegen einen Standard ergab 68,0 Gewichtsprozent der Verbindung 229 (4-[4-Chlorphenyl]benzyl-A82846B) in dem rohen Feststoff, was eine korrigierte Rohausbeute von 69,3 % ergab.
  • Die Produkte der Reaktion wurden mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Zorbax SB-C18-Säule bei einem Ultraviolettlicht- (UV; 230 nm) -Nachweis analysiert. Ein 20-minütiges Gradienten-Lösungsmittelsystem, bestehend auf 95 wässrigem Puffer/5 % CH3CN zum Zeitpunkt = 0 Minuten bis 40 % wässrigem Puffer/60 % CH3CN zum Zeitpunkt = 20 Minuten, wurde angewendet, wobei der wässrige Puffer TEAP war (5 ml CH3CN, 3 ml Phosphorsäure in 1000 ml Wasser).
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung der Verbindungen 252, 253, 254, 255
  • Die folgende Verfahrensweise wird hierin als Methode D bezeichnet. Ein 100 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Kondensator ausgestattet und mit 0,75 g (0,45 mmol) A82846B, 0,197 g (2 Äq., 0,98 mmol) an 4'-Chlorbiphenylcarboxaldehyd, 0,086 g (3 Äq., 1,4 mmol) Natriumcyanoborhydrid, 25 ml Methanol und 25 ml H2O beschickt. Das Gemisch wurde bei Rücklaufkühlung erhitzt und mittels HPLC überwacht. Nach 6,5 Stunden wurde die Erhitzung beendet und das Gemisch in einen Einhals-Auffangkolben überführt. Die Konzentrierung in vacuo erbrachte 1,02 g an gebrochen weißen Feststoffen. Dieses Material wurde einer präparativen Chromatographie zur Isolierung der gewünschten Komponenten unterzogen.
  • Die Produkte der Reaktion wurden mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Zorbax SB-C18-Säule bei Ultraviolettlicht-(UV; 230 nm)-Nachweis analysiert. Ein 20-minütiges Gradienten-Lösungsmittelsystem, bestehend aus 95 % wässrigem Puffer/5 % CH3CN zum Zeitpunkt = 0 Minuten bis 40 % wässrigem Puffer/60 % CH3CN zum Zeitpunkt = 20 Minuten, wurde angewendet, wobei der wässrige Puffer TEAP war (5 ml CH3CN, 3 ml Phosphorsäure in 1000 ml Wasser). Das resultierende Material wurde für fünf Minuten gehalten und dann auf 95 % wässrigen Puffer/5 % CH3CN rückgesetzt. Die Reaktion erbrachte 9,19 % an Ausgangsmaterial (A82846B), 14,93 % der Verbindung 229, 21,22 % der Verbindung 252, 10,53 % der Verbindung 253, 25,89 % der Verbindung 254 und 4,99 % der Verbindung 255.
  • Um die Bildung der Verbindungen 253 und 255 anzureichern, wurde die folgende Verfahrensweise, die hierin als Methode E bezeichnet ist, angewendet. Ein 100 ml-Dreihalskolben wurde mit einem Kondensator und Stickstoffeinlauf ausgestattet. Der Kolben wurde mit 1 g (0,61 mmol) A82846B, 0,394 g (3 Äq., 1,82 mmol) an 4'-Chlorbiphenylcarboxaldehyd, 0,114 g (3 Äq., 1,82 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 50 ml Methanol beschickt. Das Gemisch wurde bei Rücklaufkühlung erhitzt und unter Stickstoff über Nacht gerührt. Nach 25 Stunden bei Rücklaufkühlung wurde die Erhitzung beendet und das Gemisch in einen Einhals-Auffangkolben übertragen und in vacuo konzentriert. 1,42 g an gebrochen weißen Feststoffen wurden rückgewonnen. Unter Anwendung der oben beschriebenen analytischen HPLC-Methode wurde in diesem Beispiel bestimmt, dass die Reaktion 5,19 % an Verbindung 229, 25,14 % an Verbindung 253, 10,15 % an Verbindung 254 und 42,37 % an Verbindung 255 erbrachte.
  • Eine präparative Chromatographie wurde zur Isolierung der Verbindungen 252, 253, 254, 255 angewendet. Eine Teilmenge von 200 mg des Präparats entweder aus obiger Methode D oder aus E wurde in 2,5 ml an 1:1 AcOH:Methanol gelöst und in eine präparative Waters Prep 3000 Chromatographieeinheit mit einer Waters Nova-Pak C-18-Umkehrphasen-Säule (3 × 40 mm × 100 mm) unter Anwendung eines Ultraviolettlicht- (UV; 235 nm) -Nachweises injiziert. Ein 45-minütiges Gradienten-Lösungsmittelsystem, bestehend aus 15 % Acetonitril/75 % Wasser/10 % eines wässrigen 1 % TFA-Puffers zum Zeitpunkt = 0 Minuten bis 85 % Acetonitril/15 % Wasser/10 % eines wässrigen 1 % TFA-Puffers zum Zeitpunkt = 45 Minuten wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 40 ml/min. angewendet. Die Elution des Materials wurde über einen Bandschreiber beobachtet. Fraktionen wurden entnommen. Alle Fraktionen, die Verbindung 229 und/oder Gemische enthielten, wurden verworfen. Fraktionen, die die reinen Komponenten (Verbindungen 252, 253, 254 und 255) enthielten, wurden kombiniert, zur Entfernung der organischen Lösungsmittel konzentriert und lyophilisiert, was die TFA-Salze der Derivate erbrachte. Nach einer nochmaligen Analyse mittels HPLC zur Bestätigung der Reinheit wurden die Proben einer FAB-Massenspektroskopie unterzogen. Die Identifizierung der Verbindungen basierte auf den Fragmentierungsmustem, die in den FAB-Spektren beobachtet wurden.
  • BEISPIEL 6
  • In Tabelle 7 sind die Herstellung und bestimmte physikalische Eigenschaften der veranschaulichten Verbindungen zusammengefasst. Die Ausbeute an Produkt wurde unter Verwendung der Menge an Verbindung der Formel II als dem begrenzenden Reagenz berechnet. Die folgenden Begriffe sind in Tabelle 6 zu finden und sind wie hierin definiert. "Methode" bezieht sich auf die Synthesemethode, wie in Beispielen 1 und 2 oder 3 beschrieben. "ReagenZ-Äquivalente" bezieht sich auf die molaren Äquivalente des Aldehyds und Reduktionsmittels relativ zu der Verbindung der Formel II. "FAB-MS (M+3H)" bezieht sich auf die Fast Atom Bomdardment-Massenspektrometrie. TABELLE 5
    Figure 00430001
    TABELLE 5
    Figure 00440001
  • REFERENZBEISPIEL 7
  • Kapselformulierung
  • Kapseln, die 250 mg der Verbindung 2 enthalten, werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Verbindung 2 HCl-Salz 255,4 mg
    fließfähiges Maisstärkepulver 150 mg
    Maisstärke 144,6 mg
  • Verbindung 2 (HCl-Salzform, 255,4 mg), fließfähiges Maisstärkepulver (150 mg) und Maisstärke (144,6 mg) werden in einem geeigneten Mixer bis zur Homogenität vermengt. Das Gemisch wird zur Befüllung einer harten Gelatinekapsel zu einem Nettofüllgewicht von 550 mg verwendet.
  • REFERENZBEISPIEL 8
  • Kapselformulierung
  • Kapseln, die 250 mg der Verbindung 229 enthalten, werden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Verbindung 229 HCl-Salz 255,4 mg
    fließfähiges Maisstärkepulver 150 mg
    Maisstärke 144,6 mg
  • Verbindung 2 (HCl-Salzform, 255,4 mg), fließfähiges Maisstärkepulver (150 mg) und Maisstärke (144,6 mg) werden in einem geeigneten Mixer bis zur Homogenität vermengt. Das Gemisch wird zur Befüllung einer harten Gelatinekapsel zu einem Nettofüllgewicht von 550 mg verwendet.
  • REFERENZBEISPIEL 9
  • Suspensionsformulierung
  • Eine sterile unlösliche Form der Verbindung 2 wird zu einer für die Suspension geeigneten Partikelgröße gemahlen oder gesiebt. Dieses partikuläre Material wird in dem folgenden Vehikel suspendiert:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Lecithin 1 %
    Natriumcitrat 2 %
    Propylparaben 0,015 %
    destilliertes Wasser q.s. bis zum gewünschten Volumen
  • REFERENZBEISPIEL 10
  • Suspensionsformulierung
  • Eine sterile unlösliche Form der Verbindung 229 wird zu einer für die Suspension geeigneten Partikelgröße gemahlen oder gesiebt. Dieses partikuläre Material wird in dem folgenden Vehikel suspendiert:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Lecithin 1 %
    Natriumcitrat 2 %
    Propylparaben 0,015 %
    destilliertes Wasser q.s. bis zum gewünschten Volumen
  • REFERENZBEISPIEL 11
  • Tablettenformulierung
  • Tabletten, die 250 mg der Verbindung 2 enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Lecithin 1 %
    Natriumcitrat 2 %
    Propylparaben 0,015 %
    destilliertes Wasser q.s. bis zum gewünschten Volumen
  • REFERENZBEISPIEL 12
  • Tablettenformulierung
  • Tabletten, die 250 mg der Verbindung 229 enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Lecithin 1 %
    Natriumcitrat 2 %
    Propylparaben 0,015 %
    destilliertes Wasser q.s. bis zum gewünschten Volumen
  • REFERENZBEISPIEL 13
  • Tablettenformulierung
  • Tabletten, die 250 mg der Verbindung 2 enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Verbindung 2 HCl-Salz 255,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 101,1 mg
    Croscarmellose-Natrium 12,0 mg
    Providon 12,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Stearinsäure 4,0 mg
    gereinigtes Wasser 0,16 ml
  • REFERENZBEISPIEL 14
  • Tablettenformulierung
  • Tabletten, die 250 mg der Verbindung 229 enthalten, werden mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
    Inhaltsstoff Gewicht
    Verbindung 229 HCl-Salz 255,4 mg
    Mikrokristalline Cellulose 101,1 mg
    Croscarmellose-Natrium 12,0 mg
    Providon 12,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Stearinsäure 4,0 mg
    gereinigtes Wasser 0,16 ml

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00490001
    oder das Salz davon, worin: X Wasserstoff oder Chlor ist; R 4-epi-Vancosaminyl oder eine Gruppe der Formel -Ra-R7a ist, worin Ra 4-epi-Vancosaminyl ist und R7a, wie unten definiert, an die Aminogruppe von Ra gebunden ist; R2 -NHCH3 oder -N(CH3)R7b ist, worin R7b wie unten definiert ist; R6 4-epi-Vancosaminyl ist; R7, wie unten definiert, an die Aminogruppe von R6 gebunden ist; und R7, R7a und R7b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C2-C16)-Alkenyl, (C2-C12)-Alkynyl, (C1-C12-Alkyl)-R8, (C1-C12-Alkyl)-halo, (C2-C6-Alkenyl)-R8, (C2-C6-Alkynyl)-R8 und (C1-C12-Alkyl)-O-R8, vorausgesetzt, dass R7, R7a und R7b nicht alle Wasserstoff sind, und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) multizyklischem Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Hydroxy, (ii) Halo, (iii) Nitro, (iv) (C1-C6)-Alkyl, (v) (C2-C6)-Alkenyl, (vi) (C2-C6)-Alkynyl, (vii) (C1-C6)-Alkoxy, (viii) Halo-(C1-C6)-alkyl, (ix) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (x) Carbo-(C1-C6)-alkoxy, (xi) Carbobenzyloxy, (xii) Carbobenzyloxy, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, (xiii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, worin n' 0–2 ist und R9 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist, und (xiv) einer Gruppe der Formel -C(O)N(R10)2, worin jeder R10-Substituent unabhängig Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist; b) Heteroaryl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) (C1-C6)-Alkyl, (iii) (C1-C6)-Alkoxy, (iv) Halo-(C1-C6)-alkyl, (v) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vi) Phenyl, (vii) Thiophenyl, (viii) Phenyl, substituiert mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro, (ix) Carbo-(C1-C6)-alkoxy, (x) Carbobenzyloxy, (xi) Carbobenzyloxy, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, (xii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, wie unten definiert (xiii) einer Gruppe der Formel -C(O)N(R10)2, wie unten definiert, und (xiv) Thienyl; c) einer Gruppe der Formel:
    Figure 00510001
    worin A1 -OC(A2)2-C(A2)2-O-, -O-C(A2)2-O-, -C(A2)2-O- oder -C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2- ist, und jeder A2-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy und (C4-C10)-Cycloalkyl; d) einer Gruppe der Formel:
    Figure 00510002
    worin p von 1 bis 5 ist; und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) Nitro, (iii) Hydroxy, (iv) Halo, (v) (C1-C8)-Alkyl, (vi) (C1-C8)-Alkoxy, (vii) (C9-C12)-Alkyl, (viii) (C2-C9)-Alkynyl, (ix) (C9-C12)-Alkoxy, (x) (C1-C3)-Alkoxy, substituiert mit (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio, (xi) (C2-C5)-Alkenyloxy, (xii) (C2-C13)-Alkynyloxy, (xiii) Halo-(C1-C6)-alkyl, (xiv) Halo-(C1-C6)-alkoxy (xv) (C2-C6)-Alkylthio, (xvi) (C2-C10)-Alkanoyloxy, (xvii) Carboxy-(C2-C4)-alkenyl, (xviii) (C1-C3)-Alkylsulfonyloxy, (xix) Carboxy-(C1-C3)-alkyl, (xx) N-[Di(C1-C3)-alkyl]-amino-(C1-C3)-alkoxy, (xxi) Cyano-(C1-C6)-alkoxy, und (xxii) Diphenyl-(C1-C6)-alkyl, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn R11 (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist, p größer oder gleich 2 sein muss, oder dann, wenn R1 (C1-C3)-Alkyl-R8 ist, R11 nicht Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist; e) eine Gruppe der Formel:
    Figure 00520001
    worin q 0 bis 4 ist; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) Nitro, (iii) (C1-C6)-Alkyl, (iv) (C1-C6)-Alkoxy, (v) Halo-(C1-C6)-alkyl, (vi) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vii) Hydroxy, (viii) (C1-C6)-Thioalkyl, r 1 bis 5 ist; vorausgesetzt, dass die Summe von q und r nicht größer als 5 ist; z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer Einfachbindung, (ii) zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, (iii) zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl, (iv) zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl, und (v) einer Gruppe der Formel -(C(R14)2)s-R15- oder -R15-(C(R14)2)s-, worin s 0–6 ist; worin jeder R14-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C4-C10)Cycloalkyl; und R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C1-C6-alkyl)-, und -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) (C4-C10)-Heterocyclyl, (ii) Heteroaryl, (iii) (C4-C10)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, und (iv) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halo, Hydroxy, Nitro, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkoxyphenyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxyphenyl, Phenyl-(C2-C3)-alkynyl und (C1-C6)-Alkylphenyl; f) (C4-C10)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) (C1-C6)-Alkyl, (ii) (C1-C6)-Alkoxy, (iii) (C2-C6)-Alkenyl, (iv) (C2-C6)-Alkynyl, (v) (C4-C10)-Cycloalkyl, (vi) Phenyl, (vii) Phenylthio, (viii) Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy oder Carbocycloalkoxy, und (ix) einer Gruppe, dargestellt durch die Formel -Z-R13, worin Z und R13 wie oben definiert sind; und g) einer Gruppe der Formel:
    Figure 00540001
    worin A3 und A4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (i) einer Bindung, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, worin t 0 bis 2 ist, (iv) -C(R17)2-, worin jeder R17-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, oder beide R17-Substituenten zusammen genommen O sind, (v) -N(R18)2-, worin jeder R18-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl; (C4-C10)-Cycloalkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy; oder beide R18-Substituenten zusammen genommen (C4-C10)-Cycloalkyl sind; R16 ist R12 oder R13, wie oben definiert; und u 0–4 ist, ausschließlich jener Verbindungen, worin, in derselben Verbindung, R 4-epi-Vancosaminyl ist und R2 -NH(CH3) ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Cl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R8 eine Gruppe ist der Formel:
    Figure 00550001
    worin p von 1 bis 5 ist; und R11 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Wasserstoff, (ii) Nitro, (iii) Hydroxy, (iv) Halo, (v) (C1-C12)-Alkyl, (vi) (C2-C9)-Alkynyl, (vii) (C1-C12)-Alkoxy, (viii) (C1-C3)-Alkoxy, substituiert mit (C1-C3)-Alkoxy, Hydroxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy oder (C1-C4)-Alkylthio, (ix) (C2-C5)-Alkenyloxy, (x) (C2-C13)-Alkynyloxy, (xi) Halo-(C1-C6)-alkyl, (xii) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (xiii) (C2-C6)-Alkylthio, (xiv) (C2-C10)-Alkanoyloxy, (xv) Carobxy-(C2-C4)-alkenyl, (xvi) (C1-C3)-Alkylsulfonyloxy, (xvii) Carboxy-(C1-C3)-alkyl, (xx) N-[Di-(C1-C3-alkyl]-amino-(C1-C3)-alkoxy, (xxi) Cyano-(C1-C6)-alkoxy, und (xxii) Diphenyl-(C1-C6)-alkyl, unter der Voraussetzung, dass dann, wenn R11 (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist, p größer oder gleich 2 sein muss, oder dann, wenn R7 (C1-C3)-Alkyl-R8 ist, R11 nicht Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy oder Halo ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R8 eine Gruppe ist der Formel:
    Figure 00560001
    worin q 0 bis 4 ist; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) Nitro, (iii) (C1-C6)-Alkyl, (iv) (C1-C6)-Alkoxy, (v) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vi) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vii) (C1-C6)-Thioalkyl, r 1 bis 5 ist; vorausgesetzt, dass die Summe von q und r nicht größer als 5 ist; z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer Einfachbindung, (ii) zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, (iii) zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl, (iv) zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl, und (v) einer Gruppe der Formel -(C(R14)2)s-R15- oder -R15-(C(R14)2)s-, worin s 0–6 ist; worin jeder R14-Substituen unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C4-C10)-Cycloalkyl; und R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N(C1-C6-alkyl)-, und -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) (C4-C10)-Heterocyclyl, (ii) Heteroaryl, (iii) (C4-C10)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, und (iv) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halo, Hydroxy, Nitro, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkoxy, Halo-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-alkoxyphenyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)Alkoxyphenyl, Phenyl-(C2-C3)-alkynyl und (C1-C6)-Alkylphenyl;
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür assoziiert ist.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 2, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägem dafür assoziiert ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 3, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür assoziiert ist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 4, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür assoziiert ist.
  9. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für bakterielle Infektionen.
  10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für bakterielle Infektionen.
  11. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für bakterielle Infektionen.
  12. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für bakterielle Infektionen.
  13. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, oder eines pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für eine bakterielle Infektion, die einem Vancomycin-resistenten Enterococcus zuschreibbar ist.
  14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches umfasst (a) Umsetzen in Methanol bei etwa 25°C bis etwa 100°C unter einer inerten Atmosphäre: (i) eines Glycopeptid-Antibiotikums der Formel:
    Figure 00580001
    worin X Wasserstoff oder Chlor ist; R 4-epi-Vancosaminyl ist; und R1 4-epi-Vancosaminyl ist, mit (ii) einem Aldehyd entsprechend der Gruppe R7 oder R7a oder R7b, wie in Anspruch 1 definiert, bei etwa 25°C bis etwa 100°C; b) Fortsetzen der Reaktion bis zur Bildung einer Schiff-Base; und c) Reduzieren der Schiff-Base durch Zugabe eines Metallborhydrids zu dem Gemisch bei etwa 25°C bis etwa 100°C.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, welches das Umsetzen in einem polaren Lösungsmittel bei etwa 25°C bis etwa 100°C unter einer inerten Atmosphäre umfasst: (i) eines Glycopeptid-Antibiotikums der Formel:
    Figure 00590001
    worin X Wasserstoff oder Chlor ist; R 4-epi-Vancosaminyl ist; und R1 4-epi-Vancosaminyl ist, mit (ii) einem Aldehyd entsprechend der Gruppe R7 oder R7a oder R7b, wie in Anspruch 1 definiert, in Gegenwart von (iii) einem Reduktionsmittel, ausgewählt aus einem Metallborhydrid, und einem homogenen oder heterogenen katalytischen Hydrierungsmittel oder -mitteln; für eine ausreichend lange Zeit, um eine Verbindung nach Anspruch 1 zu erzeugen.
  16. Verbindung der Formel:
    Figure 00600001
    oder das Salz davon, worin: R2 -N(CH3)R7b ist, worin R7b wie unten definiert ist; R6 Vancosaminyl ist; R7, wie unten definiert, an die Aminogruppe von R6 gebunden ist; und R7 und R7b jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, (C1-C12-Alkyl)-R8 und (C2-C6-Alkenyl)-R8, vorausgesetzt, dass R7b ein anderes als Wasserstoff ist, und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: a) Heteroaryl, substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Phenyl, (ii) Phenyl, substituiert mit Halo, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkynyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Nitro, (iii) einer Gruppe der Formel -S(O)n'-R9, worin n' 0–2 ist und R9 (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, oder Phenyl, substituiert mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halo oder Nitro, ist, und (iv) Thienyl b) einer Gruppe der Formel:
    Figure 00610001
    worin q 0 bis 4 ist; R12 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Halo, (ii) Nitro, (iii) (C1-C6)-Alkyl, (iv) (C1-C6)-Alkoxy, (v) Halo-(C1-C6)-alkyl, (vi) Halo-(C1-C6)-alkoxy, (vii) Hydroxy, und (viii) (C1-C6)-Thioalkyl, r 1 bis 5 ist; vorausgesetzt, dass die Summe von q und r nicht größer als 5 ist; z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) einer Einfachbindung, (ii) zweiwertigem (C1-C6)-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy, (iii) zweiwertigem (C2-C6)-Alkenyl, (iv) zweiwertigem (C2-C6)-Alkynyl, und (v) einer Gruppe der Formel -(C(R14)2)s-R15- oder -R15-(C(R14)2)s-, worin s 0–6 ist; worin jeder R14-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C4-C10)-Cycloalkyl; und R15 ausgewählt ist aus -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2-O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NH-, -N-(C1-C6-alkyl)-, und -C(O)NH-, -NHC(O)-, N=N; R13 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (i) Heteroaryl, und (ii) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit 1 bis 5 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus: Halo, Hydroxy, Nitro, (C1-C10)-Alkyl, (C1-C10)-Alkoxy, Halo-(C1-C3)-akoxy, Halo-(C1-C3)-alkyl, (C1-C3)-Alkoxyphenyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C3)-alkyl, (C1-C6)-Alkoxyphenyl, Phenyl-(C2-C3)-alkenyl und (C1-C6)-Alkylphenyl; und c) einer Gruppe der Formel:
    Figure 00620001
    worin A3 und A4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus (i) einer Bindung, (ii) -O-, (iii) -S(O)t-, worin t 0 bis 2 ist, (iv) -C(R17)2-, worin jeder R17-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, oder beide R17-Substituenten zusammen genommen 0 sind, (v) -N(R18)2-, worin jeder R18-Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff; (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl; (C4-C10)-Cycloalkyl; Phenyl; Phenyl, substituiert durch Nitro, Halo, (C1-C6)-Alkanoyloxy; oder beide R18-Substituenten zusammen genommen (C4-C10)-Cycloalkyl sind; R16 ist R12 oder R13, wie oben definiert; und u 0–4 ist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 16, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, die mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür assoziiert ist.
  18. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 17 bei der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Anfälligkeit für eine bakterielle Infektion.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 16, welches umfasst (a) Umsetzen in Methanol bei etwa 25°C bis etwa 100°C unter einer inerten Atmosphäre: (i) eines Glycopeptid-Antibiotikums der Formel:
    Figure 00630001
    worin R1 Vancosaminyl ist, mit (ii) einem Aldehyd entsprechend der Gruppe R7 oder R7b, wie in Anspruch 16 definiert, bei etwa 25°C bis etwa 100°C; b) Fortsetzen der Reaktion bis zur Bildung einer Schiff-Base; und c) Reduzieren der Schiff-Base durch Zugabe eines Metallborhydrids zu dem Gemisch bei etwa 25°C bis etwa 100°C.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 16, welches das Umsetzen in einem polaren Lösungsmittel bei etwa 25°C bis etwa 100°C unter einer inerten Atmosphäre umfasst: (i) eines Glycopeptid-Antibiotikums der Formel:
    Figure 00640001
    worin R1 Vancosaminyl ist, mit (ii) einem Aldehyd entsprechend der Gruppe R7 oder R7b, wie in Anspruch 16 definiert, in Gegenwart von (iii) einem Reduktionsmittel, ausgewählt aus einem Metallborhydrid, und einem homogenen oder heterogenen katalytischen Hydrierungsmittel oder -mitteln; für eine ausreichend lange Zeit, um eine Verbindung nach Anspruch 16 zu erzeugen.
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