JP6746679B2 - 化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の参照
本出願は、２０１５年６月２３日に中華人民共和国国家知識産権局に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０８４８９３号からの優先権を主張するものであり、その全内容は引用することにより本明細書の一部とされる。
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する新規な化合物、それらを含有する組成物、およびＬＲＲＫ２キナーゼ活性を特徴とする疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
パーキンソン病(Parkinson’s disease)（ＰＤ）は、脳の黒質領域におけるドーパミンニューロンの選択的変性および細胞死を特徴とする神経変性疾患である。パーキンソン病は一般に、散発性であると考えられており、病因は未知であったが、ここ１５年で、この疾患の遺伝的基礎および関連の発病機序の理解の重要な進展があった。この進展の１つの領域は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２(leucine rich repeat kinase 2)（ＬＲＲＫ２）タンパク質の理解である。家系研究において、ＬＲＲＫ２遺伝子のいくつかのミスセンス突然変異が常染色体優性パーキンソン病に強く関連付けられた（ＷＯ２００６０６８４９２およびＷＯ２００６０４５３９２；Trinh and Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson’s Disease 3: 85-103参照）。ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異は、最も多いミスセンス突然変異であり、散発性パーキンソン病によく似た臨床像に関連する。ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異もまた、散発性パーキンソン病症例のおよそ１．５％に存在する（Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416参照）。ＬＲＲＫ２における既知の病原性コード突然変異に加え、ＬＲＲＫ２のさらなるアミノ酸コード変異体が同定されており、それもまたパーキンソン病を発症するリスクに関連付けられている（Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908参照）。さらに、ゲノムワイド関連研究(genome-wide association studies)（ＧＷＡＳ）では、ＬＲＲＫ２がパーキンソン病感受性遺伝子座として同定され、これはＬＲＲＫ２がＬＲＲＫ２タンパク質においてアミノ酸置換を引き起こす突然変異の無い散発性パーキンソン病症例にも関連している可能性があることを示している（Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312参照）。
ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、このファミリーの総てのメンバーは５つの保存されたドメインを共有している。最も多い病原性突然変異Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の保存性の高いキナーゼドメインに起こる。この突然変異は、組換えＬＲＲＫ２タンパク質のｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素アッセイにおいて（Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317参照）、およびＰＤ患者由来細胞から精製されたＬＲＲＫ２タンパク質において（Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413参照）ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強をもたらす。違う残基にアミノ酸置換をもたらす、頻度の低いＬＲＲＫ２病原性突然変異Ｒ１４４１もまた、ＬＲＲＫ２のＧＴＰアーゼドメインによるＧＴＰ加水分解の速度を減じることによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることが示されている（Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232参照）。よって、この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性およびＧＴＰアーゼ活性は病因に重要であること、およびＬＲＲＫ２キナーゼドメインは全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示す（Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791-797参照）。
増強されたＬＲＲＫ２キナーゼ活性は細胞培養モデルにおいてニューロン毒性と関連していること（Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231-1233参照）、およびキナーゼ阻害化合物はＬＲＲＫ２により媒介される細胞死から保護すること（Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000参照）を示す証拠がある。
ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓパーキンソン病患者に由来する誘導多能性幹細胞(Induced pluripotent stem cells)（ｉＰＳＣ）は、神経突起成長の欠陥およびロテノン感受性の増強を示すことが判明しており、これはＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正またはＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤による細胞の処理のいずれかによって改善され得る（Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354-367参照）。また、ｉＳＰＣにおけるＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異に関連するミトコンドリア傷害の増大もＧ２０１９Ｓ突然変異の遺伝子修正により遮断される（Sanders et al., 2013 Neurobiol. Dis. 62: 381-386参照）。
ＬＲＲＫ２機能および機能不全と自己貪食リソソーム経路を結びつけるさらなる証拠もある（Manzoni and Lewis, 2013 Faseb J. 27:3234-3429参照）。ＬＲＲＫ２タンパク質は、細胞のα−シヌクレイン分解能に悪影響を与えるシャペロン介在性自己貪食の欠陥をもたらす(Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406)。他の細胞モデルでは、選択的ＬＲＲＫ２阻害剤はマクロ自己貪食を刺激することが示されている（Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の小分子阻害剤が、ＧＢＡ突然変異に関連するパーキンソン病の形態（Swan and Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368参照）、他のα−シヌクレイン病、タウオパチー、アルツハイマー病（Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271参照）および他の神経変性疾患（Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997参照）およびゴーシェ病（Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493参照）を含む異常な自己貪食／リソソーム分解経路から起こる細胞プロテオスタシスの欠陥を特徴とする疾患の治療に有用性を持ち得ることを示唆する。自己貪食の促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇および数種の癌（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730参照）、慢性閉塞性肺疾患および特発性肺線維症などの肺疾患（Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303参照）、ならびに全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患（Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119参照）を含むその他の疾患の治療にも有用性を持ち得る。自己貪食および貪食プロセスの促進剤として、ＬＲＲＫ２キナーゼの小分子阻害剤はまた、結核（Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, UK 12 July 2016参照）、ＨＩＶ、西ナイルウイルスおよびチクングニアウイルス（Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206参照）などの疾患を含むある範囲の細胞内細菌感染、寄生虫感染およびウイルス感染の治療において宿主応答を増強する上での有用性も持ち得る。ＬＲＲＫ２阻害剤は、このような疾患の治療において、単独でまたは感染性病原体を直接標的とする薬物と組み合わせて有用性を持ち得る。さらに、正常対象の線維芽細胞に比べてニーマン・ピックＣ型(Niemann-Pick Type C)（ＮＰＣ）病患者の線維芽細胞で、ＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡレベルの有意な上昇も見られ、このことは、異常なＬＲＲＫ２機能がリソソーム障害に役割を果たしている可能性があることを示す（Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019-supporting information Dataset S1参照）。この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤がＮＰＣの治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
ＰＤ関連Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２はまた、チューブリン関連タウのリン酸化を増強することも報告されており（Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10.1371参照）、ＬＲＲＫ２はタウおよびα−シヌクレインの病原作用の上流で働くという疾病モデルが提案されている（Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235参照）。これを支持して、トランスジェニックマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２発現は不溶性タウの凝集の増大、およびタウのリン酸化の増大に関連付けられている（Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827参照）。ＰＤ病原性突然変異体タンパク質ＬＲＲＫ２ Ｒ１４４１Ｇの過剰発現は、トランスジェニックマウスモデルにおいてパーキンソン病の症状および高リン酸化をもたらすことが報告されている（Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828参照）。従って、これらのデータは、キナーゼ触媒活性のＬＲＲＫ２阻害剤が、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺および遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）などの、タウの高リン酸化を特徴とするタウオパチーの治療に有用であり得ることを示唆する（Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250参照）。加えて、ＬＲＲＫ２阻害剤は、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発などの、ドーパミンレベルの低下を特徴とする他の疾患の治療にも有用性を持ち得る（Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385参照）。
他の研究では、トランスジェニックマウスモデルにおいて、Ｇ２０１９Ｓ突然変異型のＬＲＲＫ２の過剰発現が脳室下領域（ＳＶＺ）の神経前駆細胞の増殖および移動に欠陥をもたらし（Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716参照）、細胞培養モデルにおいて、神経突起の長さおよび分岐を減じることも示されている（Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655参照）。さらに、ＳＶＺ神経前駆細胞の増殖および移動を促進する薬剤も脳卒中の齧歯類モデルにおいて虚血傷害後の神経学的転帰を改善することが報告されている（Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の異常な活性を阻害する化合物が虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷などのニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するように計画された治療に有用性を持ち得ることを示唆する。
ＬＲＲＫ２の突然変異は、軽度認知障害（ＭＣＩ）からアルツハイマー病への遷移に臨床学的に関連していることも確認されている（ＷＯ２００７１４９７９８参照）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤がアルツハイマー病、その他の認知症および関連の神経変性疾患などの疾患の治療に有用であり得ることを示唆する。
また、正常なＬＲＲＫ２タンパク質の異常な調節もいくつかの罹患組織およびモデルで見られる。ｍｉＲ−２０５によるＬＲＲＫ２の翻訳制御の正常な機構は、一部の散発性ＰＤ症例では混乱が見られ、ＰＤ脳サンプルのｍｉＲ−２０５レベルの有意な低下に、それらのサンプルのＬＲＲＫ２タンパク質レベルの上昇が伴っている（Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620参照）。よって、ＬＲＲＫ２阻害剤は、正常なＬＲＲＫ２タンパク質のレベルが上昇している散発性ＰＤ患者の治療において使用可能である。
マーモセットにおける実験的パーキンソン病モデルでは、ＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡの上昇は、Ｌ−ドーパ誘導性ジスキネジアのレベルと相関する様式で見られる（Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤がこのようなジスキネジアの改善に有用性を持ち得ることを示唆する。
有意に高いレベルのＬＲＲＫ２ ｍＲＮＡがＡＬＳ患者筋肉生検サンプルにおいて報告されている（Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256参照）。高レベルのＬＲＲＫ２キナーゼ活性がＡＬＳの特有の特徴であり得ることが示唆される。よって、この所見は、ＬＲＲＫ２阻害剤はＡＬＳの治療に有用性を持ち得ることを示した。
また、ＲＲＫ２キナーゼ活性が小膠細胞の炎症誘発応答に役割を果たす可能性があるという証拠もある（Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611参照）。この所見は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構の治療のためのＬＲＲＫ２阻害剤の潜在的有用性を示唆する。いくつかの証拠がまた、ＬＲＲＫ２がｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆体分化の調節に役割を果たすことを示している（Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25参照）。この証拠は、ＬＲＲＫ２の阻害剤は、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるニューロン前駆細胞の生産において有用性を持ち得ることを示唆する。
ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者は、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む非皮膚癌の高い頻度を示すことが報告されている。ＬＲＲＫ２におけるＧ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼドメインの触媒活性を増強することを示す証拠があるので、ＬＲＲＫ２の小分子阻害剤は、癌、例えば、腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌（例えば、固形腫瘍）および血液癌の治療において有用性を持ち得る（AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786参照）。ＬＲＲＫ２の増幅および過剰発現はまた乳頭状腎臓癌および甲状腺癌でも報告されており、そこではＬＲＲＫ２とＭＥＴ癌遺伝子の間の協同作用が腫瘍細胞の成長および生存を促進し得る（Looyenga et al., 2011 PNAS 108: 1439-1444参照）。
いくつかの研究が、一般的なＬＲＲＫ２変異体と強直性脊椎炎（Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195；およびらい病感染（Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18参照）に対する感受性との遺伝的関連を示唆している。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤が強直性脊椎炎およびらい病感染の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
クローン病に関する３つのゲノムワイド関連スキャンのメタ分析では、ＬＲＲＫ２遺伝子を含有する遺伝子座を含む、疾患に関連するいくつかの遺伝子座が同定された（Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962参照）。ＬＲＲＫ２がクローン病の病因に関連するシグナル伝達経路に含まれる可能性のあるＩＦＮ−γ標的遺伝子であるという証拠も持ち上がっている（Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585参照）。これらの知見は、ＬＲＲＫ２の阻害剤がクローン病の治療において有用性を持ち得ることを示唆する。
ＩＦＮ−γ標的遺伝子として、ＬＲＲＫ２は、多発性硬化症および関節リウマチなどの免疫系の他の疾患の基礎にあるＴ細胞機構にも役割を果たす可能性がある。ＬＲＲＫ２阻害剤のさらなる潜在的有用性として、Ｂリンパ球がＬＲＲＫ２発現細胞の主要集団に寄与しているという、報告されている知見から来るものがある（Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431-435参照）。これは、ＬＲＲＫ２阻害剤が、リンパ腫、白血病、多発性硬化症（Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109参照）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチー（Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102参照）など、Ｂ細胞枯渇が有効である、または有効であり得る免疫系の疾患の治療に有効であり得ることを示唆する。
本発明は、第１の面において、式（Ｉ）の化合物およびその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ３から選択され；
ここで、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
５または６員ヘテロシクリルであって、
１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよい(optionally substituted)Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、
オキソ基、および
オキセタニル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル、
同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキルの置換基およびＣ１−６アルコキシルで置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択され；かつ
Ｒ２は、
であり、ここで、
Ｚ１およびＺ２は独立にＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−３アルコキシであるが、
Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＲ７ではあり得ず；
Ｒａは、
Ｈ、
ＣＮ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
−Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；かつ
Ｒｂは、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ３、および
４〜６員ヘテロシクリルであって、
ヒドロキシル、
ＣＮ、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
オキセタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
本発明のさらなる面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる面は、パーキンソン病またはアルツハイマー病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
発明の具体的な説明
以下、本発明の以上およびその他の面を、本明細書に示される説明および方法論に関してさらに詳細に記載する。当然のことながら、本発明は、異なる態様面で具現化でき、本明細書に示される実施態様に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施態様は、本開示が十分かつ完全となるよう、また、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
本明細書における本発明の説明で使用される用語は、単に特定の実施態様を記載するためのものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の実施態様および添付の特許請求の範囲の記載に使用する場合、単数形「１つの(a)」、「１つの(an)」および「その(the)」は、文脈がそうではないことを明示しない限り、複数形も同様に含むことを意図する。また、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連の列挙項目の１以上のいずれかおよび総てのあり得る組合せを包含することを意味する。さらに理解される。「含んでなる(comprises and/or comprising)」という用語は、本明細書で使用する場合、述べられた特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を明示し、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／またはそれらの群の存在または付加を排除しない。
一般に、本明細書で使用する命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、生物学における実験手順は、当技術分野で周知かつ一般的に使用されるものである。そうではないことが定義されない限り、本明細書で使用される総ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の熟練者により共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、そうではないことが述べられない限り、この節のものが優先する。
本明細書に引用される総ての特許、特許出願および刊行物は、引用することによりそれらの全内容が本明細書の一部とされる。用語に矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
Ａ．定義
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−３アルキルは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は、１、２、または３個の分岐を有し得る。例示的アルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、およびプロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−６アルコキシル基は、１〜６個の炭素原子を含む。Ｃ１−３アルコキシル基は、１〜３個の炭素原子を含む。例示的アルコキシル基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシル、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。例えば、Ｃ３−６シクロアルキルは、環内の員原子として３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子（これらはアルキル基の炭素原子のいずれかまたは総てにおいて、炭素原子と結合している水素原子に取って代わることにより置換され、同じであっても異なっていてもよい）を有する、上記で定義されるアルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−３ハロアルキルは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ１−３アルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、「ハロアルキル」は、ＦまたはＣｌから独立に選択される１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、およびジクロロメチルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、３、４、５または６員飽和または不飽和（ただし、芳香族でない）単環式環（この環は、環炭素原子と、２個のオキソ基で置換された窒素、酸素、硫黄または硫黄（例えばＳＯ２）から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子からなる）から水素原子を除去することにより誘導される一価のラジカルである。一つの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素または酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む。一つの実施態様では、「５または６員ヘテロシクリル」は、５または６個の環原子からなり、そのうち１または２個は窒素または酸素から独立に選択される環ヘテロ原子である飽和または二重結合を含有する単環式環を意味する。例示的「５または６員ヘテロシクリル」としては、限定されるものではないが、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）、ピペリジノニル（例えば、ピペリジン−２−オニル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−２−イル、モルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）が挙げられる。一つの実施態様では、「４〜６員ヘテロシクリル」は、４〜６個の環原子からなり、そのうち１または２個は２個のオキソ基で置換された窒素、酸素、硫黄または硫黄（例えば、ＳＯ２）から独立に選択される環ヘテロ原子である飽和および単環式環を意味する。一つの実施態様では、４〜６員ヘテロシクリルは、窒素または酸素から独立に選択される１または２個の環ヘテロ原子を含む。例示的「４〜６員ヘテロシクリル」としては、限定されるものではないが、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、アゼチジニル（例えば、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−１−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）、チオモルホリニル１，１−ジオキシド（例えば、チオモルホリン−４−イル１，１−ジオキシド）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）およびオキセタニル（例えば、オキセタン−３−イル）が挙げられる。一つの実施態様では、「６員ヘテロシクリル」は、６個の環原子からなり、そのうち１または２個は窒素、酸素から独立に選択される環ヘテロ原子である飽和単環式環を意味する。例示的「６員ヘテロシクリル」としては、限定されるものではないが、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）、ピペリジノニル（例えば、ピペリジン−２−オニル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「オキソ」は（＝Ｏ）基を意味する。
本明細書で使用する場合、本明細書で使用する場合、ある基に関して「置換された」とは、その基内の員原子（例えば、炭素原子）と結合している１以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。用語「置換された」とは、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に従い、その置換が安定な化合物（すなわち、再配列、環化、または排除などの変換を自発的に受けず、かつ、反応混合物からの単離に耐えるに十分ロバストなもの）をもたらすという暗黙の条件を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含み得ると記載される場合、その基内の１以上の（必要に応じて）員原子が置換されてよい。加えて、その基内の単一の員原子は、そのような置換がその原子の許容される価数に従う限り、２以上の置換基で置換されてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルコキシル、ハロ、ヒドロキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、オキソ基、オキセタニル、ＣＮ、−ＣＯＮＨＣＨ３、およびヘテロシクロアルキル（例えば、ピペラジニル）が挙げられる。好適な置換基は、各置換されたまたは置換されていてもよい基に関して、本明細書に定義される。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、ヘテロシクリル、アルキル、およびアルコキシルなどの基が非置換であっても、または定義された１、２または３個の置換基で置換されていてもよいことを示す。
本明細書で使用する場合、用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能不全、苦痛、またはさらに死などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾病はまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)も含み得る。
本明細書で使用する場合、ある疾患に関して「治療」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その疾患またはその疾患の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その疾患につながるもしくはその疾患の原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その疾患の生物学的発現の１以上、に干渉すること、（３）その疾患に関連する症状もしくは影響の１以上を緩和すること、（４）その疾患もしくはその疾患の生物学的発現の１以上の進行を遅らせること、および／または（５）ある疾患もしくはその疾患の生物学的発現の重篤度の可能性を小さくすることを意味する。
本明細書で使用する場合、予防(“prevent”, “preventing” or “prevention”)とは、ある疾患もしくはその生物学的発現の発症の可能性を小さくする、または発症を遅らせるための薬物の予防的投与を意味する。
本明細書で使用する場合、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその他の薬学的に活性な薬剤に関して「治療上有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療または予防するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するに十分低い量（妥当な利益／リスク比で）を意味する。化合物の治療上有効な量は、選択される特定の化合物（例えば、その化合物の効力、有効性、および半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重篤度、治療される患者の齢、大きさ、体重、および健康状態、治療される患者の病歴、治療期間、併用療法の性質、所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者によって常法により決定可能である。
Ｂ．化合物
本発明は、第１の面において、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容可能な塩）を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ３から選択され；
ここで、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
５または６員ヘテロシクリルであって、
１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、
オキソ基、および
オキセタニル
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル、
同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキルの置換基およびＣ１−６アルコキシルで置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択され；かつ
Ｒ２は、
であり、ここで、
Ｚ１およびＺ２は独立にＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−３アルコキシルであるが、
Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＲ７ではあり得ず；
Ｒａは、
Ｈ、
ＣＮ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
−Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；かつ
Ｒｂは、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＯＮＨＣＨ３；
−ＮＨＣＯＣＨ３；
４〜６員ヘテロシクリルであって、
ヒドロキシル、
ＣＮ、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
オキセタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
一つの面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容可能な塩）を提供し、
式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ３から選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、
５または６員ヘテロシクリルであって、
１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
ハロ、
ヒドロキシル、
−ＳＯ２ＣＨ３、
−ＣＯＣＨ３、
オキソ基、および
オキセタニル、
からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル
同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキルの置換基およびＣ１−６アルコキシルで置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択され；かつ
Ｒ２は、
であり、ここで、
Ｚ１およびＺ２は独立に、ＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−３アルコキシルであるが、
Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＲ７ではあり得ず、
Ｒａは、
Ｈ、
ＣＮ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、
−Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；かつ
Ｒｂは、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ３、および
４〜６員ヘテロシクリルであって、
ヒドロキシル、
ＣＮ、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
オキセタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択される。
一つの実施態様では、本発明は、ＸがＣＨである式（Ｉ）の化合物に関する。
さらなる実施態様では、本発明は、ＹがＣＨまたはＣＲ３である式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。別の実施態様では、本発明は、ＹがＣＨである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、ＹがＣＲ３であり、かつ、Ｒ３がＦまたはメチルである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、ＹがＣＲ３であり、かつ、Ｒ３がメチルである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、ＹがＣＲ３であり、かつ、Ｒ３がＣｌまたはＦである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、ＹがＣＲ３であり、かつ、Ｒ３がＣｌである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、オキセタニル、オキソ基および１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記５または６員ヘテロシクリルは飽和しているか、または１個の二重結合を含み、かつ、窒素または酸素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、オキセタニル、オキソ基および１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリルであり、ここで、前記５または６員ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）、ピペリジノニル（例えば、ピペリジン−２−オニル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−３−イル）、モルホリニル、およびピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、オキセタニルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、前記６員ヘテロシクリルは、飽和しており、かつ、窒素または酸素から選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、フルオロおよびメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、オキセタニルおよびＦからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、オキセタニルの１つの置換基で置換されたピペリジニルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、オキセタニルの１つの置換基で置換されたピペリジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。一つの実施態様では、本発明は、Ｒ１が、オキセタン−３−イルの１つの置換基で置換されたピペリジン−４−イルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルの１または２個の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−３アルキルからなる群から独立に選択されるおよび１または２個の置換基で置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルであり、前記−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリルは、−Ｏ−ピペリジニル（例えば、−Ｏ−ピペリジン−４−イル、−Ｏ−ピペリジン−３−イル）、−Ｏ−ピロリジニル（例えば、−Ｏ−ピロリジン−３−イル）、−Ｏ−テトラヒドロフラニル（例えば、−Ｏ−テトラヒドロフラン−３−イル）、および−Ｏ−アゼチジニル（例えば、−Ｏ−アゼチジン−３−イル）からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルコキシルである、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルである式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が
であり、式中、
Ｒａは、
Ｈ、
ＣＮ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、および
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；かつ
Ｒｂは、
２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ３、および
４〜６員ヘテロシクリルであって、
ヒドロキシル、
ＣＮ、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
オキセタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が
であり、式中、
Ｒａは、
Ｈ、
ＣＮ、
Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルコキシル、および
シクロプロピル
からなる群から選択され；かつ
Ｒｂは、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
−ＮＨＣＯＣＨ３、および
４〜６員ヘテロシクリルであって、
ヒドロキシル、
ＣＮ、
−ＣＯＮＨＣＨ３、
オキセタニル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、およびオキセタニルからなる群から選択される、４〜６員ヘテロシクリル
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
さらなる実施態様では、本発明は、Ｒ２が
であり、式中、
Ｒａは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシルであり、かつ
Ｒｂは、
ヒドロキシル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物および上記の適用可能な実施態様のいずれかに関する。
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１は、ハロおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシルであり；かつ
Ｒｂは、
ヒドロキシル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される。
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、Ｆおよびメチルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒａがメチルまたはメトキシルであり；かつ
Ｒｂが、１個のヒドロキシルで置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される、
式（Ａ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、


またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ａ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｅ１〜Ｅ１２１のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、実施例Ｅ１２２〜Ｅ２７３のいずれか１つの化合物、その遊離塩基、遊離酸、または塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
いくつかの実施態様では、本発明は、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン、
６−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
（シス）−１−（２−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール、
（シス）−１−（２−シクロプロピル−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
（シス）−Ｎ−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アセトアミド、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン、
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−４−（４−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン、
４−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール、
３−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン、
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩、
１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール、および
１−（２−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール、
からなる群から選択される構造を有する化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象とする。
いくつかの実施態様では、本発明は、
（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩、
（シス）−（１ｒ，３ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール、
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール、
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール、
（４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（６−（６−（（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩、
１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール、
（シス）−１−（６−（６−（１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（シス）−（１ｒ，３ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール、
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン、
６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール、
４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン、
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン、
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン、
６−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン、
２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン、
（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）、
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）、
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ＴＦＡ塩）、
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン ２，２，２−トリフルオロアセテート、
（４−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（４−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール、
Ｎ−メチル−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド、
１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（トランス）−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール、
（トランス）−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−３−オール、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（６−メトキシ−４−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
２−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール、
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール、
１−（２−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
２−（（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
（４−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）、
１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＴＦＡ塩），
１−（６−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、
１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール、
１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）、
１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール、
５−メチル−１−（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール、
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール、
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、
（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール、および
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
からなる群から選択される構造を有する化合物またはその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象とする。
さらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
Ｒａは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシルであり；かつ
Ｒｂは、
ヒドロキシル、
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
からなる群から選択される１個の置換基で置換された４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される。
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒａがメチルまたはメトキシルであり；かつ
Ｒｂが、１個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキルの１個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、
前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される、
式（Ｂ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
またはその薬学的に許容可能な塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の塩である。
一つの実施態様では、式（Ｉ）または式（Ｂ）の化合物は、
の薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態または遊離酸形態に加え、化合物の塩形態も本発明の範囲内にある。本明細書に記載の化合物の塩または薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な薬学的塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩基性基を含んでよく、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成する。特定の実施態様では、これらの塩のいくつかは結晶性である。
式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転しているその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体、ならびにそれらの完全または部分的平衡混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の個々の異性体ならびに１以上のキラル中心が逆転しているそれらの異性体との混合物を含む。本発明は以上に定義された特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。異なる異性形は、従来の方法によりあるものを他のものから分離または分割することができるか、またはいずれの所与の異性体も、従来の合成方法により、または立体特異的もしくは不斉合成により得ることができる。
本発明はまた、自然界に最も多く見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で１以上の原子が置換されているということ以外は式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩と同じ、同位体標識化合物および塩も含む。式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆが挙げられる。このような同位体で標識された式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。例えば、１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）で有用である。ＰＥＴは脳撮像法で有用である。同位体で標識された式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、一般に、以下に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬で置き換えることによって調製することができる。一つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩は同位体で標識されない。
式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの塩は、固体または液体形態で存在し得る。固体状態では、式（Ｉ）の化合物または塩は、結晶形態もしくは非晶質形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である式（Ｉ）の化合物または塩の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子に溶媒分子が組み込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、またはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は化学量論的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物を含む。本発明はこのような溶媒和物を総て含む。
当業者は、その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する特定の式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形態は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。本発明はこのような多形体を総て含む。
当業者はまた、本発明が式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の種々の重水素化形態を含み得ることも認識するであろう。炭素原子と結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換され得る。当業者ならば、どのように式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態を合成すればよいかを知っている。市販の重水素化出発材料を式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いてもよく、またはそれらは従来の技術を使用し、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いて合成してもよい。
本明細書に記載の化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）、それらの重水素化形態、溶媒和物または水和物は、１以上の多形形態で存在し得る。従って、さらなる面において、本発明は、本明細書で定義される化合物、それらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体、または本明細書に記載の化合物の溶媒和物または水和物またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の多形体を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「本発明の化合物(“compound(s) of the invention” or “compound(s) of the present invention”)」は、本明細書で定義される上記で参照される式の化合物、それらの任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、またはそれらの塩、例えば、薬学的に許容可能な塩として）、重水素化形態および任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態）、および種々の形態の混合物を意味する。本明細書に述べる医薬組成物および治療方法に関して、「本発明の化合物」という用語は、その任意の薬学的に許容可能な塩の形態または非塩形態（例えば、遊離酸または塩基形態として）、重水素化形態および任意の物理形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態）、および固体形態（例えば、非晶質または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態（例えば、一、二およびヘミ水和物）を含む溶媒和物形態を含む）、および種々の形態の混合物としての本明細書で定義される上記で参照される式の化合物を意味する。
よって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、例えば、薬学的に許容可能な塩を含む。本発明の代表的化合物は、記載される特定の化合物を含む。
Ｃ．使用方法
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、従って、神経疾患の治療または予防において使用の可能性があると考えられる。例示的神経疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷が挙げられる。他の障害としては、限定されるものではないが、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーが挙げられる。
本発明の一つの面は、療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療または予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明のさらなる面は、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる面は、パーキンソン病の治療または予防のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる面は、パーキンソン病の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明のさらなる面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療または予防方法を提供する。本発明のさらなる面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、パーキンソン病の治療または予防方法を提供する。ある実施態様では、対象はヒトである。
本発明に関して、パーキンソン病の治療は、散発性パーキンソン病、および／または家族性パーキンソン病の治療を意味する。一つの実施態様では、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異またはＲ１４４１Ｇ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。さらなる実施態様では、家族性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、散発性パーキンソン病は、パーキンソン病に関するＧ２０１９Ｓ突然変異、Ｎ１４３７Ｈ突然変異、Ｒ１４４１Ｇ突然変異、Ｒ１４４１Ｃ突然変異、Ｒ１４４１Ｈ突然変異、Ｙ１６９９Ｃ突然変異、Ｓ１７６１Ｒ突然変異、またはＩ２０２０Ｔ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。別の実施態様では、パーキンソン病は、パーキンソン病に関連するＬＲＲＫ２遺伝子座にＧ２３８５Ｒなどの他のコード突然変異または非コード一塩基多型を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む家族性パーキンソン病の治療を意味する。別の実施態様では、パーキンソン病は、以上に高いレベルの正常ＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の治療は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、症候性治療を意味する。一つの実施態様では、パーキンソン病の治療は、疾患修飾性を意味する。
本発明の化合物はまた、家族歴、嗅覚欠陥、便秘、認知障害、歩行または分子的、生化学的、免疫学的もしくはイメージング技術から得られる疾病進行の生物学的指標などの疾病進行に関連する１以上の微細な特徴の手段により重篤なパーキンソン症候群へ進行しやすいとして特定された患者の治療においても有用であり得る。これに関して、治療は症候性または疾患修飾性であり得る
本発明に関して、アルツハイマー病の治療は、散発性アルツハイマー病および／または家族性アルツハイマー病の治療を意味する。アルツハイマー病の治療は症候性であってもよく、または疾患修飾性であってもよい。一つの実施態様では、アルツハイマー病の治療は、症候性治療を意味する。同様に、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症、およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの治療も症候性または疾患修飾性であり得る。いくつかの実施態様では、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症および１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）、クローン病、甲状腺癌、腎臓癌（乳頭状腎臓癌を含む）、乳癌、肺癌および前立腺癌、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、リンパ腫、白血病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚障害、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病および炎症性ミオパチーの治療は、症候性治療を意味する。
一つの実施態様では、本発明はまた、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、強直性脊椎炎および／またはらい病感染の治療方法を提供する。一つの実施態様では、対象はヒトである。
本発明に関して、薬物耽溺に関連する禁断症状／再発およびＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療は、症候性治療を意味する。
さらなる面において、本発明は、上記の障害、例えば、パーキンソン病の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症およびＨＩＶ誘発性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）または腎臓癌、乳癌、肺、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はさらに、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、ヒトを含む哺乳動物における上記の疾患、例えば、パーキンソン病の治療方法を提供する。
本発明はまた、上記の障害、例えば、パーキンソン病の治療において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症および血管性認知症を含む）、加齢性記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、遺伝性前頭側頭骨認知症または１７番染色体関連パーキンソン症候群（ＦＴＤＰ−１７）、または腎臓癌、乳癌、肺癌、前立腺癌ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピックＣ型病、ゴーシェ病）の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。いくつかの実施態様では、本発明は、パーキンソン病の予防において使用するための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はまた、細胞に基づくＣＮＳ障害の治療における、必然としての治療適用のためのｉｎ ｖｉｔｒｏニューロン前駆細胞の生産におけるＬＲＲＫ２阻害剤の使用も提供する。
本発明はさらに、限定されるものではないが、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、および脊髄損傷を含む、ニューロン損傷後のＣＮＳ機能の回復を刺激するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。
本発明はまた、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症(mulitiple sclerosis)、ＨＩＶ誘発性認知症、筋萎縮性側索硬化症、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷および脊髄損傷を含む、ある範囲の神経変性疾患に寄与する異常な神経炎症機構を治療するためのＬＲＲＫ２阻害剤の使用を提供する。
本発明はまた、糖尿病、肥満、運動ニューロン病、癲癇、癌、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症などの肺疾患、および全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患を治療するためのＬＲＲＫ２の阻害剤の使用を提供する。
本発明はまた、細菌感染、寄生虫感染または結核、ＨＩＶ、西ナイルウイルス、およびチクングニアウイルスを含むウイルス感染を治療するためのＬＲＲＫ２の阻害剤の使用を提供する。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が細菌感染、寄生虫感染またはウイルス感染の治療における使用に意図される場合、それは感染性病原体を直接標的とする症候性治療として有用であると主張されている薬剤と併用可能である。
本発明はまた、結核の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明のさらなる面は、結核の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明のさらなる面は、必要とする対象に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、結核の治療方法を提供する。ある実施態様では、対象はヒトである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がパーキンソン病の治療における使用に意図される場合、それはパーキンソン病の症候性治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例としては、Ｌ−ドーパ、およびドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール）が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩がアルツハイマー病の治療における使用に意図される場合、それはアルツハイマー病の疾患修飾性または症候性いずれかの治療として有用であることが主張されている薬剤と併用可能である。このような他の治療薬の好適な例は、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られているもの、例えば、Ｍ１ムスカリン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、塩酸ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリックモジュレーター（例えば、α７アゴニストもしくはアロステリックモジュレーターまたはα４β２アゴニストもしくはアロステリックモジュレーター）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）、５−ＨＴ４受容体部分アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−７４２４５７、または５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストもしくはモジュレーター、または疾患修飾性薬剤、例えば、βもしくはγ−セクレターゼ阻害剤、例えば、セマガセスタット、ミトコンドリア安定剤、微小管安定剤またはタウ病態のモジュレーター、例えば、タウ凝集阻害剤（例えば、メチレンブルーおよびＲＥＭＢＥＲ（商標））、ＮＳＡＩＤＳ、例えば、タレンフルルビル、トラミプロシル；または抗体、例えば、バピネオズマブもしくはソラネズマブ；プロテオグリカン、例えば、トラミプロセートなどの症候性薬剤であり得る。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が他の治療薬と併用される場合、それらの化合物は、任意の好都合な経路により逐次または同時に投与され得る。
本発明はまた、さらなる面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を１以上のさらなる治療薬とともに含んでなる組合せを提供する。
上記に言及される組合せは、好都合には、医薬処方物の形態で使用するために提供され得、従って上記で定義される組合せを薬学的に許容可能な担体または賦形剤とともに含んでなる医薬処方物は、本発明のさらなる面を含んでなる。このような組合せの個々の成分は、別個のまたは合わせた医薬処方物で逐次または同時に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、同じ病態に対して有効な第２の治療薬と併用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なり得る。適当な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
Ｄ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与する前に医薬組成物として処方され得る。一つの面によれば、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。別の面によれば、本発明は、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法を提供する。
医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される疾患、投与経路ならびに被験体の齢、体重および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たりに所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。他の実施態様では、単位投与組成物は、本明細書に記載の一日用量もしくは部分用量、またはその適当な分数の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当業者に周知のいずれの方法によって作製してもよい。
本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図されるレシピエントの齢および体重、治療を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって決まり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量下にある。しかしながら、本明細書に記載される疾患の治療のための本発明の化合物の治療上有効な量は、一般に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、より通常には、１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。よって、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであると思われ、この量は１日当たり単回用量で与えてもよいし、または１日当たり２回、３回、４回、５回または６回用量など、１日当たり複数の分割用量で与えてもよい。あるいは、投与は間欠的に、例えば、１日おきに１回、週に１回または月に１回行うことができる。治療上有効な量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物それ自体の治療上有効な量の割合として決定され得る。類似の用量が上記に言及される他の疾患の治療にも適当であると想定される。
本発明の医薬組成物は、本発明の１以上の化合物を含有し得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物は、１または複数の本発明の化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施態様では、本医薬組成物は、２種類以上の本発明の化合物を含有し得る。加えて、本医薬組成物は、１以上の付加的な薬学上有効な化合物をさらに含んでなってもよい。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物に形態または稠度を与える上で含まれる薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、混合した際に、被験体に投与した際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるよう、その医薬組成物の他の成分と適合し得る。
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路により対象に投与するために適合された投与形へと処方され得る。例えば、投与形には、（１）経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤(elixers)、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの、例えば、無菌溶液、懸濁液、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適合したもの、例えば、経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば、坐剤；（５）鼻腔吸入に適合したもの、例えば、ドライパウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液；ならびに（６）局所投与（頬側、舌下または経皮を含む）に適合したもの、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルが含まれる。このような組成物は製薬分野で公知の任意の方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることによって調製され得る。
経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤などの個別単位；散剤または顆粒；水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして提供され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なり得る。加えて、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際に本発明の１または複数の化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分に運搬または輸送するのを助けるそれらの能力のために選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択され得る。
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者は、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たすことがあり、どのくらいの賦形剤が処方物中に存在するか、および他にどんな成分が処方物中に存在するかによって別の機能を果たすことがあることを認識するであろう。
当業者は、本発明で使用するための適当な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技量を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
一つの面において、本発明は、治療上有効な量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形を対象とする。好適な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなり得る。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファー化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形は、滑沢剤をさらに含んでなり得る。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
特定の実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの１以上の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの、
の構造を有する化合物または薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇの、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
一つの実施態様では、本発明は、０．０１〜１０００ｍｇ（遊離塩基として計算）の、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩と０．０１〜５ｇの１以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物を対象とする。
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、神経変性疾患の治療のための医薬組成物を対象とする。別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、パーキンソン病の治療のための医薬組成物を対象とする。
Ｅ．化合物の製造方法
本明細書に記載の化合物の製造において使用される方法は所望の化合物によって決まる。特定の置換基の選択およびその特定の置換基の種々の可能性のある位置などの因子は総て、本発明の特定の化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たす。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知の方法によって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって製造することができる。
当業者は、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることを認識するであろう。保護基は反応順序の好適な時点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in ChemicalSynthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
一般スキーム１は、本発明の化合物を製造するための例示的合成法を示す。
一般スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を表す化合物３を製造するための例示的合成を示す。スキーム１では、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに定義される通りである。
工程（ｉ）は、化合物３を得るための、約１００℃などの好適な温度下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基を用いて、化合物１を化合物２と反応させることによる置換反応であり得る。
工程（ｉｉ）は、化合物３を得るための、還流条件などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、Ｋ３ＰＯ４などの好適な塩基の存在下、ＣｕＩおよびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得る。
工程（ｉｉｉ）は、化合物３を得るための、１００℃などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基の存在下、Ｐｄ２ｄｂａ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィンなどの適当な試薬を用いるカップリング反応であり得る。
一般スキーム２は、中間体１を製造するための例示的合成を示す。Ｒ１ａは、Ｒ１がＲ１の炭素原子を課して環に連結されている場合のＲ１を表す。保護基は、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）などの任意の好適な保護基であり得る。
中間体１ｂは、工程（ｉｖ）で、２０℃〜４０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの適当な溶媒中、ＴｓＯＨなどの好適な酸の存在下で、出発材料１ａをＤＨＰなどの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。工程（ｖ）は、化合物１ｃを得るための、６０℃〜１００℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適当なパラジウム触媒を用いる、中間体１ｂとボロン酸またはエステルなどの好適な試薬の間のクロスカップリング反応であり得、得られた化合物を工程（ｖｉ）で、−６０℃〜−１０℃などの好適な温度下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、Ｈ２Ｏ２などの好適な酸化試薬と反応させて中間体(intermdediate)１ｄを得ることができる。工程（ｖｉｉ）は、中間体(intermdediate)１ｅを得るための、０℃〜２５℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、中間体１ｄをＤＭＰなどの酸化剤と反応させることによる酸化反応であり得る。中間体１ｆは、工程（ｖｉｉｉ）で、−７８℃〜０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、１ｅをＤＡＳＴなどの流動化剤と反応させることにより得ることができる。工程（ｉｘ）は、中間体(intermdediate)１を得るための、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、１ｅをＨＣｌなどの好適な酸と反応させることによる脱保護反応であり得る。
中間体１ｄはまた、工程（ｘ）で、−７８℃〜０℃などの好適な温度下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、ＤＡＳＴなどの流動化剤と直接反応させて中間体１ｇを得ることもでき、これを、工程（ｘｉ）で、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸と反応させると中間体(intermdediate)１が得られる。中間体１はまた、工程（ｘｉｉ）で、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、１ｃを水素などの好適な還元試薬と反応させて中間体(intermdediate)１ｈを得、その後、工程（ｘｉｉｉ）で、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸を用いた脱保護反応を行うことによっても得ることができる。
一般スキーム３は、中間体１を製造するための例示的合成を示す。Ｒ１ｂは、Ｒ１がＲ１の酸素原子を介して環に連結されている場合のＲ１を表す。Ｒ１ｃは、Ｒ１がＲ１の窒素原子を介して環に連結されている場合のＲ１を表す。Ｒｄは、Ｒ１がＲ１の窒素原子または酸素原子のいずれかを介して環に連結されている場合のＲ１を表す。保護基は、例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）、（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）またはアセチル（Ａｃ）などの任意の好適な保護基であり得る。
中間体１ｉは、８０℃〜１２０℃などの好適な温度下、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、ＫＯＡｃなどの適当な塩基の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの適当な触媒を用い、中間体１ｂを４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）などの好適な試薬と反応させた後、工程（ｘｉｖ）で、２５℃〜８０℃などの適当な温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＮａＯＨなどの適当な塩基の存在下、Ｈ２Ｏ２などの好適な試薬と反応させることにより得ることができる。中間体１ｊは、工程（ｘｖ）で、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＣＨ３ＣＮなどの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下、１ｉを２−ヨードプロパンなどの好適なアルキル化試薬と反応させることにより得ることができる。工程（ｘｖｉ）は、中間体(intermdediate)１を得るための、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、１ｊをＨＣｌなどの好適な酸と反応させることによる脱保護反応であり得る。工程（ｘｖｉｉ）は、中間体１ｋを得るための、８０℃〜１３０℃などの好適な温度下、ＰｈＭｅなどの適当な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３などの適当な塩基およびＢＩＮＡＰなどの適当な配位子の存在下、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などの適当なパラジウム触媒を用いる、中間体１ｂと１−メチルピペラジンなどの異なるアミンとの間のバックワルドカップリング反応であり得、得られた化合物を工程（ｘｖｉｉｉ）で、２５℃〜４０℃などの好適な温度下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、ＨＣｌなどの好適な酸と反応させると中間体１が得られる。
一般実験スキーム４は、中間体２を製造するための例示的合成を示す。
工程（ｘｖｉｉ）は、中間体２を得るための、２５℃〜１００℃などの好適な温度下、ＥｔＯＨなどの適当な溶媒中、ＴＥＡなどの適当な塩基を用いる、中間体２ａとモルホリンなどの異なるアミンとの間の反応であり得る。中間体２はまた、工程（ｘｘ）で、２５℃〜１３０℃下、１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、中間体２ａとボロン酸などの好適な試薬との間のカップリング反応により得ることもできる。
上記スキームに記載される出発材料および試薬は市販されているか、または当業者に公知の手順を用いて市販の化合物から容易に製造することができる。
一般実験手順
以下の記載および実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変が行えることを認識するであろう。
本出願に記載される化合物の化学名は、ＩＵＰＡＣ命名法の原理に従う。
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｆｏｒｂｏｒｏ／ＭＡ、現バイオタージ所有から購入）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙから購入）またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ／ＮＣにより供給）マイクロ波で行った。
本明細書では、実施例の反応の後処理および生成物の精製に従来の技術が使用され得る。
以下の実施例において有機層または有機相の乾燥に関する言及は、従来の技術に従い、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで溶液を乾燥させ、乾燥剤を濾去することを意味し得る。生成物は一般に減圧下での蒸発により溶媒を除去することにより得ることができる。
実施例における化合物の精製は、クロマトグラフィーおよび／または好適な溶媒を用いた再結晶化などの従来の方法により行うことができる。クロマトグラフィー法は当業者に公知であり、例えば、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（質量分析自動分取(mass directed auto-preparation)、質量分析ＬＣＭＳ精製とも呼ばれる）が含まれる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162に記載されている。
ＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルＧＦおよびＥ． Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュクロマトグラフィーおよび重力クロマトグラフィーは双方ともＥ． Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌゲル６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ分取システムを使用し、１０−８０勾配（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ／０．１％水性ＴＦＡ）または１０−８０勾配（（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いて行った。この適用において精製のために使用されたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムはＩｓｃｏ，Ｉｎｃから購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長を用いる検出器および混合溶媒を用いて行った。
用語「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「バイオタージ（登録商標）」、「バイオタージ７５」および「バイオタージＳＰ４（登録商標）」は、本明細書で使用する場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
最終化合物はＬＣＭＳ（以下に挙げる条件）またはＮＭＲで同定した。１Ｈ ＮＭＲまたは１９ＦＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３はジューテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジューテリオジメチルスルホキシドであり、およびＣＤ３ＯＤはテトラジューテリオメタノールである。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場側へのパーツ・パー・ミリオン(parts per million)（ｐｐｍ）で報告する。ＮＭＲデータの略記は次の通りである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ａｐｐ＝明瞭、ｂｒ＝幅広。Ｊはヘルツで測定されたＮＭＲ結合定数を示す。
温度は総て摂氏度で示す。他の総ての略号はＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、ワシントンＤＣ、１９８６）に記載の通りである。
絶対立体化学は、当業者に公知の方法、例えば、Ｘ線または振動円偏光二色性(Vibrational circular dichroism)（ＶＣＤ）により決定することができる。
鏡像異性体またはジアステレオ異性体が記載され、キラル中心の絶対立体化学が未知の場合、キラル中心における
の使用は、そのキラル中心の絶対立体化学が未知であること、すなわち、描かれている化合物が単一のＲ鏡像異性体か単一のＳ鏡像異性体のいずれかであり得ることを表す。絶対立体化学が既知であり、その化合物が単一の鏡像異性体である場合には、そのキラル中心では
を用いずに、適当であれば太線またはハッシュの楔記号
が使用される。
以下に示される手順では、一般に、各出発材料の後に中間体が挙げられる。これは単に熟練の化学者に対する補助として示されるものである。出発材料は、必ずしも参照されたバッチから製造されたものでなくてもよい。
ＬＣＭＳ条件：
機器：ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００およびＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／０．０５％ＣＨ３ＣＮ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３を含有する水／ＣＨ３ＣＮカラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
３）塩基性条件：
移動相：０．０２％ＮＨ４ＯＡｃを含有する水／ＣＨ３ＣＮ
カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８ ５μｍ ４．６＊３３ｍｍ検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡを含有する水／アセトニトリル
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
ＭＤＡＰ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：
分取ＨＰＬＣ条件
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム ＯＢＤ（１０ｕｍ、１９×２５０ｍｍ）
移動相：０．０８％アンモニアを含有する水／アセトニトリル
キラル−ＨＰＬＣ単離装置：
１．Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｘ−２８１ Ｐｒｅｐ ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ８０６ Ｍａｎｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｏｄｕｌｅ、Ｇｉｌｓｏｎ ８１１Ｄ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍｉｘｅｒ、Ｇｉｌｓｏｎ Ｇｘ−２８１ ｐｒｅｐリキッドハンドラー、Ｇｉｌｓｏｎ ３０６ Ｐｕｍｐ ＊２、Ｇｉｌｓｏｎ １５６検出器）、
２．Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＰｒｅｐ ＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６１Ａ Ｐｒｅｐポンプ＊２、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ２２６０Ａ Ｐｒｅｐ ＡＬＳ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６４Ｂ Ｐｒｅｐ ＦＣ）、
３．Ｔｈａｒ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ ８０（ＴｈａｒＳＦＣ ＡＢＰＲ１、ＴｈａｒＳＦＣ ＳＦＣ Ｐｒｅｐ ８０ ＣＯ２ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ補助溶媒ポンプ、ＴｈａｒＳＦＣ Ｃｏｏｌｉｎｇ熱交換器および循環バス、ＴｈａｒＳＦＣ質量流量計、ＴｈａｒＳＦＣ Ｓｔａｔｉｃ Ｍｉｘｅｒ、ＴｈａｒＳＦＣインジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ検出器、ＴｈａｒＳＦＣフラクションコレクションモジュール）。
キラル−ＨＰＬＣ分析条件：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズＨＰＬＣまたはＴｈａｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＳＦＣ
カラムおよび移動相：下記の実施例に記載
キラル分離カラム：キラルパックＩＥ：粒径５ｕｍ；寸法：４．６ｍｍ＊２５０ｍｍ。
［α］Ｄは、自動旋光計ＳＧＷ（登録商標）−１を用いて取得した。
略号および供給源
本明細書では以下、下記の略号および供給源を使用する：
ＡＣＮ − アセトニトリル
Ａｑ． − 水性
ＢＩＮＡＰ − ２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ − ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ − 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｏｎｃ． − 濃
ＤＡＳＴ − Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ − １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ − ジクロロメタン
ＤＥＡ − ジエタノールアミン
ＤＨＰ − ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ − ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ − Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ − Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ − Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ − Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ − デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ − １，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ − 酢酸エチル
ＥＤＣ − １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ − ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥｔＯＨ − エタノール
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ − トリエチルアミン
ＨＡｃ − 酢酸
ＨＡＴＵ − ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウランヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ − ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｉＰｒＯＨ − イソプロピルアルコール
ＭＯＭＣｌ − モノクロロジメチルエーテル
ＭｓＣｌ − 塩化メタンスルホニル
ＮａＨＭＤＳ − ナトリウムビス(トリメチルシリル）アミド
ＮＩＳ − Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ − １−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＯ − ４−メチルモルホリン４−オキシド
ＰＭＢ − ｐ−メトキシベンジル
ＰｈＮＴｆ２ − Ｎ，Ｎ−ビス−（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン
ＰＰＴＳ − ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＰＴＳＡ − ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ／ＲＴ − 室温
Ｒｔ − 保持時間
ｓａｔ． − 飽和
ＳＥＭ−Ｃｌ − ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＴＢＤＰＳＣｌ − ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
ＴＥＡ − トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ − 無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ − ４−トルエンスルホニルクロリド
ＴｓＯＨ − ｐ−トルエンスルホン酸
ＰＥ − 石油エーテル
記述Ｄ１
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１）
クロロホルム（１５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（１５．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、Ａｃ２Ｏ（１５．０、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＯＡｃ（８．００ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１０．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（２６．３ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３６時間還流した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かした。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＨ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．１ｇ、収率３２％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.20 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
記述Ｄ２
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２）
乾燥ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５．１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＨＰ（４．１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（０．８００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＭｇ２ＳＯ４（５．０ｇ）を加えた。この反応混合物を３５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＣＯ３（１０％、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５０：１から２０：１へ）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率８４％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.63 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 3H)。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.19分/3分; MS理論値: 294; MS実測値: 295 [M+1]+。
記述Ｄ３
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３）
ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．５０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．９０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気した後、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分液した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７．３ｇ、収率９９％）をやや褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ４およびＤ５
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）および４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５）
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、１５１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を１０℃未満に維持した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した後、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、２２．７ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、内部温度を１０℃未満に維持した。次に、Ｈ２Ｏ２（３０％、２０．０ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を１０℃未満に維持した。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（純品２．０ｇおよび８０％純度３．４５ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（１Ｍ、３３２ｍＬ、３３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、１２５ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。次いでＨ２Ｏ２（３０％、８７ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＯＨおよびＨ２Ｏ２の添加中、温度を１０℃未満に維持した。この混合物を１時間室温で撹拌した。この反応混合物にＮａ２ＳＯ３（１０％、１００ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ３：１から１：１へ）により精製し、主生成物としての３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４）（２３ｇ、収率６７％）を白色固体として、および副生成物としての４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５）（６．７ｇ、収率２０％）をやや褐色の固体として得た。
このバッチで得られたD4 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。
D5: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 9.6 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 5H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ６
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６）
乾燥ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＤＭＰ（７．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴下で３０分間撹拌した後、この混合物を室温まで温め、さらに１．５時間撹拌した。この反応混合物を水溶液（１００ｍＬ、１０％のＮａＨＣＯ３および１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（１．６ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H) ,7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.13-3.87 (m, 4H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 2.62-2.47 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 5H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.78-1.64 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.15分/3分; MS理論値: 413; MS実測値: 414 [M+1]+。
記述Ｄ７
３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ７）
乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下−６５℃で、ＤＡＳＴ（６．３０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で３０分間撹拌した後、この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１００ｍＬ）に注意深く注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から）により精製し、標題化合物（１．０ｇ、収率５９％）をやや黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H) ,7.52 (s, 2H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.42 (br s, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.17-2.83 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.34-2.07 (m, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.39分/3分; MS理論値: 435; MS実測値: 436 [M+1]+。
記述Ｄ８
６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ８）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して標題化合物（７７０ｍｇ、収率＞１００％）をやや褐色の固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 1.89分/3分; MS理論値: 251; MS実測値: 252 [M+1]+。
記述Ｄ９
６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ９）
メタノール（４ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（４２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ホルムアルデヒド（３７％、３ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（５３６ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、２０ｍＬ）に注いだ。１５分間撹拌した後、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。この混合物を真空下で蒸発させ、標題化合物（３８０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% アセトニトリル), Rt = 1.81分/3分; MS理論値: 265; MS実測値: 266 [M+1]+。
記述Ｄ１０およびＤ１１
６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１０）および６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１１）
ラセミ化合物６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、キラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃）により分離し、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１０）（Ｒｔ：６．７４０分、１２０ｍｇ、収率３２％）を白色固体として、および６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール(鏡像異性体２)（Ｄ１１）（Ｒｔ：７．９９０分、１１０ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
D10: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.53-2.25 (s, 6H), 2.00-1.92 (m, 1H)。
D11: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.53-2.26 (s, 6H), 1.99-1.92 (m, 1H)。
記述Ｄ１２
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１２）
ｉ−ＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−ピリミジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（５．８４ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で２．５時間撹拌した。冷却後、固体を濾取した。この固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。有機相を濃縮し、標題化合物（６．６ｇ、収率５０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.38 (m, 1H), 6.48 (m, 1H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.60-3.63 (m, 4H)。
記述Ｄ１３
４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１３）
エタノール（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（７００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、モルホリン（３４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（８２２ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流させた。次に、この反応物を室温まで冷却し、２０ｍＬの水で希釈した。この混合物を３０分間撹拌し、濾過した。固体を回収し、水およびエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させた後に標題化合物（６６０ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.18 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.63-3.61 (m, 4H)。
記述Ｄ１４
４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１４）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％、５３６ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下、０℃で、ＥｔＯＨ（６１７ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を０℃で１時間撹拌した。次に、この懸濁液を−７８℃まで冷却し、ゆっくり撹拌したこの混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（２．０３ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。有機層を乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製し、標題化合物（１．６２ｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.01 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
記述Ｄ１５
４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１５）
ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−エトキシピリミジン（２．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、モルホリン（１．９９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間９０℃に加熱した。この反応混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.16 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77-3.73 (m, 4H), 3.62-3.60 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
記述Ｄ１６
４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシピリミジン（Ｄ１６）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％、２４８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴、Ｎ２雰囲気下、ｉ−ＰｒＯＨ（３７３ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、この懸濁液を−６０℃まで冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、温度を−５５℃未満に維持した。得られた混合物を１時間−５５℃で撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（７００ｍｇ、収率７７％）をやや黄色の液体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 1.40-1.37 (m, 6H)。
記述Ｄ１７
４−（６−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１７）
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシピリミジン（６６０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５８４ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
LCMS: 3分で5-95% CH3CN; Rt = 1.99分; MS理論値: 257, MS実測値: 258 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.14 (s, 1H), 5.27-5.14 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.61-3.58 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
記述Ｄ１８
４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（Ｄ１８）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、モルホリン（７．９７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。メタノールの約半分を減圧下で蒸発させた後、濾過した。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ、４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（９．６ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。ESI(MS): 215.1[M+H]
記述Ｄ１９
４−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１９）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−アミン（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジヨードメタン（５．６３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．６６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、７０℃で、２−メチル−２−ニトロプロパン（４．９９ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温(the room tempere)まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えてこの溶液を希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（飽和、３０ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から６０：４０へ）により精製し、４−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（２．２ｇ、収率４８．４％）を白色固体として得た。ESI (MS): 325.9[M+H]。
記述Ｄ２０
４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（Ｄ２０）
４−（６−クロロ−２−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えてこの溶液を希釈し、水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。この有機層をさらに水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→６０：４０）により精製し、４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（２８０ｍｇ、収率８１．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): 7.06 (s, 1H), 3.66-3.87 (m, 8H)。
ESI(MS): 225.1[M+H]。
記述Ｄ２１
２−エチルピリミジン−４，６−ジオール（Ｄ２１）
氷浴下、無水メタノール（５０ｍＬ）に、ナトリウム（１．２７ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムが完全に溶けたところで、塩酸プロピオンイミドアミド（２．００ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１５分間撹拌した。次に、マロン酸ジエチル（３．８０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。得られた残渣を水（１２０ｍＬ）に溶かし、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化した。この混合物を濾過し、固体を回収した。この固体をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）、イソプロパノール（１０ｍｌ）およびＰＥ（１０ｍｌ）で順次洗浄し真空下で乾燥させ、標題化合物（０．９６ｇ、収率：３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (br s, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.46 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
LC-MS: 3分で5-95% CH3CN, Rt = 0.25分; MS理論値:140, MS実測値: 141 [M+H]+。
記述Ｄ２２
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン（Ｄ２２）
２−エチルピリミジン−４，６−ジオール（９６３ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコ（５０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を２時間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６〜７まで塩基性化した。次に、この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（９２０ｍｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.25 (s, 1H), 2.95 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 1.35 (t, J =7.8 Hz, 3H)。
記述Ｄ２３
４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ２３）
イソプロパノール（２５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン（９２０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．９４９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。次に、残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（９６０ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.31 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.64-3.61 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。LC-MS: 3分で5-95% CH3CN, Rt = 1.49分; MS理論値:227, MS実測値: 228 [M+H] +。
記述Ｄ２４
６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（Ｄ２４）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、シュウ酸４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．８００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、１−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（０．８５０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過した。固体を乾燥させ、目的化合物（１．０ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 4H), 3.87-3.33 (m, 4H), 2.37-2.27 (m, 2H)。
記述Ｄ２５
モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル塩酸塩（Ｄ２５）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、モルホリン−２−カルボン酸（８５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を室温で３０分間撹拌し、６０℃で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、目的化合物（６７０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 0.35分, MS理論値: 145, MS実測値: 146 [M+H]+。
記述Ｄ２６
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（Ｄ２６）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル塩酸塩（３３５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）の溶液に、４，６−ジクロロ−ピリミジン（４１２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間４０℃に加熱した。次に、この反応物を冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的化合物（４６０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.68分; MS理論値:257, MS実測値: 258 [M+H]+。
記述Ｄ２７
（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（Ｄ２７）
ＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（２８−３２％、１０ｍＬ）中、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（４６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、カラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製し、目的化合物（４４０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.41 (brs, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.21分; MS理論値: 256, MS実測値: 257 [M+H]+
記述Ｄ２８
モルホリン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（Ｄ２８）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を滴下した。次に、この混合物を１時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、白色固体（７８０ｍｇ、収率９９％）を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (br s, 1H), 9.56 (br s, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.19-2.94 (m, 3H)。
記述Ｄ２９
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（Ｄ２９）
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、モルホリン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル塩酸塩（７８０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−ピリミジン（７６９ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１時間４０℃に加熱した。次に、この反応物を冷却し、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的化合物（１．０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.68分; MS理論値:257, MS実測値: 258 [M++H]。
記述Ｄ３０
（Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（Ｄ３０）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（２８−３２％、４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、目的化合物（７０９ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.11-2.91 (m, 2H), 2.86 (d, J = 4.8 Hz, 3H)。
記述Ｄ３１
４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（Ｄ３１）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル塩酸塩（３３５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（４９６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を１時間４０℃に加熱した。次に、この反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４５０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.68分; MS理論値:287, MS実測値: 288 [M+H]+。
記述Ｄ３２
（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（Ｄ３２）
ＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（３０％、１０ｍＬ）中、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（４５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（４２０ｍｇ、収率：９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.59 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.86 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.31分; MS理論値: 286, MS実測値: 287 [M+H]+。
記述Ｄ３３
６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３３）
メタノール（１ｍＬ）および１，２−ジクロロ−エタン（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（８６４ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を４０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（７５６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、さらに２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ、収率６２％）を黄色固体として得た。
LC-MS: (移動相: 3分で40%水および60% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ), Rt = 0.97分; MS理論値:307, MS実測値: 308 [M+H]+。
記述Ｄ３４およびＤ３５
６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ３４）および６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ３５）
ラセミ化合物６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流速：１．０ｍＬ／分）により分離し、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ３４）（８０ｍｇ、Ｒｔ＝９．１分、収率２７％）および６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール(鏡像異性体2)（Ｄ３５）（９０ｍｇ、Ｒｔ＝１２．０分、収率３０％）を両方とも白色固体として得た。
D34: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.74-4.66 (m, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.13 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H)。
D35: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.74-4.66 (m, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.46-3.29 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41-2.13 (m, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H)。
記述Ｄ３６
６−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３６）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２２．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（８．３２ｇ、２０８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（２６．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に氷水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製し、標題生成物（１９．５ｇ、収率５５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
LCMS [移動相: 4分で5-95% CH3CN]: Rt = 3.141分; MS理論値: 340; MS実測値: 341 [M+H]+。
記述Ｄ３７
４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３７）
ジオキサン（４００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１９．５ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．５ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１５．２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）、水（８０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標題化合物（２１．５ｇ、収率８５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.40-2.37 (m, 5H), 1.52 (s, 9H), 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.06 (s, 9H)。
LCMS [移動相: 4分で5-95% CH3CN]: Rt = 3.568分; MS理論値: 443; MS実測値: 444 [M+H]+。
記述Ｄ３８
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８）
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、１４４ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を０℃で注意深く加えた。次に、Ｈ２Ｏ２（３０％、３８．０ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（１０．０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 0.89-0.84 (m, 2H), -0.08 (s, 9H)。
LCMS [移動相: 4分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.851分; MS理論値: 461; MS実測値: 462 [M+H]+。
記述Ｄ３９
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１１．４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（４．２０ｇ、収率３８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.83-4.56 (m, 2H), 4.31-4.17 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.92-0.87 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。
記述Ｄ４０
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４０）
ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．９ｇ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.12分; MS理論値: 363; MS実測値: 364 (M+1)+。
記述Ｄ４１、Ｄ４２およびＤ４３
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４１）、
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ４２）および
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ４３）
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．６０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．２３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、粗生成物（７２０ｍｇ）を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物(the tiled compound)（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４１）（５２０ｍｇ、収率２８％）を黄色油状物として得た。生成物（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４１）をキラル分取ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−３ ３３μｍ ４．６×１５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝９５／５、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃）により分離し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ４２）（Ｒｔ：４．５０１分、２３０ｍｇ、収率１２％）を黄色油状物として、および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ４３）（Ｒｔ：７．８２８分、２３０ｍｇ、収率１２％）を黄色油状物として得た。
D41: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.01-4.83 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.91-1.90 (m, 2H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 2H), -0.07 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.72分; MS理論値: 421 MS実測値: 422 [M+1]+。
記述Ｄ４４
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ４４）
ジオキサン（４ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（２３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ、５Ｍ）に溶かし、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.48分; MS理論値: 291 MS実測値: 292 [M+1]+。
記述Ｄ４５
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ４５）
ジオキサン（４ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（２３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ、５Ｍ）に溶かし、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.40分; MS理論値: 291 MS実測値: 292 [M+1]+。
記述Ｄ４６
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６）
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４．５ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、−６５℃で、ＤＡＳＴ（３８．０ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、３００ｍＬ）に注意深く注ぎ、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１１．８ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H) ,7.52 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.74-5.67 (m, 1H), 4.80-4.59 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。
LCMS: 5-95% CH3CN, Rt = 2.25分/3分; MS理論値: 417; MS実測値: 418 (M+1)+。
記述Ｄ４７
（（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４７）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムＣ１８（水中５％−６０％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率４９％）を黄色油状物として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.46分; MS理論値: 317; MS実測値: 318 [M+1]+。
記述Ｄ４８
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４８）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（５２５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５２１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１．５時間、マイクロ波下で６０℃に加熱した。この混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 5.10-4.87 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31-1.95 (m, 7H), 1.79-1.72 (m, 2H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.66分; MS理論値: 375 MS実測値: 376 [M+1]+。
記述Ｄ４９
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４９）
ジオキサン（４ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３５０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分中5-95%アセトニトリル), Rt = 1.49分; MS理論値: 291 MS実測値: 292 [M+1]+。
記述Ｄ５０およびＤ５１
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１’）（Ｄ５０）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２’）（Ｄ５１）
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＣ ３３μｍ ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１ｍＬ／分、温度：周囲温度）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１’）（Ｄ５０）（１００ｍｇ、収率２９％、Ｒｔ：１１．２５５分、１００％ｅｅ）を白色固体として、および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２’）（Ｄ５１）（１００ｍｇ、収率２９％、Ｒｔ：１３．７４７分、９９．３％ｅｅ）を白色固体として得た。
D50: LCMS: (移動相: 2.5分中5-95%アセトニトリル), Rt = 1.50分; MS理論値: 291 MS実測値: 292 [M+1]+。
D51: LCMS: (移動相: 2.5分中5-95%アセトニトリル), Rt = 1.49分; MS理論値: 291 MS実測値: 292 [M+1]+。
記述Ｄ５２
１−ベンズヒドリル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（Ｄ５２）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オール，塩酸塩（５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ（２．２７８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（６．６３ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０−５０％ＭｅＯＨ）により精製し、１−ベンズヒドリル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
LCMS: (移動相: 5-95% アセトニトリル), Rt = 2.76分/5分; MS理論値: 323; MS実測値: 324 [M+1]+。
記述Ｄ５３
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（Ｄ５３）
１−ベンズヒドリル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（３．２９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素バルーン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率９３％）を粗生成物として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 0.63分/5分; MS理論値: 157; MS実測値: 158 [M+1]+。
記述Ｄ５４
２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｄ５４）
０℃で窒素雰囲気下、無水ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中、６−クロロピリジン−３−オール（５．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９２ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルクロロメチルエーテル（６．１５ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩、室温まで温めた。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で数回洗浄した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これを、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１から７：１へ）で溶出するカラムにより精製し、標題化合物（４．１６ｇ、６３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz 1H) 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H)。
LC-MS: (移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4Ac)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ, 純度は>95%, Rt = 3.642分; MS理論値:173, MS実測値: 174 [M+H]+。
記述Ｄ５５
２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（Ｄ５５）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．５ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の冷却した−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（７．９２ｍＬ、１５．８４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ヨウ素（４．３９ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、チオ亜硫酸ナトリウム(sodium thiofulfite)を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をチオ亜硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０−３０％ＥＡ）により精製し、２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３．９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。
LCMS: (移動相: 5-95% アセトニトリル), Rt = 3.29分/5分; MS理論値: 299; MS実測値: 300 [M+1]+。
記述Ｄ５６
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（Ｄ５６）
２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３．９ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（０．９８９ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、真空濃縮し、残渣６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（３．３３ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ、収率１００％）をそれ以上精製せずにそのまま使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.71分/5分; MS理論値: 255; MS実測値: 256 [M+1]+。
記述Ｄ５７
２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシピリジン（Ｄ５７）
６−クロロ−４−ヨードピリジン−３−オール（３．３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１２．５０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（１．２１２ｍＬ、１９．３８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を２０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中２０−２５％ＥＡ）により精製し、２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシピリジン（２．８ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 3.95 (3 H, m)
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 3.18分/5分; MS理論値: 269; MS実測値: 270 [M+1]+。
記述Ｄ５８
２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（Ｄ５８）
３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン（２１０ｍｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシピリジン（３００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２９４ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０８ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５ｍＬ）の混合物を４時間１８０℃までマイクロ波照射を行った後、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｃ１８カラム（水中０．５％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン（２００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (1 H, s) 6.29 (1 H, s) 4.64 (1 H, m) 4.56 (1 H, m) 4.28 (2 H, m) 3.90 (2 H, dt) 3.78 (4 H, m) 3.46 (1 H, dd) 1.68 (2 H, m) 1.47 (4 H, m)
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.42分/5分; MS理論値: 298; MS実測値: 299 [M+1]+。
記述Ｄ５９
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ５９）
ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を冷１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（１．４ｇ、収率１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt = 1.73分; MS理論値:233, MS実測値: 234 [M+H]+。
記述Ｄ６０
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６０）
メタノール（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（１．４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（２．１６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．１３ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、標題化合物（１．０ｇ、収率５７．６％）を白色固体として得た。
LC-MS: 5%- 95% CH3CN, Rt = 1.85分; MS理論値:289, MS実測値: 290 [M+H]+。
記述Ｄ６１およびＤ６２
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ６１）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ６２）
ラセミ化合物（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＯＪ−Ｈ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝５０／５０；流速：１．０ｍＬ／分）により分離し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ６１）（３５０ｍｇ、Ｒｔ＝８．０７分、収率２９％）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ６２）（３５０ｍｇ、Ｒｔ＝１４．２１分、収率２９％）を、両方とも白色固体として得た。
D61: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H)。
D62: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 2H), 4.69-4.64 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H)。
記述Ｄ６３
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ６３）
メタノール（１４ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２．１ｇ、粗、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＣＨ２Ｏ（３７％、１４ｍＬ）を加えた。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、１５０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。この水溶液をＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、標題化合物（１．０４ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: 2.5分で5-95% CH3CN; Rt = 1.43分, [M+H]+ = 248.
記述Ｄ６４およびＤ６５
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ６４）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ６５）
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＯＪ−Ｈ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝８０／２０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃）により分離し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ６４）（４３０ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝７．２０３分、１００％ｅｅ）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ６５）（４３０ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝１２．３５１分、９９．１％ｅｅ）を、両方とも白色固体として得た。
D64: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.61 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.01-5.76 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 2.27-2.10 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H)。
D65: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.92 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.02-5.77 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.15-3.01 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H)。
記述Ｄ６６
１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ６６）
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６１４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．１７ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.86 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.13 (br s, 1H)。
LCMS: 2.5分で5-95% CH3CN; Rt = 1.27分, [M+H]+ = 216.
記述Ｄ６７
４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ６７）
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＨＰ（３９０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（７９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬ）で洗浄した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製し、標題化合物（６９０ｍｇ、収率９９％）をやや黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.88 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.66-1.49 (m, 4H)。
LCMS: 2.5分で5-95% CH3CN; Rt = 1.46分, [M+H]+ = 300.
記述Ｄ６８
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ６８）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＫＯＨ（２４２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、収率２５％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.76-4.54 (m, 2H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ６９およびＤ７０
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ６９）および３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ７０）
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＢ ５ｕｍ ２０＊２５０ｎｍ、Ｈｅｘ：ｉ−ＰｒＯＨ＝８０：２０、流速：２０ｍＬ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ６９）（６８ｍｇ、収率４８％）を白色固体として、および３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ７０）（４７ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
D69: LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.64分; MS理論値: 333 MS実測値: 332 [M-1]-.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.07 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.78-4.53 (m, 2H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.93-2.75 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
キラルHPLC: キラルパックIB 5μm 4.6×250 mm, 相: Hex/IPA = 80/20, 流速: 1 mL/分, 温度: 30oC, Rt: 6.142分, 100% ee。
D70: LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.64分; MS理論値: 333 MS実測値: 332 [M-1]-。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.45 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。
キラルHPLC: キラルパックIB 5μm 4.6×250 mm, Phase: Hex/IPA = 80/20, 流速: 1 mL/分, 温度: 30oC, Rt: 7.671分, 100% ee。
記述Ｄ７１
４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ７１）
ＨＩ（５５％、５０ｍＬ）中、ＮａＩ（１１．９ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１０．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。固体を水で洗浄した後、メタノール（５０ｍＬ）で摩砕した。この混合物を濾過し、標題化合物（９．０ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.59分, MS理論値: 346; MS実測値: 347 [M+H]+。
記述Ｄ７２
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ７２）
ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２．００ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（７００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．７６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、乾燥させ、標題化合物（１．２ｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.69 (s, 1H), 5.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 9.6, 4.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.18分, MS理論値: 291; MS実測値: 292 [M+H]+。
記述Ｄ７３
４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ７３）
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１．２０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＨＰ（１．３８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（２８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで１００ｍＬに希釈した後、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．５ｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.48 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.33-4.18 (m, 2H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.59分, MS理論値: 375; MS実測値: 376 [M+H]+。
記述Ｄ７４
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ７４）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１１２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（条件：２０分で６５％水（０．１％ＴＦＡ）および３５％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 3分で水中5-95% CH3CN], Rt = 2.38分; MS理論値: 580; MS実測値: 581 [M+H]+。
記述Ｄ７５
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｄ７５）
メタノール（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 9.46 (br s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.36-5.04 (m, 1H), 4.66-4.57 (m,1H), 4.43-4.29 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.10-1.94 (m, 2H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.25分; MS理論値: 396; MS実測値: 397[M+H]+。
記述Ｄ７６
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ７６）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１１２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（条件：２０分で６５％水（０．１％ＴＦＡ）および３５％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.89分; MS理論値: 580; MS実測値: 581 [M+H]+。
記述Ｄ７７
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｄ７７）
メタノール（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（８０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (brs, 1H), 9.50 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.38-5.14 (m, 1H), 4.69-4.58 (m,1H), 4.46-4.35 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.22-3.04 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.15-1.92 (m, 2H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.20分; MS理論値: 396; MS実測値: 397 [M+H]+。
記述Ｄ７８
５−（３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｄ７８）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸（５．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（３．８４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．４５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（５．６０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物にＫＨＳＯ４溶液（５％、１００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＫＨＳＯ４溶液（５％、５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的化合物（８．６ｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.28 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 4.32-3.97 (m, 2H), 2.69-2.32 (m, 4H), 1.73 (s, 6H)。
記述Ｄ７９
３−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−オキソプロパン酸エチル（Ｄ７９）
エタノール（８０ｍＬ）中、５−（３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（８．６０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（６．２ｇ、収率８７％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.30 (m, 5H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.22-3.94 (m, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.37-2.83 (m, 1H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 3H)。
記述Ｄ８０
６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−オール（Ｄ８０）
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中、ＣＨ３ＯＮａ（１．１７ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩酸アセトイミドアミド（１．０３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物に３−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−オキソプロパン酸エチル（２．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を６時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶かした。この混合物に濃ＨＣｌ溶液をｐＨ＝５まで加えた。この混合物を濾過し、固体を回収し、乾燥させた。この固体（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１、２０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１．４２ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 13.12 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 5H), 6.20-6.16 (m, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.36-3.97 (m, 1H), 3.40-2.80 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.17-2.12 (m, 1.5H)。
記述Ｄ８１およびＤ８２
４−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジンおよび４−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジン
トルエン（５０ｍＬ）中、６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−オール（１．２４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５５６ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８４３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物シス異性体（Ｄ８１）（６００ｍｇ、収率４５％）を無色の油状物として、およびトランス異性体（Ｄ８２）（２００ｍｇ、収率１５％）を無色の油状物として得た。
D81: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 5H), 2.32-2.22 (m, 2H)。
D82: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.29 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.58-3.47 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55-2.52 (m, 4H)。
LC-MS: N/A.
記述Ｄ８３
４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ８３）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１４４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（条件：２０分で５５％水（０．１％ＴＦＡ）および４５％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.30 (m, 5H), 4.80-4.56 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 2.94-2.82 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
LC-MS: N/A.
記述Ｄ８４
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ８４）
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２（バルーン）下で一晩撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.03分; MS理論値: 495; MS実測値: 496 [M+H]+。
記述Ｄ８５
（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｄ８５）
ＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.80分; MS理論値: 395; MS実測値: 396 [M+H]+。
記述Ｄ８６
４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ８６）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１４４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で５５％水（０．１％ＴＦＡ）および４５％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 4.82-4.54 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 7H), 2.53 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
LC-MS: N/A.
記述Ｄ８７
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ８７）
ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２（バルーン）下で一晩撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.03分; MS理論値: 495; MS実測値: 496 [M+H]+。
記述Ｄ８８
（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｄ８８）
ＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３５ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.80分; MS理論値: 395; MS実測値: 396 [M+H]+。
記述Ｄ８９
２−シクロプロピル−４，６−ジヨードピリミジン（Ｄ８９）
ＨＩ（５５％、１０ｍＬ）中、ＮａＩ（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，６−ジクロロ−２−シクロプロピルピリミジン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、標題化合物（２．９ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.15-1.09 (m, 4H)。
記述Ｄ９０
１−（２−シクロプロピル−６−ヨードピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ９０）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、２−シクロプロピル−４，６−ジヨードピリミジン（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、塩酸アゼチジン−３−オール３２３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６７８ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。次に、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、標題化合物（１．１ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.59 (s, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 4H)。
記述Ｄ９１
２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ９１）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（２−シクロプロピル−６−ヨードピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１．１０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＨＰ（１．１６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、淡黄色油状物を得た。この油状物をＣ１８により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、収率１８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.42 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.98-3.82 (m, 3H), 3.56-3.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H)。
記述Ｄ９２
４−（１−（２−シクロプロピル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ９２）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、標題化合物（１２０ｍｇ、収率：８３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 4H), 4.38-4.30 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H)。
記述Ｄ９３
４−（１−（２−シクロプロピル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ９３）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４−ヨード−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 4H), 4.38-4.20 (m, 3H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 7H), 1.51 (s, 9H), 1.25-1.23 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H)。
記述Ｄ９４
４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−ヨードピリミジン−２−オール（Ｄ９４）
ＨＢｒ（４０％、５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（４５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン（５ｍＬ×３）とともに蒸発させ、標題化合物（３９０ｍｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
LCMS: [移動相: 4分で5-95% CH3CN], Rt = 1.312分, MS理論値: 293, MS実測値: 294 [M+H]+。
記述９５
１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−ヨードピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ９５）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−ヨードピリミジン−２−オール（３９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９１８ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル（９６１ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率２２％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 2H), 2.31 (br s, 1H)。
LCMS: [移動相: 3分で10-95% CH3CN], Rt = 1.74分; MS理論値: 343; MS実測値: 344 [M+H]+。
記述Ｄ９６
２−（（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（Ｄ９６）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（９２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（７５２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、目的化合物（１．０ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33 (s, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
記述Ｄ９７
２−（（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（Ｄ９７）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この混合物に氷水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的化合物（８００ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.47分; MS理論値: 351; MS実測値: 352 [M+H]+。
記述Ｄ９８
４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ９８）
ＤＣＭ（１５ｍＬ） 中、２−（（１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（８００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（３８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（６２０ｍｇ、収率６３％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.32 (s, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 1H), 4.30-3.19 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 7H), 3.64-3.52 (m, 4H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 4H)。
記述Ｄ９９
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ９９）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（飽和、５ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で３０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および７０％ＣＨ３ＣＮから１５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および８５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.80-4.49 (m, 4H), 4.36-4.15 (m, 3H), 4.09-4.02 (m, 5H), 3.91-3.82 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.02-1.63 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ１００
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｄ１００）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で水中5-95% CH3CN]: Rt = 1.62分; MS理論値: 456; MS実測値: 457[M+H]+。
記述Ｄ１０１
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１０１）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３７ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５３ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（飽和、５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で３０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および７０％ＣＨ３ＣＮから１５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および８５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.79-4.50 (m, 4H), 4.36-4.17 (m, 3H), 4.09-4.03 (m, 5H), 3.92-3.84 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.96-2.75 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.00-1.64 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ１０２
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｄ１０２）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS [移動相: 3分で水中5-95% CH3CN]: Rt = 1.60分; MS理論値: 456; MS実測値: 457 [M+H]+。
記述Ｄ１０３
（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ１０３）
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（１１３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（２５２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃に加熱し、１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２５５ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.45 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82-3.25 (m, 4H), 2.31-2.04 (m, 3H)。
記述Ｄ１０４
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１０４）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却した後、希アンモニア（１０％、１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１４０ｍｇ、粗；１０：３比の２つの異性体）をやや褐色の固体として得た。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.36分; MS理論値: 526; MS実測値: 527 [M+1]+。
記述Ｄ１０５
（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１０５）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１）（１４０ｍｇ 粗、０．２４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１４０ｍｇ 粗、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.64分; MS理論値: 426; MS実測値: 427 [M+1]+。
記述Ｄ１０６
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１０６）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、２時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を冷却した後、希アンモニア（１０％、１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１４０ｍｇ、粗）をやや褐色の固体として得た。
LC-MS: 3.0分, 5-95%; Rt: 2.36分, 527 [M+H] +。
記述Ｄ１０７
（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１０７）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２）（１４０ｍｇ 粗、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１４０ｍｇ 粗）を白色固体として得た。
LCMS: 3.0分, 5-95%; Rt: 1.64分, 427 [M+H] +。
記述Ｄ１０８
（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（Ｄ１０８）
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.57-2.96 (m, 4H), 1.95-1.79 (m, 2H)。
記述Ｄ１０９
（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ１０９）
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（１５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＡ（３０７ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２５５ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.45 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81-3.28 (m, 4H), 2.10-1.88 (m, 3H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.28分; MS理論値: 321; MS実測値: 322 [M+1]+。
記述Ｄ１１０
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１１０）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、希アンモニア（１０％、７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ、粗；１０：３比の２つの異性体）をやや褐色の固体として得た。
LCMS: (移動相: 3.0分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.05分; MS理論値: 526; MS実測値: 527 (M+1)+。
記述Ｄ１１１
（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体１）（Ｄ１１１）
ジオキサン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１）（１５０ｍｇ 粗、０．２４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ 粗）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 3.0分5-95%アセトニトリル), Rt = 1.89分; MS理論値: 426; MS実測値: 427 [M+1]+。
記述Ｄ１１２
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１１２）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、希アンモニア（１０％、７０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 3.0分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.06分; MS理論値: 526; MS実測値: 527 [M+1]+。
記述Ｄ１１３
（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体２）（Ｄ１１３）
ジオキサン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２）（１５０ｍｇ 粗、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（１８０ｍｇ 粗）を白色固体として得た。この粗生成物をそのまま次の工程に使用した。
記述Ｄ１１４
４−（ベンジルオキシ）−３−オキソ酪酸エチル（Ｄ１１４）
氷浴下、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６０％、５．３７ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ベンジルアルコール（６．９０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に維持するように滴下した。この混合物を１時間撹拌した。４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（１０．０ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を室温で４０分以内に滴下し、得られた混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を５℃でＨＣｌ（５％、１００ｍＬ）に注意深く加えた後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、標題化合物（１２．１ｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.55分, MS理論値: 236; MS実測値: 237 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
記述Ｄ１１５
６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシピリミジン−４−オール（Ｄ１１５）
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中、ＭｅＯＮａ（７．９９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴下、メチルカルバミミデート(methyl carbamimidate)塩酸塩（７．０２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで４−（ベンジルオキシ）−３−オキソ酪酸エチル（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、この反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（３００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とで分液した。水層を濃ＨＣｌによりｐＨ＝５まで酸性化した。白色沈澱を濾取した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（６．０ｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.39分, MS理論値: 246; MS実測値: 247 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.29 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)。
記述Ｄ１１６
４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（Ｄ１１６）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシピリミジン−４−オール（２．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。得られた白色懸濁液を２時間４０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１）により精製し、標題化合物（１．８ｇ、収率５８％）を黄色油状物として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.71分, MS理論値: 264; MS実測値: 265 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.29 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
記述Ｄ１１７
（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール（Ｄ１１７）
ＴＦＡ（１２ｍＬ）中、４−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に加熱し、６．５時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、５０ｍＬ）に徐々に注いだ。ＥｔＯＡｃ水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５／１から２／１へ）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H)。
記述Ｄ１１８
６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド（Ｄ１１８）
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）メタノール（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＰ（１．６４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を氷浴下で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３９０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.02分, MS理論値: 172; MS実測値: 191 [M+19]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.90 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.11 (s, 3H)。
記述Ｄ１１９
６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（Ｄ１１９）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．４１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷浴下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中、Ｂｒ２の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＳＯ３（１０％、１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３２０ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.45分; MS理論値: 202; MS実測値: 203 [M+H]+。
記述Ｄ１２０
６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸（シス）−メチル（鏡像異性体２）（Ｄ１２０）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.06-4.77 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H)。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.85分; MS理論値: 413; MS実測値: 414 [M+H]+。
記述Ｄ１２１
６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸（シス）−メチル（鏡像異性体１）（Ｄ１２１）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸メチル（８１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間１００℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、標題化合物（２０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.05-4.82 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.13 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H)。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.84分; MS理論値: 413; MS実測値: 414 [M+H]+。
記述Ｄ１２２
６−ヨード−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（Ｄ１２２）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（５２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−ベンジルアミン（６００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．６４ｍｍｏｌ、３６７ｍｇ）を加えた。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を冷却し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（５１２ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.44 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
記述Ｄ１２３
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体２）（Ｄ１２３）
乾燥トルエン(touenel)（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、６−ヨード−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（２２５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５４ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ)の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色懸濁液をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１０８ｍｇ、収率４４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.30-5.17 (m, 1H), 4.95-4.76 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H)。
記述Ｄ１２４
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−アミン（鏡像異性体２）（Ｄ１２４）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体２）（１０５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を室温でゆっくり加えた。次に、この混合物を４０℃で４８時間撹拌した。その後、この混合物を冷却し、氷浴下、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。次に、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（８３ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.97-4.72 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H)。
記述Ｄ１２５
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体１）（Ｄ１２５）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−ヨード−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３８ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色懸濁液をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（６１ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.97-4.75 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H)。
記述Ｄ１２６
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−アミン（鏡像異性体１）（Ｄ１２６）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（鏡像異性体１）（６１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温でゆっくり加えた。この混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を４５℃で４時間撹拌した。この混合物を冷却し、氷浴下、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.94-4.72 (m, 3H), 4.12 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.53分; MS理論値: 370; MS実測値: 371 [M+1]+。
記述Ｄ１２７
４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（Ｄ１２７）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（０．９５０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でスラリーとし、濾過した。固体を回収し、乾燥させ、標題化合物（０．６５ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 4H)。
記述Ｄ１２８
４−（１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１２８）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１０６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）とで分液した。有機溶液を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／エーテル（０．５ｍＬ／５ｍＬ）でスラリーとし、１３０ｍｇの白色固体を得た。この固体をさらに方法（キラルパックＩＢ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、流速：１０ｍＬ／分、温度：３０℃、２３０ｎｍ））を用いるキラル分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３８ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.79-4.51 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 5H), 4.10 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 4H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 4分で20-95%アセトニトリル), Rt = 2.603分; MS理論値: 574; MS実測値: 575 [M+H]+。
記述Ｄ１２９
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｄ１２９）
メタノール（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３７ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LCMS: (移動相: 4分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.216分; MS理論値: 474; MS実測値: 475 [M+H]+。
記述Ｄ１３０
４−（１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１３０）
ＮＭＰ（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１０６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分液した。有機溶液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、方法（キラルパックＩＢ ５μｍ ２０×２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ＝５０／５０、流速：１０ｍＬ／分、温度：３０℃、２３０ｎｍ））を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５１ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.78-4.49 (m, 2H), 4.31-4.19 (m, 5H), 4.09 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 4H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ１３１
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｄ１３１）
メタノール（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（５１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４５ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LCMS: (移動相: 4分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.239分; MS理論値: 474; MS実測値: 475 [M+H]+。
記述Ｄ１３２
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１３２）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。目的物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３７ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.82-4.51 (m, 2H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.89分; MS理論値: 526 MS実測値: 527 [M+1]+。
記述Ｄ１３３
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１３３）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１１ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３７ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.81-4.56 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分に5-95%アセトニトリル), Rt = 1.90分; MS理論値: 526, MS実測値: 527 [M+1]+。
記述Ｄ１３４
４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１３４）
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン（１．１１ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で２時間撹拌した。次に、この反応物を６５℃まで温め、３０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を無色の油状物として得た（９８０ｍｇ、収率１００％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.76 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.45 (s, 3H)。
記述Ｄ１３５
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１３５）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で５０％水（０．１％ＨＣｌ）および５０％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＨＣｌ）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、混合物（６０％脱Ｂｏｃ化合物を含む６３ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.89分; MS理論値: 510, MS実測値: 411 (M-100+H)+, 純度: 60%; Rt = 2.39分, MS理論値: 510, MS実測値: 511 (M+H)+, 純度: 40%。
記述Ｄ１３６
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１３６）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で５０％水（０．１％ＨＣｌ）および５０％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＨＣｌ）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、混合物（６０％脱Ｂｏｃ化合物を含む６３ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.89分; MS理論値:410, MS実測値: 411 (M-100+H)+, 純度: 60%; Rt = 2.39分; MS理論値: 510, MS実測値: 511 [M+H]+, 純度: 40%。
記述Ｄ１３７
１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（Ｄ１３７）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（０．５２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.36 (s, 1H), 4.40-4.27 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 1H)。
記述Ｄ１３８
３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１３８）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＫＯＨ（４７１ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９１７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（６６０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.03分; MS理論値: 351; MS実測値: 352 [M+1]+。
記述Ｄ１３９およびＤ１４０
３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１３９）および３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１４０）
ラセミ３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＢ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ 相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝９０／１０、流速：１５ｍＬ／分、Ｗ：２１４ｎｍ、温度：周囲温度）により分離し、３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１３９）（２９０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として、および３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１４０）（２６０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
D139: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.68-4.22 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 1H), 3.22-2.79 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
キラルHPLC: キラルパックIB 250 mm×4.6 mm, 5μm. 相: Hex/EtOH = 90/10, 流速: 1.0 mL/分, W: 230 nm; Rt: 7.543分, 100% ee。
D140: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.67-4.20 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.22-2.80 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
キラルHPLC: キラルパックIB 250 mm×4.6 mm, 5μm. 相: Hex/EtOH = 90/10, 流速: 1.0 mL/分, W: 230 nm; Rt: 10.446分, 100% ee。
記述Ｄ１４１
４−（１−（６−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ１４１）
トルエン（１０ｍＬ）中、３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、４時間Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０％、２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１．５ｍＬのＥｔＯＡｃに分散させ、周囲温度で２０分間撹拌した。固体を濾取し、標題化合物（９０ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.49-4.36 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 1H),1.51 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 3分で30-95%アセトニトリル), Rt = 2.12分, MS理論値: 539; MS実測値: 540 [M+1]+。
記述Ｄ１４２
４−（１−（６−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ１４２）
トルエン（１０ｍＬ）中、３，３−ジフルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、４時間Ｎ２下で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０％、２０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に分散させ、１５分間撹拌した。固体を濾取し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.49-4.36 (m, 6H), 4.09 (s, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.57-3.43 (m, 1H), 3.26-3.04 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で30-95%アセトニトリル), Rt = 1.43分, MS理論値: 539; MS実測値: 540 [M+1]+。
記述Ｄ１４３
１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ１４３）
ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中、５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（１５．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、Ａｃ２Ｏ（２２．７ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。この反応混合物に室温で１８−クラウン−６（９．７０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（１７．３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１からＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１へ）により精製し、標題化合物（５．０ｇ、収率２６％）を橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H)。
記述Ｄ１４４
６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＮａＯＨ（４Ｍ、１３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰＥ（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、標題化合物（４．４ｇ、収率８１％）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.45分, MS理論値: 214, 216; MS実測値: 215, 217 [M+H]+。
記述Ｄ１４５
６−ブロモ−５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１４５）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＤＨＰ（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．７ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃まで温め、３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和２００ｍＬ）で洗浄した後、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（６．０ｇ、収率９８％）をやや橙色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 3H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.71分, MS理論値: 298, 300; MS実測値: 299, 301 [M+H]+。
記述Ｄ１４６
４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４６）
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で３回脱気した。この混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（５．６ｇ、収率８３％）を油性の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 3H), 3.80-3.61 (m, 3H), 2.61-2.42 (m, 3H), 2.21-2.03 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ１４７
４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４７）
乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下でＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴下で冷却し、ＮａＯＨ（４Ｍ、１１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。次いでＨ２Ｏ２（３０％、１７．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、温度を５℃未満に維持した。その後、この反応混合物を３０℃まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２０％、２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（４．５ｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 4.31-4.08 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.85-2.47 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.62分, MS理論値: 419; MS実測値: 420 [M+H]+。
記述Ｄ１４８
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１４８）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２保護下で−６０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（７．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌した後、２０℃に徐々に温め、３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、１５０ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（２．８ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.92-4.65 (m, 1H), 4.65-4.41 (m, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 3H), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), ２つのピーク, Rt = 1.76, 1.82分, MS理論値: 421; MS実測値: 422 [M+H]+。
記述Ｄ１４９
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１４９）
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（９００ｍｇ、粗）を薄黄色固体として得た。この粗物質をそのまま次の工程に使用した。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.15分, MS理論値: 237; MS実測値: 238 [M+H]+, 純度: 91% (254 nm)。
記述Ｄ１５０
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５０）
メタノール（２０ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（０．９０ｇ 粗、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ホルムアルデヒド（３７％、６ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３５２ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗物質をＰＥ／ＤＣＭ（５０ｍＬ、３／１）で摩砕し、標題化合物（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。この液体部分を濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。化合物は収率５７％で得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.29-4.87 (m, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 2H)。
LCMS: (移動相: 3分で20-95%アセトニトリル), Rt = 1.63分, MS理論値: 251; MS実測値: 252 [M+H]+。
記述Ｄ１５１およびＤ１５２
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１５１）および（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１５２）
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ［キラル条件：キラルパックＩＣ ５ｕｍ ２０＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝８０／２０、流速：１５ｍＬ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃］により分離し、標題化合物（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１５１）（１４０ｍｇ、収率２８％）、および（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１５２）（９０ｍｇ、収率１８％）を、両方とも白色固体として得た。
D151: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.53 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 5.02-4.78 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 2H)。
キラルHPLC [キラルパックIF 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.236分, 99.31% ee。
D152: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.53 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 5.02-4.78 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 2H)。
キラルHPLC [キラルパックIF 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.236分, 97.19% ee。
記述Ｄ１５３
（シス）−５−フルオロ−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１５３）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間１１０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣ−１８カラム（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ：５０−９０％）により精製し、粗生成物を黄色固体として得た。この黄色固体をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に拡散させた。固体を濾取し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（５０ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
LC-MS [移動相: 3.0分で50%水および50% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ], Rt = 1.91分; MS理論値: 514; MS実測値: 515 [M+H]+。
記述Ｄ１５４
（シス）−５−フルオロ−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１５４）
乾燥トルエン（４ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間１１０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、収率３８％）を白色固体として得た。
LC-MS [移動相: 2.5分で70%水および30% CH3CNから5%水および95% CH3CN], Rt = 1.66分; MS理論値: 514; MS実測値: 515 [M+H]+。
記述Ｄ１５５
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１５５）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液はＮ２で脱気し、３時間１１０℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、希アンモニア（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（７０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12-4.84 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H)。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.40分, MS理論値: 499; MS実測値: 500 [M+H]+。
記述Ｄ１５６
（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１５６）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、３時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、希アンモニア（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（６８ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12-4.84 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.90-1.65 (m, 6H)。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.39分, MS理論値: 499; MS実測値: 500 [M+H]+。
記述Ｄ１５７
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１５７）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）、ＤＨＰ（８．５７ｇ、０．１０２ｍｏｌ）、ＰＴＳＡ（１．７５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（１８．０ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４０：１）により精製し、目的化合物（１２．０ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 3H)。
LC-MS (移動相: 4.0分で90%水および10% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 2.632分; MS理論値: 280; MS実測値: 281 [M+H]+。
記述Ｄ１５８
４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５８）
ジオキサン（１４０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．８２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．７０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２で３回脱気した。次に、この混合物を８５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（５．３２ｇ、収率９７％）を褐色油性固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.72 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.84-1.63 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 2.48分; MS理論値: 383; MS実測値: 384 [M+H]+。
記述Ｄ１５９
３−ヒドロキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１５９）
乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中、４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ、５５．２ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を３℃まで冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ、２０．７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。次いでＨ２Ｏ２（３０％、１５．６ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を５℃未満に維持した。次に、この反応混合物を３０℃まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、２００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ４：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（５．２ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 11.7, 2.4 Hz, 1H), 4.52-4.36 (m, 1H), 4.36-4.17 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 2.84-2.52 (m, 4H), 2.23-2.01 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.50 (s, 9H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.62分; MS理論値: 401; MS実測値: 402 [M+H]+。
記述Ｄ１６０
３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６０）
乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（８．４０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温まで徐々に温め、３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、３００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（４．０ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.79-4.46 (m, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.05-2.74 (m, 3H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.23- 1.91 (m, 3H), 1.89- 1.59 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ１６１
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１６１）
３−フルオロ−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（７４０ｍｇ、粗）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.19分; MS理論値: 219; MS実測値: 220 [M+H]+。
記述Ｄ１６２
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１６２）
メタノール（２０ｍＬ）中、６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（７４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ホルムアルデヒド（３７％、５ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３１４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。この水溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｃ１８（水：アセトニトリル ９５：５から５０：５０へ）により精製し、標題化合物（３２０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89-4.65 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.36分; MS理論値: 233; MS実測値: 234 [M+H]+。
記述Ｄ１６３
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ１６３）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１５０ｍｇ、０．６４３ｍｇ）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（２１７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この暗青色の懸濁液をＮ２で脱気し、２時間１１０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ４０：１から２０：１へ）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ、収率７９％；８５：１５比の２つの異性体）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H), 4.49-4.38 (m, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.04-4.03 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19-1.91 (m, 4H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.46分; MS理論値: 412; MS実測値: 413 [M+H]+。
記述Ｄ１６４
３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、ＮａＨＭＤＳ（２ｍｏｌ／Ｌ、５２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７０℃で１５分間撹拌した。次に、この混合物に、−７０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、ＰｈＮＴｆ２（３７．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した。この混合物を−３０℃まで温め、氷水（１００ｍＬ）で急冷した。この混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、粗標題化合物（４０ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.75-5.70 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。
記述Ｄ１６５
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６５）
ジオキサン（４００ｍＬ）中、３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｇ 粗、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２５．５ｇ、２６０ｍｍｏｌ）、Ｐｉｎ２Ｂ２（２５．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（４．７７ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ４０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（１９ｇ、収率７４％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.49-6.43 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)。
記述Ｄ１６６
３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６６）
ジオキサン（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．２３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で１．５時間１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（３．４４ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.45 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ１６７
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６７）
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．８０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、Ｎ２保護を用い、ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１Ｍ、６０．６ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却した後、ＮａＯＨ（水溶液、２Ｍ、２３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を５℃未満に維持した。次に、Ｈ２Ｏ２（３０％、１５．２ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を滴下し、内部温度を５℃未満に維持した。その後、この混合物を室温で撹拌し、３時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、２００ｍＬ）を加え、氷浴下で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物（２．５３ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.67-5.61 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.94 (br s, 1H), 3.76-3.69 (m, 3H), 3.60 (br s, 2H), 3.38 (br s, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ１６８
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１６８）
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＤＡＳＴ（４．０２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を−６５℃未満に維持した。この混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注意深く注ぎ、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H) ,7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.08-4.89 (m, 1H), 4.04-3.68 (m, 7H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 3H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ１６９
（シス）−６−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１６９）
ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｏｌ／Ｌ、３０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体を冷１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で洗浄し、それ以上精製せずに粗化合物を白色固体として得た（１．１ｇ、収率１００％）。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.17分, MS理論値: 219; MS実測値: 220 [M+H]+。
記述Ｄ１７０
（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１７０）
メタノール（２０ｍＬ）中、（シス）−６−（４−フルオロピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（１．１０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド溶液（３７％、１０ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８１１ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ８０：１から４０：１へ）により精製し、標題化合物（４５０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.01 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.22-5.00 (m, 1H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 6H)。
記述Ｄ１７１およびＤ１７２
（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１７１）および（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１７２）
ラセミ化合物（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＡ ５μｍ ３０＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝９０／１０、流速：２５ｍＬ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣにより分離し、（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１７１）（１２０ｍｇ、収率２７％）および（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１７２）（１２０ｍｇ、収率２７％）を、両方とも白色固体として得た。
D171: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.66-10.20 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.18-5.03 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.48 (s, 6H)。
D172: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.11 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.17-5.02 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.10-2.89 (m, 2H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.48 (s, 6H)。
記述Ｄ１７３
（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ１７３）
乾燥トルエン（３ｍＬ）中、６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８３ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.24-5.04 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 6H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.13-3.01 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 3H)。
記述Ｄ１７４
（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（Ｄ１７４）
乾燥トルエン（１ｍＬ）中、（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（２８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で３回脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５％、５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２３ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.22-5.06 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 6H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.90-1.71 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 3H)。
記述Ｄ１７５
４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７５）
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中、７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ） ＮａＣＮ（１０．６ｇ、０．２１６ｍｏｌ）およびＬｉＣｌＯ４（２２．２ｇ、０．２０９ｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下で２日間９５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１から１：１へ）で溶出するシリカゲルでのカラムにより精製し、３：１比の標題化合物と３−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７２）（７．０６ｇ、収率４８％）の混合物を黄色油状物として得た。
主生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.98 (dd, J = 13.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
記述Ｄ１７６
４−カルバモチオイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−カルバモチオイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７６）
４−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルと３−シアノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、３：１）の混合物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、（ＮＨ４）２Ｓ水溶液（Ｓ％≧８％、４０ｍＬ）を加えた。添加後、得られた溶液を２日間撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を黒色油状物として得た。この黒色油状物をさらにＣＨ３ＣＮ／水で溶出するＣ１８カラムにより精製し、３：１比の標題化合物と３−カルバモチオイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０５ｇ、収率５１％）の混合物を白色固体として得た。
主生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.64-2.50 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
記述Ｄ１７７
３−ヒドロキシ−４−（イミノ（メチルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−ヒドロキシ−３−（イミノ（メチルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１７７）
アセトン（１００ｍＬ）中、４−カルバモチオイル−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルと３−カルバモチオイル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．０５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、３：１）の混合物に、ＣＨ３Ｉ（３．３２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた溶液を一晩室温で撹拌した。この混合物を真空濃縮し、３：１比の標題化合物と４−ヒドロキシ−３−（イミノ（メチルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２４ｇ、収率１００％）の混合物を黄色固体として得た。
主生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.44-4.14 (m, 2H), 4.04-3.87 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.91-1.73 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
記述Ｄ１７８
３−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（Ｄ１７８）
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０．０ｇ、１８５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＰＭＢＣｌ（３２．８ｇ、２０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３０．７ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣をカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ ５：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（２５ｇ、収率：５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。LC-MS (5-95%) Rt = 1.86分; MS理論値:228, MS実測値: 229 [M+H]+。
記述Ｄ１７９
３−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｄ１７９）
−７８℃、Ｎ２下で、トルエン（２００ｍＬ）中、３−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８．６０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１５１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、この溶液を２０分間撹拌した後に０℃まで温めた。この溶液をＨＣｌ（４Ｎ、２２０ｍＬ）にゆっくり注いだ。この混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、標題化合物（５．１３ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.64 (br s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
記述Ｄ１８０
３−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８０）
３−ヒドロキシ−４−（イミノ（メチルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチルと４−ヒドロキシ−３−（イミノ（メチルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．２４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、３：１）の混合物および３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かした。得られた溶液を２日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０／１００から１００／０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製して粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で洗浄し、３−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（５６８ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.35 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.81-2.65 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ１８１
３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ１８１）
Ｎ２雰囲気下、−６８℃で、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．５０ｍＬ）をゆっくり加えた。添加後、この混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（３０５ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, 純度 >90%, Rt = 1.62分; MS理論値: 441; MS実測値: 442, [M+H]+。
記述Ｄ１８２
（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（Ｄ１８２）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、標題生成物（２６５ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.27分; MS理論値: 341; MS実測値: 342 [M+H]+。
記述Ｄ１８３
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ１８３）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２６５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（４８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４８４ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６５℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／水（０／１００から１００／０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題化合物（１４０ｍｇ、収率５２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.50-5.24 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39-3.37 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H)。
記述Ｄ１８４およびＤ１８５
（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体１）（Ｄ１８４）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体２）（Ｄ１８５）
ＴＦＡ（６ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、水（３０ｍＬ）に溶かした。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。２相を分離し、水溶液にＣｓ２ＣＯ３（１０当量）を加えた。この水溶液にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、方法（キラル条件：キラルパックＩＦ−５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／分、２３０ｎｍ、Ｔ＝３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣにより精製し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体１）（Ｄ１８４）（３５ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝８．４８７分、１００％ｅｅ）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体２）（Ｄ１８５）（３５ｍｇ、収率３６％、Ｒｔ＝１３．９８６分、９９．５％ｅｅ）を、両方とも無色の油状物として得た。
D184: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.94 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 5.05-4.81 (m, 1H), 3.29 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.42 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H)。
D185: 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.95 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 5.09-4.84 (m, 1H), 3.30 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15-3.03 (m, 4H), 2.94-2.79 (m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H)。
記述Ｄ１８６
４−（４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（Ｄ１８６）
無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．７８ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩７０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：０から３０：１へ）により精製し、目的化合物（２．１５ｇ、収率９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.00-6.99 (m, 2H), 3.80 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.49 (d, J = 4.8 Hz, 4H)。LC-MS (移動相: 3分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.92分; MS理論値: 290; MS実測値: 291, [M+H]+。
記述Ｄ１８７
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ１８７）
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）に溶かした。次に、この混合物を６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物（８２０ｍｇ、収率＞１００％）を淡黄色固体として得、精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS: 5-95% CH3CN, Rt=1.13分, MS理論値: 215, MS実測値: 216 [M+H]+。
記述Ｄ１８８
５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１８８）
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（８２０ｍｇの粗物質、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、この混合物を氷浴下で冷却し、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（４７３ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。次に、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、１００ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、標題化合物（４７３ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.11 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.72-4.69 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 4H)。
LC-MS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt=1.37分; MS理論値: 271; MS実測値: 272 [M+H]+。
記述Ｄ１８９
１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１８９）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。目的物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１（３ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（８０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.74-4.65 (m, 6H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 5H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 8H), 1.68-1.58 (m, 4H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.763分; MS理論値: 534; MS実測値: 535 [M+H]+。
記述Ｄ１９０
１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ１９０）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（１２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で加熱し、１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（２５０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.33 (s, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.60 (s, 3H)。
記述Ｄ１９１
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｄ１９１）
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（３００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（１１８ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２７０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.48 (s, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.09分; MS理論値: 305; MS実測値: 306 [M+H]+。
記述Ｄ１９２
５−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２５２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物に塩化メタンスルホニル（１７１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液にＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.00-1.80 (m, 4H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.40分; MS理論値: 293; MS実測値: 294 [M+H]+。
記述Ｄ１９３
１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９３）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１．５時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。目的物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（７０ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.15-3.97 (m, 7H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 1.99-1.66 (m, 6H), 1.62-1.57 (m, 4H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.75分; MS理論値: 556 MS実測値: 557[M+H]+。
記述Ｄ１９４
１−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｄ１９４）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（２８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１ｍＬ）および無水酢酸（２０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に分散させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液にＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29(s, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 2H)。
記述Ｄ１９５
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｄ１９５）
６−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオクス−アボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．４１ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３３５ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の反応混合物に窒素を通気し、７４℃（油浴）で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し(fitered)、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル）により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.05% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 334 [M + H]+ ; Rt = 3.50分。
記述Ｄ１９６
４−（１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｄ１９６）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（１８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波バイアル内に密封し、１２０℃で２時間マイクロ波を照射した。次に、この反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相カラム（水中０．５％ＴＦＡおよびアセトニトリル）を用いたＢｉｏｔａｇｅシステムにより精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.05% TFA)および95% CH3CN]: m/z 497 [M + H]+ ; Rt = 4.30, 4.40分。
記述Ｄ１９７
４−（６−（６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ１９７）
メタノール（４０ｍＬ）中、４−（１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２１．４ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）の混合物を水素炉(overn)（５０ｐｓ）下、６０℃で２日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。粗物質をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.05% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 365 [M + H]+ ; Rt = 2.21分。
記述Ｄ１９８
４−（５−メチル−１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（Ｄ１９８）
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０．００ｍＬ）中、４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１．４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．２８４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３０６ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７９３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の混合物を２バッチに等分し、マイクロ波バイアル内に密封し、１２０℃で２時間マイクロ波を照射した。合わせた反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.05% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 511 [M + H]+ ; Rt = 4.43分。
記述Ｄ１９９
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ１９９）
ジオキサン（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．７８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト）二ホウ素（９．９５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯ−Ｋ＋（７．６８ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．６０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃に加熱し、Ｎ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １００：１から６０：１へ）により精製し、目的生成物（２．７ｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.38 (s, 12H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CN], Rt = 2.914分 MS理論値: 342, MS実測値: 343 [M+H]+。
記述Ｄ２００
６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２００）
ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．４０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．８５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２．２４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で分液し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（１．４０ｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.66分; MS理論値: 311; MS実測値: 312 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 3H)。
記述Ｄ２０１
６−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２０１）
ＮａＨ（５００ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。この混合物にフェニルメタノール（７２９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．４０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。この混合物を氷水（６０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２．１０ｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.71分; MS理論値: 399; MS実測値:400 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 3H)。
記述Ｄ２０２
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ２０２）
ＣＨ３ＯＨ（４０ｍＬ）中、６−（２−（ベンジルオキシ）ピリジン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．１０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２バルーン下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（１．５０ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.37分; MS理論値: 309; MS実測値: 310 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 13.27 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 5.71-5.67 (m, 1H), 4.07-4.03(m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.83-1.59 (m, 3H)。
記述Ｄ２０３
１−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ２０３）
ＮａＨ（５８４ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に分散させ、この混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に０℃でＣＨ３Ｉ（１．３８ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を氷水（８０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１００：１）により精製し、標題化合物（１．０６ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.43分; MS理論値: 323; MS実測値: 324 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.22-6.19 (m, 1H), 5.69-5.65 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H)。
記述Ｄ２０４
１−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（Ｄ２０４）
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中、１−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下、６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（１．１０ｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で水中5-95% CH3CN], Rt = 1.45分; MS理論値: 327; MS実測値: 328 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 4H), 1.77-1.68 (m, 3H)。
記述Ｄ２０５
１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（Ｄ２０５）
ジオキサン（１２ｍＬ）中、１−メチル−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１００：１）により精製し、標題化合物（５００ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.28分; MS理論値: 243 MS実測値: 244 (M+1)+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.49-3.30 (m, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H)。
記述Ｄ２０６およびＤ２０７
１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（Ｄ２０６）および１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体２）（Ｄ２０７）
１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（キラルパックＯＤ−Ｈ ３３μｍ ４．６×１５０ｍｍ、相：ＣＯ２／ＣＨ３ＯＨ＝７０／３０、流速：５０ｍＬ／分、温度：３０℃）により分離し、１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（Ｄ２０６）（１９０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として、および１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体２）（Ｄ２０７）（２００ｍｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
D206: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.30分; MS理論値: 243 MS実測値: 244 (M+1)+。
SFC: (キラルパックOD-H 5μm 4.6 × 150 mm, 相: CO2/CH3OH = 70/30, 流速: 2.1 mL/分, 温度: 30 oC), Rt = 3.31分, 100% ee。
D207: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.49-3.33 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H)。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.29分; MS理論値: 243 MS実測値: 244 (M+1)+。
SFC: (キラルパックOD-H 5μm 4.6 × 150 mm, 相: CO2/CH3OH = 70/30, 流速: 2.1 mL/分, 温度: 30 oC), Rt = 4.37分, 99.3% ee。
記述Ｄ２０８
４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（Ｄ２０８）
トルエン（５ｍＬ）中、１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注いだ。目的物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕、標題化合物（５２ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 5H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 6H)。
記述Ｄ２０９
４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体２）（Ｄ２０９）の記述
トルエン（５ｍＬ）中、１−メチル−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−２−オン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）の溶液に、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注いだ。目的物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２／１、１０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（５０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 4.15-4.02 (m, 5H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.56-3.34 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 4H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 2H) , 1.70-1.50 (m, 4H)。
記述Ｄ２１０
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１０）
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９３９ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３３２ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２５８９ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２．５００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３時間１００℃に加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過後、濾液を濃縮し、シリカカラム（ＰＥ中３０％ＥＡ）により精製し、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ、収率５０．３％）を得た。
MS: 299.0 [M+H]+。
記述Ｄ２１１
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１１）
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（４３５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１０％）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を水素バルーン雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、粗５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１４ｍｇ、２．０４４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
MS: 301.1 [M+H]+。
記述Ｄ２１２
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１２）
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（４．０６ｍＬ、２０．３１ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。この反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液によりｐＨ＝７に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４３０ｍｇ、１．９８８ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
MS: 217.1 [M+H]+。
記述Ｄ２１３
４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１３）
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３００ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２０ｍＬ）の反応混合物を７０℃１６時間加熱した。反応は完了しておらず、真空濃縮後、残渣(residu)をシリカカラム（ＰＥ中３０−４０％ＥＡ）により精製し、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.75分/5分; MS理論値: 404; MS実測値: 405 [M+1]+。
記述Ｄ２１４
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１４）
丸底瓶にリン酸三カリウム（２６３ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１１２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３７．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および撹拌子を加えた。この反応容器にゴム隔膜を取り付け、排気し、アルゴンを再充填し、この一連の操作をさらに１回繰り返した。次に、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）をアルゴン流下で順次加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ中３０−４０％ＥＡ）により精製し、４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
記述Ｄ２１５
５−メチル−１−（２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１５）
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．３６５ｍＬ、１．８２７ｍｍｏｌ、イソプロパノール中５Ｍ）およびメタノール（５ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をそれ以上精製せずにそのまま使用した。
MS: 393.3 [M+H]+。
記述Ｄ２１６
４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２１６）
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．５０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１．７３ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.73分, MS理論値: 420, MS実測値: 421 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.63 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.51-3.47 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
記述Ｄ２１７
６−（フラン−３−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１７）
ジオキサン（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−３−イルボロン酸（４６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（２４０ｍｇ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.69 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 3H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.73分; MS理論値: 282; MS実測値: 283 [M+H]+。
記述Ｄ２１８
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１８）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、６−（フラン−３−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を５０℃に加熱し、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（３００ｍｇ、収率８２％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.18-3.89 (m, 5H), 3.79-3.67 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 3H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95% CH3CN], Rt = 1.69分; MS理論値: 286; MS実測値: 287 [M+H]+。
記述Ｄ２１９
５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２１９）
ジオキサン（５ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、収率９４％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.17-4.00 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 4H), 2.04-1.93 (m, 1H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.42分; MS理論値: 202, MS実測値: 203 [M+1]+。
記述Ｄ２２０
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２０）
トルエン（１５ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（７５４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５０５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（２６０ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.19-4.13 (m, 4H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.48-2.39 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.94分; MS理論値: 494, MS実測値: 495 [M+1]+。
記述Ｄ２２１およびＤ２２２
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ２２１）および４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ２２２）
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＡ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝７０／３０、流速：１ｍＬ／分、温度：３０℃）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（Ｄ２２１）（９０ｍｇ、収率３４％、Ｒｔ：５．１７０分、１００％ｅｅ）を白色固体として、および４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（Ｄ２２２）（９０ｍｇ、収率３４％、Ｒｔ：６．０９９分、９５％ｅｅ）を白色固体として得た。
D221: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 5H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.51-2.42 (m, 4H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.95分; MS理論値: 494, MS実測値: 495 [M+1]+。
D222: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.19-4.03 (m, 5H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.74-3.71 (m, 5H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.48 (s, 9H)。
LCMS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.94分; MS理論値: 494, MS実測値: 495 [M+1]+。
記述Ｄ２２３
３−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２３）
モルホリン−３−オン（８．００ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．９ｇ、０．１１９ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９６６ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。イミダゾール（５．３９ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して油状物を得、これは静置した後に固化した。この固体をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、目的化合物（１０．５ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.20 (s, 2H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
LC-MS (移動相: 3.0分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, 純度は>95%, Rt = 1.56分; MS理論値: 201; MS実測値: 202 [M+H]+; 146 [M-56+H]+。
記述Ｄ２２４
（２−（２−オキソ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２２４）
Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．８６ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．４Ｍ）をゆっくり注入した。添加後、この混合物をさらに１時間半撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−オキソモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。その後、この混合物をさらに３時間撹拌した。この混合物を−７８℃にて水（３０ｍＬ）で急冷し、室温まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ×３）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１から４／１へ）で溶出するシリカゲルでのカラムにより精製し、標題化合物（９５０ｍｇ、収率３３％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.823-5.80 (m, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)。
記述Ｄ２２５
５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（Ｄ２２５）
氷浴にて、ジオキサン（１０ｍＬ）中、（２−（２−オキソ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくり加えた。添加後、この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、粗生成物（５６０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.22分; MS理論値: 201; MS実測値: 202 [M+H]+。
記述Ｄ２２６
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（Ｄ２２６）
氷浴下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、粗５−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン（５６０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１７９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、この混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加え、この混合物を真空濃縮して粗生成物（６００ｍｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.12分; MS理論値: 203; MS実測値: 204 [M+H]+。
記述Ｄ２２７およびＤ２２８
３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体１）（Ｄ２２７）および３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体２）（Ｄ２２８）
氷浴下、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、粗３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、４ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（１０滴）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７４ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。加えた後、この混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和５０ｍＬ）で急冷した。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５Ｍ、２０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出するＣ１８カラムにより精製し、目的化合物（３００ｍｇ、収率５９％）を無色の油状物として得た。無色の油状物を、方法（キラル条件：キラルパックＩＥ−５ｕｍ ２０ｍｍ＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１２ｍｌ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣにより分離し、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体１）（Ｄ２２７）（９７ｍｇ、収率３２％、Ｒｔ＝５．８５３分、１００％ｅｅ）および３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体２）（Ｄ２２８）（１１１ｍｇ、収率３７％、Ｒｔ＝７．９４９分、９４％ｅｅ）を、両方とも無色の油状物として得た。
D227: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.98 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.50 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。
D228: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.08 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 2.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.50 (td, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)。
記述Ｄ２２９
１−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ２２９）
氷浴冷却下、クロロホルム（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２，４−ジメチルアニリン（５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（４．６９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。次に、酢酸カリウム（２．５８ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で５分間撹拌した。その後、クロロホルム（１０ｍＬ）中、１８−クラウン−６（１．３２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、この有機層のｐＨ値を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いて８に調整した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から２０：８０へ）により精製し、１−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（５．８ｇ、収率９１．７％）を黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 3.72分/5分; MS理論値: 252; MS実測値: 253 [M+1]+。
記述Ｄ２３０
１−（６−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ２３０）
工程１：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２．３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１５分間撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えてこの溶液を希釈し、有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物１−（５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.25分/5分; MS理論値: 300; MS実測値: 301 [M+1]+。
工程２：
粗生成物（工程１で取得）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＨ（１Ｎ、１８ｍＬ）を加え、この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２を加え、この溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。この反応混合物のｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌを用いて５に調整した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→８０：２０）により精製し、１−（６−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（３７０ｍｇ、収率２１．４１％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.57分/5分; MS理論値: 190; MS実測値: 191 [M+1]+。
記述Ｄ２３１
１−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ２３１）
１−（６−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（１５７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌し溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８８μＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を４０℃で１時間撹拌した。次に、Ｋ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を６０℃に上げ、この温度で４時間撹拌した。
この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を希釈した。有機層を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から８０：２０へ）により精製し、１−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１４０ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 3.91分/5分; MS理論値: 232; MS実測値: 233 [M+1]+。
記述Ｄ２３２
４−（（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３２）
工程１：
ＰｈＭｅ（２０ｍＬ）中、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４６１μＬ、６ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて反応物を急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し(separated)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
工程２：
中間体（工程１で取得）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。次に、１−（６−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１６０ｍｇ、８４１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、層を分離し(seperated)、有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から８０：２０へ）により精製し、４−（（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.23分/5分; MS理論値: 373; MS実測値: 374 [M+1]+。
記述Ｄ２３３
１−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ２３３）
４−（（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８５ｍｇ、７６３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣（２００ｍｇ、収率９６％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.3分/5分; MS理論値: 273; MS実測値: 274 [M+1]+。
記述Ｄ２３４
１−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ２３４）
１−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２００ｍｇ、７３２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。次に、３０％ホルムアルデヒド水溶液（３６６μｍｏｌ、３．６６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）２（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１滴）を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて反応混合物を希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ×２）により順次洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した（１８０ｍｇ、収率８６％）。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.34分/5分; MS理論値: 287; MS実測値: 288 [M+1]+。
記述Ｄ２３５
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（５５０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌを加えた。この溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物（９７０ｍｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.76-4.68 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.07-1.77 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
LC-MS: N/A
記述Ｄ２３６
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（Ｄ２３６）
ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、４０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．７０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜１５℃で、Ｈ２Ｏ２水溶液（３７％、４．４８ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、粗物質をＰＥ（３．５ｍＬ）でスラリーとし、目的生成物（１．７０ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H)。
LC-MS [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.113分, MS理論値:232, MS実測値: 233 [M+H]+。
記述Ｄ２３７
３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２３７）
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．５１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１０分間撹拌した。次に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。この混合物を冷却した後、混合物を濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、目的生成物（０．１９ｇ、収率２１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.94 (br s, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.61-3.24 (m, 3H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.08-1.83 (m, 5H), 1.81-1.63 (m, 4H), 1.32-1.23 (m, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.752分, MS理論値:415, MS実測値: 416 [M+H]+。
記述Ｄ２３８
（Ｒ）−５−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２３８）
０℃で、メタノール（２ｍＬ）中、３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、２ｍＬの飽和ＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、濃縮して標題化合物（１２０ｍｇ、収率９５％）を黄色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LC-MS: [移動相: 4分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.752分, MS理論値:231, MS実測値: 232 [M+H]+。
記述Ｄ２３９
（Ｒ）−５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２３９）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｒ）−５−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を飽和ＮＨ３−メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、目的生成物（７５ｍｇ、収率７１％）をやや黄色の油状物として得た。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.903分, MS理論値:245, MS実測値: 246 [M+H]+。
記述Ｄ２４０
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｓＣｌ（５９０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物（１．０８ｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.70 (br s, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.54-1.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。
記述Ｄ２４１
３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４１）
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（５６０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５分間撹拌した。次に、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。冷却した後、この混合物を濃縮した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、目的生成物（０．１８ｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.01-6.85 (m, 1H), 5.66-5.63 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.62-3.21 (m, 3H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 5H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.38-1.21 (m, 9H)。
記述Ｄ２４２
（Ｓ）−５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２４２）
０℃で、メタノール（２ｍＬ）中、３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、２ｍＬの飽和ＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えた。この混合物を濃縮し、粗中間体を得た。この中間体およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中Ｈ２Ｃ（＝Ｏ）水溶液（３７％、１．０ｍＬ）に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７５ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注いた。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を飽和ＮＨ３−メタノール（５ｍＬ）に溶かし、一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、目的生成物（９５ｍｇ、収率９１％）をやや黄色の油状物として得た。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.903分, MS理論値:245, MS実測値: 246 [M+H]+。
記述Ｄ２４３
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４３）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６２ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＭｓＣｌ（０．９２０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１．４ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.29-5.24 (m, 1H), 3.72-3.43 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.35-2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.152分 MS理論値: 265, MS実測値: 210 [M-56+H]+。
記述Ｄ２４４
３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４４）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、目的生成物（０．５５ｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.77-3.54 (m, 5H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 7H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.726分 MS理論値: 401, MS実測値: 402 [M+H]+。
記述Ｄ２４５
（Ｓ）−５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２４５）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。この溶液を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。この溶液をそのまま真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、４ｍＬ）を加えた。この溶液を１時間室温で撹拌した。この溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（５２０ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし、この溶液を一晩室温で撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させ、残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、目的生成物（２３０ｍｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.670分 MS理論値: 231, MS実測値: 232 [M+H]+。
記述Ｄ２４６
３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４６）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＭｓＣｌ（９２０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１．５ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.28-5.25 (m, 1H), 3.73-3.43 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.36-2.09 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.153分 MS理論値: 265. MS実測値: 210 [M-56+H]+。
記述Ｄ２４７
３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４７）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５１３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、さらにＣ１８（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５−５０％）により精製し、目的生成物（０．３７ｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.64 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.78-3.50 (m, 5H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.24-2.03 (m, 7H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.011分, MS理論値:401 MS実測値: 402 [M+H]+。
記述Ｄ２４８
（Ｒ）−５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２４８）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中、３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（３ｍＬ）、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５００ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジオキサン（３ｍＬ）に溶かし、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。次に、この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＣ１８（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５−３５％）により精製し、目的生成物（７０ｍｇ、収率３３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.714分, MS理論値:231, MS実測値: 232 [M+H]+。
記述Ｄ２４９
４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２４９）
メタノール（１００ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（１．５０ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．５０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍＬの冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（２．４ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.19 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 8H), 1.48 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.418分, MS理論値:328, MS実測値: 329 [M+H]+。
記述Ｄ２５０
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５０）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、（Ｒ）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７９ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（２１０ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.16-3.95 (m, 7H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 5H), 1.49 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 3分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.24分, MS理論値:510, MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ２５１
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５１）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（１８０ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 7H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.55-3.52 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 2.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.37分, MS理論値:510, MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ２５２
３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５２）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．８２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＭｓＣｌ（１．０３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物（１．５ｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.22-5.15 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.103分 MS理論値: 251, MS実測値: 196 [M-56+H]+。
記述Ｄ２５３
３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２５３）
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃に加熱し、８時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、目的生成物（０．５２ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.741分 MS理論値: 387, MS実測値: 388 [M+H]+。
記述Ｄ２５４
５−メチル−６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２５４）
飽和ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、この溶液を真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＨＣＨＯ水溶液（３７％、４ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５２０ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を真空下で蒸発させ、残渣をシリカカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、目的生成物（０．２８ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.66 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.812分 MS理論値: 217, MS実測値: 218 [M+H]+。
記述Ｄ２５５
３−（３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ／Ｅ）−メチル（Ｄ２５５）
−４０℃、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１８−クラウン−６（２９．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の半固体混合物に、２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、次いで、ＫＨＭＤＳ溶液（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、５−アミノ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、この混合物を室温まで温め、２０時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とで分液した。水相をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から２：１へ）により精製し、黄色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）でスラリーとし、標題化合物（２．９ｇ、収率：４７％）をやや黄色の固体として得た。
LC-MS (5-95%) Rt = 1.71分; MS理論値:287, MS実測値: 288 [M+H]+。
記述Ｄ２５６
２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（Ｄ２５６）
３−（３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸（Ｚ／Ｅ）−メチル（２．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌ（３Ｎ、３００ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間１００℃に加熱した。この混合物を冷却し、濾過し、標題化合物（１．６ｇ、収率：６２％）をやや黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt=1.58分; MS理論値: 255, MS実測値: 256 [M+H]+。
記述Ｄ２５７
５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（Ｄ２５７）
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中、２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｂｒ２（２１２Ｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。次に、この懸濁液にＢｒ２（４２６Ｌ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（１．３２ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.22 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。LC-MS (5-95%) Rt = 1.74分; MS理論値:333, MS実測値: 334 [M+1]+。
記述Ｄ２５８
５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ２５８）および５−ブロモ−７−イソプロピル−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン
Ｎ２下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（１．５１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）、次いで、２−ヨード−プロパン（１．１５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を用いたカラムにより精製し、混合物（１．４５ｇ、収率８６％）を褐色油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。
LC-MS (5-95% CH3CN): ピーク1, Rt = 2.01分; MS理論値:375, MS実測値: 376 (M+H)+; ピーク2,Rt = 2.20分; MS理論値:375, MS実測値: 376 [M+H]+。
記述Ｄ２５９
６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ２５９）
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−７−イソプロピル−２−（４−メトキシベンジル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−オン（１．２７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１．０２ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温、Ｎ２雰囲気下ですぐに加えた。次に、この混合物溶液を１００℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で溶出するシリカゲルでのカラムにより精製し、粗生成物を黄色油状物として得た。粗物質をさらにＣ１８により精製し、標題化合物（２５４ｍｇ、収率２４％）を褐色油状物として得た。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59-5.53 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
LC-MS: (5-95% CH3CN) Rt = 2.20分; MS理論値:311, MS実測値: 312 [M+H]+。
記述Ｄ２６０
６−イソプロポキシ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ２６０）
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、６−イソプロポキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４８時間撹拌した。この混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（４３ｍｇ、収率：６９％、純度＞７０％）を黄色固体として得た。
LC-MS: (5-95% CH3CN) Rt = 1.58分; MS理論値:191, MS実測値: 192 [M+H]+。
記述Ｄ２６１
１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（Ｄ２６１）
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中、２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（１．３４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１．２０ｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。
記述Ｄ２６２
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｄ２６２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）中、ピリミジン−２，４，６−ｔｒｉｏｌ（２０．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。この混合物を濃縮した。残渣を氷水（１Ｌ）に注ぎ、濾過した。固体を回収し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標題化合物（１２．０ｇ、収率３６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 10.41 (s, 1H)。
記述Ｄ２６３
４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２６３）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（３．５０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（８３０ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この混合物に−１０℃でＥｔ３Ｎ（２．５１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標題化合物（１．２５ｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.61 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
LCMS [移動相: 5-95% CH3CN]: Rt = 2.005分;
MS理論値: 188; MS実測値: 189 [M+H]+。
記述Ｄ２６４
４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２６４）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．６０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（２．３１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（０．４７１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物（３．１ｇ、収率８３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H)。
記述Ｄ２６５
６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２６５）
ジオキサン（１２０ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸ナトリウム水和物（３．５０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下で５時間８０℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．０７ｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H)。
LCMS [移動相: 5-95% CH3CN] Rt = 2.22分; MS理論値: 238; MS実測値: 239 [M+H]+。
記述Ｄ２６６
６−イソプロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２６６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ＮａＨ（油中６０％）（３０２ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパン−２−オール（４６５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。次に、６−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に水（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（２００ｍｇ、収率４９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.96 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.0 Hz, 6H)。
LCMS [移動相: 5-95% CH3CN] RT = 2.36分; MS理論値: 263; MS実測値: 264[M+H]+。
記述Ｄ２６７
６−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｄ２６７）
ジオキサン（３ｍＬ）中、６−イソプロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）に注いだ。酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１３０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。
LCMS [移動相: 5-95% CH3CN] RT = 1.84分; MS理論値: 178; MS実測値: 179[M+H]+。
記述Ｄ２６８
４−（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６８）
トルエン（３０ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．４９２ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩（１．４７２ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．５７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し(separated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→４０：６０）により精製し、４−（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．６７４ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を薄黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.11分/5分; MS理論値: 358; MS実測値: 359 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 8.29 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.51 (br. s., 4H), 2.87 (t, J=4.6 Hz, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
記述Ｄ２６９
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２６９）
４−（１−アセチル−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１．００ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１．１１６ｍＬ、１．１１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を２５℃で３時間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した(seperated)。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 3.49分/5分; MS理論値: 316; MS実測値: 317 [M+1]+。
記述Ｄ２７０
４−（５−メチル−１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７０）
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（上記工程で取得）を装填した丸瓶に、ヨウ化銅（Ｉ）（４２．５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（１６２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三水和物（３７１ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１４１ｍＬ、０．８９３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０．００ｍＬ）を窒素雰囲気下で加えた。次に、この混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２日間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層を分離した(seperated)。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇカラム、ＰＥ：（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１、ｖ：ｖ））＝１００：０→６０：４０）により精製し、４−（５−メチル−１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.41分/5分; MS理論値: 479; MS実測値: 480 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.63-3.76 (m, 8H), 3.53 (br. s., 4H), 2.90 (t, J=4.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.42-1.51 (m, 9H)。
記述Ｄ２７１
５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７１）
工程１：
６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に入れた。ＰｈＭｅ（５ｍＬ）を加え、次いで、１−メチルピペラジン（５００μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この管を窒素とともに密封し、マイクロ波照射下、１２０℃で１時間加熱した。この管を室温まで冷却し、この混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機層を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.27分/5分; MS理論値: 314; MS実測値: 315 [M+1]+。
工程２：
この粗生成物（工程１で取得）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１２Ｎ、１ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 1.75分/5分; MS理論値: 230; MS実測値: 231 [M+1]+。
記述Ｄ２７２
４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ２７２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（２７０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ＝１００：０→５０：５０）により精製し、４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（２６０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率５４．５％）を得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.47分/5分; MS理論値: 401; MS実測値: 402 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 9.14 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.68 (d, J=7.1 Hz, 11H), 2.82 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
記述Ｄ２７３
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７３）
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（１２７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２４ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→８０：２０）により精製し、６−ブロモ−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.47分/5分; MS理論値: 352; MS実測値: 353 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): 8.92 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.08 (s, 3H) (注: CH3ピークは溶媒DMSOにより隠されている)
記述Ｄ２７４
４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１．６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.93分/5分; MS理論値: 502; MS実測値: 503 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (br. s., 4H), 3.45 (br. s., 4H), 1.44 (s, 9H) (注: CH3ピークは溶媒DMSOにより隠されている)。
記述Ｄ２７５
６−ブロモ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７５）
６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４４０ｍｇ、２．０８５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロピリミジン（９３２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物に水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→８０：２０）により精製し、６−ブロモ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.36分/5分; MS理論値: 322; MS実測値: 323 (M+1)+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 9.05 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 2.50(s, 3H)
記述Ｄ２７６
４−（６−（５−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７６）
工程１：
６−ブロモ−１−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.80分/5分; MS理論値: 472; MS実測値: 473 [M+1]+。
工程２：
トルエン（２０．００ｍＬ）中、粗生成物（工程１で取得の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６．６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、キサントホス（７１．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０７７ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０６ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し(separated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０へ）により精製し、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.29分/5分; MS理論値: 479; MS実測値: 480 [M+1]+。
記述Ｄ２７７
６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２７７）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．８２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃で、この混合物にＳＥＭ−Ｃｌ（２．５５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカカラム(silica columm)（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６０：１）により精製し、目的生成物（２．６２ｇ、収率７９％）を赤色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 0.89 (t, J = 8.1 Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.981分 MS理論値: 326, MS実測値: 327 [M+H]+。
記述Ｄ２７８
４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７８）
トルエン（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．７７０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０５℃に加熱し、一晩Ｎ２下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をそのまま真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、目的生成物（３３０ｇ、収率２４％）を黄色油状物として得た。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.939分 MS理論値: 432, MS実測値: 433 [M+H]+。
記述Ｄ２７９
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２７９）
メタノール（５ｍＬ）中、４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を真空濃縮した。残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶かした。この溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）中ＫＯＨ（１６１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３１４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＣ１８（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ ５％から８０％へ）により精製し、目的生成物（１１０ｍｇ、収率３８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.63-3.60 (m, 4H), 3.20-3.17 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.218分 MS理論値: 302, MS実測値: 303 [M+H]+。
記述Ｄ２８０
４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ２８０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１０８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物（６０ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81-3.71 (m, 8H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ２８１
６−ブロモ−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８１）
６−ブロモ−１−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、１−メチルピペラジン（１１３ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６９ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し(seperated)、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 3.07分/5分; MS理論値: 416; MS実測値: 416.9 [M+1]+。
記述Ｄ２８２
４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（Ｄ２８２）
ＨＩ（５５％、１５ｍＬ）中、ＮａＩ（２．２０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し、１０時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。固体を濾取し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 4.00 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 2.5分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ, Rt = 1.66分; MS理論値: 362; MS実測値: 363 [M+H]+。
記述Ｄ２８３
４−ヨード−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ２８３）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．４０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、モルホリン（７１４ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間撹拌した。この混合物を多量の白色固体が沈澱するまで濃縮した。固体を回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、粗生成物（９００ｍｇ）を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１０ｍＬ、１／１０）で摩砕し、濾過し、標題化合物（８００ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.62 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.59-3.56 (m, 4H)。
LC-MS (移動相: 3.0分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ, Rt = 1.67分; MS理論値: 320; MS実測値: 321 [M+H]+。
記述Ｄ２８４
１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｄ２８４）
ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．２５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３７４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を７５℃に加熱し、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に分散させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．０６ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.33分, MS理論値: 307; MS実測値: 308 [M+H]+。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.51 (s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 5H)。
記述Ｄ２８５
４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ２８５）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アゼチジン−３−オール（７００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＨＰ（３８３ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（７００ｍｇ、収率７８％）を黄色油状物として得た。
LCMS: (移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.68分; MS理論値: 391; MS実測値: 392 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.33 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 4.02-3.84 (m, 4H), 3.55-3.51 (m, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H)。
記述Ｄ２８６
４−（６−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ２８６）
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（２．５ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．８２ｇ、１８．７８ｍｍｏｌ）をヨウ化水素（２４．７８ｍｌ、１８８ｍｍｏｌ）（水溶液）に溶かし、この溶液を４０℃で３日間撹拌した。この反応混合物のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨを用いて８に調整した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えて沈澱を溶かした。次に、有機層を分離し(seperated)、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。粗物質を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→６０：４０）により精製し、４−（６−ヨードピリミジン−４−イル）モルホリン（２．３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.16分/5分; MS理論値: 291; MS実測値: 292.0 [M+1]+。
記述Ｄ２８７
メタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（Ｄ２８７）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オール（６００ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴を用い、ＭｓＣｌ（１．１７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的生成物（１．１ｇ、収率９６％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.33-5.28 (m, 1H), 4.04-3.84 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 2H)。
記述Ｄ２８８
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８８）
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（６４４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．５０ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、目的生成物（６１０ｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.13-3.92 (m, 5H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 7H), 1.82-1.67 (m, 3H)。
LC-MS: [移動相: 4分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 2.413分, MS理論値: 302, MS実測値: 303 [M+H]+。
記述Ｄ２８９
（Ｒ）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２８９）
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６Ｍ、５０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（６１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を１０ｍＬの冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（４００ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08-5.06 (m, 1H), 3.96-3.74 (m, 4H), 2.30-2.17 (m, 4H), 2.06-1.95 (m, 1H)。
記述Ｄ２９０
メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（Ｄ２９０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（６００ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．０７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴を用い、ＭｓＣｌ（１．１７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的生成物（１ｇ、収率８８％）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.32-5.29 (m, 1H), 4.33-3.86 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H)。
記述Ｄ２９１
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２９１）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（５５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル（５９０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、目的生成物（６００ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.12-3.86 (m, 5H), 3.76-3.68 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 7H), 1.83-1.64 (m, 3H)。
記述Ｄ２９２
（Ｓ）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ２９２）
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６Ｍ、１００ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（５４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（３００ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。
LC-MS: [移動相: 3分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 1.74分, MS理論値:218, MS実測値: 218 [M]+。
記述Ｄ２９３
４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｄ２９３）
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール，塩酸塩（４．４ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．３８ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（３．５５ｇ、１７．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２本のマイクロ波バイアルに等分し、マイクロ波バイアル内に密封し、１００℃で２時間マイクロ波を照射した。目的生成物および位置選択的複生成物４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−２Ｈ−インダゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンもＬＣＭＳモニタリングで見られた。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（８０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して混合物を得、これは標題生成物と位置選択的副生成物を含んでいた。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.05% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 375 [M+ H]+ ; Rt = 4.06, 4.26分。
記述Ｄ２９４
６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−オール（Ｄ２９４）
ＣＨ３ＯＨ（７０ｍＬ）中、ＣＨ３ＯＮａ（２．４０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルバミミデート(carbamimidate)塩酸塩（２．１０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）および３−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−オキソプロパン酸エチル（３．５０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を６時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶かした。この混合物に濃ＨＣｌ溶液をｐＨ＝５まで加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、５０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１．８７ｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 2.5H), 2.30-2.21 (m, 1.5H)。
記述Ｄ２９５およびＤ２９６
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（Ｄ２９５）
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（Ｄ２９６）
トルエン（４０ｍＬ）中、６−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−オール（１．６０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６７７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（１．０３ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製し、標題化合物シス異性体（１．００ｇ、収率５９％）を無色の油状物として、およびトランス異性体（２６０ｍｇ、収率１５％）を無色の油状物として得た。
D295 (シス異性体): 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.08-4.02 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H)。
D296 (トランス異性体): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.26 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.58-2.43 (m, 4H)。
記述Ｄ２９７
４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ２９７）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（１８２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、粗物質（１６０ｍｇ）を得た。この粗物質をＣ１８カラム（６０分で９５％水および５％ＣＨ３ＣＮから２０％水および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率５５％）を無色の油状物として得た。
D297 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.83-4.54 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.29-4.19 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 4H), 3.31-3.19 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 1H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
記述Ｄ２９８
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ２９８）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（４５ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
D298 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.64-4.37 (m, 2H), 4.25-4.09 (m, 5H), 3.31-3.06 (m, 2H), 2.91-2.76 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ２９９
（シス）−３−｛６−［６−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ２９９）
ＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）を得た。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３５ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
D299 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.80分; MS理論値: 411; MS実測値: 412[M+H]+。
記述Ｄ３００
４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３００）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（２７３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２４０ｍｇ、収率８８％）を無色の油状物として得た。
D300 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.46分; MS理論値: 601; MS実測値: 602 [M+H]+。
記述Ｄ３０１
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３０１）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｓ、３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、２４０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、粗物質（１００ｍｇ）を得た。この粗物質を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、１０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（７０ｍｇ、収率３４％）を白色固体として得た。
D301 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.82-4.52 (m, 2H), 4.35-4.05 (m, 5H), 3.310-3.09 (m, 2H), 2.92-2.69 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ３０２
（シス）−３−｛６−［６−（３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−インダゾール−１−イル］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｄ３０２）
ＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｓ，３ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（６２ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D302 LCMS [移動相: 3分で20-95% CH3CN]: Rt = 1.26分; MS理論値: 411; MS実測値: 412 [M+H]+。
記述Ｄ３０３
４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３０３）


トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（１２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）をにより精製し、粗物質（１８０ｍｇ）を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で４０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および６０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および９５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得た。
D303 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 4.81-4.58 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 3H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.93-2.79 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 5H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
記述Ｄ３０４
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３０４）

ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
D304 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.02分; MS理論値: 511; MS実測値: 512 [M+H]+。
記述Ｄ３０５
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ３０５）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（５４ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D305 LCMS [移動相: 3分で20-95% CH3CN]: Rt = 1.76分; MS理論値: 411; MS実測値: 412 [M+H]+。
記述Ｄ３０６
４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３０６）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メトキシピリミジン（１２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、粗物質（１８５ｍｇ）を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣ：２０分で４０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および６０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および９５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得た。
D306 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 5H), 4.81-4.57 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 3H), 4.28-4.18 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.31-3.19 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.56-2.47 (m, 5H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ３０７
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３０７）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（４５ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。
D307 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 2.02分; MS理論値: 511; MS実測値: 512 [M+H]+。
記述Ｄ３０８
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｄ３０８）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（５４ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D308 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.73分; MS理論値: 411; MS実測値: 412 [M+H]+。
記述Ｄ３０９
（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ３０９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＫＦ溶液 水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（５３０ｍｇ）を白色固体として得た。
D309 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 0.66分; MS理論値: 305.1; MS実測値: 305.8 [M+H]+。
記述Ｄ３１０
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(Diasteroisomer)１，Ｄ３１０）
トルエン（８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温、Ｎ２下、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（１２０ｍｇ、収率９７．９％）を黄色固体として得た。
D310 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.61分; MS理論値: 510; MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ３１１
（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体１，Ｄ３１１）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（１１０ｍｇ、収率〜１００％）を黄色粗固体とし得た。
D311 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.06分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
記述Ｄ３１２
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３１２）
トルエン（８ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１２０ｍｇ、収率９７．９％）を黄色固体として得た。
D312 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.61分; MS理論値: 510; MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ３１３
（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｄ３１３）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１１０ｍｇ、収率〜１００％）を黄色固体として得た。
D313 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.06分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
記述Ｄ３１４
（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ３１４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（１５１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を（５０ｍＬ）ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（５００ｍｇ、収率＝９４．７％）を白色固体として得た。
D314 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 0.68分; MS理論値: 305.1; MS実測値: 305.8 [M+H]+。
記述Ｄ３１５
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３１５）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisoemr)１）（９０ｍｇ、収率４３．１％）を黄色固体として得た。
D315 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.75分; MS理論値: 510; MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ３１６
（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３１６）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（９０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（５０ｍｇ、収率＝６９．３％）を黄色固体として得た。
D316 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.03分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
記述Ｄ３１７
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３１７）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ(diasteroisomer)２、１３２ｍｇ、収率６３．５％）を黄色固体として得た。
D317 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.74分; MS理論値: 510; MS実測値: 511 [M+H]+。
記述Ｄ３１８
（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３１８）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１３２ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、９０ｍｇ、収率＝８４．９％）を黄色固体として得た。
D318 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.04分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
記述Ｄ３１９
４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ３１９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７４７ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（６６０ｍｇ、収率７９．５％）を白色固体として得た。
D319 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.28分; MS理論値: 287.1; MS実測値: 287.8 [M+H]+。
記述Ｄ３２０
シス−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（Ｄ３２０）
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０／４ｍＬ）中、４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（５６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮＭＯ（水溶液）（１３７１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物シス−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（５００ｍｇ、収率７９．９％）を白色固体として得た。
D320 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.01分; MS理論値: 321.1; MS実測値: 321.8 [M+H]+。
記述Ｄ３２１
４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３２１）
トルエン（８ｍＬ）中、シス−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、６０ｍｇ、収率７５．９％）を黄色油状物として得た。
D321 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.68分; MS理論値: 526.6; MS実測値: 527.1 [M+H]+。
記述Ｄ３２２
シス−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３２２）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この反応物室温で３時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物シス−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３、４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（４２ｍｇ、収率：８９．６％）を黄色固体として得た。
D322 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.02分; MS理論値: 426.5; MS実測値: 427.0 [M+H]+。
記述Ｄ３２３
４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３２３）
トルエン（１０ｍＬ）中、シス−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：２から１：０へ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１６０ｍｇ、収率〜１００％）を黄色固体として得た。
D323 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.66分; MS理論値: 526.6; MS実測値: 527.0 [M+H]+。
記述Ｄ３２４
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３２４）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、この反応物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物シス−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、Ｄ３２４）（１２０ｍｇ、収率：９４．１％）を黄色固体として得た。
D324 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.02分; MS理論値: 426.5; MS実測値: 427.0 [M+H]+。
記述Ｄ３２５
２−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（Ｄ３２５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ酢酸エチル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（２．６ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
D325 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.48 (s, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H)。
記述Ｄ３２６
２−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（Ｄ３２６）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（２．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍヘキサン、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３時間および室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）にゆっくり注いだ。固体を濾去した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２．３ｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
D326 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.48 (s, 1H), 4.50-4.453 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (br s, 1H)。
記述Ｄ３２７
４−ヨード−２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ３２７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、２−（（１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＨＰ（２．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（２．１ｇ、収率７１％）を無色の油状物として得た。
D327 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.47 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.85-1.71 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 3H)。
記述Ｄ３２８
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（異性体１，Ｄ３２８）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、室温で、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１５１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件：１２分で５５％水（０．１％ＴＦＡ）および４５％ＣＨ３ＣＮから１５％水（０．１％ＴＦＡ）および８５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製した。溶出物を回収し、濃縮した。ＴＨＰ保護基は蒸発の際に移動した。白色固体を回収し、標題化合物（１２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
D328 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.64-4.52 (m, 3H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.62-3.61 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ３２９
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ３２９）
メタノール（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（異性体１、１２０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（８５ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。
D329 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 9.43 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.31-5.10 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 4H), 3.37-3.29 (m, 3H), 3.22-3.04 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H)。
記述Ｄ３３０
３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２，Ｄ３３０）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（条件：１２分で６０％水（０．１％ＴＦＡ）および４０％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＴＦＡ）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、溶出物を回収し、濃縮した。ＴＨＰ保護基は蒸発の際に除去された。白色固体を回収し、標題化合物（１００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
D330 LCMS: [移動相: 6.5分で水(0.1% TFA)中40-95% CH3CN], Rt = 3.398分; MS理論値: 624; MS実測値: 625 [M+H]+。
記述Ｄ３３１
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｄ３３１）
メタノール（４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（７５ｍｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。
D331 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.22-5.06 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H)。
記述Ｄ３３２
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３３２）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８８５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出）により精製し、生成物（４７０ｍｇ、収率５４．８％）を薄黄色固体として得た。
D332 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.16〜4.06 (m, 2H), 4.06〜4.02 (m, 1H), 3.79〜3.73 (m, 1H), 3.70〜3.57 (m, 3H), 3.04 (td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.8, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H)。
記述Ｄ３３３
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３３３）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出）により精製し、生成物（１８５ｍｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。
D333 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.48分; MS理論値:540.6 MS実測値: 541.3 (M+H)+。
記述Ｄ３３４
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体１，Ｄ３３４）
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisoemr)１）（１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（１３０ｍｇ、収率８８．６％）を白色固体として得た。
D334 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.96分; MS理論値:440.5 MS実測値: 441.3 (M+H)+。
記述Ｄ３３５
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２(diasteroisomer)，Ｄ３３５）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（１３０ｍｇ、収率５３．４％）を白色固体として得た。
D335 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.49分; MS理論値:540.6 MS実測値: 541.3 (M+H)+。
記述Ｄ３３６
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３３６）
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５．０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（１０４ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D336 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.25分; MS理論値:440.5 MS実測値: 441.3 (M+H)+。
記述Ｄ３３７
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３３７）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８８５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を得た。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出する）により精製し、生成物（４２０ｍｇ、収率４８．８％）を薄黄色固体として得た。
D337 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.25分; MS理論値:335.1 MS実測値: 336.0 (M+H)+。
記述Ｄ３３８
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３３８）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体(enantioemer)１、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出する）により精製し、生成物（１８５ｍｇ、収率７６．１％）を白色固体として得た。
D338 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.69分; MS理論値:540.6 MS実測値: 541.3 (M+H)+。
記述Ｄ３３９
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（鏡像異性体１，Ｄ３３９）
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５．０時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、水相を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９まで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、生成物（１３５ｍｇ、収率９２．０％）を白色固体として得た。
D339 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.13分; MS理論値:440.5 MS実測値: 441.3 (M+H)+。
記述Ｄ３４０
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３４０）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、１００℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出する）により精製し、生成物（１８０ｍｇ、収率７４．０％）を白色固体として得た。
D340 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.26分; MS理論値:540.6 MS実測値: 541.3 (M+H)+。
記述Ｄ３４１
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３４１）
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．０Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、水層を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約９まで塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、生成物（１２０ｍｇ、収率８２．７％）を白色固体として得た。
LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.95分; MS理論値:440.5 MS実測値: 441.3 (M+H)+。
記述Ｄ３４２
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３４２）
室温で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（７２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間、総ての固体が溶解するまで撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１で溶出する）により精製し、生成物（６８０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
D342 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 1.96〜1.92 (m, 1H)。
記述Ｄ３４３
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３４３）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（１６５ｍｇ、収率６４％）。
D343 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.75〜4.62 (m, 2H), 4.28 (br, 3H), 4.07〜4.05 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.81〜3.66 (m, 4H), 3.25〜3.08 (m, 2H), 3.01〜2.804 (m, 3H), 2.50 (s, 4H), 1.98〜1.92 (m, 2H), 1.79〜1.71 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
LC-MS (移動相: 移動相: 10.0分で40%水(0.1% FA)および60% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 7.10分; MS理論値:556.2, MS実測値: 557.8 [M+H]+
記述Ｄ３４４
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３４４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１、１６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を灰白色固体として得た（１５５ｍｇ、収率１００％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D344 LC-MS (移動相: 移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.17分; MS理論値:456.2, MS実測値: 457.3 [M+H]+
記述Ｄ３４５
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３４５）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、収率７１％）。
D345 LC-MS (移動相: 移動相: 10.0分で40%水(0.1% FA)および60% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 7.12分; MS理論値:556.2, MS実測値: 557.8 [M+H]+
記述Ｄ３４６
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３４６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を灰白色固体として得た（１４０ｍｇ、収率１００％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
346 LC-MS (移動相: 移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.18分; MS理論値:456.2, MS実測値: 457.3 [M+H]+
記述Ｄ３４７
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３４７）
室温で、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イル−メタノール（２３５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍＬ０の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間、総ての固体が溶解するまで撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜２／１で溶出する）により精製し、生成物（６８０ｍｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。
D347 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 1.96〜1.92 (m, 1H)。
記述Ｄ３４８
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体１，Ｄ３４８）
トルエン（２０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１７３．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率４２％）。
D348 LC-MS (移動相: 移動相: 10.0分で40%水(0.1% FA)および60% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 7.07分; MS理論値:556.2, MS実測値: 557.8 [M+H]+
記述Ｄ３４９
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３４９）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、この反応溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、収率８８％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D349 LC-MS (移動相: 移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.123分; MS理論値:456.2, MS実測値: 457.3 [M+H]+
記述Ｄ３５０
３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３５０）
トルエン（２０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１７３．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率８０％）。
D350 LC-MS (移動相: 移動相: 10.0分で40%水(0.1% FA)および60% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 7.10分; MS理論値:556.2, MS実測値: 557.8 [M+H]+
記述Ｄ３５１
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３５１）
ＤＣＭ（８ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシルメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体２、２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、この反応溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｋ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×８０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を灰白色固体として得た（１３０ｍｇ、収率８３．８％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D351 LC-MS (移動相: 移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.136分; MS理論値:456.2, MS実測値: 457.3 [M+H]+
記述Ｄ３５２
４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（Ｄ３５２）
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１．３８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（２２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１−６：１−４：１−３：１〜ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体（７７４ｇ、収率７０．６％）を得た。
D352 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.64 (s, 1H), 4.01 - 3.97 (t, J = 7.6Hz, 4H), 2.35 - 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H)。
記述Ｄ３５３
４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３５３）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＡｒで脱気し、９０℃で２時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出する）により精製し、生成物（６０ｍｇ、収率５２．１％）を白色固体として得た。
D353 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 4.18 - 4.15 (m, 5H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ３５４
４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３５４）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨード−２−メチルピリミジン（９９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から２：１で溶出する）シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（７２ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
D354 LC-MS (移動相: 2.5分で50%水(0.1% FA)および50% CH3CN (0.1% FA)から50%水(0.1% FA)および50% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.45分; MS理論値:480.26, MS実測値: 481.4 (M+H)+。
記述Ｄ３５５
４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３５５）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１３０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２保護下で４時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製し、粗化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。この粗化合物を条件（キラルパックＩＤ ５ｕｍ ２０＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１５ｍｌ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）によるキラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物（９７ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
D355 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.84-4.49 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.64-2.62 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
LC-MS: N/A。
記述Ｄ３５６
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３５６）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。そして、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で２．５日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝５０：１）により精製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率３２％）を黄色固体として得た。
D356 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.84-4.54 (m, 3H), 4.29-4.11 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 5H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.52 (m, 9H)。
記述Ｄ３５７
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ３５７）
ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（２１ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
D357 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.41分; MS理論値: 395; MS実測値: 396 [M+H]+。
記述Ｄ３５８
４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３５８）
トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−クロロ−２−メチルピリミジン（１００ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下で４時間還流した。次に、この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、１００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）により精製し、粗化合物（１６６ｍｇ）を黄色液体として得た。この粗化合物を条件（キラルパックＩＤ ５ｕｍ ２０＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１５ｍｌ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）下でのキラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物（７０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
D358 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.81-4.49 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.45-4.01 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
記述Ｄ３５９
３−フルオロ−４−（１−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３５９）
ＣＨ３ＯＨ（４．５ｍＬ）中、４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を加えた。そして、この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、４０℃で一晩撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（２１ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
D359 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.86-4.57 (m, 3H), 4.29-4.17 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 5H), 2.03 -1.79 (m, 3H), 1.53 (m, 9H)。
記述Ｄ３６０
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｄ３６０）
ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（６−（（１ｒ，３ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、３７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３２ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
D360 LCMS [移動相: 3分で5-95% CH3CN]: Rt = 1.817分; MS理論値: 395; MS実測値: 397。
記述Ｄ３６１
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３６１）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＮ２で脱気し、８０℃で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物（１３５ｍｇ、収率８５．５％）を白色固体として得た。
D361 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 2.11分; MS理論値:526.3 MS実測値: 527.2 (M+H)+。
記述Ｄ３６２
４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１，Ｄ３６２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒および大部分のＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（９０ｍｇ、収率８４．２％）を白色固体として得た。
D362 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.07分; MS理論値:426.2 MS実測値: 427.2 (M+H)+。
記述Ｄ３６３
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３６３）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＮ２で脱気し、８０℃で２時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、生成物（１２０ｍｇ、収率７６．０％）を白色固体として得た。
D363 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.84分; MS理論値:526.3 MS実測値: 527.3 (M+H)+。
記述Ｄ３６４
４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２，Ｄ３６４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒および大部分のＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物（８０ｍｇ、収率８３．７％）を白色固体として得た。
D364 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.18分; MS理論値:426.2 MS実測値: 427.3 (M+H)+。
記述Ｄ３６５
４−ヨード−２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｄ３６５）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、Ｎ−メチルピペラジン（４２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１で溶出する）により精製し、生成物（１３２ｍｇ、収率９５．３％）を淡黄色油状物として得た。
D365 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H)。
記述Ｄ３６６
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ３６６）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５、１５ｇのシリカゲル）により精製し、目的生成物（２１０ｍｇ、収率８７％）を灰白色固体として得た。この固体をヘキサンにより洗浄し、純粋な生成物を灰白色固体として得た（１７５ｍｇ、収率７２％）。
D366 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (br, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.60 (br, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.82〜4.61 (m, 1H), 4.49〜4.45 (m, 1H), 4.17〜4.14 9M, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (br, 4H), 3.38 (m, 1H), 2.94 (br, 2H), 2.60 (br, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.95〜1.92 (m, 1H), 1.75〜1.72 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
LC-MS (移動相: 移動相: 10.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 6.73分; MS理論値:539.6, MS実測値: 540.6 [M+H]+
記述Ｄ３６７
６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールＴＦＡ塩（鏡像異性体１，Ｄ３６７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、この反応溶液を濃縮し、粗生成物を無色の油状物として得た（２２０ｍｇ、収率１００％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D367 LC-MS (移動相: 移動相: 2.6分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.96分; MS理論値:439.2, MS実測値: 440.4 [M+H]+
記述Ｄ３６８
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ３６８）
トルエン（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（１７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０、１５ｇのシリカゲル）により精製し、目的生成物（２８０ｍｇ、収率１００％）を淡緑色固体として得た。
D368 LC-MS (移動相: 移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.132分; MS理論値:539.6, MS実測値: 540.6 [M+H]+
記述Ｄ３６９
６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｄ３６９）
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、２８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６．２Ｍ／Ｌ、７．０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を緑色油状物として得た（２８０ｍｇ、収率１００％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D369 LC-MS (移動相: 移動相: 2.6分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.009分; MS理論値:439.2, MS実測値: 440.4 [M+H]+
記述Ｄ３７０
６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１，Ｄ３７０）
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（鏡像異性体１、２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オキセタン−３−オン（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応物にＮａＢＨ３ＣＮ（３．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１２／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（１．３ｍｇ、収率１００）。
D370 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.94〜4.73 (m, 1H), 4.73〜4.63 (m, 4H), 3.67〜3.63 (m, 1H), 3.25〜3.21 (m, 1H), 3.14〜3.05 (m, 1H), 2.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10〜1.80 (m, 4H)。
記述Ｄ３７１
６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｄ３７１）
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、２０ｍＬ）中、６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（鏡像異性体２、１．０２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オキセタン−３−オン（１．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。次に、この反応物にＮａＢＨ３ＣＮ（１．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で０．５時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（７２０ｍｇ、収率６９％）。
D371 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.09 (br, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.94〜4.73 (m, 1H), 4.73〜4.63 (m, 4H), 3.67〜3.63 (m, 1H), 3.25〜3.21 (m, 1H), 3.14〜3.05 (m, 1H), 2.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.10〜1.80 (m, 4H)。
記述Ｄ３７２
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３７２）
室温で一晩、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１で溶出する）により精製し、生成物（３２０ｍｇ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
D372 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.95〜2.88 (m, 1H), 2.0〜1.96 (m, 1H)
記述Ｄ３７３
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３７３）
室温で、一晩、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（３６２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜１／１で溶出する）により精製し、生成物（３３０ｍｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
D373 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1H), 4.15〜4.01 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77〜3.72 (m, 1H), 3.69〜3.57 (m, 3H), 3.10〜3.06 (m, 1H), 2.92〜2.88 (m, 1H), 2.36 (s, 1H)
記述Ｄ３７４
（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｄ３７４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−メチルモルホリン（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（５２０ｍｇ、収率９３．６％）を黄色油状物として得た。
LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt =1.55分; MS理論値: 335; MS実測値: 336 [M+H]+。
記述Ｄ３７５
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｄ３７５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（５００ｍｇ、収率８９．９％）を黄色油状物として得た。
D375 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt =1.69分; MS理論値: 335; MS実測値: 336 [M+H]+。
記述Ｄ３７６
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３７６）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（１８０ｍｇ、収率７４．１％）を白色固体として得た。
D376 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 2.09分; MS理論値: 540; MS実測値: 541 [M+H]+。
記述Ｄ３７７
（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ３７７）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（１４０ｍｇ、収率＝９５．４％）を淡黄色固体として得た。
D377 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 0.97分; MS理論値: 440; MS実測値: 441 [M+H]+。
記述Ｄ３７８
３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３７８）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１０〜１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１４０ｍｇ、収率５７．６％）を白色固体として得た。
D378 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 2.09分; MS理論値: 540; MS実測値: 541 [M+H]+。
記述Ｄ３７９
（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ３７９）
４ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−（（Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注いだ後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（９５ｍｇ、収率＝８３．３％）を白色固体として得た。
D379 LC-MS: (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ), Rt = 1.36分; MS理論値: 440; MS実測値: 441 [M+H]+。
記述Ｄ３８０
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｄ３８０）
室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間、総ての固体が溶解するまで撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）により精製し、生成物（５７０ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
D380 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.62 (s, 1H), 4.09 (br, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65〜3.57 (m, 2H), 2.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
記述Ｄ３８１
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（Ｄ３８１）
室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０７ｍｇ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（７２３．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）により精製し、生成物（５１０ｍｇ、収率７２％）を淡黄色の液体として得た。
D381 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (s, 1H), 4.09 (br, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.55〜3.25 (m, 2H), 2.59〜2.50 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
記述Ｄ３８２
（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ３８２）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１６７．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３４．１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜６：１）により精製し、標題化合物（２７０ｍｇ，収率５８％、ロット＃：ＦＰ１１１３０３−０１１Ａ１）を無色の油状物として得た。
D382 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.59 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.99 (M, 1H), 3.95〜3.90 (m, 5H), 3.78〜3.66(m, 2H), 3.56〜3.50 (m, 1H), 3.26〜3.21 (m, 1H), 1.29 (S, 3H)。
記述Ｄ３８３
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（Ｄ３８３）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１６７．５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５３４．１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜６：１）により精製し、標題化合物（３００ｍｇ、収率６５％）を無色の油状物として得た。
D383 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.59 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.99 (M, 1H), 3.95〜3.90 (m, 5H), 3.78〜3.66(m, 2H), 3.56〜3.50 (m, 1H), 3.26〜3.21 (m, 1H), 1.29 (S, 3H)。
記述Ｄ３８４
６−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（Ｄ３８４）
Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６８０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（３７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１〜２／３）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（５７０ｍｇ、収率８７％）。
D384 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (s, 1H), 4.70〜4.61 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (br, 1H), 3.59 (br, 2H), 3.40 (br, 1H), 2.30 (br, 2H)。
記述Ｄ３８５
（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３８５）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール（２０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（４５０ｍｇ、収率７７．６％）を白色固体として得た。
D385 LC-MS (移動相: 2.5分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.02分; MS理論値:335.1 MS実測値: 335.9 (M+H)+。
記述Ｄ３８６
（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ３８６）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９２ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（８８５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１で溶出する）により精製し、生成物（４２０ｍｇ、収率４８．８％）を薄黄色固体として得た。
D386 LC-MS (移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.25分; MS理論値:335.1 MS実測値: 336.0 (M+H)+。
記述Ｄ３８７
（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（Ｄ３８７）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（６３９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＤＨＰ（６３９ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３２７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物（７２３ｍｇ、収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
D387 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.63-4.01 (m, 1H), 4.22-4.01 (m, 3H), 3.91-9.79 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.11-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.91-1.65 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 3H)。
記述Ｄ３８８
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３８８）
トルエン（７ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１６０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０２ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。この混合物にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１８分で４０％水（０．１％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから１０％水（０．１％ＴＦＡ）および９０％ＣＨ３ＣＮへ、流速：２０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（１１８ｍｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）は、目的化合物のＴＨＰ基の５５％が移動したことを示した。
記述Ｄ３８９
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ３８９）
ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２時間、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ）を加え、撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１１９ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D395 LC-MS (移動相: 2.5分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.41分; MS理論値: 422; MS実測値: 423 (M+H)+。
記述Ｄ３９０
（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（Ｄ３９０）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＨＰ（７７４ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３９６ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製し、標題化合物（７５０ｍｇ、収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
D390 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 3H), 3.901-3.77 (m, 2H), 3.73-3.51 (m, 4H), 3.11-2.78 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88-1.48 (m, 6H)。
記述Ｄ３９１
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９１）
トルエン（４ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１６０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０２ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３５ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（１８分で４０％水（０．１％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから１０％水（０．１％ＴＦＡ）および９０％ＣＨ３ＣＮへ、流速：２０ｍＬ／分）により精製し、粗標題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得、それをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
記述Ｄ３９２
５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ３９２）
トルエン（８ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８２ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２０４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で１３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。この混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０％−８０％）を用いるＣ１８カラムにより精製し、目的生成物（１００ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
D392 LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 4分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 2.804分; MS理論値: 518, MS実測値: 519 (M+H)+。
記述Ｄ３９３
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９３）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。この混合物を１１５℃、窒素下で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１、２回）およびカラムＣ１８（水中５−７０％ＡＣＮ）により精製し、標題化合物（７０ｍｇ、収率３８％）を灰色の固体として得た。
D393 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.36-4.28 (m, 4H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.01-2.84 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ３９４
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９４）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１０２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１６２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１４５ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０８ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（５５％水（０．１％ＴＦＡ）および４５％ＣＨ３ＣＮから２５％水（０．１％ＴＦＡ）および７５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
D394 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.35-4.25 (m, 3H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ３９５
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９５）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物にＮＨ３ Ｈ２Ｏ（３０％、２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０分で１３％水（０．１％ＴＦＡ）および８７％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（５５ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
D395 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.19-2.82 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.67-1.58 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ３９６
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ３９６）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４２ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
D396 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.37 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 5H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 5H), 3.59-3.56 (m, 3H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 4H)。
記述Ｄ３９７
４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９７）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物にＮＨ３ Ｈ２Ｏ（３０％、２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０分で１３％水（０．１％ＴＦＡ）および８７％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（４７ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
D397 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.34-4.22 (m, 3H), 4.11-4.03 (m, 4H), 3.80-3.66 (m, 4H), 3.18-2.83 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ３９８
（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ３９８）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
D398 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 5H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 5H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 4H)。
記述Ｄ３９９
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ３９９）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０８ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８７ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物にＮＨ３ Ｈ２Ｏ（３０％、２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１２分で４０％水（０．１％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（１１２ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
D399 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４００
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｄ４００）
ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（９１ｍｇ）を白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
記述Ｄ４０１
４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０１）
トルエン（１０ｍＬ）中、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、一晩撹拌した。この反応混合物にＮＨ３ Ｈ２Ｏ（３０％、２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１２分で４０％水（０．１％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（５６ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
D401 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.35-4.22 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 4H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４０２
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｄ４０２）
ジオキサン（５ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（５２ｍｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D402 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.83-3.77 (m, 4H), 3.69-3.3.65 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 4H)。
記述Ｄ４０３
４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０３）
トルエン（２ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気で４時間撹拌した。得られた混合物を希アンモニア（１０％、６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（１５分で３５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および６５％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および９５％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
D403 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41-4.19 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.18-2.71 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
記述Ｄ４０４
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン塩酸塩（Ｄ４０４）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、粗物質）を白色固体として得た。
D404 LCMS: 3分で5-95% CH3CN; Rt = 1.79分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
記述Ｄ４０５
４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０５）
トルエン（２ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を希アンモニア（１０％、６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
D405 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.15-2.69 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.92-1.64 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
記述Ｄ４０６
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン塩酸塩（Ｄ４０６）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（６０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D406 LCMS: 3分で5-95% CH3CN; Rt = 1.80分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
記述Ｄ４０７
（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｄ４０７）
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（Ｒ）−２−メチルモルホリン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１）により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。
D407 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 4.24-3.96 (m, 3H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
記述Ｄ４０８
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４０８）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１１９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を希アンモニア（１０％、６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率５７％）を無色の油状物として得た。
D408 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.41-4.23 (m, 4H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 2H), 3.13-2.81 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
記述Ｄ４０９
（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｄ４０９）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（１４０ｍｇ、収率１００％）を黄色油状物として得た。
D409 LCMS: 3分で5-95% CH3CN; Rt = 1.68分; MS理論値: 406, MS実測値: 407 [M+H]+。
記述Ｄ４１０
（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｄ４１０）
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、（Ｓ）−２−メチルモルホリン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝７：１））により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率８０％）を無色の油状物として得た。
D410 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 4.23-3.96 (m, 3H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。
記述Ｄ４１１
４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１１）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１１９ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４６ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で４時間撹拌した。得られた混合物を希アンモニア（１０％、６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（７８ｍｇ、収率４５％）を無色の油状物として得た。
D411 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.29-1.27 (m, 3H)。
記述Ｄ４１２
（Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｄ４１２）
ジオキサン（２ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を得た。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
D412 LCMS: 3分で5-95% CH3CN; Rt = 1.63分; MS理論値: 406, MS実測値: 407 [M+H]+。
記述Ｄ４１３
４−（１−（２−エチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１，Ｄ４１３）および４−（２−（２−エチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体２）
ＮＭＰ（６ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１０：１）により精製し、異性体１（Ｄ４３１、２７ｍｇ、収率１７％）および異性体２（１２ｍｇ、収率８％）を、両方とも白色固体として得た。
D413(異性体1) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.02-2.86 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H)。
異性体2: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.37-4.21 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 8H), 2.89-2.78 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 1.89-1.64 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
記述Ｄ４１４
４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｄ４１４）
ジオキサン（６ｍＬ）中、４−（１−（２−エチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）を得た。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
記述Ｄ４１５
（Ｓ）−（４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ４１５）
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン（８４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、収率＞１００％）を無色の油状物として得た。
D415 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 3H)。
記述Ｄ４１６
４−（１−（２−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１６）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。
D416 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 4H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.80-3.67 (m, 4H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.06-2.86 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48-1.43 (m, 3H)。
記述Ｄ４１７
（Ｓ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ４１７）
ジオキサン（３ｍＬ）中、４−（１−（２−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（４０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
D417 LC-MS (移動相: 3分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ), Rt = 1.84分; MS理論値: 436, MS実測値: 437 [M+H]+。
記述Ｄ４１８
（Ｒ）−（４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｄ４１８）
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中、４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（１２３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ５：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（１３９ｍｇ、収率＞１００％）をやや黄色の固体として得た。
D418 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.34 (s, 1H), 4.26-4.03 (m, 3H), 3.80-3.61 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
記述Ｄ４１９
４−（１−（２−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４１９）
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１３９ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０分で６０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および４０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および９５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、収率７％）を白色固体として得た。
D419 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36-4.28 (m, 4H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.99-2.86 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, 3H)。
記述Ｄ４２０
（Ｒ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（Ｄ４２０）
ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（１−（２−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得。これをそのまま次の工程に使用した。
記述Ｄ４２１
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロアニリン（Ｄ４２１）
濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＮＯ３（２．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、内部温度を５℃未満に維持した。得られた混合物を氷浴下で２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎ、１０分間撹拌した。この混合物を濾過し、ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄した。このケークをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２０：１から１０：１へ）により精製し、標題化合物（３．１ｇ、収率５０％）を得た。
D421 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H)。
記述Ｄ４２２
１−（６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（Ｄ４２２）
ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロアニリン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、Ａｃ２Ｏ（５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＫＯＡｃ（２．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（３．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物一晩還流させた。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２．２ｇ、収率５８％）を褐色固体として得た。
D422 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.82 (s, 3H)。
記述Ｄ４２３
６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４２３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−（６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて目的化合物を抽出した。有機溶液を水（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．０ｇ、収率５３％）を褐色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D423 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)。
記述Ｄ４２４
６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４２４）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（７１７ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴｓＯＨ（１４６ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温（５℃）で２０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．０８ｇ、収率７８％）を橙色の固体として得た。
D424 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.04-3.99 (m 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 3H)。
記述Ｄ４２５
４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２５）
ジオキサン（１２ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（１．２ｇ、収率８５％）を橙色の固体として得た。
D425 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.76-5.61 (m, 2H), 4.13-4.01 (m 3H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４２６
４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４２６）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−（５−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃、Ｈ２雰囲気（１気圧）で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（８７６ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
D426 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.66-5.62 (m, 1H), 4.41-4.24 (m, 2H), 4.07-4.01 (m 1H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.64-2.48 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 5H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ４２７
５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４２７）
氷浴下（０〜５℃）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔブチル−４−（５−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（１６５ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に、得られた混合物を氷浴下、さらに１５分間撹拌した。次に、この混合物を６０℃で、水（５ｍＬ）中、ＣｕＣｌ（３８７ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液に一度に加えた。得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に徐々に加え、１５分間撹拌した。次に、この混合物にアンモニア（３０％、５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４００ｍｇ、収率７８％）を薄黄色固体として得た。
D427 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.15 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.10-3.06 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H)。
記述Ｄ４２８
５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４２８）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（５３４ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８Ｍ、２滴）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
D428 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.39 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.77-4.68 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H)。
記述Ｄ４２９
５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４２９）
トルエン（３ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；方法：６０−８０％Ａ；流速：１５ｍＬ／分で行った］により精製し、標題化合物（３４ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
D429 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.76-4.65 (m, 6H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 4H), 1.96-1.70 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 4H)。
記述Ｄ４３０
４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４３０）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３９ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。この系にＫＯＨ（３５６ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を３０分間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（２８０ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
D430 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.30 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ４３１
４−（５−クロロ−１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４３１）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＴＦＡ）；方法：８３％Ａ；流速：１５ｍＬ／分、２５４ｎｍで行った］により精製し、標題化合物（８０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
D431 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.39-4.24 (m, 4H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４３２
４−（５−クロロ−１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４３２）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（９４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＴＦＡ）；方法：８３％Ａ；流速：１５ｍＬ／分、２５４ｎｍで行った］により精製し、標題化合物（７４ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
D432 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.40-4.22 (m, 4H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 4H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４３３
４−（５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４３３）
トルエン（２ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＴＦＡ）；方法：５０−９０％Ａ；流速：２０ｍＬ／分、２５４ｎｍで行った］により精製し、標題化合物（７０ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。
D433 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.78-4.26 (m, 8H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.87-1.55 (m, 8H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ４３４
（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３４）
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（７１７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を室温で４８時間撹拌した。次に、この反応物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１−６：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１−４０：１−３０：１）により精製し、クリーム色の白色固体（２．８ｇ）を得た。
D434 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.17 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.05 - 4.96 (d, J = 35.2Hz, 1H), 4.38 - 4.32 (d, J = 24.4Hz, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H)。
記述Ｄ４３５
（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３５）
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（７１７ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１−１：１〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、黄色固体（２．６４ｇ）を得た。
D435 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.16 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.04 - 4.95 (d, J = 35.2Hz, 1H), 4.38 - 4.31 (d, J = 27.2Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H) , 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H)。
記述Ｄ４３６
（トランス）−４−フルオロ−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３６）
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（６９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（２８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムにより精製し、白色固体（４９０ｍｇ、収率７５％）を得た。
D436 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (s, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 5.15-4.96 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.80-3.51 (m, 3H), 2.33 (s, 3H)。
記述Ｄ４３７
（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３７）
乾燥トルエン（２０ｍＬ）中、（トランス）−４−フルオロ−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（９０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出する）により精製し、生成物（８０ｍｇ、収率３３．６％）を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率：１９％）。
D437 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.01 - 5.15 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 4.53 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H); 2.97-2.99 (m, 2H); 2.83-2.87 (m, 1H), 2.66 (s, 3H); 2.46 (s, 3H); 2.17 (s, 1H), 1.85-2.11 (m, 7H)。
記述Ｄ４３８
（トランス）−４−フルオロ−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３８）
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／４０ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（トランス）−４−フルオロピロリジン−３−オール塩酸塩（２３５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４１ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムにより精製し、白色固体（３００ｍｇ）を得、それをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
記述Ｄ４３９
（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ４３９）
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中、（トランス）−４−フルオロ−１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１５６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１で溶出する）により精製し、生成物（２２０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
D439 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.53-4.59 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 3H), 3.49-3.56 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.92 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); 1.86-2.04 (m, 7H)。
記述Ｄ４４０
１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（Ｄ４４０）
室温で、ｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（２３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）の溶液に、アゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（４３７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で二晩撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１で溶出する）により精製し、生成物を黄色油状物として得た（６８０ｍｇ、収率７０．７％）。
D440 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.50 (s, 1H), 4.20, 4.23, 4.24, 4.25(dd, J1=8.4Hz, J2= 5.6Hz). 3.77(s, 3H), 3.56〜3.60(m, 1H), 2.46(s, 3H)
記述Ｄ４４１
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（Ｄ４４１）
トルエン（１５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２４５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１５９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率＝７．０％）。
D441 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から。Rt = 1.07分; MS理論値: 476.2; MS実測値: 477.4 [M+H]+。
記述Ｄ４４２
３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４４２）
−８０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．１８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、２．５Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。次に、この反応混合物に、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、３−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、この反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。この反応混合物を−７５℃で１時間撹拌した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３〜１：１）により精製し、目的生成物（９２０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
D442 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.5〜4.01 (m, 1H), 3.78〜3.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61〜2.56 (m, 1H), 2.29〜2.00 (m, 6H), 1.80〜1.58 (4H), 1.50 (s, 9H), 1.50〜1.44 (m, 4H)。
記述Ｄ４４３
３−フルオロ−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４４３）
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（７１５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０）により精製し、目的生成物（４２０ｍｇ、収率４６％）を淡褐色油状物として得た。
D443 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 5.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.57〜4.51 (m, 1H), 4.40〜4.30 (m, 1H), 4.04〜4.000 (m, 1H), 3.80〜3.73 (m, 1H), 3.30〜2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.65〜2.55 (m, 1H), 2.40〜2.00 (m, 6H), 1.80〜1.58 (4H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ４４４
６−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールＴＦＡ塩（Ｄ４４４）
室温で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、３−フルオロ−３−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮し、目的生成物を褐色油状物として得た（４００ｍｇ、収率１００％）。この粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。
D444 LC-MS (移動相: 移動相: 2.6分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.779分; MS理論値:233.1, MS実測値: 234.3 [M+H]+
記述Ｄ４４５
６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４４５）
室温で、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中、６−（３−フルオロピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールＴＦＡ塩（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｏ（０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応溶液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５）により精製し、目的生成物（２１０ｍｇ、収率８５％）を無色の油状物として得た。
D445 LC-MS (移動相: 移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および80% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 0.63分 & 0.86分; MS理論値:247.1, MS実測値: 248.3 [M+H]+
記述Ｄ４４６
６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４４６）
トルエン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製し、灰白色固体（２１０ｍｇ、収率４２％）を得た。この固体をヘキサンで洗浄し、目的生成物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率３６％）。
D446 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.73〜4.67 (m, 2H), 4.40〜4.34 (m, 2H), 4.16〜4.05 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.91〜3.86 (m, 1H), 3.56〜3.52 (m, 1H), 3.29〜3.23 (m, 1H), 2.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.45〜1.55 (m, 12H)。
記述Ｄ４４７
（トランス）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（Ｄ４４７）
ＣＨ３ＯＨ（６０ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．３０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（８Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（５．９ｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
記述Ｄ４４８
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４４８）
メタノール（１２０ｍＬ）中、（トランス）−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（５．９０ｇ 粗、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＫＯＨの溶液（５０ｍＬの水中２．５０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．６０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル １０：１から５：１、２：１へ）により精製し、標題化合物（４．８３ｇ、２工程の後に収率８３％）を白色固体として得た。
D448 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.17 (br s, 1H) 7.94 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.49-4.48 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.92-3.38 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
記述Ｄ４４９およびＤ４５０
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４４９；鏡像異性体２，Ｄ４５０）
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＣ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０；Ｆ：１５ｍＬ／分；Ｗ：２３０ｎｍ；Ｔ：３０℃）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、鏡像異性体１（４４０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として、および鏡像異性体２（４６０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
D449(鏡像異性体1) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.11 (m, 1H) 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.82-1.80 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。キラルHPLC: キラルパックIC, 5um 4.6*250 nm; 相: Hex: EtOH = 70: 30; F = 0.5 mL/分; W: 230 nm; T: 30oC; Rt = 6.417分, 98.95% ee。
D450(鏡像異性体2) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.23 (m, 1H) 7.93 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。キラルHPLC: キラルパックIC, 5um 4.6*250 nm; 相: Hex: EtOH = 70: 30; F = 0.5 mL/分; W: 230 nm; T: 30oC; Rt = 7.967分, 96.31% ee。
記述Ｄ４５１
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４５１）
トルエン（３ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、鏡像異性体１）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、Ｎ２保護下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にアンモニア水和物（２５％、５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を方法（Ｈ２Ｏ中４０−８０％ＣＨ３ＣＮ（０．０１％ＴＦＡ））を用いた分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
D451 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 8H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４５２
（トランス）−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ４５２）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物（７０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D452 LC-MS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.49分; MS理論値: 408; MS実測値: 409 [M+1]+。
記述Ｄ４５３
３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ４５３）
トルエン（３ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（鏡像異性体(enantiomer)２）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、Ｎ２保護下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にアンモニア水和物（２５％、５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６３ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
D453 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 8H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.94-2.68 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４５４
（トランス）−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｄ４５４）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物（７５ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D454 LC-MS: [移動相: 2.5分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.49分; MS理論値: 408; MS実測値: 409 [M+1]+。
記述Ｄ４５５
３−ヒドロキシ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４５５）
トルエン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃、Ｎ２保護下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にアンモニア水和物（２５％、１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３１ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
D455 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.92-3.83 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ４５６
（トランス）−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｄ４５６）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物（４３０ｍｇ）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
記述Ｄ４５７
３−ヒドロキシ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ４５７）
トルエン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１５℃、Ｎ２保護下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物にアンモニア水和物（２５％、１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（６８ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
D457 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 4H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.97-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.73-1.57 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
記述Ｄ４５８
（トランス）−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（鏡像異性体２，Ｄ４５８）
ジオキサン（２ｍＬ）中、３−ヒドロキシ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗生成物（６２ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D458 LC-MS: [移動相: 3分で5-95%アセトニトリル], Rt = 1.77分; MS理論値: 424; MS実測値: 425 [M+1]+。
記述Ｄ４５９
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（Ｄ４５９）
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．９０ｇ、２３．５ｍｍｏ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１８．８ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に乾燥ＤＭＦ（３４．２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色油状物として得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（３．２ｇ、収率５６％）を薄黄色固体として得た。
D459 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 3H)。
記述Ｄ４６０
５−メチル−６−（オキシラン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ４６０）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％、７４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中、ヨウ化トリメチルスルホキシニウム（６７７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、この反応混合物に５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、室温まで撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（８７ｍｇ、収率１６％）を黄色固体として得た。
D460 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H)。
記述Ｄ４６１
２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノール（Ｄ４６１）
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、５−メチル−６−（オキシラン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２．０３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。この黄色油状物をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（４０分で０−６０％）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題化合物（３７０ｍｇ、収率５３％）を無色の油状物として得た。
D461 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 3H), 2.95-2.53 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 3H)。
記述Ｄ４６２
（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６２）
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中、２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エタノール（２．３０ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４６ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーシリカゲルでのカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（２．２ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
D462 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.39-5.28 (m, 1H), 4.04-3.13 (m, 9H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
記述Ｄ４６３
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６３）
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、（２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３１０ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度まで温め、３０分間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、１−（４−トリルスルホニル）イミダゾール（７５８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。次に、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（０．９３ｇ、収率７５％）を無色の油状物として得た。
D463 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.74 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.20-4.04 (m, 4H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.34-2.14 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
記述Ｄ４６４
２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４６４）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９３０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応物をそのまま減圧下で濃縮し、白色固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶かした。次に、ＫＯＨ（３９０ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７５９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗標題化合物（８４０ｍｇ、定量的）を淡黄色ゲルとして得、これをそのまま次の工程に使用した。
D464 LC-MS: [移動相: 3.0分で5-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc], Rt = 1.62分; MS理論値: 317; MS実測値: 262 [M-56+1]+。
記述Ｄ４６５およびＤ４６６
２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４６５；鏡像異性体２ Ｄ４６６）
ラセミ２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、キラル条件（キラルパック、ＩＢ、５ｕｍ、４．６＊２５０ｎｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１５ｍＬ／分、Ｗ：２１４ｎｍ、Ｔ：３０）下、キラル−ＨＰＬＣカラムで分割し、鏡像異性体１（３２０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として、および鏡像異性体２（２８０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
D465 (鏡像異性体1): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.19 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
キラル条件: キラルパックIB 5um 4.6*250 nm, Hex: EtOH = 70: 30; 流速: 1.0 ml/分; W: 230 nm; T = 30 oC. Rt = 4.531分, 99.4% ee。
D466 (鏡像異性体2): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.31 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
キラル条件: キラルパックIB 5um 4.6*250 nm, ACN: IPA =70:30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 6.997分, 100% ee。
記述Ｄ４６７
２−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４６７）
トルエン（４ｍＬ）中、２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１０４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ．０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１０７ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、この反応混合物をアンモニア溶液（６％、６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（７６ｍｇ、収率５４％）を白色泡沫として得た。
D467 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.73-4.62 (m, 3H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.26-3.92 (m, 5H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.86-1.55 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)。
記述Ｄ４６８
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｄ４６８）
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、標題化合物（５８ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D468 LC-MS: [移動相: 3.0分で2-60%アセトニトリル+0.02% NH4OAc], Rt = 2.20分; MS理論値: 380; MS実測値: 381 [M+1]+。
記述Ｄ４６９
２−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ４６９）
トルエン（４ｍＬ）中、２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）および４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１１３ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（６％、５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：３）により精製し、標題化合物（１２５ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
D469 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 3H), 4.40-4.33 (m, 2H), 4.23-3.99 (m, 5H), 3.88-3.73 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.12-2.89 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.86-1.53 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)。
記述Ｄ４７０
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（鏡像異性体２，Ｄ４７０）
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１２５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D470 LC-MS: [移動相: 3.0分で2-60%アセトニトリル+0.02% NH4OAc], Rt = 1.35分; MS理論値: 380; MS実測値: 381 [M+1]+。
記述Ｄ４７１
２−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１，Ｄ４７１）
トルエン（５ｍＬ）中、２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）および１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、４０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）および石油エーテル（５ｍＬ）中での摩砕により精製し、標題化合物（１３０ｍｇ、収率８７％）を薄黄色固体として得た。
D471 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.29-4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90-3.65 (m, 6H), 3.05-2.48 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
記述Ｄ４７２
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（鏡像異性体１，Ｄ４７２）
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中、２−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１、１３０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、粗化合物（１０９ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D472 LC-MS: [移動相: 3.0分で2-60%アセトニトリル+0.02% NH4OAc], Rt = 1.52分; MS理論値: 396; MS実測値: 397 [M+1]+。
記述Ｄ４７３
２−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２，Ｄ４７３）
トルエン（５ｍＬ）中、２−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）および１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１３８ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（６％、５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテル（４ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中で摩砕し、標題化合物（１５０ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
D473 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.79-3.07 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
記述Ｄ４７４
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（鏡像異性体２，Ｄ４７４）
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中、２−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２、１５０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、粗化合物（１５０ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D474 LC-MS: [移動相: 3.0分で2-60%アセトニトリル+0.02% NH4OAc], Rt = 2.39分; MS理論値: 396; MS実測値: 397 [M+1]+。
記述Ｄ４７５
６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ４７５）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中、６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＭＢ−Ｃｌ（１０．４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。この混合物をそのまま真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製し、目的生成物（４．８ｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。
D475 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。
LCMS: [移動相: 4分で10-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc] Rt = 2.518分; MS理論値: 273; MS実測値: 274 [M+1]+。
記述Ｄ４７６
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（Ｄ４７６）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＯＫ（３．６５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．３０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。この懸濁液を濾過した。ケークをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥させ、目的生成物（３．２ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。
D476 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.78 (br s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.37-6.34 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
記述Ｄ４７７
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（Ｄ４７７）
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（３．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（２．１１ｇ、１３．２ｍｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１時間撹拌した。この懸濁液を濾過した。ケークをＡｃＯＨ（５ｍＬ×３）で洗浄した後、真空乾燥させ、目的生成物（４．５４ｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
D477 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
記述Ｄ４７８
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（メトキシメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ４７８）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（４．３４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．０３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＭＯＭＣｌ（２．０８ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応物を室温で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、目的生成物（３．７０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。
D478 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
記述Ｄ４７９
１−（４−メトキシベンジル）−６−（メトキシメトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ４７９）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０／５ｍＬ）中、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−（メトキシメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．７０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５．８７ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．１６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製し、目的生成物（２．２０ｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
D479 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
LCMS: [移動相: 4分で10-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc] Rt = 2.549分; MS理論値:313; MS実測値: 314 [M+1]+。
記述Ｄ４８０
１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（Ｄ４８０）
ジオキサン（３０ｍＬ）中、１−（４−メトキシベンジル）−６−（メトキシメトキシ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．２０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を室温で１時間撹拌した。この懸濁液を濾過した。ケークをジオキサン（５ｍＬ×３）で洗浄し、真空乾燥させ、目的生成物（１．８９ｇ、収率１００％）を白色固体として得た。
D480 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。
LCMS: [移動相: 4分で10-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc] Rt = 1.948分; MS理論値:269; MS実測値: 270 [M+1]+。
記述Ｄ４８１
トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル（Ｄ４８１）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール（１．８９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１．６７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｔｆ２Ｏ（３．９６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃、Ｎ２下で滴下した。この懸濁液を室温で１時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、目的生成物（２．４７ｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。
D481 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
LCMS: [移動相: 5分で10-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc] Rt = 2.751分; MS理論値: 401; MS実測値: 402 [M+1]+。
記述Ｄ４８２
４−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４８２）
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０／５ｍＬ）中、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル（２．４７ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．６２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃、Ｎ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、目的生成物（２．７１ｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
D482 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.14-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
LCMS [移動相: 5分で10-95%アセトニトリル+0.02% NH4OAc] Rt = 2.767分; MS理論値: 434, MS実測値: 435 [M+1]+。
記述Ｄ４８３
４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８３）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２７ｇ）を加えた。この混合物をＨ２下で２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、目的生成物（２．３７ｇ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
D483 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ４８４
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＴＦＡ塩（Ｄ４８４）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中、４−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、 ℃で、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を４５℃まで温め、一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮し、粗化合物（２．８ｇ、収率＞１００％）を黒色油状物として得、これをそのまま次の工程に使用した。
D484 LC-MS: (移動相: 4分で95%水および5% CH3CNから5%水および95% CH3CNへ, Rt = 1.561分; MS理論値: 216; MS実測値: 217 (M+H)+。
記述Ｄ４８５
４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８５）
メタノール（１００ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンＴＦＡ塩（２．６０ｇの粗物質、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４０ｍＬ）中、ＫＯＨ（４．６５ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．７２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標題化合物（６２０ｍｇ、２工程で収率４０％）を白色固体として得た。
D485 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.40-4.23 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H)。
記述Ｄ４８６
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８６）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中、アゼチジン−３−オール塩酸塩（２．００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かした。この混合物を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２．８０ｇ、収率８８％）を黄色油状物として得た。
D486 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.58-4.56 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 2.51-2.49 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
記述Ｄ４８７
３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４８７）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、ＮａＨ（鉱油中６０％、４６４ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、０℃で、（クロロメチル）ベンゼン（８７４ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に氷水（７０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（６００ｍｇ、収率３９％）を無色の油状物として得た。
D487 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.31 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
記述Ｄ４８８
３−（ベンジルオキシ）アゼチジン（Ｄ４８８）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２００ｍｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。
D488 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 4.50-4.42 (m, 3H), 3.88-3.75 (m, 4H)。
記述Ｄ４８９
２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミン（Ｄ４８９）
ＮＭＰ（２５ｍＬ）中、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（３．７２ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１４０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２．０ｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
D489 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.23 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H)。
記述Ｄ４９０
２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシピリジン（Ｄ４９０）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミン（７９０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。次に、０℃で、水（５ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（６９０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、０℃で、水（５ｍＬ）中、ＫＩ（１．６６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、この反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）で急冷した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）により精製し、標題化合物（１．１ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
D490 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)。
記述Ｄ４９１
４−（１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９１）
トルエン（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−ヨード−６−メトキシピリジン（２０４ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７１．０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
D491 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.01-1.80 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)。
記述Ｄ４９２
４−（１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９２）
トルエン（８ｍＬ）中、４−（１−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（ベンジルオキシ）アゼチジン（１０７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩、Ｎ２雰囲気下で還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（９０ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。
D492 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.37-4.25 (m, 4H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
記述Ｄ４９３
２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ４９３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、４−（１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
D493 LCMS [移動相: 2.5分で30-95% CH3CN]: Rt = 1.28分; MS理論値: 484; MS実測値: 485 [M+H]+。
記述Ｄ４９４
１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｄ４９４）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中、２，２，２−トリフルオロ酢酸１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（５０ｍｇ、収率６２％）を白色固体として得た。
D494 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 4.69-4.67 (m, 4H), 4.60-4.53 (m, 3H), 4.33-4.80 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H)。
記述Ｄ４９５
６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体１，Ｄ４９５）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）の溶液に、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、３時間撹拌した。この混合物にＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（６８ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
D495 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.78-4.65 (m, 8H), 4.41-4.33 (m, 2H ), 4.14-4.03 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43-2.16 (m, 4H), 2.04-1.71 (m, 4H)。
記述Ｄ４９６
６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体２，Ｄ４９６）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）の溶液に、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、３時間撹拌した。この混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物（９３ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
D496 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 8H), 4.43-4.33 (m, 2H ), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 4H), 2.02-1.71 (m, 4H)。
記述Ｄ４９７
２−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（Ｄ４９７）
ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中、４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣ１８により精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。
D497 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 6H), 2.60-2.54 (m, 6H), 2.45 (s, 3H)。
記述Ｄ４９８
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（Ｄ４９８）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（３００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％−９５％）を用い、Ｃ１８カラムにより精製し、目的生成物（１７０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
D498 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 6.75 (s, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 4分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 1.478分; MS理論値: 321, MS実測値: 322 (M+H)+。
記述Ｄ４９９
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ４９９）
トルエン（３０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１．１２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１．１３ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃まで温め、一晩撹拌した。この混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１５％水（２０分で０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）および８５％ＣＨ３ＣＮから１５％水（０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）および８５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：５０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（６９３ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
D499 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.14-4.09 (m, 5H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 5H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。
記述Ｄ５００
１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｄ５００）
ジオキサン（１０ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（７３２ｍｇ、収率＞１００％）を白色固体として得た。
D500 1H NMR (300 MHz,DMSO-d6): δ 9.40 (br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.98-3.87 (m, 6H), 3.63-3.62 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.38-3.37 (1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.89-1.62 (m, 4H)。
記述Ｄ５０１
（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（Ｄ５０１）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１９４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３１ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により精製し、目的生成物（１８０ｍｇ、収率７７％）を黄色油状物として得た。
D501 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.41-4.01 (m, 5H), 3.95-3.46 (m, 8H), 3.21-2.81 ( m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05-1.58 (m, 10H)。
記述Ｄ５０２
（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（Ｄ５０２）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１９４ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３１ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＣｕＩ（１７５ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により精製し、目的生成物（１６５ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た。
D502 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H),4.69-4.63 (m, 1H), 4.42-4.01 (m, 5H), 3.95-3.48 (m, 8H), 3.21-2.82 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08-1.60 (m, 10H)。
記述Ｄ５０３
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（Ｄ５０３）
ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（１．８７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（４．６０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃、ＣＯ雰囲気（５ＭＰａ）下で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に分散させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、標題化合物（４．２０ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
D503 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.5 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 3H)。
記述Ｄ５０４
（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（Ｄ５０４）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（４．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＢＡｌ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かした。この混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３．６０ｇ、収率９６％）を黄色油状物として得た。
D504 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.71 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 4.79-3.71 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 3H)。
記述Ｄ５０５
メタンスルホン酸（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル（Ｄ５０５）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（３．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＮＥｔ３（２．９５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．９９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物（５．８０ｇ、収率＞１００％）を黄色油状物として得た。
D505 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.71(dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 3H)。
記述Ｄ５０６
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトニトリル（Ｄ５０６）
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中、メタンスルホン酸（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチル（５．８０ｇ、粗、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（１．４３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩６０℃に撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から２：１へ）により精製し、標題化合物（６８０ｍｇ、収率１８％）を黄色油状物として得た。
D506 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 3H)。
記述Ｄ５０７
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸（Ｄ５０７）
エタノール（２４０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）アセトニトリル（７．８０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中、ＫＯＨ（１０．３ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応物を還流下で一晩撹拌した。次に、この混合物を蒸発させてエタノールを除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、分離した。水層にＨＣｌ（４Ｍ）を加えてｐＨ＝５に調整した。酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（７．６ｇ、収率９１％）を薄黄色固体として得た。
D507 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.67 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.77-3.69 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.78-1.64 (m, 3H)。
記述Ｄ５０８
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸メチル（Ｄ５０８）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸（１．１５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（１．１９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １５：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（１．２０ｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。
D508 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.68 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 6H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 3H)。
記述Ｄ５０９
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン二酸ジメチル（Ｄ５０９）
トルエン（３０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）酢酸メチル（１．５０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド（１．１７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、アクリル酸メチル（０．９００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １０：１から５：１へ）により精製し、標題化合物（０．６５ｇ、収率３３％）を淡黄色油状物として得た。
D509 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.65 (s, 6H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39-2.29 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 3H)。
記述Ｄ５１０
２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１，５−ジオール（Ｄ５１０）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン二酸ジメチル（１．６３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の氷水冷却溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を注意深く加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を（１００ｍＬ）ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：１から０：１へ）により精製し、標題化合物（１．１０ｇ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
D510 1H NMR (300 MHz,CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.48 (m, 6H)。
記述Ｄ５１１
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５１１）
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１，５−ジオール（１．１０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４１５ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（０．８５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度まで温め、１８時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、標題化合物（０．３１ｇ、収率３０％）を黄色ゲルとして得た。
D511 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69 (dd, J =9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.58-3.39 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 6H)。
記述Ｄ５１２およびＤ５１３
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１，Ｄ５１２）および５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｄ５１３）
ＨＣｌ／メタノール（４Ｍ、５ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．３１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をキラル分取ＨＰＬＣ（ＩＣ、ＣＡＮ：ＩＰＡ＝９０：１０、１８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により分離し、鏡像異性体１（６５ｍｇ、収率２１％）および鏡像異性体２（８３ｍｇ、収率２７％）を、両方とも黄色ゲルとして得た。
D512 (鏡像異性体1): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95(s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.56-3.38 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H)。キラルHPLC: キラルパックIF 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH= 85:15, 流速: 0.5 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 6.753分, 100% ee。
D513 (鏡像異性体2): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.58-3.38 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 3H)。キラルHPLC: キラルパックIF 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH= 85:15, 流速: 0.5 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 8.997分, 98.77% ee。
記述Ｄ５１４
（ブト−３−イン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（Ｄ５１４）
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ブト−３−イン−１−オール（２．１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．０８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、ＴＢＤＰＳＣｌ（９．９ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を０℃〜室温、窒素下で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝５０：１）により精製し、標題化合物（８．５ｇ、収率９２％）を黄色油状物として得た。
D514 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 4H), 7.44-7.37 (m, 6H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)。
記述Ｄ５１５
５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（Ｄ５１５）
１００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、６−ブロモ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．９０ｇ、２３．５ｍｍｏ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１８．８ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物に乾燥ＤＭＦ（３４．２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色油状物として得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、標題化合物（３．２ｇ、収率５６％）を薄黄色固体として得た。
D515 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.81-1.65 (m, 3H)。
記述Ｄ５１６
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペント−２−イン−１−オール（Ｄ５１６）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（ブト−３−イン−１−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（３０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で５分かけてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）で処理した。この反応混合物を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ １０：１から５：１へ）および分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（１４３ｍｇ、収率５１％）を灰色の固体として得た。
D516 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 6H), 5.69-5.66 (m, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.81 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.04 (s, 9H)。
記述Ｄ５１７
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１−オール（Ｄ５１７）
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペント−２−イン−１−オール（６８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および白金ジオキシド（６８ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩水素化した。この混合物を濾過し、濃縮し、標題化合物（７２０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
D517 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 6H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.07-4.04 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.05-2.04 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 8H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.03 (s, 9H)。
記述Ｄ５１８
１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１，５−ジオール（Ｄ５１８）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１−オール（５．３４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（９．５０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、カラムＣ１８（水中５−６０％ＡＣＮ）により精製し、標題化合物（２．３４ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た。
D518 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.14-2.12 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 4H), 1.68-1.52 (m, 4H)。
記述Ｄ５１９
５−メチル−１，６−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５１９）
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ペンタン−１，５−ジオール（２．３４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃、窒素下で、ＮａＨ（鉱油中６０％、１．１８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をこの温度で３０分間撹拌した後、１−トシル−１Ｈ−イミダゾール（１．９６ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を水（１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１０：１）により精製し、標題化合物（９６５ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
D519 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.81-3.64 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 3H)。
記述Ｄ５２０
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５２０）
ジオキサン（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、５−メチル−１，６−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９６０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。ＰＥ中５０％ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、真空濃縮し、白色固体（７００ｍｇ）を得た。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（５７０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
D520 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.41 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 1H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.398分; MS理論値: 216, MS実測値: 217 [M+H]+。
記述Ｄ５２１およびＤ５２２
５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１，Ｄ５２１）および５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｄ５２２）
ラセミ５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６３９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、鏡像異性体１（２９０ｍｇ）および鏡像異性体２（２９８ｍｇ）を、両方とも黄色固体として得た。
D521 (鏡像異性体1): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 1H)。
キラルHPLC [キラルパックOD-H, 相: CO2/MeOH=70/30, 流速 (CO2: 2.1 mL/分; MeOH: 0.899 mL/分), T = 40 oC], Rt = 2.70分, 99.33% ee。
D522 (鏡像異性体2): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 3H), 1.54-1.50 (m, 1H)。
キラルHPLC [キラルパックOD-H, 相: CO2/MeOH=70/30, 流速 (CO2: 2.1 mL/分; MeOH: 0.899 mL/分), T = 40 oC], Rt = 5.63分, 99.23% ee。
記述Ｄ５２３
４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールおよび４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（異性体）（Ｄ５２３）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴、Ｎ２雰囲気下で、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、この混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を注意深く滴下した。得られた混合物を氷浴下で３０分間撹拌した後、次いで、ＮａＯＨ（４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％、２．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％、１００ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。次に、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、５ｍＬ）で摩砕し、濾過し、標題化合物（９％の異性体を含む１．０ｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
D523 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20-1.99 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 6H)。
記述Ｄ５２４
６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体）（Ｄ５２４）
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（９％の異性体を含む１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃、Ｎ２雰囲気下で、ＤＡＳＴ（２．０６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。−６０℃で２０分間撹拌した後、この反応混合物を３０分間室温まで温めた。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（１０％、１５０ｍＬ）に徐々に注ぎ、１５分間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（９％の異性体を含む１．０ｇ、収率９９％）をやや黄色の油状物として得た。
D524 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.10-4.84 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.28-1.93 (m, 4H),1.86-1.63 (m, 3H)。
記述Ｄ５２５
６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールおよび６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（異性体）（Ｄ５２５）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９％の異性体を含む１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、この混合物にＮａ２ＣＯ３（飽和）を滴下してｐＨ＝１１に調整した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ２：１から１：１へ）により精製し、標題化合物（８％の異性体を含む６５０ｍｇ、収率８８％）を白色の半固体として得た。
D525 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.01 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.05-4.81 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H)。
記述Ｄ５２６およびＤ５２７
６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（異性体）を伴う６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（Ｄ５２６）および６−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｄ５２７）
６−（３−フルオロ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（８％の異性体を含む６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ［カラム：キラルパックＯＪ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；波長：２１４ｎｍ；移動相：ヘキサン／エタノール＝６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：１３ｍＬ／分］により分離し、標題化合物鏡像異性体１（１８％の異性体を含む２８０ｍｇ、収率３５％）および鏡像異性体２（２１０ｍｇ、収率３２％）を、両方とも白色固体として得た。
D526: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.10 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.06-4.80 (m, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H)。
D527: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.00 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.06-4.79 (m, 1H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 1H)。
記述Ｄ５２８およびＤ５２９
６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体１，Ｄ５２８）および６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体，Ｄ５２９）
トルエン（３ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１８％の異性体を含む７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１１３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体としての標題化合物（６０ｍｇ、収率４２％）および異性体（３０ｍｇ）を得た。
D528 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.11-4.86 (m, 1H), 4.75-4.68 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 2H), 4.22-4.01 (m, 4H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.89-1.55 (m, 6H)。
D529 (異性体): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.16-3.86 (m, 7H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 6H), 2.52-2.18 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 6H)。
記述Ｄ５３０
６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体２，Ｄ５３０）
トルエン（３ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（１００ｍｇ、収率８１％）を白色固体として得た。
D530 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.12-4.86 (m, 1H), 4.76-4.65 (m, 2H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.22-4.01 (m, 4H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H)。
記述Ｄ５３１
６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３１）
工程１：
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（４６３ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中、水素化ナトリウム（１５９ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。２−ブロモプロパン（０．２２５ｍＬ、２．３９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０時間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷し、この混合物を真空蒸発させ、順相カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ：０％から１００％へ）により精製し、６−イソプロポキシ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６８ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た。
LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.942分; MS理論値:275.1 MS実測値: 275.1 (M+H)+。
工程２：
６−イソプロポキシ−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０３ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）を装填した２５ｍＬの丸瓶に、エタノール（２ｍＬ）および塩酸（濃）（１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、この混合物を真空蒸発させ、６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾールを得、精製せずにそのまま次の工程で使用した。
D531 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.068分; MS理論値:191.1 MS実測値: 191.1 (M+H)+。
記述Ｄ５３２
６−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３２）
６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１１４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を装填した５０ｍＬの丸瓶に、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（２３５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍＬ）を加えた。次に、窒素雰囲気下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０９５ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、この混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、この混合物を真空蒸発させ、順相カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ：０％から６０％へ）により精製し、６−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率２１．６５％）を得た。
D532 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 4.599分; MS理論値:454.2 MS実測値: 454.1 (M+H)+。
記述Ｄ５３３
１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（Ｄ５３３）
−２０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（６５ｍＬ）中、１−ブロモ−２−クロロ−４−メチルベンゼン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＮＯ３（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応物を５分間撹拌した後、氷水（５００ｇ）に注いだ。次に、この混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、粗生成物を黄色固体として得た（２３ｇ、収率９５％）。
D533 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 2.56 (s, 3H)。
記述Ｄ５３４
５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン（Ｄ５３４）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、Ｆｅ（２２．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、濃ＨＣｌを室温でゆっくり、反応が完了するまで加えた（この反応物の温度は約６０℃に上がる）。次に、この反応混合物をＫ２ＣＯ３（２００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を０．５時間撹拌した。この混合物を濾過し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次に、この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）により精製し、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリンを黄色固体として得た（１１ｇ、収率６２％）。
D534 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.63 (br, 2H), 2.09 (s, 3H)
記述Ｄ５３５
６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３５）
室温で、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−２−メチルアニリン（９．３ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中、ＮａＮＯ２（３．０４ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この混合物を２時間還流させた。次に、この反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、粗生成物を褐色固体として得た（４．７ｇ、収率５０％）。
記述Ｄ５３６
６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３６）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾール（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（４．７ｍＬ）およびｐ−ＴｓＯＨ（３０ｍｇ）の溶液を２時間還流させた。この反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次に、この溶液を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製し、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色固体として得た（２．５ｇ、収率４０％）。
D536 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 5.66 (dd, J = 9.6 2.8 Hz, 1H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.78-3.73 ( m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H)。
記述Ｄ５３７
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３７）
ジオキサン（１５ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４８１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫＯＡｃ（４８３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液を脱気し、水ポンプでＡｒを３回再充填した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＡｒ下で手早く一度に加えた。さらに３回水ポンプで脱気した後、この反応物を９０℃で５時間撹拌した。３０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、化合物５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率４８％）。
D537 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.01 ( m, 1H), 3.77 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.03 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88 - 1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 12H)。
記述Ｄ５３８
５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（Ｄ５３８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、３０％Ｈ２Ｏ２（０．２ｇ）を加えた。数分後、この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層(organic payer)を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出する）により精製し、生成物（１４１ｍｇ、収率９１．０％）を白色固体として得た。
D538 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 2H), 1.93 - 1.45 (m, 4H)。
記述Ｄ５３９
５−クロロ−６−イソプロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５３９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（１４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、２−ブロモプロパン（１０３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬのＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層(organic payer)を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１で溶出する）により精製し、生成物（１４０ｍｇ、収率９５．７％）を黄色油状物として得た。
D539 LC-MS (移動相: 移動相: 2.0分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, Rt = 1.31分; MS理論値:294.1, MS実測値: 295.1 [M+H]+。
記述Ｄ５４０
５−クロロ−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５４０）
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、５−クロロ−６−イソプロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ、２ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒および大部分のＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物５−クロロ−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ、収率８９．９％）を白色固体として得た。
D540 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.78 (dt, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.53 (br, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
記述Ｄ５４１
５−クロロ−６−イソプロポキシ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５４１）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、５−クロロ−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール（９０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８１ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、２時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出する）により精製し、生成物（７２ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
D541 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.89 - 4.52 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.7, 8.1 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.89 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.36 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 5H), 1.50 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
記述Ｄ５４２
６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５４２）
４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１．７７８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を装填した１００ｍｌの丸瓶に、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．７４７ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．９０２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、窒素雰囲気下でリン酸カリウム（１．００６ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０→５０：５０）により精製し、６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２９ｇ、１．６８９ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を黄色固体として得た。
D542 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.805分; MS理論値: 458.1 MS実測値: 458.0 (M+H)+。
記述Ｄ５４３
（３Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ５４３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０１３ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’ジイソプロポキシ−［１，１’オスフィン(1,1’osphine)（ＲｕＰｈｏｓ）（２９．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７．１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．１５９ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ ６０ｇカラム、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５→９５：５）により精製し、目的生成物（３Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を無色のゲルとして得た。
D543 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.666分; MS理論値: 465.2 MS実測値: 465.0 (M+H)+。
記述Ｄ５４４
（３Ｓ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ５４４）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０５３ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１２２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２９．４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．６５５ｍＬ、１．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５：９５→９５：５）により精製し、目的生成物（３Ｓ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（１２４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を無色のゲルとして得た。
D544 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.773分; MS理論値: 465.2 MS実測値: 465.1 (M+H)+。
記述Ｄ５４５
８−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（Ｄ５４５）
トルエン（３０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．２１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ｔＢｕＯＮａ（１．２８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４５℃で６時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフで精製し、８−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを淡黄色固体として得た（３９０ｍｇ、３６％）。
D545 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.63-5.61 (d, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.75-3.71 (t, 1H), 3.19 (s, 4H), 2.54-2.51 (q, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H),2.07-2.04 (d, 1H), 1.97-1.95(t, 3H), 1.78-1.75 (m, 4H), 1.73-1.70(m, 1H), 1.16-1.14(m, 1H)。
記述Ｄ５４６
１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（Ｄ５４６）
ジオキサン（５ｍＬ）中、８−（５−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（水中３Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）で精製し、標題生成物１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オンを淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、３８．８％）。
D546 MS理論値:249.0, MS実測値: 250.0 (M+H)+。
記述Ｄ５４７
１−（５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（Ｄ５４７）
トルエン（５ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１６５．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７０．４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、１００℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却した。有機相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を濃縮して粗物質を得た。この粗物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、さらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）で精製し、１−（５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オンを白色固体として得（１３０ｍｇ）、そのまま次の工程で使用した。
記述Ｄ５４８
１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（Ｄ５４８）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（１３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、水溶液）を加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で急冷した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１）で精製し、標題生成物１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オンを白色固体として得た（９５ｍｇ、収率８８％）。
D548 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H),8.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85-4.84 (s, 1H), 4.44-4.40 (t, 2H), 4.03-4.00 (t, 2H), 3.49-3.46 (t, 2H), 2.73-2.70 (t, 2H),2.59-2.56 (s, 3H)。
記述Ｄ５４９
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５４９）
メタノール（３０ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３３５ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を４０℃１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
D549 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.735分/5分; MS理論値: 214; MS実測値: 215.1 (M+1)+。
記述Ｄ５５０
１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５５０）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２８７ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２４０ｍｇ、１．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３回）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：９５→６０：４０）により精製し、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率１９．７２％）を白色固体として得た。
D550 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.352分/5分; MS理論値: 340; MS実測値: 341.0 (M+1)+。
記述Ｄ５５１
４−（６−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５５１）
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．４７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝５：９５→６０：４０）により精製し、生成物（５３ｍｇ）を得た。
D551 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.720分/5分; MS理論値: 487; MS実測値: 488.0 (M+1)+。
記述Ｄ５５２
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５５２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−（６−（６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００μｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣（４２．１ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
D552 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.800分/5分; MS理論値: 387; MS実測値: 388.1 (M+1)+。
記述Ｄ５５３
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｄ５５３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（１５．６２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５．９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この反応混合物に水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残渣（４２ｍｇ）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
D553 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.794分/5分; MS理論値: 443; MS実測値: 444.0 (M+1)+。
記述Ｄ５５４
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オン（Ｄ５５４）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＰ（４０２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムにより精製し、固体を得た（１０６ｍｇ；収率４９％）。
D554 LC-MS [移動相: 2分で30%水(0.1% FA)および70% CH3CN (0.1% FA)から30%水(0.1% FA)および70% CH3CN (0.1% FA)へ]. MS理論値: 462.24, MS実測値: 463.4[M+H]+ , Rt=1.52分
記述Ｄ５５５
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（Ｄ５５５）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オン（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＭｅＭｇＢｒ（０．３４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、室温まで４時間温めた。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機液をブラインで洗浄し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（６５ｍｇ、収率５９％）を得た。
D555 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.48-3.77 (m, 5H), 2.92-2.95 (m, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.91-2.03 (m, 8H), 1.51 (s, 3H)。
記述Ｄ５５６
２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５５６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．７９ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた層を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×３）、水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させ、淡黄色油状物（１．０３ｇ、収率：８６．８％）を得た。
D556 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.34(s, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.87, 3.87 (d, J=2Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62, 3.59, 3.59, 3.57 (dd, J1 = 10Hz, J2=1.6Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.06, 3.06 (d, J = 1.2Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
記述Ｄ５５７
２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５５７）
Ａｒ下、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（１．７９ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から２：１へ）により精製し、無色の油状物（５２８ｍｇ、収率：６４．５％）を得た。
D557 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 1H), 3.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.57 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.80 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
記述Ｄ５５８
１−（モルホリン−２−イル）エタノン塩酸塩（Ｄ５５８）
０℃で、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中、２−アセチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒(soluvent)を除去し、黄色固体（０．９ｇ、収率：９５％）を得た。
D558 LC-MS (移動相: 70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 0.28分; MS理論値: 129.08; MS実測値: 130.0 [M+H]+。
記述Ｄ５５９
１−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ５５９）
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中、１−（モルホリン−２−イル）エタノン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および４，６−ジヨード−２−メチルピリミジン（６２８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４６９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃、Ａｒ下で４時間撹拌した。溶媒を除去し、この混合物に水（２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１から２：１へ）により精製し、白色固体（２６０ｍｇ、収率：６２．１％）を得た。
D559 LC-MS (移動相: 60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 0.47分; MS理論値: 347.01; MS実測値: 348.0 [M+H]+。
記述Ｄ５６０
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ５６０）
トルエン（１０ｍＬ）中、１−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（２８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１４５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で４時間撹拌した。溶媒(soluvent)を除去し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物(product)を白色固体として得た（１８７ｍｇ、収率：４６．１％）。
D560 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 1.20分; MS理論値: 490.6; MS実測値: 491.5 [M+H]+。
記述Ｄ５６１
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ５６１）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（１８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次に、この反応混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１２２ｍｇ、収率：６５％）。
D561 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.97分, Rt=5.12分; MS理論値: 492.6; MS実測値: 493.4 [M+H]+。
記述Ｄ５６２
１−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ５６２）
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中、１−（モルホリン−２−イル）エタノン塩酸塩（５００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、４，６−ジヨード−２−メトキシピリミジン（１．３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３６時間撹拌した。溶媒を除去した後、この混合物をカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝５：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（９９０ｍｇ、収率：９０．３％）。
D562 LC-MS (移動相: 60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 0.58分; MS理論値: 363.2; MS実測値: 364.1 [M+H]+。
記述Ｄ５６３
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（Ｄ５６３）
トルエン（１０ｍＬ）中、１−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノン（６９９０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４９２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０９７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＥＤＡ（４５６ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒(soluvent)を除去し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率：１９．１％）。
D563 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 1.12分; MS理論値: 506.6; MS実測値: 507.4 [M+H]+。
記述Ｄ５６４
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（Ｄ５６４）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（４７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を水（１０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この反応混合物をＰｒｅ−プレートにより精製し、生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率：５９．８％）。
D564 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 99分; MS理論値: 508.6; MS実測値: 509.5 [M+H]+。
記述Ｄ５６５
４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｄ５６５）
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴下、ＫＯＨ（２６８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １０：１から４：１へ）により精製し、標題化合物（３５３ｍｇ、収率４７％）を黄色油状物として得た。
D565 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.34 (br s, 2H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。
実施例
実施例１
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ１）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−（３、３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１２０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１８０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９３ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製し、Ｅ１（１６．３ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。Ｅ１は、単一の未知の鏡像異性体である。
E1: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 4H), 3.75-3.71 (m, 4H), 3.43-3.22 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.61-2.33 (m, 8H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.85 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -111.76 (d, J = 244.0 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 4.103分; MS理論値: 428, MS実測値: 429 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=85/15, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 10.897分, 99.5% ee。
実施例２
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ２）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１１０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１６４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製し、それぞれＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３／１、５ｍＬ）で摩砕し、Ｅ２（２６．６ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。Ｅ２は、単一の未知の鏡像異性体である。
E2: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.60-2.33 (m, 8H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.85 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -111.77 (d, J = 243.3 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.077分; MS理論値: 428, MS実測値: 429 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH = 85/15, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 9.901分, 95.3% ee。
実施例３
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ３）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１３８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３／１、１０ｍＬ）で摩砕し、Ｅ３（１６．８ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。Ｅ３は、単一の未知の鏡像異性体である。
E3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.23-2.17 (m,1H) , 1.92-1.89 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.98 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -112.51 (d, J = 241.0 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.466分; MS理論値: 458, MS実測値: 459 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.681分, 96.7% ee。
実施例４
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１３８ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（３／１、１０ｍＬ）で摩砕し、Ｅ４（２２．５ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。Ｅ４は、単一の未知の鏡像異性体である。
E4: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H) , 1.93-1.88 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.98 (d, J = 241.4 Hz, 1F), -112.50 (d, J = 242.9 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.500分; MS理論値: 458, MS実測値: 459 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 6.244分, 98.3% ee。
実施例５
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１４６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ５（１８．８ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。Ｅ５は、単一の未知の鏡像異性体である。
E5: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.29 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -103.00 (d, J = 241.8 Hz, 1F), -112.11 (d, J = 241.4 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 4.380分, 純度 > 95%; MS理論値: 472, MS実測値: 473 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 6.353分, 97.3% ee。
実施例６
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ６）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１４６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ６（４０．９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。Ｅ６は、単一の未知の鏡像異性体である。
E6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.58 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79-3.69 (m, 8H), 3.36-3.19 (m, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 5H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.78 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -112.09 (d, J = 242.1 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.189分; MS理論値: 472, MS実測値: 473 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 5.515分, 97.1% ee。
実施例７
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１９６ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ７（３６．４ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。Ｅ７は、単一の未知の鏡像異性体である。
E7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.58 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -111.66 (d, J = 242.1 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ]: Rt = 4.234分, 純度 > 95%; MS理論値: 486, MS実測値: 487 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA/DEA= 80/20/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC]: Rt = 7.372分, 95.4% ee。
実施例８
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体(enantioemr)２）（Ｅ８）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、５０−９５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ８（１３．２ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。Ｅ８は、単一の未知の鏡像異性体である。
E8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.39-3.26 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.24-2.18 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.58 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -111.66 (d, J = 241.8 Hz, 1F)
LC-MS [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ]: Rt = 4.235分, 純度 > 95%; MS理論値: 486, MS実測値: 487 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA/DEA= 80/20/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC]: Rt = 6.502分, ee 97.1%。
実施例９
４−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（鏡像異性体(enantioemr)１）（Ｅ９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（１０１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、４５−９５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］精製し、標題化合物Ｅ９（４０．４ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。Ｅ９は、単一の未知の鏡像異性体である。
E9: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.82-3.74 (m, 8H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.53 (d, J = 241.4 Hz, 1F), -112.12 (d, J = 243.3 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.933分; MS理論値: 453, MS実測値: 454 [M+H] +。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, CO2/MeOH = 70/30, 補助溶媒: IPA, CO2 流速: 2.1 mL/分, 補助溶媒 流速: 0.9 mL/分, 254 nm, T = 39oC), Rt = 3.58分, 97.5% ee。
実施例１０
４−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（鏡像異性体２）（Ｅ１０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−２−カルボニトリル（１０１ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、４５−９５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、標題化合物Ｅ１０（２２．４ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。Ｅ１０は、単一の未知の鏡像異性体である。
E10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.82-3.73 (m, 8H), 3.41-3.29 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.52 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -112.11 (d, J = 241.0 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.913分; MS理論値: 453, MS実測値: 454 [M+H] +。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, CO2/MeOH = 70/30, 補助溶媒: IPA, CO2 流速: 2.1 mL/分, 補助溶媒 流速: 0.9 mL/分, 254 nm, T = 40oC), Rt = 3.99分, 98.5% ee。
実施例１１
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ１１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体(enantioemr)１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（１０３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１１（２５．８ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。Ｅ１１は、単一の未知の鏡像異性体である。
E11: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.43-3.21 (m, 2H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.94 (d, J = 241.0 Hz, 1F), -112.73 (d, J = 241.0 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.178分; MS理論値: 456, MS実測値: 457 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA=90/10, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 14.155分, 100% ee。
実施例１２
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ１２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（１０３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１２（３５．８ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。Ｅ１２は、単一の未知の鏡像異性体である。
E12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.04 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.89 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.93 (d, J = 242.9 Hz, 1F), -112.73 (d, J = 242.9 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.154分; MS理論値: 456, MS実測値: 457 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA=90/10, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 12.122分, 100% ee。
実施例１３
６−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（鏡像異性体１）（Ｅ１３）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、２０−９５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ１３（３２．２ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。Ｅ１３は、単一の未知の鏡像異性体である。
E13: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.86 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -111.79 (d, J = 243.6 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.498分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIF 5 δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH = 50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 14.710分, 98.7% ee。
実施例１４
６−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（鏡像異性体２）（Ｅ１４）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−（６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（１３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、２０−９５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ１４（２５．２ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。Ｅ１４は、単一の未知の鏡像異性体である。
E14: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.64-2.42 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.87 (d, J = 243.6 Hz, 1F), -111.79 (d, J = 243.3 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.567分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H] +。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIF 5 δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH = 50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 13.072分, 100% ee。
実施例１５
（２Ｒ）−４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）（Ｅ１５）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、３０−６０％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ１５（４８．３ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。Ｅ１５は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E15: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.62-6.61 (m, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 4.49-4.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.41-3.21 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.59-2.35 (m, 8H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.85 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -111.78 (d, J = 243.6 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.784分; MS理論値: 485, MS実測値: 486 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックAD-3 3 δm 4.6*150mm, Hex/IPA=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 6.360分, 75.7% de.
実施例１６
（２Ｒ）−４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ１６）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１１６ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９５ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、３０−６０％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ１６（３５．１ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。Ｅ１６は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E16: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.59-2.35 (m, 8H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.84 (d, J = 243.6 Hz, 1F), -111.77 (d, J = 242.9 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.791分; MS理論値: 485, MS実測値: 486 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックAD-3 3 δm 4.6*150mm, Hex/IPA=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 9.425分, 76.9% de。
実施例１７
（２Ｒ）−４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（Ｅ１７）
３ｍＬのＤＭＦ中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１７（２７．１ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。Ｅ１７は、単一の未知の鏡像異性体である。
E17: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 1H), 3.37-3.19 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H) , 1.96-1.87 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -103.02 (d, J = 244.4 Hz, 1F),-112.53 (d, J = 244.4 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で65%水(0.02% NH4OAc)および35% CH3CNから35%水(0.02% NH4OAc)および65% CH3CNへ, 純度は>95%, Rt = 3.915分; MS理論値: 515, MS実測値: 516 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex: EtOH=80:20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 19.26分, 72.8% de。
実施例１８
（２Ｒ）−４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ１８）
３ｍＬのＤＭＦ中、６−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１２９ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、４０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ１８（２９．１ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。Ｅ１８は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E18: 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H) , 1.94-1.85 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -103.02 (d, J = 242.5 Hz, 1F),-112.54 (d, J = 242.5 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で65%水(0.02% NH4OAc)および35% CH3CNから35%水(0.02% NH4OAc)および65% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 3.940分; MS理論値: 515, MS実測値: 516 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex: EtOH=80:20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 16.508分, 100% de。
実施例１９
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ１９）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製し、Ｅ１９（１９．６ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た。Ｅ１９は、単一の未知の鏡像異性体である。
E19: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 4H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 5H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H) , 2.59-2.48 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.34 (d, J = 244.0 Hz, 1F), -111.54 (d, J = 242.5 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.407分; MS理論値:470, MS実測値: 471 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250nm, CO2/MeOH/DEA = 60/40/0.2, CO2 流速: 1.8ml/分, 補助溶媒 流速: 1.2 ml/分, 230 nm, T = 40oC. Rt = 6.67分, 100% ee。
実施例２０
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ２０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１１６ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３）により精製し、Ｅ２０（３８．１ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。Ｅ２０は、単一の未知の鏡像異性体である。
E20: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 4H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 5H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.33 (d, J = 242.9 Hz, 1F), -111.54 (d, J = 243.3 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.406分; MS理論値:470, MS実測値: 471 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6 × 250nm, CO2/MeOH/ DEA = 60/40/0.2, CO2 流速: 1.8ml/分, 補助溶媒 流速: 1.2 ml/分, 230 nm, T = 40oC. Rt = 5.97分, 100% ee。
実施例２１
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ２１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ −２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１５２ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、３５−８０％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ２１（４６．９ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。Ｅ２１は、単一の未知の鏡像異性体である。
E21: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 5H), 3.44-3.31 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.51 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -112.10 (d, J = 241.8 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ]: 純度 > 95%, Rt = 4.177分; MS理論値:500, MS実測値: 501 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250nm, MeOH/EtOH = 50/50, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30oC]: Rt = 13.548分, 100% ee。
実施例２２
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ２２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１５２ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、３５−８０％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＡＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、Ｅ２２（３２．８ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。Ｅ２２は、単一の未知の鏡像異性体である。
E22: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.74-3.72 (m, 5H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 2H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.52 (d, J = 241.4 Hz, 1F), -112.10 (d, J = 242.5 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ]: 純度 > 95%, Rt = 4.174分; MS理論値:500, MS実測値: 501 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250nm, MeOH/EtOH = 50/50, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30oC): Rt = 12.047分, 100% ee。
実施例２３
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ２３）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２３（２６ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。Ｅ２３は、単一の未知の鏡像異性体である。
E23: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.74-4.58 (m, 6H), 3.80-3.70 (m, 9H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.13 (m, 3H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.29 (d, J = 243.3 Hz, 1F), -111.52 (d, J = 243.3 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.134分; MS理論値: 514, MS実測値: 515[M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.860分, 100% ee。
実施例２４
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ２４）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−エトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１２７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２４（３３ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。Ｅ２４は、単一の未知の鏡像異性体である。
E24: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.74-4.58 (m, 6H), 3.83-3.70 (m, 9H), 3.46-3.30 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.12 (m, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.29 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -111.52 (d, J = 242.1 Hz, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 > 95%, Rt = 4.142分; MS理論値: 514, MS実測値: 515[M+H]+。
キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 6.996分, 100% ee。
実施例２５
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ２５）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１２７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２５（３５ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。Ｅ２５は、単一の未知の鏡像異性体である。
E25: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.73-4.68 (m, 2H), 4.66-4.63 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 9H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.05 (d, J = 238.4 Hz, 1F), -111.73 (d, J = 242.1 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ]: 純度 > 95%, Rt = 4.316分; MS理論値: 528, MS実測値: 529 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, CO2/MeOH=70/30, 補助溶媒: MeOH, CO2 流速: 2.1 ml/分, 補助溶媒 流速: 0.899 ml/分, 254 nm, T = 40.1oC): Rt = 10.87分, 100% ee。
実施例２６
４−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ２６）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１２７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２６（３６ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。Ｅ２６は、単一の未知の鏡像異性体である。
E26: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 4.74-4.63 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 9H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H) , 2.48 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 6H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -102.05 (d, J = 242.1 Hz, 1F), -110.73 (d, J = 242.1 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CN]: 純度 > 95%, Rt = 4.340分; MS理論値: 528, MS実測値: 529 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, CO2/MeOH=70/30, 補助溶媒: MeOH, CO2 流速: 2.1 ml/分, 補助溶媒 流速: 0.899 ml/分, 254 nm, T = 40oC): Rt = 9.42分, 100% ee。
実施例２７
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ２７）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１０８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２７（２４．２ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。Ｅ２７は、単一の未知の鏡像異性体である。
E27: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.01 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.95 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.331分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 11.215分, 94.3% ee。
実施例２８
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ２８）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（１０８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ２８（２３．４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。Ｅ２８は、単一の未知の鏡像異性体である。
E28: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.13-4.94 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.00 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.95 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.335分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 10.692分, 100% ee。
実施例２９
（シス）−（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ２９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物（２７ｍｇ）を得た。この粗生成物をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、標題化合物Ｅ２９（２０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。Ｅ２９は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E29: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.11-4.94 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.95 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で95 %水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.348分; MS理論値: 511, MS実測値: 512 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックOD-H 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 12.855分, 100% de。
実施例３０
（シス）−（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ３０）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１３２ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物（４５ｍｇ）を得た。この粗生成物をさらにキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、標題化合物Ｅ３０（２６ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。Ｅ３０は、単一の未知の(unkown)ジアステレオ異性体である。
E30: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 3H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.934 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.351分; MS理論値: 511, MS実測値: 512 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックOD-H 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 9.907分, 98.9% de。
実施例３１
（シス）−（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１’）（Ｅ３１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１’）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン−２−カルボン酸メチルアミド（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、粗生成物（４０ｍｇ）を得た。粗生成物を分取キラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物Ｅ３１（２９．３ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。Ｅ３１は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E31: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 5.13-4.94 (m, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 3H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.9 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で水中20-95% CH3CN), 純度 >95%, Rt = 3.899分; MS理論値: 511, MS実測値: 512 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックOD-H, 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度。Rt = 10.346分, 100% de。
実施例３２
（シス）−（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）（Ｅ３２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物（４０ｍｇ）を得た。粗生成物をキラルｐｅｐ−ＨＰＬＣにより分離し、標題化合物Ｅ３２（２５．６ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。Ｅ３２は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E30: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 3H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.88 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.01 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.95 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.350分; MS理論値: 511, MS実測値: 512 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックOD-H 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=80/20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度。Rt = 15.399分, 100% de。
実施例３３
（シス）−１−（２−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ３３）
工程１：
６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（３８．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシ−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．２０ｍｇ、１０．０４μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（８．５３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）の反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。冷却し、酢酸エチルで希釈した後、この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＣ１８カラム（水中０．５％ＴＦＡ、水／アセトニトリル）により精製し、６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１−（５−メトキシ−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を得た。
MS: 554.0 [M+H]+。
工程２：
ｒｅｌ−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１−（５−メトキシ−４−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（２６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（０．０９４ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ、イソプロパノール中５Ｍ）を得た。この反応溶液を室温で３時間熟成させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭＤＡＰにより精製し、シス−１−（２−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−５−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（２ｍｇ、４．２６μｍｏｌ、収率９．０７％）を得た。Ｅ３３は、単一の未知の鏡像異性体である。
MS: 470.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (1 H, s) 8.20 (1 H, s) 7.99 (1 H, s) 7.62 (1 H, s) 6.83 (1 H, s) 5.69 (1 H, d) 4.77 (1 H, m) 4.56 (1 H, m) 4.33 (2 H, t) 3.81 (5 H, m) 3.50 (2 H, t) 3.41 (1 H, m) 3.27 (3 H, s) 3.06 (1 H, m) 2.94 (1 H, d) 2.65 (2 H, m) 2.42 (3 H, s) 2.21 (2 H, m) 1.86 (1 H, br. s.) 1.63 (1 H, m)。
実施例３４
（シス）−（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体１）（Ｅ３４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１４５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊２００ｍｍ、１５−６０％；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、白色固体を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（ＩＤ、５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分）により精製し、白色固体Ｅ３４（５４．４ｍｇ、収率２１％）を得た。Ｅ３４は、単一の未知のジアステレオ異性体(diasteroisomer)である。
E34: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 5H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.89-2.88 (m , 4H), 2.48 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.04 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.111分; MS理論値: 509, MS実測値: 510 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID-5 δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 14.45分, 99.2% de。
実施例３５
（シス）−（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（Ｅ３５）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１４５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊２００ｍｍ、１５−６０％；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、白色固体を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（ＩＤ、５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分）により精製し、白色固体Ｅ３５（３７．２ｍｇ、収率１５％）を得た。Ｅ３５は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.62 (br s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 5H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.89-2.88 (m , 4H), 2.48 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.04 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.104分; MS理論値: 509, MS実測値: 510 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID-5δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 10.43分, 100% de。
実施例３６
（シス）−（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ３６）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１４５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊２００ｍｍ、１５−６０％；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、白色固体を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（ＩＤ、５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分）により精製し、標題化合物Ｅ３６（３１ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。Ｅ３６は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E36: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 5H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.89-2.88 (m , 4H), 2.48 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.04 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.112分; MS理論値: 509, MS実測値: 510 [M+H] +。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID-5 δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC), Rt = 17.857分, 99.1% de。
実施例３７
（シス）−（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（ジアステレオ異性体２）（Ｅ３７）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（１４５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルモルホリン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊２００ｍｍ、１５−６０％；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、白色固体を得た。この固体をさらにキラル−ＨＰＬＣ（ＩＤ、５μｍ、４．６＊２５０ｍｍ、相：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；流速：１ｍＬ／分）により精製し、目的化合物Ｅ３７（４３．２ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。Ｅ３７は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
E37: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.08-4.88 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 5H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.89-2.88 (m , 4H), 2.48 (m, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.04 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.113分; MS理論値: 509, MS実測値: 510 [M+H] +。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックID-5 δm 4.6*250mm, MeOH/EtOH=50/50, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC), Rt = 11.541分, 100% de。
実施例３８
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ３８）
工程１：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１４４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［ＸＵｎｉｏｎ、Ｃ１８、５μｍ、２０＊１５０ｍｍ、５０−８５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（６０ｍｇ、収率３６％）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−インダゾール（異性体２）（４８ｍｇ、収率２９％）を、両方とも白色固体として得た。
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（異性体１）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.04-4.77 (m, 1H), 4.74-4.67 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.47 (s, 6H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 5H), 1.66-1.51 (m, 3H)。
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00-4.77 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.07 (m, 2H), 1.94-1.64 (m, 8H)。
工程２：
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｅ３８（２２．１ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。Ｅ３８は、単一の未知の鏡像異性体である。
E38: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.02-4.00 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.29 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で90%水(0.1% TFA)および10% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 2.969分; MS理論値: 426, MS実測値: 427 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, CO2-MeOH = 70/30, 補助溶媒: IPA (0.2DEA), CO2 流速: 2.1 ml/分, 補助溶媒 流速: 0.9 ml/分, 230 nm, T = 40oC], Rt = 7.37分, 97.2% ee。
実施例３９
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ３９）
工程１：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１４４ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［ＸＵｎｉｏｎ、Ｃ１８、５μｍ、２０＊１５０ｍｍ、５０−８５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（４４ｍｇ、収率２７％）および（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−インダゾール（異性体１）（４６ｍｇ、収率２８％）を、両方とも白色固体として得た。
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.05-4.78 (m, 1H), 4.73-4.66 (m, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.14 (m, 2H), 2.00-1.71 (m, 5H), 1.66-1.52 (m, 3H)。
（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−インダゾール（異性体１）: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.97-4.66 (m, 3H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.20-4.07 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.94-1.71 (m, 4H), 1.67-1.51 (m, 4H)。
工程２：
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、１５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物Ｅ３９（３３．２ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。Ｅ３９は、単一の未知の鏡像異性体である。
E39: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.94-4.74 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.24 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.192分; MS理論値: 426, MS実測値: 427 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, CO2-MeOH = 70/30, 補助溶媒: IPA (0.2DEA), CO2 流速: 2.1 ml/分, 補助溶媒 流速: 0.9 ml/分, 230 nm, T = 41oC], Rt = 6.77分, 97.5% ee。
実施例４０
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ４０）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液(soluton)に、ＨＣＨＯ（１４％、１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（４０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。Ｅ４０は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.23 (s, 1F)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.1% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.1% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.053分; MS理論値: 410, MS実測値: 411 [M+H]+。
キラル条件: 超臨界流体クロマトグラフィー (SFC), IE, CO2/CH3OH = 70/30, CO2 流速: 2.1, 254 nm, T =41.8 oC, Rt = 7.46分, 100% ee。
実施例４１
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ４１）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液(soluton)に、ＨＣＨＯ（１４％、１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。Ｅ４１は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.04-4.79 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.16 (s, 1F)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.1% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.1% NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.053分; MS理論値: 410, MS実測値: 411 [M+H]+。
キラル条件: 超臨界流体クロマトグラフィー (SFC), IE, CO2/CH3OH = 70/30, CO2 流速: 2.1 ml/分, 254 nm, T =41.8 oC, Rt = 6.12分, 100% ee。
実施例４２
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ４２）
メタノール（２ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（３３４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５／９５から９５／５へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題化合物（３５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。Ｅ４２は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.01-4.81 (m, 2H), 4.76-4.66 (m 4H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.17-1.87 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ183.98 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.0分で95%水(0.02 % NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 3.871分; MS理論値: 452; MS実測値: 453 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIE-5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA/DEA=60/40/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 254 nm, T = 30 oC), Rt = 10.527分, 100 % ee。
実施例４３
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ４３）
メタノール（４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２）（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（４４０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５／９５から１００／０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題化合物（５５ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。Ｅ４３は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.01-4.81 (m, 2H), 4.76-4.67 (m 4H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ 183.98 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 6.0分で70 %水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから30 %水(0.02% NH4OAc)および70% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 3.425分; MS理論値: 452; MS実測値: 453 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIE-5um 4.6*250mm, Hex/IPA/DEA=60/40/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 254 nm, T = 30 oC), Rt = 9.043分, 100% ee。
実施例４４
（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体１）（Ｅ４４）
メタノール（０．５ｍＬ）中、（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（３５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロ−エタン（２．５ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（３．６ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。Ｅ４４は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.90 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.02-4.83 (m, 1H), 4.76-4.64 (m, 4H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.15-1.89 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.01 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.026分; MS理論値: 451, MS実測値: 452 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIF 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 90/10, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 34.514分, 100% ee。
実施例４５
（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体２）（Ｅ４５）
メタノール（０．５ｍＬ）中、（シス）−（１ｓ，３ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２）（３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロ−エタン（２．５ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１２ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。Ｅ４５は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.03-4.84 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 4H), 4.39-4.30 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.15-1.88 (m, 4H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.00 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.020分; MS理論値: 451, MS実測値: 452 [M+H] +。
キラル条件: キラルパックIF 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH = 90/10, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 31.842分, 100% ee。
実施例４６
（シス）−１−（２−シクロプロピル−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ４６）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１５ｍＬ）中、４−（１−（２−シクロプロピル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（１２０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。
LCMS: (移動相: 3分で5-95%アセトニトリル), Rt = 1.78分; MS理論値: 422; MS実測値: 423 [M+1]+。
残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。次に、ホルムアルデヒド（３７％、２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、この混合物を３５℃で一晩撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加えた。２０分間撹拌した後、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、粗物質を得た。この粗物質をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０．７ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。Ｅ４６は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.02-4.77 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.22 (s, 1F)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で80 %水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.168分; MS理論値: 436, MS実測値: 437 [M+H]+。
キラルHPLC: [キラル条件: キラルパックID-3 3um 4.6*150mm, 相: HEX: IPA: DEA = 90:10: 0.2, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30 oC, Rt = 3.992分, 100% ee。
実施例４７
（シス）−１−（２−シクロプロピル−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ４７）
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１５ｍＬ）中、４−（１−（２−シクロプロピル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。ＬＣＭＳ：（移動相：３分で５−９５％ＣＨ３ＣＮ）、Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ理論値：４２２；ＭＳ実測値：４２３［Ｍ＋１］＋。残渣をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。次に、ホルムアルデヒド（３７％、２ｍＬ）およびＣＨ３ＣＯＯＨ（触媒）を加え、１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、この混合物を３５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に加えた。２０分間撹拌した後、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、淡黄色固体を得た。この固体をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０．７ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。Ｅ４７は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.02-4.79 (m, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.27-2.08 (m, 4H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.23 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70 %水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.804分; MS理論値: 436, MS実測値: 437 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックID-3 3 δm 4.6*150mm, 相: HEX:IPA:DEA = 90:10: 0.2, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30 oC, Rt = 4.881分, 100% ee。
実施例４８
（シス）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ４８）
トルエン（５ｍＬ）中、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−ヨードピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を１１５℃、Ｎ２下で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１４ｍｇ、収率２１％）を白色固体として得た。Ｅ４８は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.08-4.83 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.47 (dd, J = 410.6, 174.1 Hz, 2F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70 %水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 3.813分; MS理論値:462, MS実測値: 463 [M+H]+。
キラルHPLC: (キラルパックAD-3 3μm 4.6 × 150 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC, 230 nm), Rt= 6.562分, 100% ee。
実施例４９
（シス）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ４９）
トルエン（５ｍＬ）中、１−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−ヨードピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（シス）−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を１１５℃、Ｎ２下で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製し、標題化合物（１２ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。Ｅ４９は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04-4.79 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 2H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.07 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.46 (dd, J = 424.5, 175.6 Hz, 2F)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 3.823分; MS理論値:462, MS実測値: 463 [M+H]+。
キラルHPLC: (キラルパックAD-3 3 μm 4.6 × 150 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC, 230 nm), Rt= 4.453分, 97.7% ee。
実施例５０
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（鏡像異性体１）（Ｅ５０）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（３８ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。Ｅ５０は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.94-4.73 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.26 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02 % NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.144分; MS理論値: 470, MS実測値: 471 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH = 40/50, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 9.711分, 98.3% ee。
実施例５１
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（鏡像異性体２）（Ｅ５１）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体２）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（３０ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。Ｅ５１は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.85 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.97-4.72 (m, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.25 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.143分; MS理論値: 470, MS実測値: 471 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH = 40/60, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 11.938分, 99.7% ee。
実施例５２
（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体１）（Ｅ５２）
メタノール（８ｍＬ）中、（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体１）（１４０ｍｇ 粗、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（３２．８ｍｇ、３工程で収率３１％）を白色固体として得た。Ｅ５２は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.79 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.93-4.73 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80-3.457 (m, 4H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.18-2.93 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -185.71 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.211分; MS理論値: 440, MS実測値: 441 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 40/60, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 7.436分, 100% de。
実施例５３
（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体２）（Ｅ５３）
メタノール（８ｍＬ）中、（シス）−（３Ｓ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体２）（１４０ｍｇ 粗、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（４４．５ｍｇ、３工程で収率４２％）を白色固体として得た。Ｅ５３は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.92-4.73 (m, 1H), 4.52 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78-3.48 (m, 4H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.18-1.93 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -185.73 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 96.74% (214 nm), Rt = 4.214分; MS理論値: 440, MS実測値: 441 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 40/60, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 10.803分, 100% de。
実施例５４
（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体１）（Ｅ５４）
メタノール（８ｍＬ）中、（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体(diastereoismer)１）（２００ｍｇ 粗、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（２４．４ｍｇ、３工程で収率２３％）を白色固体として得た。Ｅ５４は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.01-4.78 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96-3.49 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29-2.05 (m, 4H), 2.02-1.86 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.32 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02%NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 98.88% (214 nm), Rt: 4.216分; MS理論値: 440, MS実測値: 441 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 40/60, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 7.588分, 100% de。
実施例５５
（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体２）（Ｅ５５）
メタノール（８ｍＬ）中、（シス）−（３Ｒ）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール塩酸塩（ジアステレオ異性体２）（１８０ｍｇ 粗、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、２ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（２７．５ｍｇ、３工程で収率２６％）を白色固体として得た。Ｅ５５は、単一の未知のジアステレオ異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.97-4.76 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93-3.52 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 4H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.24 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02%NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 97.29% (214 nm), Rt: 4.247分; MS理論値: 440, MS実測値: 441 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 40/60, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 8.508分, 100% de。
実施例５６
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（鏡像異性体２）（Ｅ５６）
（シス）−メチル−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボン酸塩（鏡像異性体２）（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をメチルアミンアルコール溶液（２７％、５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗物質をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、標題化合物（２９．４ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。Ｅ５６は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99-1.91 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.28 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95% (214nm), Rt = 4.373分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30 oC], Rt = 6.880分, 100% ee。
実施例５７
（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（鏡像異性体１）（Ｅ５７）
（シス）−メチル−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−カルボキシレート（鏡像異性体１）（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）をメチルアミンアルコール溶液（２７％、５ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗物質をでＥｔ２Ｏ摩砕し、濾過し、標題化合物（３５．７ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。Ｅ５７は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.05 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.99-1.87 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.29 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95% (214 nm), Rt = 4.385分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 5.423分, 100% ee。
実施例５８
（シス）−Ｎ−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アセトアミド（鏡像異性体２）（Ｅ５８）
Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中、（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−アミン（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）の混合物を１時間１１０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、褐色油状物を得た。この油状物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（３７．５ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。Ｅ５８は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.24 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.211分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-3 3 δm 4.6*150mm, HEX/EtOH/DEA = 70/30/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 5.360分, 88.3% ee。
実施例５９
（シス）−Ｎ−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アセトアミド（鏡像異性体１）（Ｅ５９）
Ａｃ２Ｏ（６ｍＬ）中、（シス）−６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−アミン（鏡像異性体１）（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）の混合物を１時間１１０℃に加熱した。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。この溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、褐色油状物えを得た。この油状物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１１．１ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。Ｅ５９は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.25 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.573分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-3 3 δm 4.6*150 mm, Hex/EtOH/DEA = 70/30/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T =30oC, Rt = 4.130分, 81.9% ee。
実施例６０
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（鏡像異性体１）（Ｅ６０）
メタノール（２ｍＬ）中、（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（鏡像異性体１）（３７ｍｇの粗物質、０．０６６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（１４％、１ｍＬ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１５．５ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。Ｅ６０は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.97-4.74 (m, 1H), 4.29-4.22 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 5H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.13 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -182.36 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.462分; MS理論値: 488, MS実測値: 489 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, 相: HEX: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2, 流速: 1 ml/分, 254 nm, T = 30oC, Rt = 16.979分, 100% ee。
実施例６１
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（鏡像異性体２）（Ｅ６１）
メタノール（３ｍＬ）中、（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（鏡像異性体２）（４５ｍｇの粗物質、０．０８８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド溶液（１４％、１ｍＬ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次に、この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（２４．７ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。Ｅ６１は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.02-4.77 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 5H), 3.05-2.86 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 6H), 2.31-2.10 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.30 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.710分; MS理論値: 488, MS実測値: 489 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIB 5 δm 4.6*250mm, 相: HEX: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2, 流速: 1 ml/分, 254 nm, T = 30oC, Rt = 19.420分, 100% ee。
実施例６２
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｅ６２）
ＨＣｌ／ジオキサン．（２．５Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。Ｅ６２は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20-4.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66-3.51 (m, 10H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.21-3.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.96-1.87(m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -185.58 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.154分; MS理論値: 426, MS実測値: 427 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIF 5 δm 4.6*250mm, CH3OH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T =30 oC. Rt = 9.310分, 100% ee。
実施例６３
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｅ６３）
ＨＣｌ／ジオキサン（２．５Ｍ、１０ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。Ｅ６３は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (br s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.17-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.66-3.51 (m, 10H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.93-1.85(m, 1H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -185.58 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.141分; MS理論値: 426, MS実測値: 427 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIF 5 δm 4.6*250mm, CH3OH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T =30 oC. Rt = 8.228分, 100% ee。
実施例６４
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｅ６４）
ＨＣｌ／メタノール（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、６０％の脱Ｂｏｃ化合物を含む混合物）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（３８．４ｍｇ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.31-5.12 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 9H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -185.55 (s, 1F)。Ｅ６４は、単一の未知の鏡像異性体である。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.142分; MS理論値: 410, MS実測値: 411 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5 δm 4.6*250mm, 相: HEX: IPA = 50/50, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30 oC, Rt = 8.342分, 100% ee。
実施例６５
（シス）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｅ６５）
ＨＣｌ／メタノール（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（６０ｍｇ、６０％の脱Ｂｏｃ化合物を含む混合物）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（４８．５ｍｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た。Ｅ６５は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.33-5.12 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 9H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -185.54 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.960分; MS理論値: 410, MS実測値: 411 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIE 5um 4.6*250mm, 相: HEX: IPA = 50/50, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30 oC, Rt = 6.798分, 100% ee。
実施例６６
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（鏡像異性体１）（Ｅ６６）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を室温、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝１２に塩基性化した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１ｍＬのＥｔ２Ｏで洗浄し、標題化合物（３６ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。Ｅ６６は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.15 (m, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.81 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -105.64 (d, J = 241.39 Hz, 1F), -117.23 (d, J = 241.77 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.318分; MS理論値: 439, MS実測値: 440 [M+H]+。
キラルHPLC: [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250 mm, 相: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.612分, 100% ee。
実施例６７
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（鏡像異性体２）（Ｅ６７）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中、４−（１−（６−（３−シアノアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３（２Ｍ）でｐＨ＝１２に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物（４２ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。Ｅ６７は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 30.6, 13.2 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -105.66 (d, J = 243.27 Hz, 1F), -117.28 (d, J = 241.02 Hz, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.282分; MS理論値: 439, MS実測値: 440 [M+H]+。
キラルHPLC: [キラル条件: キラルパックIB 5 δm 4.6*250 mm, 相: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 8.160分, 100% ee。
実施例６８
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ６８）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に加熱し、６５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。Ｅ６８は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.98-4.80 (m, 2H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.52 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21-2.07 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -124.00 (s, 1F), -184.18 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.940分; MS理論値: 430, MS実測値: 431 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIA 5 δm 4.6*250 mm, 相: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.852分, 96.7% ee。
実施例６９
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ６９）
メタノール（４ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃に加熱し、６５℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２２．５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。Ｅ６９は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1Hz), 8.11 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.98-4.79 (m, 2H), 4.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.08 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -123.99 (s, 1F), -184.19 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.989分; MS理論値: 430, MS実測値: 431 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIA 5 δm 4.6*250 mm, 相: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 5.011分, 100% ee。
実施例７０
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ７０）
メタノール（１０ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。Ｅ７０は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10-4.80 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -124.21 (s, 1F), -184.16 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 95.38% (214 nm), Rt = 2.786分; MS理論値: 414, MS実測値: 415 [M+H]+。
キラルHPLC: [キラル条件: キラルパックIA 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 60/40/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.693分, 100% ee。
実施例７１
（シス）−１−（６−（５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ７１）
メタノール（１０ｍＬ）中、（シス）−５−フルオロ−６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３８．２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。Ｅ７１は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.08-4.80 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -124.21 (s, 1F), -184.16 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 2.786分, MS理論値: 414, MS実測値: 415 [M+H] +。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIA 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH/DEA = 60/40/0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.693分, 100% ee。
実施例７２および７３
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ７２）および
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ７３）
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を、方法（キラルパックＩＣ ５μｍ ２０＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝７０／３０、流速：１８ｍＬ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝３０℃）を用いたキラルＨＰＬＣにより分離し、標題化合物（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ７２）（４４．８ｍｇ、収率２１％）および粗（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ７３）（８０ｍｇ、７５％純度）を、両方とも白色固体として得た。粗Ｅ７３をさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製し、目的のＥ７３（４９．９ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。Ｅ７２は、単一の未知の鏡像異性体である。Ｅ７３は、単一の未知の鏡像異性体である。
E72: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19-1.91 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.28 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 2.871分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIC 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 12.017分, 100% ee。
E73: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H),4.93-4.72 (m, 2H), 4.43-4.39 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.42 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.887分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラルHPLC [キラル条件: キラルパックIC 5 δm 4.6*250 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 13.746分, 100% ee。
実施例７４
（シス）−１−（６−（６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２）（Ｅ７４）
メタノール（１ｍＬ）中、（シス）−６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（触媒）を加えた。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（７．１ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。Ｅ７４は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.22-5.07 (m, 1H), 4.84 (brs, 1H), 4.42 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (brs, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -163.70 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.051分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, 相: HEX: EtOH = 60/40, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30 oC, Rt = 9.261分, 95.4% ee。
実施例７５
（シス）−１−（６−（６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｅ７５）
メタノール（５ｍＬ）中、６−（４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴｓＯＨ（触媒）を加えた。得られた溶液を３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１０％、４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とで分液した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３４．１ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。Ｅ７５は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.22-5.07 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (br s, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -163.70 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.048分; MS理論値: 412, MS実測値: 413 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIA 5 δm 4.6*250mm, 相: HEX: EtOH = 60/40, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T = 30oC, Rt = 5.811分, 97.7% ee。
実施例７６
（シス）−４−（４−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ７６）
乾燥トルエン（６ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体２）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（４−ヨード−２−ピリジル）モルホリン（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、メチル［２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下で一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５．４ｍｇ、収率３３％）を緑色固体として得た。Ｅ７６は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ9.30 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1H), 5.41-5.15 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 6H), 3.44-3.35 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 > 98%, Rt = 3.994分; MS理論値: 441; MS実測値: 442 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIF-5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=60/40, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度), Rt = 20.178分, 100% ee。
実施例７７
（シス）−４−（４−（６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ７７）
乾燥トルエン（６ｍＬ）中、（シス）−６−（３−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（鏡像異性体１）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、４−（４−ヨードピリジン−２−イル）モルホリン（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチル［２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下で一晩、１１５℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物を得た。この粗生成物をさらにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０／１００から１００／０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、標題化合物（３．１ｍｇ、収率６．６％）を白色固体として得た。Ｅ７７は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ9.32 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.7, 1.2 Hz, 1H), 5.42-5.16 (m, 1H), 3.87-3.83 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 6H), 3.43-3.37 (m, 5H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H)。
LC-MS (移動相: 6.0分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 3.995分; MS理論値: 441; MS実測値: 442, [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIF-5 δm 4.6*250mm, Hex/EtOH=60/40, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度), Rt = 14.429分, 100% ee。
実施例７８
４−（６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ７８）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−モルホリン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水（４０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１：２０）により精製し、標題化合物（１３．１ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.84(s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 4H), 3.82 (brs, 4H), 3.72 (brs, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.00-1.98 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H)。
LC-MS (移動相: 6分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度> 95%, Rt = 4.41分; MS理論値: 434, MS実測値: 435 [M+H]+。
実施例７９
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ７９）
メタノール（５ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注いだ。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（３５ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 4H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.94-2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.05-1.83 (m, 6H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.019分; MS理論値: 450; MS実測値: 451 [M+H]+。
実施例８０
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（Ｅ８０）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、２０ｍＬ）とで分液した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１５：１）により精製し、粗物質を無色の油状物として得た。この粗物質をさらに方法（キラルパックＩＢ；相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；Ｆ：１５ｍＬ／分；Ｗ：２５４ｎｍ）を用いた分取キラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１７ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 4.15-4.05 (m, 7H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.09-1.78 (m, 7H), 1.74-1.61 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.232分; MS理論値: 464, MS実測値: 465 [M+H]+。
実施例８１
３−メチル−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ８１）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１ １−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を冷却した後、希アンモニア（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１９ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.15-1.94 (m, 7H), 1.63 (s,3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.060分; MS理論値: 448, MS実測値: 449 [M+H]+。
実施例８２
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ８２）
メタノール（５ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過した。固体を回収し、標題化合物（３０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.81 (br s, 1H), 4.60 (br s, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.00-2.86 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.995分; MS理論値: 472, MS実測値: 473 [M+H]+。
実施例８３
１−（４−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｅ８３）
トルエン（１０ｍＬ）中、１−（４−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。目的化合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１５ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.66 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 4H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.799分; MS理論値: 436; MS実測値: 437 [M+H]+。
実施例８４
４−（６−（６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
メタノール（４０ｍＬ）中、４−（６−（６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（８８．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（３９０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（２５．７ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温、水素下で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。質量分析自動分取により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 379 [M + H]+ ; Rt = 2.18分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.82〜3.67 (m, 11H), 3.27〜3.13 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.28〜2.24 (m, 2H), 2.11〜2.08 (m, 2H)。
実施例８５
４−（６−（５−メチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびメタノール（４０．０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（０．３７５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃、水素（５０ｐｓ）下で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮した。質量分析自動分取により精製し、標題生成物を得た。
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 377 [M + H]+ ; Rt = 2.49分。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 3.91〜3.53 (m, 12H), 2.18 (m, 2H), 3.34 (s, 3 H)。
実施例８６
４−（６−（５−メチル−６−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ８６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびメタノール（２０．００ｍＬ）中、４−（６−（５−メチル−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（３８７ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（７７２ｍｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃、水素（５０ｐｓ）下で一晩撹拌した。次に、この反応混合物を濾過し、濃縮した。ＭＤＡＰによる直接精製により、標題生成物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CD3OD) d: 8.40 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.81, 3.73 (m, 8H), 2.23 (m, 2 H), 2.80 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 8 H)
LC-MS (ESI) [移動相: 5.0分で95%水(0.05% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ]: m/z 391 [M + H]+ ; Rt 2.49分。
実施例８７
４−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体２）（Ｅ８７）
メタノール（５ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体２）（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過した。固体を回収し、乾燥させ、標題化合物（３０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。Ｅ８７は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 4H), 2.19-2.04 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.661分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIA 5μm 4.6 × 150 mm, 相: Hex: EtOH = 30:70, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC, 230 nm, Rt = 6.378分, 100% ee。
実施例８８
４−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（Ｅ８８）
メタノール（５ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン（鏡像異性体１）（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴｓＯＨ（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注いだ。この混合物を濾過した。固体を回収した。この固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物（２３ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得た。Ｅ８８は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.23-2.04 (m, 2H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.678分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
キラルHPLC: キラルパックIA 5 μm 4.6 × 250 mm, 相: Hex: EtOH=30:70, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC, 230 nm, 100% ee。
実施例８９
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ８９）
丸底瓶に、リン酸三カリウム（１８２ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２６．２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、および撹拌子を加えた。この反応容器にゴム隔膜を取り付け、排気し、アルゴンを再充填し、この手順をさらに１回繰り返した。次に、アルゴン流下で１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（１００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７８ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を順次加えた。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（４ｍｇ、１０．５４μｍｏｌ、収率３．０７％）を得た。
MS: 380.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.75 (1 H, s) 8.31 (1 H, s) 7.63 (1 H, s) 6.55 (1 H, s) 5.82 (1 H, d) 4.63 (1 H, m) 4.30 (2 H, t) 4.01 (2 H, d) 3.82 (2 H, dd) 3.54 (2 H, t) 3.11 (1 H, t) 2.52 (3 H, m) 2.45 (3 H, s) 1.71 (4 H, m)。
実施例９０
５−メチル−１−（２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
５−メチル−１−（２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（１３０ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、ＭＤＡＰにより精製し、５−メチル−１−（２−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率６．１６％）を得た。
MS: 449.1 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.74 (1 H, s) 8.32 (1 H, s) 7.63 (1 H, s) 6.99 (1 H, s) 4.53 (4 H, m) 4.01 (2 H, d) 3.70 (4 H, br. s.) 3.49 (3 H, m) 3.11 (1 H, t) 2.54 (3 H, s) 2.45 (3 H, s) 2.35 (4 H, d) 1.71 (4 H, m)。
実施例９１
１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｅ９１）
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（４２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。Ｅ９１は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.00-3.66 (m, 12H), 3.15 (br s, 4H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 1H)。
LCMS: [移動相: 6分で水(0.1% TFA)中10-95% CH3CN], 純度 >95%, Rt = 3.250分; MS理論値: 394, MS実測値: 395 (M+1)+。
キラルHPLC: (キラルパックAD-3 3 μm 4.6 × 150 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC), Rt= 13.570分, 100% ee。
実施例９２
１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｅ９２）
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（５Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（４２ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た。Ｅ９２は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.91-3.66 (m, 8H), 3.15 (br s, 4H), 2.48-2.34 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 1H)。
LCMS: [移動相: 6分で10-95% CH3CN (0.1% TFA)], 純度 >95%, Rt = 3.255分; MS理論値: 394, MS実測値: 395 (M+1)+。
キラルHPLC: (キラルパックAD-3 3μm 4.6 × 150 mm, 相: Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 mL/分, 温度: 30 oC), Rt= 17.043分, 95.7% ee。
実施例９３
３−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体２）（Ｅ９３）
乾燥トルエン（１６ｍＬ）中、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（１１０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン（３２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、メチル［２−（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミン（２１６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下で一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０５ｍｇ、収率５０．５％）を白色固体として得た。この白色固体をさらに方法（キラル条件：キラルパックＩＣ−５ｕｍ ２０ｍｍ＊２５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＩＰＡ＝６０／４０、流速：１４ｍｌ／分、２０５ｎｍ、Ｔ＝周囲温度）を用いたキラルＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（５２．０ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。Ｅ９３は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 10H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 6.0分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 4.461分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIC-5um 4.6*250mm, Hex/IPA=60/40, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度), Rt = 11.266分, 100% ee。
実施例９４
３−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体１）（Ｅ９４）
乾燥トルエン（１６ｍＬ）中、３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチルモルホリン（鏡像異性体１）（９５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン（２８０ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下で一晩還流させた。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１０１ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。Ｅ９４は、単一の未知の鏡像異性体である。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 10H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.87 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 6.0分で70%水(0.02% NH4Ac)および30% CH3CNから10%水(0.02% NH4Ac)および90% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 3.647分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 [M+H]+。
キラルHPLC (キラル条件: キラルパックIC-5 δm 4.6*250mm, Hex/IPA=60/40, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 周囲温度), Rt = 15.445分, 99.2% ee。
実施例９５
４−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ９５）
工程１：
１−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（１２Ｎ、１ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。
次に、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。水（１０ｍＬ）を加え、１Ｎ ＮａＯＨを用いて水層のｐＨ値を８に調整した。有機層を分離し(seperated)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から５０：５０へ）により精製し、６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、収率１０４％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 3.09分/5分; MS理論値: 190; MS実測値: 191 [M+1]+。
工程２：
６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相カラム（ＭＤＡＰ）により精製し、４−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（１２ｍｇ、収率１０．８％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.26分/5分; MS理論値: 353; MS実測値: 354 [M+1]+。
1H NMR (400M, CD3OD): 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.77 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.68-3.74 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.2 Hz, 6H)。
実施例９６
４−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ９６）
６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相カラム（ＭＤＡＰ）により精製し、４−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（８ｍｇ、収率６．６％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 4.45分/5分; MS理論値: 383; MS実測値: 384 [M+1]+。
1H NMR (400M, CDCl3) : 8.33 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.45 (br. s., 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 3H), 3.80 (br. s., 4H), 3.73 (br. s., 4H), 2.31 (br. s., 3H), 1.44 (d, J=4.4 Hz, 6H)。
実施例９７
４−（６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ９７）
工程１：
１−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（９０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾールをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 1.89分/5分; MS理論値: 245; MS実測値: 246 (M+1)+。
工程２：
５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（最後の工程で取得）の溶液に、４−（６−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン（７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相カラム（ＭＤＡＰ）により精製し、４−（６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−ｌ）モルホリン（６．８ｍｇ、収率５．３％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.65分/5分; MS理論値: 408; MS実測値: 409 [M+1]+。
1H NMR (400M, CD3OD): 8.53 (br. s., 1H), 8.32-8.44 (m, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 3.66-3.92 (m, 10H), 3.50 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.98 (br. s., 3H), 1.88-2.65 (m, 7H)
実施例９８
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ９８）
工程１：
１−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（９０ｍｇ、３６８μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（１２Ｎ、０．５ｍＬ）を加え、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾールをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 1.89分/5分; MS理論値: 245; MS実測値: 246 [M+1]+。
工程２：
５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（工程１で取得）の溶液に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で撹拌した。生成物を逆相カラムにより精製し、粗生成物を得た。粗生成物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＤＥＡを用いるキラル分取ＨＰＬＣにより分離して目的物を得た。この目的物をＣ１８により精製してＤＥＡを除去し、標題化合物（２ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD+CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 4H);
LC-MS (移動相: 6分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度は93.78%, Rt = 4.253分; MS理論値:438, MS実測値: 439 [M+H]+。
実施例９９
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ９９）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１０５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とで分液した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ９９（３３ｍｇ、収率２５％）をやや黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.091分, MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, Hex: EtOH = 70: 30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.566分, 96.9% ee。
実施例１００
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１００）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｓ）−５−メチル−６−（（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（９５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１３３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とで分液した。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ１００（１５ｍｇ、収率９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.60-1.41 (m, 2H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.092分, MS理論値:438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックID 5 δm 4.6*250mm, Hex: EtOH = 70: 30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 9.138分, 97.7% ee。
実施例１０１
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１０１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（２５３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ１０１（３０ｍｇ、収率１４％）を黄色固体として得た。
E101: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 8H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で90 %水(0.1% TFA)および10% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.226分 MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.026分, 100% ee。
実施例１０２
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１０２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｒ）−５−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（１４２ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。室温まで冷却した(coolec)後、この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｅ１０２（１２ｍｇ、収率９％）を黄色固体として得た。
E102: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 8H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.026分 MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5 δm 4.6*250mm, Hex: EtOH: DEA = 70: 30: 0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 8.303分, 100% ee。
実施例１０３
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｅ１０３）
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６Ｍ、２０ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、標題化合物（１６０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。５０ｍｇの粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、２０−６５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、標題化合物（１０ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.05-3.92 (m, 8H), 3.36-3.31 (m, 4H), 2.34-2.23 (m, 5H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.798分, MS理論値: 410, MS実測値: 411 [M+H]+。
実施例１０４
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（Ｅ１０４）
ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（６Ｍ、２０ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ［Ｓｕｎｆｉｒｅ、Ｃ１８、５μｍ、１９＊１５０ｍｍ、２０−６５％Ｂ；Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＨＣｌ）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；ＵＶ：２１４ｎｍ；流速：２０ｍＬ／分］により精製し、標題化合物（１９ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 11H), 3.36-3.32 (m, 4H), 2.35-2.21(m, 5H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.807分, MS理論値:410, MS実測値: 411 [M+H]+。
実施例１０５
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ１０５）
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、２ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（６３ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 7H), 3.77 (br s, 4H), 2.53-2.51 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 5H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.760分, MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M]+。
キラル-HPLC (キラルパックIF 5 μm 4.6 × 250 mm, 相: MeOH /EtOH = 50/50, 流速: 1 mL/分, 温度: 30oC), Rt = 14.544分, 98.4% ee。
実施例１０６
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ１０６）
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％、２ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（３０ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 7H), 3.78 (br s, 4H), 2.53 (br s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 5H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.245分, MS理論値:424, MS実測値: 425 [M]+。
キラル-HPLC (キラルパックIF 5 μm 4.6 × 250 mm, 相: MeOH /EtOH = 50/50, 流速: 1 mL/分, 温度: 30oC), Rt = 16.145分, 99.5% ee。
実施例１０７
（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ１０７）
１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（３８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＤＭＦに溶かした後、減圧下でＤＣＭを除去した。この混合物を濾過し、固体を１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、生成物（３９ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.71-4.68 (m, 4H), 4.07-3.93 (m, 7H), 3.80 (brs, 4H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.44 (br s, 4H), 2.29-2.22 (m, 5H)。
LCMS: [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 3.130分, MS理論値: 466, MS実測値: 467 [M]+。
キラル-HPLC (キラルパックIA 5 μm 4.6 × 250 mm, 相: MeOH/EtOH = 50/50, 流速: 1 mL/分, 波長: 230 nm, 温度: 30oC), Rt = 13.295分, 100% ee。
実施例１０８
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ１０８）
１，２−ジクロロ−エタン（６ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−オン（４４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物（３６ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.72-4.70 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 7H), 3.81 (br s, 4H), 3.60 (br s, 1H), 2.48 (br s, 4H), 2.28-2.21 (m, 5H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.151分, MS理論値:466, MS実測値: 467 [M]+。
キラル-HPLC (キラルパックIA 5μm 4.6 × 250 mm, 相: MeOH /EtOH = 50/50, 流速: 1 mL/分, 温度: 30oC), Rt = 14.649分, 100% ee。
実施例１０９
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１０９）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−インダゾール（２７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（３４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物（２０．７ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 5H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.34-3.28 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で60%水(0.02% NH4OAc)および40% CH3CNから30%水(0.02% NH4OAc)および70% CH3CNへ], 純度 = 91.7%, Rt = 2.330分 MS理論値:410, MS実測値: 411 [M+H]+。
実施例１１０
６−イソプロポキシ−５−メチル−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｅ１１０）
トルエン（５ｍＬ）中、６−イソプロポキシ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（４−ヨード−ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン（１２７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、分取ＴＬＣ（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）により精製し、粗生成物を得た。この粗生成物をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（８．１ｍｇ、収率：１１％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 5.49-5.44 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。LC-MS (移動相: 6分で60%水(0.02% NH4Ac)および40% CH3CNから95% CH3CNおよび5%水(0.02% NH4Ac)へ, 純度 >95%, Rt = 3.742分; MS理論値:366, MS実測値: 367 [M+H]+。
実施例１１１
６−イソプロポキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｅ１１１）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、１−（４−ヨードピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（３０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を加えて目的物を抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、粗生成物を得た。この粗生成物をヘキサン（２０ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１３ｍｇ、７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.43-5.37 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 4H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.49 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 2.791分; MS理論値: 353, MS実測値: 354 [M+H]+。
実施例１１２
４−（６−（５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１１２）
４−（５−メチル−１−（６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.342分/5分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 [M+1]+。
その後、残渣（粗生成物）の一部に対して精製を行い、それを以下に記載した：
残渣をさらにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および３滴のＴＦＡに溶かした。次に、この溶液をＲｘｎ ＣＸ ６ ｃｃカラム（ＰｏｒａＰａｋ（商標））に加えた。次に、このカラムをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出した。その後、このカラムを、５％アンモニアを含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出した。溶媒を除去した後、残渣を真空下で乾燥させて固体を得た。ＦＮＭＲは、ＴＦＡ残渣が存在することを示した。この固体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした後、この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｎ）および水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をＭｅＯＨに溶かし、次いで、ロータリーエバポレーターによりＭｅＯＨを除去した。この過程を３回繰り返した。次に、残渣をＡＣＮ／水に溶かし、凍結乾燥機で乾燥させ、４−（６−（５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（２１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.35分/5分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 [M+1]+。
1H NMR (メタノール-d4): δ 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.72-3.68 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１１３
４−（６−（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１１３）
４−（６−（５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリンをＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶かした。ホルムアルデヒド（２６．３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、酢酸（２６．３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた後、濾過し、固体を回収し、乾燥させ、４−（６−（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（７４ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.45分/5分; MS理論値: 393; MS実測値: 394 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.68 (d, J=11.0 Hz, 8H), 2.88-3.04 (m, 4H), 2.53-2.50 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
実施例１１４
４−（６−（５−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１１４）
４−（６−（５−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（上記工程で取得）をＤＭＦ（５．００ｍＬ）に溶かした。シクロブタノン（６１．４ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、酢酸（２６．３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた後、濾過し、固体を回収し、乾燥させ、４−（６−（５−メチル−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率４．７２％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.44分/5分; MS理論値: 435; MS実測値: 436 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.45-4.65 (m, 4H), 3.62-3.77 (m, 8H), 3.52 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 4H),2.44-2.53 (br,s, 4H), 2.36 (s, 3H)。
実施例１１５
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１１５）
５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（６−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（９４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相カラム（ＭＤＡＰ）により精製し、Ｅ１１５を白色固体として得た。この混合物を、方法：キラルパックＩＢ ５ｕｍ ４．６＊２５０ｍｍ、相：Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝７０：３０、Ｆ：１．０ｍＬ／分、Ｗ：２３０ｎｍ、Ｔ＝３０℃を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、ピーク１およびピーク２を得た。これら２つの化合物をさらにＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０５／９５から１００／０へ）で溶出するＣ１８カラムにより精製し、Ｅ１１５（８．６ｍｇ、収率１７％、Ｒｔ＝６．８２７分、１００％ｅｅ）を白色固体として得た。
E115: 1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.08 (s, 4H), 2.72 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS (移動相: 6分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, 純度 > 95%, Rt = 3.396分; MS理論値:423, MS実測値: 424 [M+H]+。
実施例１１６
４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１１６）
トルエン（２０ｍＬ）中、４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）モルホリン（２６０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（１２９ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２１ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。
この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、相を分離した(seperated)。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ、５０ｇカラム、水：アセトニトリル＝９５：５→３０：７０）により精製し、４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（６０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率１９．８２％）を薄黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.54分/5分; MS理論値: 421; MS実測値: 422 (M+1)+。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.57-3.78 (m, 8H), 3.35 (br. s., 4H), 3.02 (br. s., 3H), 2.62-2.88 (m, 5H), 2.31-2.44 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.5 Hz, 3H)。
実施例１１７
４−（１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（Ｅ１１７）
工程１：
トルエン（５ｍＬ）中、４−（６−（６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．９２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．９１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０４５ｍＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７．３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣を順相クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇカラム、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０へ）により精製し、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 4.35分/5分; MS理論値: 509; MS実測値: 510 [M+1]+。
工程２：
中間体（工程１で取得）をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水層のｐＨを８に調整した。有機層を分離し(spereated)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮し、４−（１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１１．８２％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.8分/5分; MS理論値: 409; MS実測値: 410 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (br. s., 4H), 3.59 (br. s., 4H), 2.94 (br. s., 4H), 2.78 (br. s., 4H), 2.39 (s, 3H)。
実施例１１８
４−（５−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（Ｅ１１８）
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.66分/5分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 [M+1]+。
工程２
中間体（工程１で取得）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）に溶かした。ホルムアルデヒド（０．０７８ｍＬ、１．０４３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水層のｐＨ値を約８に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた後、濾過した。固体を回収し、乾燥させ、４−（５−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（３５．９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.60分/5分; MS理論値: 393; MS実測値: 394 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.75-3.83 (m, 4H), 3.68 (br. s., 4H), 2.87-3.03 (m, 4H), 2.36-2.44 (m, 7H), 2.23 (s, 3H)。
実施例１１９
４−（５−メチル−１−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（Ｅ１１９）
工程１：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−（５−メチル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.66分/5分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 [M+1]+。
工程２
中間体（工程１で取得）をＤＭＦ（６．００ｍＬ）に溶かした。オキセタン−３−オン（７５ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２０ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３３ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水層のｐＨ値を８に調整した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。次に、残渣をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた後、濾過した。固体を回収し、乾燥させ、４−（５−メチル−１−（６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）モルホリン（５１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95% CH3CN), Rt = 2.60分/5分; MS理論値: 435; MS実測値: 436 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.54-4.61 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 4H), 3.71 (br. s., 4H), 3.43-3.50 (m, 1H), 2.95 (d, J=4.2 Hz, 4H), 2.34-2.44 (m, 7H)。
実施例１２０
４−（２−メトキシ−６−（６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（Ｅ１２０）
４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５Ｍ、５ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液をそのまま真空濃縮し、目的生成物（４６ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (br s, 2H), 8.30-8.26 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 8H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.30-3.24 (m, 4H)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4AC)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4AC)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.618分 MS理論値: 395, MS実測値: 396 [M+H]+。
実施例１２１
１−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（Ｅ１２１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．３８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１８．８６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（３６．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２３．０３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製し、１−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール、トリフルオロ酢酸塩（９．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１４．８３％）を白色固体として得た。
LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.29分/5分; MS理論値: 437; MS実測値: 438.3 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.76 (br. s., 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.59 (d, J=11.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.53-3.74 (m, 3H), 3.27 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.02-3.18 (m, 4H), 2.85 (br. s., 3H), 2.71 (t, J=10.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.89 (br. s., 2H), 1.55-1.68 (m, 2H)。
実施例１２２
（シス）−（１Ｓ、３Ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（Ｅ１２２）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−（１Ｓ、３Ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１）（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１１ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
E122 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.08 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.31 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.335分; MS理論値: 425, MS実測値: 426 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 5.427分, 100% ee。
実施例１２３
（シス）−（１Ｓ，３Ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２）（Ｅ１２３）
メタノール（１０ｍＬ）中、（シス）−（１Ｓ、３Ｓ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（２３ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
E123 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.84 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.08 (m, 4H), 1.97-1.85 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.28 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.347分; MS理論値: 425, MS実測値: 426 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 6.699分, 100% ee。
実施例１２４
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体１，Ｅ１２４）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１５ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
E124 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.96-4.74 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 5H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.26 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.331分; MS理論値: 425, MS実測値: 426 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T=30 oC, Rt = 5.090分, 99.5% ee。
実施例１２５
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体２，Ｅ１２５）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（水中３５％、０．５ｍＬ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（２２ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
E125 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.85 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.96-4.73 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44-2.37 (m, 5H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.26 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.338分; MS理論値: 425, MS実測値: 426 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 70/30, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 6.419分, 96.5% ee。
実施例１２６
（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１２６）
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（４０ｍｇ、収率３５．２％）を白色固体として得た。
E126 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48(d, J= 22.4, 6H), 2.24-2.09 (m, 4H), 1.94 (s, 2H), 1.71 (s, 1H) 。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.08 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 97.9%; Rt = 4.86分; MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン/IPA = 85/15, 流速: 1 mL/分, 214nm, T =30 oC, Rt = 7.64分, 99% ee。
実施例１２７
（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１２７）
メタノール（１５ｍＬ）中、（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｒ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（４０ｍｇ、収率３８．２％）を白色固体として得た。
E127 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48(d, J= 22.4, 6H), 2.24-2.09 (m, 4H), 1.94 (s, 2H), 1.71 (s, 1H).
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.08 (s, 1F)。
実施例１２８
（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１２８）
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（３２ｍｇ、収率＝６１．９％）を白色固体として得た。
E128 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.09-2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.24-2.09 (m, 4H), 1.93 (s, 2H), 1.79 (s, 1H) 。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.07 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.9%; Rt = 4.87分; MS理論値: 424, MS実測値: 425[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン/IPA = 85/15, 流速: 1 mL/分, 214nm, T =30 oC, Rt = 10.73分, 99% ee。
実施例１２９
（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１２９）
メタノール（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisoemr)２）（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｓ）−１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（４３ｍｇ、収率４６．３％）を淡黄色固体として得た。
E129 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00-4.82 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.24-2.12 (m, 4H), 1.94 (s, 2H), 1.71 (s, 1H) 。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.08 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 96.7%; Rt = 4.92分; MS理論値: 424, MS実測値: 425[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン/IPA = 85/15, 流速: 1 mL/分, 214nm, T =30 oC, Rt = 12.99分, 99% ee。
実施例１３０
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１３０）
メタノール（１０ｍＬ）中、１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（４２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（９ｍｇ、収率２０．９％）を白色固体として得た。
E130 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.94 (s, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.09 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 97.9%; Rt = 4.77分; MS理論値: 440.5, MS実測値: 441.8[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン:EtOH=75/25, 流速: 1 mL/分, 214nm, T =30 oC, Rt = 5.12分, 99% ee。
実施例１３１
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１３１）
メタノール（１０ｍＬ）中、１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、粗）の溶液に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０へ、２０ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（ジアステレオ異性(diasteroisomer)体２）（３８ｍｇ、収率３０．８％）を白色固体として得た。
E131 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.98-4.84 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.09-2.94 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.94 (s, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.09 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.8%; Rt = 4.72分; MS理論値: 440.5, MS実測値: 441.7[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン:EtOH=75/25, 流速: 1 mL/分, 214nm, T =30 oC, Rt = 6.32分, 99% ee。
実施例１３２
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（鏡像異性体１，Ｄ１３２）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体１、８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液(soluton)に、ＨＣＨＯ（１４％、１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、粗生成物（５５ｍｇ）を得た。次に、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：１２分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および２０％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（４１ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
E132 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97-4.84 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.13 (s, 1F)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.897分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H]+。
キラル条件: AD-H, Hex/IPA/DEA = 70/30/0.2, 流速: 1.0, 230 nm, T =30 oC, Rt = 5.688分, 100% ee。
実施例１３３
（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（鏡像異性体２，Ｅ１３３）
メタノール（５ｍＬ）中、（シス）−２−（（１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール塩酸塩（鏡像異性体２、７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液(soluton)に、ＨＣＨＯ（１４％、１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、粗生成物（５５ｍｇ）を得た。次に、この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件：１２分で８０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および２０％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および８０％ＣＨ３ＣＮへ）により精製し、標題化合物（４７ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
E133 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.97-4.85 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.59-3.56 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 1.95-1.94 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.12 (s, 1F)。
LC-MS: [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4HCO3)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4HCO3)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.898分; MS理論値: 454, MS実測値: 455 [M+H]+。
キラル条件: AD H, Hex/IPA/DEA = 70/30/0.2, 流速: 1.0, 230 nm, T =30 oC, Rt = 7.222分, 100% ee。
実施例１３４
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１３４）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（４９ｍｇ、収率４７．６％）を白色固体(white sold)として得た。
E134 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.00〜4.83 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80〜3.67 (m, 4H), 3.38〜3.33 (m, 1H), 3.15〜3.03 (m, 2H), 2.98〜2.92 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24〜2.04 (m, 3H), 1.95 〜1.90 (m,2H) 。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): -184.12 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.2%, Rt = 5.30分; MS理論値:454.5, MS実測値: 455.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 6.549分; ee% = 99.82%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１３５
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１３５）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（４９ｍｇ、収率４７．６％）を白色固体(white sold)として得た。
E135 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.00〜4.81 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80〜3.65 (m, 4H), 3.38〜3.35 (m, 1H), 3.14〜3.03 (m, 2H), 2.98〜2.91 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.24〜2.04 (m, 3H), 1.95 〜1.90 (m,2H) 。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): -184.13 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.2%, Rt = 4.17分; MS理論値:454.5, MS実測値: 455.6 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 5.569分; ee% = 99.35%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１３６
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１３６）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１３０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７、Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：１５ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（５８ｍｇ、収率４３．２％）を白色固体(white sold)として得た。
E136 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.00〜4.81 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80〜3.67 (m, 4H), 3.38〜3.35 (m, 1H), 3.14〜3.03 (m, 2H), 2.98〜2.92 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24〜2.06 (m, 3H), 1.95 〜1.91 (m,2H) 。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): -184.12 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.2%, Rt = 5.38分; MS理論値:454.5, MS実測値: 455.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 6.875分; ee% = 99.97%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１３７
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ１３７）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（３６ｍｇ、収率３０．３％）を白色固体(white sold)として得た。
E137 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.00〜4.82 (m, 1H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 3.80〜3.67 (m, 4H), 3.37〜3.33 (m, 1H), 3.15〜3.03 (m, 2H), 2.98〜2.92 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24〜2.04 (m, 3H), 1.95 〜1.90 (m,2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): -184.12 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.2%, Rt = 4.15分; MS理論値:454.5, MS実測値: 455.6 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 7.953分; ee% = 99.94%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex: EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１３８
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ１３８）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な溶液を得た。この溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、得られた水溶液を、Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨ約９に調整した。生じた固体を濾過し、得られた固体を乾燥させ、目的生成物（９５ｍｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
D138 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95〜4.76 (m, 1H), 4.32〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.03 (m, 1H), 3.80〜3.65 (m, 2H), 3.35〜3.30 (m, 1H), 3.18〜2.89 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22〜1.79 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.2 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.7%, Rt = 4.42分; MS理論値:470.2, MS実測値: 471.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 7.645分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex: EtOH = 75 / 25, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１３９
（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ１３９）
室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｏ（０．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な溶液を得た。この溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、得られた水溶液を、Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨ約９に調整した。生じた固体を濾過し、得られた固体を乾燥させ、目的生成物（７３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
D139 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95〜4.76 (m, 1H), 4.32〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.03 (m, 1H), 3.80〜3.65 (m, 2H), 3.35〜3.30 (m, 1H), 3.18〜2.89 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22〜1.79 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.2 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 95.8%, Rt = 4.44分; MS理論値:470.2, MS実測値: 471.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 11.123分; ee% = 98.9%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex: EtOH = 75 / 25, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１４０
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｄ１４０）
室温で、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、（（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、溶液を得た。この溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、得られた水溶液を、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝９〜１０に調整した。生じた固体を濾過し、得られた固体を乾燥させ、目的生成物（４０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
D140 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95〜4.76 (m, 1H), 4.32〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.03 (m, 1H), 3.80〜3.65 (m, 2H), 3.35〜3.30 (m, 1H), 3.18〜2.89 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 239 (s, 3H), 2.22〜1.80 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.242 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 97%, Rt = 4.46分; MS理論値:470.2, MS実測値: 471.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 6.960分; ee% = 99.23%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 75 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１４１
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（（シス）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｄ１４１）
室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、１３０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な溶液を得た。この溶液を濃縮してアセトニトリルを除去し、得られた水溶液を、Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝９〜１０に調整した。生じた固体を濾過し、得られた固体を乾燥させ、目的生成物（９５ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
D141 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.95〜4.76 (m, 1H), 4.32〜4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.08〜4.03 (m, 1H), 3.80〜3.65 (m, 2H), 3.35〜3.30 (m, 1H), 3.18〜2.89 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 239 (s, 3H), 2.22〜1.80 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.246 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.8%, Rt = 4.42分; MS理論値:470.2, MS実測値: 471.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 9.335分; ee% = 99.6%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex: EtOH = 75 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１４２
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１，Ｅ１４２）
メタノール（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体１）（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１８ｍｇ、収率９７％）を黄色固体として得た。
E142 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.33-5.20 (m, 1H), 4.92-4.85 (m,2H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -188.03 (s, 1F)。
LCMS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 2.883分; MS理論値: 396; MS実測値: 397[M+H]+。
実施例１４３
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２，Ｅ１４３）
室温で、メタノール（２ｍＬ）中、３−フルオロ−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（シス）−ｔｅｒｔ−ブチル（鏡像異性体２）（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／メタノール（８ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標題化合物（１５ｍｇ、収率＞１００％）を黄色固体として得た。
E143 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.66-4.62 (m, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CD3OD): δ -188.07 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 2.876分; MS理論値: 396, MS実測値: 397 [M+H]+。
実施例１４４
１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１，Ｅ１４４）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（鏡像異性体１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去し、０．５ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えた。この溶液から白色固体を沈澱させ、濾取した。この固体をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、生成物（２２．２ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。
E144 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 4.04 - 4.00 (t, J = 7.6Hz, 4H), 3.16- 3.06 (m, 1H), 2.89 - 2.86 (d, J = 12.0Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.80 - 1.77 (d, J = 12Hz, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 1H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO): δ -180.3 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99%, Rt = 5.09分; MS理論値:380.21, MS実測値: 381.2 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 6.01分; ee% = 99.4%。
実施例１４５
１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｅ１４５）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（１−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（鏡像異性体２、３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温まで温め、室温で３時間撹拌した。溶媒およびＴＦＡを真空下で除去し、０．５ｍＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えた。この溶液から白色固体を沈澱させ、濾取した。この固体をＨ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、生成物（２１ｍｇ、収率６９．８％）を白色固体として得た。
E145 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 3.16 (dd, J = 18.1, 8.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 21.9, 11.9 Hz, 1H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO): δ -180.2 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 100%, Rt = 5.06分; MS理論値:380.21, MS実測値: 381.3 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 12.93分; ee% = 99.4%。
実施例１４６
（シス）−１−（６−（６−（１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ１４６）
メタノール（４ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、１４７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（２７ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
E146 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.04-4.79 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.17-2.97 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.72 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で90%水(0.1% TFA)および10% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度> 95%, Rt = 2.737分; MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M+H]+。
実施例１４７
（シス）−１−（６−（６−（１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ１４７）
メタノール（４ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、１４７ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｏ（３７％、１ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
E147 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.02-4.79 (m, 2H), 4.43-4.37 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.69 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 > 95%, Rt = 4.282分; MS理論値: 424, MS実測値: 425 [M+H]+。
実施例１４８
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ１４８）
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、１０８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（１４８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ×２）とで分液した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１２：１）により精製し、粗化合物を得た。この粗化合物をＤＭＦ（２ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（１８ｍｇ、収率１４％）を得た。
E148 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.96-4.82 (m, 2H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.13-1.11 (m, 6H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -182.85 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および20% CH3CNから20%水(0.1% TFA)および95% CH3CN へ], 純度は98.38%, Rt = 2.348分; MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 4.617分, 100% ee。
実施例１４９
（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ１４９）
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、（シス）−１−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、１０８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ヨードプロパン（１２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１２：１）により精製し、粗化合物を得た。この粗化合物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ（４／１、５ｍＬ）で摩砕し、標題化合物（２５ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た。
E149 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97-4.79 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.62 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 6H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -182.83 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および10% CH3CNから10%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 is 97.56 %, Rt = 2.831分; MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH=70/30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 6.510分, 99.5% ee。
実施例１５０
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体１，Ｅ１５０）
メタノール（０．３ｍＬ）中、（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体１、２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロ−エタン（２ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．１３ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）。この混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１２ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
E150 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.01-4.84 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 5H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 5H), 2.17-1.85 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.00 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.992分; MS理論値: 451, MS実測値: 452 [M+H] +。
キラル条件: キラルパックIF 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 80/20, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 13.538分, 99.3% ee。
実施例１５１
（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール（鏡像異性体２，Ｅ１５１）
メタノール（０．３ｍＬ）中、（シス）−（１Ｒ，３Ｒ）−３−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）シクロブタノール塩酸塩（鏡像異性体２、３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロ−エタン（２ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。この混合物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（１８ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
E151 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.91 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 5H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.71-2.70 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 5H), 2.16-1.90 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -184.00 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 is 99.21 %, Rt = 3.990分; MS理論値: 451, MS実測値: 452 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIF 5um 4.6*250mm, Hex/EtOH = 80/20, 流速: 1 ml/分, 230 nm, T =30 oC, Rt = 13.427分, 100% ee。
実施例１５２
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１，Ｅ１５２）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体１、８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（４５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＨＡｃ（２７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１、Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：１５ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（５０ｍｇ、収率５０．２％）ＴＦＡ塩を白色固体(white sold)として得た。
E152 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.25〜5.07 (m, 1H), 5.01〜4.97 (m, 2H), 4.85〜4.81 (m, 2H), 4.27〜4.19 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.81〜3.72 (m, 9H), 3.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.36〜3.27 (m, 1H), 2.77〜2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25〜2.20 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-75.7 (s, 3F), -184.3 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.2%, Rt = 7.76分; MS理論値:482.2, MS実測値: 483.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 12.60分; ee% = 99.9%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１５３
４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２，Ｅ１５３）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中、４−（６−（６−（３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン（鏡像異性体２、７８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＨＡｃ（２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（４７ｍｇ、収率５３．０％）ＴＦＡ塩を淡黄色固体(a pale yellow sold)として得た。
E153 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.28〜5.10 (m, 1H), 5.04〜5.00 (m, 2H), 4.87〜4.82 (m, 2H), 4.33〜4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86〜3.73 (m, 9H), 3.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.39〜3.29 (m, 1H), 2.85〜2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29〜2.25 (m, 2H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ-75.7 (s, 3F), -184.5 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.2%, Rt = 7.76分; MS理論値:482.2, MS実測値: 483.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 19.29分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１５４
６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１，Ｅ１５４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾールＴＦＡ塩（鏡像異性体１、２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０：１００〜１０：１００、５ｇのシリカゲル）により精製し、目的生成物（８０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
D154 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.73〜4.63 (m, 4H), 4.13 (s, 3H), 3.77 (br, 4H), 3.68〜3.64 (m, 1H), 3.25〜3.21 (m, 1H), 3.13〜3.10 (m, 1H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12〜1.88 (m, 4H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 97.9%, Rt = 5.07分; MS理論値:495.3, MS実測値: 496.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 10.89分; ee% = 99.6%.
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC.
実施例１５５
６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２，Ｅ１５５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１−（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、２８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（３００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（３００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩、材料が消費されるまで撹拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０：１００〜１０：１００、４ｇのシリカゲル）により精製し、目的生成物（５０ｍｇ、収率２２．５％）を白色固体として得た。
E155 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.73〜4.63 (m, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.77 (br, 4H), 3.68〜3.64 (m, 1H), 3.25〜3.21 (m, 1H), 3.13〜3.10 (m, 1H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.12〜1.88 (m, 4H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -183.982 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 97%, Rt = 5.11分; MS理論値:495.3, MS実測値: 496.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 10.89分; ee% = 99.53%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: Hex : EtOH = 70 / 30, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 30 oC。
実施例１５６
（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１５６）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１３９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（４０ｍｇ、収率２３．０％）を白色固体として得た。
E156 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.32〜4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70〜3.64 (m, 3H), 3.25〜3.08 (m, 3H), 2.85〜2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.97 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: from 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.9%; Rt = 4.51分; MS理論値: 496, MS実測値: 497[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン:IPA(0.2%DEA)=65/35, 流速: 1.0 mL/分, 214nm, T =25 oC, Rt = 10.67分, 99% ee。
実施例１５７
（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１５７）
トルエン（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物（Ｒ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（３０ｍｇ、収率２１．６％）を白色固体として得た。
E157 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.32〜4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70〜3.64 (m, 3H), 3.25〜3.08 (m, 3H), 2.85〜2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.97 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.9%; Rt = 3.75分; MS理論値: 496, MS実測値: 497[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン:IPA (0.2%DEA)=65/35, 流速: 1.0 mL/分, 214nm, T =25 oC, Rt = 14.740分, 99% ee。
実施例１５８
（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１５８）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、粗）およびオキセタン−３−オン（４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（単一の未知の異性体１）（２２ｍｇ、収率＝１３．８％）を白色固体として得た。
E158 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.32〜4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70〜3.64 (m, 3H), 3.25〜3.08 (m, 3H), 2.85〜2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.97 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.9%; Rt = 5.34分; MS理論値: 496, MS実測値: 497[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン:IPA (0.2%DEA)=65/35, 流速: 1.0 mL/分, 214nm, T =25 oC, Rt = 14.74分 99% ee。
実施例１５９
（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１５９）
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、粗）およびオキセタン−３−オン（３２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｓｅｐａｘ Ｃ１８−Ｈ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ、相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＡＣＮ＝９０：１０から１０：９０、１５ｍＬ／分、２５４／２１４ｎｍ）により精製し、標題生成物（Ｓ）−４−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（１６ｍｇ、収率＝１４．６％）を白色固体として得た。
E159 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.32〜4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70〜3.64 (m, 3H), 3.25〜3.08 (m, 3H), 2.85〜2.72 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.98 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 98.9%; Rt = 5.37分; MS理論値: 496, MS実測値: 497[M+H]+。
キラル条件: キラルパックAD-H 5um 4.6*250mm, ヘキサン: IPA (0.2%DEA)=65/35, 流速: 1.0 mL/分, 214nm, T =25 oC, Rt = 16.60分, 99% ee。
実施例１６０
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１６０）
トルエン（１０ｍＬ） 中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）／ＡＣＮ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（９０ｍｇ、収率７３％）。
E160 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.62 (m, 4H), 4.33〜4.26 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.68〜3.63 (m, 3H), 3.25〜3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 97.4%, Rt = 6.52分; MS理論値:510.3, MS実測値: 511.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 10.825分; ee% = 99.6%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６１
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１６１）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７；Ｓｅｐａｘ Ａｍｅｔｈｙｓｔ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ；１５ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＡＣＮ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率５７％）。
E161 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.62 (m, 4H), 4.33〜4.26 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.68〜3.63 (m, 3H), 3.25〜3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で50%水(0.1% FA)および50% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.8%, Rt = 4.83分; MS理論値:510.3, MS実測値: 511.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 14.684分; ee% = 99.6%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６２
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１６２）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（１０６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）／ＡＣＮ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（８６ｍｇ、収率７１％）。
E162 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.62 (m, 4H), 4.33〜4.26 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.68〜3.63 (m, 3H), 3.25〜3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で50%水(0.1% FA)および50% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.8%, Rt = 4.83分; MS理論値:510.3, MS実測値: 511.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 11.791分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６３
（２Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（鏡像異性体２，Ｅ１６３）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２，６−ジメチルモルホリン（１０６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ）／ＡＣＮ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（８４ｍｇ、収率６９％）。
E163 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.93〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.62 (m, 4H), 4.33〜4.26 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.68〜3.63 (m, 3H), 3.25〜3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14〜1.85 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で50%水(0.1% FA)および50% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.8%, Rt = 4.21分; MS理論値:510.3, MS実測値: 511.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 16.608分; ee% = 99.5%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６４
（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１６４）
トルエン（１８ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２〜２／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率５８％）。
E164 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.92〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.48 (br, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14〜3.99 (m, 2H), 3.81〜3.58 (m, 4H), 3.34〜3.08 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.11〜1.85 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.4%, Rt = 5.29分; MS理論値:496.3, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 7.637分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６５
（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１６５）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２〜２／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（６５ｍｇ、収率５５％）。
E165 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.92〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.48 (br, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14〜3.99 (m, 2H), 3.81〜3.58 (m, 4H), 3.34〜3.08 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.11〜1.85 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.0%, Rt = 5.46分; MS理論値:496.3, MS実測値: 497.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 11.471分; ee% = 98.8%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６６
（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１６６）
トルエン（１８ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２〜２／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率５５％）。
E166 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.92〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.48 (br, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14〜3.99 (m, 2H), 3.81〜3.58 (m, 4H), 3.34〜3.08 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.11〜1.85 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.2%, Rt = 5.19分; MS理論値:496.3, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 7.349分; ee% = 99.8%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６７
（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１６７）
トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２〜２／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得た。６０ｍｇ、収率５０％）。
E167 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.92〜4.79 (m, 1H), 4.72〜4.63 (m, 4H), 4.48 (br, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14〜3.99 (m, 2H), 3.81〜3.58 (m, 4H), 3.34〜3.08 (m, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.11〜1.85 (m, 4H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.5%, Rt = 5.30分; MS理論値:496.3, MS実測値: 497.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 10.125分; ee% = 99.1%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６８
６−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（鏡像異性体１，Ｅ１６８）
トルエン（２０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、９０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１１８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１８ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、目的生成物を白色固体として得（１１０ｍｇ、収率６９％）、次いで、さらにＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
E168 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.95〜4.81 (m, 1H), 4.80〜4.62 (m, 8H), 4.15 (s, 3H), 3.88〜3.62 (m, 5H), 3.24〜3.11 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (br, 2H), 2.11〜1.87 (m, 4H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.7%, Rt = 5.61分; MS理論値:508.3, MS実測値: 509.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 28.440分; ee% = 99.9%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 45 / 55, F: 0.6 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１６９
６−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン（鏡像異性体２，Ｅ１６９）
トルエン（２０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルモルホリン（１０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、目的生成物（８０ｍｇ、収率６０％）を得、次いで、さらにＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
E169 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.95〜4.81 (m, 1H), 4.80〜4.62 (m, 8H), 4.15 (s, 3H), 3.88〜3.62 (m, 5H), 3.24〜3.11 (m, 2H), 2.84〜2.81 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (br, 2H), 2.11〜1.87 (m, 4H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で60%水(0.1% FA)および40% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.8%, Rt = 3.45分; MS理論値:508.3, MS実測値: 509.7 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 39.822分; ee% = 99.5%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 45 / 55, F: 0.6 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７０
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１７０）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１２６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣにより精製し、目的生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率７１％）。
粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｓｅｐａｘ Ａｍｅｔｈｙｓｔ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ；１５ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、収率７１％）。
E170 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95〜4.80 (m, 1H), 4.80〜4.60 (m, 4H), 4.31〜4.25 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H),3.78〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 3H), 3.23〜3.12 (m, 3H) ,2.96〜2.94(m,1H) , 2.84〜2.82(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13〜1.83 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 97.6%, Rt = 4.47分; MS理論値:512, MS実測値: 513.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 9.12分; ee% = 99.8%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７１
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１７１）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２；８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｓｅｐａｘ Ａｍｅｔｈｙｓｔ ２１．２＊１００ｍｍ ５ｕｍ；１５ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率７１％）。
E171 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95〜4.80 (m, 1H), 4.80〜4.60 (m, 4H), 4.31〜4.25 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H),3.78〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 3H), 3.23〜3.12 (m, 3H) ,2.96〜2.94(m,1H) , 2.84〜2.82(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13〜1.83 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 95%, Rt = 4.62分; MS理論値:512, MS実測値: 513.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 12.15分; ee% = 99.5%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７２
（（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１７２）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率７５％）。
E172 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95〜4.80 (m, 1H), 4.80〜4.60 (m, 4H), 4.31〜4.25 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H),3.78〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 3H), 3.23〜3.12 (m, 3H) ,2.96〜2.94(m,1H) , 2.84〜2.82(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13〜1.83 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 95%, Rt = 4.52分; MS理論値:512, MS実測値: 513.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 10.09分; ee% = 99.8%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７３
（（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１７３）
トルエン（１５ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２；５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で保護した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ；Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；２０ｍｌ／分；２１４ｎｍ／２５４ｎｍ；相：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））により精製し、目的生成物を白色固体として得た（２６ｍｇ、収率５０％）。
E173 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.87 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.95〜4.80 (m, 1H), 4.80〜4.60 (m, 4H), 4.31〜4.25 (br, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08〜4.05 (m, 1H),3.78〜3.74 (m, 2H), 3.71〜3.66 (m, 3H), 3.23〜3.12 (m, 3H) ,2.96〜2.94(m,1H) , 2.84〜2.82(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.13〜1.83 (m, 5H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -184.0 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% FA)および30% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 95%, Rt = 4.48分; MS理論値:512, MS実測値: 513.9 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 12.80分; ee% = 99.3%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65/35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７４
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１７４）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：０）で溶出するにより精製し、目的生成物（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１）（５０ｍｇ、収率３６．５％）を白色固体として得た。
E174 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.97〜4.82 (m, 1H), 4.75〜4.67 (m, 4H), 4.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81〜3.60 (m, 5H), 3.30〜3.23 (m, 1H), 3.16〜3.06 (m, 2H), 2.98〜 2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15〜2.19 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.96 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.6%, Rt = 5.62分; MS理論値:496.6, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 6.170分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７５
（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１７５）
乾燥トルエン（１０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１１１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗生成物を（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：５〜１：０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物（（Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２）（６５ｍｇ、収率４７．３％）を白色固体として得た。
E175 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.97〜4.82 (m, 1H), 4.75〜4.67 (m, 4H), 4.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81〜3.60 (m, 5H), 3.30〜3.23 (m, 1H), 3.16〜3.06 (m, 2H), 2.98〜 2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15〜2.19 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.96 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.6%, Rt = 5.47分; MS理論値:496.6, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 7.247分; ee% = 99.3%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７６
（（Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ１７６）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、６−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、９０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％０ＮＨ３）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（７４ｍｇ、収率６１．６％）を白色固体として得た。
E176 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.00〜4.82 (m, 1H), 4.75〜4.67 (m, 4H), 4.31 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 3.81〜3.60 (m, 5H), 3.30〜3.23 (m, 1H), 3.16〜3.06 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15〜2.19 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.96 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.6%, Rt = 5.56分; MS理論値:496.6, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 8.071分; ee% = 99.7%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７７
（（Ｓ）−４−（６−（６−（（３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１７７）
乾燥トルエン（５ｍＬ）中、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をＮ２で脱気し、９０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ、相：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）：１０％〜９５％、流速：２０ｍＬ／分、２１４ｎｍ／２５４ｎｍ）により精製し、生成物（８０ｍｇ、収率６６．６％）を白色固体として得た。
E177 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.00〜4.82 (m, 1H), 4.73〜4.66 (m, 4H), 4.31 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.81〜3.63 (m, 5H), 3.30〜3.25 (m, 1H), 3.16〜3.09 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.15〜2.18 (m, 5H)。
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -183.96 (s, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 98.6%, Rt = 5.57分; MS理論値:496.6, MS実測値: 497.8 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 8.963分; ee% = 99.3%。
キラル法: キラルパックAD-H 5 um 4.6*250 mm, 相: ヘキサン: イソプロパノール (0.2%ジエチルアミン) = 65 / 35, F: 1.0 mL /分, W: 214 nm, T: 25 oC。
実施例１７８
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ１７８）
Ａｒ下、トルエン（５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率２７．３％）。
E178 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (md, J = 48.0Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 4H), 3.99 - 3.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.92 - 3.90 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H) , 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.91 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (q, 1H), 1.45 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.49分; MS理論値:466.6; MS実測値: 467.6[M+H]+。
実施例１７９
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１７９）
Ａｒ下、トルエン（５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３７．２％）。
E179 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (md, J = 48Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 4H), 3.99 - 3.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.92 - 3.90 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 1H), 3.27 - 3.26 (m, 1H) , 3.14 - 3.12 (m, 1H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.09 - 1.92 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (q, 1H), 1.45 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.91分; MS理論値:466.6; MS実測値: 467.5[M+H]+。
実施例１８０
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ１８０）
Ａｒ下、トルエン（２ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体(enantiomer)１、３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した後、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（２１ｍｇ、収率４２％）。
E180 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.76, 4.77, 4.88, 4.89(dd, J1=4Hz, J2=3.6Hz, 1H), 4.52〜4.65 (m, 4H), 4.96〜4.06(m, 6H), 3.63, 3.65, 3.66 (t, J=6Hz, 1H), 3.16〜3.28 (m, 2H), 2.84, 3.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.96〜2.14 (m, 3H), 1.68, 1.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 1.50 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.25分; MS理論値:482.2; MS実測値: 483.3 [M+H]+。
実施例１８１
１−（６−（６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ１８１）
Ａｒ下、トルエン（５ｍＬ）中、１−（６−ヨード−２−メトキシピリミジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６−（（シス）−３−フルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（２１ｍｇ、収率４２％）。
E181 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.76, 4.77, 4.88, 4.89(dd, J1=4Hz, J2=3.6Hz, 1H), 4.52〜4.65 (m, 4H), 4.96〜4.06(m, 6H), 3.63, 3.65, 3.66 (t, J=6Hz, 1H), 3.16〜3.28 (m, 2H), 2.84, 3.16 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.96〜2.14 (m, 3H), 1.68, 1.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 1.50 (s, 3H)。
LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 5.93分; MS理論値:482.2; MS実測値: 483.5 [M+H]+。
実施例１８２
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１８２）
メタノール（１ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（１１９ｍｇ 粗、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，２−ジクロロ−エタン（１５ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（３９ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。
E182 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.65 (s,3H), 2.45 (s, 3H), 2.05-1.91 (m, 7H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.057分; MS理論値: 478; MS実測値: 479(M+H)+。
キラル条件: キラルパックAS-H 5um 4.6*250 mm; 相: Hex: EtOH = 80: 20: 0.2; F: 1 mL/分, W: 230 nm; T: 30 oC; Rt = 7.732分, 100% ee。
実施例１８３
（Ｓ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１８３）
ジオキサン（４ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。粗物質をＣＨ３ＯＨ（０．２ｍＬ）に溶かした後、オキセタン−３−オン（１ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（２１．４ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
E183 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 4H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 4H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.65 (s,3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 7H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.056分; MS理論値: 478; MS実測値: 479(M+H)+。
キラル条件: キラルパックAS-H 5um 4.6*250 mm; 相: Hex: EtOH = 80: 20; F: 1 mL/分, W: 230 nm; T: 30 oC; Rt = 8.662分, 100% ee。
実施例１８４
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ１８４）
メタノール（５ｍＬ）中、５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴｓＯＨ（１７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却した。この混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１６ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０％−６０％）を用いるＣ１８でのカラムにより精製し、目的生成物（３９ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
E184 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.77 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 5H), 4.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.94 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.918分; MS理論値: 434; MS実測値: 435 [M+H]+。
実施例１８５
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（Ｅ１８５）
０℃で、ジオキサン（７ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた後、撹拌を室温で３０分間続けた。この混合物を濾過し、固体を回収し、標題化合物（４６ｍｇ、収率９２％）を桃色固体として得た。
E185 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.001分; MS理論値: 378, MS実測値: 379 [M+H]+。
実施例１８６
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ１８６）
メタノール（１０ｍＬ）中、１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３７％、０．５ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０％−６０％）を用いるＣ１８でのカラムにより精製し、目的生成物（２５．７ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
E186 1H NMR (300 Hz, CD3OD): δ 8.78 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 4H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 2.898分; MS理論値: 392, MS実測値: 393 (M+H)+。
実施例１８７
（Ｓ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１８７）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を凍結乾燥させ、標題化合物（２５ｍｇ、収率６３％）を白色固体として得た。
E187 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.09-4.04 (s, 1H), 3.82-3.63 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 4H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.078分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
実施例１８８
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１８８）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（（２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。化合物を凍結乾燥させ、標題化合物（２３ｍｇ、収率６４％）を白色固体として得た。
E188 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.78 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.09-4.03 (s, 1H), 3.81-3.64 (m, 4H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.02-2.81 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 4H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.081分; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
実施例１８９
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１８９）
メタノール（０．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オキセタン−３−オン（０．２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝４０：１）により精製し、標題化合物（１０．４ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。
E189 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 4H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.83 (s, 7H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.631分; MS理論値: 494; MS実測値: 495 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックID 5um 4.6*250mm, Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 13.077分, 99.05% ee。
実施例１９０
（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１９０）
メタノール（０．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オキセタン−３−オン（０．２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ＝４０：１）により精製し、標題化合物（２５．３ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
E190 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 4H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.06-1.85 (s, 7H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.619分; MS理論値: 494; MS実測値: 495 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックID 5um 4.6*250mm, Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 11.534分, 100% ee。
実施例１９１
（Ｒ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１９１）
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１２．６ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
E191 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.72 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 4H), 3.70-3.52 (m, 7H), 3.26-3.07 (m, 3H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.17-1.98 (m, 4H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.073分; MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5um 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 14.945分, 100% ee。
実施例１９２
（Ｓ）−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ１９２）
ＨＣｌ／ＣＨ３ＯＨ（２Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メトキシピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分液した。有機溶液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、標題化合物（１５．５ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
E192 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.38-4.23 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 4H), 3.70-3.54 (m, 7H), 3.25-3.06 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.16-1.93 (m, 4H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.074分; MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5um 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 18.530分, 100% ee。
実施例１９３
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１９３）
メタノール（０．５ｍＬ）中、４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、標題化合物（３３．１ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
E193 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 6H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.297分; MS理論値: 448; MS実測値: 449 (M+H)+。
実施例１９４
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１９４）
メタノール（０．５ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に加え、１０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて目的化合物を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、標題化合物（２５．５ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
E194 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.70-4.69 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 6H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.287分; MS理論値: 464; MS実測値: 465 (M+H)+。
実施例１９５
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｅ１９５）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン塩酸塩（１００ｍｇの粗物質、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（３２ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
E195 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 4H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.73-3.51 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 1H), 2.98-2.70 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.10-1.82 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.793分; MS理論値: 478, MS実測値: 479 [M+H]+。
実施例１９６
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（Ｅ１９６）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン塩酸塩（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（２３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
E196 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.70-4.68 (m, 4H), 4.47-4.19 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.73-3.48 (m, 3H), 3.17-2.69 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 6H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.798分; MS理論値: 478, MS実測値: 479 [M+H]+。
実施例１９７
（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１９７）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（４３ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
E197 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.73-3.52 (m, 3H), 3.13-2.69 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.195分; MS理論値: 462, MS実測値: 463 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIE 5um 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH = 70: 30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 12.265分, 99.1% ee。
実施例１９８
（Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１９８）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（１２０ｍｇの粗物質、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を３（６０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯおよびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５１ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。
E198 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.74-3.51 (m, 3H), 3.13-2.68 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.10-1.90 (m, 6H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.194分; MS理論値: 462, MS実測値: 463 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIE 5um 4.6*250mm, 相: Hex: EtOH = 70: 30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 11.245分, 99.3% ee。
実施例１９９
４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（Ｅ１９９）
ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）中、４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（８ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、標題化合物（１４．２ｍｇ、収率５８％）を白色固体として得た。
E199 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 3.83-3.79 (m, 4H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.90 (m, 6H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 3.847分, 純度 is 97.30%; MS理論値: 462, MS実測値: 463 [M+H]+。
実施例２００
（Ｓ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２００）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．３ｍＬ）中、（Ｓ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１３：１）により精製し、標題化合物（１６．６ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。
E200 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 4H), 4.34-4.30 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.07-1.93 (m, 7H), 1.49-1.45 (m, 3H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 3.976分, 純度 >95%, MS理論値: 492, MS実測値: 493 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5um 4.6*250mm, Hex: IPA = 55: 45, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T =30 oC. Rt = 19.492分, 100% ee。
実施例２０１
（Ｒ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２０１）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（６ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）中、（Ｒ）−（４−（２−エチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（９．６ｍｇ、収率６５％）を白色固体として得た。
E201 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 4H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 4H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.99-2.82 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.08-1.93 (m, 7H), 1.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), Rt = 3.971分, 純度 >95%; MS理論値: 492, MS実測値: 493 [M+H]+。
キラル条件: キラルパックIC 5um 4.6*250mm, Hex: IPA = 55: 45, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T =30 oC. Rt = 16.800分, 100% ee。
実施例２０２
（Ｒ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２０２）
ジオキサン（６ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（３８．６ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。
E202 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz,3H)。
LC-MS: 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), Rt = 3.340分, 純度 >95%; MS理論値: 406, MS実測値: 407 [M+H]+。
実施例２０３
（Ｓ）−２−メチル−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２０３）
ジオキサン（６ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、６ｍＬ）を得た。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（１４．６ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。
E203 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.39-4.24 (m, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz,3H)。
LC-MS: 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), Rt = 3.341分, 純度 >95%; MS理論値: 406, MS実測値: 407 [M+H]+。
実施例２０４
４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２０４）
ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（６８ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
E204 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.89 (s, 8H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.40-3.21 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.21-2.06 (m, 4H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), Rt = 3.140分, 純度 >95%; MS理論値: 392; MS実測値: 393 [M+H]+。
実施例２０５
４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２０５）
ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｍ、１０ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、標題化合物（５８ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
E205 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 8H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.33-3.21 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 4H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), Rt = 3.413分, 純度 >95%; MS理論値: 408, MS実測値: 409 [M+H]+。
実施例２０６
（Ｒ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン（ＴＦＡ塩）（Ｅ２０５）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（９５ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
E206 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.61-3.39 (m, 4H), 3.24-2.94 (m, 4H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -74.52 (s, 3F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], Rt = 3.595分, 純度 >95%; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
実施例２０７
（Ｓ）−４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチルモルホリン ２，２，２−トリフルオロアセテート（Ｅ２０７）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、４−（１−（２−メトキシ−６−（２−メチルモルホリノ）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、標題化合物（１０６ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
E207 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.34-4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 4H), 3.25-2.95 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -74.45 (s, 3F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], Rt = 3.596分, 純度 >95%; MS理論値: 422, MS実測値: 423 [M+H]+。
実施例２０８
（Ｓ）−（４−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２０８）
トルエン（３ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、標題化合物（４２ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
E208 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73-4.70 (m, 4H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 5H), 1.96-1.82 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.967分; MS理論値: 498, MS実測値: 499 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックOD-H 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 7.740分, 100% ee。
実施例２０９
（Ｒ）−（４−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２０９）
トルエン（３ｍＬ）中、５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。
E209 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73-4.70 (m, 4H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 4H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.96-1.81 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.970分; MS理論値: 498, MS実測値: 499 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックOD-H 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 8.621分, 99.24% ee。
実施例２１０
１−（６−（５−クロロ−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ２１０）
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴｓＯＨ（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２６ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。
E210 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 5H), 1.97-1.83 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CN], 純度 >95%, Rt = 3.785分; MS理論値: 454, MS実測値: 455[M+H]+。
実施例２１１
（Ｓ）−（４−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２１１）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、この混合物を７時間撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２３ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
E211 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.92 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt: 3.178分, 純度 >95%; MS理論値: 442, MS実測値: 443 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックOD-H 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA =70/30/0.2, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.433分, 100% ee。
実施例２１２
（Ｒ）−（４−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２１２）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１−（６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、７時間撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（飽和、２０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ水溶液（２０ｍＬ×３）で抽出した。そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１８ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
E212 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.90 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt: 3.179分, 純度 >95%;; MS理論値: 442, MS実測値: 443 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックOD-H 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH/DEA =70/30/0.2, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 7.028分, 100% ee。
実施例２１３
１−（６−（５−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ２１３）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（５−クロロ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。次に、この溶液にＮａ２ＣＯ３（飽和、１０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、１／１）で摩砕し、濾過し、標題化合物（１５ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。
E213 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], Rt = 3.142分, 純度 94.25% (254 nm); MS理論値: 398, MS実測値: 399 [M+H]+。
実施例２１４
（Ｓ）−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ２１４）
トルエン（２ｍｌ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を１００℃で３時間撹拌した。次に、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して黄色固体を得た。残渣をエーテルで洗浄し、濃縮し、乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（５９ｍｇ、収率：３５．７％）。
D214 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.61(s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.07 - 5.00 (d, J = 27.2Hz, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 4H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.96 (s, 4H), 1.85 - 1.82 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 96.3%; Rt = 4.85分; MS理論値: 448, MS実測値: 449 [M+H]+。
実施例２１５
（Ｒ）−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（Ｄ２１５）
トルエン（２ｍｌ）中、５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（３３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を１００℃で３時間撹拌した。次に、それを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１−２５：１）により精製し、黄色固体（５６ｍｇ、収率：１７％）を得た。
E215 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.09 - 5.02 (d, J = 28Hz, 1H), 4.58 - 4.55 (t, J = 6.4Hz, 2H), 4.51 - 4.48 (t, J = 6.0Hz, 2H), 4.44 - 4.38 (d, J = 24Hz, 1H), 3.63 - 3.38 (m, 4H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 4H), 1.85 -1.82 (d, J = 11.6Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (q, J = 11.2Hz, 2H)。
LC-MS [移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ], 純度: 96.3%; Rt = 4.85分; MS理論値: 448, MS実測値: 449 [M+H]+。
実施例２１６および２１７
（トランス）−４−グルオロ(Gluoro)−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２１６）および（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２１７）
ラセミ化合物（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：２５℃）により分離し、（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体１）（Ｒｔ：２．５９７分、３０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として、および（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体２）（３０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
E216 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.02 - 5.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.56 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.78-3.84 (m, 4H), 3.55-3.58 (m, 1H); 2.96-2.99 (m, 2H); 2.83-2.86 (m, 1H), 2.62 (s, 3H); 2.45 (m, 3H); 1.94-2.03 (m, 7H)。
E217 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.02-5.15 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.56 (s, 1H), 3.78-3.94 (m, 4H), 3.59 (s, 1H); 2.99-3.01 (m, 2H); 2.85 (s, 1H), 2.63 (s, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.17 (s, 1H), 1.95-2.06 (m, 7H)。
実施例２１８および２１９
（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２１８）および（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２１９）
ラセミ化合物（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（２１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：２５℃）により分離し、（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体１、Ｅ２１８）（１００ｍｇ、収率４７％）を白色固体として、および（トランス）−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール（鏡像異性体２、Ｅ２１９）（Ｒｔ：６．７９５分、９５ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
E218 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.04 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 4H); 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.57-4.58 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.83-3.95 (m, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H); 2.92-2.95 (m, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.91-3.02 (m, 7H)。
E219 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.03-5.16 (d, J = 50.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H); 4.58 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.54-3.57 (m, 1H); 2.94 (m, 2H); 2.92 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); 1.86-2.04 (m, 7H)。
実施例２２０
Ｎ−メチル−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（Ｅ２２０）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（２ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製し、生成物を白色固体として得た（５．１ｍｇ、６．５％）。
E220 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.04, 8.05 (d, J1=4.4Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.50〜4.59 (m, 4H)。4.06〜4.23 (m, 4H), 3.45〜3.54 (m, 4H), 2.80〜2.90 (m, 3H), 2.67(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.38(m, 1H), 1.68〜1.99(m, 6H)。
LC-MS (移動相: 90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 1.29分; MS理論値: 475.3; MS実測値: 476.3 [M+H]+。
実施例２２１および２２２
１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２２１）および１−（６−（６−（３−フルオロ−１−メチル ピペリジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２２２）
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中、６−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応物を室温で２．０時間撹拌した。溶媒および大部分のＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により精製し、灰白色固体（１３５ｍｇ、収率７０％）を得た。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２（２×５ｍＬ）で洗浄し、純粋な生成物を灰白色固体として得た（９１ｍｇ）。この固体をＤａｉｃｅｌによりキラル分離し、２種類の固体を得た：
E221(鏡像異性体1)(37 mg, 収率39%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85〜4.82 (m, 1H), 4.45〜4.40 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜4.00 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.01〜2.99 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32〜2.26 (m, 2H), 2.16〜2.05 (m, 4H), 1.77〜1.61 (m, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -75.59 (s, CF3COOH), -153.69 (m, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 96.4%, Rt = 5.27分; MS理論値:426.2, MS実測値: 427.6 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 3.009分; ee% = 98.6%。
キラル法: キラルパックIA, 0.46 cm I.D. X 15 cm L, 相: MeOH : DEA = 100 / 0.1, F: 1.0 mL /分, W: 254 nm, T: 25 oC。
E222 (鏡像異性体2): (41 mg, 収率43%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.96 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.85〜4.82 (m, 1H), 4.45〜4.40 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.04〜4.00 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.01〜2.99 (m, 1H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32〜2.26 (m, 2H), 2.16〜2.05 (m, 4H), 1.77〜1.61 (m, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -75.59 (s, CF3COOH), -153.69 (m, 1F)。
LC-MS (移動相: 10分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 95.0%, Rt = 5.28分; MS理論値:426.2, MS実測値: 427.6 (M+H)+。
キラル純度: Rt = 3.490分; ee% = 97.1%。
キラル法: キラルパックIA, 0.46 cm I.D. X 15 cm L, 相: MeOH: DEA = 100 / 0.1, F: 1.0 mL /分, W: 254 nm, T: 25 oC。
実施例２２３
（トランス）−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２２３）
メタノール（５ｍＬ）中、（トランス）−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、７０ｍｇ 粗、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（２８ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。
E223 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, Rt = 2.817分; MS理論値: 422; MS実測値: 423 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックOD-H 5um 4.6*250 nm, Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 5.472分, 99.3% ee。
実施例２２４
（トランス）−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２２４）
メタノール（５ｍＬ）中、（トランス）−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、７５ｍｇ 粗、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１４時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分液した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝１０：１）により精製し、標題化合物（３０ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
E224 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.14-2.00 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, Rt = 2.814分; MS理論値: 422; MS実測値: 423 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックOD-H 5um 4.6*250 nm, Hex: EtOH: DEA = 80: 20: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 6.777分, 99.5% ee。
実施例２２５
（トランス）−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−メチルピペリジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２２５）
メタノール（４ｍＬ）中、（トランス）−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１）により精製し、標題化合物（２１ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
E225 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.20-4.09 (m, 4H), 3.78-3.69 (m, 8H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, Rt = 3.122分; MS理論値: 438; MS実測値: 439 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 7.547分, 99.3% ee。
実施例２２６
（トランス）−１−メチル−４−（５−メチル−１−（２−メチル−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２２６）
メタノール（４ｍＬ）中、（トランス）−４−（１−（２−メトキシ−６−モルホリノピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ水溶液（３７％、１．２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１）により精製し、標題化合物（３３ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。
E226 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 4H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, Rt = 3.122分; MS理論値: 438; MS実測値: 439 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH: DEA = 50: 50: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 8.986分, 95.1% ee。
実施例２２７
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２２７）
メタノール（４ｍＬ）中、１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（３７％、１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体を得た。この固体を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０−９５％）により精製し、標題化合物（２５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
E227 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + 1 drop of CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.77-2.46 (m, 11H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で90%水(0.02% NH4OAc)および10% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, Rt = 3.618分; MS理論値: 394; MS実測値: 395 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: IPA: DEA = 60: 40: 0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 4.320分, 93.3% ee。
実施例２２８
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２２８）
メタノール（４ｍＬ）中、１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、１１０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（３７％、１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０−９５％）により精製し、標題化合物（３４ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
E228 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.18 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNへ), Rt = 3.606分; MS理論値: 394; MS実測値: 395 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 nm, Hex: IPA: DEA = 60: 40: 0.2, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.182分, 99.3% ee。
実施例２２９
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２２９）
メタノール（４ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体１、１０９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（３７％、１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０−９５％）により精製し、標題化合物（３３ｍｇ、収率３１％）を薄黄色固体として得た。
E229 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.06-3.90 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNへ, Rt = 3.704分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 nm, Hex: IPA: DEA = 60: 40: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 4.720分, 93.7% ee。
実施例２３０
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（４−メチルモルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２３０）
メタノール（４ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（モルホリン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール塩酸塩（鏡像異性体２、１５０ｍｇ 粗、０．２６２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド溶液（３７％、１ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０−９５％）により精製し、標題化合物（５６ｍｇ、収率５２％）を薄黄色固体として得た。
E230 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.05 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.06-3.87 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNへ, Rt = 3.695分; MS理論値: 410; MS実測値: 411 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 nm, Hex: IPA: DEA = 60: 40: 0.2; 流速: 1.0 ml/分; 230 nm, T = 30 oC. Rt = 6.565分, 99.2% ee。
実施例２３１
１−（６−メトキシ−４−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ２３１）
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中、１−（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温、Ｈ２バルーン下で２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１５：１）により精製し、標題化合物（９ｍｇ、収率２２％）を白色固体として得た。
E231 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.396分; MS理論値: 450, MS実測値: 451 [M+H]+。
実施例２３２
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２３２）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体１、６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０分で９５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および５％ＣＨ３ＣＮから５０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および５０％ＣＨ３ＣＮへ、流速：２０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（２９ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
E232 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 4H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.43-3.32 (dd, J = 27.2, 12.8 Hz, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.44-2.30 (m, 3H), 2.20 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -102.42 (d, J = 241.8 Hz, 1F), -112.23 (d, J = 241.8 Hz, 1F)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 3.874分; MS理論値: 470, MS実測値: 471 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックID 5um 4.6*250 mm; 相: Hex: IPA = 40: 60; F: 1 mL/分, W: 230 nm; T: 30 oC; Rt = 6.274分, 100% ee。
実施例２３３
１−（６−（６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２３３）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、６−（３，３−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体２、９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（８５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍＬ）、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（２０分で９５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および５％ＣＨ３ＣＮから５０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および５０％ＣＨ３ＣＮへ、流速：２０ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（３２ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
E233 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 4H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.43-3.32 (dd, J = 27.2, 12.8 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 3H), 2.20 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.99-1.95 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -102.42 (d, J = 242.5 Hz, 1F), -112.24 (d, J = 244.0 Hz, 1F)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02%NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 3.877分; MS理論値: 470, MS実測値: 471 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックID 5um 4.6*250 mm; 相: Hex: IPA = 40: 60; F: 1 mL/分, W: 230 nm; T: 30 oC; Rt = 11.719分, 99.09% ee。
実施例２３４
２−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（Ｅ２３４）
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール（１１６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１７７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で５時間撹拌した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで分液した。次に、アンモニア水和物（３０％、３ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）により精製し、標題化合物（４５ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。この塩を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（３４ｍｇ、収率２８％）を白色固体として得た。
E234 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.62-2.56 (m, 9H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 3H), 1.84-1.79 (m, 2H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および30% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.490分; MS理論値: 436, MS実測値: 437 [M+H]+。
実施例２３５
（３Ｓ，４Ｓ）−１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（Ｅ２３５）
トルエン（５ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−１−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３，４−ジオール（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１１５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０％−６０％）を用いるＣ１８でのカラムにより精製し、目的生成物（２０ｍｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。
E235 1H NMR (300 Hz, CD3OD): δ 8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.35 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.91-1.82 (m, 4H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ, 純度 >95%, Rt = 3.353分; MS理論値: 409, MS実測値: 410 (M+H)+。
実施例２３６
１−（２−メトキシ−６−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ２３６）
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、１−（２−メトキシ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、オキセタン−３−オン（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（１２分で６５％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および３５％ＣＨ３ＣＮから２０％水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）および８０％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製し、標題化合物（１８ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。
E236 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.71-4.64 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 5H), 3.86-3.71 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.40 (m, 4H), 1.95-1.79 (m, 4H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.580分; MS理論値: 464, MS実測値: 465 [M+H]+。
実施例２３７
２−（（１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）オキシ）エタノール（Ｅ２３７）
乾燥トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシ−６−（３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。得られた混合物を希アンモニア（１０％、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（１２分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＣＨ３ＣＮから１５％水（０．１％ＴＦＡ）および８５％ＣＨ３ＣＮへ、流速：１５ｍＬ／分）により精製した。これらの画分を濃縮し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を飽和Ｃｓ２ＣＯ３（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１５ｍｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
E237 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 7H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.66-3.53 (m, 4H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.98-1.59 (m, 5H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.930分; MS理論値: 438, MS実測値: 439 [M+H]+。
実施例２３８
（Ｓ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２３８）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１８０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物（７８ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。
E238 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H),4.37-4.02 (m, 5H), 3.86-3.56 (m, 6H), 3.17-3.02 (m, 2H), 3.01-2.89 ( m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから30%水(0.02% NH4OAc)および70% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.352分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+1]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250nm, Hex: EtOH = 60: 40, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 6.190分, 100% ee。
実施例２３９
（Ｒ）−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（Ｅ２３９）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（１６５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、粗物質をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物（８３ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。
E239 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.36-4.02 (m, 5H), 3.83-3.57 (m, 6H), 3.19-3.04 (m, 2H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H)。
LC-MS (移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから30%水(0.02% NH4OAc)および70% CH3CN, 純度 >95%, Rt = 4.346分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+1]+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250nm, Hex: EtOH = 60: 40, 流速: 1.0 mL/分, 230 nm, T = 30oC. Rt = 7.856分, 100% ee。
実施例２４０
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ２４０）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、ＴＨＰ保護生成物を黄色ゲルとして得た。このゲルをＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をそのまま濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で摩砕し、標題化合物（１５ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。
E240 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.41-4.28 (m, 2H), 4.11-3.96 (m, 3H), 3.75-3.53 (m, 6H), 3.25-3.09 (m, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 3H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1%TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.115分; MS理論値: 423; MS実測値: 424 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 70:30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 7.621分, 99.13% ee。
実施例２４１
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（鏡像異性体２，Ｅ２４１）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）、（２Ｒ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（９３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、ＴＨＰ保護生成物を黄色固体として得た。この固体をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。この反応物をそのまま濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で摩砕し、標題化合物（１２ｍｇ、収率１５％）を薄黄色固体として得た。
E241 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 3H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CNから5%水(0.1%TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.119分; MS理論値: 423; MS実測値: 424 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 70:30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 6.797分, 97.51% ee。
実施例２４２
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（鏡像異性体１，Ｅ２４２）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）、（２Ｓ）−４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）モルホリン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、標題化合物（１０ｍｇ、収率２４％）を薄黄色固体として得た。
E242 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.42-4.24 (m, 2H), 4.04-3.97 (m, 3H), 3.69-3.44 (m, 6H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.18-2.00 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 3H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で80%水(0.02% NH4OAc)および20% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.110分; MS理論値: 423; MS実測値: 424 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 80: 20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 8.950分, 99.15% ee。
実施例２４３
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ２４３）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、標題化合物（９ｍｇ、収率２１％）を薄黄色固体として得た。
E243 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.70-3.44 (m, 6H), 3.21-3.07 (m, 2H), 2.88-2.79 ((m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で70%水(0.1% TFA)および30% CH3CNから5%水(0.1% TFA)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 3.320分; MS理論値: 423; MS実測値: 424 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 80: 20, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 8.308分, 99.01% ee。
実施例２４４
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ２４４）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）および（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１０４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、窒素下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、２回）により精製し、エタノール（８ｍＬ）から再結晶させ、標題化合物（４５ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。
E244 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.60 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 5H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 4H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.876分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC, 相: CO2/MeOH=60/40, MeOH (0.2 DEA), 流速 (CO2: 1.799 mL/分; MeOH (0.2 DEA): 1.2 mL/分), T = 40.1oC], Rt = 5.12分, 100% ee。
実施例２４５
（（２Ｒ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ２４５）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）および（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１０９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５６ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、窒素下で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、４回）により精製し、エタノールから再結晶させ、標題化合物（４９ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。
E245 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.20 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.81-3.67 (m, 5H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05-1.76 (m, 4H), 1.72-1.61 (m, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.836分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC, 相: CO2/MeOH=60/40, MeOH (0.2 DEA), 流速 (CO2: 1.799 mL/分; MeOH (0.2 DEA): 1.2 mL/分), T = 39.9oC], Rt = 6.28分, 99.53% ee。
実施例２４６
１−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２４６）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体１、６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴｓＯＨ（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和５０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（２０ｍｇ、収率４１％）を白色固体として得た。
E246 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.12-4.79 (m, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.69-3.36 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.96 (s, 1H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.850分; MS理論値: 397, MS実測値: 398 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 8.224分, 100% ee。
実施例２４７
１−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２４７）
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（異性体 ２、１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＴｓＯＨ（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（飽和、５０ｍＬ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（４６ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
E247 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.12-4.78 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.69-3.37 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.19 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.97 (s, 1H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4Ac)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4Ac)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.846分; MS理論値: 397, MS実測値: 398 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 7.305分, 100% ee。
実施例２４８
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ２４８）
トルエン（３ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１）（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間を撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；方法：４０％から６０％Ａへ；流速：１５ｍＬ／分下で行った］により精製した後、凍結乾燥させ、標題化合物（３５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。
E248 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.83-3.63 (m, 5H), 3.54 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.97 (s, 1H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.066分; MS理論値: 441, MS実測値: 442 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIB 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 5.628分, 98.70% ee。
実施例２４９
（（２Ｓ）−４−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ２４９）
トルエン（３ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製した後、さらに分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；方法：２５−８０％Ａ；流速：１５ｍＬ／分で行った］により精製し、凍結乾燥させ、標題化合物（２７ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
E249 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 5H), 3.54 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.97 (s, 1H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.068分; MS理論値: 441, MS実測値: 442 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIB 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.660分, 100% ee。
実施例２５０
（（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ２５０）
トルエン（３ｍＬ）中、１８％の６−（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール）を含む６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（鏡像異性体１）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ［分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；方法：３５−７５％Ａ；流速：１５ｍＬ／分で行った］により精製し、凍結乾燥させ、標題化合物（３０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
E250: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.82-3.63 (m, 5H), 3.54 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H)。19H NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.97 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.068分; MS理論値: 441, MS実測値: 442 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIB 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 5.767分, 97.28% ee。
実施例２５１
（（２Ｒ）−４−（６−（６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ２５１）
トルエン（３ｍＬ）中、６−（３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（鏡像異性体２）、（Ｒ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。次に、この反応混合物を冷却し、希アンモニア（１０％、３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（分取ＨＰＬＣは条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ １９＊１５０ｍｍ；移動相：Ａアセトニトリル；Ｂ水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）；方法：４０−７０％Ａ；流速：１５ｍＬ／分で行った）により精製し、凍結乾燥させ、標題化合物（２４ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。
E251 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.81-3.63 (m, 5H), 3.54 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-1.96 (m, 2H)。19H NMR (376 MHz, CDCl3): δ -174.97 (s, 1F)。
LC-MS [移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 4.066分; MS理論値: 441, MS実測値: 442 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIB 5um 4.6*250mm, 相: Hex/EtOH =70/30, 流速: 1 mL/分, 230 nm, T = 30oC], Rt = 6.662分, 100% ee。
実施例２５２
１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（Ｅ２５２）
工程１：
６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を装填した５０ｍＬの丸瓶に、ヨウ化銅（Ｉ）（１４１ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（２７８ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）およびトルエン（６ｍＬ）Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１７ｍＬ、０．７４０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。次に、この混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、層を分離した(seperated)。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に、この混合物を真空蒸発させ、順相カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ：０％から６０％へ）により精製し、６−イソプロポキシ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率１５．４４％）を得た。
LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.832分; MS理論値:438.2 MS実測値: 438.1 (M+H)+。
工程２：
６−イソプロポキシ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を装填した２５ｍＬの丸瓶に、エタノール（２ｍＬ）および濃塩酸（濃）（１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物に濁りが出た。次に、この混合物を濾過し、１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール，塩酸塩（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６１．８％）を白色粉末として得た。
E252 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.051分; MS理論値:354.1 MS実測値: 354.0 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 1.46 (d, J=5.99 Hz, 6 H) 2.28 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 4.19 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 4.54 - 4.66 (m, 2 H) 4.70 - 4.79 (m, 1 H) 4.83 (br. s., 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 8.24 (br. s., 2 H)。
実施例２５３
１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（ＴＦＡ塩）（Ｅ２５３）
６−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール（５９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を装填した２５ｍＬの丸瓶に、エタノール（２ｍＬ）および濃塩酸（濃）（１ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、この混合物を真空濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳカラム、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．５％ＴＦＡ）＝５：９５→９５：５）により精製し、目的生成物１−（６−（６−イソプロポキシ−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール、トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１９．６４％）を白色粉末として得た。
E253 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 3.552分; MS理論値:370.2 MS実測値: 370.1 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.37 (d, J=5.99 Hz, 6 H) 2.22 (s, 3 H) 3.71 - 3.86 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 4.28 (br.s., 2 H) 4.55 - 4.73 (m, 2 H) 5.74 -5.90 (m, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H)
実施例２５４
１−（６−（５−クロロ−６−イソプロポキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（Ｅ２５４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、５−クロロ−６−イソプロポキシ−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。溶媒および大部分のＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出する）により精製し、生成物（２２ｍｇ、収率８４％）を白色固体として得た。
E254 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
LC-MS (移動相: 10分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ, 純度 99.24%, Rt = 5.91分; MS理論値:373.1, MS実測値: 374.5 (M+H)+。
実施例２５５
１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（Ｅ２５５）
工程：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−４−オール（６６．２ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（９．８０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（４０．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．２１８ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃、窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ ５０ｇカラム、ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５→９５：５）により精製し、目的生成物１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率２３．９４％）を無色のゲルとして得た。
LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.946分; MS理論値: 479.2 MS実測値: 479.0 (M+H)+。
工程２：
１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を想定した５０ｍＬの丸瓶に、エタノール（２ｍＬ）および濃塩酸（濃）（０．５ｍｌ、１６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間室温で撹拌した。次に、この混合物を真空下で蒸発させ、逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水：０％から９５％へ）により精製し、１−（１−（６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を得た。
E255 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.232分; MS理論値: 395.2 MS実測値: 395.0 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.55 (q, J=9.33 Hz, 2 H) 1.84 (d, J=10.27 Hz, 2 H) 2.28 (s, 3 H) 2.42 (br. s., 3 H) 2.67 (t, J=10.03 Hz, 2 H) 3.07 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 3.62 (br. s., 1 H) 3.74 (dd, J=9.05, 4.16 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=7.89 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 6.46 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H)。
実施例２５６
（Ｒ）−１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（Ｅ２５６）
（３Ｒ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を装填した２５ｍＬの丸瓶に、エタノール（２ｍＬ）および濃塩酸（濃）（１．０００ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物に濁りが出た。次に、この混合物を濾過し、（Ｒ）−１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール，塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色粉末として得た。
E256 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.065分; MS理論値: 381.2 MS実測値: 381.0 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) ppm 2.29 (br. s., 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.77 (s, 3 H) 3.68 (br. s., 1 H) 3.81 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 3.94 - 4.13 (m, 2 H) 4.21 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 4.54 - 4.69 (m, 2 H) 4.72 - 4.86 (m, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.79 (br. s., 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.87 - 9.26 (m, 1 H)。
実施例２５７
（Ｓ）−１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（ＨＣｌ塩）（Ｅ２５７）
（３Ｓ）−１−（５−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール（１２４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を装填した２５ｍＬの丸瓶に、エタノール（５ｍＬ）および濃塩酸（濃）（１．０００ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間室温で撹拌した。この混合物に濁りが出た。次に、この混合物を濾過し、（Ｓ）−１−（１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピロリジン−３−オール，塩酸塩（５４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を黄色粉末として得た。
E257 LC-MS (移動相: 5分で95%水(0.1% TFA)および5% CH3CN (0.1% TFA)から5%水(0.1% TFA)および95% CH3CN (0.1% TFA)へ, Rt = 2.024分; MS理論値: 381.2 MS実測値: 381.0 (M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.94 (br. s., 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.45 (br. s., 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.41 (br. s., 1 H) 3.48 - 3.60 (m, 1 H) 3.71 (br. s., 1 H) 4.05 (br. s., 2 H) 4.36 - 4.55 (m, 3 H) 4.65 (br. s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.58 (br. s., 1 H) 8.15 - 8.51 (m, 2 H)。
実施例２５８
１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オール（Ｅ２５８）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン（９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃下、ＮａＢＨ４（１７．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した。溶出液を一晩凍結乾燥させ、最終化合物であるＴＦＡ形態の１−（５−クロロ−１−（６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペリジン−４−オールを白色固体として得た（５０ｍｇ、収率５２％）。
E258 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H),8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.34-4.30 (t, 2H), 3.85-3.83 (t, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.30-3.28 (t, 2H),2.86-2.81 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.90 (s, 2H), 1.66-1.61 (t,2H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6): 74.74(s)。
LC-MS (移動相: 10分で70%水(0.1% TFA)および30% CH3CN (0.1% TFA)から30%水(0.1% TFA)および70% CH3CN (0.1% TFA)へ, 純度 99.2%, Rt = 4.72分. MS理論値:414.8, MS実測値: 415.6 (M+H)+。
実施例２５９
５−メチル−１−（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（Ｅ２５９）
メタノール（２０ｍＬ）中、６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−メチル−１−（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（２５．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）／炭素（１０％ｗ／ｗ）を加え、この混合物を室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をそのまま逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５→９５：５）により精製し、５−メチル−１−（２−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール、トリフルオロ酢酸塩（４．８ｍｇ、７．６９μｍｏｌ、収率８．１２％）を得た。
E259 LCMS: (移動相: 5-95%アセトニトリル), Rt = 2.835分/5分; MS理論値: 447. MS実測値: 448.3 (M+1)+。
1H NMR (DMSO-d6) d: 8.73 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.72-4.85 (m, 4H), 4.44 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.98 (br. s., 2H), 2.70-2.79 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.14-2.25 (m, 2H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 4H)。
実施例２６０および２６１
１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（鏡像異性体１、Ｅ２６０；鏡像異性体２，Ｅ２６１）
ラセミ化合物１−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をキラル−ＨＰＬＣ（キラルパックＩＣ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、相：ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ／分、温度：２５℃）により分離し、単一の未知の異性体１（Ｒｔ：３．０６２分、２３．４ｍｇ、収率４１．７％）を白色固体として、および単一の未知の異性体２（Ｒｔ：４．０７１分、２３．６ｍｇ、収率４２．１％）を白色固体として得た。
E260(鏡像異性体1) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.50-3.76 (m, 5H), 2.92-2.95 (m, 3H); 2.44 (s, 3H); 1.86-2.05 (m, 8H), 1.51 (s, 3H)。
LC-MS [移動相: 1分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)へ, 9分で80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)へ]。MS理論値: 478, MS実測値: 479.3[M+H]+ , Rt=4.832分
キラル条件: キラルパックAD-H 0.46 cm I.D. × 15 cm L, HEP: ETOH (0.1%DEA)=60:40 (V/V), 流速: 0.5 mL/分, 254nm, T =25 oC, Rt =3.058分, 100% ee。
E261(鏡像異性体2) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 4.14 (s, 3H), 3.49-3.73 (m, 5H), 2.92-2.95 (m, 3H); 2.45 (s, 3H); 1.86-2.05 (m, 8H), 1.50 (s, 3H)。
LC-MS [移動相: 1分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)へ, 9分で90%水(0.1% FA)および10% CH3CN (0.1% FA)から5%水(0.1% FA)および95% CH3CN (0.1% FA)]。MS理論値: 478, MS実測値: 479.3[M+H]+ , Rt=5.816分
キラル条件: キラルパックAD-H 0.46 cm I.D. × 15 cm L, HEP:ETOH (0.1%DEA)=60:40 (V/V), 流速: 0.5 mL/分, 254nm, T =25 oC, Rt =4.001分, 100% ee。
実施例２６２、２６３、２６４および２６５
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、Ｅ２６２；ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、Ｅ２６３；ジアステレオ異性体(diasteroisomer)３、Ｅ２６４およびジアステレオ異性体(diasteroisomer)４，Ｅ２６５）
１−（４−（２−メトキシ−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳによれば純度９８％）を、方法（カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ(Culumn size)：０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌ、注入：２ｕｌ、移動相：Ｈｅｐ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ、波長：ＵＶ２０５ｎｍ、Ｔ＝２５℃、サンプル溶液：ＥＴＯＨ中Ｘｍｇ／ｍｌ）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１を白色固体として（１２．２８ｍｇ、収率６．６％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２を白色固体として（１２．８８ｍｇ、収率３．６％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)３を白色固体として（２４．８１ｇ、収率１６．６％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)４を白色固体として（２４．２３ｍｇ、収率１６．６％）得た。
E262 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.849分; MS理論値:508.6; MS実測値: 509.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.70 - 4.68 (d, J = 6.4Hz, 4H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05 - 4.02 (d, J = 10.8Hz, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (d, J = 10.0Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H) , 3.07 - 3.01 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.94 - 2.92 (d, J = 10.4Hz, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.04 - 1.99 (t, J = 10.4Hz, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
E263 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.883分; MS理論値: 508.6; MS実測値: 509.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.70 - 4.68 (d, J = 6.4Hz, 4H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05 - 4.02 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (t, J = 10.8Hz, 1H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.43 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (t, J = 11.6Hz, 1H) , 3.07 - 3.01 (t, J = 12.0Hz, 1H), 2.94 - 2.92 (d, J = 10.0Hz, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.04 - 1.99 (t, J = 10.4Hz, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 4H), 1.30 - 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
E264 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 4.682分; MS理論値:508.6; MS実測値: 509.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.69 - 4.68 (d, J = 6.0Hz, 4H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 - 4.06 (d, J = 10.4Hz, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (t, J = 11.2Hz, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (t, J = 11.6Hz, 1H) , 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.04 - 1.86 (m, 6H), 129 - 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H)。
E265 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt =5.217分; MS理論値: 508.6; MS実測値: 509.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.70 - 4.68 (d, J = 6.4Hz, 4H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.09 - 4.06 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.78 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (t, J = 11.6Hz, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (t, J = 11.6Hz, 1H) , 2.94 - 2.81 (m, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.04 - 1.83 (m, 6H), 1.29 - 1.28 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
実施例２６６、２６７、２６８および２６９
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１、Ｅ２６６；ジアステレオ異性体(diasterosiomer)２，Ｅ２６７；ジアステレオ異性体(diasteroisomer)３、Ｅ２６８；ジアステレオ異性体(diasteroisomer)４，Ｅ２６９）
１−（４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）エタノール（１２２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、ＬＣＭＳによれば純度１００％）を、方法（カラム：ＡＤ−Ｈ、カラムサイズ(Culumn size)：０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌ、注入：２ｕｌ、移動相：Ｈｅｐ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０：４０、流速：０．５ｍＬ、波長：ＵＶ２０５ｎｍ、Ｔ＝２５℃、サンプル 溶液：ＥＴＯＨ中Ｘｍｇ／ｍｌ）を用いたキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１を白色固体として（２４．２１ｍｇ、収率２５％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２を白色固体として（２４．４８ｍｇ、収率２５％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)３を白色固体として（２４．８５ｍｇ、収率２５％）、ジアステレオ異性体(diasteroisomer)４を白色固体として（２５．５６ｍｇ、収率２５％）得た。
E266 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 6.019分; MS理論値: 492.6; MS実測値: 493.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 4.05 - 4.02 （d, J = 11.2Hz,1H）, 3.94 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (t, J = 10.4Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.46 - 3.42 (m, 1H) , 3.16 - 2.83 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 7H), 1.31 - 1.29 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
E267 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 6.052分; MS理論値: 492.6; MS実測値: 493.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.73 - 4.72 (d, J = 5.6Hz, 4H), 4.36 - 4.33 (d, J = 13.6Hz, 1H), 4.30 - 4.27 (d, J = 12.8Hz, 1H), 4.05 - 4.02 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.96 - 3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.46 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 2.97 (m, 4H), 2.85 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 7H), 1.31 - 1.29 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
E268 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt = 6.019分; MS理論値: 492.6; MS実測値: 493.7 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.73 (s, 4H), 4.37 - 4.34 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.28 - 4.25(d, J = 12.8Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (d, J = 11.6Hz, 1H）, 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (t, J = 11.6Hz, 1H), 3.62 - 3.57 (m, 1H), 3.36 - 3.34 (m, 1H), 3.11 - 2.97 (m, 3H), 2.90 - 2.84 (t, J = 11.2Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.50 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 6H), 1.30 - 1.29 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
E269 LC-MS (移動相: 80%水(0.1% FA)および20% CH3CN (0.1% FA)から, Rt =5.952分; MS理論値: 492.6; MS実測値: 493.8 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72 - 4.71 (d, J = 6.4Hz, 4H), 4.37 - 4.34 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.28 - 4.25 (d, J = 12.4Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (d, J = 11.6Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.66 (t, J = 11.6Hz, 1H), 3.57 - 3.56 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 7H), 1.30 - 1.29 (d, J = 6.0Hz, 3H)。
実施例２７０
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)１，Ｅ２７０）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１０２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、窒素下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、２回）およびカラムＣ１８（水中５−７０％ＡＣＮ）により精製し、標題化合物（３３ｍｇ、収率３９％）を褐色固体として得た。
E270 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.67 (m, 5H), 3.11 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.82-1.57 (m, 4H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.804分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC, 相: CO2/MeOH=60/40, MeOH (0.2DEA), 流速 (CO2: 1.799 mL/分; MeOH (0.2DEA): 1.2 mL/分), T = 38.6oC], Rt = 5.35分, 100% ee。
実施例２７１
（（２Ｓ）−４−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２，Ｅ２７１）
トルエン（１０ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ジアステレオ異性体(diasteroisomer)２、６６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（４−（６−ヨード−２−メチルピリミジン−４−イル）モルホリン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃、窒素下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、４回）により精製し、エタノールから再結晶させ、標題化合物（２４ｍｇ、収率１９％）を白色固体として得た。
E271 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 4.05 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 5H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.06-1.76 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 3H)。
LC-MS [移動相: 6.5分で70%水(0.02% NH4OAc)および30% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ], 純度 >95%, Rt = 3.838分; MS理論値: 423, MS実測値: 424 [M+H]+。
キラルHPLC [キラルパックIC, 相: CO2/MeOH=60/40, MeOH (0.2DEA), 流速 (CO2: 1.799 mL/分; MeOH (0.2DEA): 1.2 mL/分), T = 39.2oC], Rt = 7.08分, 99.35% ee。
実施例２７２
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体１，Ｅ２７２）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体１、２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、薄黄色固体を得た。この固体をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、標題化合物（１２ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。
E272 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 3H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.163分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 70:30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 5.792分, 100% ee。
実施例２７３
１−（２−メチル−６−（５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール（鏡像異性体２，Ｅ２７３）
トルエン（２ｍＬ）中、５−メチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール（鏡像異性体２、２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メチル−６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気した後、１１０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を希アンモニア溶液（１０％、３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、ＴＨＰ保護生成物を黄色ゲルとして得た。このゲルをＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。この反応混合物をそのまま濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で摩砕し、標題化合物（１１ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。
E273 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.08-1.78 (m, 4H)。
LC-MS (XB-C18, φ4.6*50mm*5um; 移動相: 6.5分で95%水(0.02% NH4OAc)および5% CH3CNから5%水(0.02% NH4OAc)および95% CH3CNへ), 純度 >95%, Rt = 4.164分; MS理論値: 379; MS実測値: 380 (M+H)+。
キラル条件: キラルパックIA 5um 4.6*250 mm, Hex: EtOH = 70:30, 流速: 1.0 ml/分, 230 nm, T = 30 oC. Rt = 7.300分, 98.28% ee。
Ｆ．生物学的データ
上述のように、本発明の化合物はＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤であり、ＬＲＲＫ２により媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物活性は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイ、ならびに組織およびｉｎ ｖｉｖｏモデルを用いて決定することができる。
１）末端切断型Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）阻害質量分析アッセイ
６Ｈｉｓ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）の製造
残基１３２６−２５２７をコードするＬＲＲＫ２ ｃＤＮＡは、ダンディー大学（M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417に記載）から受領した。この遺伝子断片を、ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩ制限部位を用い、ｐＦＢ−ＨＴｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。このＬＲＲＫ２プラスミドをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社により記載されたＢＡＣ−ｔｏ−ＢＡＣプロトコールに従い、バキュロウイルスゲノムに組換えた。ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)(Ｓｆ９）昆虫細胞へのトランスフェクションは、製造者のプロトコールに従いセルフェクチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行い、Ｐ１およびＰ２バキュロウイルス原株を作出した。
Ｓｆ９細胞は、振盪フラスコ内のＨｙＣｌｏｎｅ ＳＦＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）増殖培地にて２７℃、８０ｒｐｍで、バイオリアクターに植え込むのに十分な容量となるまで増殖させた。これらの細胞を実施用量２０リットルのウェーブバイオリアクター（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にて２７℃、５０％溶存酸素、および振盪速度２２回／分、振盪角１０°、およそ６ｘｅ６細胞／ｍｌの細胞濃度で２００ｍｌ／分の通気で増殖させた。細胞を多重感染度（ＭＯＩ）３でＰ２バキュロウイルスに感染させた。
４８時間の発現相の間、培養を継続した。感染細胞を、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ３Ｃ Ｐｌｕｓ遠心機を用い２５００ｇで２０分間の遠心分離により増殖培地から取り出した。細胞ペレットをすぐに凍結させ、その後、精製に供給した。
２６０ｇのペレットを８００ｍｌ溶解バッファー／バッファーＡ（５０ｍｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍｍ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１ｍｌ／Ｌカルビオケムコンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテルおよびベンゾナーゼ（５０ｕｌ／８００ｍｌ））を用いて２７℃の水浴中で解凍した後、氷上にて、１００ｍｌ当たり２０ストロークでダウンス型ホモジナイザーにかけた。懸濁液を氷中に封入し、３／４”プローブを用い、５０％振幅で３分１０秒のオン／オフにて音波処理を施した。次に、この懸濁液を４℃にて、９０分間、１００，０００ｇで遠心分離した。
層（７００ｍｌ）を不溶性ペレットからデカントし、４℃で３時間、回転混合により、１０ｍｌ Ｈｉｓ ｂｉｎｄ Ｎｉ ＮＴＡ樹脂と接触させる。この樹脂を４℃、３０００ｇで５分の遠心分離により回収し、ＸＫ１６カラムに充填した。次に、このカラムを１０カラム容量のバッファーＡ、１０カラム容量のバッファーＢ（バッファーＡ＋１Ｍ ＮａＣｌ）および１０カラム容量のバッファーＣ（バッファーＡ＋２０ｍＭイミダゾール）で洗浄した。その後、このカラムを１５カラム容量のバッファーＤ（バッファーＡ＋３００ｍＭイミダゾール）で２ｍｌ画分を採取しながら溶出させた。洗浄および溶出は総て４ｍｌ／分で行った。
ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分をプールし、バッファーＥ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．５、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴ）で予め平衡化した３２０ｍｌ ＳＥＣ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇカラムにそのままロードした。このカラムに１．２カラム容量のバッファーＥをロードし、２ｍｌ画分を採取しながら２ｍｌ／分で溶出させた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより目的のタンパク質を含有すると同定された画分の活性を試験した。
ＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ用のＬＲＲＫｔｉｄｅの製造
「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」ペプチド（配列番号１０）は次のように合成した。保護されたペプチドを、固相合成装置にて、プレロードＷａｎｇ樹脂を用い、標準的なＦｍｏｃ合成プロトコールを用いて構築した。粗ペプチドは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリイソプロピルシランおよび水（９５：２．５：２．５）の混合物を用いて室温で３時間、樹脂から切断した後に得られ、その後、０．１％ＴＦＡ緩衝水／アセトニトリル勾配を用いるＣ１８逆相カラムを用いて精製した。得られた画分を分析し、分析的ＨＰＬＣおよび正確な分子量（ｍｗ）の取得（ＭＡＬＤｉＴＯＦ質量分析による）により純度が＞９５％であった画分をプールし、凍結乾燥させた。最終材料をＨＰＬＣおよびＭＡＬＤｉＴＯＦ質量分析により分析した。
末端切断型Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）阻害質量分析アッセイ
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）阻害に関するこのアッセイは、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析アッセイを用いたペプチド「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ＬＲＲＫｔｉｄｅ：ＲＬＧＲＤＫＹＫＴ＊ＬＲＱＩＲＱおよび“＊”はリン酸化の部位を意味する）およびリン酸化「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」の直接的測定に基づく。阻害剤は、ＬＲＲＫｔｉｄｅのホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換を低減する化合物として定義される。
アッセイプロトコール
１．１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、１対４の連続希釈を行った。次に、この希釈系１００ｎＬを、第６列と第１８列を除く３８４ウェルｖ底ポリプロピレンプレートに加えた。対照ウェルとしての第６列と第１８列には１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。アッセイ希釈により試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１００μＭとなった。
２．アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ ＤＴＴ）中、１２０ｎＭの精製組換え６ＨＩＳ−Ｔｅｖ−ＬＲＲＫ２（１３２６−２５２７）を含有する５ｕＬの「酵素溶液」を、第１８列を除く総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を６０ｎＭ ＬＲＲＫ２酵素とした。第１８列には、マルチドロップコンビディスペンサーを用い、１００％阻害対照として５ｕＬのアッセイバッファーを加え、第６列（酵素とＤＭＳＯ）は０％阻害とした。その後、試験プレートを３０分間室温でインキュベートした。
３．５０ｕＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質および４０ｕＭ ＡＴＰを含有する「基質溶液」５ｕＬを、前記プレートの総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｕＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅおよび２０ｕＭ ＡＴＰとした。次に、試験プレートを室温で１時間インキュベートした（インキュベーションは、酵素バッチの違いによる反応の速度および直線性によって異なり得る）。
４．実験室級の水中１％ギ酸５０ｕｌを総てのウェルに加えて反応物を急冷し、プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、試験プレートを、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００三連四重極質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット固相抽出システムにて、以下の設定で分析した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ設定：
・Ｓｉｐ高(Sip Height)＝２ｍｍ、吸引＝５００ｍｓ、ロード時間＝３０００ｍｓ、溶出時間＝３０００ｍｓ、再平衡化(Requilibration)＝５００ｍｓ、
・流速：ポンプ１＝１．５ ｍＬ／分、ポンプ２ １．２５ｍＬ／分 ポンプ３＝０．８ｍＬ／分
質量分析計設定
・ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６４４．８Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、でクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ ３４ボルト
・ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６７１．４Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ ３４ボルト
・Ｃ４カートリッジを使用し、ランニングバッファーは：Ａ（水性）水中０．１％ギ酸Ｂ（有機）０．１％ギ酸、８０％アセトニトリル、２０％水
５．データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて解析した。ＬＲＲＫｔｉｄｅからホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換率％は、下式を用いて計算した。
％変換率＝（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積／（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積＋ＬＲＲＫｔｉｄｅ基質ピーク面積））＊１００
２）全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ
昆虫細胞の培養
Ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバッド、ＣＡ）を２７℃、５００ｍｌ静置フラスコ中、ＳＦ ９００ ＩＩ ＳＦＭで維持した。これらの細胞は対数増殖相で維持し、週に２回継代培養した。より大容量とするためには、細胞を２リットルの振盪フラスコ（Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ）にて、２７℃のインキュベーター振盪機にて１２０ｒｐｍで振盪しながら増殖させた。
ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミドの調製
ＰＣＲクローニングに使用したプライマー：
ｐＨＴＢＶ−Ｆ：配列番号１
ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ１：配列番号２
ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｒ１：配列番号３
ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ２：配列番号４
ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｒ２：配列番号５
ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ３：配列番号６
ｐＨＴＢＶ−Ｒ：配列番号７
ハイフィデリティーＰＣＲポリメラーゼＫＯＤ−Ｐｌｕｓを製造者の説明書（ＫＯＤ−２１１、ＴＯＹＯＢＯ）に従って用いて、ＢｉｏＣａｔ １１６３１３から、Ｎ末端Ｆｌａｇタグを有する全長ヒトＬＲＲＫ２（アミノ酸１〜２５２７）を増幅させるために上記のプライマーを用いた。ＰＣＲ産物をＢａｍＨＩおよびＫｐｎＩで消化し、ＢａｍＨＩおよびＫｐｎＩで消化したｐＨＴＢＶ１ｍｃｓ３（ＢｉｏＣａｔ １２７５５５）に連結した。標的フラグメントの配列をＤＮＡシークエンシングにより確認した。構築物ＢｉｏＣａｔ１４１３５１はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ社により作製された。
Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列は、配列番号８である。
ヒトＧ２０１９全長ＬＲＲＫ２ ｆｌａｇタグ付きタンパク質の翻訳タンパク質配列は、配列番号９である。
ＢａｃＭａｍウイルスの作製
組換えＢａｃＭａｍウイルスを作製するために、ＳＦ９細胞を６ウェル組織培養ディッシュに９×１０５細胞／ウェルで播種し、２０分間接着させた。ＡＥＳＯＰ ＡＰ５９１１ｖ２を用い、トランスフェクション手順を行った。簡単に述べれば、ＤＨ１０Ｂａｃコンピテント細胞（１０３６１−０１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を遺伝子型が通常のヒトＬＲＲＫ２ ＢａｃＭａｍプラスミドで形質転換させて組換えバキュロウイルスＤＮＡを作製した。Ｓｆ９昆虫細胞を組換えバキュロウイルスＤＮＡとセルフェクチン（１０３６２−１００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）の混合物で同時トランスフェクトした。２７℃で４時間のインキュベーション後に、トランスフェクション培地を、５％ＨＩ ＦＢＳ（１０１００１４７、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＳｆ−９００ ＩＩＩ ＳＦＭ培地に置き換えた。細胞をさらに４日間インキュベートした。バキュロウイルス（Ｐ０ウイルス原株）を含有する感染細胞培養培地を回収し、さらにＳｆ９細胞を多重感染度（ＭＯＩ）（ｐｆｕ／細胞）０．１で感染させることにより増幅した。
ＢａｃＰＡＫＲａｐｉｄ力価によるＢａｃＭａｍウイルス力価の定量
プラーク形成単位（ｐｆｕ）／ｍｌとして測定されるウイルス力価は、ＢａｃＰＡＫ Ｐａｐｉｄ力価キット（６３１４０６、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を製造のプロトコールに従って用いて決定した。９６ウェルプレートに３×１０５細胞／ウェルで播種したＳｆ９細胞を、ウイルス原株の希釈系とともに２７℃で１時間インキュベートし、各ウェルに５０μｌメチルセルロースのオーバーレイを加えた後に４３〜４７時間インキュベーションを行った。次に、これらの細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中で固定した。これらの細胞を希釈正常ヤギ血清でブロッキングした後、それらの細胞にマウス抗ｇｐ６４抗体を加えた。３０分のインキュベーション後に、細胞を０．１％トリトン−Ｘ１００（ＰＢＳＴ）含有リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、さらに３０分間、ヤギ抗マウス抗体／ＨＲＰコンジュゲートとともにインキュベートした。その後、単一の感染細胞および感染細胞巣を暗青色により検出する青色ペルオキシダーゼ基質とのインキュベーションを行った。
タンパク質発現
Ｆｌａｇタグ付き全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の発現
ＨＥＫ２９３ ６Ｅ細胞（ＢｉｏＣａｔ：１２０３６３）を、３７℃のインキュベーターにて、１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、５％ＣＯ２加湿雰囲気でインキュベートした。形質導入当日に細胞生存率は９８％より高く、細胞密度は１×１０６〜１．５×１０６細胞／ｍｌの範囲であった。
ＨＥＫ２９３ ６Ｅ細胞を１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、これらの細胞を０．１％Ｆ−６８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：２４０４０−０３２）を含むが抗生物質（Ｇ４１８）は含まない新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３発現培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１２３３８）に１×１０６細胞／ｍｌの密度で再懸濁させた。
Ｆｌａｇ−ｈｕ ＬＲＲＫ２（遺伝子型は通常）遺伝子を有するＢａｃＭａｍウイルスを４０，０００ｇで２時間遠心分離した後、新鮮なＦｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３発現培地に再懸濁させた。再懸濁したウイルスをＭＯＩ １０で細胞に加えた。これらの細胞を３７℃のインキュベーターにて、１１０ｒｐｍで回転するオービタルシェーカー上、大気中５％ＣＯ２加湿雰囲気でインキュベートした。培養物を形質導入後およそ４８時間の時点で、４，０００ｒｐｍで２０分間の遠心分離により採取し、精製のためにペレットを冷凍した。
タンパク質精製
Ｆｌａｇタグ付き全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２の精製
細胞ペレットを２０ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．５ ４℃、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ ＤＴＴを添加）に、供給者により示唆されている濃度のプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ：０４６９３１３２００１）およびベンゾナーゼ（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ：７０７４６−３ＣＮ）とともに再懸濁させた。懸濁細胞を氷上で３０分間（２秒オン／４秒オフ、振幅２０％）の音波処理により溶解させ、４℃にて１０，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。上清を抗Ｆｌａｇ磁性ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｍ８８２３）の細胞培養物１ｍＬ／リットルとともに４℃で３時間インキュベートした後、それらのビーズを５ｍＬ／リットルの細胞培養物結合バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠ ４Ｃ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％グリセロール、直前に２ｍＭ ＤＴＴを添加）により３回洗浄した。Ｆｌａｇタグ付きＬＲＲＫ２タンパク質を溶出バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠ ４Ｃ、５００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％トリトンＸ−１００、１０％ グリセロール、直前に２ｍＭ ＤＴＴを添加、２５０ｕｇ／ｍｌ Ｆｌａｇペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：Ｆ３２９０））により４℃で２時間溶出した。ＦｌａｇペプチドをＺｅｂａ Ｓｐｉｎ脱塩カラム７Ｋ ＭＷＣＯ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ：８９８９３）により除去し、溶出されたＬＲＲＫ２タンパク質のバッファーを、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ Ｆｉｌｔｅｒ Ｕｎｉｔｓ（１００ｋＤ）（Ｍｅｒｃｋ：ＵＦＣ９１００９６）を用いて保存バッファー（５０ｍＭトリスｐＨ７．５＠４Ｃ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０２％トリトンＸ−１００、２ｍＭ ＤＴＴおよび５０％グリセロール）に交換した。ＬＲＲＫ２タンパク質を含有する画分をプールし、アリコートに分け、−８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォードタンパク質アッセイにより決定し、タンパク質純度をＮｕＰＡＧ Ｎｏｖｅｘ ４−１２％ビス−トリスタンパク質ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：ＮＰ０３２２ＢＯＸ）により分析した。
全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）阻害に関するこのアッセイは、ハイスループットＲａｐｉｄＦｉｒｅ質量分析アッセイを用いたペプチド「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」（ＬＲＲＫｔｉｄｅ：ＲＬＧＲＤＫＹＫＴ＊ＬＲＱＩＲＱおよび“＊”はリン酸化の部位を意味する）およびリン酸化「ＬＲＲＫｔｉｄｅ」の直接的測定に基づく。阻害剤は、ＬＲＲＫｔｉｄｅのホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換を低減する化合物として定義される。
アッセイプロトコール
１．１０ｍＭの試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かし、１対４の連続希釈を行った。次に、この希釈系１００ｎＬを、第６列と第１８列を除く３８４ウェルｖ底ポリプロピレンプレートに加えた。対照ウェルとしての第６列と第１８列には１００ｎＬのＤＭＳＯを加えた。アッセイ希釈により試験化合物の最高最終アッセイ濃度は１００μＭとなった。
２．プレストップアッセイ対照として用いるために、実験室級の水中１％ギ酸５０ｕｌを第１８列に、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加えた。
３．アッセイバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、０．００２５％トリトンＸ−１００および１ｍＭ ＤＴＴ）中、５０ｎＭの精製組換え全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２を含有する「酵素溶液」５ｕＬを総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｎＭ ＬＲＲＫ２酵素とした。これにより第６列（酵素およびＤＭＳＯ）は０％阻害となり、第１８列は１００％阻害（プレストップ対照）となった。その後、試験プレートを室温で３０分間インキュベートした。
４．５０ｕＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅペプチド基質および４ｍＭ ＡＴＰを含有する「基質溶液」５ｕＬをプレートの総てのウェルに、マルチドロップコンビディスペンサーを用いて加え、最終アッセイ濃度を２５ｕＭ ＬＲＲＫｔｉｄｅおよび２ｍＭ ＡＴＰとした。次に、試験プレートを室温で１時間インキュベートした（インキュベーションは、酵素バッチの違いによる反応の速度および直線性によって異なり得る）。
５．実験室級の水中１％ギ酸５０ｕｌを総てのウェル（第１８列を除く）に加えて反応物を急冷し、プレートを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次に、試験プレートを、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００三連四重極質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループット固相抽出システムにて、以下の設定で分析した。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ設定：
・Ｓｉｐ高(Sip Height)＝２ｍｍ、吸引＝５００ｍｓ、ロード時間＝３０００ｍｓ、溶出時間＝３０００ｍｓ、再平衡化(Requilibration)＝５００ｍｓ、
・流速：ポンプ１＝１．５ ｍＬ／分、ポンプ２ １．２５ｍＬ／分 ポンプ３＝０．８ｍＬ／分
質量分析計設定
・ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６４４．８Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、でクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ ３４ボルト
・ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ検出設定：Ｑ１質量６７１．４Ｄａ、Ｑ３質量６３８．８、デクラスタリング電位７６ボルト、衝突エネルギー３７ボルト、ＣＸＰ ３４ボルト
・Ｃ４カートリッジを使用し、ランニングバッファーは：Ａ（水性）水中０．１％ギ酸Ｂ（有機）０．１％ギ酸、８０％アセトニトリル、２０％水
６．データはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトウエア（ＩＤＢＳ）を用いて解析した。ＬＲＲＫｔｉｄｅからホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅへの変換率％は、下式を用いて計算した。
％変換率＝（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積／（ホスホ−ＬＲＲＫｔｉｄｅ生成物ピーク面積＋ＬＲＲＫｔｉｄｅ基質ピーク面積））＊１００
３）組換え細胞ＬＲＲＫ２ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
細胞においてＬＲＲＫ２キナーゼ活性に対する化合物の活性を決定するために、観察された、ＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ ９３５リン酸化のＬＲＲＫ２キナーゼ依存性調節(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を用い、組換え全長ＬＲＲＫ２タンパク質を過剰発現するように操作されたヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５ＹにおけるＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ９３５リン酸化の、定量的な３８４ウェルプレートに基づくイムノアッセイを開発した。
全長組換えＬＲＲＫ２を発現するＢａｃＭａｍウイルスはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、３％ウシ胎仔血清を添加したＳｆ−９００ ＩＩＩ ＳＦＭ培地にて、４〜５日間、ＭＯＩ０．３でＳＦ−９細胞に接種することにより増幅した。次に、感染細胞培養物を２０００ｇで２０分間遠心分離し、ウイルス上清力価を抗ｇｐ６４プラークアッセイにより決定し、４℃で保存した。
アフィニティー精製した抗ホスホＬＲＲＫ２ Ｓｅｒ９３５ヒツジポリクローナル抗体(Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413)を標準的な方法（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によりビオチン化した。抗ＬＲＲＫ２ウサギポリクローナル抗体は、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓから購入した。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎタンパク質Ａ ＩｇＧキット（アクセプタービーズおよびドナービーズを含む）は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した。
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％透析ウシ胎仔血清を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地で増殖させ、３７℃にて、０．５％トリプシン−ＥＤＴＡで５分間処理した後、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離することにより回収した。細胞ペレットをＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に２００，０００細胞／ｍｌで再懸濁させ、ＢａｃＭａｍ ＬＲＲＫ２ウイルスとＭＯＩ＝５０で混合した。５０μｌの細胞溶液を３８４ウェルプレートの各ウェルに分注し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。
試験化合物の希釈系をＯｐｔｉ−ＭＥＭ血清低減培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で調製し、最高最終アッセイ濃度が１０μＭとなるように５．６μｌを化合物プレートから細胞アッセイプレートに移した。対照としての特定のウェルにはＤＭＳＯを用いた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。次に、培地を除去し、２０μｌの細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を添加して４℃で２０分間インキュベートすることにより細胞を溶解させた。次に、１０μｌの抗体／アクセプタービーズ混合物［ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー（２５ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）、０．５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍｌデキストラン５００および０．１％ＢＳＡ）中、（１／１０００ビオチン化−ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２抗体、１／１０００総ＬＲＲＫ２抗体、１／１００アクセプタービーズ］を各ウェルに加え、プレートを暗所、周囲温度で２時間インキュベートした。１０μｌのドナービーズ溶液（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ検出バッファー中、１／３３．３ドナービーズ）を各ウェルに加えた。暗所、周囲温度でさらに２時間インキュベートした後、プレートをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて、励起６８０ｎｍを用い、発光５２０〜６２０ｎｍで読み取った。用量反応曲線データは、シグモイド用量反応モデルに基づいた。
薬理学的データ
実施例Ｅ１〜Ｅ２７３の化合物を、末端切断型Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイ、全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイおよび／または組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験した。実施例Ｅ１〜Ｅ２７３の化合物は、下記の１つまたは２つのアッセイでＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害することが分かった。
各化合物のｐＩＣ５０値は、少なくとも１つ回の実験でまたは複数回の実験の平均値として報告した。本明細書に記載のデータは、実験を行う人によって使用される具体的な条件および手順によって合理的なバリエーションを持ち得ると理解される。
実施例Ｅ１〜Ｅ１９、Ｅ２１〜Ｅ４１、Ｅ４８、Ｅ４９、Ｅ５６〜Ｅ６０、Ｅ６２〜Ｅ７９、Ｅ８１〜Ｅ８３、Ｅ８５〜Ｅ８８、Ｅ９１〜Ｅ１１４、およびＥ１１６〜Ｅ１２１の化合物を末端切断型Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験したところ、ｐＩＣ５０≧５．０を示した。実施例Ｅ２〜Ｅ４、Ｅ６、Ｅ１４、Ｅ２１〜Ｅ２４、Ｅ２８〜Ｅ３０、Ｅ３４〜Ｅ３６、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４８、Ｅ５６〜Ｅ５８、Ｅ６２、Ｅ７２、Ｅ７３、Ｅ８２、Ｅ９２、Ｅ９６、Ｅ１０４〜Ｅ１０８、Ｅ１１０、Ｅ１１４、およびＥ１２１の化合物は≧８．０を示した。
実施例Ｅ４２、Ｅ４３、Ｅ４５、Ｅ５０〜Ｅ５５、Ｅ８０、Ｅ１２２〜Ｅ１８５、Ｅ１８７〜Ｅ１９２、Ｅ１９５〜Ｅ２０１、Ｅ２０５〜Ｅ２０９、Ｅ２１１〜Ｅ２３５、Ｅ２３７〜Ｅ２４２、Ｅ２４４〜Ｅ２５２、Ｅ２５４〜Ｅ２６０、Ｅ２６４〜Ｅ２６６およびＥ２６８〜Ｅ２７３の化合物を全長Ｇ２０１９ヒトＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイで試験したところ、ｐＩＣ５０≧５．０を示した。実施例Ｅ５０〜Ｅ５５、Ｅ８０、Ｅ１２３〜１２５、Ｅ１３６、Ｅ１３８〜Ｅ１４０、Ｅ１４２、Ｅ１４６、Ｅ１５２〜Ｅ１５６、Ｅ１５８、Ｅ１６０〜Ｅ１６３、Ｅ１６６、Ｅ１６９〜Ｅ１７１、Ｅ１７３、Ｅ１８０〜Ｅ１８１、Ｅ２１１、Ｅ２１２、Ｅ２３７、Ｅ２４８、Ｅ２５２およびＥ２６５の化合物は≧８．０を示した。
実施例Ｅ１〜Ｅ２７３の化合物を組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイで試験した。実施例Ｅ７、Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ２５、Ｅ７４、Ｅ７６、Ｅ７７、Ｅ８７、Ｅ２２１、Ｅ２２８、Ｅ２２９、Ｅ２４０、Ｅ２４５、Ｅ２７１およびＥ２７２以外の総ての供試化合物はｐＩＣ５０≧５．０を示した。Ｅ４、Ｅ１８、Ｅ２２、Ｅ２４、Ｅ２９、Ｅ３０、Ｅ３４、Ｅ３５、Ｅ３８、Ｅ３９、Ｅ４０、Ｅ４２、Ｅ４４、Ｅ４５、Ｅ４６、Ｅ４９〜Ｅ５５、Ｅ６２〜Ｅ６４、Ｅ７９、Ｅ８０、Ｅ８９、Ｅ１２２〜Ｅ１２６、Ｅ１２８、Ｅ１３２、Ｅ１３４〜Ｅ１４２、Ｅ１４６、Ｅ１５２〜Ｅ１７７、Ｅ１８０〜Ｅ１８３、Ｅ１８８〜Ｅ１９２、Ｅ１９５〜Ｅ１９６、Ｅ２０５、Ｅ２０７〜Ｅ２０９、Ｅ２１１〜Ｅ２１３、Ｅ２１９、Ｅ２３７、Ｅ２４６、Ｅ２５０、Ｅ２５８、Ｅ２６０〜Ｅ２６６、およびＥ２６８の化合物はｐＩＣ５０≧７．０を示した。
例えば、下記の例に関する組換え細胞ＬＲＲＫ２ ａｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイおよびＬＲＲＫ２阻害質量分析アッセイのｐＩＣ５０値は次のとおりである。
配列表
配列番号１ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ｐＨＴＢＶ−Ｆ
配列番号２ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ１
配列番号３ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｒ１
配列番号４ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ２
配列番号５ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｒ２
配列番号６ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ＬＲＲＫ２ ｗｔ−Ｆ３
配列番号７ ヒトＧ２０１９ ＬＲＲＫ２プラスミド作製のＰＣＲクローニングに使用したプライマー：ｐＨＴＢＶ−Ｒ
配列番号８ Ｇ２０１９全長Ｆｌａｇ−ＬＲＲＫ２コード配列
配列番号９ ヒトＧ２０１９全長ＬＲＲＫ２ ｆｌａｇタグ付きタンパク質の翻訳タンパク質配列
配列番号１０：‘ＬＲＲＫｔｉｄｅ’ペプチド

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩
    ［式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮから選択され；
    Ｙは、ＣＨ、ＮまたはＣＲ３から選択され；
    ここで、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、およびＣ１−３ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    ５または６員ヘテロシクリルであって、
    １個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキル、
    Ｃ１−３アルコキシル、
    ハロ、
    ヒドロキシル、
    −ＳＯ２ＣＨ３、
    −ＣＯＣＨ３、
    オキソ基、および
    オキセタニル
    からなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリル、
    同じであっても異なっていてもよい１または２個のＣ１−３アルキルの置換基およびＣ１−６アルコキシルで置換されていてもよい−Ｏ−４〜６員ヘテロシクリル
    からなる群から選択され；かつ
    Ｒ２は、
    であり、ここで、
    Ｚ１およびＺ２は独立にＮまたはＣＲ７であり、ここで、Ｒ７はＨまたはＣ１−３アルコキシルであるが、
    Ｚ１およびＺ２は両方ともＣＲ７ではあり得ず、
    Ｒａは、
    ＣＮ、
    Ｃ１−３アルキル、
    Ｃ１−３アルコキシル、
    −Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキル、および
    Ｃ３−６シクロアルキル
    からなる群から選択され；かつ
    Ｒｂは、
    ２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
    −ＣＯＮＨＣＨ３、
    −ＮＨＣＯＣＨ３、
    ４〜６員ヘテロシクリルであって、
    ヒドロキシル、
    ＣＮ、
    −ＣＯＮＨＣＨ３、
    オキセタニル、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
    からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
    からなる群から選択される］。
  2. 式（Ｉ）の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. ＸがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. ＹがＣＲ３であり、かつ、Ｒ３がＦまたはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１が、ハロ、ヒドロキシル、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、オキセタニル、オキソ基、および１個のＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい５または６員ヘテロシクリルであり、前記５または６員ヘテロシクリルは飽和しているか、または１個の二重結合を含み、かつ、窒素もしくは酸素から選択される１もしくは２個のヘテロ原子環員を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１が、ハロ、オキセタニルおよびＣ１−３アルキルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい６員ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは飽和しており、かつ、窒素または酸素から選択される１または２個のヘテロ原子環員を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ２が
    ［式中、
    Ｒａは、
    ＣＮ、
    Ｃ１−３アルキル、
    Ｃ１−３アルコキシル、および
    Ｃ３−６シクロアルキル
    からなる群から選択され；かつ
    Ｒｂは、
    ２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、
    −ＣＯＮＨＣＨ３、
    −ＮＨＣＯＣＨ３および
    ４〜６員ヘテロシクリルであって、
    ヒドロキシル、
    ＣＮ、
    −ＣＯＮＨＣＨ３、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
    からなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリル
    からなる群から選択される］
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ２が
    ［式中、
    Ｒａは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシルであり、かつ
    Ｒｂは、
    ヒドロキシル、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
    からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される］
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 式（Ｂ）
    ［式中、
    Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびオキセタニルからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されたピペリジニルであり；
    Ｒａは、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシルであり；かつ
    Ｒｂは、
    ヒドロキシル、
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルキル、および
    １個のヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−３アルコキシル
    からなる群から選択される１個の置換基で置換された４〜６員ヘテロシクリルであり、前記４〜６員ヘテロシクリルは、モルホリニル、アゼチニジル、ピペラジニル、およびオキセタニルからなる群から選択される］
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. である、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
  17. パーキンソン病の治療のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
  18. ヒトに投与するための、請求項１７に記載の組成物。
  19. 療法に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
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