ES2862188T3 - Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - Google Patents

Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Download PDF

Info

Publication number
ES2862188T3
ES2862188T3 ES16827267T ES16827267T ES2862188T3 ES 2862188 T3 ES2862188 T3 ES 2862188T3 ES 16827267 T ES16827267 T ES 16827267T ES 16827267 T ES16827267 T ES 16827267T ES 2862188 T3 ES2862188 T3 ES 2862188T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
mmol
compound
pharmaceutically acceptable
indazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16827267T
Other languages
English (en)
Inventor
Xiao Ding
Yun Jin
Qian Liu
Feng Ren
Yingxia Sang
Luigi Piero Stasi
Zehong Wan
Hailong Wang
Weiqiang Xing
Yang Zhan
Baowei Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2862188T3 publication Critical patent/ES2862188T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo **(Ver fórmula)** En la que X se selecciona de CH o N; Y se selecciona de CH, N o CR3, en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, CN y haloalquilo C1-3; R1 se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3, alcoxilo C1-3, halo, hidroxilo, -SO2CH3, -COCH3, un grupo oxo, y oxetanilo, -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes, y alcoxilo C1-6; y R2 es **(Ver fórmula)** en la que Z1 y Z2 son independientemente N o CR7, y en la que R7 es H o alcoxilo C1-3, pero Z1 y Z2 no pueden ser ninguno CR7, Ra se selecciona del grupo que consiste en CN, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, -O-haloalquilo C1-3, y cicloalquilo C3-6; y Rb se selecciona del grupo que consiste en 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, -CONHCH3, -NHCOCH3, heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, CN, -CONHCH3, oxetanilo, alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que inhiben la actividad de la cinasa LRRK2, procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de la cinasa LRRK2, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por degeneración selectiva y muerte celular de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia negra del cerebro. La enfermedad de Parkinson se consideró generalmente como esporádica y de etiología desconocida, pero en los últimos 15 años ha habido un desarrollo importante en el conocimiento de la base genética de esta enfermedad y los mecanismos patogénicos asociados. Un área del desarrollo es la comprensión de la proteína cinasa de repetición rica en leucina 2 (LRRK2). Varias mutaciones de aminoácido en el gen LRRK2 se han relacionado fuertemente con la enfermedad de Parkinson autosómica dominante en estudios familiares (véanse los documentos WO2006068492 y WO2006045392; Trinh y Farrer 2013, Nature Reviews in Neurology 9: 445-454; Paisan-Ruiz et al., 2013, J. Parkinson's Disease 3: 85­ 103). La mutación G2019S en LRRK2 es la mutación de aminoácido más frecuente y está asociada con un fenotipo clínico que se parece mucho a la enfermedad de Parkinson esporádica. La mutación G2019S en LRRK2 también está presente en aproximadamente el 1,5 % de los casos esporádicos de enfermedad de Parkinson (véase Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416). Además de las mutaciones codificantes patogénicas conocidas en LRRK2, se han identificado variantes codificantes de aminoácidos adicionales de LRRK2 que también están asociadas con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (véase Ross et al., 2011 Lancet Neurology 10: 898-908). Además, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han identificado a LRRK2 como un locus de susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson, lo que indica que LRRK2 también puede ser relevante para casos de enfermedad de Parkinson esporádica sin mutaciones que causen sustituciones de aminoácidos en la proteína LRRK2. (Véanse Satake et al., 2009 Nature Genetics 41:1303-1307; Simon-Sanchez et al 2009 Nature Genetics 41: 1308-1312)
LRRK2 es un miembro de la familia de proteínas ROCO y todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios conservados. La mutación patogénica más común G2019S se produce en el dominio de cinasa altamente conservado de LRRK2. Esta mutación confiere un aumento en la actividad de la cinasa LRRK2 en ensayos enzimáticos in vitro de proteínas LRRK2 recombinantes (véase Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317) y en proteínas LRRK2 purificadas a partir de células derivadas de pacientes con EP G2019S (véase Dzamko et al., 2010 Biochem. J. 430: 405-413). También se ha demostrado que una mutación patógena en LRRK2 menos frecuente que confiere sustitución de aminoácidos en un residuo diferente, R1441, eleva la actividad de la cinasa LRRK2 al disminuir la tasa de hidrólisis de GTP por el dominio de GTPasa de LRRK2 (véanse Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670; West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 16: 223-232). Por lo tanto, la evidencia indica que las actividades cinasa y GTPasa de LRRK2 son importantes para la patogénesis, y que el dominio de cinasa LRRK2 puede regular la función general de LRRK2 (véase Cookson, 2010 Nat. Rev. Neurosci. 11: 791 -797).
Existe evidencia para demostrar que el aumento de la actividad de la cinasa LRRK2 está asociada con la toxicidad neuronal en modelos de cultivo celular (véase Smith et al., 2006 Nature Neuroscience 9: 1231 -1233) y los compuestos inhibidores de la cinasa protegen contra la muerte celular mediada por LRRK2 (véase Lee et al., 2010 Nat. Med. 16: 998-1000).
Se ha encontrado que las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) derivadas de pacientes con enfermedad de Parkinson LRRK2 G2019S exhiben defectos en el crecimiento de neuritas y una mayor susceptibilidad a la rotenona, que pueden mejorarse mediante la corrección genética de la mutación G2019S o el tratamiento de las células con inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de la cinasa LRRK2 Reinhardt et al., 2013 Cell Stem Cell 12: 354­ 367). El aumento del daño mitocondrial asociado con la mutación G2019S en LRRK2 en las iPSC también se bloquea mediante la corrección genética de la mutación G2019S (véase Sanders et al., 2013 Neurobiol. Dis. 62: 381 -386).
Pruebas adicionales vinculan la función y disfunción de LRRK2 con vías de autofagia-lisosomales (véanse Manzoni y Lewis, 2013 Faseb J.27:3234-3429). Las proteínas LRRK2 confieren defectos en la autofagia mediada por chaperonas que afectan negativamente a la capacidad de las células para degradar la alfa-sinucleína (Orenstein et al., 2013 Nature Neurosci. 16 394-406). En otros modelos celulares, se ha demostrado que los inhibidores selectivos de LRRK2 estimulan la macroautofagia (véase Manzoni et al., 2013 BBA Mol. Cell Res. 1833: 2900-2910). Estos datos sugieren que los inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de la cinasa LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por defectos en la proteostasis celular resultantes de vías aberrantes de autofagia/degradación lisosomal, incluidas formas de la enfermedad de Parkinson asociadas con mutaciones de GBA (véanse Swan y Saunders-Pullman 2013 Curr. Neurol. Neurosci Rep. 13: 368), otras alfa-sinucleinopatías, tauopatías, enfermedad de Alzheimer (véase Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. 7: 265-271) y otras enfermedades neurodegenerativas (véase Nixon 2013 Nat. Med. 19: 983-997) y enfermedad de Gaucher (véase Westbroek et al., 2011 Trends. Mol. Med. 17: 485-493). Como promotores de la autofagia, los inhibidores de moléculas pequeñas de la cinasa LRRK2 también pueden tener utilidad en el tratamiento de otras enfermedades, incluyendo diabetes, obesidad, enfermedad de las neuronas motoras, epilepsia y algunos cánceres (véase Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730), enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar idiopática (véase Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303) y enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico (véase Martinez et al., 2016 Nature 533: 115-119). Como promotores de los procesos autofágicos y fagocíticos, los inhibidores de moléculas pequeñas de la cinasa LRRK2 también pueden tener utilidad en el aumento de las respuestas del huésped en el tratamiento de una variedad de infecciones bacterianas intracelulares, infecciones parasitarias e infecciones virales, incluidas enfermedades tales como tuberculosis (véanse Rubinsztein et al., 2012 Nat.Rev. Drug Discovery 11: 709-730; Araya et al., 2013 Intern. Med. 52: 2295-2303; Gutierrez, Biochemical Society Conference; Leucine rich repeat kinase 2: ten years along the road to therapeutic intervention, Henley Business School, RU, 12 de julio de 2016), VIH, virus del Nilo Occidental y virus chikungunya (véase Shoji-Kawata et al., 2013 Nature 494: 201-206). Los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de tales enfermedades en solitario o en combinación con fármacos que se dirigen directamente al agente infeccioso. Además, también se han observado niveles significativamente elevados de ARNm de LRRK2 en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC) en comparación con fibroblastos de sujetos normales, lo que indica que la función aberrante de LRRK2 puede desempeñar un papel en los trastornos lisosomales (véase Reddy et al., 2006 PLOS One 1 (1):e19 doi: 10.1371/journal.pone.0000019 - supporting information Dataset S1). Esta observación sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad para el tratamiento de NPC.
También se ha informado que la forma mutante G2019S asociada a EP de LRRK2 mejora la fosforilación de Tau asociada a tubulina (véase Kawakami et al., 2012 PLoS ONE 7: e30834, doi 10,1371), y se han propuesto modelos de enfermedad en los que LRRK2 actúa cadena arriba de los efectos patógenos de Tau y alfa-sinucleína (véase Taymans & Cookson, 2010, BioEssays 32: 227-235). En apoyo a esto, la expresión de LRRK2 se ha asociado con una mayor agregación de Tau insoluble y una mayor fosforilación de Tau en un modelo de ratón transgénico (véase Bailey et al., 2013 Acta Neuropath. 126:809-827). Se informa que la sobreexpresión de la proteína mutante patógena de EP LRRK2 R1441G causa síntomas de la enfermedad de Parkinson e hiperfosforilación de Tau en modelos de ratones transgénicos (véase Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828). Por lo tanto, estos datos sugieren que los inhibidores de LRRK2 de la actividad catalítica de la cinasa pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades de tauopatía caracterizadas por hiperfosforilación de Tau tales como enfermedad argirofílica granulosa, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) (véase Goedert, M y Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739, 240-250). Además, los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de otras enfermedades caracterizadas por niveles reducidos de dopamina tales como síntomas de abstinencia/recaída asociados a la adicción a las drogas (véase Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res, 172: 385).
Otros estudios también han demostrado que la sobreexpresión de la forma mutante G2019S de LRRK2 confiere defectos en la proliferación y migración de células neuroprogenitoras de la zona subventricular (SVZ) en modelos de ratones transgénicos (véase Winner et al., 2011 Neurobiol. Dis. 41: 706-716) y reduce la longitud de las neuritas y los modelos de cultivo de células ramificadas (véase Dachsel et al., 2010 Parkinsonism & Related Disorders 16: 650-655). Además, se informó que los agentes que promueven la proliferación y migración de células neuroprogenitoras de SVZ también mejoran los resultados neurológicos después de una lesión isquémica en modelos de roedores de ictus (véase Zhang et al., 2010 J. Neurosci. Res. 88: 3275-3281). Estos hallazgos sugieren que los compuestos que inhiben la actividad aberrante de LRRK2 pueden tener utilidad para los tratamientos diseñados para estimular la restauración de las funciones del SNC después de una lesión neuronal, tal como un accidente cerebrovascular isquémico, una lesión cerebral traumática, una lesión medular.
También se han identificado mutaciones en LRRK2 que están clínicamente asociadas con la transición del deterioro cognitivo leve (DCL) a la enfermedad de Alzheimer (véase el documento WO2007149798). Estos datos sugieren que los inhibidores de la actividad de la cinasa LRRK2 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, otras demencias y trastornos neurodegenerativos relacionados.
También se observa una regulación aberrante de las proteínas LRRK2 normales en algunos tejidos de enfermedad y modelos de enfermedad. Los mecanismos normales de control traslacional de LRRK2 por miR-205 se alteran en algunos casos de EP esporádica, donde disminuciones significativas en los niveles de miR-205 en muestras de cerebro de EP coinciden con niveles elevados de proteína LRRK2 en estas muestras (véase Cho et al., (2013) Hum. Mol. Gen. 22: 608-620). Por lo tanto, los inhibidores de LRRK2 pueden usarse en el tratamiento de pacientes con EP esporádica que tienen niveles elevados de proteínas LRRK2 normales.
En un modelo experimental de la enfermedad de Parkinson en titíes, se observa una elevación del ARNm de LRRK2 de una manera que se correlaciona con el nivel de discinesia inducida por L-Dopa (véase Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la mejora de dichas discinesias.
Se han informado niveles significativamente elevados de ARNm de LRRK2 en muestras de biopsias musculares de pacientes con ELA (véase Shtilbans et al., 2011 Amyotrophic Lateral Sclerosis 12: 250-256). Se sugiere que los niveles elevados de actividad de la cinasa LRRK2 pueden ser un rasgo característico de ELA. Por lo tanto, esta observación indicó que el inhibidor de LRRK2 puede tener utilidad para el tratamiento de la ELA.
También existe evidencia que indica que la actividad de la cinasa LRRK2 puede desempeñar un papel en la mediación de las respuestas proinflamatorias microgliales (véase Moehle et al., 2012, J. Neuroscience 32: 1602-1611). Esta observación sugiere una posible utilidad de los inhibidores de LRRK2 para el tratamiento de mecanismos neuroinflamatorios aberrantes que contribuyen a una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, demencia inducida por VIH, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática y lesión medular. Algunas pruebas también indican que LRRK2 desempeña un papel en la regulación de la diferenciación del progenitor neuronal in vitro (véase Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25). Esta evidencia sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para la consiguiente aplicación terapéutica en el tratamiento basado en células de trastornos del SNC.
Se ha informado de que los pacientes con enfermedad de Parkinson que portan la mutación G2019S en LRRK2 presentan una mayor frecuencia de cánceres no cutáneos, incluidos cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA). Dado que existe evidencia que demuestra que la mutación G2019S en LRRK2 aumenta la actividad catalítica del dominio de cinasa LRRK2, los inhibidores de moléculas pequeñas de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de próstata (por ejemplo, tumores) y cáncer de sangre (véase AML; Saunders-Pullman et al., 2010, Movement Disorders, 25:2536-2541; Inzelberg et al., 2012 Neurology 78: 781-786). La amplificación y sobreexpresión de LRRK2 también se ha informado en carcinomas papilares renales y tiroideos, donde la cooperación entre LRRK2 y el oncogén MET puede promover el crecimiento y la supervivencia de las células tumorales (véase Looyenga etal., 2011 PNAS 108: 1439-1444).
Algunos estudios sugirieron la asociación genética de variantes comunes de LRRK2 con susceptibilidad a la espondilitis anquilosante (véase Danoy P, et al., 2010. PLoS Genet.; 6(12):e1001195; e infección por lepra. (véase Zhang FR, et al. 2009, N Engl J Med. 361:2609-18). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de la espondilitis anquilosante y la infección por lepra.
El meta-análisis de tres exploraciones asociadas al genoma completo para la enfermedad de Crohn identificó varios locus asociados con la enfermedad, incluido el locus que contiene el gen LRRK2 (véase Barrett et al., 2008, Nature Genetics, 40: 955-962). También ha surgido evidencia de que LRRK2 es un gen diana de IFN-y que puede estar implicado en vías de señalización relevantes para la patogénesis de la enfermedad de Crohn (véase Gardet et al., 2010, J. Immunology, 185: 5577-5585). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Como gen diana de IFN-y, LRRK2 también puede desempeñar un papel en los mecanismos de los linfocitos T que subyacen a otras enfermedades del sistema inmunitario tales como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide. La utilidad potencial adicional de los inhibidores de LRRK2 proviene del hallazgo informado de que los linfocitos B constituyen una población principal de células que expresan LRRK2 (véase Maekawa et al. 2010, BBRC 392: 431 -435). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades del sistema inmunitario para las que el agotamiento de linfocitos B es, o puede ser, eficaz en enfermedades tales como linfomas, leucemias, esclerosis múltiple (véase Ray et al., 2011 J. Immunol. 230: 109), artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos ampollosos, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias (véanse Engel et al., 2011 Pharmacol. Rev. 63: 127-156; Homam et al., 2010 J. Clin. Neuromuscular Disease 12: 91-102). El documento WO-A-2016036586 (publicado el 10 de marzo de 2016) describe compuestos de indazol para tratar la enfermedad de Parkinson.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables).
Figure imgf000004_0001
en la que
X se selecciona de CH o N;
Y se selecciona de CH, N o CR3 ,
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, CN y haloalquilo C1-3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
halo,
hidroxilo,
-SO2CH3 ,
-COCH3 ,
un grupo oxo, y
oxetanilo,
-O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes, y alcoxilo C1-6; y
R2 es
Figure imgf000005_0001
en la que
Z1 y Z2 son independientemente N o CR7 , en la que R7 es H o alcoxi C1-3, pero
Z1 y Z2 no pueden ser ninguno CR7 ;
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
-O-haloalquilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3,
-NHCOCH3 , y
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3 ,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
En un aspecto adicional de la invención, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.
Descripción detallada de la invención
Los anteriores y otros aspectos de la presente invención se describirán ahora en más detalle con respecto a la descripción y las metodologías proporcionadas en esta invención. Debería apreciarse que la invención puede realizarse de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en esta invención. En su lugar, estas realizaciones se proporcionan de modo que esta descripción será exhaustiva y completa y transmitirá plenamente el alcance de la invención para los expertos en la técnica.
La terminología usada en la descripción de la invención en esta invención es para el fin de describir solamente realizaciones particulares y no pretende ser limitante de la invención. Como se usa en la descripción de las realizaciones de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" pretenden incluir las formas plurales también, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, como se usa en esta invención, "y/o" se refiere a todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados. Se entenderá además que los términos "comprende" y/o "que comprende", cuando se usan en esta memoria descriptiva, especifican la presencia de características, integrantes, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, integrantes, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.
Generalmente, la nomenclatura usada en esta invención y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y biología descritos en esta invención se conocen bien y se emplean comúnmente en la técnica. Salvo que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención generalmente tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto habitual en la técnica a la que pertenece esta descripción. En el caso de que exista una pluralidad de definiciones de un término usado en esta invención, los que se encuentran en esta sección prevalecerán, a menos que se manifieste lo contrario.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones a las que se hace referencia en esta invención se incorporan por referencia en su totalidad. En caso de conflicto en la terminología, prevalecerá la presente memoria descriptiva.
A. Definiciones
Como se usa en esta invención, "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado monovalente que tiene un número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-3 se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. En algunas realizaciones, los grupos alquilo ramificados pueden tener una, dos o tres ramificaciones. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo y propilo (n-propilo e isopropilo).
Como se usa en esta invención, "alcoxilo" se refiere al grupo -O-alquilo. Por ejemplo, los grupos alcoxilo C1-6 contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxilo C1-3 contienen de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alcoxilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxilo, pentiloxi y hexiloxi.
Como se usa en esta invención, "cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono como átomos miembro en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en esta invención, "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I). "Halo" se refiere a los radicales de halógeno: flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) o yodo (-I).
Como se usa en esta invención, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno o más átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br o I, que están sustituidos en cualquiera o todos los átomos de carbono del grupo alquilo reemplazando los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono y que pueden ser iguales o diferentes. Por ejemplo, haloalquilo C1-3 se refiere a un grupo alquilo C1-3 sustituido por uno o más átomos de halógeno. En algunas realizaciones, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno seleccionados independientemente de F o Cl. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen, pero sin limitación, clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo y diclorometilo.
Como se usa en esta invención, "heterociclilo" es un radical monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo monocíclico saturado o insaturado, pero no aromático, de 3, 4, 5 o 6 miembros, cuyo anillo consiste en átomos de carbono en el anillo y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre o azufre sustituido por dos grupos oxo (por ejemplo, SO2). En una realización, el heterociclilo que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo se selecciona independientemente de nitrógeno u oxígeno. En una realización, "heterociclilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado o que contiene un doble enlace que consiste en 5 o 6 átomos en el anillo, y 1 o 2 de los cuales son heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno u oxígeno. Un "heterociclilo de 5 o 6 miembros" de ejemplo incluye, pero sin limitación, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-3-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo), 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo), piperidinonilo (por ejemplo, piperidin-2-onilo), tetrahidro-2H-piranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo, tetrahidro-2H-piran-3-ilo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-2-ilo, morfolin-4-ilo), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo). En una realización, "heterociclilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un anillo saturado y monocíclico que consiste en 4 a 6 átomos en el anillo, y 1 o 2 de los cuales son heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, azufre o azufre sustituido por dos grupos oxo (por ejemplo, SO2). En una realización, el heterociclilo de 4 a 6 miembros contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno u oxígeno. Un "heterociclilo de 4 a 6 miembros" de ejemplo incluye, pero sin limitación, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo), pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-1-ilo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo), azetidinilo (por ejemplo, azetidin-3-ilo, azetidin-1-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo), 1, 1 -dióxido de tiomorfolinilo (por ejemplo, 1, 1 -dióxido de tiomorfolin-4-ilo), tetrahidro-2H-piranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo) y oxetanilo (por ejemplo, oxetan-3-ilo). En una realización, un "heterociclilo de 6 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado que consiste en 6 átomos en el anillo, y 1 o 2 de los cuales son heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno. Un "heterociclilo de 6 miembros" de ejemplo incluye, pero sin limitación, piperidinilo (por ejemplo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo), 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo), piperidinonilo (por ejemplo, piperidin-2-onilo), tetrahidro-2H-piranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo), piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo). Como se usa en esta invención, "oxo" se refiere a un grupo (=O).
Como se usa en esta invención, "sustituido" en referencia a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro (por ejemplo, un átomo de carbono) dentro del grupo se reemplazan por un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que dicha sustitución es según la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente y que la sustitución da como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente una transformación tal como por transposición, ciclación o eliminación y que sea suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembro dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un átomo de un solo miembro dentro del grupo puede estar sustituido por más de un sustituyente siempre que dicha sustitución sea según la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, alquilo, alcoxilo, halo, hidroxi, -SO2CH3 , -COCH3 , un grupo oxo, oxetanilo, CN, -CONHCH3 y heterocicloalquilo (por ejemplo, piperazinilo). Los sustituyentes adecuados se definen en esta invención para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
Como se usa en esta invención, "opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como heterociclilo, alquilo y alcoxilo puede estar sin sustituir, puede estar sustituido por uno, dos o tres sustituyentes como se define.
Como se usa en esta invención, el término "enfermedad" se refiere a cualquier alteración en el estado del cuerpo o de algunos de los órganos, interrumpiendo o alterando el desempeño de las funciones y/o provocando síntomas tales como malestar, disfunción, angustia o incluso la muerte de la persona afectada o de quienes estén en contacto con una persona. Una enfermedad también puede incluir una perturbación, enfermo con dolor, dolencia, afección, trastorno, indisposición, malestar, padecimiento, indisposición o afectación.
Como se usa en esta invención, "tratar", "que trata" o "tratamiento" en referencia a una enfermedad significa: (1) mejorar la enfermedad o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, (2) interferir con (a) uno o más puntos en la cascada biológica que conduce o es responsable de la enfermedad o (b) una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, (3) aliviar uno o más de los síntomas o efectos asociados con la enfermedad, (4) ralentizar la progresión de la enfermedad o una o más de las manifestaciones biológicas de la enfermedad, y/o (5) disminuir la probabilidad de gravedad de una enfermedad o manifestaciones biológicas de la enfermedad.
Como se usa en esta invención, "prevenir", "que previene" o "prevención" significa la administración profiláctica de un fármaco para disminuir la probabilidad de aparición o retrasar la aparición de una enfermedad o manifestación biológica de la misma.
Como se usa en esta invención, "sujeto" significa un sujeto mamífero (por ejemplo, perro, gato, caballo, vaca, oveja, cabra, mono, etc.) y sujetos humanos incluyendo sujetos masculinos y femeninos, y que incluyen sujetos neonatos, bebés, juveniles, adolescentes, adultos y geriátricos, y además incluyendo diversas razas y etnias que incluyen, pero sin limitación, blancos, negros, asiáticos, indios americanos e hispanos.
Como se usa en esta invención, "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una o más sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto en cuestión y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Estas sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o base libre con una base o ácido adecuados, respectivamente.
Como se usa en esta invención, "cantidad terapéuticamente eficaz" en referencia a un compuesto de la invención u otro agente farmacéuticamente activo significa una cantidad del compuesto suficiente para tratar o prevenir la enfermedad del paciente pero lo suficientemente baja como para evitar efectos secundarios graves (en una relación beneficio/riesgo razonable) dentro del alcance del buen criterio médico. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto variará con el compuesto particular elegido (por ejemplo, considerando la potencia, eficacia y semivida del compuesto); la vía de administración elegida; la enfermedad que se está tratando; la gravedad de la enfermedad que se está tratando; la edad, el tamaño, el peso y la enfermedad física del paciente que está siendo tratado; el historial médico del paciente a tratar; la duración del tratamiento; la naturaleza de la terapia concurrente; el efecto terapéutico deseado; y factores similares, pero no obstante, el experto en la técnica puede determinarlos de forma rutinaria. B. Compuestos
Esta invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
Figure imgf000008_0001
en la que
X se selecciona de CH o N;
Y se selecciona de CH, N o CR3 ,
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, CN y haloalquilo C1-3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
halo,
hidroxilo,
-SO2CH3 ,
-COCH3 ,
un grupo oxo, y
oxetanilo,
-O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes, y alcoxilo C1 - 6 ; y
R2 es
Figure imgf000009_0001
en la que
Z1 y Z2 son independientemente N o CR7 , y en la que R7 es H o alcoxilo C1-3, pero
Z1 y Z2 no pueden ser ninguno CR7 ;
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
-O-haloalquilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3;
-NHCOCH3;
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)
Figure imgf000009_0002
en la que
X se selecciona de CH o N;
Y se selecciona de CH, N o CR3 ,
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en halo y alquilo C1-3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3,
halo,
hidroxilo,
-SO2CH3 ,
-COCH3 ,
un grupo oxo, y
oxetanilo,
-O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes, y alcoxilo C1-6; y
R2 es
Figure imgf000010_0001
en la que
Z1 y Z2 son independientemente N o CR7 , en la que R7 es H o alcoxilo C1-3, pero
Z1 y Z2 no pueden ser ninguno CR7 ,
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
-O-haloalquilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3,
-NHCOCH3 , y
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), en la que X es CH.
En una realización adicional, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CH o CR3. En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CH. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CR3 y R3 es F o metilo. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CR3 y R3 es metilo. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CR3 y R3 es Cl o F. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que Y es CR3 y R3 es Cl.
En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, -SO2CH3 , -COCH3 , oxetanilo, un grupo oxo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3, y en la que el heterociclilo de 5 o 6 miembros está saturado o contiene un doble enlace y contiene uno o dos miembros en el anillo de heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno u oxígeno. En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, -SO2CH3 , -COCH3 , oxetanilo, un grupo oxo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3, y en la que el heterociclilo de 5 o 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-3-ilo), 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo), piperidinonilo (por ejemplo, piperidin-2-onilo), tetrahidro-2H-piranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo, tetrahidrofuran-3-ilo), morfolinilo, y piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo). En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxetanilo y alquilo C1-3, y en la que el heterociclilo de 6 miembros está saturado y contiene uno o dos miembros en el anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno. En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-3. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores R1 es piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor y metilo. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, R1 es piperidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxetanilo y F. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, R1 es piperidinilo sustituido por un sustituyente de oxetanilo. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, R1 es piperidin-4-ilo sustituido por un sustituyente de oxetanilo. En una realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, R1 es piperidin-4-ilo sustituido por un sustituyente de oxetan-3-ilo.
En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, y en la que -O-heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en -O-piperidinilo (por ejemplo, -O-piperidin-4-ilo, -O-piperidin-3-ilo), -O-pirrolidinilo (por ejemplo, -O-pirrolidin-3-ilo), -O-tetrahidrofuranilo (por ejemplo, -O-tetrahidrofuran-3-ilo) y -O-azetidinilo (por ejemplo, -O-azetidin-3-ilo).
En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es alcoxilo C1-6. En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R1 es -O-isopropilo.
En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R2 es
Figure imgf000011_0001
en la que
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3 ,
-NHCOCH3 , y
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
En otra realización, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R2 es
Figure imgf000012_0001
en la que
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3, y
ciclopropilo; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3,
-NHCOCH3 , y
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y oxetanilo.
En una realización adicional, esta invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y cualquiera de las realizaciones aplicables anteriores, en la que R2 es
Figure imgf000013_0001
en la que
Ra es alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3, y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
hidroxilo,
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000013_0002
en la que,
R1 es piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-3;
Ra es alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3; y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
hidroxilo,
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (A) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F y metilo;
Ra es metilo o metoxilo; y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000014_0001
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000014_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000014_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal de
Figure imgf000014_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000014_0005
En una realización, el compuesto de
Figure imgf000014_0006
Figure imgf000014_0007
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000015_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal de
Figure imgf000015_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000015_0004
En una realización, el compuesto de
Figure imgf000015_0005
Figure imgf000015_0006
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000015_0007
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000016_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal del mismo
Figure imgf000016_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000016_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000016_0004
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000016_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000016_0006
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal de
Figure imgf000016_0007
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000017_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000017_0002
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000017_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000017_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal de
Figure imgf000017_0005
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000017_0006
En una realización, el compuesto de
Figure imgf000017_0007
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es
Figure imgf000018_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal de
Figure imgf000018_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (A) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000018_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de cualquiera de los Ejemplos E1 a E121, una base libre, un ácido libre o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de cualquiera de los Ejemplos E122 a E273, una base libre, un ácido libre o una sal (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina,
6-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano, 4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida, 4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina,
4-(6-(6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina, (c/'s)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina,
(c/'s)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-H-metilmorfolin-2-carboxamida,
(cis)-1 -(2-(6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-5-metoxipiridin-4-il)azetidin-3-ol, (cis)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida,
(c/s)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(c/s)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol, (cis)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol
(c/s)-1 -(2-ciclopropil-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-1 -(2-(difluorometoxi)-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol, (cis)-2-((1-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol, (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol,
(cis)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol,
(cis)-6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-metilpirimidin-4-carboxamida,
(cis)-N-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)acetamida,
1, 1 -dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina, (c/s)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina,
(cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolina,
1-(6-(6-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo,
(c/s)-1 -(6-(5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-1 -(6-(5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-1 -(6-(6-(4-fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-4-(4-(6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-a(]pirimidin-1-il)piridin-2-il)morfolina,
4-(1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona,
1 -(2-metoxi-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indazol, 3-(1 -(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina,
4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina,
4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina,
hidrocloruro de 1 -(2-metoxi-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol,
1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol, y
1-(2-metoxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol,
o una sal de los mismos (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable).
En algunas realizaciones, la presente invención está dirigida a un compuesto que tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste en
hidrocloruro de (cis)-(1 s,3s)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol, (cis)-(1 r,3r)-3-(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol, 1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol,
1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol,
(cis)-2-((1-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol, (4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, (4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, (4-(6-(6-(((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol, 1-(6-(azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol,
(cis)-1 -(6-(6-(1 -etil-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -isopropilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(cis)-(1 r,3r)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol, 4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina,
6-((cis)-3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol, 4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina, 4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina, 4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina, 6-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano,
4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, (4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, 1-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol, 1- (6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol, (4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
hidrocloruro de 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol, (4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina,
4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina,
2- metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina, 4-(2-etil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina,
(4-(2-etil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl),
4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl),
4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (sal TFA),
2,2,2-trifluoroacetato de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina, (4-(6-(5-cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
1 -(6-(5-cloro-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(4-(6-(5-cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
1 -(6-(5-cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol, 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol,
(trans)-4-fluoro-1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol, (trans)-4-fluoro-1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol, N-metil-1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-carboxamida, 1 -(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(trans)-1-metil-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-3-ol,
(trans)-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-3-ol,
1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
1- (2-metoxi-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
1 -(6-metoxi-4-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-1 -il)piridin-2-il)azetidin-3-ol,
1 -(6-(6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
2- (4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)etanol,
1-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol,
1- (2-metoxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol,
2- ((1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol,
(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
4- (2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
1-(6-(6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
(4-(6-(6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
1 -(6-(6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sal HCl), 1 -(6-(6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sal TFA), 1
1 -(6-(5-cloro-6-isopropoxi-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol, 1 -(1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol,
1 -(1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (sa1HCl),
1 -(5-cloro-1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol,
5- metil-1-(2-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol, 1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-ol,
1 -(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol,
1 -(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol,
(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol,
(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol, y
1-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol,
o una sal de los mismos (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable).
En una realización adicional, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (B) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Figure imgf000022_0001
en la que,
R1 es piperidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3 y oxetanilo;
Ra es alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3; y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo,
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (B) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R1 es piperidinilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, F y oxetanilo;
Ra es metilo o metoxilo; y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente de alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
y el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000022_0002
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000023_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000023_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000023_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000023_0005
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000023_0006
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000024_0001
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000024_0002
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000024_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000024_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000024_0005
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000025_0001
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000025_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000025_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000025_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000025_0005
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000026_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000026_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000026_0004
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000026_0005
o una sal del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es
Figure imgf000027_0002
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal de
Figure imgf000027_0003
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (B) es una sal farmacéuticamente aceptable de
Figure imgf000027_0004
Además de la forma de base libre o la forma de ácido libre de los compuestos descritos en esta invención, la forma de sal de los compuestos también está dentro del alcance de la presente invención. Las sales o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta invención se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales del compuesto, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre o forma de base libre con una base o ácido adecuados, respectivamente. Para revisiones sobre sales farmacéuticas adecuadas, véanse Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nueva York 1996, Volumen 13, páginas 453-497.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo básico y, por lo tanto, son capaces de formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables y ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden ser cristalinas o amorfas. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de ejemplo incluyen hidrocloruro, bromhidrato, nitrato, nitrato de metilo, sulfato, bisulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, p-aminosalicilato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato, bencenosulfonato (besilato), p-aminobencenosulfonato, p-toluenosulfonato (tosilato), y naftaleno-2-sulfonato. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen el L-tartrato, etanodisulfonato (edisilato), sulfato, fosfato, p-toluenosulfonato (tosilato), sal hidrocloruro, metanosulfonato, citrato, fumarato, bencenosulfonato, maleato, bromhidrato, L-lactato, malonato y S-canfor-10-sulfonato. En determinadas realizaciones, algunas de estas sales forman solvatos. En determinadas realizaciones, algunas de estas sales son cristalinas.
Los compuestos de Fórmula (I), sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, contiene uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos de Fórmula (I), sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Asimismo, se entiende que los compuestos de Fórmula (I), sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos pueden existir en formas tautoméricas distintas de las mostradas en la fórmula y estas también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en esta invención. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros, así como enantiómeros purificados o mezclas enantioméricamente/diastereoméricamente enriquecidas. También se incluyen dentro del alcance de la invención isómeros individuales de los compuestos de Fórmula (I), sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos, así como cualquier mezcla total o parcialmente equilibrada de los mismos. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos de Fórmula (I), sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos, así como mezclas con isómeros de los mismos en las que uno o más centros quirales están invertidos. Debe entenderse que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en esta invención. Las diferentes formas isoméricas pueden separarse o resolverse una de la otra mediante procedimientos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante procedimientos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
La invención también incluye compuestos marcados isotópicamente y sales, que son idénticos a los compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, 11C, 14C y 18F. Dicho compuesto marcado isotópicamente de Fórmula (I) o sales del mismo son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Por ejemplo, los isótopos 11C y 18F son útiles en PET (tomografía por emisión de positrones). La PET es útil en las imágenes cerebrales. Los compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) y sales de los mismos se pueden preparar generalmente realizando los procedimientos descritos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. En una realización, los compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos no están marcados isotópicamente.
Determinados compuestos de Fórmula (I) o sales de los mismos pueden existir en forma sólida o líquida. En estado sólido, los compuestos de Fórmula (I) o las sales pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para compuestos de Fórmula (I) o sales que están en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en los que se incorporan moléculas de disolvente en la red cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden involucrar disolventes no acuosos tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y acetato de etilo, o pueden involucrar agua como disolvente que se incorpora a la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora a la red cristalina se denominan típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estequiométricos, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.
El experto en la técnica apreciará además que determinados compuestos de Fórmula (I), sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos que existen en forma cristalina, incluidos los diversos solvatos de los mismos, pueden exhibir polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en diferentes estructuras cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas se conocen típicamente como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química, pero difieren en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por lo tanto, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y disolución. Los polimorfos exhiben típicamente diferentes puntos de fusión, espectros IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que pueden usarse para la identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, usados para preparar el compuesto. Por ejemplo, los cambios de temperatura, presión o disolvente pueden producir polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse espontáneamente en otro polimorfo en determinadas condiciones. La invención incluye todos estos polimorfos.
El experto en la técnica también apreciará que esta invención puede contener diversas formas deuteradas de compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cada átomo de hidrógeno disponible unido a un átomo de carbono puede reemplazarse independientemente por un átomo de deuterio. Un experto en la técnica sabrá cómo sintetizar formas deuteradas de compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se pueden emplear materiales de partida deuterados disponibles comercialmente en la preparación de formas deuteradas de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o se pueden sintetizar usando técnicas convencionales que emplean reactivos deuterados (por ejemplo, deuteruro de litio y aluminio).
Los compuestos descritos en esta invención, sus sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables), forma deuterada, solvatos o hidratos de los mismos, pueden existir en una o más formas polimórficas. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona un polimorfo de un compuesto definido en esta invención, sus sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables), o un polimorfo de un solvato o hidrato de un compuesto descrito en esta invención o una sal (por ejemplo, sal farmacéuticamente aceptable) del mismo.
Como se usa en esta invención, las expresiones "compuesto(s) de la invención" o "compuesto(s) de la presente invención" significan un compuesto de las fórmulas mencionadas anteriormente, como se define en esta invención, en cualquier forma, es decir, cualquier forma salina o no salina (por ejemplo, como una forma de ácido o base libre, o como una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), forma deuterada y cualquier forma física de la misma (por ejemplo, incluidas las formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluidas formas de hidrato (por ejemplo, mono, di y hemihidratos)), y mezclas de diversas formas. En el contexto de la composición farmacéutica y los procedimientos de tratamiento analizados en esta invención, las expresiones de "compuestos de la invención" significan un compuesto de las fórmulas mencionadas anteriormente, como se define en esta invención, en forma de cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo o forma no salina (por ejemplo, como forma de ácido o base libre), forma deuterada y cualquier forma física de la misma (por ejemplo, incluyendo formas no sólidas (por ejemplo, formas líquidas o semisólidas) y formas sólidas (por ejemplo, formas amorfas o cristalinas, formas polimórficas específicas, formas de solvato, incluidas formas de hidrato (por ejemplo, mono, di y hemihidratos)), y mezclas de diversas formas.
Por consiguiente, un compuesto de la invención incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos representativos de esta invención incluyen los compuestos específicos descritos.
C. Procedimientos de uso
Los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de la actividad de la cinasa LRRK2 y, por lo tanto, se cree que son de uso potencial en el tratamiento o la prevención de enfermedades neurológicas. Enfermedades neurológicas de ejemplo incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular, demencia inducida por VIH), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), síntomas de abstinencia/recaída asociados a la adicción a las drogas, discinesia inducida por L-Dopa, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, lesión medular. Otros trastornos incluyen, pero sin limitación, trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher), enfermedad de Crohn, cánceres de tiroides, riñón (incluyendo papilar renal), mama, pulmón y próstata, leucemias (incluyendo leucemia mielógena aguda (LMA)), linfomas, leucemias, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos ampollosos, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias.
Un aspecto de la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia. En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por LRRK2. En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson. En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por LRRK2. Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson. Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por LRRK2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el sujeto es un ser humano.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere al tratamiento de la enfermedad de Parkinson esporádica y/o la enfermedad de Parkinson familiar. En una realización, la enfermedad de Parkinson familiar incluye pacientes que expresan la cinasa LRRK2 que porta la mutación G2019S o la mutación R1441G. En una realización adicional, la enfermedad de Parkinson familiar incluye pacientes que expresan la cinasa LRRK2 que porta la mutación G2019S, la mutación N1437H, la mutación R1441G, la mutación R1441C, la mutación R1441H, la mutación Y1699C, la mutación S1761R, o la mutación I2020T para la enfermedad de Parkinson. En otra realización, la enfermedad de Parkinson esporádica incluye pacientes que expresan la cinasa LRRK2 que porta la mutación G2019S, la mutación N1437H, la mutación R1441G, la mutación R1441C, la mutación R1441H, la mutación Y1699C, la mutación S1761R, o la mutación I2020T para la enfermedad de Parkinson. En otra realización, la enfermedad de Parkinson incluye pacientes que expresan cinasa LRRK2 que porta otras mutaciones codificantes tales como G2385R, o polimorfismos de un solo nucleótido no codificantes en el locus LRRK2 que están asociados con la enfermedad de Parkinson. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere al tratamiento de la enfermedad de Parkinson familiar que incluye pacientes que expresan la cinasa LRRK2 que porta la mutación G2019S. En otra realización, la enfermedad de Parkinson incluye pacientes que expresan niveles aberrantemente altos de cinasa LRRK2 normal. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson puede ser sintomático o puede modificar la enfermedad. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere al tratamiento sintomático. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere a modificar la enfermedad.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes identificados como susceptibles de progresión a parkinsonismo grave por medio de una o más características sutiles asociadas con la progresión de la enfermedad, tales como antecedentes familiares, déficit de olfato, estreñimiento, defectos cognitivos, indicadores de marcha o biológicos de la progresión de la enfermedad obtenidos a partir de tecnologías moleculares, bioquímicas, inmunológicas o de imagen. En este contexto, el tratamiento puede ser sintomático o modificador de la enfermedad.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer esporádica y/o la enfermedad de Alzheimer familiar. El tratamiento de la enfermedad de Alzheimer puede ser sintomático o puede modificar la enfermedad. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se refiere al tratamiento sintomático. De manera similar, el tratamiento de la demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia inducida por VIH), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, lesión medular, trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher), enfermedad de Crohn, cánceres de tiroides, riñón (incluyendo papilar renal), mama, pulmón y próstata, leucemias (incluyendo leucemia mielógena aguda (LMA)), linfomas, leucemias, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos ampollosos, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias, puede ser sintomático o modificador de la enfermedad. En algunas realizaciones, el tratamiento de la demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia inducida por VIH), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, lesión medular, trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher), enfermedad de Crohn, cánceres de tiroides, riñón (incluyendo papilar renal), mama, pulmón y próstata, leucemias (incluyendo leucemia mielógena aguda (LMA)), linfomas, leucemias, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos ampollosos, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias, se refiere a tratamiento sintomático.
En una realización, la invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de la espondilitis anquilosante y/o la infección por lepra, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el sujeto es un ser humano.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de los síntomas de abstinencia/recaída asociados a la adicción a las drogas y la discinesia inducida por L-Dopa, se refiere al tratamiento sintomático.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, de la demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular y demencia inducida por VIH), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria o parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher) o cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA). En una realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención de la enfermedad de Parkinson.
La invención proporciona además un procedimiento de tratamiento de las enfermedades anteriores, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson en mamíferos, incluidos los seres humanos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, por ejemplo, enfermedad de Parkinson. La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, de la demencia (incluyendo demencia con cuerpos de Lewy y demencia vascular, disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria o parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), o cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA), trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, enfermedad de Gaucher). En algunas realizaciones, la invención proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención de la enfermedad de Parkinson.
La invención también proporciona el uso de inhibidores de LRRK2 en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para la aplicación terapéutica consiguiente en el tratamiento basado en células de trastornos del SNC.
La invención proporciona además el uso de inhibidores de LRRK2 para estimular la restauración de las funciones del SNC después de una lesión neuronal incluyendo, pero sin limitación, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática y lesión medular.
La invención también proporciona el uso de inhibidores de LRRK2 para tratar mecanismos neuroinflamatorios aberrantes que contribuyen a una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, demencia inducida por VIH, esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática y lesión medular.
La invención también proporciona el uso de inhibidores de LRRK2 para tratar diabetes, obesidad, enfermedad de la motoneurona, epilepsia, cánceres, enfermedades pulmonares tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedades autoinmunitarias tales como lupus eritematoso sistémico.
La invención también proporciona el uso de inhibidores de LRRK2 para tratar infecciones bacterianas, infecciones parasitarias o infecciones virales, incluyendo tuberculosis, VIH, virus del Nilo Occidental y virus chikungunya. Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a ser utilizado en el tratamiento de infecciones bacterianas, infecciones parasitarias o infecciones virales, se puede utilizar en combinación con medicamentos supuestamente útiles como tratamientos sintomáticos que se dirigen directamente al agente infeccioso.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis. Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la tuberculosis.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de la tuberculosis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el sujeto es un ser humano.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a usarse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, puede usarse en combinación con medicamentos supuestamente útiles como tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Parkinson. Los ejemplos adecuados de tales otros agentes terapéuticos incluyen L-dopa y agonistas de la dopamina (por ejemplo, pramipexol, ropinirol).
Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está destinado a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, puede usarse en combinación con medicamentos que se dice que son útiles como tratamientos modificadores de la enfermedad o sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adecuados de tales otros agentes terapéuticos pueden ser agentes sintomáticos, por ejemplo, aquellos que se sabe que modifican la transmisión colinérgica tales como agonistas del receptor muscarínico M1 o moduladores alostéricos, antagonistas muscarínicos M2, inhibidores de la acetilcolinesterasa (tales como tetrahidroaminoacridina, hidrocloruro de donepezilo, rivastigmina y galantamina), agonistas del receptor nicotínico o moduladores alostéricos (tales como agonistas a7 o moduladores alostéricos o agonistas a4p2 o moduladores alostéricos), agonistas PPAR (tales como agonistas PPARy), agonistas parciales del receptor 5 -HT4 , antagonistas del receptor 5-HT6, por ejemplo, SB-742457, o antagonistas del receptor 5HT1A y antagonistas o moduladores del receptor NMDA, o agentes modificadores de la enfermedad tales como inhibidores de la p o Y-secretasa, por ejemplo, semagacestat, estabilizadores mitocondriales, estabilizadores de microtúbulos o moduladores de la patología Tau como inhibidores de la agregación de Tau (por ejemplo, azul de metileno y REMBER™), AINE, por ejemplo, tarenflurbil, tramiprosil; o anticuerpos, por ejemplo, bapineuzumab o solanezumab; proteoglicanos, por ejemplo, tramiprosato.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, el compuesto puede administrarse secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
La invención también proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones mencionadas anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación, como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencial 0 simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma patología, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto se usa en solitario. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
D. Composición
Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas antes de la administración a un sujeto. Según un aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Según otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto descrito en esta invención con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, 0,1 mg, 0,5 mg, o de 1 mg a 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg o 1 g de un compuesto de la presente invención, dependiendo de la enfermedad que se está tratando, la vía de administración y la edad, peso y condición del sujeto, o las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. En otras realizaciones, las composiciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria como se describe en esta invención, o una fracción apropiada de la misma, de un principio activo. Además, dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del receptor previsto, la afección precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración y, en última instancia, quedará a discreción del encargado que prescriba el medicamento. Sin embargo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de enfermedades descritas en la presente invención estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor al día y más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por lo tanto, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real al día habitualmente sería de 70 a 700 mg y esta cantidad puede administrarse en una sola dosis al día o en varias subdosis al día, tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis al día. O la dosificación se puede realizar de forma intermitente, tal como una vez cada dos días, una vez a la semana o una vez al mes. Se puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal o solvato, etc., como una proporción de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) per se. Se prevé que serían apropiadas dosis similares para el tratamiento de las otras enfermedades mencionadas anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener uno o más compuestos de la invención. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden contener más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden contener dos o más compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas pueden comprender además opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en esta invención, "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente puede ser compatible con los otros ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezclan de tal manera que se eviten las interacciones que reduzcan sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un sujeto y las interacciones que den como resultado composiciones farmacéuticas que no sean farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una forma de dosificación adaptada para la administración al sujeto por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral (incluyendo bucal o sublingual) tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) tal como soluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tales como supositorios; (5) inhalación nasal tal como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administración tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica) tal como cremas, ungüentos, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles. Dichas composiciones pueden prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, asociando un compuesto de Fórmula (I) con el uno o más vehículos o uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados pueden variar dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, se pueden elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que puedan servir en la composición. Por ejemplo, se pueden elegir determinados excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Se pueden elegir determinados excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Se pueden elegir determinados excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar el porte o transporte del compuesto o compuestos de la invención una vez administrados al sujeto desde un órgano, o una parte del cuerpo, a otro órgano, o una porción del cuerpo. Se pueden elegir determinados excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
Excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, emolientes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes de enmascaramiento del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglutinantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensioactivos y agentes tamponantes. El experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de cuánto excipiente está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la habilidad en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, existen varios recursos disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles para seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan usando técnicas y procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los procedimientos comúnmente usados en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se dirige a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Los diluyentes y cargas adecuados incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un disgregante. Los disgregantes adecuados incluyen crospovidona, almidón glicolato de sodio, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa de sodio. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio y talco.
En determinada realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg de uno o más compuestos descritos en esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000034_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000034_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000034_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000034_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000034_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000035_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000035_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000035_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000035_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000035_0005
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000036_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende de 0,01 a 1000 mg (calculados como base libre) de un compuesto que tiene la estructura de
Figure imgf000036_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de 0,01 a 5 g de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de neurodegeneración que comprende un compuesto descrito en esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende un compuesto descrito en esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
E. Procedimiento de preparación de compuestos
El procedimiento que se utilizará en la preparación de los compuestos descritos en esta invención depende de los compuestos deseados. Todos los factores tales como la selección del sustituyente específico y diversas ubicaciones posibles del sustituyente específico desempeñan un papel en la ruta a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Esos factores se reconocen fácilmente por un experto en la técnica.
En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas estándar conocidas en la técnica y mediante procedimientos conocidos análogos a los mismos. Los procedimientos generales para preparar compuestos de la presente invención se exponen a continuación. Todo el material de partida y los reactivos descritos en los siguientes esquemas experimentales generales están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
El experto en la técnica apreciará que si un sustituyente descrito en esta invención no es compatible con los procedimientos sintéticos descritos en esta invención, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que sea estable a las condiciones de reacción. El grupo protector se puede eliminar en un punto adecuado en la secuencia de reacción para proporcionar un intermedio o compuesto diana deseado. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales se pueden encontrar en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3§ ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos, se puede seleccionar específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las condiciones de reacción utilizadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil como compuesto intermedio o es un sustituyente deseado en un compuesto diana.
El Esquema general 1 proporciona procesos de síntesis de ejemplo para preparar compuestos de la presente invención.
Figure imgf000037_0001
El Esquema general 1 proporciona una síntesis de ejemplo para preparar el compuesto 3 que representa los compuestos de Fórmula (I). En el Esquema 1, X, Y, R1 y R2 son como se definen en la Fórmula I.
La etapa (i) puede ser una reacción de sustitución haciendo reaccionar el compuesto 1 con el compuesto 2 usando una base apropiada, tal como Cs2CO3 en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 100 °C para proporcionar el compuesto 3.
La etapa (ii) puede ser una reacción de acoplamiento que usa reactivos apropiados, tales como Cul y N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, en presencia de una base adecuada, tal como K3 PO4 en un disolvente adecuado, tal como tolueno a una temperatura adecuada, tal como condición de reflujo para proporcionar el compuesto 3.
La etapa (iii) puede ser una reacción de acoplamiento que usa reactivos apropiados, tales como Pd2dba3 y di-terc-butil(2',4',6'-triisopropil-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina en presencia de una base adecuada, tal como terc-butóxido de sodio en un disolvente adecuado, tal como tolueno a una temperatura adecuada, tal como 100 °C para proporcionar el compuesto 3.
Esquema general 2
Figure imgf000037_0002
El Esquema general 2 proporciona una síntesis de ejemplo para preparar los intermedios 1. R1a representa R1 cuando R1 está conectado al anillo a través de un átomo de carbono de R1. El grupo protector puede ser cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo (THP), (trimetilsilil)etoxi)metilo (SEM) o acetilo (Ac).
Los intermedios 1b se pueden obtener en la etapa (iv) haciendo reaccionar el material de partida 1a con reactivos adecuados, tal como DHP en presencia de ácidos adecuados, tal como TsOH en disolventes apropiados, tal como DCM a temperaturas adecuadas, tal como de 20 °C a 40 °C. La etapa (v) puede ser una reacción de acoplamiento cruzado entre los intermedios 1b con reactivos adecuados, tales como ácido borónico o ésteres utilizando catalizadores de paladio apropiados, tal como Pd(dppf)Cl2 en presencia de bases adecuadas, tal como Na2CO3 en disolventes apropiados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 60 °C a 100 °C, para proporcionar los compuestos 1c, que pueden hacerse reaccionar con reactivos de oxidación adecuados tal como H2O2 en la etapa (vi) en un disolvente adecuado, tal como THF a temperaturas adecuadas tal como de -60 °C a -10 °C para proporcionar el intermedio 1d. La etapa (vii) puede ser una reacción de oxidación haciendo reaccionar los intermedios 1d con oxidantes, tal como DMP en disolventes adecuados, tal como DCM a temperaturas adecuadas tal como de 0 °C a 25 °C para dar el intermedio 1e. Los intermedios 1f pueden obtenerse en la etapa (viii) haciendo reaccionar 1e con un fluidificante tal como DAST en disolventes adecuados, tal como DCM a temperaturas adecuadas, tal como de -78 °C a 0 °C. La etapa (ix) puede ser una reacción de desprotección haciendo reaccionar 1e con ácidos adecuados, tal como HCl en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 40 °C para dar el intermedio 1.
Los intermedios 1d también se pueden hacer reaccionar directamente con un fluidificante, tal como DAST en la etapa (x) en disolventes adecuados, tal como DCM a temperaturas adecuadas tal como de -78 °C a 0 °C para proporcionar el intermedio 1g, que reacciona con ácidos adecuados tal como HCI en la etapa (xi) en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 40 °C para dar el intermedio 1. El intermedio 1 también se puede obtener haciendo reaccionar 1c con reactivos reductores adecuados, tal como hidrógeno en presencia de catalizadores adecuados, tal como Pd/C en disolventes polares, tal como MeOH a temperaturas apropiadas, tal como de 25 °C a 80 °C en la etapa (xii) para proporcionar el intermedio 1 h, seguido de una reacción de desprotección con ácidos adecuados, tal como h C i en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 40 °C en la etapa (xiii).
Figure imgf000038_0001
El Esquema general 3 proporciona una síntesis de ejemplo para preparar los intermedios 1. R1b representa R1 cuando R1 se conecta al anillo a través de un átomo de oxígeno de R1. R1c representa R1 cuando R1 se conecta al anillo a través del átomo de nitrógeno de R1. Rd representa R1 cuando R1 se conecta al anillo a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno de R1. El grupo protector puede ser cualquier grupo protector adecuado, por ejemplo, tetrahidro-2H-piran-2-ilo (THP), (trimetilsilil)etoxi)metilo (s Em ) o acetilo (Ac).
Los intermedios 1i se pueden obtener haciendo reaccionar los intermedios 1b con reactivos adecuados, tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) usando catalizadores apropiados, tal como Pd(PPh3)4 en presencia de bases apropiadas, tal como KOAc en disolventes apropiados, tal como DMF a temperaturas adecuadas, tal como de 80 °C a 120 °C, seguido de reacción con reactivos adecuados, tal como H2O2 en presencia de bases apropiadas, tal como NaOH en disolventes adecuados, tal como THF a temperaturas apropiadas, tal como de 25 °C a 80 °C en la etapa (xiv). Los intermedios 1j pueden obtenerse haciendo reaccionar 1i con reactivos alquilantes adecuados, tal como 2-yodopropano en la etapa (xv) en presencia de bases adecuadas, tal como Cs2CO3 en disolventes apropiados, tal como CH3CN a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 100 °C. La etapa (xvi) puede ser una reacción de desprotección haciendo reaccionar 1j con ácidos adecuados, tal como HCl en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 40 °C para dar el intermedio 1. La etapa (xvii) puede ser una reacción de acoplamiento de Buchwald entre los intermedios 1b con diferentes aminas, tal como 1-metilpiperazina usando catalizadores de paladio apropiados, tal como Pd2(dba)3 en presencia de bases apropiadas, tal como Cs2CO3 y ligandos apropiados, tal como BINAP en disolventes apropiados, tal como PhMe a temperaturas adecuadas, tal como de 80 °C a 130 °C para proporcionar el intermedio 1k, que reaccionan con ácidos adecuados, tal como HCl en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 40 °C en la etapa (xviii) para proporcionar los intermedios 1.
Esquema general 4
Figure imgf000039_0001
El Esquema experimental general 4 proporciona una síntesis de ejemplo para preparar los intermedios 2.
La etapa (xvii) puede ser una reacción entre los intermedios 2a con diferentes aminas, tal como morfolina usando bases apropiadas, tal como TEA en disolventes apropiados, tal como EtOH a temperaturas adecuadas, tal como de 25 °C a 100 °C para proporcionar el intermedio 2. Los intermedios 2 también pueden obtenerse mediante una reacción de acoplamiento entre los intermedios 2a con reactivos adecuados, tal como ácido borónico en presencia de catalizadores, tal como Pd(PPh3)2Cl2 en disolventes adecuados, tal como 1,4-dioxano entre 25 °C y 130 °C en la etapa (xx).
El material de partida y los reactivos descritos en los esquemas anteriores están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos disponibles comercialmente usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
EJEMPLOS
Procedimientos experimentales generales
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la invención. Estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención, sino más bien proporcionar orientación al químico experto para preparar y usar los compuestos, composiciones y procedimientos de la presente invención. Aunque se describen realizaciones particulares de la presente invención, el químico experto apreciará que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.
Los nombres químicos de los compuestos descritos en la presente solicitud siguen el principio de la nomenclatura IUPAC.
El calentamiento de las mezclas de reacción con irradiaciones de microondas se realizó en un microondas Smith Creator (adquirido en Personal Chemistry, Forboro/MA, ahora propiedad de Biotage), un Emrys Optimizer (adquirido en Personal Chemistry) o un Explorer (proporcionado por CEM Discover, Matthews/NC).
En el presente documento pueden usarse técnicas convencionales para el tratamiento de reacciones y la purificación de los productos de los Ejemplos.
Las referencias en los Ejemplos a continuación que se refieren al secado de capas o fases orgánicas pueden referirse al secado de la solución sobre sulfato de magnesio o sulfato de sodio y la eliminación por filtración del agente de secado según técnicas convencionales. Los productos pueden obtenerse generalmente eliminando el disolvente por evaporación a presión reducida.
La purificación de los compuestos de los ejemplos se puede realizar mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía y/o recristalización usando disolventes adecuados. Los expertos en la técnica conocen los procedimientos cromatográficos e incluyen, por ejemplo, cromatografía en columna, cromatografía ultrarrápida, HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) y MDAP (preparación automática dirigida por masas, también denominada purificación LCMS dirigida por masas). La MDAP se describe, por ejemplo, en W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162.
Se utilizaron placas de capa fina Analtech Silica Gel GF y E. Merck Silica Gel 60 F-254 para cromatografía de capa fina. Tanto la cromatografía ultrarrápida como por gravedad se realizaron en gel de sílice E. Merck Kieselgel 60 (malla 230-400). El análisis por HPLC preparativa se realizó usando un sistema preparativo Gilson usando una columna de fase inversa Luna 5u C18(2) 100A eluyendo con un gradiente 10-80 (TFA al 0,1 % en acetonitrilo/TFA acuoso al 0,1 %) o un gradiente 10-80 (acetonitrilo/agua). El sistema CombiFlash utilizado para la purificación en esta solicitud se adquirió en Isco, Inc. La purificación CombiFlash se realizó utilizando una columna de SiO2 rellenada previamente, un detector con longitud de onda UV a 254 nm y disolventes mixtos.
Los términos "CombiFlash", "Biotage®", "Biotage 75" y "Biotage SP4®", cuando se usan en esta invención, se refieren a sistemas de purificación automatizados disponibles comercialmente que usan cartuchos de gel de sílice rellenados previamente.
Los compuestos finales se caracterizaron con LCMS (condiciones enumeradas a continuación) o RMN. Los espectros de 1H RMN o 19F RMN se registraron utilizando un espectrómetro Bruker Avance de 400 MHz. CDCh es deuteriocloroformo, DMSO-afe es hexadeuteriodimetilsulfóxido y CD3OD es tetradeuteriometanol. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón (ppm) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS) o el disolvente de RMN. Las abreviaturas para los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. J indica la constante de acoplamiento de RMN medida en hercios.
Todas las temperaturas se expresan en grados Celsius. Todas las demás abreviaturas son como se describen en la ACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986).
La estereoquímica absoluta se puede determinar mediante procedimientos conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, rayos X o dicroísmo circular vibratorio (VCD).
Cuando se describe un enantiómero o diasteroisómero y se desconoce la estereoquímica absoluta de un centro quiral, el uso de "*" en el centro quiral representa que se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral, es decir, el compuesto tal como se dibuja puede ser un enantiómero R individual o un enantiómero S individual. Cuando se conoce la estereoquímica absoluta y el compuesto es un enantiómero individual, el símbolo de cuña en negrita o entramado ( .............') se utilizan según corresponda, sin el uso de en el centro quiral.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, se proporciona típicamente una referencia a un intermedio. Esto se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. Es posible que el material de partida no se haya preparado necesariamente a partir del lote mencionado.
Condiciones de LCMS:
Instrumentos: HPLC: Agilent 1200 y MS: Agilent 6120
1) Condiciones ácidas:
Fase móvil: agua que contiene TFA al 0,05 %/CH3CN al 0,05 %
Columna: Agilent SB-C184,6 x 30 mm-1,8 micrómetros
Detección: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)
2) Condiciones básicas:
Fase móvil: agua que contiene 10 mmol de NH4HCO3/CH3CN
Columna: XBridgeTM C184,6 x 50 mm-3,5 micrómetros
Detección: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)
3) Condiciones básicas:
Fase móvil: agua que contiene NH4OAc al 0,02 %/CH3CN
Columna: Welch Ultimate XB-C18 5 pm 4,6*33 mm
Detección: MS y detector de matriz de fotodiodos (PDA)
Condiciones de MDAP:
1) Condiciones ácidas:
Instrumento: Instrumento Waters
Columna: Columna Sunfire Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm)
Fase móvil: agua que contiene TFA al 0,05 %/acetonitrilo.
2) Condiciones básicas:
Instrumento: Instrumento Waters
Columna: Columna Xbridge Prep C18 (5 um, 19 x 50 mm)
Fase móvil: agua que contiene amoniaco al 0,04 %/acetonitrilo.
Condiciones de HPLC prep.
Instrumento: Instrumento Waters
Columna: Columna Xbridge Prep C18 OBD (10 um, 19 x 250 mm)
Fase móvil: agua que contiene amoniaco al 0,08 %/acetonitrilo.
Instrumentos de aislamiento por HPLC quiral:
1. LC prep. Gilson Gx-281 (módulo manométrico Gilson 806, mezclador dinámico Gilson 811D, manipulador de líquidos prep. Gilson Gx-281, bomba Gilson 306 *2, detector Gilson 156),
2. LC prep. Agilent serie 1200 (bomba prep. Agilent G1361A *2, ALS prep. Agilent G2260A, detector DAD Agilent G1315D, FC prep. Agilent G1364B),
3. Prep. 80 Thar SFC (ABPR1 TharSFC, bomba de CO2 TharSFC SFC Prep 80, bomba de codisolvente TharSFC, intercambiador de calor TharSFC Cooling y baño de circulación, medidor de flujo de masa TharSFC, mezclador estático TharSFC, módulo de inyección TharSFC, detector UV Gilson, módulo de recogida de fracción TharSFC). Condiciones de análisis por HPLC quiral:
Instrumento: HPLC Agilent serie 1200 o SFC analítica Thar
Columna y fase móvil: Se describen en los ejemplos siguientes.
Columna de separación quiral: Chiral pak IE: Tamaño de partícula 5 um; Dimensiones: 4,6 mm*250 mm.
Se obtuvo [a]D usando un polarímetro automático: SGW®-1.
Abreviaturas y fuentes de recursos
Las siguientes abreviaturas y recursos se utilizan en esta invención a continuación:
ACN - acetonitrilo
Ac. - acuoso/a
BINAP - 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo
Boc - ferc-butiloxicarbonilo
Boc2O - dicarbonato de di-ferc-butilo
conc. - concentrado
DAST - trifluoruro de N,N-dietilaminoazufre
DCE - 1,2-dicloroetano
DCM - diclorometano
DEA- dietanolamina
DHP - 3,4-dihidro-2H-pirano
DIBAL-H - hidruro de diisobutilaluminio
DIEA - N,N-diisopropiletilamina
DIPEA - N,N-diisopropiletilamina
DMA - W,W-dimetilacetamida
DMAP - 4-dimetilaminopiridina
DMEDA - N,N'-dimetiletilendiamina
DMF - W,W-dimetilformamida
DMP - Peryodinano de Dess-Martin
DMSO - dimetilsulfóxido
DPPF - 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
AE - acetato de etilo
EDC - hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDCI - 3-(etiliminometilenamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina
EtOH - etanol
EtOAc - acetato de etilo
Et3 N - trietilamina
HAc - ácido acético
HATU - hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluranio HOBT - hidroxibenzotriazol
iPrOH - alcohol isopropílico
MOMCl - monoclorodimetil éter
MsCI - cloruro de metanosulfonilo
NaHMDS - bis(trimetilsilil)amida sódica
NIS - W-yodosuccinimida
NMP - 1-metil-2-pirrolidona
NMO - 4-óxido de 4-metilmorfolina
PMB - p-metoxibencilo
PhNTf2- N,N-bis-(trifluorometanosulfonil)anilina
PPTS - p-toluenosulfonato de piridinio
PTSA - ácido p-toluenosulfónico
ta/TA - temperatura ambiente
Tr - tiempo de retención
sat. - saturado
SEM-Cl - cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo
TBDPSCl - ferc-butil (cloro)difenilsilano
TEA - trietilamina
TFA - ácido trifluoroacético
TFAA - anhídrido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
TsCI - cloruro de 4-toluenosulfonilo
TsOH - ácido p-toluenosulfónico
PE - éter de petróleo
Descripción D1
6-Bromo-5-metil-1H-indazol (D1)
Figure imgf000042_0001
A una solución de 5-bromo-2,4-dimetilanilina (15,0 g, 75,0 mmol) en cloroformo (150 ml) se le añadió AC2O (15,0, 150 mmol) en un baño de hielo. Se añadieron KOAc (8,00 g, 82,5 mmol), 18-corona-6 (10,0 g, 37,5 mmol) y nitrito de isoamilo (26,3 g, 225 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se disolvió en THF (100 ml) y se añadió NaOH (4 M, 40,0 ml, 160 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (400 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (5,1 g, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 510,20 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Descripción D2
6-Bromo-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D2)
Figure imgf000043_0001
A una solución de 6-bromo-5-metil-1H-indazol (5,10 g, 24,2 mmol) en DCM seco (120 ml) se le añadieron DHP (4,10 g, 48,4 mmol), TsOH (0,800 g, 4,80 mmol) y Mg2SO4 (5,0 g) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con Na2CO3 (10 %, 100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 50:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (6,0 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 57,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,63 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 2,58-2,44 (m, 4H), 2,20-2,02 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 3H).
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,19 min en 3 min; MS Calc.: 294; MS observada: 295 [M+1]+.
Descripción D3
4-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2ft)-carboxilato de terc-butilo (D3)
Figure imgf000043_0002
A una suspensión de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (5,50 g, 18,6 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (6,90 g, 22,3 mmol) y Na2CO3 (4,90 g, 46,5 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (130 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (658 mg, 0,900 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y a continuación se agitó a 80 °C durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (7,3 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color ligeramente pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 57,92 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 5,63 (s a, 1H), 4,07-4,01 (m, 3H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D4 y D5
3-Hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de t ra n s - te r c -b u t i lo (D4) y 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (D5)
Figure imgf000043_0003
A una solución de 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (6,00 g, 15,1 mmol) en THF seco (120 ml) se le añadió una solución de BH3-THF (1 M, 151 ml, 151 mmol) en una atmósfera de N2 y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche. Después de enfriar la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió cuidadosamente NaOH (ac., 2 M, 22,7 ml, 45,3 mmol) y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10 °C. A continuación, se añadió gota a gota H2O2 (30 %, 20,0 ml, 151 mmol) y la temperatura interna se mantuvo por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 40 °C durante una hora. El disolvente se evaporó y se añadió EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título 3-hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (D4) (2,0 g puros y 3,45 g con un 80 % de pureza) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 57,89 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,68-5,65 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,94-1,62 (m, 6H), 1,51 (s, 9H).
A una solución de 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terebutilo (33,0 g, 83,0 mmol) en THF seco (300 ml) se le añadió BH3-THF (1 M, 332 ml, 332 mmol) a 10 °C. La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente NaOH (ac., 2 M, 125 ml, 249 mmol). Le siguió H2O2 (30 %, 87 ml, 830 mmol). La temperatura se mantuvo por debajo de 10 °C durante la adición de NaOH y H2O2. La mezcla se agitó durante una hora a ta. Se añadió Na2SO3 (10 %, 100 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 3:1 a 1:1) para dar 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo como producto principal (D4) (23 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco y 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (D5) como producto secundario (6,7 g, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color ligeramente pardo.
D4 obtenido en este lote. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,89 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,68-5,65 (m, 1H), 4,48­ 4,45 (m, 1H), 4,22 (s a, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 2H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,94-1,62 (m, 6H), 1,51 (s, 9H).
D5: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,90 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 9,6 Hz, 2,7 Hz, 1H), 4,33-4,28 (m, 2H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 3H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,11 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,77-1,63 (m, 5H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D6
4-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D6)
Figure imgf000044_0001
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (3,45 g, 8,30 mmol) en diclorometano seco (80 ml) se le añadió DMP (7,04 g, 16,6 mmol) en un baño de hielo. Después de la agitación durante 30 min en un baño de hielo, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en una solución acuosa (100 ml, 10 % de NaHCO3 y 10 % de Na2S2O3) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con diclorometano (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (1,6 g, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,92 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,68-5,65 (m, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 4,13-3,87 (m, 4H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 2,62-2,47 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 5H), 2,21 -2,09 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1 H), 1,78-1,64 (m, 3H), 1,51 (s, 9H). Lc MS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,15 min en 3 min; MS Calc.: 413; MS observada: 414 [M+1]+.
Descripción D7
3,3-Difluoro-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D7)
Figure imgf000044_0002
A una solución de 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-3-oxopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1,60 g, 3,90 mmol) en DCM seco (80 ml) se le añadió DAST (6,30 g, 39,0 mmol) en una atmósfera de N2 a -65 °C.
Después de la agitación a -60 °C durante 30 min, la mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (80 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1) para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,93 (s, 1 H),7,52 (s, 2H), 5,74-5,67 (m, 1H), 4,42 (s a, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,51-3,41 (m, 1H), 3,17-2,83 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,34-2,07 (m, 3H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,52 (s, 9H). LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,39 min en 3 min; MS Calc.: 435; MS observada: 436 [m 1]+.
Descripción D8
Hidrocloruro de 6-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D8)
Figure imgf000045_0001
A una solución de 3,3-difluoro-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 2,30 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl sat./dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (770 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color ligeramente pardo. LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 1,89 min en 3 min; MS Calc.: 251; MS observada: 252 [M+1]+.
Descripción D9
6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D9)
Figure imgf000045_0002
A una solución de hidrocloruro de 6-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (420 mg, 1,70 mmol) en metanol (4 ml) se le añadieron formaldehído (37 %, 3 ml) y NaBH3CN (536 mg, 8,50 mmol) a ta. A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (10 %, 20 ml). Después de la agitación durante 15 min, la capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en NH3 sat./MeOH (3 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 8 6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 1,81 min en 3 min; MS Calc.: 265; MS observada: 266 [M+1]+.
Descripción D10 y D11
6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D10) y 6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D11)
Figure imgf000045_0003
El racemato 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (380 mg, 1,43 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IC 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C) para dar 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D10) (Tr: 6,740 min, 120 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco y 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D11) (Tr: 7,990 min, 110 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco.
D10: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 511,60 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 3,46-3,27 (m, 2H), 3,17-3,12 (m, 1 H), 2,59 (s, 3H), 2,53-2,25 (s, 6H), 2,00-1,92 (m, 1H). D11: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 511,71 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 3,44-3,30 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,53-2,26 (s, 6H), 1,99-1,92 (m, 1 H).
Descripción D12
4-(6-Cloropirimidin-4-il)morfolina (D12)
Figure imgf000046_0001
A una solución de 4,6-dicloro-pirimidina (10,0 g, 67,1 mmol) en i-PrOH (70 ml) se le añadió morfolina (5,84 g, 67,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2,5 h a reflujo. Después del enfriamiento, el sólido se obtuvo a través de filtración. El sólido se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título (6,6 g, rendimiento del 50 %).
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,38 (m, 1 H), 6,48 (m, 1 H), 3,75-3,78 (m, 4H), 3,60-3,63 (m, 4H).
Descripción D13
4-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (D13)
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (700 mg, 3,91 mmol), morfolina (340 mg, 3,91 mmol) y NaHCO3 (822 mg, 9,78 mmol) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta y se diluyó con 20 ml de agua. La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró. El sólido se recogió y se lavó con agua y éter. El compuesto del título (660 mg, rendimiento del 73 %) se obtuvo después del secado al vacío en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,18 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,63-3,61 (m, 4H).
Descripción D14
4-(6-Cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (D14)
Figure imgf000046_0003
A una suspensión de NaH (60 %, 536 mg, 13,4 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió EtOH (617 mg, 13,4 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La suspensión se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la suspensión se enfrió a -78 °C y se le añadió lentamente una solución de 4,6-dicloro-2-metanosulfonil-pirimidina (2,03 g, 8,90 mmol) en THF (20 ml) a la mezcla en agitación, a continuación la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió una solución sat. de NH4Cl (10 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 50:1) para dar el compuesto del título (1,62 g, rendimiento del 94 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,01 (s, 1H), 4,45 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Descripción D15
4-(6-Cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (D15)
A una solución de 4,6-dicloro-2-etoxipirimidina (2,10 g, 10,9 mmol) en /-PrOH (50 ml) se le añadió morfolina (1,99 g, 22,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,16 (s, 1H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77-3,73 (m, 4H), 3,62-3,60 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Descripción D16
4,6-Dicloro-2-isopropoxipirimidina (D16)
Figure imgf000047_0001
A una suspensión de NaH (60 %, 248 mg, 6,20 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió i-PrOH (373 mg, 6,20 mmol) en un baño de hielo y una atmósfera de N2. Después de la agitación durante 20 min, la suspensión se enfrió a -60 °C y se añadió gota a gota 4,6-dicloro-2-(metilsulfonil)pirimidina (1,0 g, 4,4 mmol) en THF seco (10 ml) y se mantuvo la temperatura por debajo -55 °C. La mezcla resultante se agitó durante una hora a -55 °C. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (700 mg, rendimiento del 77 %) en forma de un líquido de color ligeramente amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,98 (s, 1 H), 5,34-5,21 (m, 1H), 1,40-1,37 (m, 6H).
Descripción D17
4-(6-Cloro-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (D17)
Figure imgf000047_0002
Una solución de 4,6-dicloro-2-isopropoxipirimidina (660 mg, 3,19 mmol) y morfolina (584 mg, 6,69 mmol) en i-PrOH (20 ml) se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: CH3CN al 5-95 % en 3 min; Tr = 1,99 min; MS Calc.: 257, MS observada: 258 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,14 (s, 1H), 5,27-5,14 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,61-3,58 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Descripción D18
4-Cloro-6-morfolinopirimidin-2-amina (D18)
Figure imgf000047_0003
A una suspensión de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (10 g, 61 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadieron morfolina (7,97 ml, 91 mmol), DIPEA (22,5 ml, 121 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Aproximadamente la mitad del metanol se evaporó a presión reducida y a continuación se filtró. El sólido se recogió, se lavó con Et2O (20 ml) y a continuación se secó para proporcionar 4-cloro 6-morfolinopirimidin-2-amina (9,6 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI (MS): 215,1 [M+H]
Descripción D19
4-(6-Cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (D19)
Figure imgf000048_0001
A una mezcla agitada de 4-cloro-6-morfolinopirimidin-2-amina (3 g, 14 mmol), diyodometano (5,63 ml, 70 mmol) y CuI (2,66 g, 14 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota 2-metil-2-nitropropano (4,99 ml, 43 mmol) a 70 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió EtOAc (200 ml) para diluir la solución, se añadió Na2S2O3 (sat., 30 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2). A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 a 60:40) para proporcionar 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (2,2 g, rendimiento del 48,4 %) en forma de un sólido de color blanco. ESI (MS): 325,9 [M+H].
Descripción D20
4-Cloro-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (D20)
Figure imgf000048_0002
Se disolvió 4-(6-cloro-2-yodopirimidin-4-il)morfolina (500 mg, 1,54 mmol) y Zn(CN)2 (90 mg, 0,77 mmol) en DMF (10 ml), se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (170 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (30 ml) para diluir la solución, se añadió agua (10 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua (20 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 ^ 60:40) para proporcionar 4-cloro-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (280 mg, rendimiento del 81,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7,06 (s, 1 H), 3,66-3,87 (m, 8H).
ESI (MS): 225,1 [M+H].
Descripción D21
2-Etilpirimidin-4,6-diol (D21)
Figure imgf000048_0003
Se añadió sodio (1,27 g, 55,3 mmol) a metanol anhidro (50 ml) en un baño de hielo. Una vez se disolvió por completo el sodio, se añadió hidrocloruro de propionimidamida (2,00 g, 18,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió gota a gota malonato de dietilo (3,80 g, 23,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en agua (120 ml) y la solución se acidificó con HCl conc. a pH = 5. La mezcla se filtró y el sólido se recogió. El sólido se lavó sucesivamente con H2O (15 ml), isopropanol (10 ml) y PE (10 ml), y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, rendimiento: 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,59 (s a, 2H), 5,01 (s, 1H), 2,46 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
LC-MS: CH3CN al 5-95 % en 3 min, Tr = 0,25 min; MS Calc.:140, MS observada: 141 [M+H]+.
Descripción D22
4,6-Dicloro-2-etilpirimidina (D22)
Figure imgf000049_0001
En un matraz (50 ml) que contenía 2-etilpirimidin-4,6-diol (963 mg, 6,87 mmol) se añadió POCI3 (10 ml). A continuación, la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, se vertió en agua (100 ml) y se basificó con NaHCO3 saturado a pH = 6-7. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (920 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,25 (s, 1H), 2,95 (c, J = 7,8 Hz, 2H), 1,35 (t, J =7,8 Hz, 3H).
Descripción D23
4-(6-Cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (D23)
Figure imgf000049_0002
A una solución de 4,6-dicloro-2-etilpirimidina (920 mg, 5,20 mmol) en isopropanol (25 ml) se le añadió morfolina (0,949 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 h. A continuación, la reacción se enfrió a ta y se concentró. A continuación, el residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (960 mg, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 56,31 (s, 1H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,64-3,61 (m, 4H), 2,74 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LC-m S: CH3CN al 5-95 % en 3 min, Tr = 1,49 min; MS Calc.:227, MS observada: 228 [M+H]+.
Descripción D24
6-(6-Cloropirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (D24)
Figure imgf000049_0003
Una mezcla de 4,6-dicloro-pirimidina (0,800 g, 5,36 mmol), oxalato de 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (0,850 g, 5,36 mmol) y Et3N (1,35 g, 13,4 mmol) en i-PrOH (10 ml) se agitó a 90 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trató con acetato de etilo (1 ml) y éter (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se filtró. El sólido se secó para dar el compuesto deseado (1,0 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 8,38 (s, 1 H), 6,30 (s, 1H), 4,72-4,63 (m, 4H), 3,87-3,33 (m, 4H), 2,37-2,27 (m, 2H). Descripción D25
Hidrocloruro de morfolin-2-carboxilato de (ff)-metilo (D25)
Figure imgf000049_0004
A una solución de ácido morfolin-2-carboxílico (850 mg, 3,68 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (1 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 30 min y se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto deseado (670 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 0,35 min, MS Calc.: 145, MS observada: 146 [M+H]+.
Descripción D26
4-(6-Cloropirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (fí)-metilo (D26)
Figure imgf000050_0001
A una solución de hidrocloruro de morfolin-2-carboxilato de (R)-metilo (335 mg, 1,85 mmol) y TEA (2 ml) en EtOH (15 ml) se le añadió 4,6-dicloro-pirimidina (412 mg, 2,77 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C durante 1 hora. A continuación, la reacción se enfrió y se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado (460 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,68 min; MS Calc.: 257, MS observada: 258 [M+H]+.
Descripción D27
(fí)-4-(6-Cloropirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (D27)
Figure imgf000050_0002
Una solución de 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (R)-metilo (460 mg, 1,79 mmol) en CH3NH2/CH3OH (28-32 %, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna (PE/EtOAc = 1/1) para dar el compuesto deseado (440 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,41 (s a, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,46-4,38 (m, 2H), 4,12-3,98 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 1H), 3,12-2,91 (m, 2H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,21 min; MS Calc.: 256, MS observada: 257 [M+H]+
Descripción D28
Hidrocloruro de morfolin-2-carboxilato de (S)-metilo (D28)
Figure imgf000050_0003
A una solución de ácido (S)-4-(íerc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico (1,00 g, 4,33 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (2 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (780 mg, rendimiento del 99 %) que se usó para la siguiente etapa sin purificación.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 59,85 (s a, 1H), 9,56 (s a, 1H), 4,56-4,51 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,19-2,94 (m, 3H).
Descripción D29
4-(6-Cloropirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (S)-metilo (D29)
Figure imgf000050_0004
A una solución de hidrocloruro de morfolin-2-carboxilato de (S)-metilo (780 mg, 4,30 mmol) en EtOH (15 ml) se le añadieron 4,6-dicloro-pirimidina (769 mg, 5,16 mmol) y TEA (2 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante 1 hora. A continuación, la reacción se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado (1,0 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,68 min; MS Calc.: 257, MS observada: 258 [M++H].
Descripción D30
(S)-4-(6-Cloropirimidin-4-il)-WLmetiImorfolin-2-carboxamida (D30)
Figure imgf000051_0001
A una solución de 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (S)-metilo (1,00 g, 3,89 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió CH3NH2/CH3OH (28-32 %, 4 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto deseado (709 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,40 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 4,45-4,36 (m, 2H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,71-3,63 (m, 1H), 3,11­ 2,91 (m, 2H), 2,86 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Descripción D31
4-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (fí)-metilo (D31)
Figure imgf000051_0002
A una solución de hidrocloruro de morfolin-2-carboxilato de (R)-metilo (335 mg, 1,85 mmol) y TEA (1 ml) en EtOH (10 ml) se le añadió una solución de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (496 mg, 2,77 mmol) en EtOH (5 ml). La mezcla se calentó a 40 °C durante 1 hora. A continuación, la reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,68 min; MS Calc.: 287, MS observada: 288 [M+H]+.
Descripción D32
(fí)-4-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (D32)
Figure imgf000051_0003
Una solución de 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-carboxilato de (R)-metilo (450 mg, 1,57 mmol) en CH3NH2/CH3OH (30 %, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (420 mg, rendimiento: 93 %) en forma de un sólido de color blanco.1 1H RMN (300 MHz, CDCta): 56,59 (s a, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,61 (m, 1H), 3,09-2,91 (m, 2H), 2,86 (d, J = 5,1 Hz, 3H). LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,31 min; MS Calc.: 286, MS observada: 287 [M+H]+.
Descripción D33
6-(3,3-Difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D33)
Figure imgf000052_0001
A una solución de hidrocloruro de 6-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (300 mg, 1,05 mmol) en metanol (1 ml) y 1,2-dicloro-etano (5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (864 mg, 12,0 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 40 min. Se añadió lentamente NaBH3CN (756 mg, 12,0 mmol) y se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 20 ml) y se agitó durante 20 min. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 30:1) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LC-MS: (fase móvil: del 40 % agua y el 60 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 3 min), Tr = 0,97 min; MS Calc.: 307, MS observada: 308 [M+H]+.
Descripción D34 y D35
6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D34) y 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D35)
Figure imgf000052_0002
El racemato 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (300 mg, 0,98 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IB 5 pm 4,6 x 250 mm; fase: Hex/EtOH = 50/50; caudal: 1,0 ml/min) para dar 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D34) (80 mg, Tr = 9,1 min, rendimiento del 27 %) y 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D35) (90 mg, Tr = 12,0 min, rendimiento del 30 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
D34:1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 4,74-4,66 (m, 4H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,45­ 3,29 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,41-2,13 (m, 3H), 1,96-1,88 (m, 1H).
D35:1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 4,74-4,66 (m, 4H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,46­ 3,29 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,41-2,13 (m, 3H), 1,94-1,90 (m, 1H).
Descripción D36
6-Bromo-5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (D36)
Figure imgf000052_0003
A una solución de 6-bromo-5-metil-1H-indazol (22,0 g, 104 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió NaH (8,32 g, 208 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 30 min, se añadió SEMCI (26,0 g, 208 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió hielo-agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el producto del título (19,5 g, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 4 min]: Tr = 3,141 min; MS Calc.: 340; MS observada: 341 [M+H]+.
Descripción D37
4-(5-Metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2W)-carboxilato de ferc-butilo (D37)
Figure imgf000053_0001
A una solución de 6-bromo-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (19,5 g, 57,2 mmol) en dioxano (400 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (19,5 g, 62,9 mmol) y Na2CO3 (15,2 g, 143 mmol), agua (80 ml) y Pd(dppf)Cl2 (2,12 g, 2,86 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche en una atmósfera de N2. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título (21,5 g, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 7,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,63 (s a, 1H), 4,08-4,07 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,55 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,40-2,37 (m, 5H), 1,52 (s, 9H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 0,06 (s, 9H).
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 4 min]: Tr = 3,568 min; MS Calc.: 443; MS observada: 444 [M+H]+.
Descripción D38
-Hidroxi-4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (frans)-ferc-butilo (D38)
Figure imgf000053_0002
A una solución de 4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (16,0 g, 36,1 mmol) en THF (160 ml) se le añadió una solución de BH3-THF (1 M, 144 ml, 144 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cuidadosamente NaOH (ac., 2 M, 54 ml, 108 mmol) a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota H2O2 (30 %, 38,0 ml, 361 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante una hora. La mezcla se vertió en una solución sat. de Na2S2O3 (400 ml) y se extrajo con EtOAc (300 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo de 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (10,0 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,89 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,50-4,42 (m, 1H), 4,27-4,18 (m, 1 H), 3,97-3,89 (m, 1 H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,73­ 1,67 (m, 1 H), 1,50 (s, 9H), 0,89-0,84 (m, 2H), -0,08 (s, 9H).
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 4 min]: Tr = 2,851 min; MS Calc.: 461; MS observada: 462 [M+H]+.
Descripción D39
3-Fluoro-4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (D39)
Figure imgf000053_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (11,0 g, 23,7 mmol) en DCM seco (100 ml) se le añadió DAST (11,4 g, 71,1 mmol) en una atmósfera de N2 a -78 °C. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (200 ml). La mezcla se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (4,20 g, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,91 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,83-4,56 (m, 2H), 4,31-4,17 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 0,92-0,87 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
Descripción D40
(c/s)-6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (D40)
Figure imgf000054_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (2,60 g, 5,61 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl sat./dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (1,9 g, rendimiento del 93 %) en forma de aceite de color amarillo. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,12 min; MS Calc.: 363; MS observada: 364 (M+1)+.
Descripción D41, D42 y D43
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (D41), (c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (enantiómero 1) (D42) y
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (enantiómero 2) (D43)
Figure imgf000054_0002
A una solución de (c/s)-6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (1,60 g, 4,41 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadieron 1-bromo-2-metoxi-etano (1,23 g, 8,82 mmol) y K2CO3 (1,22 g, 8,82 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el producto en bruto (720 mg). El producto en bruto se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (D41) (520 mg, rendimiento del 28 %) en forma de aceite de color amarillo. El producto (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (D41) se separó por HPLC prep. quiral (Chiralpak AD-3 33 pm 4,6 x 150 mm, fase: Hex/EtOH = 95/5, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C) para dar (c/s)-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (enantiómero 1) (D42) (Tr: 4,501 min, 230 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un aceite de color amarillo y (c/s)-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (enantiómero 2) (D43) (Tr: 7,828 min, 230 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D41: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,88 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,01-4,83 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 5H), 3,39 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,28-2,17 (m, 2H), 1,91-1,90 (m, 2H), 0,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H). lCm S: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,72 min; m S Calc.: 421 MS observada: 422 [M+1 ]+.
Descripción D44
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (D44)
Figure imgf000055_0001
A una solución de (c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (enantiómero 1) (230 mg, 0,546 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió HCl conc. (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en NH3-CH3OH (10 ml, 5 M) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,48 min; MS Calc.: 291 MS observada: 292 [M+1]+.
Descripción D45
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D45)
Figure imgf000055_0002
A una solución de (c/'s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metilo)-1 H-indazol (enantiómero 2) (230 mg, 0,546 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió HCl conc. ( 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en NH3-CH3OH (10 ml, 5 M) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,40 min; MS Calc.: 291 MS observada: 292 [M+1]+.
Descripción D46
3-Fluoro-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (D46)
Figure imgf000055_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H- piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (24,5 g, 59,0 mmol) en DCM seco (200 ml) se le añadió DAST (38,0 g, 236 mmol) en una atmósfera de N2 a -65 °C. La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 300 ml) y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (250 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (11, 8 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,92 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,41 (s, 1H), 5,74-5,67 (m, 1 H), 4,80-4,59 (m, 2H), 4,21 (s a, 1 H), 4,07-3,99 (m, 1 H), 3,80-3,71 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,19­ 2,15 (m, 1 H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1 H), 1,80-1,74 (m, 5H), 1,52 (s, 9H).
LCMS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 2,25 min en 3 min; MS Calc.: 417; MS observada: 418 (M+1)+
Descripción D47
((cis)-6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D47)
Figure imgf000056_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (1,60 g, 3,84 mmol) en CH3OH (10 ml) se le añadió HCl/CH3ÜH (5 M, 20 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna C18 (CH3CN al 5 %-60 % en agua) para dar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,46 min; MS Calc.: 317; MS observada: 318 [M+1 ]+. Descripción D48
(cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D48)
Figure imgf000056_0002
A una solución de (cis)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (600 mg, 1,89 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadieron 1-bromo-2-metoxi-etano (525 mg, 3,78 mmol) y K2CO3 (521 mg, 3,78 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C con microondas durante 1,5 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,90 (s, 1H), 7,55 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,67-5,64 (m, 1H), 5,10-4,87 (m, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,61-3,50 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,31-1,95 (m, 7H), 1,79-1,72 (m, 2H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,66 min; MS Calc.: 375 MS observada: 376 [M+1]+. Descripción D49
(cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D49)
Figure imgf000056_0003
A una solución de (cis)-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (500 mg, 1,33 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió HCl conc. (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (200 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (350 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,49 min; MS Calc.: 291 MS observada: 292 [M+1]+. Descripción D50 y D51
(c/s)-6-(3-Fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1') (D50) y (c/s)-6-(3-Fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2') (D51)
Se separó (cis)-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (350 mg, 1,20 mmol) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IC 33 gm 4,6 x 250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: ambiente) para dar (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1') (D50) (100 mg, rendimiento del 29 %, Tr: 11,255 min, 100 % de e.e.) en forma de un sólido de color blanco y (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2') (D51) (100 mg, rendimiento del 29 %, Tr: 13,747 min, 99,3 % de e.e.) en forma de un sólido de color blanco.
D50: LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,50 min; MS Calc.: 291 MS observada: 292 [M+1 ]+. D51: LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,49 min; MS Calc.: 291 MS observada: 292 [M+1]+.
Descripción D52
1 -Benzhidril-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (D52)
Figure imgf000057_0001
A una solución de hidrocloruro de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (5 g, 18,13 mmol) en DCM (50 ml) se le añadieron PPTS (2,278 g, 9,07 mmol) y DHP (6,63 ml, 72,5 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 30-50 % en PE) para dar 1-benzhidril-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (5 g, 15,46 mmol, rendimiento del 85 %).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,76 min en 5 min; MS Calc.: 323; MS observada: 324 [M+1]+.
Descripción D53
3-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (D53)
Figure imgf000057_0002
Una mezcla de 1-benzhidril-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (1 g, 3,09 mmol) y Pd-C (3,29 g, 3,09 mmol) y metanol (15 ml) se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar 3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (450 mg, 2,86 mmol, rendimiento del 93 %) en forma de un producto en bruto.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 0,63 min en 5 min; MS Calc.: 157; MS observada: 158 [M+1]+.
Descripción D54
2-Cloro-5-(metoximetoxi)piridina (D54)
Figure imgf000057_0003
A una solución de 6-cloropiridin-3-ol (5,0 g, 38,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (9,92 g, 76,9 mmol) en DCM anhidro (120 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota metil clorometil éter (6,15 g, 76,9 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y se lavó con NaHCO3 sat. varias veces. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por columna eluyendo con PE/EtOAc (10:1 a 7:1) para dar el compuesto del título (4,16 g, 63 %) en forma de aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 3,0 Hz 1H) 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).
LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,642 min; MS Calc.:173, MS observada: 174 [M+H]+.
Descripción D55
2-Cloro-4-yodo-5-(metoximetoxi)piridina (D55)
Figure imgf000058_0001
Se añadió gota a gota nBuLi (7,92 ml, 15,84 mmol) durante 30 min a una solución enfriada a -78 °C de 2-cloro-5-(metoximetoxi)piridina (2,5 g, 14,40 mmol) disuelta en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78 °C. Se añadió una solución de yodo (4,39 g, 17,28 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con NH4Cl sat. y se añadió tiosulfito de sodio. La mezcla se agitó durante 30 min y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfito de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EA al 20-30 % en PE) dio 2-cloro-4-yodo-5-(metoximetoxi)piridina (3,9 g, 13,02 mmol, rendimiento del 90 %).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,29 min en 5 min; MS Calc.: 299; MS observada: 300 [M+1]+.
Descripción D56
6-Cloro-4-yodopiridin-3-ol (D56)
Figure imgf000058_0002
A una solución de 2-cloro-4-yodo-5-(metoximetoxi)piridina (3,9 g, 13,02 mmol) y metanol (30 ml) se le añadió HCl ac. concentrado (0,989 ml, 32,6 mmol). La solución de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró al vacío, el residuo 6-cloro-4-yodopiridin-3-ol (3,33 g, 13,02 mmol, rendimiento del 100 %) se usó directamente sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,71 min en 5 min; MS Calc.: 255; MS observada: 256 [M+1]+.
Descripción D57
2-Cloro-4-yodo-5-metoxipiridina (D57)
Figure imgf000058_0003
Se disolvió 6-cloro-4-yodopiridin-3-ol (3,3 g, 12,92 mmol) en DMF (30 ml) y se trató con carbonato de potasio (12,50 g, 90 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,212 ml, 19,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al 20 % y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EA al 20-25 % en PE) dio 2-cloro-4-yodo-5-metoxipiridina (2,8 g, 10,39 mmol, rendimiento del 80 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,05 (1 H, s), 7,97 (1 H, s), 3,95 (3 H, m)
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 3,18 min en 5 min; MS Calc.: 269; MS observada: 270 [M+1]+.
Descripción D58
2-Cloro-5-metoxi-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridina (D58)
Figure imgf000058_0004
Una mezcla de 3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidina (210 mg, 1,336 mmol), 2-cloro-4-yodo-5-metoxipiridina (300 mg, 1,113 mmol), 18-corona-6 (294 mg, 1,113 mmol), carbonato de potasio (308 mg, 2,227 mmol) y DMA (5 ml) se irradió por microondas a 180 °C durante 4 horas, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfito de sodio, se concentró y se purificó por columna C18 (TFA al 0,5 % en agua, agua/acetonitrilo) para dar 2-cloro-5-metoxi-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridina (200 mg, 0,669 mmol, rendimiento del 60,1 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 57,69 (1 H, s) 6,29 (1 H, s) 4,64 (1 H, m) 4,56 (1 H, m) 4,28 (2 H, m) 3,90 (2 H, dt) 3,78 (4 H, m) 3,46 (1 H, dd) 1,68 (2 H, m) 1,47 (4 H, m)
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,42 min en 5 min; MS Calc.: 298; MS observada: 299 [M+1]+.
Descripción D59
Hidrocloruro de (c/s)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D59)
Figure imgf000059_0001
Una mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (2,50 g, 6,00 mmol) en HCl/dioxano (6 mol/l, 40 ml) se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se filtró. El sólido se lavó con 1,4-dioxano frío (5 ml) para obtener el compuesto del título (1,4 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,73 min; MS Calc.: 233, MS observada: 234 [M+H]+.
Descripción D60
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D60)
Figure imgf000059_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (1,40 g, 6,00 mmol) y oxetan-3-ona (2,16 g, 30,0 mmol) en metanol (5 ml) y 1,2-dicloroetano (50 ml) se le añadió NaBH3CN (1,13 g, 18,0 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 30:1) para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 57,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: 5 %- 95 % de CH3CN, Tr = 1,85 min; MS Calc.: 289, MS observada: 290 [M+H]+.
Descripción D61 y D62
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (D61) y (c/s)-6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D62)
Figure imgf000059_0003
El racemato (c/s)-6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (1,20 g, 4,15 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak OJ-H 5 pm 4,6 x 250 mm; fase: Hex/EtOH = 50/50; caudal: 1,0 ml/min) para dar (cis)-6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D61) (350 mg, Tr = 8,07 min, rendimiento del 29 %) y (c/s)-6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D62) (350 mg, Tr = 14,21 min, rendimiento del 29 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
D61: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 10,02 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,95-4,76 (m, 1H), 4,73­ 4,69 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,26-3,23 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 1H).
D62: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 10,02 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,95-4,76 (m, 1H), 4,73­ 4,69 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 2H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,13-2,08 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,86-1,83 (m, 1H).
Descripción D63
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (D63)
Figure imgf000060_0001
A una solución de hidrocloruro de (c/s)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (2,1 g, en bruto, 6,2 mmol) en metanol (14 ml) se le añadió CH2O (37 %, 14 ml) en un baño de hielo. Le siguió NaBH3CN (1,2 g, 18,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (10 %, 150 ml) y se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con DCM (70 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en NH3/MeOH (5 M, 20 ml) y se agitó durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y el producto acuoso se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH = 40/1) para dar el compuesto del título (1,04 g, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min; Tr = 1,43 min, [M+H]+ = 248.
Descripción D64 y D65
(c/s)-6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (D64) y (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2) (D65)
Figure imgf000060_0002
Se separó (c/s)-6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (1,2 g, 4,9 mmol) por HPLC quiral (Chiralpak OJ-H 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C) para dar (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D64) (430 mg, rendimiento del 36 %, Tr = 7,203 min, 100 % de e.e.) y (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D65) (430 mg, rendimiento del 36 %, Tr = 12,351 min, 99,1 % de e.e.), ambos en forma de un sólido de color blanco.
D64: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,61 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,01-5,76 (m, 1H), 3,40­ 3,34 (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 2,27-2,10 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 2H).
D65: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,92 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,02-5,77 (m, 1H), 3,42­ 3,35 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 2H).
Descripción D66
1 -(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D66)
Figure imgf000060_0003
Una suspensión de 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (1,0 g, 5,6 mmol), hidrocloruro de azetidin-3-ol (614 mg, 5,60 mmol) y TEA (1,70 g, 16,8 mmol) en i-PrOH (20 ml) se calentó a 85 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (1,17 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 55,86 (s, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,13 (s a, 1H).
LCMS: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min; Tr = 1,27 min, [M+H]+ = 216.
Descripción D67
4-Cloro-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (D67)
Figure imgf000061_0001
A una suspensión de 1-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (500 mg, 2,32 mmol) en DCM seco (10 ml) se le añadieron DHP (390 mg, 4,64 mmol) y TsOH (79 mg, 0,46 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 (10 %, 40 ml) y a continuación se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 5/1) para dar el compuesto del título (690 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 55,88 (s, 1H), 4,72-4,64 (m, 2H), 4,35-4,23 (m, 2H), 4,09-3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90­ 3,83 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 1,88-1,69 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 4H).
LCMS: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min; Tr = 1,46 min, [M+H]+ = 300.
Descripción D68
3-Fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (o is ) - te ro -b u t i lo (D68)
Figure imgf000061_0002
A una solución de hidrocloruro de (c/s)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (500 mg, 2,14 mmol) en CH3OH (5 ml) y H2O (1 ml) se le añadieron KOH (242 mg, 4,29 mmol) y (Boc)2O (700 mg, 3,21 mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,98 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,76-4,54 (m, 2H), 4,27-4,10 (m, 1H), 3,25-3,14 (m, 1H), 2,91-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D69 y D70
3- Fluoro-4-(5-metil-1fl-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (c is ) - te r c -b u t ilo (enantiómero 1) (D69) y 3-fluoro-4- (5-metil-1fl-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (D70)
Figure imgf000061_0003
Se separó 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (140 mg, 0,420 mmol) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IB 5 um 20*250 nm, Hex:i-PrOH = 80:20, flujo: 20 ml/min, 205 nm, T = 30 °C) para dar 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (c/s)-terc-butilo (enantiómero 1) (D69) (68 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco y 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (c/s)-terc-butilo (enantiómero 2) (D70) (47 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
D69: LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,64 min; MS Calc.: 333 MS observada: 332 [M-1]-.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,07 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,78-4,53 (m, 2H), 4,32-4,12 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 1H), 2,93-2,75 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 9H).
HPLC quiral: Chiralpak IB 5 pm) 4,6 x 250 mm, fase: Hex/IPA = 80/20, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, Tr: 6,142 min, 100 % de e.e.
D70: LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,64 min; MS Calc.: 333 MS observada: 332 [M-1]-.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,45 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,75-4,55 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 1H), 3,24-3,17 (m, 1H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
HPLC quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: Hex/IPA = 80/20, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, Tr: 7,671 min, 100 % de e.e.
Descripción D71
4,6-Diyodo-2-metilpirimidina (D71)
Figure imgf000062_0001
A una solución de Nal (11,9 g, 79,7 mmol) en Hl (55 %, 50 ml) se le añadió en porciones 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (10,0 g, 61,3 mmol). La suspensión resultante se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El sólido se lavó con agua y a continuación se trituró con metanol (50 ml). La mezcla se filtró para dar el compuesto del título (9,0 g, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,07 (s, 1 H), 2,67 (s, 3H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,59 min, MS Calc.: 346; MS observada: 347 [M+H]+. Descripción D72
1 -(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D72)
Figure imgf000062_0002
Una suspensión de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (2,00 g, 5,80 mmol), hidrocloruro de azetidin-3-ol (700 mg, 6,38 mmol) y TEA (1,76 g, 17,4 mmol) en i-PrOH (12 ml) se calentó a 75 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con agua (50 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 56,69 (s, 1H), 5,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,59-4,52 (m, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,72 (dd, J = 9,6, 4,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,18 min, MS Calc.: 291; MS observada: 292 [M+H]+. Descripción D73
4-Yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (D73)
Figure imgf000062_0003
A una suspensión de 1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (1,20 g, 4,12 mmol) en DCM seco (20 ml) se le añadieron DHP (1,38 g, 16,4 mmol) y TsOH (280 mg, 1,64 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM hasta 100 ml y a continuación se lavó con Na2CO3 (sat., 50 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (1,5 g, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 56,48 (s, 1H), 4,70-4,60 (m, 2H), 4,33-4,18 (m, 2H), 4,08-3,92 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,89-1,69 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 4H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,59 min, MS Calc.: 375; MS observada: 376 [M+H]+. Descripción D74
3-Fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1rtLindazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (o is ) - te ro -b u t i lo (enantiómero 1) (D74)
Figure imgf000063_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (83 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (112 mg, 0,300 mmol), CuI (142 mg, 0,750 mmol), K3PO4 (159 mg, 0,750 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (106 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (condición: del 65 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 35 % de CH3CN al 20 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 3 min], Tr = 2,38 min; MS Calc.: 580; MS observada: 581 [M+H]+.
Descripción D75
Hidrocloruro de (cis)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (D75)
Figure imgf000063_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl/metanol (8 mol/l, 5 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 10,02 (s a, 1H), 9,46 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,36-5,04 (m, 1H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 1H), 3,38­ 3,28 (m, 1H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,10-1,94 (m, 2H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,25 min; MS Calc.: 396; MS observada: 397 [M+H]+.
Descripción D76
3-Fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tero-butilo (enantiómero 2) (D76)
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (83 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (112 mg, 0,300 mmol), CuI (142 mg, 0,750 mmol), K3PO4 (159 mg, 0,750 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (106 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3-H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (condición: del 65 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 35 % de CH3CN al 20 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,89 min; MS Calc.: 580; MS observada: 581 [M+H]+.
Descripción D77
Hidrocloruro de (c/s)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (D77)
Figure imgf000064_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl/metanol (8 mol/l, 5 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 510,23 (s a, 1H), 9,50 (s a, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,38-5,14 (m, 1H), 4,69-4,58 (m,1 H), 4,46-4,35 (m, 2H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,38­ 3,30 (m, 1H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,44 (s, 6H), 2,15-1,92 (m, 2H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,20 min; MS Calc.: 396; MS observada: 397 [M+H]+.
Descripción D78
5-(3-(Benciloxi)ciclobutanocarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (D78)
Figure imgf000064_0002
A una solución de ácido 3-(benciloxi)ciclobutanocarboxílico (5,00 g, 24,3 mmol), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (3,84 g, 26,7 mmol) y DMAP (4,45 g, 36,5 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió EDCI (5,60 g, 29,2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A la mezcla se le añadió una solución de KHSO4 (5 %, 100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La capa orgánica se separó y se lavó con una solución de KHSO4 (5 %, 50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto deseado (8,6 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,34-7,28 (m, 5H), 4,46 (s, 2H), 4,32-3,97 (m, 2H), 2,69-2,32 (m, 4H), 1,73 (s, 6H). Descripción D79
3-(3-(Benciloxi)ciclobutil)-3-oxopropanoato de etilo (D79)
Figure imgf000064_0003
A una solución de 5-(3-(benciloxi)ciclobutanocarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (8,60 g, 25,9 mmol) en etanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (6,2 g, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite incoloro.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,34-7,30 (m, 5H), 4,42-4,40 (m, 2H), 4,22-3,94 (m, 3H), 3,44-3,41 (m, 2H), 3,37-2,83 (m, 1H), 2,56-2,41 (m, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,29-1,24 (m, 3H).
Descripción D80
6-(3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-ol (D80)
Figure imgf000065_0001
A una solución de CH3ÜNa (1,17 g, 21,7 mmol) en CH3OH (40 ml) se le añadió hidrocloruro de acetimidamida (1,03 g, 10,9 mmol) a 0 °C. A continuación, a la mezcla se le añadió 3-(3-(benciloxi)ciclobutil)-3-oxopropanoato de etilo (2,00 g, 7,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 ml). A la mezcla se le añadió una solución de HCl conc. a pH = 5. La mezcla se filtró y el sólido se recogió y se secó. El sólido se trituró con (PE:EtOAc = 10:1,20 ml) para dar el compuesto del título (1,42 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 13,12 (s, 1H), 7,35-7,29 (m, 5H), 6,20-6,16 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 2H), 4,36-3,97 (m, 1H), 3,40-2,80 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1,5H), 2,47-2,42 (m, 4H), 2,17-2,12 (m, 1,5H).
Descripción D81 y D82
4-((1 s,3s)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina y 4-((1 r,3r)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina
Figure imgf000065_0002
A una solución de 6-(3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-ol (1,24 g, 4,59 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron TEA (556 mg, 5,51 mmol) y POCl3 (843 mg, 5,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título, el isómero cis (D81) (600 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un aceite incoloro y el isómero trans (D82) (200 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite incoloro.
D81: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,36-7,29 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,72-2,63 (m, 5H), 2,32-2,22 (m, 2H).
D82:1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,36-7,29 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 4H).
LC-MS: N/A.
Descripción D83
4-(1-(6-((1s,3s)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1) (D83)
Figure imgf000065_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (83 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1s,3s)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina (144 mg, 0,500 mmol), CuI (142 mg, 0,750 mmol), K3PO4 (159 mg, 0,750 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (106 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3-H2O (30 %, 5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Condición: del 55 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 45 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,67 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 4,80-4,56 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,37-3,23 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 7H), 2,54 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
LC-MS: N/A.
Descripción D84
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1) (D84)
Figure imgf000066_0001
A una solución de 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (60 mg, 0,10 mmol) en CH3OH (3 ml) se le añadió Pd/C (30 mg). La mezcla se agitó a ta en una atmósfera de H2 (globo) durante una noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 2,03 min; MS Calc.: 495; MS observada: 496 [M+H]+.
Descripción D85
Hidrocloruro de (cis)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1) (D85)
Figure imgf000066_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (40 mg, 0,081 mmol) en CH3OH (2,5 ml) se le añadió HCl/CH3OH (8 mol/l, 2,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,80 min; MS Calc.: 395; MS observada: 396 [M+H]+.
Descripción D86
4-(1-(6-((1s,3s)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2) (D86)
Figure imgf000066_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (83 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1s,3s)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina (144 mg, 0,500 mmol), CuI (142 mg, 0,750 mmol), K3PO4 (159 mg, 0,750 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (106 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3-H2O (30 %, 5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep.
(HPLC prep.: del 55 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 45 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,72 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 5H), 4,82-4,54 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 3,36-3,20 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 7H), 2,53 (s, 3H), 2,37-2,25 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,52 (s, 9H). LC-MS: N/A.
Descripción D87
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2) (D87)
Figure imgf000067_0001
A una solución de 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (60 mg, 0,10 mmol) en CH3OH (3 ml) se le añadió Pd/C (30 mg). La mezcla se agitó a ta en una atmósfera de H2 (globo) durante una noche. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 2,03 min; MS Calc.: 495; MS observada: 496 [M+H]+.
Descripción D88
Hidrocloruro de (cis)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2) (D88)
Figure imgf000067_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metil-pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (40 mg, 0,081 mmol) en CH3OH (2,5 ml) se le añadió HCl/CH3OH (8 mol/l, 2,5 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,80 min; MS Calc.: 395; MS observada: 396 [M+H]+.
Descripción D89
2-Ciclopropil-4,6-diyodopirimidina (D89)
Figure imgf000067_0003
A una suspensión de NaI (2,10 g, 13,7 mmol) en HI (55 %, 10 ml) se le añadió 4,6-dicloro-2-ciclopropilpirimidina (2,00 g, 10,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con H2O (100 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se filtró para dar el compuesto del título (2,9 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, 4H).
Descripción D90
1 -(2-Ciclopropil-6-yodopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D90)
Figure imgf000068_0001
Una suspensión de 2-ciclopropil-4,6-diyodopirimidina (1,00 g, 2,69 mmol), hidrocloruro de azetidin-3-ol (323 mg, 2,95 mmol) y TEA (678 mg, 6,72 mmol) en i-PrOH (10 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió y se concentró. A continuación, el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 56,59 (s, 1H), 5,77-5,73 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 1,88-1,79 (m, 1H), 0,90-0,81 (m, 4H).
Descripción D91
2-Ciclopropil-4-yodo-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (D91)
Figure imgf000068_0002
A una solución de 1 -(2-ciclopropil-6-yodopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (1,10 g, 3,47 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DHP (1,16 g, 13,9 mmol) y TsOH-H2O (640 mg, 3,47 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en NaHCO3 saturado (100 ml) y a continuación se extrajo con DCM (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar un aceite de color amarillo claro. El aceite se purificó por C18 para dar el compuesto del título (250 mg, rendimiento del 18 %) en forma de aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,42 (s, 1H), 4,67-4,62 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,98-3,82 (m, 3H), 3,56-3,49 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 4H), 1,06-1,03 (m, 2H), 0,96-0,88 (m, 2H).
Descripción D92
4-(1-(2-Ciclopropil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1) (D92)
Figure imgf000068_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,24 mmol), 2-ciclopropil-4-yodo-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (106 mg, 0,264 mmol), Cul (46 mg, 0,24 mmol), K3PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se diluyó con NH3-H2O (5 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 25:1) para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 83 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,79 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,71-4,62 (m, 4H), 4,38-4,30 (m, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 4H), 1,63-1,58 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,25-1,23 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H).
Descripción D93
4-(1-(2-Ciclopropil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2) (D93)
Figure imgf000069_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol), 2-ciclopropil-4-yodo-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (106 mg, 0,264 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol), K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina ( 6 8 mg, 0,48 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se diluyó con NH3-H2O (5 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 25:1) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,80 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,71-4,62 (m, 4H), 4,38-4,20 (m, 3H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 1H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16­ 2,06 (m, 1 H), 2,01 -1,93 (m, 1H), 1,83-1,58 (m, 7H), 1,51 (s, 9H), 1,25-1,23 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H).
Descripción D94
4-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-6-yodopirimidin-2-ol (D94)
Figure imgf000069_0002
Una mezcla de 1 -(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (450 mg, 2,17 mmol) en HBr (40 %, 5 ml) se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se evaporó con tolueno (5 ml x 3) para dar el compuesto del título (390 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 4 min], Tr = 1,312 min, MS Calc.: 293, MS observada: 294 [M+H]+.
Descripción 95
1-(2-(Difluorometoxi)-6-yodopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D95)
Figure imgf000069_0003
A una mezcla de 4-(3-hidroxiazetidin-1-il)-6-yodopirimidin-2-ol (390 mg, 1,33 mmol) y K2CO3 (918 mg, 6,65 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (961 mg, 6,65 mmol). La mezcla se agitó a 115 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,35 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,01-3,92 (m, 2H), 2,31 (s a, 1H).
LCMS: [fase móvil: 10-95 % de CH3CN en 3 min], Tr = 1,74 min; MS Calc.: 343; MS observada: 344 [M+H]+.
Descripción D96
2-((1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)acetato de etilo (D96)
Figure imgf000070_0001
A una solución de 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (921 mg, 3,00 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron CS2CO3 (1,95 g, 6,00 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (752 mg, 4,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla se le añadieron agua (60 ml) y EtOAc (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4: 1) para dar el compuesto deseado (1,0 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,33 (s, 1H), 4,54-4,49 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Descripción D97
2-((1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (D97)
Figure imgf000070_0002
A una solución de 2-((1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)acetato de etilo (1,00 g, 2,54 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota DIBAL-H (1 M en tolueno, 8,9 ml, 8,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. A la mezcla se le añadió hielo-agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto deseado (800 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,47 min; MS Calc.: 351; MS observada: 352 [M+H]+.
Descripción D98
4-Yodo-2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (D98)
Figure imgf000070_0003
A una solución de 2-((1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (800 mg, 2,28 mmol) en DCM (15 ml) se le añadieron DHP (383 mg, 4,56 mmol) y TsOH (78 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (620 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un aceite incoloro.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,32 (s, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,49-4,34 (m, 1H), 4,30-3,19 (m, 2H), 3,98-3,86 (m, 7H), 3,64-3,52 (m, 4H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 4H).
Descripción D99
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1) (D99)
Figure imgf000071_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,24 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (156 mg, 0,360 mmol), CuI (137 mg, 0,720 mmol), K3PO4 (153 mg, 0,720 mmol) y N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (102 mg, 0,720 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3-H2O (sat., 5 ml). Se añadió EtOAc (10 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 30 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 70 % de CH3CN al 15 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 8 5 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,80-4,49 (m, 4H), 4,36-4,15 (m, 3H), 4,09-4,02 (m, 5H), 3,91-3,82 (m, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,30-3,17 (m, 1H), 2,95-2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,02­ 1,63 (m, 8 H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D100
Hidrocloruro de (cis)-2-((1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1) (D100)
Figure imgf000071_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) etoxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,13 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 mol/l, 4 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 10 0 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 3 min]: Tr = 1,62 min; MS Calc.: 456; MS observada: 457 [M+H]+.
Descripción D101
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2) (D101)
Figure imgf000071_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (156 mg, 0,360 mmol), CuI (137 mg, 0,720 mmol), K3PO4 (153 mg, 0,720 mmol) y N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (102 mg, 0,720 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en NH3-H2O (sat., 5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 30 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 70 % de CH3CN al 15 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 85 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 58,83 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,79-4,50 (m, 4H), 4,36-4,17 (m, 3H), 4,09-4,03 (m, 5H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 4H), 3,28-3,17 (m, 1H), 2,96-2,75 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,00­ 1,64 (m, 8H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D102
Hidrocloruro de (cis)-2-((1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2) (D102)
Figure imgf000072_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) etoxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,13 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 mol/l, 4 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 3 min]: Tr = 1,60 min; MS Calc.: 456; MS observada: 457 [M+H]+.
Descripción D103
(S)-1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D103)
Figure imgf000072_0002
A una suspensión de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (300 mg, 0,829 mmol) y hidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ol (113 mg, 0,912 mmol) en i-PrOH (8 ml) se le añadió TEA (252 mg, 2,49 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (255 mg, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,45 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,82-3,25 (m, 4H), 2,31-2,04 (m, 3H).
Descripción D104
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1) (D104)
Figure imgf000072_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,24 mmol), (S)-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (83 mg, 0,26 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 100 ml) y EtOAc (70 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (140 mg, en bruto; dos isómeros en una relación de 10: 3) en forma de un sólido de color ligeramente pardo.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,36 min; MS Calc.: 526; MS observada: 527 [M+1]+.
Descripción D105
Hidrocloruro de (cis)-(3S)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (D105)
Figure imgf000073_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1) (140 mg en bruto, 0,240 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (140 mg en bruto, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,64 min; MS Calc.: 426; MS observada: 427 [M+1]+.
Descripción D106
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2) (D106)
Figure imgf000073_0002
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (80 mg, 0,24 mmol), (S)-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (83 mg, 0,26 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 100 ml) y EtOAc (70 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (140 mg, en bruto) en forma de un sólido de color ligeramente pardo. LC-MS: 3,0 min, 5-95 %; Tr: 2,36 min, 527 [M+H]+.
Descripción D107
Hidrocloruro de (cis)-(3S)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (D107)
Figure imgf000073_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (140 mg en bruto, 0,24 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (140 mg en bruto) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: 3,0 min, 5-95 %; Tr: 1,64 min, 427 [M+H]+.
Descripción D108
Hidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ol (D108)
Figure imgf000074_0001
Se disolvió 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (250 mg, 1,34 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 5 ml) y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 59,47 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,57-2,96 (m, 4H), 1,95-1,79 (m, 2H). Descripción D109
(R)-1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D109)
Figure imgf000074_0002
A una suspensión de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (366 mg, 1,01 mmol) y hidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ol (150 mg, 1,21 mmol) en i-PrOH (10 ml) se le añadió TEA (307 mg, 3,03 mmol). La mezcla resultante se agitó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del título (255 mg, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 56,45 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,81-3,28 (m, 4H), 2,10-1,88 (m, 3H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,28 min; MS Calc.: 321; MS observada: 322 [M+1]+. Descripción D110
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1) (D110)
Figure imgf000074_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,24 mmol), (R)-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (85 mg, 0,26 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 70 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (150 mg, en bruto; dos isómeros en una relación de 10: 3) en forma de un sólido de color ligeramente pardo.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3,0 min), Tr = 2,05 min; MS Calc.: 526; MS observada: 527 (M+1)+. Descripción D111
Hidrocloruro de (c/s)-(3R)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 fl-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (D111)
Figure imgf000075_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxi pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1) (150 mg en bruto, 0,240 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (200 mg en bruto) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3,0 min), Tr = 1,89 min; MS Calc.: 426; MS observada: 427 [M+1]+. Descripción D112
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2) (D112)
Figure imgf000075_0002
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol), (R)-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (85 mg, 0,26 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 70 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (150 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3,0 min), Tr = 2,06 min; MS Calc.: 526; MS observada: 527 [M+1]+. Descripción D113
Hidrocloruro de (c /s )-(3R)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (D113)
Figure imgf000075_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metoxi pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (150 mg en bruto, 0,24 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (180 mg en bruto) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Descripción D114
4-(Benciloxi)-3-oxobutanoato de etilo (D114)
Figure imgf000075_0004
Se añadió gota a gota alcohol bencílico (6,90 g, 63,8 mmol) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60 %, 5,37 g, 134 mmol) en THF seco (50 ml) en un baño de hielo para mantener la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó durante una hora. Se añadió gota a gota 4-cloro-3-oxobutanoato de etilo (10,0 g, 60,8 mmol) en 40 min a ta, y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se añadió cuidadosamente a HCl (5 %, 100 ml) a 5 °C y a continuación se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 10/1) para dar el compuesto del título (12,1 g, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,55 min, MS Calc.: 236; MS observada: 237 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,38-7,30 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 4,22-4,10 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Descripción D115
6-((Benciloxi)metil)-2-metoxipirimidin-4-ol (D115)
N0
N ^ N
HoAA^OBn
A una suspensión de MeONa (7,99 g, 148 mmol) en MeOH (120 ml) se le añadió hidrocloruro de carbamimidato de metilo (7,02 g, 63,5 mmol) en un baño de hielo. Le siguió 4-(benciloxi)-3-oxobutanoato de etilo (10,0 g, 42,3 mmol). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua (300 ml) y EtOAc (100 ml). La capa acuosa se acidificó por HCl conc. a pH = 5. El precipitado de color blanco se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (6,0 g, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,39 min, MS Calc.: 246; MS observada: 247 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,37-7,29 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Descripción D116
4-((Benciloxi)metil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (D116)
Figure imgf000076_0001
A una solución de 6-((benciloxi)metil)-2-metoxipirimidin-4-ol (2,9 g, 12 mmol) en DCM (60 ml) se le añadieron SOCl2 (1,7 g, 14 mmol) y DMF (1 ml). La suspensión de color blanco resultante se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió gradualmente en Na2CO3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 4/1) para dar el compuesto del título (1,8 g, rendimiento del 58 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,71 min, MS Calc.: 264; MS observada: 265 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,38-7,29 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Descripción D117
(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)metanol (D117)
Figure imgf000076_0002
Una suspensión de 4-((benciloxi)metil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (1,8 g, 6,8 mmol) en TFA (12 ml) se calentó a 70 °C y se agitó durante 6,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió gradualmente en Na2CO3 (10 %, 50 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc de 5/1 a 2/1) para dar el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,05 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,46 (s a, 1H).
Descripción D118
6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-carbaldehído (D118)
Figure imgf000077_0001
A una solución de (6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)metanol (450 mg, 2,58 mmol) en DCM seco (25 ml) se le añadió NaHCO3 (2,17 g, 25,8 mmol). Se añadió en porciones DMP (1,64 g, 3,87 mmol) en un baño de hielo. La suspensión resultante se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2S2O3 (10 %, 50 ml) y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (390 mg, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,02 min, MS Calc.: 172; MS observada: 191 [M+19]+.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 59,90 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,11 (s, 3H).
Descripción D119
6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo (D119)
Figure imgf000077_0002
A una suspensión de 6-cloro-2-metoxipirimidin-4-carbaldehído (350 mg, 2,03 mmol) y NaHCO3 (3,41 g, 40,6 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (1 ml) se le añadió gota a gota una solución de Br2 en MeOH (10 ml) y agua (1 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHSO3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (320 g, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,64 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,00 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,45 min; MS Calc.: 202; MS observada: 203 [M+H]+.
Descripción D120
6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de (cis)-metilo (enantiómero 2) (D120)
Figure imgf000077_0003
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (50 mg, 0,20 mmol), 6-cloro-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo (81 mg, 0,40 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,400 mmol) en NMP (2 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) para dar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 58,82 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,06-4,77 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,01­ 1,86 (m, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,85 min; MS Calc.: 413; MS observada: 414 [M+H]+.
Descripción D121
6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de (cis)-metilo (enantiómero 1) (D121)
Figure imgf000078_0001
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (50 mg, 0,20 mmol), 6-cloro-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo (81 mg, 0,40 mmol) y Cs2CO3 (130 mg, 0,400 mmol) en NMP (2 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron 3 veces con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) para dar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,05-4,82 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,41-3,39 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 1H), 3,01-2,99 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,33-2,13 (m, 2H), 1,96 (s a, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,84 min; MS Calc.: 413; MS observada: 414 [M+H]+.
Descripción D122
6-Yodo-2-metoxi-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina (D122)
Figure imgf000078_0002
A una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (527 mg, 1,45 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadieron 4-metoxibencilamina (600 mg, 4,38 mmol) y Et3 N (3,64 mmol, 367 mg). La mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (512 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,44 (s a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Descripción D123
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina (enantiómero 2) (D123)
A una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (100 mg, 0,405 mmol), 6-yodo-2-metoxi-N-(4-metoxibencil) pirimidin-4-amina (225 mg, 0,607 mmol), K3PO4 (172 mg, 0,809 mmol), CuI (154 mg, 0,809 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (230 mg, 1,62 mmol). La suspensión de color verde resultante se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml x 4). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2G 2 : MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (108 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,30-5,17 (m, 1H), 4,95-4,76 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,92-1,87 (m, 2H).
Descripción D124
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-amina (enantiómero 2) (D124)
Figure imgf000079_0001
A una solución de (cis)-6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina (enantiómero 2) (105 mg, 0,214 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió lentamente TFA (20 ml) a ta. A continuación, la mezcla se agitó a 40 °C durante 48 h. A continuación, la mezcla se enfrió y se ajustó a pH =7-8 con NaHCO3 saturado en un baño de hielo. A continuación, la mezcla se extrajo con DCM (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2G 2 : MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (83 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,97-4,72 (m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23-2,05 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 2H).
Descripción D125
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina (enantiómero 1) (D125)
Figure imgf000079_0002
A una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (60 mg, 0,24 mmol), 6­ yodo-2-metoxi-N-(4-metoxibencil) pirimidin-4-amina (90 mg, 0,24 mmol), K3 PO4 (103 mg, 0,485 mmol), CuI (92 mg, 0,585 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (138 mg, 0,970 mmol). La suspensión de color verde resultante se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre NH3-H2O (5 %, 10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 : MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (61 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 5,19 (s a, 1H), 4,97-4,75 (m, 1H), 4,57-4,56 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H).
Descripción D126
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-amina (enantiómero 1) (D126)
Figure imgf000080_0001
A una solución de (cis)-6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-(4-metoxibencil)pirimidin-4-amina (enantiómero 1) (61 mg, 0,124 mmol) en CH2Q 2 (10 ml) se le añadió lentamente TFA (10 ml) a ta. La mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. A continuación, la mezcla se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se ajustó a pH =7-8 con NaHCO3 saturado en un baño de hielo. Se añadió DCM (30 ml x 3) para extraer el producto deseado. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (39 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,94-4,72 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23-2,06 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,53 min; MS Calc.: 370; MS observada: 371 [M+1]+. Descripción D127
1,1-Dióxido de 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (D127)
Figure imgf000080_0002
A una solución de hidrocloruro de 1,1 -dióxido de tiomorfolina (0,950 g, 5,52 mmol) y DIPEA (1,78 g, 13,8 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,00 g, 2,76 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml). Se añadió EtOAc (30 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió con EtOAc (15 ml) y se filtró. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto del título (0,65 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,77 (s, 1H), 4,16-4,13 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,08-3,05 (m, 4H).
Descripción D128
4-(1 -(6-(1,1 -Dioxidotiomorfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1) (D128)
Figure imgf000080_0003
Una mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,24 mmol), 1,1 -dióxido de 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (106 mg, 0,288 mmol), Cul (46 mg, 0,24 mmol), K3PO4 (254 mg, 1,20 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (29 mg, 0,24 mmol) en NMP (2 ml) se agitó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se suspendió con EtOAc/éter (0,5 ml/5 ml) para dar 130 mg de sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IB 5 pm 20 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 10 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm)) para dar el compuesto del título (38 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,80 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,79-4,51 (m, 2H), 4,27-4,18 (m, 5H), 4,10 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 4H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 20-95 % en 4 min), Tr = 2,603 min; MS Calc.: 574; MS observada: 575 [M+H]+. Descripción D129
Hidrocloruro de 1,1-dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 1) (D129)
Figure imgf000081_0001
A una mezcla de 4-(1-(6-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1) (38 mg, 0,066 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió gota a gota HCl conc. (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (37 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa. lCm S: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 4 min), Tr = 2,216 min; MS Calc.: 474; MS observada: 475 [M+H]+.
Descripción D130
4-(1 -(6-(1,1 -Dioxidotiomorfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2) (D130)
Figure imgf000081_0002
Una mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol), 1,1-dióxido de 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (106 mg, 0,288 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol), K3 PO4 (254 mg, 1,20 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (29 mg, 0,24 mmol) en NMP (2 ml) se agitó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml). La solución orgánica se lavó con agua (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IB 5 pm 20 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 10 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm)) para dar el compuesto del título (51 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,80 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,78-4,49 (m, 2H), 4,31-4,19 (m, 5H), 4,09 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 4H), 2,91-2,77 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D131
Hidrocloruro de 1,1-dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 2) (D131)
A una mezcla de 4-(1-(6-(1!1-dioxidotiomorfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (51 mg, 0,087 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió gota a gota HCl conc. (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (45 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 4 min), Tr = 2,239 min; MS Calc.: 474; MS observada: 475 [M+H]+.
Descripción D132
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ( c is ) - t e r c -butilo (enantiómero 2) (D132)
Figure imgf000082_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2) (45 mg, 0,14 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (64 mg, 0,20 mmol), K3PO4 (86 mg, 0,41 mmol), CuI (77 mg, 0,41 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (58 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3 H2O (10 ml). El producto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (37 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): S 8,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,82-4,51 (m, 2H), 4,29-4,17 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,29-3,18 (m, 1H), 2,93-2,78 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,89 min; MS Calc.: 526 MS observada: 527 [M+1]+.
Descripción D133
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ( c is ) - t e r c -butilo (enantiómero 1) (D133)
Figure imgf000082_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1) (65 mg, 0,20 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (93 mg, 0,29 mmol), K3PO4 (124 mg, 0,585 mmol), CuI (111 mg, 0,585 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (83 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3 H2O (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (37 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): S 8,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,81-4,56 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,90 min; MS Calc.: 526, MS observada: 527 [M+1]+.
Descripción D134
4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (D134)
A una mezcla de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (1,10 g, 3,18 mmol) en i-PrOH (20 ml) se le añadió morfolina (1,11 g, 12,7 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se calentó a 65 °C y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua (50 ml). Se añadió EtOAc (50 ml x 2) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (980 mg, rendimiento del 100 %).
1H RMN (300 MHz, CDCta): 56,76 (s, 1H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,59-3,56 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).
Descripción D135
3-Fluoro-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ( c is ) - te r c -butilo (enantiómero 1) (D135)
Figure imgf000083_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1) (50 mg, 0,15 mmol), 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (50 mg, 0,17 mmol), CuI (28 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (64 mg, 0,30 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (43 mg, 0,30 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en NH3 H2O (5 %, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 50 % de agua (HCl al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN al 20 % de agua (HCl al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 20 min) para dar una mezcla (63 mg con el 60 % de compuesto de-Boc) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,89 min; MS Calc.: 510, MS observada: 411 (M-100+H)+, pureza: 60 %; Tr = 2,39 min, MS Calc.: 510, MS observada: 511 (M+H)+, pureza: 40 %.
Descripción D136
3-Fluoro-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (c is ) - te r c -butilo (enantiómero 2) (D136)
Figure imgf000083_0002
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2) (50 mg, 0,15 mmol), 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (50 mg, 0,17 mmol), CuI (28 mg, 0,15 mmol), K3 PO4 (64 mg, 0,30 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (43 mg, 0,30 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en NH3 H2O (5 %, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 50 % de agua (HCl al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN al 20 % de agua (HCl al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 20 min) para dar una mezcla (63 mg con el 60 % de compuesto de-Boc) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,89 min; MS Calc.: 410, MS observada: 411 (M-100+H)+, pureza: 60 %; Tr = 2,39 min; MS Calc.: 510, MS observada: 511 [M+H]+, pureza: 40 %.
Descripción D137
1 -(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo (D137)
Figure imgf000083_0003
Una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,00 g, 2,76 mmol), hidrocloruro de azetidin-3-carbonitrilo (0,52 g, 4,42 mmol) y DIPEA (1,78 g, 13,8 mmol) en NMP (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (DCM) para dar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCb): 56,36 (s, 1H), 4,40-4,27 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,66-3,58 (m, 1H).
Descripción D138
3,3-Difluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D138)
Figure imgf000084_0001
A una solución de hidrocloruro de 6-(3,3-difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (1,00 g, 3,48 mmol) en MeOH (8 ml) y agua (2 ml) se le añadieron KOH (471 mg, 8,40 mmol) y Boc2O (917 mg, 4,20 mmol) en un baño de hielo. La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y a continuación se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (660 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,03 min; MS Calc.: 351; MS observada: 352 [M+1]+.
Descripción D139 y D140
3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 1) (D139) y 3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2) (D140)
Figure imgf000084_0002
El 3,3-difluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo racémico (660 mg, 1,88 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IB 250 mm x20 mm. Fase: Hex/EtOH = 90/10, caudal: 15 ml/min, W: 214 nm, temperatura: ambiente) para dar 3,3-difluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 1) (D139) (290 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco y 3,3-difluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2) (D140) (260 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco.
D139: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 510,10 (s a, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,68-4,22 (m, 2H), 3,55­ 3,36 (m, 1H), 3,22-2,79 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,28-2,11 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
HPLC quiral: Chiralpak IB 250 mm x 4,6 mm, 5 pm. Fase: Hex/EtOH = 90/10, caudal: 1,0 ml/min, W: 230 nm; Tr: 7,543 min, 100 % de e.e.
D140: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 57,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,67-4,20 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 1H), 3,22­ 2,80 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,30-2,11 (m, 1H), 1,91 -1,83 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
HPLC quiral: Chiralpak IB 250 mm x 4,6 mm, 5 pm. Fase: Hex/EtOH = 90/10, caudal: 1,0 ml/min, W: 230 nm; Tr: 10,446 min, 100 % de e.e.
Descripción D141
4-(1-(6-(3-Cianoazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 1) (D141)
Una mezcla de 3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ¿ere-butilo (enantiómero 1) (100 mg, 0,285 mmol), 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo (135 mg, 0,427 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (81 mg, 0,57 mmol), CuI (108 mg, 0,570 mmol) y K3 PO4 (120 mg, 0,570 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 110 °C y se agitó durante 4 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con NH3-H2O (10 %, 20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron.
El residuo se dispersó en 1,5 ml de EtOAc y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,49-4,36 (m, 6H), 4,09 (s, 3H), 3,69-3,59 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 1H), 2,98-2,81 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,28-2,12 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1 H),1,51 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 30-95 % en 3 min), Tr = 2,12 min, MS Calc.: 539; MS observada: 540 [M+1 ]+.
Descripción D142
4-(1-(6-(3-Cianoazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2) (D142)
Figure imgf000085_0001
Una mezcla de 3,3-difluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (enantiómero 2) (100 mg, 0,285 mmol), 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo (135 mg, 0,427 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (81 mg, 0,57 mmol), CuI (108 mg, 0,570 mmol) y K3 PO4 (120 mg, 0,570 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó a 110 °C y se agitó durante 4 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con NH3.H2O (10 %, 20 ml x 2) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró.
El residuo se dispersó en EtOAc (1 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,95 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,49-4,36 (m, 6H), 4,09 (s, 3H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,26-3,04 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 30-95 % en 2,5 min), Tr = 1,43 min, MS Calc.: 539; MS observada: 540 [M+1]+.
Descripción D143
1 -(6-Bromo-5-fluoro-1 H-indazol-1 -il)etanona (D143)
Figure imgf000085_0002
A una solución de 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilina (15,0 g, 73,5 mmol) en CHCh (300 ml) se le añadió Ac2O (22,7 g, 222 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 30 min más. Se añadieron 18-corona-6 (9,70 g, 36,8 mmol), KOAc (2,2 g, 22 mmol) y nitrito de isoamilo (17,3 g, 148 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua (500 ml) y EtOAc (600 ml). La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (de PE:EtOAc = 50:1 a DCM: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (5,0 g, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color naranja.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,74 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H).
Descripción D144
6-Bromo-5-fluoro-1 H-indazol (D144)
Figure imgf000086_0001
A una solución de 1-(6-bromo-5-fluoro-1H-indazol-1-il)etanona (6,4 g, 25 mmol) en THF (100 ml) se le añadió NaOH (4 M, 13 ml, 50 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua (300 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se trituró con PE (20 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (4,4 g, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color pardo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 10,10 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,45 min, MS Calc.: 214, 216; MS observada: 215, 217 [M+H]+.
Descripción D145
6-Bromo-5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (D145)
Figure imgf000086_0002
A una suspensión de 6-bromo-5-fluoro-1 H-indazol (4,4 g, 20 mmol) en DCM seco (100 ml) se le añadieron DHP (3,4 g, 40 mmol) y TsOH (0,7 g, 4 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 30 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se lavó con Na2CO3 (sat., 200 ml) y a continuación la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (6,0 g, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido ligeramente naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 4,03-3,99 (m, 1 H), 3,79-3,71 (m, 1 H), 2,57-2,44 (m, 1 H), 2,21 -2,07 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 3H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,71 min, MS Calc.: 298, 300; MS observada: 299, 301 [M+H]+.
Descripción D146
4-(5-Fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de íerc-butilo (D146)
Figure imgf000086_0003
Una suspensión de 6-bromo-5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5,0 g, 17 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (5,6 g, 18 mmol), Na2CO3 (4,6 g, 43 mmol), Pd(dppf)Cl2 (622 mg, 0,850 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (10 ml) se desgasificó 3 veces con N2. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (5,6 g, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido oleoso.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,96 (s a, 1 H), 5,70-5,67 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 3H), 3,80-3,61 (m, 3H), 2,61 -2,42 (m, 3H), 2,21 -2,03 (m, 2H), 1,82-1,63 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D147
4-(5-Fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-3-hidroxi piperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D147)
Figure imgf000087_0001
A una solución de 4-(5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terebutilo (6,2 g, 15 mmol) en THF seco (45 ml) se le añadió BH3/THF (1 M, 45 ml, 45 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se calentó a 20 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota y cuidadosamente NaOH (4 M, 11 ml, 45 mmol). Le siguió H2O2 (30 %, 17,0 g, 150 mmol) y se mantuvo la temperatura por debajo 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2S2O3 (20 %, 200 ml) y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (4,5 g, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,94 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,53-4,35 (m, 1 H), 4,31 -4,08 (m, 1 H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 1 H), 3,07-2,95 (m, 1 H), 2,85-2,47 (m, 3H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,86-1,66 (m, 6H), 1,49 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,62 min, MS Calc.: 419; MS observada: 420 [M+H]+.
Descripción D148
3-Fluoro-4-(5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (D148)
Figure imgf000087_0002
Una solución de 4-(5-fluoro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-3-hidroxi piperidin-1 -carboxilato de (transierebutilo (4,7 g, 11 mmol) en DCM seco (100 ml) se enfrió a -60 °C en una atmósfera protegida de N2. Se añadió gota a gota DAST (7,1 g, 44 mmol). La mezcla resultante se agitó a -60 °C durante 1 h y a continuación se calentó gradualmente a 20 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2CO3 (sat., 150 ml) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (2,8 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,96 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 4,92-4,65 (m, 1 H), 4,65-4,41 (m, 1 H), 4,27-4,10 (m, 1 H), 4,04-4,00 (m, 1 H), 3,81 -3,71 (m, 1 H), 3,30-3,15 (m, 1 H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,62-2,48 (m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 3H), 1,81 -1,66 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), dos picos, Tr = 1,76, 1,82 min, MS Calc.: 421; MS observada: 422 [M+H]+.
Descripción D149
Hidrocloruro de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-1H-indazol (D149)
Figure imgf000087_0003
Se disolvió 3-fluoro-4-(5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (1,2 g, 2,8 mmol) en HCl/MeOH (8 M, 20 ml) y se agitó a 30 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (900 mg, en bruto) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,15 min, MS Calc.: 237; MS observada: 238 [M+H]+, pureza: 91 % (254 nm).
Descripción D150
(cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (D150)
Figure imgf000088_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-1 H-indazol (0,90 g en bruto, 2,8 mmol) en metanol (20 ml) se le añadieron en porciones formaldehído (37 %, 6 ml) y NaBH3CN (352 mg, 5,60 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 100 ml) y se agitó durante 15 min. La capa acuosa se extrajo con DCM (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en NH3/MeOH (3 M, 20 ml) y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se trituró con PE/DCM (50 ml, 3/1) para dar el compuesto del título (270 mg) en forma de un sólido de color blanco. La porción líquida se concentró y a continuación se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se obtuvo con un rendimiento del 57 %. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 57,99 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,29-4,87 (m, 1H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,96­ 2,93 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,02-1,83 (m, 2H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 20-95 % en 3 min), Tr = 1,63 min, MS Calc.: 251; MS observada: 252 [M+H]+.
Descripción D151 y D152
(cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol (enantiómero 1) (D151) y (cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol (enantiómero 2) (D152)
Figure imgf000088_0002
Se separó (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (500 mg, 1,99 mmol) por HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 20*250 mm, fase: Hex/IPA = 80/20, caudal: 15 ml/min, 205 nm, T = 30 °C] para dar el compuesto del títulos (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 1) (D151) (140 mg, rendimiento del 28 %) y (cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 2) (D152) (90 mg, rendimiento del 18 %) ambos en forma de un sólido de color blanco.
D151: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,53 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 5,02-4,78 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,04-1,80 (m, 2H).
HPLC quiral [Chiralpak IF 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,236 min, 99,31 % de e.e.
D152:1H RMN (300 MHz, CDCta): 510,53 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 5,02-4,78 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,04-1,80 (m, 2H).
HPLC quiral [Chiralpak IF 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 80/20/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,236 min, 97,19 % de e.e.
Descripción D153
(cis)-5-Fluoro-6-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 1) (D153)
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol (enantiómero 1) (56 mg, 0,22 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (105 mg, 0,269 mmol), CuI (42 mg, 0,22 mmol) y K3PO4 (95 mg, 0,45 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (63 mg, 0,44 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a 110 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por columna C-18 (CH3CN/H2O: 50-90 %) para dar un producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. El sólido de color amarillo se dispersó en CH3CN (1 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con CH3CN (1 ml) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS [fase móvil: del 50 % de agua y el 50 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 3,0 min], Tr = 1,91 min; MS Calc.: 514; MS observada: 515 [M+H]+.
Descripción D154
(cis)-5-Fluoro-6-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 2) (D154)
Figure imgf000089_0001
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-((3S,4R)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol (enantiómero 2) (52 mg, 0,21 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (97 mg, 0,25 mmol), CuI (39 mg, 0,21 mmol) y K3PO4 (88 mg, 0,42 mmol) en tolueno seco (4 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (59 mg, 0,42 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a 110 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min], Tr = 1,66 min; MS Calc.: 514; MS observada: 515 [M+H]+.
Descripción D155
(cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 1) (D155)
Figure imgf000089_0002
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómeros 1) (40 mg, 0,16 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (72 mg, 0,19 mmol), CuI (30 mg, 0,06 mmol) y K3 PO4 (68 mg, 0,32 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (46 mg, 0,32 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre amoniaco diluido (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12-4,84 (m, 1H), 4,76-4,67 (m, 2H), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30-2,13 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 6H). LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,40 min, MS Calc.: 499; MS observada: 500 [M+H]+.
Descripción D156
(cis)-5-Fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 2) (D156)
Figure imgf000090_0001
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 2) (40 mg, 0,16 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H- piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (72 mg, 0,19 mmol), CuI (30 mg, 0,06 mmol) y K3 PO4 ( 68 mg, 0,32 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (46 mg, 0,32 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre amoniaco diluido (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (68 mg, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,12-4,84 (m, 1 H), 4,76-4,67 (m, 2H), 4,41 -4,33 (m, 2H), 4,15-4,03 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1 H), 3,41 -3,32 (m, 1 H), 3,22-3,10 (m, 1 H), 2,99-2,94 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30-2,13 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,90-1,65 (m, 6H). LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,39 min, MS Calc.: 499; MS observada: 500 [M+H]+.
Descripción D157
6-Bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de 6-bromo-1 H-indazol (10,0 g, 0,051 mol), DHP (8,57 g, 0,102 mol), PTSA (1,75 g, 10,2 mmol) y MgSO4 (18,0 g, 0,153 mol) en THF (50 ml) se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla se filtró. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso sat. y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 40:1) para dar el compuesto deseado (12,0 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,99 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 5,67 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 4,06-4,02 (m, 1 H), 3,81 -3,72 (m, 1 H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,19-2,04 (m, 2H), 1,81 -1,64 (m, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 4,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 2,632 min; MS Calc.: 280; MS observada: 281 [M+H]+.
Descripción D158
4-(1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (D158)
Figure imgf000090_0003
Una suspensión de 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (4,00 g, 14,2 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (4,82 g, 15,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol) y Na2CO3 (3,70 g, 34,9 mmol) en dioxano (140 ml) y agua (28 ml) se desgasificó 3 veces con N2. A continuación, la mezcla se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (5,32 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido oleoso de color pardo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,98 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,11 (s a, 1 H), 5,72 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 4,11 -4,01 (m, 3H), 3,80-3,72 (m, 1 H), 3,67 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 3H), 2,22-2,04 (m, 2H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 2,48 min; MS Calc.: 383; MS observada: 384 [M+H]+.
Descripción D159
3-Hidroxi-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (frans)-ferc-butilo (D159)
Figure imgf000091_0001
A una solución de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin- 1(2H)-carboxilato de terc-butilo (5,32 g, 13,8 mmol) en t Hf seco (140 ml) se le añadió BH3/THF (1 M, 55,2 ml, 55,2 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 3 °C y se le añadió gota a gota cuidadosamente NaOH (2 M, 20,7 ml, 41,4 mmol). Le siguió H2O2 (30 %, 15,6 g, 138 mmol) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2S2O3 (10 %, 200 ml) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 4: 1 a 1:1) para dar el compuesto del título (5,2 g, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,99 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,52-4,36 (m, 1H), 4,36-4,17 (m, 1H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 2,84-2,52 (m, 4H), 2,23-2,01 (m, 2H), 1,87-1,67 (m, 6H), 1,50 (s, 9H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,62 min; MS Calc.: 401; MS observada: 402 [M+H]+. Descripción D160
3-Fluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (D160)
Figure imgf000091_0002
Una solución de 3-hidroxi-4-(1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5,20 g, 13,0 mmol) en DCM seco (200 ml) se enfrió a -60 °C y se añadió gota a gota DAST (8,40 g, 52 ,1 mmol). La mezcla resultante se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2CO3 (10 %, 300 ml) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (4,0 g, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,99 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,49-7,40 (m, 1 H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,71 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1 H), 4,79-4,46 (m, 2H), 4,21 (s a, 1 H), 4,07-4,03 (m, 1 H), 3,80-3,72 (m, 1 H), 3,05-2,74 (m, 3H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,23- 1,91 (m, 3H), 1,89- 1,59 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D161
Hidrocloruro de (cis)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-1H-indazol (D161)
Figure imgf000091_0003
Se disolvió 3-fluoro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,5 mmol) en HCl/MeOH (5 M, 20 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (740 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,19 min; MS Calc.: 219; MS observada: 220 [M+H]+. Descripción D162
(cis)-6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-indazol (D162)
Figure imgf000092_0001
A una solución de hidrocloruro de 6-(3-fluoropiperidin-4-il)-1 H-indazol (740 mg, 2,48 mmol) en metanol (20 ml) se le añadieron en porciones formaldehído (37 %, 5 ml) y NaBH3CN (314 mg, 5,00 mmol) en un baño de hielo. La solución resultante se calentó a ta y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con DCM (40 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se disolvió en NH3/MeOH (3 M, 20 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por C18 (agua:acetonitrilo de 95: 5 a 50: 50) para dar el compuesto del título (320 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,15 (s a, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89-4,65 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,20-2,06 (m, 2H), 2,00­ 1,90 (m, 2H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,36 min; MS Calc.: 233; MS observada: 234 [M+H]+. Descripción D163
(cis)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D163)
Figure imgf000092_0002
A una suspensión de 6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol (150 mg, 0,643 mg), 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (217 mg, 0,707 mmol), Cul (122 mg, 0,643 mmol) y K3PO4 (274 mg, 1,29 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (183 mg, 1,29 mmol). La suspensión de color azul oscuro se desgasificó con N2 y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH de 40:1 a 20:1) para dar el compuesto del título (210 mg, rendimiento del 79 %; dos isómeros en la relación de 85:15) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,71 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,86-4,68 (m, 2H), 4,49-4,38 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,04-4,03 (m, 2H), 3,34-3,27 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,19-1,91 (m, 4H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,46 min; MS Calc.: 412; MS observada: 413 [M+H]+. Descripción D164
3-(((Trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato de íerc-butilo (D164)
Boc
Figure imgf000092_0003
A una solución de NaHMDS (2 mol/l, 52 ml, 104 mmol) en THF(100 ml) se le añadió gota a gota una solución de 3-oxopirrolidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (16,0 g, 86,5 mmol) en THF(100 ml) a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 15 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de PhNTf2 (37,0 g, 104 mmol) en THF (200 ml) a la mezcla a -70 °C. La mezcla de reacción se agitó a -70 °C durante 1 h. La mezcla se calentó a -30 °C y se inactivó con hielo-agua (100 ml). La mezcla se calentó a ta y se extrajo con EtOAc (400 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar un compuesto del título en bruto (40 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 55,75-5,70 (m, 1H), 4,28-4,14 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Descripción D165
3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrolo-1 -carboxilato de íerc-butilo (D165)
Figure imgf000093_0001
A una solución de 3-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,5-dihidro-1 H-pirrolo-1 -carboxilato de íerc-butilo (40,0 g en bruto, 86,5 mmol) en dioxano (400 ml) se le añadieron KOAc (25,5 g, 260 mmol), Pin2B2 (25,4 g, 100 mmol), DPPF (4,77 g, 8,65 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (7,00 g, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 40:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (19 g, rendimiento del 74 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,49-6,43 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (s, 12H).
Descripción D166
3-(5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrolo-1 -carboxilato de íerc-butilo (D166)
Figure imgf000093_0002
A una suspensión de 6-bromo-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (3,00 g, 10,2 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato de íerc-butilo (4,40 g, 15,2 mmol) y Na2CO3 (3,23 g, 30,5 mmol) en dioxano (75 ml) y agua (15 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (823 mg, 1,02 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas de EtOAc combinadas se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (3,44 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,93 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 5,69-5,64 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,37-4,34 (m, 2H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,45 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,15-2,04 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D167
3-Hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pirrolidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D167)
Figure imgf000093_0003
A una solución de 3-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrolo-1 -carboxilato de íercbutilo (5,80 g, 15,1 mmol) en THF seco (120 ml) se le añadió una solución de BH3-THF (1 M, 60,6 ml, 60,6 mmol) en un baño de hielo con N2 protegido. La mezcla se calentó a ta y se agitó durante una noche. Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 0 °C, se añadió NaOH (ac., 2 M, 23 ml, 45,4 mmol) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. A continuación, se añadió gota a gota H2O2 (30 %, 15,2 ml, 151 mmol) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. A continuación, la mezcla se agitó a ta y se agitó durante 3 horas. Se añadió Na2S2O3 (10 %, 200 ml) y se agitó durante 15 min en un baño de hielo. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 4: 1) para dar el compuesto del título (2,53 g, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,91 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,67-5,61 (m, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,94 (s a, 1H), 3,76-3,69 (m, 3H), 3,60 (s a, 2H), 3,38 (s a, 1H), 2,55 (s a, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 3H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D168
3-Fluoro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (D168)
Figure imgf000094_0001
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pirrolidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (2,50 g, 6,23 mmol) en DCM seco (100 ml) se le añadió DAST (4,02 g, 24,9 mmol) en una atmósfera de N2 y se mantuvo la temperatura interna por debajo de -65 °C. La mezcla se calentó gradualmente a ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml) y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,92 (s, 1 H),7,53 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 5,08-4,89 (m, 1H), 4,04-3,68 (m, 7H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 3H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D169
Hidrocloruro de (cis)-6-(4-fluoropirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (D169)
Figure imgf000094_0002
Una mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (1,40 g, 3,47 mmol) en HCl/dioxano (5 mol/l, 30 ml) se agitó a 35 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se filtró. El sólido se lavó con 1,4-dioxano frío (5 ml) para obtener el compuesto en bruto en forma de un sólido de color blanco (1,1 g, rendimiento del 100 %) sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,17 min, MS Calc.: 219; MS observada: 220 [M+H]+. Descripción D170
(cis)-6-(4-fluoro-1 -meti lpi rrolidin-3-il)-5-meti l-1 H-indazol (D170)
Figure imgf000094_0003
A una suspensión de hidrocloruro de (cis)-6-(4-fluoropirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (1,10 g, 4,30 mmol) en metanol (20 ml) se la añadieron una solución de formaldehído (37 %, 10 ml), CH3COOH (cat.) y NaBH3CN (811 mg, 12,9 mmol). A continuación, la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 (saturado, 100 ml) y se agitó durante 10 min. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (50 ml x 5). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en NH3/MeOH (3 M, 20 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH de 80:1 a 40:1) para dar el compuesto del título (450 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,01 (s a, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,22-5,00 (m, 1H), 3,94-3,78 (m, 1H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,48 (s, 6H).
Descripción D171 y D172
(cis)-6-(4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (D171) y (cis)-6-(4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2) (D172)
El racemato (cis)-6-(4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1H-indazol (450 mg, 1,93 mmol) se separó por HPLC quiral con el procedimiento (Chiralpak IA 5 gm 30*250 mm, fase: Hex/EtOH = 90/10, caudal: 25 ml/min, 205 nm, T = 30 °C) para dar (cis)-6-(4-fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (D171) (120 mg, rendimiento del 27 %) y (cis)-6-(4-Fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (D172) (120 mg, rendimiento del 27 %) ambos en forma de un sólido de color blanco.
D171: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 10,66-10,20 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,18-5,03 (m, 1H), 3,91-3,79 (m, 1H), 3,31 -3,27 (m, 1H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,48 (s, 6H).
D172: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 11,11 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,17-5,02 (m, 1H), 3,91 -3,78 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,10-2,89 (m, 2H), 2,62-2,61 (m, 1H), 2,48 (s, 6H).
Descripción D173
(cis)-6-(4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (D173)
Figure imgf000095_0001
A una suspensión de 6-(4-fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (50 mg, 0,21 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (92 mg, 0,24 mmol), Cul (41 mg, 0,214 mmol), K3PO4 (91 mg, 0,43 mmol) en tolueno seco (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (61 mg, 0,43 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en NH3-H2O (5 %, 15 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2¿O4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (83 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,24-5,04 (m, 1H), 4,76-4,67 (m, 2H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 6H), 3,96-3,89 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,61-1,51 (m, 3H).
Descripción D174
(cis)-6-(4-Fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2) (D174)
Figure imgf000095_0002
A una suspensión de (cis)-6-(4-fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (15 mg, 0,064 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (28 mg, 0,071 mmol), Cul (13 mg, 0,064 mmol), K3PO4 (27 mg, 0,13 mmol) en tolueno seco (1 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (18 mg, 0,13 mmol). La mezcla se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en NH3-H2O (5 %, 5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,22-5,06 (m, 1H), 4,71-4,64 (m, 2H), 4,42-4,35 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 6H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,90-1,71 (m, 2H), 1,61-1,52 (m, 3H).
Descripción D175
4-Ciano-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo y 3-ciano-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D175)
Figure imgf000096_0001
Una suspensión de 7-oxa-3-azabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de ferc-butilo (13,0 g, 65,3 mmol) NaCN (10,6 g, 0,216 mol) y LiClO4 (22,2 g, 0,209 mol) en CH3CN (150 ml) se calentó a 95 °C en una atmósfera de N2 durante dos días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (150 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (de 5/1 a 1 :1 ) para dar una mezcla del compuesto del título y 3-ciano-4-hidroxipiperidin-1 -carboxilato de (trans)-ferc-butilo (D172) (7,06 g, rendimiento del 48 %) en una relación 3:1 en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN de producto principal (400 MHz, CDCh): 53,98 (dd, J = 13,6 Hz, 3,2 Hz, 1H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,18-2,99 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Descripción D176
4-Carbamotioil-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo y 3-carbamotioil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D176)
Figure imgf000096_0002
Una mezcla de 4-ciano-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo y 3-ciano-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (7,00 g, 30,6 mmol, 3:1) se disolvió en DMF (40 ml) y se añadió una solución acuosa de (NH4)2S (% de S > 8 %, 40 ml). Después de la adición, la solución resultante se agitó durante dos días. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3) y DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color negro. El aceite de color negro se purificó adicionalmente por columna C18 eluyendo con CH3CN/agua para dar una mezcla del compuesto del título y 3-carbamotioil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (4,05 g, rendimiento del 51 %) en una relación 3:1 en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN de producto principal (400 MHz, CDCh): 57,80 (s, 2H), 4,38-4,27 (m, 1H), 4,22-4,09 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Descripción D177
3-Hidroxi-4-(imino(metiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo y 4-hidroxi-3-(imino(metiltio)metill)piperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (D177)
Figure imgf000096_0003
A una mezcla de 4-carbamotioil-3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo y 3-carbamotioil-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (4,05 g, 15,6 mmol, 3:1) en acetona (100 ml) se le añadió CH3 I (3,32 g, 23,4 mmol). Después de la adición, la solución resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para dar una mezcla del compuesto del título y 4-hidroxi-3-(imino(metiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (4,24 g, rendimiento del 100 %) en una relación 3:1 en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN de producto principal (400 MHz, CDCh): 54,44-4,14 (m, 2H), 4,04-3,87 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,84-2,69 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Descripción D178
3-Amino-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (D178)
Figure imgf000097_0001
A una solución de 5-amino-1H-pirazol-4-carbonitrilo (20,0 g, 185,2 mmol) en DMF (80 ml) se le añadieron PMBCI (32,8 g, 207 mmol) y K2CO3 (30,7 g, 222 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se repartió entre H2O (400 ml) y EtOAc (400 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (200 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó por columna (éter de petróleo:EtOAc de 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (25 g, rendimiento: 59 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 8,16 (s, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). LC-MS (5-95 %) Tr = 1,86 min; MS Calc.: 228, MS observada: 229 [M+H]+.
Descripción D179
3-Amino-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (D179)
Figure imgf000097_0002
Se añadió lentamente DIBAL-H (151 ml, 151 mmol) a una solución de 3-amino-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (8,60 g, 37,7 mmol) en tolueno (200 ml) a -78 °C en una atmósfera de N2. Después de la adición, la solución se agitó durante 20 min y a continuación se calentó a 0 °C. La solución se vertió lentamente en HCl (4 N, 220 ml). La mezcla se diluyó con H2O (400 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). La fase orgánica se lavó con H2O (100 ml), NaHCO3 saturado (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (5,13 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 59,61 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,64 (s a, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Descripción D180
3-Hidroxi-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D180)
Figure imgf000097_0003
Una mezcla de 3-hidroxi-4-(imino(metiltio)metil)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo y 4-hidroxi-3-(imino(metiltio)metil)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (4,24 g, 15,5 mmol, 3:1) y 3-amino-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (4,29 g, 18,6 mmol) se disolvieron en DCM seco (150 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por columna C18 eluyendo con CH3CN/agua (de 0/100 a 100/0) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se lavó con EtOAc (6 ml) para dar 3-hidroxi-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (568 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 59,35 (s, 1 H), 8,56 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 4,34-4,30 (m, 1 H), 4,17-4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,06-3,00 (m, 1 H), 2,95-2,82 (m, 1 H), 2,81 -2,65 (m, 1 H), 2,03­ 1,97 (m, 1 H), 1,90-1,78 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D181
3-Fluoro-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (D181)
Se añadió lentamente DAST (1,50 ml) a una solución de 3-hidroxi-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (300 mg, 0,683 mmol) en DCM seco (20 ml) en una atmósfera de N2 a -68 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con una solución acuosa sat. de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (305 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, pureza >90 %, Tr = 1,62 min; MS Calc.: 441; MS observada: 442, [M+H]+.
Descripción D182
Hidrocloruro de (cis)-6-(3-fluoropiperidin-4-il)-2-(4-metoxibencil)-2W-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D182)
Figure imgf000098_0001
Una solución de 3-fluoro-4-(2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tercbutilo (305 mg, 0,692 mmol) en HCl/MeOH (5 M, 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto del título (265 mg, rendimiento del 100 %) en forma de aceite de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,27 min; MS Calc.: 341; MS observada: 342 [M+H]+.
Descripción D183
(cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D183)
Figure imgf000098_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-a]pirimidina (265 mg, 0,701 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadieron 1-bromo-2-metoxi-etano (484 mg, 3,51 mmol) y K2CO3 (484 mg, 3,51 mmol). La suspensión resultante se calentó a 65 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna C18 eluyendo con CH3CN/agua (de 0/100 a 100/0) para dar el compuesto del título (140 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,21 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,50-5,24 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39-3,37 (m, 4H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,96-2,91 (m, 1H), 2,70­ 2,67 (m, 2H), 2,36-2,21 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 2H).
Descripción D184 y D185
(cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1fl-pirazolo[3,4-d]pirimidina (enantiómero 1) (D184) y (cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (enantiómero 2) (D185)
Figure imgf000098_0003
Una solución de (cis)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-a]pirimidina (140 mg, 0,351 mmol) en TFA (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en agua (30 ml). Se añadió EtOAc (30 ml). Las dos fases se separaron y se añadió Cs2CO3 (10 equiv.) a la solución acuosa. Se añadió EtOAc (20 ml x 4) a la solución acuosa para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC quiral con el procedimiento (Condición quiral: Chiralpak IF-5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C) para dar (cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-a]pirimidina (enantiómero 1) (D184) (35 mg, rendimiento del 36 %, Tr = 8,487 min, 100 % de e.e.) y (cis)-6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (enantiómero 2) (D185) (35 mg, rendimiento del 36 %, Tr = 13,986 min, 99,5 % de e.e.), ambas en forma de un aceite incoloro.
D184: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,94 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 5,05-4,81 (m, 1H), 3,29 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,13-3,02 (m, 4H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,42 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H).
D185: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,95 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 5,09-4,84 (m, 1H), 3,30 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,15-3,03 (m, 4H), 2,94-2,79 (m, 1H), 2,75-2,67(m, 1H), 2,44 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H).
Descripción D186
4-(4-Yodopiridin-2-il)morfolina (D186)
Figure imgf000099_0001
Una suspensión de 2-fluoro-4-yodopiridina (1,78 g, 7,98 mmol), morfolina (1,0 ml, 11,5 mmol) y K2CO3 (3,32 g, 24,1 mmol) en DMSO seco (12 ml) se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc de 1: 0 a 30:1) para proporcionar el compuesto deseado (2,15 g, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,00-6,99 (m, 2H), 3,80 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,49 (d, J = 4,8 Hz, 4H). LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 3 min, Tr = 1,92 min; MS Calc.: 290; MS observada: 291, [M+H]+.
Descripción D187
Hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol (D187)
Figure imgf000099_0002
Se disolvió 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de /ere-butilo (1,0 g, 2,5 mmol) en HCl/MeOH (5 mol/l, 10 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (820 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo claro que se usó para la siguiente etapa sin purificación.
LC-MS: CH3CN al 5-95 %, Tr = 1,13 min, MS Calc.: 215, MS observada: 216 [M+H]+.
Descripción D188
5-Metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (D188)
Figure imgf000099_0003
A una solución de hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (820 mg en bruto, 2,50 mmol) en DCE (15 ml) se le añadió oxetan-3-ona (1,80 g, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. A continuación, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaBH3CN (473 mg, 7,50 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 15 min. A continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 40:1) para proporcionar el compuesto del título (473 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 510,11 (s a, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,72-4,69 (m, 4H), 3,61 -3,52 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 4H).
LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,37 min; MS Calc.: 271; MS observada: 272 [M+H]+.
Descripción D189
1-(2-Metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-IH-indazol (D189)
Figure imgf000100_0001
A una solución de 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (60 mg, 0,22 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (105 mg, 0,270 mmol), K3 PO4 (140 mg, 0 , 6 6 0 mmol), CuI (125 mg, 0,660 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1 ,2 -diamina (94 mg, 0 , 6 6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3-H2O (10 ml). El producto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con PE:EtOAc = 5:1 (3 ml) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,74-4,65 (m, 6H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 5H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,98-2,79 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,06-1,74 (m, 8H), 1,68­ 1,58 (m, 4H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,763 min; MS Calc.: 534; MS observada: 535 [M+H]+.
Descripción D190
1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (D190)
Figure imgf000100_0002
Una mezcla de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (300 mg, 0,829 mmol), hidrocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (122 mg, 0,99 mmol) y TEA (251 mg, 2,49 mmol) en MeOH (10 ml) se calentó a 50 °C y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título (250 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,33 (s, 1 H), 3,98 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,60 (s, 3H).
Descripción D191
1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (D191)
Figure imgf000100_0003
Una suspensión de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (300 mg, 0,867 mmol), hidrocloruro de 3-metilazetidin-3-ol (118 mg, 0,954 mmol) y TEA (263 mg, 2,60 mmol) en i-PrOH (8 ml) se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (50 ml). Se añadió EtOAc (30 ml x 3) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (270 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,48 (s, 1 H), 4,03-3,92 (m, 4H), 2,63 (s, 1 H), 2,45 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,09 min; MS Calc.: 305; MS observada: 306 [M+H]+. Descripción D192
5-Metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indazol (D192)
Figure imgf000101_0001
A una mezcla de hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (252 mg, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TEA (2 ml). A la mezcla se le añadió cloruro de metanosulfonilo (171 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se vertió en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en CH3OH (10 ml). Se añadió K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) a la solución. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2:CH3OH = 10:1) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,02-3,98 (m, 2H), 2,96-2,78 (m, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,40 min; MS Calc.: 293; MS observada: 294 [M+H]+. Descripción D193
1-(2-Metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indazol (D193)
Figure imgf000101_0002
A una solución de 5-metil-6-(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-indazol (60 mg, 0,20 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (102 mg, 0,260 mmol), K3 PO4 (127 mg, 0,600 mmol), CuI (114 mg, 0,600 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3-H2O (10 ml). El producto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc (3 ml) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 2H), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,15-3,97 (m, 7H), 3,91 -3,84 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 1,99-1,66 (m, 6H), 1,62­ 1,57 (m, 4H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,75 min; MS Calc.: 556 MS observada: 557 [M+H]+. Descripción D194
1-(4-(5-Metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-il)etanona (D194)
Figure imgf000101_0003
A una mezcla de hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (280 mg, 1,30 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron TEA (1 ml) y anhídrido acético (204 mg, 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se dispersó en agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en THF (5 ml). Se añadió NaOH (1 M, 1 ml) a la solución. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió EtOAc (2 x 20 ml) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2:CH3OH = 20:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,00 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,29(s, 1H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1 H), 3,07-2,99 (m, 1 H), 2,72-2,63 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H).
Descripción D195
4-(1H-Indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (D195)
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de reacción de 6-yodo-1H-indazol (1 g, 4,10 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo (1,41 g, 4,10 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,335 g, 0,410 mmol) y carbonato de sodio (1,30 g, 12,3 mmol) se burbujeó con nitrógeno y se agitó a 74 °C (baño de aceite) durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, se concentró para eliminar el disolvente, y se diluyó con acetato de etilo (180 ml) y agua (50 ml). La parte orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La purificación a través del sistema ISCO (acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó el producto del título.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 334 [M H]+; Tr = 3,50 min.
Descripción D196
4-(1-(6-Morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (D196)
Figure imgf000102_0002
Una mezcla de 4-(1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (300 mg, 0,900 mmol), 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (180 mg, 0,900 mmol) y carbonato de cesio (586 mg, 1,80 mmol) en DMF (8 ml) se selló en un vial para microondas y se irradió con un microondas a 120 °C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y agua (60 ml). La parte orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La purificación a través del sistema Biotage con columna de fase inversa (TFA al 0,5 % en agua y acetonitrilo) proporcionó el producto del título.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 497 [M H]+; Tr = 4,30, 4,40 min.
Descripción D197
4-(6-(6-(Piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D197)
Figure imgf000102_0003
Una mezcla de 4-(1 -(6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,200 mmol) y Pd-C (21,4 mg, 0,0200 mmol) en metanol (40 ml) se agitó a 60 °C en una atmósfera de hidrógeno durante una noche (50 psi) durante dos días. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 365 [M H]+; Tr = 2,21 min.
Descripción D198
4-(5-Metil-1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de metilo (D198)
Figure imgf000103_0001
Una mezcla de 4-(6-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (1,4 g, 3,74 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (1,284 g, 3,74 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2G 2 (0,306 g, 0,374 mmol) y carbonato de sodio (0,793 g, 7,48 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (10,00 ml) se separó en partes iguales en dos lotes, se selló en viales para microondas y se irradió con un microondas a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción combinada se concentró para eliminar el disolvente y se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y agua (40 ml). La parte orgánica separada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 511 [M H]+; Tr = 4,43 min.
Descripción D199
5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (D199)
Figure imgf000103_0002
A una mezcla de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5,78 g, 19,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (9,95 g, 39,2 mmol) y CH3C O O K (7,68 g, 78,3 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadió Pd(PPh3)4 (6,60 g, 5,09 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc de 100:1 a 60:1) para dar el producto deseado (2,7 g, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,77 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,38 (s, 12H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,914 min MS Calc.: 342, MS observada: 343 [M+H]+.
Descripción D200
6-(2-Fluoropiridin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D200)
Figure imgf000103_0003
A una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (2,40 g, 7,02 mmol) en dioxano (50 ml) se le añadieron 4-bromo-2-fluoropiridina (1,85 g, 10,5 mmol), Na2CO3 (2,24 g, 21,1 mmol), agua (10 ml) y Pd(dppf)Cl2 (816 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (1,40 g, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,66 min; MS Calc.: 311; MS observada: 312 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 4,07-4,01(m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 3H).
Descripción D201
6-(2-(Benciloxi)piridin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D201)
Figure imgf000104_0001
Se dispersó NaH (500 mg, 12,5 mmol) en DMF (10 ml). Se añadió fenilmetanol (729 mg, 6,75 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a ta durante 10 min. A la mezcla se le añadió una solución de 6-(2-fluoropiridin-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1,40 g, 4,50 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla se inactivó con hielo-agua (60 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 40 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (2,10 g, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,71 min; MS Calc.: 399; MS observada: 400 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCL): 58,23 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 6,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,69-5,66 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,74-1,61 (m, 3H).
Descripción D202
4-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piridin-2(1 H)-ona (D202)
Figure imgf000104_0002
A una solución de 6-(2-(benciloxi)piridin-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (2,10 g, 5,26 mmol) en CH3OH (40 ml) se le añadió Pd/C (200 mg). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h en un globo de H2. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,50 g, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,37 min; MS Calc.: 309; MS observada: 310 [M+H]+.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 513,27 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,37-6,35 (m, 1H), 5,71 -5,67 (m, 1H), 4,07-4,03(m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,83­ 1,59 (m, 3H).
Descripción D203
1-Metil-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piridin-2(1 H)-ona (D203)
Figure imgf000104_0003
Se dispersó NaH (584 mg, 14,6 mmol) en DMF (5 ml), y se añadió una solución de 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2(1H)-ona (1,50 g, 4,85 mmol) en DMF (10 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. A la mezcla se le añadió CH3 I (1,38 g, 9,70 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se inactivó con hielo-agua (80 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (CH2CL:CH3OH = 100:1) para dar el compuesto del título (1,06 g, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,43 min; MS Calc.: 323; MS observada: 324 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,97 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,22-6,19 (m, 1H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,59-2,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,16-2,04 (m, 2H), 1,81-1,63 (m, 3H).
Descripción D204
1 -Metil-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (D204)
Figure imgf000105_0001
A una solución de 1 -metil-4-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piridin-2(1 H)-ona (1,10 g, 3,4 mmol) en CH3OH (20 ml) se le añadió Pd/C (200 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante una noche en una atmósfera de H2 (50 psi). La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1,10 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en agua en 2,5 min], Tr = 1,45 min; MS Calc.: 327; MS observada: 328 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,90 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 5,68-5,65 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,78­ 3,71 (m, 1H), 3,51-3,37 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 4H), 1,77-1,68 (m, 3H).
Descripción D205
1-Metil-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (D205)
Figure imgf000105_0002
A una solución de 1-metil-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (1,10 g, 3,36 mmol) en dioxano (12 ml) se le añadió HCl conc. (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (CH2Ch:CH3OH = 100:1) para dar el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,28 min; MS Calc.: 243 MS observada: 244 (M+1)+. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,96 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,49-3,30 (m, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,15-1,97 (m, 2H).
Descripción D206 y D207
1-Metil-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (enantiómero 1) (D206) y 1-Metil-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (enantiómero 2) (D207)
Figure imgf000105_0003
Se separó 1 -metil-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (500 mg, 2,06 mmol) por SFC (Chiralpak OD-H 33 pm 4,6 x 150 mm, fase: CO2/CH3OH = 70/30, caudal: 50 ml/min, temperatura: 30 °C) para dar 1-metil-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (enantiómero 1) (D206) (190 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco y 1 -metil-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (enantiómero 2) (D207) (200 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco. D206: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,49-3,33 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,16-2,12 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,30 min; MS Calc.: 243 MS observada: 244 (M+1)+. SFC: (Chiralpak OD-H 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: CO2/CH3OH = 70/30, caudal: 2,1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 3,31 min, 100 % de e.e.
D207: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,97 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,49-3,33 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,29 min; MS Calc.: 243 MS observada: 244 (M+1)+. SFC: (Chiralpak OD-H 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: CO2/CH3OH = 70/30, caudal: 2,1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 4,37 min, 99,3 % de e.e.
Descripción D208
4-(1 -(2-Metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (enantiómero 1) (D208)
Figure imgf000106_0001
A una solución de 1-metil-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (enantiómero 1) (enantiómero 1) (60 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidina (106 mg, 0,270 mmol), K3 PO4 (105 mg, 0,494 mmol), Cul (94 mg, 0,494 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (70 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3-H2O (5 ml). El producto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (52 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,74-4,65 (m, 2H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,15-4,00 (m, 5H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,55-3,34 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,81 -2,74 (m, 1H), 2,51 -2,39 (m, 4H), 2,19­ 2,01 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 6H).
Descripción D209
Descripción de 4-(1 -(2-Metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1-metilpiperidin-2-ona (enantiómero 2) (D209)
Figure imgf000106_0002
A una solución de 1-metil-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (60 mg, 0,25 mmol) (enantiómero 2) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidina (106 mg, 0,270 mmol), K3 PO4 (105 mg, 0,494 mmol), Cul (94 mg, 0,494 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (70 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3-H2O (5 ml). El producto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc/PE (2/1, 10 ml) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,71 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 2H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,15-4,02 (m, 5H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,56-3,34 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,49-2,39 (m, 4H), 2,17­ 2,05 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H).
Descripción D210
6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D210)
Figure imgf000107_0001
A una mezcla de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (939 mg, 4,47 mmol), 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (1200 mg, 4,07 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (332 mg, 0,407 mmol) y fosfato de tripotasio (2589 mg, 12,20 mmol) se le añadieron DMF (10 ml) y agua (2,500 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por columna sobre sílice (AE al 30 % en PE) para dar 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (610 mg, 2,044 mmol, rendimiento del 50,3 %).
MS: 299,0 [M+H]+.
Descripción D211
5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (D211)
Figure imgf000107_0002
Una mezcla de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (610 mg, 2,044 mmol), Pd-C (435 mg, 0,409 mmol, 10 %) y metanol (10 ml) se agitó en una atmósfera de globo de hidrógeno a ta durante 16 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró para proporcionar un 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol en bruto (614 mg, 2,044 mmol, rendimiento del 100 %).
MS: 301,1 [M+H]+.
Descripción D212
5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (D212)
Figure imgf000107_0003
Una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (610 mg, 2,031 mmol), HCl (4,06 ml, 20,31 mmol) y metanol (5 ml) se agitó a ta durante 16 h. La solución de reacción se neutralizó por NaHCO3 ac. a pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (430 mg, 1,988 mmol, rendimiento del 98 %).
MS: 217,1 [M+H]+.
Descripción D213
4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D213)
Figure imgf000107_0004
Una mezcla de reacción de piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,610 g, 3,28 mmol), 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (1,03 g, 2,98 mmol) y DIPEA (1 ,300 ml, 7,44 mmol) e isopropanol (20 ml) se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción no se completó y después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por columna sobre sílice (AE al 30-40 % en PE) para dar 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (330 mg, 0,816 mmol, rendimiento del 27,4 %).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,75 min en 5 min; MS Calc.: 404; MS observada: 405 [M+1]+.
Descripción D214
4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de te re -b u t i lo (D214)
Figure imgf000108_0001
En un frasco de fondo redondo se añadieron fosfato de tripotasio (263 mg, 1,237 mmol), 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (112 mg, 0,519 mmol), yoduro de cobre (l) (37,7 mg, 0,198 mmol) y una barra de agitación. El recipiente de reacción se equipó con un tapón de caucho, se evacuó y se llenó de nuevo con argón, y esta secuencia se repitió una vez más. A continuación se añadieron sucesivamente 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (200 mg, 0,495 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (113 mg, 0,792 mmol) y tolueno (5 ml) en una corriente de argón. La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por columna sobre gel de sílice (AE al 30-40 % en PE) para dar 4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo (90 mg, 0,183 mmol), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Descripción D215
5-Metil-1 -(2-metil-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (D215)
Figure imgf000108_0002
Una solución de 4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo (90 mg, 0,183 mmol) y HCl (0,365 ml, 1,827 mmol, 5 M en isopropanol) y metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se usó directamente sin purificación adicional.
MS: 393,3 [M+H]+.
Descripción D216
4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (D216)
Figure imgf000108_0003
A una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,50 g, 4,14 mmol) en CH3CN (20 ml) se le añadieron piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (1,16 g, 6,21 mmol) y K2CO3 (1,14 g, 8,28 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (1,73 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,73 min, MS Calc.: 420, MS observada: 421 [M+H]+.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,63 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,60-3,59 (m, 4H), 3,51 -3,47 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Descripción D217
6-(Furan-3-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D217)
A una solución de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (295 mg, 1,00 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadieron ácido furan-3-ilborónico (468 mg, 1,50 mmol), Na2CO3 (265 mg, 2,50 mmol), agua (2 ml) y Pd(dppf)Cl2 (74 mg, 0,10 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1 H), 7,56 (s, 2H), 7,52-7,50 (m, 2H), 6,62 (s, 1 H), 5,69 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1 H), 4,06-4,02 (m, 1 H), 3,77-3,70 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,17-2,03 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 3H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,73 min; MS Calc.: 282; MS observada: 283 [M+H]+.
Descripción D218
5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol (D218)
Figure imgf000109_0001
A una solución de 6-(furan-3-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (360 mg, 1,28 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 50 mg). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante una noche en una atmósfera de H2 (50 psi). La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,91 (s, 1 H), 7,49-7,46 (m, 2H), 5,71 -5,68 (m, 1 H), 4,18-3,89 (m, 5H), 3,79-3,67 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 1 H), 2,46-2,38 (m, 4H), 2,18-2,14 (m, 1 H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,81 -1,73 (m, 3H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,69 min; MS Calc.: 286; MS observada: 287 [M+H]+.
Descripción D219
5-Metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol
Figure imgf000109_0002
A una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol (300 mg, 1,05 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl conc. (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (100 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,17-4,00 (m, 2H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 1 H), 2,46-2,37 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 1 H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,42 min; MS Calc.: 202, MS observada: 203 [M+1]+. Descripción D220
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidirin-4-il)piperazin-1-carboxilato de te r c -butilo (D220)
Figure imgf000109_0003
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indazol (180 mg, 0,891 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ¿ere-butilo (563 mg, 1,34 mmol), K3PO4-3H2O (754 mg, 3,56 mmol), Cul (676 mg, 3,56 mmol) y N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (505 mg, 3,56 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3-H2O (30 %, 50 ml). Se añadió EtOAc (3 x 20 ml) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (260 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,84 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,19-4,13 (m, 4H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 5H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,48-2,39 (m, 4H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,48 (s, 9H). LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,94 min; MS Calc.: 494, MS observada: 495 [M+1]+. Descripción D221 y D222
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de te re -b u t i lo (enantiómero 1) (D221) y 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (enantiómero 2) (D222)
Figure imgf000110_0001
Se separó 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terebutilo (260 mg, 0,526 mmol) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IA 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: Hex/IPA = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C) para dar 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo (enantiómero 1) (D221) (90 mg, rendimiento del 34 %, Tr: 5,170 min, 100 % de e.e.) en forma de un sólido de color blanco y 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo (enantiómero 2) (D222) (90 mg, rendimiento del 34 %, Tr: 6,099 min, 95 % de e.e.) en forma de un sólido de color blanco.
D221: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 5H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,51 -2,42 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,95 min; MS Calc.: 494, MS observada: 495 [M+1]+. D222: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,84 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,19-4,03 (m, 5H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,74-3,71 (m, 5H), 3,54-3,51 (m, 4H), 2,50-2,42 (m, 4H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,94 min; MS Calc.: 494, MS observada: 495 [M+1]+. Descripción D223
3-Oxomorfolin-4-carboxilato de tere-butilo (D223)
Figure imgf000110_0002
Se disolvió morfolin-3-ona (8,00 g, 79,2 mmol) en THF seco (100 ml), y después se añadieron (Boc)2O (25,9 g, 0,119 mol) y DMAP (966 mg, 7,92 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante una noche. Se añadió imidazol (5,39 g, 79,2 mmol). Después de la agitación durante 30 min, se añadió EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite que solidificó después de reposo. El sólido se lavó con PE (100 ml) para proporcionar el compuesto deseado (10,5 g, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 54,20 (s, 2H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 3,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 1,56 min; MS Calc.: 201; MS observada: 202 [M+H]+; 146 [M-56+H]+.
Descripción D224
(2-(2-Oxo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)etoxi)etil)carbamato de tere-butilo (D224)
Figure imgf000111_0001
Se inyectó lentamente n-BuLi (3,86 ml, 9,25 mmol, 2,4 M en hexano) a una solución de 6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (2,00 g, 7,12 mmol) en THF seco (20 ml) en una atmósfera de N2 a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante media hora más. A continuación, se añadió lentamente una solución de 3-oxomorfolin-4-carboxilato de ¿ere-butilo (2,15 g, 10,7 mmol) en THF seco (4 ml). Y, a continuación, la mezcla se agitó durante tres horas más. La mezcla se inactivó con agua (30 ml) a -78 °C y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (de 10/1 a 4/1) para proporcionar el compuesto del título (950 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 5,823-5,80 (m, 1H), 5,24 (s a, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,44-3,36 (m, 2H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 3H), 1,45 (s, 9H).
Descripción D225
5-(1 H-Indazol-6-il)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina (D225)
Figure imgf000111_0002
Se añadió lentamente HCl/dioxano (5 M, 10 ml) a una solución de (2-(2-oxo-2-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)etoxi)etil)carbamato de ¿ere-butilo (950 mg, 2,36 mmol) en dioxano (10 ml) en un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla se concentró al vacío para dar el producto en bruto (560 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,22 min; MS Calc.: 201; MS observada: 202 [M+H]+.
Descripción D226
3-(1 H-Indazol-6-il)morfolina (D226)
Figure imgf000111_0003
Se añadió lentamente NaBH4 (179 mg, 4,72 mmol) a una solución de 5-(1 H-indazol-6-il)-3,6-dihidro-2H-1,4-oxazina en bruto (560 mg, 2,36 mmol) en MeOH (50 ml) en un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se añadió agua (10 ml), y la mezcla se concentró al vacío para dar el producto en bruto (600 mg, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,12 min; MS Calc.: 203; MS observada: 204 [M+H]+.
Descripción D227 y D228
3-(1H-Indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 1) (D227) y 3-(1H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 2) (D228)
Figure imgf000111_0004
Se añadió lentamente NaBH3CN (474 mg, 7,55 mmol) a una solución de 3-(1 H-indazol-6-il)morfolina en bruto (600 mg, 2,36 mmol), HCHO acuoso (37 %, 4 ml) y CH3COOH (10 gotas) en MeOH (50 ml) en un baño de hielo. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h más. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso (sat. 50 ml). La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (100 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en NH3/MeOH (5 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por columna C18 eluyendo con CH3CN/H2O para dar el compuesto deseado (300 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un aceite incoloro. El aceite incoloro se separó por HPLC quiral con el procedimiento (Condición quiral: Chiralpak IE-5 um 20 mm*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 12 ml/min, 205 nm, T = 30 °C) para dar 3-(1H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 1) (D227) (97 mg, rendimiento del 32 %, Tr = 5,853 min, 100 % de e.e.) y 3-(1H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 2) (D228) (111 mg, rendimiento del 37 %, Tr = 7,949 min, 94 % de e.e.), ambas en forma de un aceite incoloro.
D227: 1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,09 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99­ 3,96 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,50 (td, J = 11,7, 3,3 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
D228: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,08 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99­ 3,98 (m, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,97 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,50 (td, J = 11,7, 3,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
Descripción D229
1-(6-Bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (D229)
Figure imgf000112_0001
Se añadió anhídrido acético (4,69 ml, 50 mmol) a una solución de 5-bromo-2,4-dimetilanilina (5 g, 25,0 mmol) en cloroformo (100 ml) en un baño de refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a ta durante 5 min. A continuación, se añadió acetato de potasio (2,58 g, 26,25 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 5 min. A continuación, se añadió una solución de 18-corona-6 (1,32 g, 5,00 mmol) en cloroformo (10 ml) seguido de la adición de nitrito de ferc-butilo (6,54 ml, 55 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y el valor del pH de la capa orgánica se ajustó a 8 usando una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 a 20: 80) para proporcionar la 1-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (5,8 g, rendimiento del 91,7 %) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,72 min en 5 min; MS Calc.: 252; MS observada: 253 [M+1 ]+.
Descripción D230
1-(6-Hidroxi-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (D230)
Figure imgf000112_0002
Etapa 1:
A una solución agitada de 1-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (2,3 g,9,09 mmol) en DMF(50 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,6 g, 18 mmol) y KOAc (2,6 g, 26,5 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 15 min en una atmósfera de nitrógeno, a continuación se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1 g, 0,64 mmol), y la solución resultante se agitó a 90 °C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadió EtOAc (150 ml) para diluir la solución y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. Se usó el producto en bruto, 1 -(5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etanona, en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,25 min en 5 min; MS Calc.: 300; MS observada: 301 [M+1]+.
Etapa 2:
El producto en bruto (obtenido en la etapa 1) se disolvió en THF (15 ml). Se añadió NaOH (1 N, 18 ml) y la solución se enfrió a 0 °C, se añadió H2O2 y la solución se agitó a esta temperatura durante 1 h más. El valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 usando HCl 1 N y después se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 ^ 80:20) para proporcionar 1-(6-hidroxi-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (370 mg, rendimiento del 21,41 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,57 min en 5 min; MS Calc.: 190; MS observada: 191 [M+1]+.
Descripción D231
1-(6-Isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1-il)etanona (D231)
Figure imgf000113_0001
A una solución agitada de 1-(6-hidroxi-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (200 mg, 1,05 mmol) y 2-yodopropano (157 pl, 1,5 mmol) se le añadió DIPEA (388 pl, 2,1 mmol) y la solución resultante se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, se añadió K2CO3 (290 mg, 2,1 mmol) y la temperatura de reacción se elevó a 60 °C y se agitó a esta temperatura durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió EtOAc (30 ml) para diluir la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con agua (30 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 a 80:20) para proporcionar 1-(6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)etanona (140 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,91 min en 5 min; MS Calc.: 232; MS observada: 233 [M+1]+.
Descripción D232
4-((1-Acetil-5-metil-1H-indazol-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D232)
Figure imgf000113_0002
Etapa 1:
A una solución enfriada con hielo de 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 2,98 mmol) en PhMe (20 ml) se le añadieron secuencialmente DIPEA (1,65 ml, 8,9 mmol) y MsCl (461 pl, 6 mmol). A continuación, la mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h. Se añadió agua (10 ml) para interrumpir la reacción y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto, 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2:
El intermedio (obtenido en la etapa 1) se disolvió en DMF (10 ml). A continuación, se añadieron 1-(6-hidroxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)etanona (160 mg, 841 pmol), DIPEA (310 pl, 1,6 mmol) y K2CO3 (232 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. Se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (20 ml) a la mezcla de reacción y la capa se separó, la capa orgánica se lavó con agua (20 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 a 80:20) para proporcionar el 4-((1 -acetil-5-metil-1 H-indazol-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (285 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,23 min en 5 min; MS Calc.: 373; MS observada: 374 [M+1]+.
Descripción D233
1 -(5-Metil-6-(piperidin-4-iloxi)-1 H-indazol-1 -il)etanona (D233)
Figure imgf000113_0003
Se disolvió 4-((1-acetil-5-metil-1H-indazol-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (285 mg, 763 pmol) en DCM (20 ml). Se añadió TFA (2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo (200 mg, rendimiento del 96 %) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,3 min en 5 min; MS Calc.: 273; MS observada: 274 [M+1]+.
Descripción D234
1-(5-Metil-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-indazol-1-il)etanona (D234)
Figure imgf000114_0001
Se disolvió 1-(5-metil-6-(piperidin-4-iloxi)-1H-indazol-1-il)etanona (200 mg, 732 gmol) en DMF (5 ml). A continuación, se añadieron formaldehído acuoso al 30 % (366 gmol, 3,66 mmol), NaBH(OAc)2 (310 mg, 1,5 mmol), AcOH (1 gota) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió EtOAc (20 ml) para diluir la mezcla de reacción y la capa orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO3 acuoso (sat. 20 ml) y agua (10 ml x 2). A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional. (180 mg, rendimiento del 86 %)
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,34 min en 5 min; MS Calc.: 287; MS observada: 288 [M+1]+.
Descripción D235
3-((Metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo (D235)
Figure imgf000114_0002
Boc
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (750 mg, 3,73 mmol) y TEA (1,88 g, 18,7 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió MsCl (550 mg, 4,85 mmol) a 0 °C. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con H2O (10 ml x 2) y salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado (970 mg, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 54,76-4,68 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,07-1,77 (m, 3H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
LC-MS: N/D
Descripción D236
5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-ol (D236)
Figure imgf000114_0003
A una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (2,70 g, 7,89 mmol) en THF (80 ml) y una solución acuosa de NaOH (1 N, 40 ml) se le añadió H2O2 acuoso (37 %, 4,48 g, 39,5 mmol) a 0-15 °C. La mezcla se diluyó con NaHSO3 sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 6:1) y el producto en bruto se suspendió con PE (3,5 ml) para dar el producto deseado (1,70 g, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,85 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,58 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,04­ 3,99 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 2,60-2,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,17-2,01 (m, 2H), 1,81-1,63 (m, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,113 min, MS Calc.: 232, MS observada: 233 [M+H]+.
Descripción D237
3-((5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de (3R)-íerc-butilo (D237)
Figure imgf000114_0004
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (500 mg, 2,16 mmol) y Cs2CO3(3,51 g, 10,8 mmol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 80 °C durante 10 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (960 mg, 3,46 mmol) en CH3CN (10 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante una noche. Después del enfriamiento de la mezcla, la mezcla se concentró. La mezcla se repartió entre H2O (20 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 6:1) para dar el producto deseado (0,19 g, rendimiento del 21 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,83 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,94 (s a, 1H), 5,66-5,63 (m, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,01-3,94 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 1H), 3,61-3,24 (m, 3H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,08-1,83 (m, 5H), 1,81­ 1,63 (m, 4H), 1,32-1,23 (m, 9H). LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,752 min, MS Calc.: 415, MS observada: 416 [M+H]+.
Descripción D238
(R)-5-Metil-6-(piperidin-3-iloxi)-1 H-indazol (D238)
Figure imgf000115_0001
A una solución de 3-((5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxi) piperidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo (190 mg, 0,458 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota HCl conc. (2 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron 2 ml de NH3.H2O sat. La mezcla se agitó a ta durante 5 min y se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,752 min, MS Calc.: 231, MS observada: 232 [M+H]+.
Descripción D239
(R)-5-Metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (D239)
Figure imgf000115_0002
A una solución de (R)-5-metil-6-(piperidin-3-iloxi)-1H-indazol (100 mg, 0,433 mmol) y una solución acuosa de HCHO (37 %, 1,5 ml) en MeOH (4 ml) se le añadió NaBH3CN (136 mg, 2,16 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (5 ml). Se añadió EtOAc (2 x 10 ml) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en NH3 sat.-metanol (10 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 2:1) para dar el producto deseado (75 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,903 min, MS Calc.: 245, MS observada: 246 [M+H]+.
Descripción D240
3-((Metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo (D240)
Figure imgf000115_0003
Boc
A una solución de 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (800 mg, 4,00 mmol) y TEA (2,02 g, 20,0 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió MsCl (590 mg, 5,20 mmol) a 0 °C. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se lavó con H2O (10 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado (1,08 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.1
1H RMN (300 MHz, CDCta): 54,70 (s a, 1H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,00-1,75 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
Descripción D241
3-((5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de (3S)-íerc-butilo (D241)
Figure imgf000116_0001
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (560 mg, 2,42 mmol) y CS2CO3 (2,36 g, 7,26 mmol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 80 °C durante 15 min. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (1,08 g, 3,87 mmol) en CH3CN (10 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante una noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró. La mezcla se repartió entre H2O (20 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 6:1) para dar el producto deseado (0,18 g, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,84 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,01-6,85 (m, 1H), 5,66-5,63 (m, 1H), 4,42 (s a, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 1H), 3,62-3,21 (m, 3H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 5H), 1,81 -1,62 (m, 4H), 1,38-1,21 (m, 9H).
Descripción D242
(S)-5-Metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (D242)
Figure imgf000116_0002
A una solución de 3-((5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxi) piperidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (180 mg, 0,430 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota HCl conc. (2 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron 2 ml de NH3.H2O sat. La mezcla se concentró para dar el intermedio en bruto. El intermedio y una solución acuosa de H2C(=O) (37 %, 1,0 ml) en MeOH (4 ml) se le añadió NaBH3CN (275 mg, 4,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (5 ml). Se añadió EtOAc (2 x 30 ml) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se disolvió en NH3 sat.-metanol (5 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1) para dar el producto deseado (95 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite ligeramente amarillo.
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,903 min, MS Calc.: 245, MS observada: 246 [M+H]+.
Descripción D243
3-((Metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (D243)
Figure imgf000116_0003
Boc
A una solución de 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (1,00 g, 5,35 mmol) y TEA (1,62 mg, 16,1 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió MsCl (0,920 g, 8,03 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h más. La mezcla se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat., salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (1,4 g, rendimiento del 100 %) en forma de aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 55,29-5,24 (m, 1H), 3,72-3,43 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,152 min MS Calc.: 265, MS observada: 210 [M-56+H]+.
Descripción D244
3-((5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3S)-íerc-butilo (D244)
Figure imgf000117_0001
A una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (300 mg, 1,29 mmol) y K2CO3 (534 mg, 3,87 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió 3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (513 mg, 1,94 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 6:1) para dar el producto deseado (0,55 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,85 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,64 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,77-3,54 (m, 5H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,24-2,02 (m, 7H), 1,83-1,65 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,726 min MS Calc.: 401, MS observada: 402 [M+H]+.
Descripción D245
(S)-5-Metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (D245)
Figure imgf000117_0002
A una solución de 3-((5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi) pirrolidin-1-carboxilato de (3S)-terc-butilo (552 mg, 1,38 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl sat./dioxano (5 ml). La solución se calentó a 40 °C y se agitó durante una noche. La solución se concentró directamente al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió una solución acuosa de HCHO (37 %, 4 ml). La solución se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió NaBH3CN (520 mg, 8,28 mmol) a la solución y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con Na2CO3 sat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NH3 sat./MeOH (15 ml) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por columna sobre sílice (DCM:MeOH = 10:1) para dar el producto deseado (230 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,89 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,91-4,73 (m, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,88-2,76 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,14-2,09 (m, 1H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,670 min MS Calc.: 231, MS observada: 232 [M+H]+.
Descripción D246
3-((Metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D246)
Figure imgf000117_0003
A una solución de 3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (1,00 g, 5,35 mmol) y TEA (1,62 g, 16,1 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió MsCl (920 mg, 8,03 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (1,5 g, rendimiento del 100 %) en forma de aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 55,28-5,25 (m, 1H), 3,73-3,43 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,36-2,09 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,153 min MS Calc.: 265. MS observada: 210 [M-56+H]+.
Descripción D247
3-((5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-ferc-butilo (D247)
Figure imgf000118_0001
A una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (300 mg, 1,29 mmol) y K2CO3 (534 mg, 3,87 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió 3-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (513 mg, 1,94 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 10:1) y se purificó adicionalmente por C18 (CH3CN/H2O = 5-50 %) para dar el producto deseado (0,37 g, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,64 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 5,03-4,99 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3,78-3,50 (m, 5H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,24-2,03 (m, 7H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 3,011 min, MS Calc.: 401 MS observada: 402 [M+H]+.
Descripción D248
(R)-5-Metil-6-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (D248)
Figure imgf000118_0002
A una solución de 3-((5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)pirrolidin-1 -carboxilato de (3R)-terc-butilo (370 mg, 0,922 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió CF3COOH (3 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La solución se ajustó a pH 8-9 con NaHCO3 acuoso sat. y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. Al residuo se le añadieron MeOH (3 ml) y una solución acuosa de HCHO (37 %, 1 ml). La solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió NaBH3CN (500 mg, 7,97 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en dioxano (3 ml) y se le añadió HCl conc. (6 ml). La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 3 h. A continuación, la mezcla se ajustó a pH 8-9 con Na2CO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por C18 (CH3CN/H2O = 5-35 %) para dar el producto deseado (70 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,89 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,90-4,84 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 1H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,714 min, MS Calc.: 231, MS observada: 232 [M+H]+.
Descripción D249
4-(6-Cloro-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D249)
Figure imgf000118_0003
A una solución de 4,6-dicloro-2-metoxi-pirimidina (1,50 g, 8,38 mmol) y TEA (2,50 g, 25,1 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió una solución de éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico (1,55 g, 8,38 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con 5 ml de MeOH frío (5 ml) para obtener el compuesto del título (2,4 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 56,19 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,50 (m, 8H), 1,48 (s, 9H). LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,418 min, MS Calc.: 328, MS observada: 329 [M+H]+.
Descripción D250
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo (D250)
Figure imgf000119_0001
Una mezcla de (R)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (400 mg, 1,83 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (900 mg, 2,75 mmol) y Cs2CO3 (1,79 g, 5,49 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (210 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,25 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 4,16-3,95 (m, 7H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,55-3,49 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 5H), 1,49 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 3 min], Tr = 2,24 min, MS Calc.: 510, MS observada: 511 [M+H]+.
Descripción D251
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D251)
Figure imgf000119_0002
Una mezcla de (S)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (330 mg, 1,51 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (744 mg, 2,27 mmol) y Cs2CO3 (1,47 g, 4,53 mmol) en DMF (50 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,25 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,09-3,94 (m, 7H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 2,5 min], Tr = 2,37 min, MS Calc.: 510, MS observada: 511 [M+H]+.
Descripción D252
3-((Metilsulfonil)oxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D252)
Figure imgf000119_0003
A una solución de 3-hidroxiazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo (1,00 g, 6,01 mmol) y TEA (1,82 g, 18,0 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió MsCl (1,03 g, 9,02 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La mezcla se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa sat. de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (1,5 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 55,22-5,15 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,103 min MS Calc.: 251, MS observada: 196 [M-56+H]+.
Descripción D253
3-((5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (D253)
Figure imgf000120_0001
A una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (340 mg, 1,47 mmol) y Cs2CÜ3 (1,44 g, 4,41 mmol) se le añadió 3-((metilsulfonil)oxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (552 mg, 2,20 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante 8 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto deseado (0,52 g, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,85 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 5,02-4,97 (m, 1H), 4,41-4,36 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1,47 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,741 min MS Calc.: 387, MS observada: 388 [M+H]+.
Descripción D254
5-Metil-6-((1 -metilazetidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (D254)
Figure imgf000120_0002
Una solución de 3-((5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de íerc-butilo (520 mg, 1,34 mmol) en HCl sat./dioxano (10 ml) se calentó a 45 °C y se agitó durante 1 hora. A continuación, la solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml). Se añadió una solución acuosa de HCHO (37 %, 4 ml). La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió NaBH3CN (520 mg, 8,22 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en NH3 sat./MeOH (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución se evaporó al vacío y el residuo se purificó por columna sobre sílice (DCM:MeOH = 10:1) para dar el producto deseado (0,28 g, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 512,66 (s a, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,64 (m, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 2H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 1,812 min MS Calc.: 217, MS observada: 218 [M+H]+.
Descripción D255
3-(3-Amino-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)acrilato de (Z/E)-metilo (D255)
Figure imgf000120_0003
A una mezcla semisólida de 18-corona-6 (29,1 g, 108 mmol) en THF (200 ml) a -40 °C en una atmósfera de N2 se le añadió 2-(dimetoxifosforil)acetato de metilo (3,90 g, 21,6 mmol) seguido de una solución de KHMDS (21,6 ml, 21.6 mmol). Se añadió gota a gota una solución de 5-amino-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirazol-4-carbaldehído (5,00 g, 21.6 mmol) en THF (100 ml). A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla se repartió entre NH4CI acuoso saturado (100 ml) y EtOAc (150 ml). La fase acuosa se extrajo una segunda vez con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, a continuación se purificó por columna (PE:EtOAc de 10:1 a 2:1) para dar un sólido de color amarillo. El sólido se suspendió con EtOAc (30 ml) para dar el compuesto del título (2,9 g, rendimiento: 47 %) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
LC-MS (5-95 %) Tr = 1,71 min; MS Calc.: 287, MS observada: 288 [M+H]+.
Descripción D256
2-(4-Metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (D256)
Figure imgf000121_0001
En un matraz que contenía 3-(3-amino-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazol-4-il)acrilato de (Z/E)-metilo (2,9 g, 10,1 mmol) se añadió HCl (3 N, 300 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y se filtró para dar el compuesto del título (1 , 6 g, rendimiento: 62 %) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,11 (s, 1H), 7,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 1,58 min; MS Calc.: 255, MS observada: 256 [M+H]+.
Descripción D257
5-Bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (D257)
Figure imgf000121_0002
Se añadió Br2 (212 L, 4,10 mmol) a una suspensión de 2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (2,1 g, 8 , 2 mmol) en AcOH (50 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, a la suspensión se le añadió Br2 (426 l, 8,20 mmol) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con H2O (30 ml), se secó para dar el compuesto del título (1,32 g, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color amarillo.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 512,22 (s a, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 , 8 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). LC-MS (5-95 %) Tr = 1,74 min; MS Calc.: 333, MS observada: 334 [M+1]+.
Descripción D258
5-Bromo-6-isopropoxi-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (D258) y 5-bromo-7-isopropil-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona
Figure imgf000121_0003
A una solución de 5-bromo-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (1,51 g, 4,50 mmol) en DMF (20 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió Cs2CO3 (2,95 g, 9,06 mmol) seguido de 2-Yodo-propano (1,15 g, 6,80 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se repartió entre H2O (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna usando (PE:EtOAc = 1 0 :1 ) para dar una mezcla (1 ,45 g, rendimiento del 8 6 %) en forma de un aceite de color pardo que se usó directamente para la siguiente etapa.
LC-MS (CH3CN al 5-95 %): Pico 1, Tr = 2,01 min; MS Calc.: 375, MS observada: 376 (M+H)+; Pico 2, Tr = 2,20 min; MS Calc.: 375, MS observada: 376 [M+H]+.
Descripción D259
6-lsopropoxi-2-(4-metoxi-bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (D259)
Figure imgf000121_0004
A una suspensión de 5-bromo-6-isopropoxi-2-(4-metoxi-bencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridina y 5-bromo-7-isopropil-2-(4-metoxibencil)-2H-pirazolo[3,4-b]piridin-6(7H)-ona (1,27 g, 3,39 mmol), ácido metil borónico (1,02 g, 16,7 mmol) y K2CO3 (1,40 g, 10,2 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se le añadió rápidamente Pd(PPh3)4 (0,42 g, 0,33 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. A continuación, la solución de mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 8 h en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se purificó por columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10/1) para proporcionar el producto en bruto en forma de aceite de color amarillo. El producto en bruto se purificó adicionalmente por C18 para dar el compuesto del título (254 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un aceite de color pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): ó 7,55 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59-5,53 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
LC-MS: (CH3CN al 5-95 %) Tr = 2,20 min; MS Calc.: 311, MS observada: 312 [M+H]+.
Descripción D260
6-Isopropoxi-5-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (D260)
Figure imgf000122_0001
La solución de 6-isopropoxi-2-(4-metoxi-bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (101 mg, 0,320 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 60 °C durante 48 h. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se diluyó con H2O (5 ml) y EtOAc (5 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 ml). A continuación, las capas orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (43 mg, rendimiento: 69 %, pureza >70 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LC-MS: (CH3CN al 5-95 %) Tr = 1,58 min; MS Calc.: 191, MS observada: 192 [M+H]+.
Descripción D261
1-(4-Yodopiridin-2-il)-4-metilpiperazina (D261)
Figure imgf000122_0002
A una solución de 2-fluoro-4-yodopiridina (2,00 g, 8,97 mmol) en DMSO (8 ml) se le añadieron 1-metilpiperazina (1,34 g, 13,4 mmol) y K2CO3 (2,47 g, 17,9 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua (50 ml). Se añadió EtOAc (2 x 50 ml) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con éter de petróleo (20 ml) para dar el compuesto del título (1,20 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,82 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,55-3,52 (m, 4H), 2,51­ 2,47 (m, 4H), 2,33 (s, 3H).
Descripción D262
2,4,6-Tricloropirimidin-5-carbaldehído (D262)
Figure imgf000122_0003
Una mezcla de pirimidin-2,4,6-triol (20,0 g, 156 mmol) en DMF (20 ml) y POCl3 (200 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se vertió en hielo-agua (1 l) y se filtró. El sólido se recogió y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título (12,0 g, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 510,41 (s, 1 H).
Descripción D263
4,6-Dicloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D263)
Figure imgf000123_0001
A una solución de 2,4,6-tricloropirimidin-5-carbaldehído (3,50 g, 16,6 mmol) en THF (50 ml) se le añadió lentamente N2H4.H2O (830 mg, 16,6 mmol) a -10 °C. A continuación, a la mezcla se le añadió Et3N (2,51 g, 24,9 mmol) a -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C durante 30 min. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto del título (1,25 g, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 11,61 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H).
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 %]: Tr = 2,005 min;
MS Calc.: 188; MS observada: 189 [M+H]+.
Descripción D264
4,6-Dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D264)
Figure imgf000123_0002
A una solución de 4,6-dicloro-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (2,60 g, 13,7 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron DHP (2,31 g, 27,4 mmol) y TsOH (0,471 g, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (30 ml). La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,19 (s, 1H), 6,00 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1 H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H).
Descripción D265
6-Cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D265)
Figure imgf000123_0003
A una solución de 4,6-dicloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (3,10 g, 11,3 mmol) en dioxano (120 ml) se le añadieron formiato de sodio hidrato (3,50 g, 33,9 mmol), H2O (12 ml) y Pd(dppf)Cl2 (1,83 g, 2,06 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 5 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (1,07 g, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 59,04 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,05 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1 H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,82-1,76(m, 2H), 1,65-1,61 (m, 1H).
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 %] Tr = 2,22 min; MS Calc.: 238; MS observada: 239 [M+H]+.
Descripción D266
6-Isopropoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D266)
Figure imgf000123_0004
A una mezcla de NaH (60 % en aceite) (302 mg, 7,75 mmol) en THF (10 ml) se le añadió propan-2-ol (465 mg, 7,75 mmol) y se agitó a 0 °C durante 10 min. A continuación, se añadió una solución de 6-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (370 mg, 1,55 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla se le añadió agua (5 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 3 :l) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,92 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 5,96 (dd, J = 10,5, 2,1 Hz, 1H), 5,47-5,40 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,65-1,61 (m, 1H), 1,46 (t, J = 6,0 Hz, 6H). LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 %] TR = 2,36 min; MS Calc.: 263; MS observada: 264 [M+H]+.
Descripción D267
6-Isopropoxi-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (D267)
Figure imgf000124_0001
A una solución de 6-isopropoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (200 mg, 0,760 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl sat.-dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de NaHCÜ3 (10 ml). Se añadió acetato de etilo (3 x 10 ml) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color amarillo.
LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 %] TR = 1,84 min; MS Calc.: 178; MS observada: 179 [M+H]+.
Descripción D268
4-(1-Acetil-5-metil-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D268)
Figure imgf000124_0002
A una solución de 1-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (1 g, 3,95 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (0,362 g, 0,395 mmol), BINAP (0,492 g, 0,790 mmol), piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,472 g, 7,90 mmol) y Cs2CÜ3 (2,57 g, 7,90 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCÜ, columna de 40 g, PE:EtÜAc = 100:0 --> 40: 60) para proporcionar 4-(1 -acetil-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 1,674 mmol, rendimiento del 42,4 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,11 min en 5 min; MS Calc.: 358; MS observada: 359 [M+1]+.
1H RMN (DMSÜ-d6) d: 8,29 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,51 (s a, 4H), 2,87 (t, J=4,6 Hz, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,43 (s, 9H)
Descripción D269
4-(5-Metil-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D269)
Figure imgf000124_0003
Se disolvió 4-(1-acetil-5-metil-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,558 mmol) en THF (10 ml)/agua (1,00 ml). Se añadió hidróxido de sodio (1,116 ml, 1,116 mmol) y la reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. Se añadieron EtÜAc (50 ml) y agua (30 ml) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El residuo, 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,49 min en 5 min; MS Calc.: 316; MS observada: 317 [M+1]+.
Descripción D270
4-(5-Metil-1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D270)
Figure imgf000125_0001
En un frasco redondo cargado con 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (obtenido en la etapa anterior) se añadieron yoduro de cobre (l) (42,5 mg, 0,223 mmol), 4-(6-yodopirimidin-4-il)morfolina (162 mg, 0,558 mmol) y fosfato de potasio trihidrato (371 mg, 1,395 mmol). Posteriormente, se añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,141 ml, 0,893 mmol) y tolueno (10,00 ml) en la atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C durante 2 días en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (40 ml) y agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 24 g, PE: (EtOAc/EtOH (3:1, v:v)) = 100:0 --> 60:40) para proporcionar 4-(5-metil-1 -(6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,417 mmol, rendimiento del 74,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,41 min en 5 min; MS Calc.: 479; MS observada: 480 [M+1]+.
1H RMN (DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3,63-3,76 (m, 8H), 3,53 (s a, 4H), 2,90 (t, J=4,4 Hz, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,42-1,51 (m, 9H).
Descripción D271
5-Metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1 H-indazol (D271)
Figure imgf000125_0002
Etapa 1:
Se pusieron 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (260 mg, 0,88 mmol), Pd2(dba)3 (161 mg, 0,17 mmol), BINAP (219 mg, 0,35 mmol) y Cs2CO3 (574 mg, 1,76 mmol) en un tubo para microondas. Se añadió PhMe (5 ml) seguido de la adición de 1-metilpiperazina (500 pl, 4,49 mmol). El tubo se selló con nitrógeno y se calentó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El tubo se enfrió a temperatura ambiente, se añadió EtOAc (30 ml) a la mezcla, y la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 2), a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,27 min en 5 min; MS Calc.: 314; MS observada: 315 [M+1]+.
Etapa 2:
El producto en bruto (obtenido a partir de la etapa 1) se disolvió en MeOH (10 ml), se añadió HCl (12 N, 1 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 1,75 min en 5 min; MS Calc.: 230; MS observada: 231 [M+1]+.
Descripción D272
4-(6-(6-Bromo-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (D272)
Figure imgf000125_0003
A una solución de 1-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (300 mg, 1,185 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron carbonato de potasio (164 mg, 1,185 mmol) y 4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (270 mg, 1,185 mmol), a continuación la mezcla de reacción se agitó a 120 °C con irradiación de microondas durante 2 h. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 40 g, PE:EtOAc/EtOH = 100:0 --> 50:50) para proporcionar 4-(6-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1 -il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (260 mg, 0,646 mmol, rendimiento del 54,5 %). LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,47 min en 5 min; MS Calc.: 401; MS observada: 402 [M+1]+.
1H RMN (DMSO-de) d: 9,14 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,68 (d, J=7,1 Hz, 11H), 2,82 (c, J=7,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Descripción D273
6-Bromo-1-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (D273)
Figure imgf000126_0001
Se disolvieron 6-bromo-5-metil-1 H-indazol (50 mg, 0,237 mmol) y 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (127 mg, 0,711 mmol) en DMF (3 ml), se añadió Cs2CO3 (154 mg, 0,474 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1,5 h con irradiación de microondas. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 24 g, PE:EtOAc = 100:0 --> 80:20) para proporcionar 6-bromo-1-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (48 mg, 0,136 mmol, rendimiento del 57,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,47 min en 5 min; MS Calc.: 352; MS observada: 353 [M+1]+.
1H RMN (DMSO-cfe): 8,92 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 4,08 (s, 3H) (Nota: Un pico de CH3 se enmascara por el disolvente DMSO)
Descripción D274
4-(6-(6-Bromo-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (D274)
Figure imgf000126_0002
A una solución de 6-bromo-1 -(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (40 mg, 0,113 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (31,6 mg, 0,170 mmol) y K2CO3 (31,3 mg, 0,226 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (30 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,93 min en 5 min; MS Calc.: 502; MS observada: 503 [M+1]+.
1H RMN (DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,70 (s a, 4H), 3,45 (s a, 4H), 1,44 (s, 9H) (Nota: Un pico de CH3 se enmascara por el disolvente DMSO).
Descripción D275
6-Bromo-1-(6-cloropirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D275)
Figure imgf000126_0003
Se disolvió 6-bromo-5-metil-1H-indazol (440 mg, 2,085 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (932 mg, 6,25 mmol) se disolvió en DMF (3 ml), se añadió CS2CO3 (1358 mg, 4,17 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1,5 h con irradiación de microondas. Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 80 g, PE:EtOAc = 100:0 --> 80:20) para proporcionar 6-bromo-1-(6-cloropirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (400 mg, 1,236 mmol, rendimiento del 59,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,36 min en 5 min; MS Calc.: 322; MS observada: 323 (M+1)+.
1H RMN (DMSO-cfe) d: 9,05 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87-7,94 (m, 1H), 2,50(s, 3H) Descripción D276
4-(6-(5-Metil-6-morfolino-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D276)
Figure imgf000127_0001
Etapa 1:
Se disolvieron 6-bromo-1-(6-cloropirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (400 mg, 1,236 mmol) y K2CO3 (342 mg, 2,472 mmol) en DMF (10 ml), se añadió piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (230 mg, 1,236 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añadieron agua (30 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,80 min en 5 min; MS Calc.: 472; MS observada: 473 [M+1]+.
Etapa 2:
Se añadieron Pd2(dba)3 (56,6 mg, 0,062 mmol), xantphos (71,5 mg, 0,124 mmol), morfolina (1,077 ml, 12,36 mmol) y Cs2CO3 (806 mg, 2,472 mmol) a una solución del producto en bruto (obtenido en la etapa 1) en tolueno (20,00 ml) y a continuación la mezcla se agitó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 40 g, PE:EtOAc = 100:0 a 40: 60) para proporcionar 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-morfolino-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,29 min en 5 min; MS Calc.: 479; MS observada: 480 [M+1]+.
Descripción D277
6-Bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-indazol (D277)
Figure imgf000127_0002
A una solución de 6-bromo-1 H-indazol (2,00 g, 10,2 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaH (0,820 g, 20,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió SEM-Cl (2,55 g, 15,3 mmol) a la mezcla a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 60:1) para dar el producto deseado (2,62 g, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite de color rojo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,97 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,53 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 0,89 (t, J = 8,1 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,981 min MS Calc.: 326, MS observada: 327 [M+H]+.
Descripción D278
4-(1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D278)
Figure imgf000128_0001
A una mezcla de 6-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol (1,00 g, 3,07 mmol), piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,860 g, 4,61 mmol), Cs2CO3 (2,00 g, 6,14 mmol) y BInAp (0,770 g, 1,23 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (0,57 g, 0,62 mmol). La mezcla se calentó a 105 °C y se agitó durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró directamente al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 6:1) para dar el producto deseado (330 g, rendimiento del 24 %) en forma de un aceite de color amarillo. LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,939 min MS Calc.: 432, MS observada: 433 [M+H]+.
Descripción D279
4-(1H-Indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D279)
Figure imgf000128_0002
A una solución de 4-(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-indazol-6-il)piperazin-1 -carboxilato de terc-butilo (410 mg, 0,950 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCl conc. (5 ml). La solución se agitó a ta durante 1 h. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en metanol (4 ml). Se añadieron KOH (161 mg, 2,88 mmol) en H2O (1 ml) y Boc2O (314 mg, 1,44 mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (20/1,3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por C18 (CH3CN/H2O del 5 % al 80 %) para dar el producto deseado (110 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,93 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,63­ 3,60 (m, 4H), 3,20-3,17 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,218 min MS Calc.: 302, MS observada: 303 [M+H]+.
Descripción D280
4-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (D280)
Figure imgf000128_0003
A una mezcla de 4-(1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,364 mmol) y Cs2CO3 (234 mg, 0,720 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (108 mg, 0,470 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el producto deseado (60 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color amarillo.1
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81-3,71 (m, 8H), 3,64-3,60 (m, 4H), 3,29-3,26 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D281
6-Bromo-1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D281)
Figure imgf000129_0001
Se disolvió 6-bromo-1-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (200 mg, 0,566 mmol) en DMF (5 ml), se disolvieron 1-metilpiperazina (113 mg, 1,131 mmol) y Cs2CO3 (369 mg, 1,131 mmol) y la mezcla se agitó a 120 °C durante 30 min con irradiación de microondas. Se añadieron agua (30 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,07 min en 5 min; MS Calc.: 416; MS observada: 416,9 [M+1]+. Descripción D282
4,6-Diyodo-2-metoxipirimidina (D282)
Figure imgf000129_0002
A una solución de Nal (2,20 g, 14,6 mmol) en HI (55 %, 15 ml) se le añadió 4,6-dicloro-2-metoxipirimidina (2,00 g, 11,2 mmol). La mezcla se calentó a 40 °C y se agitó durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua (50 ml). El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 57,85 (s, 1H), 4,00 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,66 min; MS Calc.: 362; MS observada: 363 [M+H]+.
Descripción D283
4-Yodo-2-metoxi-6-(piperidin-1 -il)pirimidina (D283)
Figure imgf000129_0003
A una suspensión de 4, 6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,40 g, 3,90 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió morfolina (714 mg, 8,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se concentró hasta que precipitó un lote de sólido de color blanco. El sólido se recogió y se lavó con EtOH para dar un producto en bruto (900 mg). El producto en bruto se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se trituró con EtOAc/PE (10 ml, 1/10) y se filtró para dar el compuesto del título (800 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 56,62 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,59-3,56 (m, 4H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 3,0 min, Tr = 1,67 min; MS Calc.: 320; MS observada: 321 [M+H]+.
Descripción D284
1 -(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (D284)
A una mezcla de 4, 6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,25 g, 3,45 mmol) en i-PrOH (20 ml) se le añadieron hidrocloruro de azetidin-3-ol (374 mg, 3,45 mmol) y TEA (3 ml). La mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se dispersó en agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (1,06 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,33 min, MS Calc.: 307; MS observada: 308 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 56,51 (s, 1H), 5,76 (s a, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 5H).
Descripción D285
4-Yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (D285)
Figure imgf000130_0001
A una mezcla de 1-(6-yodo-2-metoxi-pirimidin-4-il)-azetidin-3-ol (700 mg, 2,28 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron DHP (383 mg, 4,56 mmol) y TsOH-H2O (87 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (700 mg, rendimiento del 78 %) en forma de aceite de color amarillo.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min), Tr = 1,68 min; MS Calc.: 391; MS observada: 392 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,33 (s, 1H), 4,69-4,64 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 4,02-3,84 (m, 4H), 3,55-3,51 (m, 1H), 1,87-1,71 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 4H).
Descripción D286
4-(6-Yodopirimidin-4-il)morfolina (D286)
Figure imgf000130_0002
Se disolvieron 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (2,5 g, 12,52 mmol) y yoduro de sodio (2,82 g, 18,78 mmol) en yoduro ácido (24,78 ml, 188 mmol) (solución acuosa) y la solución se agitó a 40 °C durante 3 días. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 8 usando NaOH 1 N. Se añadió EtOAc (200 ml) para disolver el precipitado. A continuación, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 -> 60:40) para proporcionar la 4-(6-yodopirimidin-4-il)morfolina (2,3 g, 7,11 mmol, rendimiento del 56,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,16 min en 5 min; MS Calc.: 291; MS observada: 292,0 [M+1]+. Descripción D287
Metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (D287)
Figure imgf000130_0003
A una solución de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (600 mg, 6,82 mmol) y TEA (2,07 g, 20,5 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió MsCl (1,17 mg, 10,2 mmol) con un baño de hielo. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (1,1 g, rendimiento del 96 %) en forma de un aceite de color pardo.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 55,33-5,28 (m, 1H), 4,04-3,84 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 2H).
Descripción D288
5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (D288)
Figure imgf000131_0001
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (600 mg, 2,59 mmol), metanosulfonato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (644 mg, 3,88 mmol) y Cs2CO3 (2,50 g, 7,76 mmol) en DMF (40 ml) se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar el producto deseado (610 g, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,84 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,63 (dd, J = 11,1,2,7 Hz, 1H), 5,07­ 5,02 (m, 1H), 4,13-3,92 (m, 5H), 3,77-3,69 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 7H), 1,82-1,67 (m, 3H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min], Tr = 2,413 min, MS Calc.: 302, MS observada: 303 [M+H]+.
Descripción D289
(R)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (D289)
Figure imgf000131_0002
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (610 mg, 2,02 mmol) en HCl/1,4-dioxano (6 M, 50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se lavó con 10 ml de EtOAc frío para obtener el compuesto del título (400 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57,84 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 3,96-3,74 (m, 4H), 2,30­ 2,17 (m, 4H), 2,06-1,95 (m, 1H).
Descripción D290
Metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (D290)
Figure imgf000131_0003
A una solución de (R)-tetrahidrofuran-3-ol (600 mg, 6,82 mmol) y TEA (3,07 g, 20,5 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió MsCl (1,17 mg, 10,2 mmol) con un baño de hielo. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (1 g, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite de color pardo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 55,32-5,29 (m, 1H), 4,33-3,86 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,26-2,19 (m, 2H).
Descripción D291
5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (D291)
Figure imgf000131_0004
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (550 mg, 2,37 mmol), metanosulfonato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (590 mg, 3,56 mmol), y Cs2CO3 (3,47 g, 10,7 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar el producto deseado (600 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,84 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 5,05­ 5,01 (m, 1H), 4,12-3,86 (m, 5H), 3,76-3,68 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 7H), 1,83-1,64 (m, 3H).
Descripción D292
(S)-5-Metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (D292)
Figure imgf000132_0001
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (540 mg, 1,79 mmol) en HCl/1,4-dioxano ( 6 M, 100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se lavó con 20 ml de EtOAc para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 3 min], Tr = 1,74 min, MS Calc.: 2 1 8 , MS observada: 218 [M]+.
Descripción D293
4-(6-(6-Bromo-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (D293)
Figure imgf000132_0002
Una mezcla de hidrocloruro de 6-bromo-5-metil-1 H-indazol (4,4 g, 17,78 mmol), Cs2CO3 (17,38 g, 53,3 mmol) y 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (3,55 g, 17,78 mmol) en DMF (35 ml) se separó en partes iguales en dos viales para microondas, se selló en viales para microondas y se irradió con un microondas a 100 °C durante 2 h. El producto deseado y el subproducto regioselectivo 4-(6-(6-bromo-5-metil-2H-indazol-2-il)pirimidin-4-il)morfolina también se observaron en el control por LCMS. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se filtró y se extrajo con acetato de etilo (80 x 3 ml). Las partes orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. La purificación a través de un sistema ISCO (acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionó la mezcla que incluía el producto del título y el subproducto regioselectivo.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 375 [M+ H]+; Tr = 4,06, 4,26 min.
Descripción D294
6-(3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-ol (D294)
Figure imgf000132_0003
A una solución de CH3ONa (2,40 g, 44,5 mmol) en CH3OH (70 ml) se le añadieron hidrocloruro de carbamimidato de metilo (2,10 g, 19,1 mmol) y 3-(3-(benciloxi)ciclobutil)-3-oxopropanoato de etilo (3,50 g, 12,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se disolvió en agua (50 ml). A la mezcla se le añadió una solución conc. de HCl a pH = 5. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con (PE:EtOAc = 5:1, 50 ml) para dar el compuesto del título (1,87 g, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,35-7,28 (m, 5H), 5,94 (s, 1H), 4,46-4,44 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 4H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,55-2,42 (m, 2,5H), 2,30-2,21 (m, 1,5H).
Descripción D295 y D296
4-((1 S,3S)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (D295) 4-((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (D296)
Figure imgf000133_0001
A una solución de 6-(3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-ol (1,60 g, 5,59 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadieron TEA (677 mg, 6,71 mmol) y POCh (1,03 g, 6,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (150 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título, el isómero cis (1,00 g, rendimiento del 59 %) en forma de un aceite incoloro y el isómero trans (260 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite incoloro.
D295 (isómero cis): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,35-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,08-4,02 (m, 4H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,33-2,26 (m, 2H).
D296 (isómero trans): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,35-7,26 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 4,47-4,37 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,55-3,45 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 4H).
Descripción D297
4-(1-(6-((1s,3s)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, D297)
Figure imgf000133_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (100 mg, 0,300 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1S,3S)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (182 mg, 0,600 mmol), CuI (171 mg, 0,900 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto en bruto (160 mg). El producto en bruto se purificó por columna C18 (del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 20 % de agua y el 80 % de CH3CN en 60 min) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite incoloro.
D297 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 4,83-4,54 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,29-4,19 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 4H), 3,31-3,19 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,95-2,78 (m, 2H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Descripción D298
3-Fluoro-4-(1-(6-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, D298)
Figure imgf000133_0003
A una solución de 4-(1-(6-((1s,3s)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 100 mg, 0,166 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 100 mg). La mezcla se agitó a ta en un globo de H2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con (PE:EtOAc = 5:1,5 ml) para dar el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
D298 1 H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,81 (s, 1 H), 8,13(s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,64-4,37 (m, 2H), 4,25-4,09 (m, 5H), 3,31 -3,06 (m, 2H), 2,91 -2,76 (m, 5H), 2,50 (s, 3H), 2,35-2,24 (m, 2H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D299
Hidrocloruro de (cis)-3-{6-[6-(3-fluoro-piperidin-4-il)-5-metil-indazol-1-il]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-ciclobutanol (enantiómero 1, D299)
Figure imgf000134_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1,45 mg, 0,088 mmol) en CH3OH (2,5 ml) se le añadió HCl/CH3OH (8 mol/l, 2,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
D299 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,80 min; MS Calc.: 411; MS observada: 412 [M+H]+. Descripción D300
4-(1-(6-((1s,3s)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, D300)
Figure imgf000134_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,450 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1S,3S)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (273 mg, 0,900 mmol), CuI (171 mg, 0,900 mmol), K3PO4 ( 2 8 6 mg, 1,35 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (240 mg, rendimiento del 8 8 %) en forma de un aceite incoloro.
D300 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 2,46 min; MS Calc.: 601; MS observada: 602 [M+H]+. Descripción D301
3-Fluoro-4-(1-(6-((1S,3S)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, D301)
Figure imgf000134_0003
A una solución de 4-(1-(6-((1S, 3S)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2 , 240 mg, 0,399 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 200 mg). La mezcla se agitó a ta en un globo de H2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 20:1) para dar el producto en bruto (100 mg). El producto en bruto se trituró con (PE:EtOAc = 5:1, 10 ml) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanco.
D301 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,82-4,52 (m, 2H), 4,35-4,05 (m, 5H), 3,310-3,09 (m, 2H), 2,92-2,69 (m, 5H), 2,51 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D302
Hidrocloruro de (cis)-3-{6-[6-(3-fluoro-piperidin-4-il)-5-metil-indazol-1-il]-2-metoxi-pirimidin-4-il}-ciclobutanol (enantiómero 2, D302)
Figure imgf000135_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 70 mg, 0,14 mmol) en CH3OH (2,5 ml) se le añadió HCl/CH3OH (8 mol/l, 2,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (62 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D302 LCMS [fase móvil: CH3CN al 20-95 % en 3 min]: Tr = 1,26 min; MS Calc.: 411; MS observada: 412 [M+H]+. Descripción D303
4-(1 -(6-((1 r,3r)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, D303)
Figure imgf000135_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (100 mg, 0,300 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (120 mg, 0,395 mmol), CuI (171 mg, 0,900 mmol), K3PO4 (191 mg, 0,900 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto en bruto (180 mg). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 40 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un aceite incoloro.
D303 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 4,81-4,58 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 3H), 4,30-4,18 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,30-3,19 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,56-2,47 (m, 5H), 2,01-1,93 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Descripción D304
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, D304)
Figure imgf000135_0003
A una solución de 4-(1-(6-((1R, 3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 80 mg, 0,13 mmol) en CH3OH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 80 mg). La mezcla se agitó a ta en un globo de H2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco. D304 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 2,02 min; MS Calc.: 511; MS observada: 512 [M+H]+.
Descripción D305
Hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1, D305)
Figure imgf000136_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1 R, 3R)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 1,60 mg, 0,12 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió HQ/CH3OH (8 mol/l, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (54 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D305 LCMS [fase móvil: CH3CN al 20-95 % en 3 min]: Tr = 1,76 min; MS Calc.: 411; MS observada: 412 [M+H]+. Descripción D306
4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2, D306)
Figure imgf000136_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 2, 100 mg, 0,300 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metoxipirimidina (120 mg, 0,395 mmol), CuI (171 mg, 0,900 mmol), K3 PO4 (191 mg, 0,900 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto en bruto (185 mg). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (HPLC prep.: del 40 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min) para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 44 %) en forma de un aceite incoloro.
D3061H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,46-7,27 (m, 5H), 4,81-4,57 (m, 2H), 4,52-4,43 (m, 3H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,66-3,57 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 1H), 2,94-2,77 (m, 2H), 2,69-2,60(m, 2H), 2,56-2,47 (m, 5H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D307
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2, D307)
Figure imgf000136_0003
A una solución de 4-(1-(6-((1R, 3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 2, 60 mg, 0,10 mmol) en CH3OH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 80 mg). La mezcla se agitó a ta en un globo de H2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color blanco. D307 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 2,02 min; MS Calc.: 511; MS observada: 512 [M+H]+. Descripción D308
Hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, D308)
Figure imgf000137_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 2, 60 mg, 0,12 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió HQ/CH3OH (8 mol/l, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (54 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D308 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,73 min; MS Calc.: 411; MS observada: 412 [M+H]+. Descripción D309
(R)-1 -(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D309)
Figure imgf000137_0002
A una solución de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (600 mg, 1,73 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron (R)-pirrolidin-3-ol (151 mg, 1,73 mmol) y DIPEA (447 mg, 3,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de KF (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el producto en bruto (530 mg) en forma de un sólido de color blanco.
D309 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 0,66 min; MS Calc.: 305,1; MS observada: 305,8 [M+H]+.
Descripción D310
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (Diastereoisómero 1, D310)
Figure imgf000137_0003
A una solución de (R)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (88 mg, 0,29 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 1, 80 mg, 0,24 mmol), K3 PO4 (102 mg, 0,48 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (42 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5~ 1:1) para dar el producto 3-fluoro-4-(1 -(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (diastereoisómero 1) (120 mg, rendimiento del 97,9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D310 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,61 min; MS Calc.: 510; MS observada: 511 [M+H]+. Descripción D311
(R)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (Diastereoisómero 1, D311)
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metil-pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1, 120 mg, 0,24 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (30 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (R)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin -4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (110 mg, rendimiento del ~100 %) en forma de un sólido en bruto de color amarillo.
D311 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,06 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+.
Descripción D312
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D312)
Figure imgf000138_0001
A una solución de (R)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (88 mg, 0,29 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,24 mmol), K3PO4 (102 mg, 0,48 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (42 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 130 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5~1:1) para dar el producto 3-fluoro-4-(1 -(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (120 mg, rendimiento del 97,9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D312 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,61 min; MS Calc.: 510; MS observada: 511 [M+H]+.
Descripción D313
(R)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 2, D313)
Figure imgf000138_0002
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (120 mg, 0,24 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (30 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (R)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (110 mg, rendimiento ~100 %) en forma de un sólido de color amarillo. D313 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,06 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+.
Descripción D314
(S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D314)
A una solución de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (600 mg, 1,73 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron (S)-pirrolidin-3-ol (151 mg, 1,73 mmol) y DIPEA (447 mg, 3,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar el producto en bruto (500 mg, rendimiento = 94,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
D314 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 0,68 min; MS Calc.: 305,1; MS observada: 305,8 [M+H]+.
Descripción D315
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 1, D315)
Figure imgf000139_0001
A una solución de (S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (150 mg, 0,49 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1, 136 mg, 0,41 mmol), K3 PO4 (174 mg, 0,82 mmol), CuI (78 mg, 0,41 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (72 mg, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:10-1:2) para dar el producto 3-fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5- metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 1) (90 mg, rendimiento del 43,1 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D315 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,75 min; MS Calc.: 510; MS observada: 511 [M+H]+.
Descripción D316
(S)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1, D316)
Figure imgf000139_0002
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1) (90 mg, 0,176 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (50 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (50 mg, rendimiento = 69,3 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D316 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,03 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+.
Descripción D317
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D317)
A una solución de (S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (150 mg, 0,49 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 136 mg, 0,41 mmol), K3PO4 (174 mg, 0,82 mmol), CuI (78 mg, 0,41 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (72 mg, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:10-1:2) para dar el producto 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2, 132 mg, rendimiento del 63,5 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D317 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,74 min; MS Calc.: 510; MS observada: 511 [M+H]+. Descripción D318
(S)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2, D318)
Figure imgf000140_0001
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (132 mg, 0,258 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (30 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (S)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2, 90 mg, rendimiento = 84,9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D318 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,04 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+. Descripción D319
4-(2,5-Dihidro-1H-pirrol-1-il)-6-yodo-2-metilpirimidina (D319)
Figure imgf000140_0002
A una solución de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (1,0 g, 2,89 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron 2,5-dihidro-1 H-pirrol (200 mg, 2,89 mmol) y DIPEA (747 mg, 5,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con EtOAc:éter de petróleo = 1:10 a 1:5 para dar el producto 4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-6-yodo-2-metilpirimidina (660 mg, rendimiento del 79,5 %) en forma de un sólido de color blanco. D319 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,28 min; MS Calc.: 2 8 7 ,1 ; MS observada: 287,8 [M+H]+.
Descripción D320
cis-1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (D320)
Figure imgf000140_0003
A una solución de 4-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -il)-6-yodo-2-metilpirimidina (560 mg, 1,95 mmol) en THF/H2O (30/4 ml) se le añadieron NMO al 50 % (ac.) (1371 mg, 5,85 mmol) y OsO4 (50 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5 a 1:0) para dar el producto cis-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (500 mg, rendimiento del 79,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
D320 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,01 min; MS Calc.: 321,1; MS observada: 321,8 [M+H]+.
Descripción D321
4-(1 -(6-(cis-3,4-Dihidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (diastereoisómero 1, D321)
Figure imgf000141_0001
A una solución de cis-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (58 mg, 0,18 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 1, 50 mg, 0,15 mmol), K3PO4 (64 mg, 0,30 mmol), CuI (29 mg, 0,15 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (26 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc: éter de petróleo = 1:5 a 1:0) para dar el producto 4-(1-(6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (diastereoisómero 1, 60 mg, rendimiento del 75,9 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D321 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,68 min; MS Calc.: 526,6; MS observada: 527,1 [M+H]+.
Descripción D322
cis-1-(6-(6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 1, D322)
Figure imgf000141_0002
A una solución de 4-(1 -(6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (diastereoisómero 1) (60 mg, 0,11 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad, el residuo se disolvió con DCM (100 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto cis-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3, 4-diol (diastereoisómero 1) (42 mg, rendimiento: 89,6 %) en forma de un sólido de color amarillo. D322 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,02 min; MS Calc.: 426,5; MS observada: 427,0 [M+H]+.
Descripción D323
4-(1 -(6-(cis-3,4-Dihidroxipirrolidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D323)
Figure imgf000141_0003
A una solución de cis-1 -(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (116 mg, 0,36 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 2, 100 mg, 0,30 mmol), K3 PO4 (127 mg, 0,60 mmol), CuI (57 mg, 0,30 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (53 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:2 a 1:0) para dar el producto 4-(1 -(6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (diastereoisómero 2) (160 mg, rendimiento del -100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D323 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,66 min; MS Calc.: 526,6; MS observada: 527,0 [M+H]+.
Descripción D324
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 2, D324)
Figure imgf000142_0001
A una solución de 4-(1 -(6-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-tere-butilo (diastereoisómero 2) (160 mg, 0,30 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad, el residuo se disolvió con DCM (100 ml), se lavó con NaHCO3 sat. (30 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto cis-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 2, D324) (120 mg, rendimiento: 94,1 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D324 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,02 min; MS Calc.: 426,5; MS observada: 427,0 [M+H]+.
Descripción D325
2-((1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)acetato de etilo (D325)
Figure imgf000142_0002
A una solución de 1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (2,3 g, 8,0 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron 2-bromoacetato de etilo (2,0 g, 12 mmol) y Cs2CO3 (5,2 g, 16 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con CH2G 2 (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título (2,6 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco.
D3251H RMN (300 MHz, CDCh): 56,48 (s, 1H), 4,55-4,49 (m, 1 H), 4,26-4,21 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,31-1,25 (m, 3H).
Descripción D326
2-((1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (D326)
Figure imgf000142_0003
A una solución de 2-((1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)acetato de etilo (2,6 g, 6,9 mmol) en THF (15 ml) se le añadió gota a gota DIBAL-H (hexano 1 M, 24 ml, 24 mmol) en una atmósfera de N2 a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 3 h y a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo-agua (50 ml). El sólido se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron para dar el compuesto del título (2,3 g, rendimiento del 100 %) en forma de aceite de color amarillo.
D326 1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,48 (s, 1H), 4,50-4,453 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 2H), 3,97-3,92 (m, 2H), 3,77 (s a, 2H), 3,56-3,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,12 (s a, 1H).
Descripción D327
4-Yodo-2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (D327)
Figure imgf000143_0001
A una solución de 2-((1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (2,3 g, 6,9 mmol) en CH2Q 2 (20 ml) se le añadieron DHP (2,3 g, 28 mmol) y TsOH (1,2 g, 6,9 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con CH2Cl2 (80 ml). La mezcla se lavó con una solución saturada de Na2CO3 (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (2,1 g, rendimiento del 71 %) en forma de un aceite incoloro. D327 1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,47 (s, 1H), 4,62-4,60 (m, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,90-3,82 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,32-2,19 (m, 1H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 3H).
Descripción D328
3-Fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (isómero 1, D328)
Figure imgf000143_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (100 mg, 0,300 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (151 mg, 0,360 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol), Cul (171 mg, 0,900 mmol) y K3 PO4 (191 mg, 0,900 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en NH3-H2O (30 %, 50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición: del 55 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 45 % de CH3CN al 15 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 85 % de CH3CN en 12 min). Los eluyentes se recogieron y se concentraron. El grupo protegido con THP se movió durante la evaporación. El sólido de color blanco se recogió para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento del 64 %).
D3281H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,67 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,86 (s, 1 H), 4,64-4,52 (m, 3H), 4,27-4,24 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,62-3,61 (m, 2H), 3,41-3,36 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D329
Hidrocloruro de (cis)-2-((1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1, D329)
Figure imgf000143_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (isómero 1, 120 mg, 0,220 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió HCl/metanol ( 8 mol/l, 4 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (85 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D329 1H RMN (300 MHz, DMSO-06): 59,80 (s a, 1H), 9,43 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,31-5,10 (m, 1H), 4,50-4,47 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 3H), 3,22-3,04 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H).
Descripción D330
3-Fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (isómero 2, D330)
Figure imgf000144_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6 -il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, 100 mg, 0,30 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (151 mg, 0,36 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,90 mmol), Cul (171 mg, 0,90 mmol) y K3 PO4 (191 mg, 0,90 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en NH3 H2O (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (condición: del 60 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN al 20 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 12 min). Los eluyentes se recogieron y se concentraron. El grupo protegido con THP se movió durante la evaporación. El sólido de color blanco se recogió para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
D330 LCMS: [fase móvil: CH3CN al 40-95 % en agua (TFA al 0,1 %) en 6,5 min], Tr = 3,398 min; MS Calc.: 624; MS observada: 625 [M+H]+.
Descripción D331
Hidrocloruro de (cis)-2-((1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2, D331)
Figure imgf000144_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (isómero 2, 100 mg, 0,16 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió HCl/metanol ( 8 mol/l, 4 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D331 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 59,77 (s a, 1H), 9,39 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,22-5,06 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,47-3,38 (m, 3H), 3,20-3,08 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H).
Descripción D332
(R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D332)
A una solución de (R)-morfolin-2-ilmetanol (300 mg, 2,56 mmol) y DIEA (992 mg, 7,68 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (885 mg, 2,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 4:1) para dar el producto (470 mg, rendimiento del 54,8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D3321H RMN (400 MHz, CDCh): ó 6,79 (s, 1H), 4,16~4,06 (m, 2H), 4,06~4,02 (m, 1H), 3,79~3,73 (m, 1H), 3,70~3,57 (m, 3H), 3,04 (td, J = 13,2, 3,6 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 12,8, 10,4 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,0 Hz, 1 H).
Descripción D333
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1, D333)
Figure imgf000145_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 150 mg, 0,45 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,54 mmol), CuI (86 mg, 0,45 mmol) y K3 PO4 (201 mg, 0,94 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2:1) para dar el producto (185 mg, rendimiento del 76,1 %) en forma de un sólido de color blanco.
D333 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,48 min; MS Calc.: 540,6 MS observada: 541,3 (M+H)+.
Descripción D334
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, D334)
Figure imgf000145_0002
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1) (180 mg, 0,33 mmol) en HCl/EtOAc (1,0 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto (130 mg, rendimiento del 88,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
D334 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,96 min; MS Calc.: 440,5 MS observada: 441,3 (M+H)+.
Descripción D335
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2, D335)
Figure imgf000145_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,45 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,54 mmol), CuI (86 mg, 0,45 mmol) y K3PO4 (201 mg, 0,94 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 % ~95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (130 mg, rendimiento del 53,4 %) en forma de un sólido de color blanco.
D335 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,49 min; MS Calc.: 540,6 MS observada: 541,3 (M+H)+.
Descripción D336
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D336)
Figure imgf000146_0001
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1 -(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2, 125 mg, 0,23 mmol) en HCl/EtOAc (1,0 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5,0 h. Se añadió NaHCO3 sat. (25 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el producto (104 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco. D336 lC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,25 min; MS Calc.: 440,5 MS observada: 441,3 (M+H)+.
Descripción D337
(S)-(4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D337)
Figure imgf000146_0002
A una solución de (S)-morfolin-2-ilmetanol (300 mg, 2,56 mmol) y DIEA (992 mg, 7,68 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (20 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (885 mg, 2,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 4:1) para dar el producto (420 mg, rendimiento del 48,8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D337 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,25 min; MS Calc.: 335,1 MS observada: 336,0 (M+H)+.
Descripción D338
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1, D338)
Figure imgf000146_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 150 mg, 0,45 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,54 mmol), CuI (86 mg, 0,45 mmol) y K3PO4 (201 mg, 0,94 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2:1) para dar el producto (185 mg, rendimiento del 76,1 %) en forma de un sólido de color blanco.
D338 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,69 min; MS Calc.: 540,6 MS observada: 541,3 (M+H)+.
Descripción D339
((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (enantiómero 1, D339)
Figure imgf000147_0001
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1, 180 mg, 0,33 mmol) en HCl/EtOAc (1,0 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5,0 h. Se añadió agua (30 ml) y la fase acuosa se basificó con NaHCO3 sat. a pH «9. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua para dar el producto (135 mg, rendimiento del 92,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
D339 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,13 min; MS Calc.: 440,5 MS observada: 441,3 (M+H)+.
Descripción D340
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D340)
Figure imgf000147_0002
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,45 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,54 mmol), CuI (86 mg, 0,45 mmol) y K3 PO4 (201 mg, 0,94 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con agua (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2:1) para dar el producto (180 mg, rendimiento del 74,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
D340 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,26 min; MS Calc.: 540,6 MS observada: 541,3 (M+H)+.
Descripción D341
((S)-4-(6-(6-((cis)-3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D341)
Figure imgf000147_0003
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (178 mg, 0,33 mmol) en HCl/EtOAc (1,0 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua (40 ml) y la capa acuosa se basificó con NaHCO3 sat. a pH = 9. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con agua para dar el producto (120 mg, rendimiento del 82,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CHsCN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,95 min; MS Calc.: 440,5 MS observada: 441,3 (M+H)+.
Descripción D342
(R)-(4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D342)
Figure imgf000148_0001
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (724 mg, 2,0 mmol) a la solución de (R)-morfolin-2-ilmetanol (235 mg, 2,0 mmol) y Et3N (0,4 ml en MeOH (15 ml) a ta y la reacción se agitó a ta durante 1 hora hasta que todo el sólido se disolvió. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2/1 - 1/1) para dar el producto (680 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
D342 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 56,65 (s, 1H), 4,15-4,01 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77~3,72 (m, 1H), 3,69~3,57 (m, 3H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
Descripción D343
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 1, D343)
Figure imgf000148_0002
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1, 150 mg, 0,45 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,52 mmol), CuI (190 mg, 1,0 mmol) y K3PO4(212 mg, 1,0 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (88 mg, 1,0 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (165 mg, rendimiento del 64 %)
D343 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,75~4,62 (m, 2H), 4,28 (a, 3H), 4,07-4,05 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,81 ~3,66 (m, 4H), 3,25-3,08 (m, 2H), 3,01-2,804 (m, 3H), 2,50 (s, 4H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).
LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 40 % de agua (FA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10,0 min, Tr = 7,10 min; MS Calc.: 556,2, MS observada: 557,8 [M+H]+
Descripción D344
((R)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, D344)
Figure imgf000148_0003
Se añadió TFA (1,0 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil) morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1, 165 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se agitó a ta durante 2 horas y a continuación la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con MeOH (5 ml) y a continuación se añadió K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) antes de agitar la mezcla a TA durante 1 hora. A continuación, la mezcla se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (10/1,3 x 20 ml). La solución obtenida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino. (155 mg, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D344 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,17 min; MS Calc.: 456,2, MS observada: 457,3 [M+H]+
Descripción D345
3-Fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D345)
Figure imgf000149_0001
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,45 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (180 mg, 0,52 mmol), CuI (190 mg, 1,0 mmol) y K3PÜ4(212 mg, 1,0 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (88 mg, 1,0 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (170 mg, rendimiento del 71 %)
D345 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 40 % de agua (FA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10,0 min, Tr = 7,12 min; MS Calc.: 556,2, MS observada: 557,8 [M+H]+
Descripción D346
((R)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D346)
Figure imgf000149_0002
Se añadió TFA (1,0 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((R)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2, 170 mg, 0,31 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 horas y a continuación la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con MeÜH (5 ml) y a continuación se añadió K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) antes de agitar la mezcla a TA durante 1 hora. A continuación, la mezcla se diluyó con salmuera (10 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (10/1, 3 x 20 ml). La solución obtenida se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino. (140 mg, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D346 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,18 min; MS Calc.: 456,2, MS observada: 457,3 [M+H]+
Descripción D347
(S)-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D347)
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (680 mg, 1,9 mmol) a la solución de (S)-morfolin-2-il-metanol (235 mg, 2,0 mmol) y Et3N (0,4 ml) en MeOH (15 ml) a TA y la reacción se agitó a TA durante 1 hora hasta que todo el sólido se disolvió. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2/1 - 2/1) para dar el producto (680 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite incoloro.
D3471H RMN (400 MHz, CDCh): ó 6,65 (s, 1H), 4,15-4,01 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77~3,72 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 3H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
Descripción D348
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 1, D348)
Figure imgf000150_0001
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, 150 mg, 0,45 mmol), (S)-(4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (173,7 mg, 0,50 mmol), CuI (171 mg, 0,90 mmol) y K3PO4(191 mg, 0,90 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (110 mg, rendimiento del 42 %) D348 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 40 % de agua (FA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10,0 min, Tr = 7,07 min; MS Calc.: 556,2, MS observada: 557,8 [M+H]+
Descripción D349
((S)-4-(6-(6-((3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, D349)
Figure imgf000150_0002
Se añadió TFA (1,2 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1 -(6-((S)-2-(hidroxil metil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (diastereoisómero 1, 110 mg, 0,197 mmol) en DCM (7 ml). La reacción se agitó a ta durante 2 horas y a continuación la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con MeOH (10 ml) y a continuación se añadió K2CO3 (500 mg, 2,0 mmol) antes de agitar la mezcla a TA durante 2 horas. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La solución obtenida se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. (80 mg, rendimiento del 88 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D349 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,123 min; MS Calc.: 456,2, MS observada: 457,3 [M+H]+
Descripción D350
3-Fluoro-4-(1-(6-((S)-2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (diastereoisómero 2, D350)
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2 , 150 mg, 0,45 mmol), (S)-(4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (173,7 mg, 0,50 mmol), CuI (171 mg, 0,90 mmol) y K3PO4 (191 mg, 0,90 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (80 mg, 0,90 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/PE = 1/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (200 mg, rendimiento del 80 %).
D350 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 40 % de agua (FA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10,0 min, Tr = 7,10 min; MS Calc.: 556,2, MS observada: 557,8 [M+H]+
Descripción D351
((S)-4-(6-(6-((3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D351)
Figure imgf000151_0001
Se añadió TFA (1,2 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((S)-2-(hidroxil metil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2, 200 mg, 0,34 mmol) en DCM (8 ml). La reacción se agitó a TA durante 2 horas y a continuación la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con MeOH (15 ml) y a continuación se añadió K2CO3 (500 mg, 3,4 mmol) antes de agitar la mezcla a TA durante una noche. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 80 ml). La solución obtenida se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (130 mg, rendimiento del 83,8 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D351 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,136 min; MS Calc.: 456,2, MS observada: 457,3 [M+H]+
Descripción D352
4-(Azetidin-1 -il)-6-yodo-2-metilpirimidina (D352)
Figure imgf000151_0002
A una solución de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (1,38 g, 4,0 mmol) y azetidina (228 mg, 4,0 mmol) en THF/EtOH (30 ml/30 ml) se le añadió DIEA (1,55 g, 12,0 mmol). A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la reacción se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 8:1 -6:1 -4:1 -3:1 ~EtOAc) para obtener un sólido de color blanco (774 g, rendimiento del 70,6 %).
D352 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 56,64 (s, 1H), 4,01 - 3,97 (t, J = 7,6Hz, 4H), 2,35 - 2,30 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Descripción D353
4-(1-(6-(Azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-tercbutilo (enantiómero 1, D353)
Figure imgf000151_0003
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, 80 mg, 0,24 mmol), 4-(azetidin-1-il)-6-yodo-2-metilpirimidina (99 mg, 0,36 mmol), CuI (45 mg, 0,24 mmol) y K3PO4 (100 mg, 0,48 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (45 mg, 0,24 mmol). La suspensión se desgasificó con Ar y se calentó a reflujo a 90 °C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 5:1) para dar el producto (60 mg, rendimiento del 52,1 %) en forma de un sólido de color blanco.
D353 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,87 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,79 - 4,64 (m, 2H), 4,18 -4,15 (m, 5H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 2,88 - 2,85 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,46 - 2,38 (m, 2H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D354
4-(1-(6-(Azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de ( c is ) - t e r c -butilo (enantiómero 2, D354)
Figure imgf000152_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, 80 mg, 0,24 mmol), 4-(azetidin-1-il)-6-yodo-2-metilpirimidina (99 mg, 0,36 mmol), Cul (45 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (100 mg, 0,48 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (45 mg, 0,24 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 4:1 a 2:1) para dar el producto (72 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color blanco.
D354 LC-MS (fase móvil: del 50 % de agua (FA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 50 % de agua (FA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,45 min; MS Calc.: 480,26, MS observada: 481,4 (M+H)+.
Descripción D355
4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, D355)
Figure imgf000152_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (100 mg, 0,300 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina (130 mg, 0,450 mmol), Cul (171 mg, 0,900 mmol), K3 PO4 (191 mg, 0,900 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 protegida durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se vertió en NH3 H2O (30 %, 100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:AE = 15:1) para dar el compuesto en bruto (160 mg) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto se separó por HPLC quiral en la condición (Chiralpak ID 5 um 20* 250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 15 ml/min, 205 nm, T =30 °C) para dar el compuesto del título (97 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
D355 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 4,84-4,49 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,44-4,41 (m, 1H), 4,40-4,26 (m, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,64-2,62 (m, 2H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,98-1,94 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
LC-MS: N/A.
Descripción D356
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, D356)
A una solución de 4-(1-(6-((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1,97 mg, 0,17 mmol) en CH3OH (10 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 60 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) a 40 °C durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadieron CH3OH (10 ml) y Pd/C (10 %, 50 mg). Y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) a 40 °C durante 2,5 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3OH = 50:1) para dar el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D3561H RMN (300 MHz, CDCh): 58,85 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,84-4,54 (m, 3H), 4,29-4,11 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 1H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,76-2,66 (m, 5H), 2,51-2,40 (m, 5H), 2,03-1,73 (m, 3H), 1,52 (m, 9H).
Descripción D357
Hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1, D357)
Figure imgf000153_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1,27 mg, 0,05 mmol) en CH3OH (1,5 ml) se le añadió HQ/CH3OH (8 mol/l, 1,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D357 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,41 min; MS Calc.: 395; MS observada: 396 [M+H]+. Descripción D358
4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-(Benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2, D358)
Figure imgf000153_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2, 100 mg, 0,300 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 4-((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-6-cloro-2-metilpirimidina (100 mg, 0,350 mmol), Cul (171 mg, 0,900 mmol), K3PO4 (191 mg, 0,900 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (128 mg, 0,900 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h en una atmósfera de N2. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en NH3 H2O (30 %, 100 ml). Se añadió EtOAc (100 ml x 2) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:AE = 15:1) para dar el compuesto en bruto (166 mg) en forma de un líquido de color amarillo. El producto en bruto se separó por HPLC quiral en la condición (Chiralpak ID 5 um 20*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 15 ml/min, 205 nm, T = 30 °C) para dar el compuesto del título para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color blanco.
D3581H RMN (300 MHz, CDCh): 58,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 4,81-4,49 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,45-4,01 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,91-2,78 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,64-2,52 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,83-1,79 (m, 1H), 1,53 (s, 9H).
Descripción D359
3-Fluoro-4-(1 -(6-((1 R,3R)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2, D359)
Figure imgf000153_0003
A una solución de 4-(1 -(6-((1 r,3r)-3-(benciloxi)ciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 70 mg, 0,12 mmol) en CH3OH (4,5 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 50 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) a 40 °C durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Al residuo se le añadieron CH3OH (3 ml) y Pd/C (10 %, 40 mg). Y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (50 psi) a 40 °C durante una noche. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2:CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco.
D359 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,86-4,57 (m, 3H), 4,29-4,17 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 1H), 2,97-2,83 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,51-2,40 (m, 5H), 2,03 -1,79 (m, 3H), 1,53 (m, 9H).
Descripción D360
Hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, D360)
Figure imgf000154_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutil)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 37 mg, 0,075 mmol) en CH3OH (1,5 ml) se le añadió HG/CH3OH (8 mol/l, 1,3 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D360 LCMS [fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min]: Tr = 1,817 min; MS Calc.: 395; MS observada: 397.
Descripción D361
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íercbutilo (enantiómero 1, D361)
Figure imgf000154_0002
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 100 mg, 0,30 mmol), 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (116 mg, 0,36 mmol), Cul (57 mg, 0,30 mmol) y K3 PO4 (134 mg, 0,63 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (53 mg, 0,60 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 80 °C durante 2 h. Se añadió CH2Cl2 (30 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2x30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2G 2) para dar el producto (135 mg, rendimiento del 85,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
D361 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 2,11 min; MS Calc.: 526,3 MS observada: 527,2 (M+H)+.
Descripción D362
4-(6-(6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1, D362)
Figure imgf000154_0003
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H- indazol -6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1, 132 mg, 0,25 mmol) en CH2G 2 (10 ml) se le añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y la mayor parte del TFA se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con CH2CI2 (30 ml). La solución resultante se lavó con NaHCÜ3 sat. (5 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto (90 mg, rendimiento del 84,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
D362 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,07 min; MS Calc.: 426,2 MS observada: 427,2 (M+H)+.
Descripción D363
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ( c is ) - t e r c -butilo (enantiómero 2, D363)
Figure imgf000155_0001
A una suspensión de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis) tere-butilo (enantiómero 2, 100 mg, 0,30 mmol), 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (116 mg, 0,36 mmol), Cul (57 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (134 mg, 0,63 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (53 mg, 0,60 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 80 °C durante 2 h. Se añadió CH2CL (30 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2x30 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2CL) para dar el producto (120 mg, rendimiento del 76,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
D363 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,84 min; MS Calc.: 526,3 MS observada: 527,3 (M+H)+.
Descripción D364
4-(6-(6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2, D364)
Figure imgf000155_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-tere-butilo (enantiómero 2, 115 mg, 0,22 mmol) en CH2CL (10 ml) se le añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente y la mayor parte del TFA se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con CH2CL (30 ml). La solución resultante se lavó con NaHCÜ3 sat. (5 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto (80 mg, rendimiento del 83,7 %) en forma de un sólido de color blanco.
D364 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,18 min; MS Calc.: 426,2 MS observada: 427,3 (M+H)+.
Descripción D365
4-Yodo-2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (D365)
Figure imgf000155_0003
A una solución de N-metil piperazina (42 mg, 0,41 mmol) y DIEA (161 mg, 1,24 mmol) en EtÜH (5 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (150 mg, 0,41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con EtÜAc (25 ml). La solución resultante se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con C^CL/M eÜH = 20:1) para dar el producto (132 mg, rendimiento del 95,3 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
D3651H RMN (400 MHz, CDCI3): 56,64 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (s, 4H), 2,45 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,33 (s, 3H). Descripción D366
3-Fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 1, D366)
Figure imgf000156_0001
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1, 150 mg, 0,45 mmol), 4-yodo-2-metoxi -6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (174 mg, 0,52 mmol), Cul (190 mg, 1,0 mmol) y K3PO4(212 mg, 1,0 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (53 mg, 0,60 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH: DCM = 1:15, 15 g de gel de sílice) para dar el producto deseado (210 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanquecino. El sólido se lavó con hexano para dar el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino. (175 mg, rendimiento del 72 %)
D366 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,76 (a, 1H), 8,16 (a, 1H), 7,60 (a, 1H), 6,91 (a, 1H), 4,82~4,61 (m, 1H), 4,49~ 4,45 (m, 1H), 4,17~4,149M, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,74 (a, 4H), 3,38 (m, 1H), 2,94 (a, 2H), 2,60 (a, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,95~1,92 (m, 1H), 1,75~1,72 (m, 1H), 1,52 (s, 9H).
LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10,0 min, Tr = 6,73 min; MS Calc.: 539,6, MS observada: 540,6 [M+H]+ Descripción D367
Sal TFA de 6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, D367)
Figure imgf000156_0002
Se añadió TFA (1,0 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1, 175 mg, 0,33 mmol) en DCM (5 ml). La reacción se agitó a ta durante 2 horas y a continuación la solución de reacción se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite incoloro (220 mg, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D367 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,6 min, Tr = 0,96 min; MS Calc.: 439,2, MS observada: 440,4 [M+H]+
Descripción D368
3-Fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H- indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-íerc-butilo (enantiómero 2, D368)
Figure imgf000156_0003
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,45 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (174 mg, 0,52 mmol), Cul (190 mg, 1,0 mmol) y K3PO4(212 mg, 1,0 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (53 mg, 0,60 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH: DCM = 1:10, 15 g de gel de sílice) para dar el producto deseado (280 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color verde claro.
D368 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,132 min; MS Calc.: 539,6, MS observada: 540,6 [M+H]+
Descripción D369
6-((cis)-3-Fluoropiperidin-4-il)-1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, D369)
Figure imgf000157_0001
Se añadió HCl/EtOAc (6,2 m/l, 7,0 ml) a la solución de 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2, 280 mg, 0,52 mmol) en EtOAc (8 ml). La reacción se agitó a TA durante una noche. A continuación, la solución de reacción se concentró. El residuo se diluyó con NaHCO3 sat. (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color verde (280 mg, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D369 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,6 min, Tr = 1,009 min; MS Calc.: 439,2, MS observada: 440,4 [M+H]+
Descripción D370
6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, D370)
Figure imgf000157_0002
A la solución de hidrocloruro de 6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,2,0 g, 7,0 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió oxetan-3-ona (2,1 g, 30 mmol) a TA y la reacción se agitó durante una noche. A continuación, se añadió NaBH3CN (3,3 g, 52 mmol) a la reacción y la reacción se agitó a TA durante 5 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 150 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución en seco se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/MeOH = 12/1) al producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (1,3 mg, rendimiento del 100 %).
D3701H RMN (400 MHz, CDCh): 57,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,94-4,73 (m, 1H), 4,73-4,63 (m, 4H), 3,67 -3,63 (m, 1H), 3,25~3,21 (m, 1H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10-1,80 (m, 4H).
Descripción D371
6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, D371)
Figure imgf000157_0003
A la solución de hidrocloruro de 6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, 1,02 g, 3,6 mmol) en DCM/MeOH (1/1,20 ml) se le añadió oxetan-3-ona (1,1 g, 15,3 mmol) a TA y la reacción se agitó durante una noche. A continuación, se añadió NaBH3CN (1,1 g, 17,5 mmol) a la reacción y la reacción se agitó a TA durante 0,5 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml) y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. La solución en seco se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (MeÜH/DCM = 1/20) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (720 mg, rendimiento del 69 %).
D371 1H RMN (400 MHz, CDCh): ó 10,09 (a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 4,94~4,73 (m, 1H), 4,73­ 4,63 (m, 4H), 3,67~3,63 (m, 1H), 3,25~3,21 (m, 1H), 3,14~3,05 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,10~ 1,80 (m, 4H).
Descripción D372
(R)-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D372)
Figure imgf000158_0001
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (362 mg,1,0 mmol) a la solución de (R)-morfolin-2-ilmetanol 169 mg, 1,1 mmol) y Et3N (404 mg, 4,0 mmol) en MeOH (15 ml) a TA durante una noche. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2/1 - 1/1) para dar el producto (320 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
D372 1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,65 (s, 1H), 4,15-4,01 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 3H), 3,10-3,06 (m, 1 H), 2,95-2,88 (m, 1 H), 2,0-1,96 (m, 1 H)
Descripción D373
(S)-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D373)
Figure imgf000158_0002
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (362 mg,1,0 mmol) a la solución de (S)-morfolin-2-ilmetanol 169 mg, 1,1 mmol) y Et3N (404 mg, 4,0 mmol) en MeOH (15 ml) a TA durante una noche. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2/1 - 1/1) para dar el producto (330 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un aceite incoloro.
D373 1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,65 (s, 1H), 4,15-4,01 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,69-3,57 (m, 3H), 3,10-3,06 (m, 1 H), 2,92-2,88 (m, 1 H), 2,36 (s, 1 H)
Descripción D374
(R)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D374)
Figure imgf000158_0003
A una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (600 mg, 1,66 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron (R)-2-metilmorfolina (201 mg, 1,99 mmol) y DIPEA (429 mg, 3,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:10-1:5) para dar el producto (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (520 mg, rendimiento del 93,6 %) en forma de un aceite de color amarillo.
LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,55 min; MS Calc.: 335; MS observada: 336 [M+H]+.
Descripción D375
(S)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D375)
Figure imgf000159_0001
A una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (600 mg, 1,66 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron (S)-2-metilmorfolina (201 mg, 1,99 mmol) y DIPEA (429 mg, 3,32 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc: éter de petróleo = 1:10~1:5) para dar el producto (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (500 mg, rendimiento del 89,9 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D375 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,69 min; MS Calc.: 335; MS observada: 336 [M+H]+.
Descripción D376
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 1, D376)
Figure imgf000159_0002
A una solución de (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (181 mg, 0,54 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (150 mg, 0,45 mmol), K3 PO4 (191 mg, 0,90 mmol), Cul (86 mg, 0,45 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (79 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:10-1:5) para dar el producto 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1) (180 mg, rendimiento del 74,1 %) en forma de un sólido de color blanco.
D376 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 2,09 min; MS Calc.: 540; MS observada: 541 [M+H]+.
Descripción D377
(S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1, D377)
Figure imgf000159_0003
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 1, 180 mg, 0,33 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (100 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1) (140 mg, rendimiento = 95,4 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
D377 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 0,97 min; MS Calc.: 440; MS observada: 441 [M+H]+. Descripción D378
3-Fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-íerc-butilo (diastereoisómero 2, D378)
Figure imgf000160_0001
A una solución de (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (181 mg, 0,54 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 3-fluoro-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (150 mg, 0,45 mmol), K3 PO4 (191 mg, 0,90 mmol), Cul (86 mg, 0,45 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (79 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:10-1:5) para dar el producto 3-fluoro-4-(1-(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (140 mg, rendimiento del 57,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
D378 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 2,09 min; MS Calc.: 540; MS observada: 541 [M+H]+. Descripción D379
(S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2, D379)
Figure imgf000160_0002
Una solución de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-((S)-2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (diastereoisómero 2) (140 mg, 0,26 mmol) en 4 mol/l de HCl/EtOAc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en NaHCO3 sat. (100 ml) y a continuación la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2) (95 mg, rendimiento = 83,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
D379 LC-MS: (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min), Tr = 1,36 min; MS Calc.: 440; MS observada: 441 [M+H]+. Descripción D380
(2S, 6R)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (D380)
Figure imgf000160_0003
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (680 mg, 1,88 mmol) a la solución de (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (230 mg, 2,0 mmol) y Et3N (0,6 ml) en MeOH (10 ml) a TA y la reacción se agitó a TA durante 2 horas hasta que se disolvió todo el sólido. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 3/1) para dar el producto (570 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco.
D380 1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,62 (s, 1 H), 4,09 (a, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65~3,57 (m, 2H), 2,59 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Descripción D381
(2S,6S)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (D381)
Figure imgf000161_0001
Se añadió 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (723,8 mg, 2,0 mmol) a la solución de (2S,6S)-2,6-dimetilmorfolina (230 mg, 2,0 mmol) y Et3N (607 mg) en MeOH (10 ml) a TA y la reacción se agitó a TA durante una noche. A continuación, la solución de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 1:0~3:1) para dar el producto (510 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un líquido de color amarillo ligero.
D381 1H RMN (400 MHz, CDCh): 56,60 (s, 1 H), 4,09 (a, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,55~3,25 (m, 2H), 2,59~2,50 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Descripción D382
(R)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D382)
Figure imgf000161_0002
Una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (500 mg, 1,38 mmol), (R)-3-metilmorfolina (167,5 mg, 1,65 mmol), DIEA (534,1 mg, 4,14 mmol) en DMF(30 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 1:0~6:1) para dar el compuesto del título (270 mg, rendimiento del 58 %, Lote N.°: FP111303-011A1) en forma de un aceite incoloro.
D3821H RMN (400 MHz, CDCh): 56,59 (s, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,99 (M, 1H), 3,95~3,90 (m, 5H), 3,78~3,66(m, 2H), 3,56 ~3,50 (m, 1 H), 3,26~3,21 (m, 1H), 1,29 (S, 3H).
Descripción D383
(S)-4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (D383)
Figure imgf000161_0003
Una solución de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (500 mg, 1,38 mmol), (R)-3-metilmorfolina (167,5 mg, 1,65 mmol), DIEA (534,1 mg, 4,14 mmol) en DMF(30 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua, se extrajo con EtOAc (2 x 120 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 1:0~6:1) para dar el compuesto del título (300 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un aceite incoloro.
D3831H RMN (400 MHz, CDCh): 56,59 (s, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 3,99 (M, 1H), 3,95-3,90 (m, 5H), 3,78~3,66(m, 2H), 3,56 -3,50 (m, 1 H), 3,26-3,21 (m, 1H), 1,29 (S, 3H).
Descripción D384
6-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (D384)
Figure imgf000162_0001
La mezcla de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (680 mg, 1,88 mmol) y 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (377 mg, 2,0 mmol) en Et3N (0,6 ml) y MeOH (10 ml) se agitó a TA durante 2 horas y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 2/1 ~ 2/3) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (570 mg, rendimiento del 87 %). D3841H RMN (400 MHz, CDCh): 56,45 (s, 1H), 4,70-4,61 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (a, 1H), 3,59 (a, 2H), 3,40 (a, 1H), 2,30 (a, 2H).
Descripción D385
(R)-(4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D385)
Figure imgf000162_0002
A una solución de (R)-morfolin-2-ilmetanol (203 mg, 1,73 mmol) y DIEA (670 mg, 5,19 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (600 mg, 1,73 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc: éter de petróleo = 1:5-1:1) para dar el producto (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (450 mg, rendimiento del 77,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
D385 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,5 min, Tr = 1,02 min; MS Calc.: 335,1 MS observada: 335,9 (M+H)+.
Descripción D386
(S)-(4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D386)
Figure imgf000162_0003
A una solución de (S)-morfolin-2-ilmetanol (300 mg, 2,56 mmol) y DIEA (992 mg, 7,68 mmol) en EtOH (10 ml) y THF (20 ml) se le añadió 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (885 mg, 2,56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 4:1) para dar el producto (420 mg, rendimiento del 48,8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D386 LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,25 min; MS Calc.: 335,1 MS observada: 336,0 (M+H)+.
Descripción D387
(2R)-4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (D387)
A una solución de (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (639 mg, 1,90 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DHP (639 mg, 7,60 mmol) y TsOH (327 mg, 1,90 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 55 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml). La capa orgánica se lavó con Na2CO3 sat. (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:AE = 5:1) para dar el compuesto del título (723 mg, rendimiento del 91 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
D387 1H RMN (300 MHz, CDCta): 56,79 (s, 1H), 4,63-4,01 (m, 1H), 4,22-4,01 (m, 3H), 3,91-9,79 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 4H), 3,11 -2,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 -1,65 (m, 3H), 1,57-1,48 (m, 3H).
Descripción D388
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-((2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D388)
Figure imgf000163_0001
A una solución de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,320 mmol) en tolueno (7 ml) se le añadieron (2R)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (160 mg, 0,380 mmol), K3PO4 (202 mg, 0,950 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (135 mg, 0,950 mmol) y Cul (180 mg, 0,950 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 3 h. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. A la mezcla se le añadió NH3 H2O (30 %, 40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 40 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 10 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 90 % de CH3CN en 18 min, caudal: 20 ml/min) para dar el compuesto del título (118 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
La 1H RMN (300 MHz, CDCl3) mostró que el 55 % del grupo THP del compuesto diana se había movido.
Descripción D389
Hidrocloruro de (R)-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D389)
Figure imgf000163_0002
A una solución de 4-(5-metil-1-(2-metil-6-((2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (118 mg, 0,194 mmol) en CH3OH (2 ml) se le añadió HCFCH3OH (4 M, 4 ml) y se agitó durante 2 h a ta. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (119 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa. D395 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 2,5 min, Tr = 1,41 min; MS Calc.: 422; MS observada: 423 (M+H)+.
Descripción D390
(2S)-4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (D390)
Figure imgf000163_0003
A una solución de (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (760 mg, 2,30 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron DHP (774 mg, 9,20 mmol) y TsOH (396 mg, 2,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante una noche. La mezcla se lavó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por columna (PE:AE = 5:1) para dar el compuesto del título (750 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un aceite de color amarillo claro.
D390 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 56,79 (s, 1H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 3H), 3,901-3,77 (m, 2H), 3,73-3,51 (m, 4H), 3,11 -2,78 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,88-1,48 (m, 6H).
Descripción D391
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-((2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D391)
Figure imgf000164_0001
A una solución de 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,320 mmol) en tolueno (4 ml) se le añadieron (2S)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (160 mg, 0,380 mmol), Cul (180 mg, 0,950 mmol), K3PO4 (202 mg, 0,950 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (135 mg, 0,950 mmol). La mezcla resultante se agitó a 115 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a ta y se añadió NH3 H2O (30 %, 10 ml). Se añadió acetato de etilo (10 ml x 2) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (del 40 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 10 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 90 % de CH3CN en 18 min, caudal: 20 ml/min) para dar el compuesto del título en bruto (120 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Descripción D392
5-Metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (D392)
Figure imgf000164_0002
Una mezcla de 5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (130 mg, 0,480 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (105 mg, 0,270 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (136 mg, 0,960 mmol), Cul (182 mg, 0,960 mmol) y K3PO4 (204 mg, 0,960 mmol) en tolueno (8 ml) se agitó a 115 °C durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna en C18 usando CH3CN/H2O (10 %-80 %) para dar el producto deseado (100 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color blanco.
D392 LC-MS (XB-C18, 04,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min, la pureza es >95 %, Tr = 2,804 min; MS Calc.: 518, MS observada: 519 (M+H)+.
Descripción D393
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D393)
Figure imgf000164_0003
A una suspensión de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (103 mg, 0,32 mmol) y 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidina (123 mg, 0,32 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (91 mg, 0,64 mmol), Cul (61 mg, 0,32 mmol) y K3PO4 (136 mg, 0,64 mmol). La mezcla se agitó a 115 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2:1, dos veces) y por columna C18 (ACN al 5-70 % en agua) para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color gris.
D393 1H RMN (300 MHz, CDCis): 58,76 (s, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,36-4,28 (m, 4H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,01-2,84 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,90­ 1,86 (m, 3H), 1,79-1,72 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D394
4-(1-(6-(2-(Hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-tero-butilo (D394)
Figure imgf000165_0001
A una solución de 4 -(5-metil-1 H-mdazol-6-il)pipendin-1-carboxilato de tere-butilo (80 mg, 0,25 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpinmidin-4-il)morfolm-2-il)metanol (102 mg, 0,305 mmol), K3PO4 (162 mg, 0,762 mmol) y Cul (145 mg, 0,762 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (108 mg, 0,762 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (del 55 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 45 % de CH3CN al 25 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 75 % de CH3CN) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite incoloro.
D394 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,74 (s, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,35-4,25 (m, 3H), 4,16-4,02 (m, 2H), 3,81-3,65 (m, 4H), 3,20-3,05 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,93­ 1,85 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D395
4-(1-(6-(2-(Hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-tero-butilo (D395)
Figure imgf000165_0002
A una solución de 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,16 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron (2R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (69 mg, 0,16 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol), K3 PO4 (102 mg, 0,48 mmol) y Cul (91 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NH3 H2O (30 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 13 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 87 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco.
D395 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,71 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,36-4,23 (m, 3H), 4,11 -4,04 (m, 4H), 3,80-3,66 (m, 4H), 3,19-2,82 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,90-1,77 (m, 3H), 1,67-1,58 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D396
Hidrocloruro de (R)-(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D396)
Figure imgf000165_0003
A una solución de 4-(1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1carboxilato de (R)-tere-butilo (55 mg, 0,09 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 6 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D396 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,37 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,36-4,26 (m, 5H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 5H), 3,59-3,56 (m, 3H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 4H).
Descripción D397
4-(1 -(6-(2-(Hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-íere-butilo (D397)
Figure imgf000166_0001
A una solución de 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (50 mg, 0,16 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron (2S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (69 mg, 0,16 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol), K3PO4 (102 mg, 0,48 mmol) y Cul (91 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NH3 H2O (30 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 13 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 87 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
D397 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,71 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,34-4,22 (m, 3H), 4,11-4,03 (m, 4H), 3,80-3,66 (m, 4H), 3,18-2,83 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,90-1,76 (m, 3H), 1,67-1,62 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D398
Hidrocloruro de (S)-(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D398)
Figure imgf000166_0002
A una solución de 4-(1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-tere-butilo (47 mg, 0,08 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 6 ml) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D398 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,38-4,26 (m, 5H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,75-3,68 (m, 5H), 3,59-3,53 (m, 3H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 4H).
Descripción D399
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de íere-butilo (D399)
Figure imgf000166_0003
A una solución de 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (100 mg, 0,328 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4­ (5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (103 mg, 0,328 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (140 mg, 0,984 mmol), K3PO4 (208 mg, 0,984 mmol) y Cul (187 mg, 0,984 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NH3 H2O (30 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 40 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 12 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (112 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
D399 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,69 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,34-4,30 (m, 2H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,02-2,84 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D400
Hidrocloruro de 4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D400)
Figure imgf000167_0001
A una solución de 4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (112 mg, 0,228 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (91 mg) en forma de un sólido de color blanco que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Descripción D401
4-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (D401)
Figure imgf000167_0002
A una solución de 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (90 mg, 0,28 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (89 mg, 0,28 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (120 mg, 0,84 mmol), K3 PO4 (179 mg, 0,84 mmol) y Cul (160 mg, 0,84 mmol) a ta. La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NH3 H2O (30 %, 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 40 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 60 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 12 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco.
D401 1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,71 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,35-4,22 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 4H), 3,75-3,69 (m, 4H), 2,99-2,82 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D402
Hidrocloruro de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D402)
Figure imgf000167_0003
A una solución de 4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (56 mg, 0,11 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (52 mg) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa. D402 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,83-3,77 (m, 4H), 3,69-3,3,65 (m, 4H), 3,57-3,54 (m, 3H), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16­ 2,00 (m, 4H).
Descripción D403
4-(1-(2-Metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R ) - te r e -butilo (D403)
Figure imgf000168_0001
A una suspensión de (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (94 mg, 0,28 mmol), 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (97 mg, 0,31 mmol), Cul (54 mg, 0,28 mmol), K3 PO4O19 mg, 0,562 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0,56 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en amoniaco diluido (10 %, 60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (del 35 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 65 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 15 min) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite incoloro.
D403 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,72 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,41-4,19 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,04-3,96 (m, 1 H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,18-2,71 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,66 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Descripción D404
Hidrocloruro de (R)-4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D404)
Figure imgf000168_0002
A una solución de 4-(1-(2-metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo (50 mg, 0,096 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. D404 LCMS: CH3CN al 5-95 % en 3 min; Tr = 1,79 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Descripción D405
4-(1-(2-Metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S ) - te r e -butilo (D405)
Figure imgf000168_0003
A una suspensión de (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (94 mg, 0,28 mmol), 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo (97 mg, 0,31 mmol), Cul (54 mg, 0,28 mmol), K3 PO4 (119 mg, 0,562 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0,56 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en amoniaco diluido (10 %, 60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite incoloro. D405 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,72 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,39-4,15 (m, 4H), 4,11 (s, 3H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,15-2,69 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,92-1,64 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Descripción D406
Hidrocloruro de (S)-4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D406)
Figure imgf000169_0001
A una solución de 4-(1-(2-metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,096 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D406 LCMS: CH3CN al 5-95 % en 3 min; Tr = 1,80 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Descripción D407
(R)-4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D407)
Figure imgf000169_0002
A una suspensión de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (150 mg, 0,434 mmol) en i-PrOH (2 ml) se le añadieron (R)-2-metilmorfolina (53 mg, 0,52 mmol) y TEA (131 mg, 1,30 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla resultante se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 7: 1) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro.
D4071H RMN (300 MHz, CDCh): 56,77 (s, 1H), 4,24-3,96 (m, 3H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,07-2,95 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Descripción D408
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-íerc-butilo (D408)
Figure imgf000169_0003
A una suspensión de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,345 mmol), (R)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (119 mg, 0,379 mmol), Cul (66 mg, 0,35 mmol), K3p O4(146 mg, 0,690 mmol) en tolueno ( 2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (98 mg, 0,69 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en amoniaco diluido (10 %, 60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un aceite incoloro.
D4081H RMN (300 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,41 -4,23 (m, 4H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 3,76-3,60 (m, 2H), 3,13-2,81 (m, 4H), 2,79-2,67 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,94-1,66 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Descripción D409
Hidrocloruro de (R)-2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D409)
Figure imgf000170_0001
A una solución de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (R)-tere-butilo (100 mg, 0,198 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (140 mg, rendimiento del 100 %) en forma de aceite de color amarillo. D409 LCMS: CH3CN al 5-95 % en 3 min; Tr = 1, 6 8 min; MS Calc.: 406, MS observada: 407 [M+H]+.
Descripción D410
(S)-4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (D410)
Figure imgf000170_0002
A una suspensión de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (150 mg, 0,434 mmol) en i-PrOH (2 ml) se le añadieron (S)-2-metilmorfolina (53 mg, 0,52 mmol) y TEA (131 mg, 1,30 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 7: 1)) para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro.
D4101H RMN (300 MHz, CDCh): ó 6,77 (s, 1H), 4,23-3,96 (m, 3H), 3,65-3,54 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1 H), 2,46 (s, 3H), 1,26-1,24 (m, 3H).
Descripción D411
4-(5-Metil-1-(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D411)
Figure imgf000170_0003
A una suspensión de 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (110 mg, 0,345 mmol), (S)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (119 mg, 0,379 mmol), Cul ( 6 6 mg, 0,35 mmol), K3PO4 (146 mg, 0,690 mmol) en tolueno ( 2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1 ,2 -diamina (98 mg, 0,69 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 4 h. La mezcla resultante se vertió en amoniaco diluido (10 %, 60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM: EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (78 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un aceite incoloro. D411 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,76 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,40-4,24 (m, 4H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,73-3,60 (m, 2H), 3,13-2,82 (m, 4H), 2,76-2,68 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,93-1, 6 8 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,29-1,27 (m, 3H).
Descripción D412
Hidrocloruro de (S)-2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D412) A una solución de 4-(5-metil-1-(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo (78 mg, 0,15 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (120 mg, rendimiento >100 %) en forma de aceite de color amarillo. D412 LCMS: CH3CN al 5-95 % en 3 min; Tr = 1,63 min; MS Calc.: 406, MS observada: 407 [M+H]+.
Descripción D413
4-(1-(2-etil-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato (isómero 1, D413) y 4-(2-(2-etil-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-2H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (isómero 2)
Figure imgf000171_0001
A una solución de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,317 mmol) y 4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (108 mg, 0,47 mmol) en NMP (6 ml) se le añadió Cs2CO3 (207 mg, 0,634 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua (200 ml). Se añadió EtOAc (50 ml x 4) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (EtOAc: DCM = 10:1) para dar el isómero 1 (D431,27 mg, rendimiento del 17 %) y el isómero 2 (12 mg, rendimiento del 8 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
D413 (isómero 1) 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,74-3,71 (m, 4H), 3,02-2,86 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,90-1,69 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,48-1,43 (m, 3H).
Isómero 2: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,99 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,37-4,21 (m, 2H), 3,80­ 3,78 (m, 8H), 2,89-2,78 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 1,89-1,64 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Descripción D414
Hidrocloruro de 4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (D414)
Figure imgf000171_0002
A una solución de 4-(1 -(2-etil-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (27 mg, 0,05 mmol) en dioxano (6 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
Descripción D415
(S)-(4-(6-Cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D415)
Figure imgf000171_0003
A una solución de 4,6-dicloro-2-etilpirimidina (84 mg, 0,48 mmol) en i-PrOH (5 ml) se le añadieron hidrocloruro de (S)-morfolin-2-ilmetanol (120 mg, 0,784 mmol) y TEA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento >100 %) en forma de un aceite incoloro.
D415 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 56,34 (s, 1H), 4,22-4,03 (m, 3H), 3,80-3,60 (m, 4H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 3H).
Descripción D416
4-(1 -(2-Etil-6-(2-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo (D416)
Figure imgf000172_0001
A una solución de 4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (110 mg, 0,349 mmol) y (S)-(4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (130 mg, 0,506 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió Cs2CO3 (210 mg, 0,644 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante una noche. La mezcla se vertió en agua (10 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) para extraer el compuesto deseado. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4161H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,33-4,29 (m, 4H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,80-3,67 (m, 4H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 6H), 2,47 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,48-1,43 (m, 3H).
Descripción D417
Hidrocloruro de (S)-(4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D417)
Figure imgf000172_0002
A una solución de 4-(1 -(2-etil-6-(2-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo (30 mg, 0,056 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió HCl/dioxano (5 M, 5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D417 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 3 min), Tr = 1,84 min; MS Calc.: 436, MS observada: 437 [M+H]+.
Descripción D418
(R)-(4-(6-Cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D418)
Figure imgf000172_0003
A una solución de 4,6-dicloro-2-etilpirimidina (84 mg, 0,46 mmol) en i-PrOH (8 ml) se le añadieron hidrocloruro de (R)-morfolin-2-ilmetanol (123 mg, 0,691 mmol) y TEA (209 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc de 5:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (139 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
D418 1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,34 (s, 1H), 4,26-4,03 (m, 3H), 3,80-3,61 (m, 4H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,75 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Descripción D419
4-(1-(2-Etil-6-(2-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)- íerc-butilo (D419)
Figure imgf000173_0001
A una solución de 4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (82 mg, 0,26 mmol) y (R)-(4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (139 mg, 0,461 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió Cs2CO3 (201 mg, 0,635 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua (200 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 60 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 20 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4191H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,36-4,28 (m, 4H), 4,09-4,05 (m, 1 H), 3,82-3,68 (m, 4H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,99-2,86 (m, 6H), 2,48 (s, 3H), 2,02-1,80 (m, 3H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,48-1,42 (m, 3H).
Descripción D420
Hidrocloruro de (R)-(4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (D420)
Figure imgf000173_0002
A una solución de 4-(1 -(2-etil-6-(2-(hidroximetil)morfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (R)-íerc-butilo (15 mg, 0,03 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (5 M, 5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
Descripción D421
5-Bromo-2-metil-4-nitroanilina (D421)
Figure imgf000173_0003
A una solución de 5-bromo-2-metilanilina (5,0 g, 27 mmol) en H2SO4 conc. (40 ml) se le añadió en porciones KNO3 (2,7 g, 27 mmol) y se mantuvo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla resultante se agitó durante 2 h en un baño de hielo. La mezcla resultante se vertió en hielo-agua y se agitó durante 10 min. La mezcla se filtró y la torta se lavó con agua (100 ml). La torta se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto del título (3,1 g, rendimiento del 50 %).
D421 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,88 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,25 (s a, 2H), 2,16 (s, 3H).
Descripción D422
1 -(6-Bromo-5-nitro-1 H-indazol-1 -il)etanona (D422)
Figure imgf000173_0004
A una solución de 5-bromo-2-metil-4-nitroanilina (3,1 g, 13 mmol) en CHCh (50 ml) se le añadió Ac2O (5,5 g, 54 mmol) en un baño de hielo. A continuación, se añadieron KOAc (2,6 g, 27 mmol), 18-corona-6 (1,1 g, 4,1 mmol) y nitrito de isoamilo (3,2 g, 27 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua (100 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (200 ml). La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color pardo.
D4221H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,90 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (s, 1 H), 2,82 (s, 3H).
Descripción D423
6-Bromo-5-nitro-1 H-indazol (D423)
Figure imgf000174_0001
A una solución de 1-(6-bromo-5-nitro-1H-indazol-1-il)etanona(2,2 g, 7,8 mmol) en THF (10 ml) se le añadió NaOH acuoso (5 M, 6 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. Se añadió d Cm (100 ml) para extraer el compuesto deseado. La solución orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color pardo que se usó directamente para la siguiente etapa. D4231H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 513,74 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H). Descripción D424
6-Bromo-5-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D424)
Figure imgf000174_0002
A una suspensión de 6-bromo-5-nitro-1 H-indazol (1,03 g, 4,26 mmol) y DHP (717 mg, 8,25 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TsOH (146 mg, 0,825 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta (5 °C) durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), a continuación se lavó con Na2CO3 sat. (30 ml) y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (1,08 g, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color naranja.
D4241H RMN (300 MHz, CDCL): 58,35 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 5,75-5,71 (m, 1 H), 4,04-3,99 (m 1 H), 3,82­ 3,74 (m, 1 H), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,21 -2,08 (m, 2H), 1,85-1,66 (m, 3H).
Descripción D425
4-(5-Nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (D425)
Figure imgf000174_0003
A una suspensión de 6-bromo-5-nitro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (1,08 g, 3,31 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,08 g, 3,48 mmol) y Na2CO3 (878 mg, 8,28 mmol) en dioxano (12 ml) y agua (2,5 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 0,166 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 100 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color naranja. D4251H RMN (300 MHz, CDCl3): 58,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,76-5,61 (m, 2H), 4,13-4,01 (m 3H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 1 H), 2,41 -2,28 (m, 2H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,85-1,65 (m, 3H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D426
4-(5-Amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D426)
Figure imgf000174_0004
A una solución de 4-(5-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1,0 g, 2,3 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd/C (10 %, 100 mg) a ta. La mezcla resultante se agitó a 50 °C en una atmósfera de H2 (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (876 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.
D426 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,82 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,66-5,62 (m, 1 H), 4,41 -4,24 (m, 2H), 4,07­ 4,01 (m 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,64-2,48 (m, 1 H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 3H), 1,83-1,63 (m, 5H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D427
5-Cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (D427)
Figure imgf000175_0001
Una solución de NaNO2 (165 mg, 2,39 mmol) en agua (5 ml) se añadió gota a gota a una solución de 4-(5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (870 mg, 2,17 mmol) en HCl conc. (3 ml) en un baño de hielo (0-5 °C). A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 15 min más en un baño de hielo. A continuación, la mezcla se añadió en una porción a una suspensión de CuCl (387 mg, 3,91 mmol) en agua (5 ml) a 60 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió gradualmente a Na2CO3 sat. (50 ml) y se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió amoniaco (30 %, 5 ml) a la mezcla y se agitó durante 5 min. A continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (400 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. D4271H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 513,15 (s a, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,10-3,06 (m, 3H), 2,69-2,62 (m, 2H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 2H).
Descripción D428
5-Cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (D428)
Figure imgf000175_0002
A una solución de 5-cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (350 mg, 1,48 mmol) y oxetan-3-ona (534 mg, 7,40 mmol) en DCE (10 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió HCl/MeOH (8 M, dos gotas) a ta. Después, la mezcla resultante se agitó durante 20 min, se añadió en porciones NaBH3CN (279 mg, 4,44 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 sat. (50 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM:MeOH = 20:1) para dar el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
D428 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 10,39 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,77-4,68 (m, 4H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 4H), 1,84-1,74 (m, 2H).
Descripción D429
5-Cloro-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (D429)
Figure imgf000175_0003
A una suspensión de 5-cloro-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (50 mg, 0,17 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (64 mg, 0,17 mmol), Cul (32 mg, 0,17 mmol) y K3PO4 (72 mg, 0,34 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (48 mg, 0,34 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (NH4HCO3 al 0,1 %); procedimiento: 60-80 % de A; caudal: 15 ml/min] para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco. D429 1H RMN (300 MHz, CüCh): 58,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,76-4,65 (m, 6H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,16-4,04 (m, 2H), 3,94-3,84 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 1H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 4H), 1,96-1,70 (m, 4H), 1,66-1,51 (m, 4H).
Descripción D430
4-(5-Cloro-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D430)
Figure imgf000176_0001
A una solución de 5-cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (500 mg, 2,12 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron Boc2O (1,39 g, 6,36 mmol) y DMAP (259 mg, 2,12 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en MeOH (5 ml). Se añadió KOH (356 mg, 6,36 mmol) al sistema y la solución se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título (280 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco.
D430 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 10,30 (s a, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,40-4,21 (m, 2H), 3,33­ 3,20 (m, 1H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D431
4-(5-Cloro-1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (D431)
Figure imgf000176_0002
A una suspensión de 4-(5-cloro-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (95 mg, 0,28 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (94 mg, 0,28 mmol), Cul (53 mg, 0,28 mmol) y K3 PO4 (119 mg, 0,560 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0,56 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre NH4Cl (sat., 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (TFA al 0,1 %); procedimiento: 83 % de A; caudal: 15 ml/min, 254 nm] para dar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
D431 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,82 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,39-4,24 (m, 4H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 4H), 3,32-3,24 (m, 1H), 3,20-3,13 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 2H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D432
4-(5-Cloro-1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (D432)
A una suspensión de 4-(5-cloro-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,28 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (94 mg, 0,28 mmol), Cul (53 mg, 0,28 mmol) y K3 PO4 (119 mg, 0,560 mmol) en tolueno ( 2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0,56 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre NH4Cl (sat., 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (TFA al 0,1 %); procedimiento: 83 % de A; caudal: 15 ml/min, 254 nm] para dar el compuesto del título (74 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4321H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,81 (s, 1 H), 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,40-4,22 (m, 4H), 4,11 -4,07 (m, 1 H), 3,83-3,67 (m, 4H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D433
4-(5-Cloro-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (D433)
Figure imgf000177_0001
A una suspensión de 4-(5-cloro-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (80 mg, 0,24 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidina (90 mg, 0,24 mmol), Cul (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (102 mg, 0,480 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre NH4Cl (sat., 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C18 5 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (TFA al 0,1 %); procedimiento: 50-90 % de A; caudal: 20 ml/min, 254 nm] para dar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4331H RMN (300 MHz, CDCh): 58,73 (s, 1 H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,78-4,26 (m, 8H), 3,92-3,82 (m, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1 H), 3,34-3,23 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,87-1,55 (m, 8H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D434
(S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D434)
Figure imgf000177_0002
A una solución de 4, 6-diyodo-2-metilpirimidina (2 g, 5,8 mmol) y (S)-pirrolidin-3-ol (717 mg, 5,8 mmol) en THF/EtOH (40 ml/40 ml) se le añadió DIEA (2,25 g, 17,4 mmol). A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación, la reacción se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 10:1-6:1 ~ DCM:MeOH = 50:1 -40:1 -30:1) para obtener un sólido de color blanco cremoso (2,8 g).
D434 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 8,17 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,05-4,96 (d, J = 35,2Hz, 1 H), 4,38 - 4,32 (d, J = 24,4Hz, 1 H), 3,64 - 3,60 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 2H).
Descripción D435
(R)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D435)
Figure imgf000177_0003
A una solución de 4, 6-diyodo-2-metilpirimidina (2 g, 5,8 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ol (717 mg, 5,8 mmol) en THF/EtOH (40 ml/40 ml) se le añadió DIEA (2,25 g, 17,4 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 6:1-1:1 ~DCM:MeOH = 40:1) para obtener un sólido de color amarillo (2,64 g).
D435 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,16 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,04 - 4,95 (d, J = 35,2Hz, 1H), 4,38 - 4,31 (d, J = 27,2Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 2H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,98 - 1,81 (m, 2H).
Descripción D436
(trans)-4-Fluoro-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D436)
Figure imgf000178_0001
Una mezcla de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (692 mg, 2 mmol), hidrocloruro de (trans)-4-fluoropirrolidin-3-ol (283 mg, 2 mmol) y DIPEA (774 mg, 6 mmol) en THF/EtOH (40 ml/40 ml) se agitó a ta durante 14 h. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó por columna para dar un sólido de color blanco (490 mg, rendimiento del 75 %).
D4361H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 56,87 (s, 1H), 5,64-5,56 (m, 1H), 5,15-4,96 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,80-3,51 (m, 3H), 2,33 (s, 3H).
Descripción D437
(trans)-4-Fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D437)
Figure imgf000178_0002
A una suspensión de (trans)-4-fluoro-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (200 mg, 0,62 mmol), 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (138 mg, 0,51 mmol), Cul (97 mg, 0,51 mmol) y K3PO4 (216 mg, 1,02 mmol) en tolueno seco (20 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (90 mg, 1,02 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 15:1) para dar el producto (80 mg, rendimiento del 33,6 %) en forma de un sólido de color blanco. (45 mg, rendimiento: 19 %)
D4371H RMN (400 MHz, CDCh) 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,01 - 5,15 (m, 1H), 4,71 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,53 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,73-3,86 (m, 2H), 3,54-3,57 (m, 1H); 2,97-2,99 (m, 2H); 2,83-2,87 (m, 1H), 2,66 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,17 (s, 1H), 1,85-2,11 (m, 7H).
Descripción D438
(trans)-4-Fluoro-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D438)
Figure imgf000178_0003
Una mezcla de 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (600 mg, 2 mmol), hidrocloruro de (trans)-4-fluoropirrolidin-3-ol (235 mg, 1,66 mmol) y DiPeA (641 mg, 4,97 mmol) en THF/EtOH (40 ml/40 ml) se agitó a ta durante 14 h. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó por columna para dar un sólido de color blanco (300 mg) y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Descripción D439
(trans)-4-Fluoro-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D439)
Figure imgf000179_0001
A una suspensión de (trans)-4-fluoro-1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (300 mg, 0,88 mmol), 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol ( 2 8 6 mg, 0,88 mmol), Cul (170 mg, 0,88 mmol) y K3PO4 (373 mg, 1,76 mmol) en tolueno seco (30 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (156 mg, 1,76 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 15:1) para dar el producto (220 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4391H RMN (400 MHz, CDCh) ó 8,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,84-3,87 (m, 3H), 3,49-3,56 (m, 1 H); 2,94 (m, 2H); 2,92 (m, 1 H), 2,46 (s, 3H); 1,86-2,04 (m, 7H).
Descripción D440
1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-carboxilato de metilo (D440)
Figure imgf000179_0002
Se añadió hidrocloruro de azetidin-3-carboxilato de metilo (437 mg, 2,89 mmol) a la solución de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (230 mg, 2,0 mmol) y Et3N (5 ml) en iPrOH (100 ml) a TA y la reacción se agitó a TA durante 2 durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 6/1) para dar el producto en forma de aceite de color amarillo (680 mg, rendimiento del 70,7 %).
D4401H RMN (400 MHz, CDCh): ó 6,50 (s, 1H), 4,20, 4,23, 4,24, 4,25(dd, J1=8,4Hz, J2= 5,6Hz). 3,77(s, 3H), 3,56~ 3,60(m, 1 H), 2,46(s, 3H)
Descripción D441
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-carboxilato de metilo (D441)
Figure imgf000179_0003
La mezcla de 1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-carboxilato de metilo (300 mg, 0,9 mmol), 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (245 mg, 0,9 mmol), CuI (171 mg, 0,9 mmol) y K3PO4(383 mg, 1,8 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (159 mg, 1,8 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por columna (DCM/MeOH = 50/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (30 mg, rendimiento = 7,0 %).
D441 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %). Tr = 1,07 min; MS Calc.: 476,2; MS observada: 477,4 [M+H]+.
Descripción D442
3-Hidroxi-3-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D442)
Figure imgf000180_0001
Se añadió lentamente n-BuLi (2,0 ml, 2,5 M, 5,0 mmol) a la solución de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (1,18 g, 4,0 mmol) en THF seco (15 ml) a -80 °C. A continuación, la solución de 3-oxopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) en THF seco (5,0 ml) se añadió a la mezcla de reacción antes de agitar la mezcla de reacción a -78 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó a -75 °C durante 1 hora y a continuación la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc: PE = 1: 3 ~ 1:1) para dar el producto deseado (920 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4421H RMN (400 MHz, CDCls): 57,92 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,5-4,01 (m, 1H), 3,78~3,75 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,61 -2,56 (m, 1H), 2,29-2,00 (m, 6H), 1,80-1,58 (4H), 1,50 (s, 9H), 1,50-1,44 (m, 4H).
Descripción D443
3-Fluoro-3-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D443)
Figure imgf000180_0002
Se añadió lentamente DAST (715 mg, 4,42 mmol) a la solución de 3-hidroxi-3-(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (920 mg, 2,21 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C y la reacción se agitó a TA durante 1 hora. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc: PE = 1:10) para dar el producto deseado (420 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un aceite de color pardo claro. D4431H RMN (400 MHz, CDCta): 57,94 (s, 1H), 7,54 (s, 2H), 5,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,04-4,000 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,30-2,73 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 6H), 1,80-1,58 (4H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D444
Sal TFA de 6-(3-fluoropiperidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (D444)
Figure imgf000180_0003
Se añadió TFA (0,5 ml) a la solución de 3-fluoro-3-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (420 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) a TA y la reacción se agitó a TA durante una noche. A continuación, la solución de reacción se concentró para dar el producto deseado en forma de un aceite de color pardo. (400 mg, rendimiento del 100 %). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
D444 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,6 min, Tr = 0,779 min; MS Calc.: 233,1, MS observada: 234,3 [M+H]+
Descripción D445
6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (D445)
Figure imgf000180_0004
Se añadió CH2O (0,4 ml, 5,0 mmol) a la solución de sal TFA de 6-(3-fluoropiperidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (400 mg, 1,0 mmol) en MeOH (4,0 ml) a TA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (252 mg, 4,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la solución de reacción se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (MeOH: DCM = 1: 5) para dar el producto deseado (210 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite incoloro.
D445 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 0,63 min y 0,86 min; MS Calc.: 247,1, MS observada: 248,3 [M+H]+
Descripción D446
6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D446)
Figure imgf000181_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol (210 mg, 0,8 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (340 mg, 0,87 mmol), Cul (200 mg, 1,05 mmol) y K3PO4(424 mg, 2,0 mmol) en tolueno (5 ml) y DMF (2 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (176 mg, 2,0 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con salmuera (3 x 50 ml) y la solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM = 1/20) para dar un sólido de color blanquecino (210 mg, rendimiento del 42 %). El sólido se lavó con hexano para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (180 mg, rendimiento del 36 %)
D4461H RMN (400 MHz, CDCta): 58,97 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,67 (s, 1H), 4,73-4,67 (m, 2H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,16~4,05 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,91 ~3,86 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,66 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,45-1,55 (m, 12H).
Descripción D447
Hidrocloruro de (trans)-4-(5-Metil-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (D447)
Figure imgf000181_0002
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (7,30 g, 17,6 mmol) en CH3OH (60 ml) se le añadió HG/CH3OH (8 M, 20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (5,9 g) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
Descripción D448
3-Hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (D448)
Figure imgf000181_0003
A una solución de hidrocloruro de (trans)-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (5,90 g en bruto, 17,6 mmol) en metanol (120 ml) se le añadió una solución de KOH (2,50 g en 50 ml de agua, 43,9 mmol) a ta. A continuación, se añadió lentamente (Boc)2O (4,60 g, 21,1 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se extrajo con DCM (150 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo de 10:1 a 5:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (4,83 g, rendimiento del 83 % después de dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
D448 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,17 (s a, 1H) 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,49-4,48 (m, 1H), 4,21­ 4,11 (m, 1H), 3,92-3,38 (m, 1H), 3,02-2,95 (m, 1H), 2,85-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 2H), 1,51 (s, 9H)
Descripción D449 y D450
3-Hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-ferc-butilo (enantiómero 1, D449; enantiómero 2, D450)
Figure imgf000182_0001
Se separó 3-hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (1,24 g, 3,75 mmol) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm; fase: Hex:EtOH = 70: 30; F: 15 ml/min; W: 230 nm; T: 30 °C) para obtener el enantiómero 1 (440 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanco y el enantiómero 2 (460 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
D449 (enantiómero 1) 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,11 (m, 1H) 7,96 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,53-4,43 (m, 1 H), 4,25-4,17 (m, 1 H), 3,91-3,84 (m, 1 H), 3,00-2,96 (m, 1 H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,82-1,80 (m, 1 H), 1,64-1,58 (m, 2H), 1,50 (s, 9H). HPLC quiral: Chiralpak IC, 5 um 4,6*250 nm; fase: Hex:EtOH = 70: 30; F = 0,5 ml/min; W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 6,417 min, 98,95 % de e.e.
D450 (enantiómero 2) 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,23 (m, 1H) 7,93 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,49-4,47 (m, 1 H), 4,27-4,15 (m, 1 H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,04-2,94 (m, 1 H), 2,80-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 1 H), 1,61 -1,59 (m, 3H), 1,51 (s, 9H). HPLC quiral: Chiralpak IC, 5 um 4,6*250 nm; fase: Hex:EtOH = 70: 30; F = 0,5 ml/min; W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 7,967 min, 96,31 % de e.e.
Descripción D451
3-Hidroxi-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íercbutilo (enantiómero 1, D451)
Figure imgf000182_0002
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (80 mg, 0,24 mmol, enantiómero 1) en tolueno (3 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (56 mg, 0,29 mmol), Cul (46 mg, 0,24 mmol), K3PO4(102 mg, 0,48 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (69 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 protegida durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, a la mezcla se le añadió amoniaco hidrato (25 %, 5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con el procedimiento (CH3CN al 40-80 % en H2O (TFA al 0,01 %)) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
D451 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,68 (s, 1 H), 8,20 (s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,40-4,34 (m, 1 H), 4,20-4,12 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,80-3,71 (m, 8H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,90­ 1,83 (m, 1 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D452
Hidrocloruro de (trans)-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 1, D452)
Figure imgf000182_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (enantiómero 1, 60 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto (70 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
D452 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,49 min; MS Calc.: 408; MS observada: 409 [M+1]+.
Descripción D453
3-Hidroxi-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íercbutilo (enantiómero 2, D453)
Figure imgf000183_0001
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (82 mg, 0,25 mmol) (enantiómero 2) en tolueno (3 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (57 mg, 0,30 mmol), Cul (47 mg, 0,25 mmol), K3 PO4O 0 5 mg, 0,50 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (70 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 protegida durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, a la mezcla se le añadió amoniaco hidrato (25 %, 5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml x 4). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (63 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4531H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,73 (s, 1 H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 4,39-4,34 (m, 1 H), 4,18-4,13 (m, 1 H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,81 -3,71 (m, 8H), 3,13-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,68 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,90­ 1,85 (m, 1 H), 1,62-1,58 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D454
Hidrocloruro de (trans)-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 2, D454)
Figure imgf000183_0002
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (enantiómero 2, 63 mg, 0,12 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto (75 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
D454 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 2,5 min], Tr = 1,49 min; MS Calc.: 408; MS observada: 409 [M+1]+.
Descripción D455
3-Hidroxi-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íero-butilo (enantiómero 1, D455)
Figure imgf000183_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (80 mg, 0,24 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (2 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (93 mg, 0,29 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol), K3PO4(102 mg, 0,48 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 115 °C en una atmósfera de N2 protegida durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, a la mezcla se le añadió amoniaco hidrato (25 %, 10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco.
D455 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,74 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,39-4,31 (m, 1 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 4,03 (s, 3H), 3,92-3,83 (m, 1 H), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,67-3,64 (m, 4H), 3,11 -3,02 (m, 1 H), 2,92-2,66 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, 1 H), 1,67-1,57 (m, 1 H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D456
Hidrocloruro de (trans)-4-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 1, D456)
Figure imgf000184_0001
A una solución de 3-hidroxi-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (enantiómero 1,31 mg, 0,06 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto (430 mg) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
Descripción D457
3-Hidroxi-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-íerc-butilo (enantiómero 2, D457)
Figure imgf000184_0002
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (trans)-terc-butilo (80 mg, 0,24 mmol) (enantiómero 2) en tolueno (2 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (93 mg, 0,29 mmol), Cul (46 mg, 0,24 mmol), K3 PO4 (102 mg, 0,48 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (68 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó a 115 °C en una atmósfera de N2 protegida durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, a la mezcla se le añadió amoniaco hidrato (25 %, 10 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (68 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco.
D457 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,76 (s, 1 H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,38-4,31 (m, 1 H), 4,17-4,12 (m, 1 H), 4,05 (s, 3H), 3,92-3,82 (m, 1H), 3,79-3,76 (m, 4H), 3,70-3,66 (m, 4H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,97-2,63 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,89-1,82 (m, 1 H), 1,73-1,57 (m, 1 H), 1,51 (s, 9H).
Descripción D458
(trans)-4-(5-Metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (sa1HCl) (enantiómero 2, D458)
Figure imgf000184_0003
A una solución de 3-hidroxi-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (trans)-terc-butilo (68 mg, 0,13 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto (62 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
D458 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min], Tr = 1,77 min; MS Calc.: 424; MS observada: 425 [M+1]+.
Descripción D459
5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbaldehído (D459)
Figure imgf000185_0001
A una solución de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (6,90 g, 23,5 mmol) en 100 ml de THF seco se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF, 18,8 ml, 46,9 mmol) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió DMF seco (34,2 g, 46,8 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título (3,2 g, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D4591H RMN (300 MHz, CDCh): 510,37 (s, 1 H), 8,08 (s, 1), 8,00 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 5,80-5,76 (m, 1 H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1 H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,81 -1,65 (m, 3H).
Descripción D460
5-Metil-6-(oxiran-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (D460)
Figure imgf000185_0002
A una solución enfriada con hielo de NaH (60 % en aceite mineral, 74 mg, 3,08 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de yoduro de trimetilsulfoxinio (677 mg, 3,08 mmol) en DMSO (4 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min. A continuación, se añadió 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbaldehído (500 mg, 2,05 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título (87 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D4601H RMN (300 MHz, CDCh): 57,93 (s, 1 H), 7,48-7,45 (m, 2H), 5,68 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1 H), 4,13-4,03 (m, 2H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1 H), 2,72-2,54 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 3H).
Descripción D461
2-((2-Hidroxietil)amino)-1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)etanol (D461)
Figure imgf000185_0003
Una mezcla de 5-metil-6-(oxiran-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (560 mg, 2,17 mmol) y 2-aminoetanol (2,03 g, 33,3 mmol) en THF (8 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se purificó por columna C18 eluyendo con ACN/H2O (0-60 % en 40 min) para dar el compuesto del título (370 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un aceite incoloro.
D461 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,92 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 5,72-5,69 (m, 1 H), 5,09-5,05 (m, 1 H), 4,02­ 3,99 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m, 3H), 2,95-2,53 (m, 8H), 2,40 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 2H), 1,78-1,63 (m, 3H).
Descripción D462
(2-Hidroxi-2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)etil)(2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (D462)
Figure imgf000185_0004
A una mezcla de 2-((2-hidroxietil)amino)-1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)etanol (2,30 g, 7,21 mmol) y trietilamina (1,46 g, 14,42 mmol) en THF seco (35 ml) se le añadió Boc2O (1,57 g, 7,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo:EtOAc de 10:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color blanco. D462 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,39-5,28 (m, 1H), 4,04-3,13 (m, 9H), 2,59-2,46 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).
Descripción D463
2-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (D463)
Figure imgf000186_0001
A una solución de (2-hidroxi-2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)etil)(2-hidroxietil)carbamato de terebutilo (1,30 g, 3,10 mmol) en THF seco (120 ml) se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 310 mg, 7,76 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se enfrió a 0 °C y se añadió 1 -(4-tolilsulfonil)imidazol (758 mg, 3,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NH4Cl (150 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo:EtOAc = 4: 1) para dar el compuesto del título (0,93 g, rendimiento del 75 %) en forma de un aceite incoloro.
D4631H RMN (300 MHz, CDCta): 57,95 (s, 1H), 7,70-7,68 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,74 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,67­ 4,63 (m, 1H), 4,20-4,04 (m, 4H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,86-2,73 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,34-2,14 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Descripción D464
2-(5-Metil-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (D464)
Figure imgf000186_0002
Una mezcla de 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (930 mg, 2,32 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró directamente a presión reducida para dar un sólido de color blanco. El sólido se disolvió en MeOH (30 ml) y agua (6 ml). A continuación, se añadieron KOH (390 mg, 6,96 mmol) y Boc2O (759 mg, 3,48 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (80 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto (840 mg, cuantitativo) en forma de un gel de color amarillo pálido que se usó directamente para la siguiente etapa.
D464 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % NH4OAc al 0,02 % en 3,0 min], Tr = 1,62 min; MS Calc.: 317; MS observada: 262 [M-56+1]+.
Descripción D465 y D466
2-(5-Metil-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 1, D465; enantiómero 2 D466)
Figure imgf000186_0003
Se resolvió 2-(5-metil-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo racémico (900 mg, 2,84 mmol) con una columna de HPLC quiral en condición quiral (chiralpak, IB, 5 um, 4,6*250 nm, fase: Hex:EtOH = 70:30, F:15 ml/min, W: 214 nm, T : 30) para dar el enantiómero 1 (320 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanco y el enantiómero 2 (280 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color blanco. D465 (enantiómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 10,19 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,65-4,62 (m, 1H), 4,18-3,98 (m, 3H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Condición quiral: Chiralpak IB 5 um 4,6*250 nm, Hex:EtOH = 70: 30; flujo: 1,0 ml/min; W: 230 nm; T = 30 °C. Tr = 4,531 min, 99,4 % de e.e.
D466 (enantiómero 2): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 10,31 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,65­ 4,62 (m, 1H), 4,15-3,98 (m, 3H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). Condición quiral: Chiralpak IB 5 um 4,6*250 nm, ACN: IPA = 70:30, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,997 min, 100 % de e.e.
Descripción D467
2-(5-Metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 1, D467)
Figure imgf000187_0001
Una mezcla de 2-(5-metil-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,25 mmol) y 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (104 mg, 0,278 mmol), Cul (48 mg. 0,25 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (72 mg, 0,51 mmol) y fosfato de potasio (107 mg, 0,506 mmol) en tolueno (4 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco (6 %, 60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (76 mg, rendimiento del 54 %) en forma de una espuma de color blanco. D4671H r MN (300 MHz, CDCh): 59,00 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,73-4,62 (m, 3H), 4,41 -4,33 (m, 2H), 4,26-3,92 (m, 5H), 3,85-3,73 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,86-1,55 (m, 6H), 1,49 (s, 9H).
Descripción D468
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, D468)
Figure imgf000187_0002
Una mezcla de 2-(5-metil-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 1, 70 mg, 0,12 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar el compuesto del título (58 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D468 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 2-60 % NH4OAc al 0,02 % en 3,0 min], Tr = 2,20 min; MS Calc.: 380; MS observada: 381 [M+1]+.
Descripción D469
2-(5-Metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 2, D469)
Figure imgf000187_0003
Una mezcla de 2-(5-metil-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de íerc-butilo (80 mg, 0,25 mmol) (enantiómero 2) y 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (113 mg, 0,301 mmol), Cul (38 mg. 0,20 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (56 mg, 0,40 mmol) y fosfato de potasio (85 mg, 0,40 mmol) en tolueno (4 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 2 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (6 %, 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (EtOAc:éter de petróleo = 2: 3) para dar el compuesto del título (125 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color blanco.
D469 1H RMN (300 MHz, CDCta): 59,00 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,73-4,64 (m, 3H), 4,40-4,33 (m, 2H), 4,23-3,99 (m, 5H), 3,88-3,73 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,12-2,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,86­ 1,53 (m, 6H), 1,49 (s, 9H).
Descripción D470
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sa1HCl) (enantiómero 2, D470)
Figure imgf000188_0001
Una mezcla de 2-(5-metil-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (enantiómero 2, 125 mg, 0,222 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D470 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 2-60 % NH4OAc al 0,02 % en 3,0 min], Tr = 1,35 min; MS Calc.: 380; MS observada: 381 [M+1]+.
Descripción D471
2-(1-(6-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de terobutilo (enantiómero 1, D471)
Figure imgf000188_0002
Una mezcla de éster fere-butílico del ácido 2-(5-metil-1H-indazol-6-il)-morfolin-4-carboxílico (95 mg, 0,30 mmol) (enantiómero 1) y 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (138 mg, 0,45 mmol), Cul (57 mg. 0,30 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol) y fosfato de potasio (127 mg, 0,600 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se trituró en EtOAc (1 ml) y éter de petróleo (5 ml) para dar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. D471 1H RMN (300 m Hz , DMSO-afe): 58,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,63-4,58 (m, 2H), 4,29-4,24 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,90-3,65 (m, 6H), 3,05-2,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Descripción D472
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sal HCl) (enantiómero 1, D472)
Figure imgf000188_0003
Una mezcla de 2-(1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de fere-butilo (enantiómero 1, 130 mg, 0,262 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar el compuesto en bruto (109 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo que se usó directamente para la siguiente etapa.
D472 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 2-60 % NH4OAc al 0,02 % en 3,0 min], Tr = 1,52 min; MS Calc.: 396; MS observada: 397 [M+1]+.
Descripción D473
2-(1-(6-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de te re -b u t ilo (enantiómero 2, D473)
Figure imgf000189_0001
Una mezcla de 2-(5-metil-1 H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (95 mg, 0,30 mmol) (enantiómero 2) y 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (138 mg, 0,450 mmol), Cul (57 mg. 0,30 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol) y fosfato de potasio (127 mg, 0,600 mmol) en tolueno (5 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (6 %, 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se trituró en éter de petróleo (4 ml) y EtOAc (0,5 ml) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D4731H RMN (300 MHz, CDCb): 59,05 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,84-4,76 (m, 1 H), 4,67-4,63 (m, 1 H), 4,43-4,37 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,05-3,97 (m, 4H), 3,91 -3,87 (m, 2H), 3,79-3,07 (m, 1 H), 3,08-2,96 (m, 1 H), 2,84-2,72 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
Descripción D474
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sal HCl) (enantiómero 2, D474)
Figure imgf000189_0002
Una mezcla de 2-(1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (enantiómero 2, 150 mg, 0,262 mmol) en HCl/dioxano (4 M, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar el compuesto en bruto (150 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco que se usó directamente para la siguiente etapa.
D474 LC-MS: [fase móvil: Acetonitrilo al 2-60 % NH4OAc al 0,02 % en 3,0 min], Tr = 2,39 min; MS Calc.: 396; MS observada: 397 [M+1]+.
Descripción D475
6-Cloro-1-(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (D475)
Figure imgf000189_0003
A una mezcla de 6-cloro-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (6,00 g, 39,1 mmol) y K2CO3 (16,2 g, 117 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadió PMB-Cl (10,4 g, 66,5 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró directamente al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 15:1) para dar el producto deseado (4,8 g, rendimiento del 44 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D4751H RMN (300 MHz, CDCh): 57,99 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 10-95 % NH4OAC al 0,02 % en 4 min] Tr = 2,518 min; MS Calc.: 273; MS observada: 274 [M+1]+.
Descripción D476
1-(4-Metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (D476)
Figure imgf000190_0001
A una solución de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (5,20 g, 19,0 mmol) y TMSOK (3,65 g, 28,5 mmol) en DMF(30 ml) se le añadió NaH (60 % en aceite mineral, 2,30 g, 57,0 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). La capa acuosa se ajustó a pH = 7 con HCl conc. La suspensión se filtró. La torta se lavó con H2O (10 ml x 3) y se secó al vacío para dar el producto deseado (3,2 g, rendimiento del 6 6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D4761H RMN (300 MHz, DMSO-de): 511,78 (s a, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,37-6,34 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Descripción D477
5-Bromo-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (D477)
Figure imgf000190_0002
A una solución de 1-(4-metoxibencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (3,20 g, 12,5 mmol) en AcOH (30 ml) se le añadió Br2 (2,11 g, 13,2 mmol). La reacción se agitó durante 1 h. La suspensión se filtró. La torta se lavó con AcOH (5 ml x 3) y a continuación se secó al vacío para dar el producto deseado (4,54 g, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D477 1H RMN (300 MHz, DMSO-rá): 58,33 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6 , 8 8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Descripción D478
5-Bromo-1 -(4-metoxibencil)-6-(metoximetoxi)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (D478)
Figure imgf000190_0003
A una suspensión de 5-bromo-1 -(4-metoxibencil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (4,34 g, 13,0 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DIPEA (5,03 g, 39,0 mmol). A continuación, se añadió MOMCI (2,08 g, 26,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 8 : 1) para dar el producto deseado (3,70 g, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D478 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,14 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,70 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Descripción D479
1 -(4-Metoxibencil)-6-(metoximetoxi)-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (D479)
Figure imgf000190_0004
A una mezcla de 5-bromo-1-(4-metoxibencil)-6-(metoximetoxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3,70 g, 9,79 mmol), ácido metilborónico (5,87 g, 97,9 mmol) y Na2CO3 (4,16 g, 39,2 mmol) en dioxano/H2O (50/5 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (1,60 g, 1,96 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 15:1) para dar el producto deseado (2,20 g, rendimiento del 73 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D479 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,78 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,69 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 10-95 % NH4OAc al 0,02 % en 4 min] Tr = 2,549 min; MS Calc.: 313; MS observada: 314 [M+1]+.
Descripción D480
1 -(4-Metoxibencil)-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (D480)
Figure imgf000191_0001
A una solución de 1-(4-metoxibencil)-6-(metoximetoxi)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,20 g, 7,03 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió HCl conc. (0,5 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró. La torta se lavó con dioxano (5 ml x 3) y se secó al vacío para dar el producto deseado (1,89 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4801H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 510,90 (s a, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 10-95 % NH4OAc al 0,02 % en 4 min] Tr = 1,948 min; MS Calc.: 269; MS observada: 270 [M+1]+.
Descripción D481
Trifluorometanosulfonato de 1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilo (D481)
Figure imgf000191_0002
A una solución de 1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ol (1,89 g, 7,03 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió piridina (1,67 g, 21,1 mmol). A continuación, se añadió gota a gota Tf2O (3,96 g, 14,1 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N2. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el producto deseado (2,47 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D481 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,99 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
LCMS: [fase móvil: Acetonitrilo al 10-95 % NH4OAc al 0,02 % en 5 min] Tr = 2,751 min; MS Calc.: 401; MS observada: 402 [M+1]+.
Descripción D482
Éster íerc-butílico del ácido 4-[1-(4-metoxi-bencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (D482)
Figure imgf000191_0003
A una mezcla de trifluorometano sulfonato de 1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-ilo (2,47 g, 6,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6 -dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tere-butilo (3,81 g, 12,3 mmol) y Na2CO3 (2,62 g, 24,6 mmol) en dioxano/H2O (50/5 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (1,01 g, 1,23 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre sílice (PE:EtOAc = 8: 1) para dar el producto deseado (2,71 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D4821H RMN (300 MHz, CDCta): 57,88 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,88­ 5,86 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,14-4,13 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,64-2,60 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
LCMS [fase móvil: Acetonitrilo al 10-95 % NH4OAc al 0,02 % en 5 min] Tr = 2,767 min; MS Calc.: 434, MS observada: 435 [M+1]+.
Descripción D483
4-(1-(4-Metoxibencil)-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D483)
Figure imgf000192_0001
A una solución de 4-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (2,71 g, 6,24 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió Pd/C (0,27 g). La mezcla se agitó durante 2 días en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado (2,37 g, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite de color amarillo. D483 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 57,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,13-3,06 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,07-1,93 (m, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D484
Sal TFA de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (D484)
Figure imgf000192_0002
A una solución de 4-(1-(4-metoxibencil)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,15 g, 4,93 mmol) en CH2G2 (15 ml) se le añadió TFA (50 ml) a °C. A continuación, la mezcla se calentó a 45 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto (2,8 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color negro que se usó directamente para la siguiente etapa.
D484 LC-MS: (fase móvil: del 95 % de agua y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua y el 95 % de CH3CN en 4 min, Tr = 1,561 min; MS Calc.: 216; MS observada: 217 (M+H)+.
Descripción D485
4-(5-Metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D485)
Figure imgf000192_0003
A una solución de sal TFA de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2,60 g en bruto, 4,93 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió una solución de KOH (4,65 g, 83,1 mmol) en agua (40 ml). A continuación, se añadió Boc2O (2,72 g, 12,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (200 ml) y agua (50 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por columna (PE:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto del título (620 mg, rendimiento del 40 % en dos etapas) en forma de un sólido de color blanco.
D485 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,96 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H).
Descripción D486
3-Hidroxiazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D486)
Figure imgf000192_0004
A una solución de hidrocloruro de azetidin-3-ol (2,00 g, 18,3 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se le añadieron TEA (5 ml) y (Boc)2O (4,80 g, 22,0 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml). La mezcla se lavó con agua (20 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (2,80 g, rendimiento del 88 %) en forma de aceite de color amarillo.
D486 1H RMN (300 MHz, CDCh): 54,58-4,56 (m, 1H), 4,17-4,11 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 2,51-2,49 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Descripción D487
3-(Benciloxi)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D487)
Figure imgf000193_0001
A una mezcla de NaH (60 % en aceite mineral, 464 mg, 11,6 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 3-hidroxiazetidin-lcarboxilato de ferc-butilo (1,00 g, 5,78 mmol) a 0 °C. Después de la agitación a 0 °C durante 20 min, se añadió (clorometil)benceno (874 mg, 6,94 mmol) a 0 °C. A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió hielo-agua (70 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un aceite incoloro.
D487 1H RMN (300 MHz, CDCls): 57,41-7,31 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,35-4,27 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Descripción D488
3-(Benciloxi)azetidina (D488)
Figure imgf000193_0002
A una solución de 3-(benciloxi)azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (600 mg, 2,28 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en agua (5 ml) y se añadió una solución sat. de Na2CO3 (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 54 %) en forma de aceite de color amarillo.
D4881H RMN (300 MHz, CDCls): 57,38-7,30 (m, 5H), 4,50-4,42 (m, 3H), 3,88-3,75 (m, 4H).
Descripción D489
2-Cloro-6-metoxipiridin-4-amina (D489)
Figure imgf000193_0003
A una solución de 2,6-dicloropiridin-4-amina (2,80 g, 17,2 mmol) en NMP (25 ml) se le añadió CHsONa (3,72 g, 68,8 mmol). La mezcla se agitó a 140 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco.
D4891H RMN (300 MHz, CDCls): 56,23 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,16 (s a, 2H), 3,86 (s, 3H).
Descripción D490
2-Cloro-4-yodo-6-metoxipiridina (D490)
Figure imgf000193_0004
A una solución de 2-cloro-6-metoxipiridin-4-amina (790 mg, 5,00 mmol) en CH3CN (5 ml) se le añadieron agua (5 ml) y HCl conc. (5 ml). A continuación se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (690 mg, 10,0 mmol) en agua (5 ml) a 0 °C. Después de la agitación a 0 °C durante 10 min, se añadió gota a gota una solución de Kl (1,66 g, 10,0 mmol) en agua (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. A continuación, la reacción se interrumpió con una solución sat. de Na2S2O3 (50 ml). Se añadió EtOAc (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE) para dar el compuesto del título (1,1 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco.
D490 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 57,26 (s, 1 H), 7,07 (s, 1H), 3,91 (s, 3H).
Descripción D491
4-(1-(2-Cloro-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D491)
Figure imgf000194_0001
A una solución de 4-(5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (160 mg, 0,506 mmol) en toIueno (5 mI) se Ie añadieron 2-cIoro-4-yodo-6-metoxipiridina (204 mg, 0,759 mmoI), CuI (95 mg, 0,51 mmoI), K3 PO4 (424 mg, 2,00 mmol) y N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (71,0 mg, 0,506 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color blanco.
D491 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,12 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 4,38-4,26 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,01 -1,80 (m, 4H), 1,52 (s, 9H).
Descripción D492
4-(1-(2-(3-(Benciloxi)azetidin-1-il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (D492)
Figure imgf000194_0002
A una solución de 4-(1 -(2-cloro-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1 -carboxilato de terebutilo (150 mg, 0,328 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron 3-(benciloxi)azetidina (107 mg, 0,656 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), xphos (62 mg, 0,13 mmol) y Cs2CO3 (426 mg, 1,31 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (90 mg, rendimiento del 47 %) en forma de aceite de color amarillo.
D492 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,04 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 4,53 (s, 3H), 4,37-4,25 (m, 4H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,20-3,08 (m, 1 H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Descripción D493
2,2,2-Trifluoroacetato de 1-(2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (D493)
Figure imgf000194_0003
A una solución de 4-(1 -(2-(3-(benciloxi)azetidin-1 -il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (90 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D493 LCMS [fase móvil: CH3CN al 30-95 % en 2,5 min]: Tr = 1,28 min; MS Calc.: 484; MS observada: 485 [M+H]+.
Descripción D494
1-(2-(3-(Benciloxi)azetidin-1-il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (D494)
Figure imgf000195_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 1 -(2-(3-(benciloxi)azetidin-1 -il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0,15 mmol) en DCE (5 ml) se le añadieron oxetan-3-ona (0,5 ml) y CH3OH (1 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (62 mg, 1,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 20:1) para dar el compuesto del título (50 mg, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color blanco.
D494 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,04 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,37-7,26 (m, 6H), 7,23 (s, 1 H), 4,69-4,67 (m, 4H), 4,60­ 4,53 (m, 3H), 4,33-4,80 (m, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,03-2,88 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,21 -2,09 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,91 -1,85 (m, 2H).
Descripción D495
6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 1, D495)
Figure imgf000195_0002
A una solución de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (50 mg, 0,16 mmol) (enantiómero 1) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (73 mg, 0,19 mmol), K3 PO4 (103 mg, 0,490 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (69 mg, 0,49 mmol) y CuI (93 mg, 0,49 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 3 h. A la mezcla se le añadió NH3- H2O (30 %, 40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3OH = 20:1) para dar el compuesto del título (68 mg, rendimiento del 76 %) en forma de un sólido de color blanco.
D495 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,01 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,78-4,65 (m, 8H), 4,41 -4,33 (m, 2H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,78-3,69 (m, 1 H), 3,58-3,45 (m, 1 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 3,05-3,01 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,43-2,16 (m, 4H), 2,04-1,71 (m, 4H).
Descripción D496
6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 2, D496)
Figure imgf000195_0003
A una solución de 6-(3,3-difluoro-1-oxetan-3-il-piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (50 mg, 0,16 mmol) (enantiómero 2) en tolueno (10 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (73 mg, 0,19 mmol), K3 PO4 (103 mg, 0,49 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (69 mg, 0,49 mmol) y CuI (93 mg, 0,49 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 3 h. A la mezcla se le añadió NH3- H2O (30 %, 40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2:CH3OH = 20:1) para dar el compuesto del título (93 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D496 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 59,01 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,76-4,68 (m, 8H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,92-3,84 (m, 1 H), 3,79-3,70 (m, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1 H), 3,45-3,29 (m, 1 H), 3,19-3,10 (m, 1 H), 3,06-3,01 (m, 1 H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,43-2,28 (m, 4H), 2,24-2,15 (m, 4H), 2,02-1,71 (m, 4H).
Descripción D497
2-(4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanol (D497)
Figure imgf000196_0001
A una suspensión de 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (150 mg, 0,434 mmol) y Et3N (220 mg, 2,17 mmol) en i-PrOH (5 ml) se le añadió 2-(piperazin-1-il)etanol (85 mg, 0,65 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por C18 para dar el compuesto del título (150 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanco. D497 1H RMN (300 MHz, CDCh): 56,78 (s, 1H), 3,68-3,61 (m, 6H), 2,60-2,54 (m, 6H), 2,45 (s, 3H).
Descripción D498
(3S,4S)-1-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (D498)
Figure imgf000196_0002
Una mezcla de (3S,4S)-pirrolidin-3,4-diol (96 mg, 0,95 mmol) y 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (300 mg, 0,867 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna en C18 usando CH3CN/H2O (5 %-95 %) para dar el producto deseado (170 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
D498 1H RMN (300 Hz, DMSO-cfe): 56,75 (s, 1 H), 5,19-5,11 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,48-3,42 (m, 3H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,28 (s, 3H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 4 min, la pureza es >95 %, Tr = 1,478 min; MS Calc.: 321, MS observada: 322 (M+H)+.
Descripción D499
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de te re -b u t i lo (D499)
Figure imgf000196_0003
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (500 mg, 1,98 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadieron 4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (998 mg, 2,78 mmol), K3PO4 (1,26 g, 5,94 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (1,12 g, 7,92 mmol) y Cul (1,13 mg, 5,94 mmol). La mezcla resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. A la mezcla se le añadió NH3-H2O (30 %, 80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 15 % de agua (NH4OAc al 0,1 %) y el 85 % de CH3CN al 15 % de agua (NH4OAc al 0,1 %) y el 85 % de CH3CN en 20 min, caudal: 50 ml/min) para dar el compuesto del título (693 mg, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanco.
D499 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,14-4,09 (m, 5H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 5H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
Descripción D500
Hidrocloruro de 1 -(2-metoxi-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (D500)
Figure imgf000197_0001
A una solución de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (696 mg, 1,37 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 10 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a ta. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (732 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color blanco.
D500 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,40 (s a, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98-3,87 (m, 6H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,38-3,37 (1H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,18-3,06 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,89-1,62 (m, 4H).
Descripción D501
(2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (D501)
Figure imgf000197_0002
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,463 mmol), (2S)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (194 mg, 0,463 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (131 mg, 0,923 mmol) y K3PO4 (195 mg, 0,920 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió CuI (175 mg, 0,920 mmol) en una atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se agitó 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM) para dar el producto deseado (180 mg, rendimiento del 77 %) en forma de aceite de color amarillo.
D501 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,41-4,01 (m, 5H), 3,95-3,46 (m, 8H), 3,21 -2,81 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,58 (m, 10H).
Descripción D502
(2R)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (D502)
Figure imgf000197_0003
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,463 mmol), (2R)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (194 mg, 0,463 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (131 mg, 0,923 mmol) y K3PO4 (195 mg, 0,920 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió CuI (175 mg, 0,920 mmol) en una atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se agitó 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM) para dar el producto deseado (165 mg, rendimiento del 71 %) en forma de aceite de color amarillo.
D502 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,96 (s, 1 H),4,69-4,63 (m, 1H), 4,42-4,01 (m, 5H), 3,95-3,48 (m, 8H), 3,21 -2,82 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,08-1,60 (m, 10H).
Descripción D503
5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (D503)
Figure imgf000198_0001
A una solución de 6-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (5,00 g, 16,9 mmol) en CH3OH (100 ml) se le añadieron Pd(OAc)2 (757 mg, 3,38 mmol), DPPF (1,87 g, 3,38 mmol) y NaOAc (4,60 g, 33,8 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C en una atmósfera de CO (5 MPa) durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se concentró. El residuo se dispersó en agua (100 ml). Se añadió EtOAc (100 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EtOAc = 10:1) para dar el compuesto del título (4,20 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D503 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,75 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,81-3,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 2H), 1,81-1,63 (m, 3H).
Descripción D504
(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)metanol (D504)
Figure imgf000198_0002
A una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carboxilato de metilo (4,20 g, 15,3 mmol) en THF (40 ml) se le añadió DIBAI-H (1 M en tolueno, 31 ml, 31 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. A la mezcla se le añadió una solución sat. de Na2SO4 (10 ml). La mezcla se filtró. Los filtrados se disolvieron en EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (3,60 g, rendimiento del 96 %) en forma de aceite de color amarillo.
D504 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,93 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 9,9, 2,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,06-4,01 (m, 1H), 4,79-3,71 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,21-2,07 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 3H).
Descripción D505
Metanosulfonato de (5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)metilo (D505)
Figure imgf000198_0003
A una solución de (5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)metanol (3,60 g, 14,6 mmol) en THF (30 ml) se le añadieron NEt3 (2,95 g, 29,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,99 g, 17,5 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (5,80 g, rendimiento >100 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D5051H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,71 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,80-3,76 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 3H).
Descripción D506
2-(5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)acetonitrilo (D506)
Figure imgf000198_0004
A una solución de metanosulfonato de (5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)metilo (5,80 g, en bruto, 14,6 mmol) en DMSO (30 ml) se le añadió NaCN (1,43 g, 29,2 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (PE:EtOAc de 10:1 a 2:1) para dar el compuesto del título (680 mg, rendimiento del 18 %) en forma de aceite de color amarillo.
D506 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,95 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,72 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 3H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,19-2,03 (m, 2H), 1,80-1,64 (m, 3H).
Descripción D507
Ácido 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)acético (D507)
Figure imgf000199_0001
A una solución de 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)acetonitrilo (7,80 g, 30,6 mmol) en etanol (240 ml) se le añadió una solución de KOH (10,3 g, 184 mmol) en agua (100 ml). La reacción se agitó a reflujo durante una noche. A continuación, la mezcla se evaporó para eliminar el etanol. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se separó. A la capa acuosa se le añadió HCl (4 M) para ajustar el pH = 5. Se añadió acetato de etilo (200 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (7,6 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D507 1H RMN (300 MHz, CDCta): 57,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,67 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,77-3,69 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,16-2,02 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 3H).
Descripción D508
2-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)acetato de metilo (D508)
Figure imgf000199_0002
A una mezcla de ácido 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)acético (1,15 g, 4,20 mmol) y carbonato de potasio (1,16 g, 8,40 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió Mel (1,19 g, 8,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml x 2), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc de 15:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (1,20 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
D508 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,68 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 6H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,17-2,02 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 3H).
Descripción D509
2-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pentanedioato de dimetilo (D509)
Figure imgf000199_0003
A una solución agitada de 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)acetato de metilo (1,50 g, 5,21 mmol) y ferc-butilóxido de potasio (1,17 g, 10,4 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió acrilato de metilo (0,900 g, 10,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. A continuación, la mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (éter de petróleo:EtOAc de 10:1 a 5:1) para dar el compuesto del título (0,65 g, rendimiento del 33 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
D509 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,92 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 9,6, 2,1 Hz, 1H), 4,05-4,02 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,65 (s, 6H), 2,59-2,49 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,39-2,29 (m, 3H), 2,19-2,08 (m, 2H), 2,04­ 2,00 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 3H).
Descripción D510
2-(5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pentano-1,5-diol (D510)
Figure imgf000200_0001
A una solución enfriada con hielo-agua de 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pentanedioato de dimetilo (1,63 g, 4,36 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió LiAlH4 (0,550 g, 13,1 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 hora, se añadió cuidadosamente agua (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc de 1:1 a 0:1) para dar el compuesto del título (1,10 g, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite incoloro.
D5101H RMN (300 MHz, CDCta): 57,91 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,69-5,66 (m, 1H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,81­ 3,70 (m, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,18-2,04 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,76-1,48 (m, 6H).
Descripción D511
5-Metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol (D511)
Figure imgf000200_0002
A una solución de 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pentano-1,5-diol (1,10 g, 3,46 mmol) en THF seco (60 ml) se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 415 mg, 10,4 mmol) a 0 °C. Después de agitar la mezcla a 0 °C durante 30 min, se añadió 1 -tosil-1 H-imidazol (0,850 g, 3,81 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 5:1) para dar el compuesto del título (0,31 g, rendimiento del 30 %) en forma de un gel de color amarillo. D511 1H RMN(300 MHz, CDCl3): 57,90 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,69 (dd, J =9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,08-3,97 (m, 3H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 3,58-3,39 (m, 2H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,61 -2,57 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,17-2,04 (m, 3H), 1,87-1,74 (m, 6H).
Descripción D512 y D513
5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 1, D512) y 5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 2, D513)
Figure imgf000200_0003
Una mezcla de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (0,310 g, 1,03 mmol) en HCl/metanol (4 M, 5 ml) se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y NaHCO3 (sat., 20 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se separó por HPLC prep. quiral (IC, CAN: IPA = 90:10, 18 ml/min, 254 nm) para dar el enantiómero 1 (65 mg, rendimiento del 21 %) y el enantiómero 2 (83 mg, rendimiento del 27 %), ambos en forma de un gel de color amarillo. D512 (enantiómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,95 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,56­ 3,38 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,07-2,04 (m, 1H), 1,87-1,72 (m, 3H). HPLC quiral: Chiral pak IF 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 85:15, flujo: 0,5 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,753 min, 100 % de e.e.
D513 (enantiómero 2): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,96 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,58­ 3,38 (m, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 1H), 1,87-1,73 (m, 3H). HPLC quiral: Chiral pak IF 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 85:15, flujo: 0,5 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,997 min, 98,77 % de e.e.
Descripción D514
(But-3-in-1-iloxi)(íerc-butil)difenilsilano (D514)
Figure imgf000201_0001
A una solución enfriada de but-3-in-1 -ol (2,10 g, 30,0 mmol) e imidazol (4,08 g, 60,0 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió una solución de TBDPSCI (9,9 g, 36,0 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C a ta en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAC = 50:1) para dar el compuesto del título (8,5 g, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D5141H RMN (300 MHz, CDCh): 57,69 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 4H), 7,44-7,37 (m, 6H), 3,80 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,49­ 2,43 (m, 2H), 1,97-1,95 (m, 1 H), 1,07 (s, 9H).
Descripción D515
5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbaldehído (D515)
Figure imgf000201_0002
A una solución de 6-bromo-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (6,90 g, 23,5 mmol) en 100 ml de THF seco se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en THF, 18,8 ml, 46,9 mmol) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió DMF seco (34,2 g, 46,8 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a -78 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:EtOAc = 6:1) para dar el compuesto del título (3,2 g, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
D5151H RMN (300 MHz, CDCh): 510,37 (s, 1H), 8,08 (s, 1), 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,80-5,76 (m, 1H), 4,05-4,01 (m, 1 H), 3,82-3,74 (m, 1 H), 2,74 (s, 3H), 2,58-2,50 (m, 1 H), 2,18-2,07 (m, 2H), 1,81 -1,65 (m, 3H).
Descripción D516
5-((ferc-Butildifenilsilil)oxi)-1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pent-2-in-1-ol (D516)
Figure imgf000201_0003
Una solución de (but-3-in-1-iloxi)(terc-butil)difenilsilano (308 mg, 1,0 mmol) en THF seco (10 ml) se trató con n-BuLi (2,5 mol/l en hexano, 0,5 ml) a -78 °C durante 5 min. Después de agitar la mezcla de reacción durante 15 min, se añadió una solución de 5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-carbaldehído (122 mg, 0,50 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAC de 10:1 a 5:1) y TLC prep. (PE:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (143 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color gris.
D5161H RMN (300 MHz, CDCh): 57,93 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,68-7,65 (m, 4H), 7,48 (s, 1 H), 7,42-7,33 (m, 6H), 5,69­ 5,66 (m, 2H), 4,02-3,97 (m, 1 H), 3,81 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,72-3,63 (m, 1H), 2,57-2,52 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,05-1,99 (m, 1 H), 1,76-1,69 (m, 3H), 1,04 (s, 9H).
Descripción D517
5-((ferc-Butildifenilsilil)oxi)-1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pentan-1-ol (D517)
Figure imgf000201_0004
Una mezcla de 5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1 -(5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pent-2-in-1 -ol (680 mg, 1,23 mmol) y dióxido de platino (68 mg) en EtOAc (40 ml) se hidrogenó en una atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (720 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. D5171H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67­ 7,61 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 6H), 5,72-5,68 (m, 1H), 5,02-5,00 (m, 1H), 4,07-4,04 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1 H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,05-2,04 (m, 1H), 2,01 -1,93 (m, 1H), 1,79­ 1,70 (m, 8H), 1,64-1,60 (m, 1H), 1,03 (s, 9H).
Descripción D518
1 -(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pentano-1,5-diol (D518)
Figure imgf000202_0001
A una solución de 5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)pentan-1-ol (5,34 g, 9,60 mmol) en THF (50 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (9,50 g, 36,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por columna C18 (ACN al 5-60 % en agua) para dar el compuesto del título (2,34 g, rendimiento del 76 %) en forma de un aceite incoloro.
D5181H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,91 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 5,72-5,68 (m, 1 H), 5,04-5,00 (m, 1 H), 4,10­ 4,02 (m, 1 H), 3,75-3,66 (m, 3H), 2,61 -2,51 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,14 (m, 1 H), 2,14-2,12 (m, 1 H), 2,03-1,93 (m, 1 H), 1,77-1,71 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H).
Descripción D519
5-Metil-1,6-bis(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (D519)
Figure imgf000202_0002
A una solución de 1-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)pentano-1,5-diol (2,34 g, 7,35 mmol) en THF seco (100 ml) se le añadió NaH (60 % en aceite mineral, 1,18 g, 29,4 mmol) a 0-5 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla a esta temperatura durante 30 min, se añadió 1 -tosil-1 H-imidazol (1,96 g, 8,82 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se vertió gradualmente en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE:EtOAC = 10:1) para dar el compuesto del título (965 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanco.
D5191H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,75-5,71 (m, 1H), 4,59-4,55 (m, 1 H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,81-3,64 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,97-1,92 (m, 1 H), 1,87-1,76 (m, 4H), 1,76-1,68 (m, 3H).
Descripción D520
5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D520)
Figure imgf000202_0003
A una solución de 5-metil-1,6-bis(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (960 mg, 3,20 mmol) en dioxano (30 ml) y metanol (10 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche y a continuación se concentró. Se añadió EtOAc al 50 % en PE (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco (700 mg). Se añadió NaHCO3 sat. (30 ml) y se agitó durante 10 min y el producto acuoso se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (570 mg, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanco.
D5201H RMN (300 MHz, CDCb): ó 10,41 (s a, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 4,59-4,56 (m, 1 H), 4,24­ 4,20 (m, 1 H), 3,73-3,65 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m, 1 H), 1,79-1,61 (m, 3H), 1,54-1,50 (m, 1H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,398 min; MS Calc.: 216, MS observada: 217 [M+H]+.
Descripción D521 y D522
5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (enantiómero 1, D521) y 5-Metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (enantiómero 2, D522)
Figure imgf000203_0001
Se separó 5-metil-6-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-indazol racémico (639 mg, 2,95 mmol) por HPLC prep. quiral para dar el enantiómero 1 (290 mg) y el enantiómero 2 (298 mg), ambos en forma de un sólido de Color amarillo.
D521 (enantiómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,95 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,73-3,66 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 3H), 1,54-1,50 (m, 1H).
HPLC quiral [Chiralpak OD-H, fase: CO2/MeOH = 70/30, caudal (CO2 : 2,1 ml/min; MeOH: 0,899 ml/min), T = 40 °C], Tr = 2,70 min, 99,33 % de e.e.
D522 (enantiómero 2): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,96 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,57 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,79-1,61 (m, 3H), 1,54-1,50 (m, 1H).
HPLC quiral [Chiralpak OD-H, fase: CO2/MeOH = 70/30, caudal (CO2 : 2,1 ml/min; MeOH: 0,899 ml/min), T = 40 °C], Tr = 5,63 min, 99,23 % de e.e.
Descripción D523
4-(5-Metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol y 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-ol (isómero) (D523)
Figure imgf000203_0002
A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (2,0 g, 6,7 mmol) en THF seco (20 ml) se le añadió gota a gota BH3.THF (1 M, 20 ml, 20 mmol) en un baño de hielo y una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cuidadosamente MeOH (4 ml). Después de agitar la mezcla resultante durante 30 min en un baño de hielo, le siguió NaOH (4 M, 5,0 ml, 20 mmol) y H2O2 (30 %, 2,3 g, 20 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2S2O3 (10 %, 100 ml) y se agitó durante 15 min. A continuación, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc = 2:1). El producto en bruto se trituró con PE/EtOAc (5/1,5 ml) y se filtró para dar el compuesto del título (1,0 g con el 9 % del isómero, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
D523 1H RMN (300 MHz, CDCh): 57,90 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 5,68-5,65 (m, 1H), 4,21 -4,14 (m, 1H), 4,10­ 3,97 (m, 3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 3,14-3,00 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,20-1,99 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 6H).
Descripción D524
6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol y 6-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (isómero) (D524)
Figure imgf000204_0001
A una solución de 4-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol (1,0 g con el 9 % de isómero, 3,2 mmol) en DCM seco (150 ml) se le añadió DAST (2,06 g, 12,8 mmol) a -60 °C en una atmósfera de N2. Después de la agitación a -60 °C durante 20 min, la mezcla de reacción se calentó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió gradualmente en Na2CO3 (10 %, 150 ml) y se agitó durante 15 min. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (1,0 g con el 9 % de isómero, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color ligeramente pardo.
D524 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 7,92 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 5,74-5,70 (m, 1H), 5,10-4,84 (m, 1H), 4,19-4,10 (m, 1 H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 1 H), 3,69-3,62 (m, 1 H), 3,55-3,34 (m, 2H), 2,59-2,52 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,28-1,93 (m, 4H), 1,86-1,63 (m, 3H).
Descripción D525
6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol y 6-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (isómero) (D525)
Figure imgf000204_0002
A una solución de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (1,0 g con el 9 % de isómero, 3,1 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió gota a gota HCl conc. (5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió gota a gota Na2CO3 (sat.) a la mezcla para ajustar el pH = 11. A continuación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 2:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (650 mg con el 8 % de isómero, rendimiento del 88 %) en forma de un semisólido de color blanco.
D525 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,01 (s a, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,05-4,81 (m, 1H), 4,18­ 3,95 (m, 2H), 3,68-3,59 (m, 1 H), 3,52-3,33 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 1 H), 2,06-1,90 (m, 1 H).
Descripción D526 y D527
6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) con 6-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (isómero) (D526) y 6-(3-Fluorotetrahidro-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, D527)
Figure imgf000204_0003
Se separó 6-(3-fluoro-tetrahidro-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (650 mg con el 8 % de isómero, 2,77 mmol) por HPLC prep. quiral [Columna: Chiralpak OJ (20 mm x 250 mm, 5 pm); longitud de onda: 214 nm; fase móvil: hexano/etanol = 60/40 (v/v); caudal: 13 ml/min] para dar el compuesto del título, el enantiómero 1 (280 mg con el 18 % de isómero, rendimiento del 35 %) y el enantiómero 2 (210 mg, rendimiento del 32 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
D526: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,10 (s a, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 5,06-4,80 (m, 1 H), 4,18­ 3,95 (m, 2H), 3,67-3,59 (m, 1 H), 3,52-3,32 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 2,09-1,89 (m, 1 H).
D527: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,00 (s a, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 5,06-4,79 (m, 1 H), 4,20­ 3,98 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 1 H), 3,52-3,32 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 2,09-1,89 (m, 1 H).
Descripción D528 y D529
6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (isómero 1, D528) y 6-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (isómero, D529)
Figure imgf000205_0001
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (70 mg con el 18 % de isómero, 0,30 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (113 mg, 0,300 mmol), CuI (57 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (127 mg, 0,60 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco y el isómero (30 mg).
D528 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,11-4,86 (m, 1H), 4,75-4,68 (m, 2H), 4,41-4,33 (m, 2H), 4,22-4,01 (m, 4H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,69-3,61 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 1 H), 2,61 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 1 H), 2,10-1,95 (m, 1 H), 1,89-1,55 (m, 6H).
D529 (isómero): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,00 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,77-4,69 (m, 2H), 4,42-4,34 (m, 2H), 4,16-3,86 (m, 7H), 3,56-3,49 (m, 1 H), 2,65-2,61 (m, 6H), 2,52-2,18 (m, 4H), 1,90-1,60 (m, 6H).
Descripción D530
6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (isómero 2, D530)
Figure imgf000205_0002
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (60 mg, 0,26 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (98 mg, 0,26 mmol), CuI (50 mg, 0,26 mmol) y K3 PO4 (110 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (74 mg, 0,52 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
D530 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,94 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,12-4,86 (m, 1H), 4,76-4,65 (m, 2H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,22-4,01 (m, 4H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,57-3,50 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1 H), 2,09-1,95 (m, 1 H), 1,91 -1,71 (m, 2H), 1,66-1,58 (m, 4H).
Descripción D531
6-Isopropoxi-5-metil-1 H-indazol (D531)
Figure imgf000205_0003
Etapa 1:
A una solución de 5-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-ol (463 mg, 1,993 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió una suspensión de hidruro de sodio (159 mg, 3,99 mmol) en DMF (4,00 ml) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió 2-bromopropano (0,225 ml, 2,392 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 10 h. La reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con una solución sat. de NH4CI y la mezcla se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase normal (AE/PE: 0 % al 100 %) para proporcionar 6-isopropoxi-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (368 mg, 1,341 mmol, rendimiento del 67,3 %).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,942 min; MS Calc.: 275,1 MS observada: 275,1 (M+H)+.
Etapa 2:
En un frasco redondo de 25 ml cargado con 6-isopropoxi-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (203 mg, 0,740 mmol) se añadieron etanol (2 ml) y ácido clorhídrico (conc.) (1 ml, 32,9 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se evaporó al vacío y se proporcionó 6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
D531 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,068 min; MS Calc.: 191,1 MS observada: 191,1 (M+H)+.
Descripción D532
6-Isopropoxi-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (D532)
Figure imgf000206_0001
En un frasco redondo de 50 ml cargado con el 6-isopropoxi-5-metil-1H-indazol (114 mg, 0,601 mmol) se añadieron yoduro de cobre (I) (114 mg, 0,601 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (235 mg, 0,601 mmol), fosfato de potasio (128 mg, 0,601 mmol) y tolueno ( 6 ml). Posteriormente, se añadió N1, N2-dimetilciclohexano-1, 2-diamina (0,095 ml, 0,601 mmol) en la atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (40 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. A continuación, la mezcla se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase normal (AE/PE: 0 % al 60 %) para proporcionar 6-isopropoxi-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (59 mg, 0,130 mmol, rendimiento del 21,65 %).
D532 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 4,599 min; MS Calc.: 454,2 MS observada: 454,1 (M+H)+.
Descripción D533
1-Bromo-2-cloro-4-metil-5-nitrobenceno (D533)
Figure imgf000206_0002
Se añadió lentamente HNO3 conc. (15 ml) a la solución de 1 -bromo-2-cloro-4-metilbenceno (20 g, 100 mmol) en H2SO4 conc. (65 ml) a -20 °C. La reacción se agitó durante 5 min y a continuación se vertió en hielo-agua (500 g). A continuación, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color amarillo. (23 g, rendimiento del 95 %).
D5331H RMN (400 MHz, CDCh) 58,27 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 2,56 (s, 3H).
Descripción D534
5-Bromo-4-cloro-2-metilanilina (D534)
Figure imgf000206_0003
Se añadió lentamente HCl conc. a la mezcla agitada de Fe (22,4 g, 400 mmol) y 1-bromo-2-cloro-4-metil-5-nitrobenceno (20 g, 80 mmol) en THF (100 ml) a TA hasta que la reacción se completó (La temperatura de la reacción aumentó a -60 °C). A continuación, la mezcla de reacción se vertió en K2CO3 (200 g) y EtOAc (500 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. La mezcla se filtró y la solución se lavó con NaHCO3 sat. ( 2 x 200 ml). A continuación, la solución se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/PE = 1/10) para dar 5-bromo-4-cloro-2 -metilanilina en forma de un sólido de color amarillo ( 1 1 g, rendimiento del 62 %).
D5341H RMN (400 MHz, CDCh) 57,10 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,63 (a, 2H), 2,09 (s, 3H)
Descripción D535
6-Bromo-5-cloro-1 H-indazol (D535)
Figure imgf000207_0001
Se añadió una solución de NaNO2 (3,04 g, 44 mmol) en agua (10 ml) a la solución de 5-bromo-4-cloro-2-metilanilina (9,3 g, 40 mmol) en HOAc (50 ml) a TA y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, la reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 100 ml) y se secó. A continuación, la solución se filtró y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido de color pardo (4,7 g, rendimiento del 50 %).
Descripción D536
6-Bromo-5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (D536)
Figure imgf000207_0002
La solución de 6-bromo-5-cloro-1 H-indazol (4,7 g, 20 mmol), DHP (4,7 ml) y p-TsOH (30 mg) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. ( 2 x 100 ml). A continuación, la solución se secó y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 10/1) para dar 6-bromo-5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol en forma de un sólido de color amarillo (2,5 g, rendimiento del 40 %).
D536 1H RMN (400 MHz, CDCh) 57,95 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 5,66 (dd, J = 9,6 2,8 Hz, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,78­ 3,73 (m, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 1H).
Descripción D537
5-Cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (D537)
Figure imgf000207_0003
La solución de 6-bromo-5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (400 mg, 1,26 mmol, 1,0 equiv.), bis(pinacolato)diboro (481 mg, 1,89 mmol, 1,5 equiv.) y KOAc(483 mg, 5,04 mmol, 4,0 equiv.) en dioxano (15 ml) se desgasificó y se recargó con Ar 3 veces con una bomba de agua. Se añadió en una porción rápidamente Pd(dppf)Cl2 (96 mg, 0,126 mmol, 0,1 equiv.) en una atmósfera de Ar. Después de desgasificarse 3 veces más con una bomba de agua, la reacción se agitó a 90 °C durante 5 h. Se añadieron 30 ml de H2O y se extrajo 3 veces con DCM. La fase orgánica se combinó y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida con PE:EtOAc = 10:1 dio el compuesto 5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol en forma de un sólido de color amarillo (220 mg, rendimiento del 48 %).
D5371H RMN (400 MHz, CDCh) 57,96 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,77 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,88 - 1,54 (m, 3H), 1,41 (s, 12H).
Descripción D538
5-Cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-ol (D538)
A una solución de 5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol (220 mg, 0,6 mmol) en THF (2 ml) y una solución 1 N de NaOH (1 ml) se le añadió H2O2 al 30 % (0,2 g) a 0 °C. Después de algunos minutos, la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 2:1) para dar el producto (141 mg, rendimiento del 91,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
D5381H RMN (400 MHz, CDCh) 57,89 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 5,80 (s, 1 H), 5,60 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,66 - 2,41 (m, 1 H), 2,18 - 1,91 (m, 2H), 1,93 - 1,45 (m, 4H).
Descripción D539
5-Cloro-6-isopropoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (D539)
Figure imgf000208_0001
A una solución de 5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-ol (141 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (154 mg, 1,12 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-bromopropano (103 mg, 0,84 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. Se añadieron 10 ml de H2O y se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 6:1) para dar el producto (140 mg, rendimiento del 95,7 %) en forma de aceite de color amarillo.
D539 LC-MS (fase móvil: fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2,0 min, Tr = 1,31 min; MS Calc.: 294,1, MS observada: 295,1 [M+H]+.
Descripción D540
5-Cloro-6-isopropoxi-1 H-indazol (D540)
Figure imgf000208_0002
A una solución de 5-cloro-6-isopropoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (140 mg, 0,47 mmol) en MeOH (1,0 ml) se le añadió gota a gota HCl/MeOH (3 M, 2 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente y la mayor parte del TFA se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con CH2Cl2 (20 ml). La solución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto 5-cloro-6-isopropoxi-1 H-indazol (90 mg, rendimiento del 89,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
D5401H RMN (400 MHz, DMSO) 57,99 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,18 (s, 1 H), 4,78 (dt, J = 11,9, 6,0 Hz, 2H), 4,53 (a, 1 H), 1,40 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
Descripción D541
5-Cloro-6-isopropoxi-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (D541)
Figure imgf000208_0003
A una suspensión de 5-cloro-6-isopropoxi-1 H-indazol (90 mg, 0,428 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (160 mg, 0,428 mmol), CuI (81 mg, 0,43 mmol) y K3PO4 ( 1 8 1 mg, 0,856 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (46 mg, 0,856 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 3:1) para dar el producto (72 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
D541 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,89 - 4,52 (m, 3H), 4,37 (dd, J = 15,7, 8,1 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,89 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,62 - 3,36 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 5H), 1,50 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
Descripción D542
6-Bromo-5-metil-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (D542)
Figure imgf000209_0001
En un frasco redondo de 100 ml cargado con 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) azetidin-1 -il)pirimidina (1,778 g, 4,74 mmol) se le añadieron 6-bromo-5-metil-1H-indazol (1 g, 4,74 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,747 ml, 4,74 mmol) yo yoduro de cobre (I) (0,902 g, 4,74 mmol). Posteriormente, se añadieron fosfato de potasio (1,006 g, 4,74 mmol) y tolueno (20 ml) en la atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (20 ml) y agua (10 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 --> 50:50) para proporcionar 6-bromo-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (1,29 g, 1,689 mmol, rendimiento del 35,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
D542 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,805 min; MS Calc.: 458,1 m S observada: 458,0 (M+H)+.
Descripción D543
(3R)-1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (D543)
Figure imgf000209_0002
A una solución de (R)-pirrolidin-3-ol (0,013 ml, 0,159 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron diciclohexil(2',6'-diisopropoxi-[1,1'diisopropoxi-[1,1'osfina (RuPhos) (29,7 mg, 0,064 mmol), 6-bromo-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin -4-il)-1 H-indazol (73 mg, 0,159 mmol), diacetoxipaladio (7,15 mg, 0,032 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,159 ml, 0,319 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna KP-C18-HS de 60 g, ACN:H2O = 5:95 --> 95:5) para proporcionar el producto deseado (3R)-1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 27,0 %) en forma de un gel incoloro.
D543 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,666 min; MS Calc.: 465,2 MS observada: 465,0 (M+H)+.
Descripción D544
(3S)-1 -(5-Metil-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (D544)
A una solución de (S)-pirrolidin-3-ol (0,053 ml, 0,655 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron diciclohexil (2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (RuPhos) (122 mg, 0,262 mmol), 6-bromo-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (300 mg, 0,655 mmol), diacetoxipaladio (29,4 mg, 0,131 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,655 ml, 1,309 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadieron agua (40 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (AE:PE = 5:95 --> 95:5) para proporcionar el producto deseado (3S)-1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (124 mg, 0,267 mmol, rendimiento del 40,8 %) en forma de un gel incoloro.
D544 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,773 min; MS Calc.: 465,2 MS observada: 465,1 (M+H)+.
Descripción D545
8-(5-Cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (D545)
Figure imgf000210_0001
A una solución de 6-bromo-5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (900 mg, 2,85 mmol) y 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1,21 g, 8,56 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadieron lBuONa (1,28 g, 13,3 mmol), XPhos (270 mg, 0,56 mmol) y Pd2(dba)3 (270 mg, 0,29 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 45 °C durante 6 h. La solución reactiva se diluyó con EtOAc (60 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía sobre gel de sílice para obtener 8-(5-cloro-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-6 -il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano en forma de un sólido de color amarillo claro(390 mg, 36 %).
D545 1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,87 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,63-5,61 (d, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,75-3,71 (t, 1H), 3,19 (s, 4H), 2,54-2,51 (c, 1H), 2,17-2,14 (m, 1H),2,07-2,04 (d, 1H), 1,97-1,95(t, 3H), 1,78-1,75 (m, 4H), 1,73-1,70(m, 1H), 1,16-1,14(m, 1 H).
Descripción D546
1-(5-Cloro-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (D546)
Figure imgf000210_0002
A una solución de 8-(5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (390 mg, 1,03 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió una solución de HCl (3 M, en agua, 5 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se inactivó con una solución saturada de Na2CO3. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron y se purificaron con TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) para obtener el producto del título, 1-(5-cloro-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ona en forma de un sólido de color amarillo claro(100 mg, 38,8 %).
D546 MS Calc.: 249,0, MS observada: 250,0 (M+H)+.
Descripción D547
1 -(5-Cloro-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (D547)
Figure imgf000210_0003
Una solución de 1-(5-cloro-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (100 mg, 0,40 mmol) (100 mg, 0,40 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (165,3 mg, 0,44 mmol), Cul (114 mg, 0 , 60 mmol), K3PO4 (170,4 mg, 0,80 mmol), N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (70,0 mg, 0,80 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h. A continuación, la mezcla se enfrió a ta. La fase orgánica se diluyó con EtOAc (20 ml) y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió de nuevo en DCM (5 ml) y se purificó adicionalmente con TLC prep. (DCM/MeOH, 20/1) para obtener 1-(5-cloro-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco (130 mg) y se usó directamente en la siguiente etapa.
Descripción D548
1-(5-Cloro-1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (D548)
Figure imgf000211_0001
A una solución de 1-(5-cloro-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (130 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) se le añadió HCl 2 M (5 ml, solución acuosa). La mezcla se agitó a 50 °C durante 4 h. La solución reactiva se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con Na2CO3 saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y a continuación se purificó con TLC prep. (DCM/MeOH, 10/1) para obtener el producto del título 1-(5-cloro-1-(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ona en forma de un sólido de color blanco (95 mg, rendimiento del 88 %)
D548 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,70 (s, 1 H),8,09 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,85-4,84 (s, 1H), 4,44-4,40 (t, 2H), 4,03-4,00 (t, 2H), 3,49-3,46 (t, 2H), 2,73-2,70 (t, 2H),2,59-2,56 (s, 3H).
Descripción D549
6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D549)
Figure imgf000211_0002
A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol (400 mg, 1,341 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió HCl (0,335 ml, 4,02 mmol) y la solución se agitó a 40 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
D549 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,735 min en 5 min; MS Calc.: 214; MS observada: 215,1 (M+1)+.
Descripción D550
1 -(6-Cloro-2-metilpirimidin-4-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (D550)
Figure imgf000211_0003
A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (287 mg, 1,339 mmol) y 4,6-dicloro-2-metilpirimidina (240 mg, 1,473 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió K2CO3 (370 mg, 2,68 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (50 ml x 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (Biotage, columna de 120 g, EtOAc:PE = 5:95 ^ 60:40) para proporcionar 1 -(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (100 mg, 0,264 mmol, rendimiento del 19,72 %) en forma de un sólido de color blanco.
D550 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,352 min en 5 min; MS Calc.: 340; MS observada: 341,0 (M+1)+.
Descripción D551
4-(6-(6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (D551)
Figure imgf000212_0001
A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (91 mg, 0,293 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron 1-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (100 mg, 0,293 mmol), PdCl2(dppf) (21,47 mg, 0,029 mmol) y K2CO3 (81 mg, 0,587 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron agua (200 ml) y EtOAc (200 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase normal (Biotage, columna de 120 g, EtOAc:PE = 5:95 ^ 60:40) para proporcionar el producto (53 mg).
D551 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,720 min en 5 min; MS Calc.: 487; MS observada: 488,0 (M+1)+.
Descripción D552
6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 -(2-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (D552)
Figure imgf000212_0002
A una solución de 4-(6-(6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de íerc-butilo (53 mg, 0,109 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (100 pl, 1,298 mmol). La solución se agitó a ta durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo (42,1 mg) se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
D552 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,800 min en 5 min; MS Calc.: 387; MS observada: 388,1 (M+1)+.
Descripción D553
6-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (D553)
Figure imgf000212_0003
A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (42 mg, 0,108 mmol) en DMF(5 ml) se le añadieron oxetan-3-ona (15,62 mg, 0,217 mmol) y NaBH(OAc)3 (45,9 mg, 0,217 mmol). La solución se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 3 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron. El residuo (42 mg) se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
D553 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,794 min en 5 min; MS Calc.: 443; MS observada: 444,0 (M+1)+.
Descripción D554
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (D554)
Figure imgf000213_0001
A una mezcla de (S)-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (220 mg, 0,47 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió DMP (402 mg, 0,94 mmol), a continuación la mezcla se agitó a ta durante 12 h. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó por columna para dar un sólido (106 mg; rendimiento del 49 %).
D554 LC-MS [fase móvil: del 30 % de agua (FA al 0,1 %) y el 70 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 30 % de agua (FA al 0,1 %) y el 70 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 2 min]. MS Calc.: 462,24, MS observada: 463,4 [M+H]+, Tr = 1,52 min Descripción D555
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-ol (D555)
Figure imgf000213_0002
A una suspensión de 1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ona (106 mg, 0,23 mmol) en THF (20 ml) se le añadió MeMgBr (0,345 mmol) a 0 °C. A continuación, se calentó a ta durante 4 h. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos se lavaron con salmuera, se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco (65 mg, rendimiento del 59 %)
D555 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,50 (s, 1H), 6,60 (s, 1 H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,48-3,77 (m, 5H), 2,92-2,95 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,91-2,03 (m, 8H), 1,51 (s, 3H).
Descripción D556
2-(Metoxi(metil)carbamoil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (D556)
O
Figure imgf000213_0003
Boc
Se añadió DIEA (2,79 g, 21,6 mmol) a una solución de ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolin-2-carboxílico (1,0 g, 4,3 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,26 g, 13,0 mmol) y HATU (1,81 g, 4,8 mmol) en DMF (10 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se añadió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas combinadas se lavaron con HCl 1 N (10 ml), NaOH 1 N (10 ml x 3), agua (10 ml x 2) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se evaporaron para obtener un aceite de color amarillo claro (1,03 g, rendimiento:86,8 %). D556 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 54,34(s, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,87, 3,87 (d, J=2Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,62, 3,59, 3,59, 3,57 (dd, J1 = 10Hz, J2=1,6Hz, 1 H), 3,22 (s, 3H), 3,06, 3,06 (d, J = 1,2Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).
Descripción D557
2-Acetilmorfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (D557)
Se añadió EtMgBr (1,79 ml, 5,36 mmol) a una solución de 2-(metoxi(metil)carbamoil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (980 mg, 3,57 mmol) en THF (20 ml) en una atmósfera de Ar a 0 °C. La reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla se añadió en una solución acuosa de NH4Cl (2 ml), se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se purificó por columna (PE:EtOAc = 10:1 a 2:1) para obtener un aceite incoloro (528 mg, rendimiento: 64,5 %)
D5571H RMN (400 MHz, CDCh) ó 4,15 (s, 1 H), 3,97 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,85 (s, 2H), 3,57 (s, 1 H), 2,96 (s, 1 H), 2,80 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,24 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
Descripción D558
Hidrocloruro de 1-(morfolin-2-il)etanona (D558)
Figure imgf000214_0001
Se añadió HCl/EtOAc (3 M, 10 ml) a una solución de 2-acetilmorfolin-4-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,5 mmol) en EtOAc (40 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a t.a. durante una noche. El disolvente se eliminó para obtener un sólido de color amarillo en bruto (0,9 g, rendimiento: 95 %).
D558 LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 0,28 min; MS Calc.: 129,08; MS observada: 130,0 [M+H]+.
Descripción D559
1-(4-(6-Yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (D559)
Figure imgf000214_0002
Se añadió DIEA (469 mg, 3,6 mmol) a una solución de hidrocloruro de 1-(morfolin-2-il)etanona (200 mg, 1,2 mmol) y 4,6-diyodo-2-metilpirimidina (628 mg, 1,82 mmol) en EtOH/THF (20 ml/20 ml). La reacción se agitó a 40 °C en una atmósfera de Ar durante 4 h. El disolvente se eliminó y se añadió agua (20 ml) a la mezcla. Se extrajo con EtOAc (100 ml), se lavó con H2O (20 ml) y salmuera (20 ml). Se purificó por columna (PE:EtOAc = 6:1 a 2:1) para dar un sólido de color blanco (260 mg, rendimiento: 62,1 %)
D559 LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 0,47 min; MS Calc.: 347,01; MS observada: 348,0 [M+H]+.
Descripción D560
1-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (D560)
Figure imgf000214_0003
Se añadió N,N'-dimetiletilendiamina (145 mg, 1,65 mmol) a una solución de 1 -(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (287 mg, 0,83 mmol), 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (224 mg, 0,83 mmol), Cul (157 mg, 0,83 mmol) y K3 PO4 (350 mg, 1,65 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h. El disolvente se eliminó y se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (187 mg, rendimiento: 46,1 %).
D560 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 1,20 min; MS Calc.: 490,6; MS observada: 491,5 [M+H]+.
Descripción D561
1-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (D561)
Figure imgf000215_0001
Se añadió NaBH4(36 mg, 0,57 mmol) a una solución de 1-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (187 mg, 0,38 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se añadió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). A continuación, la mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). A continuación, se secó sobre Na2SO4. Se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (122 mg, rendimiento: 65 %).
D561 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,97 min, Tr = 5,12 min; MS Calc.: 492,6; MS observada: 493,4 [M+H]+.
Descripción D562
1-(4-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (D562)
Figure imgf000215_0002
Se añadió DIEA (1,2 g, 9,06 mmol) a una solución de hidrocloruro de 1-(morfolin-2-il)etanona (500 mg, 3,02 mmol), 4,6-diyodo-2-metoxipirimidina (1,3 g, 3,63 mmol) en
EtOH/THF(10 ml/10 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 36 h. Después de eliminar el disolvente, la mezcla se purificó por columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (990 mg, rendimiento: 90,3 %).
D562 LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 0,58 min; MS Calc.: 363,2; MS observada: 364,1 [M+H]+.
Descripción D563
1-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (D563)
Figure imgf000215_0003
Se añadió DMEDA (456 mg, 5,17 mmol) a una solución de 1-(4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanona (6990 mg, 2,59 mmol), 5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (701 mg, 2,59 mmol), Cul (492 mg, 2,59 mmol) y K3PO4(1097 mg, 5,17 mmol) en tolueno (10 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 5 h. El disolvente se eliminó y se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (250 mg, rendimiento: 19,1 %).
D563 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 1,12 min; MS Calc.: 506,6; MS observada: 507,4 [M+H]+.
Descripción D564
1-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (D564)
Figure imgf000216_0001
Se añadió NaBH4 (47 mg, 0,74 mmol) a una solución de 1-(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (250 mg, 0,49 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se añadió en agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). La mezcla de reacción se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). A continuación, se secó sobre Na2SO4. La mezcla de reacción se purificó por placa prep. para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (150 mg, rendimiento: 59,8 %).
D564 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 99 min; MS Calc.: 508,6; MS observada: 509,5 [M+H]+.
Descripción D565
4-(5-Metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de íerc-butilo (D565)
Figure imgf000216_0002
A una solución de hidrocloruro de 5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol (600 mg, 2,39 mmol) en CH3OH (10 ml) y H2O (2 ml) se le añadieron KOH (268 mg, 4,78 mmol) y (Boc)2O (781 mg, 3,58 mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE:EtOAc de 10:1 a 4: 1) para dar el compuesto del título (353 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un aceite de color amarillo.
D565 1H RMN (300 MHz, CDCh): 510,15 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,34 (s a, 2H), 2,95-2,81 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Ejemplos
Ejemplo 1
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E1)
Figure imgf000216_0003
Una suspensión de 6-(3, 3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (120 mg, 0,450 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (180 mg, 0,900 mmol) y Cs2CO3 (293 mg, 0,900 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2: 3) para dar E1 (16,3 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido de color blanco. E1 es un enantiómero individual desconocido.
E1: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,00 (s, 1 H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,81 -3,76 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 4H), 3,43-3,22 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1 H), 2,61 -2,33 (m, 8H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,98-1,91 (m, 1 H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,85 (d, J = 243,3 Hz, 1F), -111,76 (d, J = 244,0 Hz, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), Tr = 4,103 min; MS Calc.: 428, MS observada: 429 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 85/15, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 10,897 min, 99,5 % de e.e.
Ejemplo 2
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E2)
Figure imgf000217_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (110 mg, 0,415 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (164 mg, 0,820 mmol) y CS2CO3 (267 mg, 0,822 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2: 3) y cada uno se trituró con Hex/EtOAc (3/1,5 ml) para dar E2 (26,6 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco. E2 es un enantiómero individual desconocido.
E2: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,00 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,84-3,76 (m, 4H), 3,76-3,64 (m, 4H), 3,41 -3,21 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1 H), 2,60-2,33 (m, 8H), 2,27-2,19 (m, 1 H), 1,96-1,91 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,85 (d, J = 243,3 Hz, 1F), -111,77 (d, J = 243,3 Hz, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,077 min; MS Calc.: 428, MS observada: 429 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 85/15, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 9,901 min, 95,3 % de e.e.
Ejemplo 3
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E3)
Figure imgf000217_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (138 mg, 0,600 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,600 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:2) y se trituró con Hex/EtOAc (3/1, 10 ml) para dar E3 (16,8 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco. E3 es un enantiómero individual desconocido.
E3: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,97 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,13 (s, 3H), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,28 (m, 2H), 2,23-2,17 (m,1H), 1,92-1,89 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,98 (d, J = 243,3 Hz, 1 F), -112,51 (d, J = 241,0 Hz, 1 F). LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 3,466 min; MS Calc.: 458, MS observada: 459 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak lB 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,681 min, 96,7 % de e.e.
Ejemplo 4
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E4)
Figure imgf000218_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (138 mg, 0,600 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,600 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:2) y se trituró con Hex/EtOAc (3/1, 10 ml) para dar E4 (22,5 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color blanco. E4 es un enantiómero individual desconocido.
E 4:1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,97 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,38-3,26 (m, 1H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,07-3,05 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,28 (m, 2H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,98 (d, J = 241,4 Hz, 1F), -112,50 (d, J = 242,9 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 3,500 min; MS Calc.: 458, MS observada: 459 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,244 min, 98,3 % de e.e.
Ejemplo 5
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E5)
Figure imgf000218_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (146 mg, 0,600 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,600 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar E5 (18,8 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido de color blanco. E5 es un enantiómero individual desconocido.
E5: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,92 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,58 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80­ 3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -103,00 (d, J = 241,8 Hz, 1F), -112,11 (d, J = 241,4 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 4,380 min, pureza >95 %; MS Calc.: 472, MS observada: 473 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak lB 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,353 min, 97,3 % de e.e.
Ejemplo 6
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E6)
Figure imgf000219_0001
Una mezcla de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (146 mg, 0,600 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,600 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml), y la mezcla se separó. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E6 (40,9 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco. E6 es un enantiómero individual desconocido.
E6: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,92 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,58 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,79­ 3,69 (m, 8H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,05-3,02 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,41 -2,29 (m, 5H), 2,24-2,18 (m, 1 H), 1,91 -1,84 (m, 1 H), 1,52 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,78 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -112,09 (d, J = 242,1 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,189 min; MS Calc.: 472, MS observada: 473 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak lB 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 5,515 min, 97,1 % de e.e.
Ejemplo 7
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E7)
Figure imgf000219_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (100 mg, 0,377 mmol), 4-(6-cloro-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (196 mg, 0,760 mmol) y Cs2CO3 (248 mg, 0,763 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar E7 (36,4 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco. E7 es un enantiómero individual desconocido.
E7: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,86 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 6,83 (s, 1H), 5,55-5,45 (m, 1 H), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39­ 2,32 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1 H), 1,91 -1,87 (m, 1 H), 1,51 -1,49 (m, 6H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,58 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -111,66 (d, J = 242,1 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: Tr = 4,234 min, pureza >95 %; MS Calc.: 486, MS observada: 487 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak lB 5 pm 4,6*250 mm, Hex/IPA/DEA = 80/20/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C]: Tr = 7,372 min, 95,4 % de e.e.
Ejemplo 8
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E8)
Figure imgf000220_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (70 mg, 0,26 mmol), 4-(6-cloro-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (134 mg, 0,52 mmol) y Cs2CO3 (169 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. El análisis por TLC mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [XBridge, C18, 5 gm, 19*150 mm, 50-95 % de B; A: H2O (NH4 HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar e8 (13,2 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido de color blanco. E8 es un enantiómero individual desconocido.
E8: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,86 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,55-5,46 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,03-3,01 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,39­ 2,32 (m, 2H), 2,24-2,18 (m, 1H), 1,91-1,87 (m, 1H), 1,51-1,49 (m, 6H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,58 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -111,66 (d, J = 241,8 Hz, 1F) LC-MS [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: Tr = 4,235 min, pureza >95 %; MS Calc.: 486, MS observada: 487 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex/IPA/DEA = 80/20/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C]: Tr = 6,502 min, 97,1 % de e.e.
Ejemplo 9
4-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (enantiómero 1) (E9)
Figure imgf000220_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), 4-cloro-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (101 mg, 0,450 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,602 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 45-95 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar el compuesto del título E9 (40,4 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanco. E9 es un enantiómero individual desconocido.
E9: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,82-3,74 (m, 8H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,56-2,36 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,53 (d, J = 241,4 Hz, 1F), -112,12 (d, J = 243,3 Hz, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,933 min; MS Calc.: 453, MS observada: 454 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6*250 mm, CO2/MeOH = 70/30, codisolvente: IPA, caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,9 ml/min, 254 nm, T = 39 °C), Tr = 3,58 min, 97,5 % de e.e.
Ejemplo 10
4-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (enantiómero 2) (E10)
Figure imgf000221_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), 4-cloro-6-morfolinopirimidin-2-carbonitrilo (101 mg, 0,450 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,602 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 45-95 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar el compuesto del título E10 (22,4 mg, rendimiento del 16 %) en forma de un sólido de color blanco. E10 es un enantiómero individual desconocido.
E10:1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,82-3,73 (m, 8H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,56-2,36 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,52 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -112,11 (d, J = 241,0 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,913 min; MS Calc.: 453, MS observada: 454 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6*250 mm, CO2/MeOH = 70/30, codisolvente: IPA, caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,9 ml/min, 254 nm, T = 40 °C), Tr = 3,99 min, 98,5 % de e.e.
Ejemplo 11
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E11)
Figure imgf000221_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (103 mg, 0,450 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,603 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título E11 (25,8 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. E11 es un enantiómero individual desconocido.
E11: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 9,04 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,82-3,79 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,43-3,21 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,89 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,26­ 2,21 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,94 (d, J = 241,0 Hz, 1F), -112,73 (d, J = 241,0 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,178 min; MS Calc.: 456, MS observada: 457 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 mm, Hex/IPA = 90/10, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 14,155 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 12
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E12)
Figure imgf000222_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), 4-(6-cloro-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (103 mg, 0,450 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,600 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título E12 (35,8 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color blanco. E12 es un enantiómero individual desconocido.
E12:1H RMN (400 MHz, CDCh): 9,04 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,73-3,68 (m, 4H), 3,37-3,19 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,89 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,26­ 2,20 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,93 (d, J = 242,9 Hz, 1F), -112,73 (d, J = 242,9 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,154 min; MS Calc.: 456, MS observada: 457 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 mm, Hex/IPA = 90/10, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 12,122 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 13
6-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (enantiómero 1) (E13)
Figure imgf000222_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), 6-(6-cloropirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (135 mg, 0,60 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,60 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 20-95 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E13 (32,2 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco. E13 es un enantiómero individual desconocido.
E13:1H RMN (400 MHz, CDCh): 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,60 (s a, 2H), 3,41-3,22 (m, 2H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,64-2,42 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,86 (d, J = 243,3 Hz, 1F), -111,79 (d, J = 243,6 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,498 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IF 5 gm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 14,710 min, 98,7 % de e.e.
Ejemplo 14
6-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (enantiómero 2) (E14)
Figure imgf000223_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), 6-(6-cloropirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (135 mg, 0,60 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,60 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 20-95 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E14 (25,2 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco. E14 es un enantiómero individual desconocido.
E14:1H RMN (400 MHz, CDCh): 9,01 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,74 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,60 (s a, 2H), 3,41-3,22 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,64-2,42 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): ó -102,87 (d, J = 243,6 Hz, 1F), -111,79 (d, J = 243,3 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,567 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IF 5 gm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 13,072 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 15
(2fí)-4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 W-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 1) (E15)
Figure imgf000223_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), (R)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (116 mg, 0,452 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,599 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 30-60 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E15 (48,3 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco. E15 es un diastereoisómero individual desconocido.
E15: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,62-6,61 (m, 1H), 4,66-4,63 (m, 1H), 4,49-4,50 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1 H), 3,41 -3,21 (m, 2H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,99­ 2,93 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,59-2,35 (m, 8H), 2,26-2,21 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,85 (d, J = 243,3 Hz, 1F), -111,78 (d, J = 243,6 Hz, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,784 min; MS Calc.: 485, MS observada: 4 8 6 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak AD-33 gm 4,6*150 mm, Hex/IPA = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 6,360 min, 75,7 % de e.d.
Ejemplo 16
(2fí)-4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1rtLindazol-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E16)
Figure imgf000224_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), (R)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (116 mg, 0,452 mmol) y Cs2CO3 (195 mg, 0,599 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 30-60 % de B; A: H2O (NH4 HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E16 (35,1 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco. E16 es un diastereoisómero individual desconocido.
E16:1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 4,67-4,64 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,11 -4,05 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,41 -3,22 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 13,2, 10,8 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,59-2,35 (m, 8H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,84 (d, J = 243,6 Hz, 1F), -111,77 (d, J = 242,9 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,791 min; MS Calc.: 485, MS observada: 486 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak AD-33 gm 4,6*150 mm, Hex/IPA = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 9,425 min, 76,9 % de e.d.
Ejemplo 17
(2R)-4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (E17)
Figure imgf000224_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,30 mmol), (R)-4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (129 mg, 0,451 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,603 mmol) en 3 ml de DMF se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título E17 (27,1 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco. E17 es un enantiómero individual desconocido.
E17: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s,1H), 6,95 (s, 1H), 6,61 (s a, 1H), 4,66-4,59 (m, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 1H), 3,37-3,19 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 3,00­ 2,91 (m, 1H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -103,02 (d, J = 244,4 Hz, 1 F),-112,53 (d, J = 244,4 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 65 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 35 % de CH3CN al 35 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 65 % de CH3CN en 6 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,915 min; MS Calc.: 515, MS observada: 516 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 80:20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 19,26 min, 72,8 % de e.d.
Ejemplo 18
(2fi)-4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-WLmetilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E18)
Figure imgf000225_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-metil-piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,30 mmol), (R)-4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (129 mg, 0,451 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,603 mmol) en 3 ml de DMF se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en 40 ml de agua y se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título E18 (29,1 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. E18 es un diastereoisómero individual desconocido.
E18: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,65-6,56 (m, 1H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 2H), 3,20-3,01 (m, 2H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,87 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -103,02 (d, J = 242,5 Hz, 1 F),-112,54 (d, J = 242,5 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 65 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 35 % de CH3CN al 35 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 65 % de CH3CN en 6 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,940 min; MS Calc.: 515, MS observada: 516 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 80:20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 16,508 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 19
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E19)
Figure imgf000225_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,26 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (104 mg, 0,52 mmol) y Cs2CO3 (169 mg, 0,520 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2: 3) para dar E19 (19,6 mg, rendimiento del 16 %) y en forma de un sólido de color blanco. E19 es un enantiómero individual desconocido.
E19: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,98 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,78-4,68 (m, 4H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,74-3,70 (m, 5H), 3,45-3,34 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40-2,31 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,34 (d, J = 244,0 Hz, 1F), -111,54 (d, J = 242,5 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,407 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6*250 nm, CO2/MeOH/DEA = 60/40/0,2, caudal de CO2 : 1,8 ml/min, caudal de codisolvente: 1,2 ml/min, 230 nm, T = 40 °C. Tr = 6,67 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 20
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 fl-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E20)
Figure imgf000226_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (90 mg, 0,29 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (116 mg, 0,580 mmol) y Cs2CO3 (189 mg, 0,582 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 2: 3) para dar E20 (38,1 mg, rendimiento del 28 %) y en forma de un sólido de color blanco. E20 es un enantiómero individual desconocido.
E20:1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,97 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,77-4,70 (m, 4H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,74-3,70 (m, 5H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 1 H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41 -2,31 (m, 1H), 2,21 -2,15 (m, 1H), 1,97-1,95 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,33 (d, J = 242,9 Hz, 1F), -111,54 (d, J = 243,3 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,406 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6 x 250 nm, CO2/MeOH/DEA = 60/40/0,2, caudal de CO2 : 1,8 ml/min, caudal de codisolvente: 1,2 ml/min, 230 nm, T = 40 °C. Tr = 5,97 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 21
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1rt-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E21)
Figure imgf000226_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (100 mg, 0,325 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (152 mg, 0,662 mmol) y Cs2CO3 (215 mg, 0,660 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 35-80 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E21 (46,9 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco. E21 es un enantiómero individual desconocido.
E21: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,74-4,67 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,80-3,78 (m, 4H), 3,75-3,72 (m, 5H), 3,44-3,31 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,51 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -112,10 (d, J = 241,8 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: pureza >95 %, Tr = 4,177 min; MS Calc.: 500, MS observada: 501 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 nm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C]: Tr = 13,548 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 22
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1rtLindazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E22)
Figure imgf000227_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (100 mg, 0,325 mmol), 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (152 mg, 0,662 mmol) y Cs2CO3 (215 mg, 0,660 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 35-80 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CAN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar E22 (32,8 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco. E22 es un enantiómero individual desconocido.
E22:1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,99 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72-4,68 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,80-3,78 (m, 4H), 3,74-3,72 (m, 5H), 3,44-3,32 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,97-1,93 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,52 (d, J = 241,4 Hz, 1F), -112,10 (d, J = 242,5 Hz, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: pureza >95 %, Tr = 4,174 min; MS Calc.: 500, MS observada: 501 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 nm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C): Tr = 12,047 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 23
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1rt-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E23)
Figure imgf000227_0002
Una mezcla de 6-(3,3-difluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,26 mmol), 4-(6-cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (127 mg, 0,52 mmol) y Cs2CO3 (169 mg, 0,520 mmol) en DMF (6 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E23 (26 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. E23 es un enantiómero individual desconocido.
E23: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,74-4,58 (m, 6H), 3,80-3,70 (m, 9H), 3,46-3,30 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,41-2,13 (m, 3H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,56 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,29 (d, J = 243,3 Hz, 1F), -111,52 (d, J = 243,3 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,134 min; MS Calc.: 514, MS observada: 515 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,860 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 24
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E24)
Figure imgf000228_0001
Una mezcla de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,26 mmol), 4-(6-cloro-2-etoxipirimidin-4-il)morfolina (127 mg, 0,520 mmol) y Cs2CO3 (169 mg, 0,520 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y agua (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E24 (33 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco. E24 es un enantiómero individual desconocido.
E24: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,98 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,74-4,58 (m, 6H), 3,83-3,70 (m, 9H), 3,46-3,30 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,35-2,12 (m, 3H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,29 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -111,52 (d, J = 242,1 Hz, 1F). LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,142 min; MS Calc.: 514, MS observada: 515 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,996 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 25
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E25)
Figure imgf000228_0002
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (100 mg, 0,325 mmol), 4-(6-cloro-2-isopropoxi-pirimidin-4-il)-morfolina (127 mg, 0,500 mmol) y Cs2CO3 (215 mg, 0,660 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar E25 (35 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco. E25 es un enantiómero individual desconocido.
E25: 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,60-5,53 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 2H), 4,66-4,63 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 9H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,58-1,53 (m, 6H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -102,05 (d, J = 238,4 Hz, 1F), -111,73 (d, J = 242,1 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: pureza >95 %, Tr = 4,316 min; MS Calc.: 528, MS observada: 529 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 mm, CO2/MeOH = 70/30, codisolvente: MeOH, caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,899 ml/min, 254 nm, T = 40,1 °C): Tr = 10,87 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 26
4-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (E26)
Figure imgf000229_0001
Una suspensión de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2) (100 mg, 0,325 mmol), 4-(6-cloro-2-isopropoxipirimidin-4-il)morfolina (127 mg, 0,500 mmol) y Cs2CO3 (215 mg, 0,660 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar E26 (36 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. E26 es un enantiómero individual desconocido.
E26: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,61-5,52 (m, 1H), 4,74-4,63 (m, 4H), 3,79-3,70 (m, 9H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 6H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,05 (d, J = 242,1 Hz, 1F), -110,73 (d, J = 242,1 Hz, 1F). LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min]: pureza >95 %, Tr = 4,340 min; MS Calc.: 528, MS observada: 529 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 mm, CO2/MeOH = 70/30, codisolvente: MeOH, caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,899 ml/min, 254 nm, T = 40 °C): Tr = 9,42 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 27
(c/s)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 W-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E27)
Figure imgf000229_0002
Una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,27 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (108 mg, 0,540 mmol) y Cs2CO3 (176 mg, 0,540 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml). Se añadió EtOAc (20 ml x 3) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E27 (24,2 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco. E27 es un enantiómero individual desconocido.
E27: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,12-4,94 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,49-3,47 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,23-2,01 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,95 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,331 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 11,215 min, 94,3 % de e.e.
Ejemplo 28
(c/s)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1WLindazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E28)
Figure imgf000230_0001
Una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,27 mmol), 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (108 mg, 0,540 mmol) y Cs2CO3 (176 mg, 0,540 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml). Se añadió EtOAc (20 ml x 3) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E28 (23,4 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco. E28 es un enantiómero individual desconocido. E28: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): ó 8,89 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,13-4,94 (m, 1H), 3,83­ 3,80 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,78-2,68 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,00 (m, 3H), 1,94-1,87 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,95 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,335 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 10,692 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 29
(c/s)-(2R)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1W-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E29)
Figure imgf000230_0002
Una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,27 mmol), (H)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-M-metilmorfolin-2-carboxamida (105 mg, 0,41 mmol) y Cs2CO3 (134 mg, 0,412 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto en bruto (27 mg). El producto en bruto se separó por HPLC prep. quiral para dar el compuesto del título E29 (20 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un sólido de color blanco. E29 es un diastereoisómero individual desconocido.
E29: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,11 -4,94 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,11-3,05 (m, 3H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,78-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,95 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,348 min; MS Calc.: 511, MS observada: 512 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak OD-H 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 12,855 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 30
(c/s)-(2S)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1WLindazol-1-il)pirimidin-4-il)-WLmetilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E30)
Figure imgf000231_0001
Una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (100 mg, 0,334 mmol), (S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (132 mg, 0,516 mmol) y Cs2CO3 (168 mg, 0,516 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto en bruto (45 mg). El producto en bruto se separó adicionalmente por HPLC prep. quiral para dar el compuesto del título E30 (26 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco. E30 es un diastereoisómero individual desconocido.
E30: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,12­ 4,94 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,51 -3,47 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,10-3,08 (m, 3H), 2,99-2,93 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,01 (m, 3H), 1,94-1,83 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,934 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,351 min; MS Calc.: 511, MS observada: 512 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak OD-H 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 9,907 min, 98,9 % de e.d.
Ejemplo 31
(cis)-(2S)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 1') (E31)
Figure imgf000231_0002
Una solución de (cis)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1') (60 mg, 0,21 mmol), metilamida del ácido (S)-4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolin-2-carboxílico (79 mg, 0,31 mmol) y Cs2CO3 (101 mg, 0,309 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3OH = 15:1) para dar el producto en bruto (40 mg). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. quiral para dar el compuesto del título E31 (29,3 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanco. E31 es un diastereoisómero individual desconocido.
E31: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,64 (s a, 1H), 5,13-4,94 (m, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,51 -3,48 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 3H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,9 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: CH3CN al 20-95 % en agua en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 3,899 min; MS Calc.: 511, MS observada: 512 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak OD-H, 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente. Tr = 10,346 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 32
(cis)-(2fí)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1WLindazol-1-il)pirimidin-4-il)-WLmetilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 1) (E32)
Figure imgf000232_0001
Una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,27 mmol), (R)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (105 mg, 0,410 mmol) y CS2CO3 (134 mg, 0,412 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto en bruto (40 mg). El producto en bruto se separó por HPLC prep. quiral para dar el compuesto del título E32 (25,6 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco.
E32 es un diastereoisómero individual desconocido.
E30: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,88 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,10-4,93 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,51 -3,48 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 3H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,88 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,79-2,69 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,25-2,01 (m, 3H), 1,95-1,88 (m, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,95 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,350 min; MS Calc.: 511, MS observada: 512 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak OD-H 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente. Tr = 15,399 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 33
(cis)-1 -(2-(6-(3-Fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-5-metoxipiridin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E33)
Figure imgf000232_0002
Etapa 1:
Una mezcla de reacción de 6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (38,0 mg, 0,131 mmol), 2-cloro-5-metoxi-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridina (30 mg, 0,100 mmol), terc-butóxido de sodio (38,6 mg, 0,402 mmol), Pd2dba3 (9,20 mg, 10,04 pmol), di-terc-butil (2',4',6'-triisopropil-[1,1 '-bifenil]-2-il)fosfina (8,53 mg, 0,020 mmol) y tolueno (2 ml) se calentó a 100 °C durante 16 horas. Después del enfriamiento y la dilución con acetato de etilo, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró y el residuo se purificó por columna C18 (TFA al 0,5 % en agua, agua/acetonitrilo) para dar 6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1-(5-metoxi-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)piridin-2-il)-5-metil-1 H-indazol (26 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 46,8 %). MS: 554,0 [M+H]+.
Etapa 2:
A una solución de rel-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1-(5-metoxi-4-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)piridin-2-il)-5-metil-1 H-indazol ( 2 6 mg, 0,047 mmol) y metanol (3 ml) se le añadió HCl (0,094 ml, 0,470 mmol, 5 M en isopropanol). La solución de reacción se maduró a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar cis-1-(2-(6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-5-metoxipiridin-4-il)azetidin-3-ol (2 mg, 4,26 pmol, rendimiento del 9,07 %). E33 es un enantiómero individual desconocido.
MS: 470,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 58,70 (1 H, s) 8,20 (1 H, s) 7,99 (1 H, s) 7,62 (1 H, s) 6,83 (1 H, s) 5,69 (1 H, d) 4,77 (1 H, m) 4,56 (1 H, m) 4,33 (2 H, t) 3,81 (5 H, m) 3,50 (2 H, t) 3,41 (1 H, m) 3,27 (3 H, s) 3,06 (1 H, m) 2,94 (1 H, d) 2,65 (2 H, m) 2,42 (3 H, s) 2,21 (2 H, m) 1, 8 6 (1 H, s a) 1,63 (1 H, m).
Ejemplo 34
(cis)-(2S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 1) (E34)
Figure imgf000233_0001
A una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (145 mg, 0,500 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron Cs2CO3 (327 mg, 1,00 mmol) y (S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (192 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Waters XBridge, C18, 5 pm, 19*200 mm, 15-60 %; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar un sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC quiral (ID, 5 pm, 4,6*250 mm, fase: MeOH: EtOH = 50:50; caudal: 1 ml/min) para dar un sólido de color blanco E34 (54,4 mg, rendimiento del 21 %). E34 es un diastereoisómero individual desconocido.
E34: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 5H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,30­ 3,26 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,89-2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,04 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,111 min; MS Calc.: 509, MS observada: 510 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID-5 pm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 14,45 min, 99,2 % de e.d.
Ejemplo 35
(c/s)-(2R)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1fl-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 1) (E35)
A una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (145 mg, 0,500 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron Cs2CO3 (327 mg, 1,00 mmol) y (R)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-W-metilmorfolin-2-carboxamida (192 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Waters XBridge, C18, 5 gm, 19*200 mm, 15-60 %; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar un sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC quiral (ID, 5 gm, 4,6*250 mm, fase: MeOH: EtOH = 50:50; caudal: 1 ml/min) para dar un sólido de color blanco E35 (37,2 mg, rendimiento del 15 %). E35 es un diastereoisómero individual desconocido.
E35: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,62 (s a, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 5H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 2H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 1H), 3,29­ 3,23 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,89-2,88 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,04 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,104 min; MS Calc.: 509, MS observada: 510 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID-5 gm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 10,43 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 36
(cis)-(2S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E36)
Figure imgf000234_0001
A una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (145 mg, 0,502 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron Cs2CO3 (327 mg, 1,00 mmol) y (S)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-H-metilmorfolin-2-carboxamida (192 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Waters XBridge, C18, 5 gm, 19*200 mm, 15-60 %; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar un sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC quiral (ID, 5 gm, 4,6*250 mm, fase: MeOH: EtOH = 50:50; caudal: 1 ml/min) para dar el compuesto del título E36 (31 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco. E36 es un diastereoisómero individual desconocido.
E36: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 5H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,30­ 3,26 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,89-2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,04 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,112 min; MS Calc.: 509, MS observada: 510 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID-5 gm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 17,857 min, 99,1 % de e.d.
Ejemplo 37
(cis)-(2R)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-N-metilmorfolin-2-carboxamida (diastereoisómero 2) (E37)
Figure imgf000235_0001
A una solución de (c/s)-6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (145 mg, 0,502 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron Cs2CO3 (327 mg, 1,00 mmol) y (H)-4-(6-cloropirimidin-4-il)-H-metilmorfolin-2-carboxamida (192 mg, 0,750 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Waters XBridge, C18, 5 gm, 19*200 mm, 15-60 %; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar un sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC quiral (ID, 5 gm, 4,6*250 mm, fase: MeOH: EtOH = 50:50; caudal: 1 ml/min) para dar el compuesto deseado E37 (43,2 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color blanco. E37 es un diastereoisómero individual desconocido.
E37: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 5,08-4,88 (m, 1H), 4,75-4,64 (m, 5H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,30­ 3,26 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,89-2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 3H), 2,13-2,10 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,04 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,113 min; MS Calc.: 509, MS observada: 510 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak ID-5 gm 4,6*250 mm, MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C), Tr = 11,541 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 38
(c/'s)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E38)
Figure imgf000235_0002
Etapa 1:
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (80 mg, 0,32 mmol), 4-cloro-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (144 mg, 0,480 mmol) y Cs2CO3 (209 mg, 0,641 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep.
[XUnion, C18, 5 gm, 20*150 mm, 50-85 % de B; A: H2O (NH4HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar (cis)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (60 mg, rendimiento del 36 %) y (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-2-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-2H-indazol (isómero 2) (48 mg, rendimiento del 29 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
(cis)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil 1 H-indazol (isómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 58,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,04-4,77 (m, 1 H), 4,74-4,67 (m, 2H), 4,41-4,29 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 5H), 1,66-1,51 (m, 3H).
(cis)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-2H-indazol (enantiómero 2): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,00­ 4,77 (m, 1 H), 4,74-4,65 (m, 2H), 4,45-4,36 (m, 2H), 4,19-4,07 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1 H), 3,43-3,33 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26-2,07 (m, 2H), 1,94-1,64 (m, 8H).
Etapa 2:
A una suspensión de (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (50 mg, 0,098 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (3 mg, 0,02 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 30 ml) y se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título E38 (22,1 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco. E38 es un enantiómero individual desconocido.
E38: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,85 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1H), 6,46 (s, 1 H), 4,95-4,76 (m, 2H), 4,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,02-4,00 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,94-2,91 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24-2,17 (m, 1 H), 2,16-2,09 (m, 1 H), 1,97-1,83 (m, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,29 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 2,969 min; MS Calc.: 426, MS observada: 427 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak ID 5 pm 4,6*250 mm, CO2-MeOH = 70/30, codisolvente: IPA (DEA al 0,2), caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,9 ml/min, 230 nm, T = 40 °C], Tr = 7,37 min, 97,2 % de e.e.
Ejemplo 39
(c/s)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E39)
Figure imgf000236_0001
Etapa 1:
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (80 mg, 0,32 mmol), 4-cloro-2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (144 mg, 0,480 mmol) y Cs2CO3 (209 mg, 0,641 mmol) en DMF (3 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep.
[XUnion, C18, 5 pm, 20*150 mm, 50-85 % de B; A: H2O (NH4 HCO3 al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para dar (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (44 mg, rendimiento del 27 %) y (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-2H-indazol (isómero 1) (46 mg, rendimiento del 28 %), ambos en forma de un sólido de color blanco.
(c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1H), 6,42 (s, 1 H), 5,05­ 4,78 (m, 1 H), 4,73-4,66 (m, 2H), 4,40-4,28 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,58-3,51 (m, 1 H), 3,44-3,38 (m, 1 H), 3,13-2,99 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32-2,14 (m, 2H), 2,00-1,71 (m, 5H), 1,66-1,52 (m, 3H).
(c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-2-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-2H-indazol (isómero 1): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,97-4,66 (m, 3H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,20-4,07 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 4H), 1,67-1,51 (m, 4H).
Etapa 2:
A una suspensión de (c/s)-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (44 mg, 0,086 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (3 mg, 0,02 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de Na2CO3 (10 %, 30 ml) y se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título E39 (33,2 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco. E39 es un enantiómero individual desconocido.
E39: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,94-4,74 (m, 2H), 4,40 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,34-3,30 (m, 1 H), 3,11 -3,01 (m, 1 H), 2,92-2,89 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,15-2,13 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,88-1,81 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 6 -184,24 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,192 min; MS Calc.: 426, MS observada: 427 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak ID 5 pm 4,6*250 mm, CO2-MeOH = 70/30, codisolvente: IPA (DEA al 0,2), caudal de CO2 : 2,1 ml/min, caudal de codisolvente: 0,9 ml/min, 230 nm, T = 41 °C], Tr = 6,77 min, 97,5 % de e.e.
Ejemplo 40
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E40)
Figure imgf000237_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (80 mg, 0,18 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (14 %, 1 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente NaBH3CN (80 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla se le añadió una solución acuosa sat. de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco. E40 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,02-4,82 (m, 2H), 4,41 -4,38 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,23 (s, 1 F).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,053 min; MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
Condición quiral: Cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), IE, CO2/CH3OH = 70/30, caudal de CO2 : 2,1,254 nm, T = 41,8 °C, Tr = 7,46 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 41
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E41)
Figure imgf000237_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (80 mg, 0,18 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (14 %, 1 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente NaBH3CN (80 mg, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla se le añadió una solución acuosa sat. de NaHCO3 (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanco. E41 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,04-4,79 (m, 2H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 3,13-3,04 (m, 1H), 3,01-2,94 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCh): ó -184,16 (s, 1F).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,053 min; MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
Condición quiral: Cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), IE, CO2/CH3OH = 70/30, caudal de CO2 : 2,1 ml/min, 254 nm, T = 41,8 °C, Tr = 6,12 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 42
(c/s)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E42)
Figure imgf000238_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (50 mg, 0,12 mmol) y oxetan-3-ona (334 mg, 4,64 mmol) en metanol (2 ml) y 1,2-dicloroetano (8 ml) se le añadió NaBH3CN (72 mg, 1,1 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por columna C18 eluyendo con CH3CN/H2O (de 5/95 a 95/5) para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco. E42 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,01-4,81 (m, 2H), 4,76-4,66 (m 4H), 4,46-4,39 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,17-1,87 (m, 4H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5183,98 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,871 min; MS Calc.: 452; MS observada: 453 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IE-5 gm 4,6*250 mm, Hex/IPA/DEA = 60/40/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 254 nm, T = 30 °C), Tr = 10,527 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 43
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E43)
Figure imgf000238_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (66 mg, 0,15 mmol) y oxetan-3-ona (440 mg, 6,11 mmol) en metanol (4 ml) y 1,2-dicloroetano (16 ml) se le añadió NaBH3CN (96 mg, 1,5 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por columna C18 eluyendo con CH3CN/H2O (de 5/95 a 100/0) para dar el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanco. E43 es un enantiómero individual desconocido.1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,01-4,81 (m, 2H), 4,76-4,67 (m 4H), 4,46-4,40 (m, 2H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,70-3,63 (m, 1H), 3,31 -3,24 (m, 1H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5183,98 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 30 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 70 % de CH3CN en 6,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,425 min; MS Calc.: 452; MS observada: 453 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IE-5 um 4,6*250 mm, Hex/IPA/DEA = 60/40/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 254 nm, T = 30 °C), Tr = 9,043 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 44
(cis)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1) (E44)
Figure imgf000239_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1 s,3s)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2 - metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1) (35 mg, 0,081 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadieron 1,2-dicloro-etano (2,5 ml) y oxetan-3-ona (0,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (25 mg, 0,40 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (3,6 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido de color blanco.
E44 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,02-4,83 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 4H), 4,38-4,29 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,18-3,09 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,15-1,89 (m, 4H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,01 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,026 min; MS Calc.: 451, MS observada: 452 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IF 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 90/10, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 34,514 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 45
(cis)-(1s,3s)-3-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2) (E45)
Figure imgf000239_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1 s,3s)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2 - metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2) (35 mg, 0,81 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadieron 1,2-dicloro-etano (2,5 ml) y oxetan-3-ona (0,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (25 mg, 0,40 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
E45 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,03-4,84 (m, 1H), 4,78-4,67 (m, 4H), 4,39-4,30 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,33-3,22 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,15-1,88 (m, 4H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,00 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,020 min; MS Calc.: 451, MS observada: 452 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak IF 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 90/10, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 31,842 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 46
(c/'s)-1 -(2-Ciclopropil-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E46)
Figure imgf000240_0001
La mezcla de 4-(1 -(2-ciclopropil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (120 mg, 0,198 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 15 ml) se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,78 min; MS Calc.: 422; MS observada: 423 [M+1]+.
El residuo se disolvió en metanol (10 ml). A continuación, se añadieron formaldehído (37 %, 2 ml) y CH3COOH (cat.). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. A continuación, se añadió NaBH3CN (37 mg, 0,59 mmol) a ta. A continuación, la mezcla se agitó a 35 °C durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Después de la agitación durante 20 min, la capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el compuesto del título (10,7 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco. E46 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,02-4,77 (m, 2H), 4,41-4,36 (m, 2H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,94-2,89 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,23-2,07 (m, 3H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,22 (s, 1F). LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,168 min; MS Calc.: 436, MS observada: 437 [M+H]+. HPLC quiral: [Condición quiral: Chiralpak ID-33 um 4,6*150 mm, fase: HEX:IPA:DEA = 90:10: 0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 3,992 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 47
(cis)-1 -(2-Ciclopropil-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E47)
Figure imgf000240_0002
La mezcla de 4-(1 -(2-ciclopropil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (110 mg, 0,180 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 15 ml) se agitó a ta durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 % en 3 min), Tr = 1,32 min; MS Calc.: 422; MS observada: 423 [M+1]+. El residuo se diluyó con metanol (10 ml). A continuación, se añadieron formaldehído (37 %, 2 ml) y CH3COOH (cat.) y se agitaron durante 1 h. A continuación, se añadió NaBH3CN (34 mg, 0,54 mmol) a ta. A continuación, la mezcla se agitó a 35 °C durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Después de la agitación durante 20 min, la capa acuosa se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar un sólido de color amarillo claro. El sólido se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el compuesto del título (10,7 mg, rendimiento del 13 %) en forma de un sólido de color blanco. E47 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,02-4,79 (m, 2H), 4,43-4,36 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,27-2,08 (m, 4H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCls): 5 -184,23 (s, 1F). LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,804 min; MS Calc.: 436, MS observada: 437 [M+H]+. HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak ID-33 pm 4,6*150 mm, fase: HEX:IPA:DEA = 90:10: 0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 4,881 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 48
(cis)-1 -(2-(Difluorometoxi)-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E48)
Figure imgf000241_0001
Una mezcla de una solución de 1-(2-(difluorometoxi)-6-yodopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (50 mg, 0,14 mmol), (cis)-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (36 mg, 0,14 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (21 mg, 0,14 mmol), Cul (27 mg, 0,14 mmol), K3PO4 (31 mg, 0,14 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 115 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanco. E48 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (t, J = 72,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,08-4,83 (m, 2H), 4,42 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 10,2, 3,9 Hz, 2H), 3,43-3,36 (m, 1H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -88,47 (dd, J = 410,6, 174,1 Hz, 2F). LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,813 min; MS Calc.: 462, MS observada: 463 [M+H]+.
HPLC quiral: (Chiralpak AD-33 pm 4,6 x 150 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm), Tr = 6 , 5 6 2 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 49
(cis)-1 -(2-(Difluorometoxi)-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E49)
Figure imgf000241_0002
Una mezcla de una solución de 1-(2-difluorometoxi)-6-yodopirimidin-4-il)azetidin-3-ol (50 mg, 0,14 mmol), (cis)-6-(3fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (36 mg, 0,14 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (21 mg, 0,14 mmol), Cul (27 mg, 0,14 mmol), K3PO4 (31 mg, 0,14 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 115 °C en una atmósfera de N2 durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color blanco.
E49 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,64 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,39 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,04-4,79 (m, 2H), 4,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,03 (dd, J = 10,2, 3,9 Hz, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,24-2,07 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -88,46 (dd, J = 424,5, 175,6 Hz, 2F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,823 min; MS Calc.: 462, MS observada: 463 [M+H]+.
HPLC quiral: (Chiralpak AD-33 gm 4,6 x 150 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm), Tr = 4,453 min, 97,7 % de e.e.
Ejemplo 50
(cis)-2-((1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1) (E50)
Figure imgf000242_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-2-((1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1) (60 mg, 0,13 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml) y se agitó a ta durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (31 mg, 0,50 mmol) y se agitó a ta durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (38 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color blanco. E50 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,94-4,73 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,04 (m, 2H), 1,97-1,80 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,26 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,144 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IE 5 gm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 40/50, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 9,711 min, 98,3 % de e.e.
Ejemplo 51
(cis)-2-((1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2) (E51)
A una solución de hidrocloruro de (cis)-2-((1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2) (60 mg, 0,13 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml) y se agitó a ta durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (31 mg, 0,50 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco. E51 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 8,85 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,97-4,72 (m, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,39-4,32 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,09-4,04 (m, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,11 -3,00 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,99-1,80 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -184,25 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,143 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IE 5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 40/60, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 11,938 min, 99,7 % de e.e.
Ejemplo 52
(cis)-(3S)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (E52)
Figure imgf000243_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(3S)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (140 mg en bruto, 0,24 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 2 ml) y NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (32,8 mg, rendimiento del 31 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. E52 es un diastereoisómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,79 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,93-4,73 (m, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,80-3,457 (m, 4H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 2,18-2,93 (m, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CD3OD): 5 -185,71 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,211 min; MS Calc.: 440, MS observada: 441 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 40/60, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 7,436 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 53
(cis)-(3S)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (E53)
Figure imgf000243_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(3S)-1 -(6-(6-(3-Fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)- 2-metoxipirimidin 4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (140 mg en bruto, 0,24 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 2 ml) y NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (44,5 mg, rendimiento del 42 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. E53 es un diastereoisómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,78 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,92-4,73 (m, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,78-3,48 (m, 4H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,20-3,11 (m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,33-2,18 (m, 2H), 2,18-1,93 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CD3OD): 5 -185,73 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza del 96,74 % (214 nm), Tr = 4,214 min; MS Calc.: 440, MS observada: 441 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 gm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 40/60, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 10,803 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 54
(cis)-(3R)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (E54)
Figure imgf000244_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(3R)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (200 mg en bruto, 0,24 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 2 ml) y NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (24,4 mg, rendimiento del 23 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. E54 es un diastereoisómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,01-4,78 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,96-3,49 (m, 4H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,13-3,02 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29­ 2,05 (m, 4H), 2,02-1,86 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -184,32 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza del 98,88 % (214 nm), Tr: 4,216 min; MS Calc.: 440, MS observada: 441 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 gm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 40/60, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 7,588 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 55
(cis)-(3R)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (E55)
Figure imgf000244_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(3R)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (180 mg en bruto, 0,240 mmol) en metanol (8 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 2 ml) y NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (27,5 mg, rendimiento del 26 % en 3 etapas) en forma de un sólido de color blanco. E55 es un diastereoisómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCL): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,97-4,76 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,93-3,52 (m, 4H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23­ 2,05 (m, 4H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,24 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza del 97,29 % (214 nm), Tr: 4,247 min; MS Calc.: 440, MS observada: 441 [M+H]+. HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 40/60, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 8,508 min, 100 % de e.d.
Ejemplo 56
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-metilpirimidin-4-carboxamida (enantiómero 2) (E56)
Figure imgf000245_0001
Se disolvió 6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de (cis)-metilo (enantiómero 2) (40 mg, 0,097 mmol) en una solución de metilamina alcohol (27 %, 5 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se trituró con Et2O y se filtró para dar el compuesto del título (29,4 mg, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco. E56 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCL): 58,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,97-4,79 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 3,05 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,99-1,91 (s, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,28 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 % (214 nm), Tr = 4,373 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,880 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 57
(cis)-6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxi-N-metilpirimidin-4-carboxamida (enantiómero 1) (E57)
Figure imgf000245_0002
Se disolvió 6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-carboxilato de (cis)-metilo (enantiómero 1) (40 mg, 0,097 mmol) en una solución de metilamina alcohol (27 %, 5 ml) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se trituró con Et2O y se filtró para dar el compuesto del título (35,7 mg, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco. E57 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 4,97-4,79 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 3,05 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,99-1,87 (s, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5 -184,29 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 % (214 nm), Tr = 4,385 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 5,423 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 58
(cis)-N-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)acetamida (enantiómero 2) (E58)
Figure imgf000246_0001
La mezcla de (cis)-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxi pirimidin-4-amina (enantiómero 2) (80 mg, 0,216 mmol) y DMAP (cat.) en Ac2O (10 ml) se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM (5 ml). La solución se lavó con H2O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (DCM/MeOH = 10/1, 5 ml x 4). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron para dar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (37,5 mg, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanco. E58 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,80 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,99-4,75 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,11 -3,02 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 2H).
9F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,24 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,211 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-33 pm 4,6*150 mm, HEX/EtOH/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 5,360 min, 88,3 % de e.e.
Ejemplo 59
(cis)-N-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)acetamida (enantiómero 1) (E59)
Figure imgf000246_0002
La mezcla de (cis)-6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxi pirimidin-4-amina (enantiómero 1) (37 mg, 0,10 mmol) y DMAP (cat.) en Ac2O (6 ml) se calentó a 110 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y se disolvió en DCM (5 ml). La solución se lavó con H2O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM/MeOH (DCM/MeOH = 10/1,5 ml x 4). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron para dar un aceite de color pardo. El aceite se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (11,1 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanco. E59 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,80 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,95-4,75 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,93-2,87 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,99-1,82 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,25 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,573 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-3 3 gm 4,6*150 mm, Hex/EtOH/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 4,130 min, 81,9 % de e.e.
Ejemplo 60
1,1-Dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 1) (E60)
Figure imgf000247_0001
Una solución de hidrocloruro de 1, 1 -dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 1) (37 mg en bruto, 0,066 mmol) y una solución de formaldehído (14 %, 1 ml) en metanol (2 ml) se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBHsCN (21 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en Na2CO3 sat. (5 ml) y se agitó durante 10 min. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (15,5 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco. E60 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,97-4,74 (m, 1H), 4,29-4,22 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 5H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,31-2,13 (m, 2H), 2,01-1,85 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): 5 -182,36 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,462 min; MS Calc.: 488, MS observada: 489 [M+H]+. HPLC quiral: Chiralpak IB 5 gm 4,6*250 mm, fase: HEX:EtOH:DEA = 70: 30: 0,2, caudal: 1 ml/min, 254 nm, T = 30 °C, Tr = 16,979 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 61
1,1-Dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 2) (E61)
Figure imgf000247_0002
Una solución de hidrocloruro de 1,1 -dióxido de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)tiomorfolina (enantiómero 2) (45 mg en bruto, 0,088 mmol) y una solución de formaldehído (14 %, 1 ml) en metanol (3 ml) se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (28 mg, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en Na2CO3 sat. (10 ml) y se agitó durante 10 min. A continuación, la mezcla se extrajo con diclorometano (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (24,7 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco. E61 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,02-4,77 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 4H), 4,16 (s, 3H), 3,50-3,36 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 5H), 3,05-2,86 (m, 1H), 2,49-2,33 (m, 6H), 2,31-2,10 (m, 2H), 2,01­ 1,85 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,30 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,710 min; MS Calc.: 488, MS observada: 489 [M+H]+. HPLC quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6*250 mm, fase: HEX:EtOH:DEA = 70: 30: 0,2, caudal: 1 ml/min, 254 nm, T = 30 °C, Tr = 19,420 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 62
Hidrocloruro de (c/s)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E62)
Figure imgf000248_0001
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 2) (35 mg, 0,067 mmol) en HCl/dioxano (2,5 M, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco. E62 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-rá): 59,69 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,20-4,96 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,66-3,51 (m, 10H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,96-1,87(m, 1 H).
19F RMN (376 MHz, DMSO-rá): 5 -185,58 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,154 min; MS Calc.: 426, MS observada: 427 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IF 5 pm 4,6*250 mm, CH3OH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 9,310 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 63
Hidrocloruro de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E63)
Figure imgf000248_0002
Una mezcla de 3-fluoro-4-(1 -(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-ferc-butilo (enantiómero 1) (35 mg, 0,067 mmol) en HCl/dioxano (2,5 M, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco. E63 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,57 (s a, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,17-4,94 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,66-3,51 (m, 10H), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,93-1,85(m, 1 H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -185,58 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,141 min; MS Calc.: 426, MS observada: 427 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IF 5 pm 4,6*250 mm, CH3OH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,228 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 64
Hidrocloruro de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1) (E64)
Figure imgf000249_0001
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (60 mg, mezcla con el 60 % de compuesto de-Boc) en HCl/metanol (4 mol/l, 4 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (38,4 mg, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): ó 10,13 (s a, 1H), 9,63 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,31-5,12 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 9H), 3,58-3,49 (m, 1H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,31-3,08 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-de): ó -185,55 (s, 1F). E64 es un enantiómero individual desconocido.
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,142 min; MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 pm 4,6*250 mm, fase: HEX:IPA = 50/50, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 8,342 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 65
Hidrocloruro de (cis)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2) (E65)
Figure imgf000249_0002
La mezcla de 3-fluoro-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (60 mg, mezcla con el 60 % de compuesto de-Boc) en HCl/metanol (4 mol/l, 4 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (48,5 mg, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. E65 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): ó 10,13 (s a, 1H), 9,63 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,33-5,12 (m, 1H), 3,69-3,67 (m, 9H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-C6): ó -185,54 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,960 min; MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IE 5 um 4,6*250 mm, fase: HEX:IPA = 50/50, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 6,798 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 66
1-(6-(6-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo (enantiómero 1) (E66)
Figure imgf000249_0003
A una solución de 4-(1-(6-(3-cianoazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 1) (65 mg, 0,12 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota TFA (1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida a ta. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) y se basificó con Cs2CO3 acuoso (2 M) a pH = 12. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se lavó con 1 ml de Et2O para dar el compuesto del título (36 mg, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color blanco. E66 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,98 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,41-4,37 (m, 2H), 4,15 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,81 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -105,64 (d, J = 241,39 Hz, 1F), - 117,23 (d, J = 241,77 Hz, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,318 min; MS Calc.: 439, MS observada: 440 [M+H]+.
HPLC quiral: [Condición quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6*250 mm, fase: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,612 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 67
1-(6-(6-(3,3-Difluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-carbonitrilo (enantiómero 2) (E67)
Figure imgf000250_0001
A una solución de 4-(1-(6-(3-cianoazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3,3-difluoropiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y se basificó con Cs2CO3 (2 M) a pH = 12. Las capas orgánicas se separaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco. E67 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,97 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50-4,35 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,70-3,45 (m, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 30,6, 13,2 Hz, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,00-1,92 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -105,66 (d, J = 243,27 Hz, 1F), -117,28 (d, J = 241,02 Hz, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,282 min; MS Calc.: 439, MS observada: 440 [M+H]+.
HPLC quiral: [Condición quiral: Chiralpak IB 5 pm 4,6*250 mm, fase: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 8,160 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 68
(c/'s)-1 -(6-(5-fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E68)
Figure imgf000250_0002
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6- (3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 1) (50 mg, 0,097 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (85 mg, 0,49 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó a 65 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron para dar el compuesto del título (38,2 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. E68 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,89 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,98-4,80 (m, 2H), 4,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 2H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,91­ 2,88 (m, 1H), 2,52 (s a, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,21 -2,07 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCl3): 5 -124,00 (s, 1F), -184,18 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,940 min; MS Calc.: 430, MS observada: 431 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IA 5 pm 4,6*250 mm, fase: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,852 min, 96,7 % de e.e.
Ejemplo 69
(cis)-1 -(6-(5-Fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E69)
Figure imgf000251_0001
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6- (3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 2) (40 mg, 0,078 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió TsOH (67 mg, 0,39 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó a 65 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 20 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (22,5 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco. E69 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (d, J = 6,4 Hz, 1Hz), 8,11 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,98-4,79 (m, 2H), 4,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 2H), 3,33-3,29 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,90­ 2,87 (m, 1H), 2,46 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,21 -2,08 (m, 2H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCl3): 5 -123,99 (s, 1F), -184,19 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,989 min; MS Calc.: 430, MS observada: 431 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IA 5 pm 4,6*250 mm, fase: MeOH/EtOH/DEA = 50/50/0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 5,011 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 70
(cis)-1 -(6-(5-Fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E70)
Figure imgf000251_0002
A una suspensión de (cis)-5-fluoro-6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (enantiómero 1) (70 mg, 0,14 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió TsOH-H2O (8 mg, 0,04 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (38,2 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. E70 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,94 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,10-4,80 (m, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCis): 5 -124,21 (s, 1F), -184,16 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: dei 95 % de agua (TFA ai 0,1 %) y ei 5 % de CHsCN ai 5 % de agua (TFA ai 0,1 %) y ei 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza dei 95,38 % (214 nm), Tr = 2,786 min; MS Caic.: 414, MS observada: 415 [M+H]+.
HPLC quirai: [Condición quirai: Chiraipak IA 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 60/40/0,2, caudai: 1,0 mi/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,693 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 71
(cis)-1 -(6-(5-Fluoro-6-(3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E71)
Figure imgf000252_0001
A una suspensión de (cis)-5-fiuoro-6-(3-fiuoro-1-metiipiperidin-4-ii)-1-(2-metii-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-ii)oxi)azetidin-1 -ii)pirimidin-4-ii)-1 H-indazoi (enantiómero 2) ( 6 8 mg, 0,14 mmoi) en metanoi (10 mi) se ie añadió TsOH-H2O ( 8 mg, 0,04 mmoi). La soiución resuitante se agitó durante una noche a ta. La mezcia de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 50 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 3). Las capas orgánicas combinadas se iavaron con saimuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar ei compuesto dei títuio (38,2 mg, rendimiento dei 6 6 %) en forma de un sóiido de coior bianco. E71 es un enantiómero individuai desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,08-4,80 (m, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 1H), 2,99-2,89 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,28-2,11 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 2H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -124,21 (s, 1F), -184,16 (s, 1F). LC-MS [fase móvii: dei 95 % de agua (TFA ai 0,1 %) y ei 5 % de CH3CN ai 5 % de agua (TFA ai 0,1 %) y ei 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 2,786 min, m S Caic.: 414, MS observada: 415 [M+H]+.
HPLC quirai [Condición quirai: Chiraipak IA 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 60/40/0,2, caudai: 1,0 mi/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,693 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 72 y 73
(cis)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E72) y
(cis)-1 -(6-(6-(3-Fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E73)
Figure imgf000252_0002
Se separó (cis)-1 -(6-(6-(3-fiuoro-1 -metiipiperidin-4-ii)-1 H-indazoi-1 -ii)-2-metoxipirimidin-4-ii)azetidin-3-oi (210 mg, 0,509 mmoi) por HPLC quirai con ei procedimiento (Chiraipak IC 5 pm 20*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudai: 18 mi/min, 205 nm, T = 30 °C) para dar ei compuesto dei títuios (cis)-1 -(6-(6-(3-Fiuoro-1 -metiipiperidin-4-ii)-1 H-indazoi-1 -ii)-2-metoxipirimidin-4-ii)azetidin-3-oi (enantiómero 1) (E72) (44,8 mg, rendimiento dei 21 %) y (cis)-1 -(6-(6-(3-Fiuoro-1 -metiipiperidin-4-ii)-1 H-indazoi-1 -ii)-2-metoxipirimidin-4-ii)azetidin-3-oi en bruto (enantiómero 2) (E73) ( 80 mg, 75 % de pureza), ambos en forma de un sóiido de coior bianco. E73 en bruto se purificó adicionaimente por TLC prep. (DCM/MeOH = 15/1) para dar ei E73 deseado (49,9 mg, rendimiento dei 24 %) en forma de un sóiido de coior bianco. E72 es un enantiómero individuai desconocido. E73 es un enantiómero individuai desconocido.
E72: 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,86-4,68 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,19-1,91 (m, 4H).
19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5 -183,28 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 2,871 min; m S Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 12,017 min, 100 % de e.e.
E73: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,48 (s, 1 H),4,93-4,72 (m, 2H), 4,43-4,39 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 7,5, 4,0 Hz, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,98-2,79 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,25-2,00 (m, 4H).
9F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,42 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,887 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+.
HPLC quiral [Condición quiral: Chiralpak IC 5 pm 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 13,746 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 74
(cis)-1 -(6-(6-(4-Fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2) (E74)
Figure imgf000253_0001
A una suspensión de (cis)-6-(4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2) (23 mg, 0,046 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió TsOH (cat). La solución resultante se agitó a 30 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre Na2CO3 (10 %, 20 ml) y EtOAc (20 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (7,1 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco. E74 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,22-5,07 (m, 1H), 4,84 (s a, 1H), 4,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,11 -3,02 (m, 1H), 2,91 -2,79 (m, 1 H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s a, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -163,70 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,051 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+. HPLC quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, fase: HEX:EtOH = 60/40, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 9,261 min, 95,4 % de e.e.
Ejemplo 75
(cis)-1 -(6-(6-(4-Fluoro-1 -metilpirrolidin-3-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1) (E75)
Figure imgf000253_0002
A una suspensión de 6-(4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (83 mg, 0,17 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (cat.). La solución resultante se agitó a 30 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre Na2CO3 (10 %, 40 ml) y EtOAc (40 ml). El producto acuoso se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (34,1 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco. E75 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,77 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,22-5,07 (m, 1 H), 4,84 (s a, 1 H), 4,42-4,40 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,03-4,00 (m, 2H), 3,98-3,85 (m, 1 H), 3,34-3,28 (m, 1 H), 3,11 -3,02 (m, 1 H), 2,91 -2,79 (m, 1 H), 2,63-2,60 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s a, 1 H).19F RMN (376 MHz, CDCb): 5 -163,70 (s, 1 F). LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,048 min; MS Calc.: 412, MS observada: 413 [M+H]+. HPLC quiral: Chiralpak IA 5 pm 4,6*250 mm, fase: HEX:EtOH = 60/40, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 5,811 min, 97,7 % de e.e.
Ejemplo 76
(cis)-4-(4-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il)morfolina (enantiómero 2) (E76)
Figure imgf000254_0001
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1 -(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (enantiómero 2) (30 mg, 0,11 mmol), 4-(4-yodo-2-piridil)morfolina (62 mg, 0,21 mmol), metil[2-(metilamino)ciclohexil]amina (30 mg, 0,21 mmol), Cul (61 mg, 0,32 mmol) y K3 PO4 (68 mg, 0,32 mmol) en tolueno seco (6 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (2 ml), se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (15,4 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color verde. E76 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 59,30 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 5,7, 0,9 Hz, 1 H), 5,41 -5,15 (m, 1 H), 3,86-3,83 (m, 4H), 3,60-3,56 (m, 6H), 3,44-3,35 (m, 4H), 3,27-3,18 (m, 1 H), 3,07­ 3,00 (m, 1 H), 2,74-2,70 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,19-2,06 (m, 1 H), 2,06-1,92 (m, 1 H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >98 %, Tr = 3,994 min; MS Calc.: 441; MS observada: 442 [M+H]+. HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IF-5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 60/40, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente), Tr = 20,178 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 77
(cis)-4-(4-(6-(3-Fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il)morfolina (enantiómero 1) (E77)
Figure imgf000254_0002
Una suspensión de (cis)-6-(3-fluoro-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (enantiómero 1) (30 mg, 0,11 mmol), 4-(4-yodopiridin-2-il)morfolina (37 mg, 0,13 mmol), metil[2-(metilamino)ciclohexil]amina (15 mg, 0,11 mmol), Cul (21 mg, 0,11 mmol) y K3PO4 (46 mg, 0,22 mmol) en tolueno seco (6 ml) se calentó a 115 °C en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (2 ml), se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por columna C18 eluyendo con CH3CN/H2O (de 0/100 a 100/0) para dar el compuesto del título (3,1 mg, rendimiento del 6,6 %) en forma de un sólido de color blanco. E77 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 59,32 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 5,7, 1,2 Hz, 1 H), 5,42-5,16 (m, 1 H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,61 -3,57 (m, 6H), 3,43-3,37 (m, 5H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,74-2,71 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 2H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 1 H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,995 min; MS Calc.: 441; MS observada: 442, [M+H]+. HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IF-5 pm 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 60/40, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente), Tr = 14,429 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 78
4-(6-(5-Metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E78)
Figure imgf000255_0001
Una suspensión de 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,37 mmol), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-morfolina (110 mg, 0,55 mmol) y Cs2CO3 (240 mg, 0,74 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAC = 1:20) para dar el compuesto del título (13,1 mg, rendimiento del 8 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,84(s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,12 (s, 1H), 4,72-4,70 (m, 4H), 3,82 (s a, 4H), 3,72 (s a, 4H), 3,57-3,54 (m, 1 H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1 H), 2,46(s, 3H), 2,00-1,98 (m, 4H), 1,96­ 1,88 (m, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min), pureza >95 %, Tr = 4,41 min; MS Calc.: 434, MS observada: 435 [m H]+.
Ejemplo 79
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E79)
Figure imgf000255_0002
A una mezcla de 1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (70 mg, 0,13 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (22 mg, 0,13 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en una solución sat. de Na2CO3 (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se trituró con EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,87-4,80 (m, 1 H), 4,70-4,67 (m, 4H), 4,43-4,38 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,05-1,83 (m, 6H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,019 min; MS Calc.: 450; MS observada: 451 [M+H]+.
Ejemplo 80
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (E80)
Figure imgf000256_0001
Una suspensión de 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (50 mg, 0,18 mmol), 1-(6-Yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (70 mg, 0,22 mmol), K3 PO4 (76 mg, 0,36 mmol), Cul (34 mg, 0,18 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (51 mg, 0,34 mmol) en tolueno (10 ml) se agitó a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y NH3-H2O (30 %, 20 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 : metanol = 15:1) para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Chiralpak IB; fase: Hex:EtOH = 80:20; F: 15 ml/min; W: 254 nm) para dar el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,68 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,15-4,05 (m, 7H), 3,59-3,50 (m, 1 H), 2,94-2,77 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 1 H), 2,09-1,78 (m, 7H), 1,74-1,61 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,232 min; MS Calc.: 464, MS observada: 465 [M+H]+.
Ejemplo 81
3-Metil-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E81)
Figure imgf000256_0002
A una suspensión de 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (50 mg, 0,18 mmol), 1 1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (61 mg, 0,20 mmol), Cul (34 mg, 0,18 mmol) y K3PO4 (76 mg, 0,36 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (51 mg, 0,36 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se agitó a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y a continuación se repartió entre amoniaco diluido (30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 10:1) para dar el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 4H), 4,11-4,04 (m, 4H), 3,63-3,51 (m, 1 H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 1 H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,15-1,94 (m, 7H), 1,63 (s,3H).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,060 min; MS Calc.: 448, MS observada: 449 [M+H]+.
Ejemplo 82
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E82)
Figure imgf000256_0003
A una mezcla de 1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-indazol (70 mg, 0,13 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (5 mg, 0,03 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se filtró. El sólido se recogió para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,64 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,81 (s a, 1H), 4,60 (s a, 1H), 4,30-4,24 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,72-3,68 (m, 2H), 3,00-2,86 (m, 6H), 2,42 (s, 3H), 1,95-1,89 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,995 min; MS Calc.: 472, MS observada: 473 [M+H]+.
Ejemplo 83
1-(4-(1-(6-(3-Hidroxiazetidin-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-il)etanona (E83)
Figure imgf000257_0001
A una solución de 1-(4-(5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-il)etanona (51 mg, 0,20 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (92 mg, 0,30 mmol), K3 PO4 (127 mg, 0,600 mmol), Cul (114 mg, 0,600 mmol) y N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3 H2O sat. (10 ml). El compuesto deseado se extrajo con EtOAc (3 x 1 0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58 , 6 6 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,72-4,68 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 4H), 3,91-3,88 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,799 min; MS Calc.: 436; MS observada: 437 [M+H]+.
Ejemplo 84
4-(6-(6-(1-Metilpiperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina
Figure imgf000257_0002
Una mezcla de 4-(6-(6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (88,0 mg, 0,241 mmol), una solución de formaldehído (390 mg, 5,20 mmol) y Pd-C (25,7 mg, 0,0240 mmol) en metanol (40 ml) se agitó a ta durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación a través de autopreparación dirigida por masas proporcionó el producto del título.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 379 [M H]+; Tr = 2,18 min.1
1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,82 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1H), 3,82-3,67 (m, 11H), 3,27-3,13 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,28-2,24 (m, 2H), 2,11 -2,08 (m, 2H).
Ejemplo 85
4-(6-(5-Metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina
Figure imgf000257_0003
Una mezcla de 4-(5-metil-1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (1, 8 g, 3,53 mmol) y Pd-C (0,375 g, 0,353 mmol) en THF (40 ml) y metanol (40,0 ml) se agitó a 60 °C en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación a través de autopreparación dirigida por masas solamente proporcionó el producto del título.
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 377 [M H]+; Tr = 2,49 min.
1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,64 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,79 (m, 1H), 3,91 ~3,53 (m, 12H), 2,18 (m, 2H), 3,34 (s, 3 H).
Ejemplo 86
4-(6-(5-Metil-6-(1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E86)
Figure imgf000258_0001
Una mezcla de 4-(6-(5-metil-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (387 mg, 1,028 mmol), Pd-C (109 mg, 0,103 mmol) y Hc HO (772 mg, 10,28 mmol) en THF (20 ml) y metanol (20,00 ml) se agitó a 60 °C en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. La purificación directa a través de MDAP proporcionó el producto del título en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d: 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,81,3,73 (m, 8 H), 2,23 (m, 2 H), 2,80 (m, 2H), 2,53-2,40 (m, 8 H)
LC-MS (ESI) [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,05 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 5,0 min]: m/z 391 [M H]+; T r 2,49 min.
Ejemplo 87
4-(1 -(6-(3-Hidroxiazetidin-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (enantiómero 2) (E87)
Figure imgf000258_0002
A una mezcla de 4-(1 -(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (enantiómero 2) (50 mg, 0,099 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (50 mg, 0,29 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de Na2CO3 (15 ml). La mezcla se filtró. El sólido se recogió y se secó para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanco. E87 es un enantiómero individual desconocido.
1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,70 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,44-4,38 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,52-3,33 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 4H), 2,19-2,04 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,661 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
HPLC quiral: Chiralpak IA 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: Hex:EtOH = 30:70, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm, T r = 6,378 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 88
4-(1 -(6-(3-Hidroxiazetidin-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (enantiómero 1) (E88)
Figure imgf000259_0001
A una mezcla de 4-(1 -(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-1 -metilpiperidin-2-ona (enantiómero 1) (52 mg, 0,10 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (50 mg, 0,29 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de Na2CO3 (20 ml). La mezcla se filtró. El sólido se recogió. El sólido se lavó con agua (20 ml) y se secó para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color blanco. E88 es un enantiómero individual desconocido. 1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,72 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,87-4,79 (m, 1H), 4,45-4,39 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,05-4,00 (m, 2H), 3,53-3,32 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 4H), 2,23-2,04 (m, 2H).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,678 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
HPLC quiral: Chiralpak IA 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: Hex:EtOH = 30:70, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C, 230 nm, 100 % de e.e.
Ejemplo 89
1 -(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E89)
Figure imgf000259_0002
En un frasco de fondo redondo se añadieron fosfato de tripotasio (182 mg, 0,859 mmol), 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1 H-indazol (78 mg, 0,361 mmol), yoduro de cobre (I) (26,2 mg, 0,137 mmol) y una barra de agitación. El recipiente de reacción se equipó con un tapón de caucho, se evacuó y se llenó de nuevo con argón, y este orden se repitió una vez más. A continuación, se añadieron sucesivamente 1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (100 mg, 0,344 mmol), N1 ,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (78 mg, 0,550 mmol) y tolueno (5 ml) en una corriente de argón. La mezcla se agitó a 120 °C durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por MDAP para dar 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (4 mg, 10,54 pmol, rendimiento del 3,07 %).
MS: 380,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8,75 (1 H, s) 8,31 (1 H, s) 7,63 (1 H, s) 6,55 (1 H, s) 5,82 (1 H, d) 4,63 (1 H, m) 4,30 (2 H, t) 4,01 (2 H, d) 3,82 (2 H, dd) 3,54 (2 H, t) 3,11 (1 H, t) 2,52 (3 H, m) 2,45 (3 H, s) 1,71 (4 H, m).
Ejemplo 90
5- Metil-1-(2-metil-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1rt-indazol
Figure imgf000259_0003
Una solución de 5-metil-1 -(2-metil-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (71 mg, 0,181 mmol), oxetan-3-ona (130 mg, 1,809 mmol) y DMF (2 ml) se agitó durante 30 min, antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (115 mg, 0,543 mmol), y la solución resultante se agitó a ta durante 16 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y se purificó por MDAP para dar 5-metil-1-(2-metil-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (5 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 6,16 %).
MS: 449,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8,74 (1 H, s) 8,32 (1 H, s) 7,63 (1 H, s) 6,99 (1 H, s) 4,53 (4 H, m) 4,01 (2 H, d) 3,70 (4 H, s a) 3,49 (3 H, m) 3,11 (1 H, t) 2,54 (3 H, s) 2,45 (3 H, s) 2,35 (4 H, d) 1,71 (4 H, m).
Ejemplo 91
Hidrocloruro de 1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 1) (E91)
Figure imgf000260_0001
Una mezcla de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 1) (80 mg, 0,162 mmol) en HCL/CH3OH (5 M, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. E91 es un enantiómero individual desconocido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 59,41 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,00-3,66 (m, 12H), 3,15 (s a, 4H), 2,48-2,34 (m, 4H), 1,89-1,79 (m, 1H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 10-95 % en agua (TFA al 0,1 %) en 6 min], pureza >95 %, Tr = 3,250 min; MS Calc.: 394, MS observada: 395 (M+1)+.
HPLC quiral: (Chiralpak AD-33 pm 4,6 x 150 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 13,570 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 92
Hidrocloruro de 1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 2) (E92)
Figure imgf000260_0002
Una mezcla de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de íerc-butilo (enantiómero 2) (80 mg, 0,162 mmol) en HCl/CH3OH (5 M, 10 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanco. E92 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 59,41 (s, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,06-4,00 (m, 4H), 3,91-3,66 (m, 8H), 3,15 (s a, 4H), 2,48-2,34 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 1H).
LCMS: [fase móvil: CH3CN al 10-95 % (TFA al 0,1 %) en 6 min], pureza >95 %, Tr = 3,255 min; MS Calc.: 394, MS observada: 395 (M+1)+.
HPLC quiral: (Chiralpak AD-33 pm 4,6 x 150 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 17,043 min, 95,7 % de e.e.
Ejemplo 93
3-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 2) (E93)
Una suspensión de 3-(1H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (110 mg, 0,507 mmol) (enantiómero 2), 4-yodo-2-metoxi-6-(piperidin-1 -il)pirimidina (324 mg, 1,01 mmol), metil[2-(metilamino)ciclohexil]amina (216 mg, 1,52 mmol), Cul (290 mg, 1,52 mmol) y K3PO4 (322 mg, 1,52 mmol) en tolueno seco (16 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el compuesto del título (105 mg, rendimiento del 50,5 %) en forma de un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se purificó adicionalmente por HPLC quiral con el procedimiento (Condición quiral: Chiralpak IC-5 um 20 mm*250 mm, Hex/IPA = 60/40, caudal: 14 ml/min, 205 nm, T = ambiente) para dar el compuesto del título (52,0 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanco. E93 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,81-3,71 (m, 10H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,87 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 4,461 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IC-5 um 4,6*250 mm, Hex/IPA = 60/40, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente), Tr = 11,266 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 94
3-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 1) (E94)
Figure imgf000261_0001
Una suspensión de 3-(1H-indazol-6-il)-4-metilmorfolina (enantiómero 1) (95 mg, 0,44 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(piperidin-1 -il)pirimidina (280 mg, 0,876 mmol), N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (186 mg, 1,31 mmol), Cul (251 mg, 1,31 mmol) y K3PO4 (278 mg, 1,31 mmol) en tolueno seco (16 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el compuesto del título (101 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco. E94 es un enantiómero individual desconocido.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,86 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,82-3,71 (m, 10H), 3,50-3,43 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 10 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 90 % de CH3CN en 6,0 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,647 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 [M+H]+.
HPLC quiral (Condición quiral: Chiralpak IC-5 pm 4,6*250 mm, Hex/IPA = 60/40, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = ambiente), Tr = 15,445 min, 99,2 % de e.e.
Ejemplo 95
4-(6-(6-lsopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E95)
Figure imgf000261_0002
Etapa 1:
Se disolvió 1-(6-isopropoxi-5-metil-1H-indazol-1-il)etanona (140 mg, 0,6 mmol) en MeOH (10 ml). Se añadió HCl (12 N, 1 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (20 ml). Se añadió agua (10 ml) y el valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 8 usando NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase normal (PE:EtOAc = 100:0 a 50:50) para proporcionar 6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol (120 mg, rendimiento del 104 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 3,09 min en 5 min; MS Calc.: 190; MS observada: 191 [M+1]+.
Etapa 2:
A una solución de 6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol (60 mg, 0,31 mmol) se le añadieron 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (94 mg, 0,47 mmol) y Cs2CO3 (205 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El producto en bruto se purificó por columna de fase inversa (MDAP) para proporcionar 4-(6-(6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (12 mg, rendimiento del 10,8 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,26 min en 5 min; MS Calc.: 353; MS observada: 354 [M+1]+.
1 H RMN (400 M, CD3OD): 8,53 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,77 (dt, J=12,1,6,1 Hz, 1H), 3,81 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,68-3,74 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,44 (d, J=6,2 Hz, 6 H).
Ejemplo 96
4-(6-(6-Isopropoxi-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (E96)
Figure imgf000262_0001
A una solución de 6-isopropoxi-5-metil-1H-indazol (60 mg, 0,31 mmol) se le añadieron 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (108 mg, 0,47 mmol) y Cs2CO3 (205 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El producto en bruto se purificó por columna de fase inversa (MDAP) para proporcionar 4-(6-(6-isopropoxi-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina ( 8 mg, rendimiento del 6 , 6 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 4,45 min en 5 min; MS Calc.: 383; MS observada: 384 [M+1]+.
1H RMN (400 M, CDCh): 8,33 (s a, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,45 (s a, 1H), 6,87 (s a, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,11 (s a, 3H), 3,80 (s a, 4H), 3,73 (s a, 4H), 2,31 (s a, 3H), 1,44 (d, J=4,4 Hz, 6 H).
Ejemplo 97
4-(6-(5-Metil-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E97)
Figure imgf000262_0002
Etapa 1:
Se disolvió 1-(5-metil-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-indazol-1-il)etanona (90 mg, 368 pmol) en MeOH (5 ml). Se añadió HCl (12 N, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo 5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 1,89 min en 5 min; MS Calc.: 245; MS observada: 246 (M+1)+.
Etapa 2:
A una solución de 5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol (obtenido en la última etapa) se le añadieron 4-(6-cloropirimidin-4-il)morfolina (73 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (239 mg, 0,73 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El producto en bruto se purificó por columna de fase inversa (MDAP) para proporcionar 4-(6-(5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-l)morfolina (6 , 8 mg, rendimiento del 5,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,65 min en 5 min; MS Calc.: 408; MS observada: 409 [M+1]+.
1 H RMN (400 M, CD3OD): 8,53 (s a, 1H), 8,32-8,44 (m, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,23 (s a, 1H), 5,00 (s a, 1H), 3,66-3,92 (m, 10H), 3,50 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,98 (s a, 3H), 1,88-2,65 (m, 7H)
Ejemplo 98
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E98)
Figure imgf000263_0001
Etapa 1:
Se disolvió 1-(5-metil-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)-1H-indazol-1-il)etanona (90 mg, 368 gmol) en MeOH (5 ml). Se añadió HCl (12 N, 0,5 ml) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 h. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo 5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 1,89 min en 5 min; MS Calc.: 245; MS observada: 246 [M+1]+.
Etapa 2:
A una solución de 5-metil-6-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-indazol (obtenido en la etapa 1) se le añadieron 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (84 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (239 mg, 0,73 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El producto se purificó por columna de fase inversa para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto (40 mg, 0,09 mmol) se separó por HPLC prep. quiral con DEA para proporcionar la diana. La diana se purificó por C18 para eliminar el DEA para dar el compuesto del título (2 mg, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CD3OD+CDG3): 58,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 2,84 (s a, 2H), 2,63 (s a, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 4H); LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min, la pureza es del 93,78 %, Tr = 4,253 min; MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Ejemplo 99
(R)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1 -metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E99)
Figure imgf000263_0002
A una mezcla de (R)-5-metil-6-((1 -metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (75 mg, 0,31 mmol) y Cs2CO3 (298 mg, 0,918 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (105 mg, 0,459 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. Después del enfriamiento a ta, la mezcla se repartió entre H2O (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E99 (33 mg, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo.
1 H RMN (400 MHz, CDCta): 58,38 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,73-2,69 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,23-2,15 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,51 -1,42 (m, 1H).
LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,091 min, MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70: 30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,566 min, 96,9 % de e.e.
Ejemplo 100
(S)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1-metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E100)
Figure imgf000264_0001
A una mezcla de (S)-5-metil-6-((1 -metilpiperidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (95 mg, 0,39 mmol) y CS2CO3 (314 mg, 0,968 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (133 mg, 0,582 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C y se agitó durante una noche. Después del enfriamiento a ta, la mezcla se repartió entre H2O (10 ml) y EtOAc (15 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar E100 (15 mg, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,38 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,72-3,70 (m, 4H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,60-1,41 (m, 2H).
LC-MS: [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,092 min, MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 gm 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70: 30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 9,138 min, 97,7 % de e.e.
Ejemplo 101
(S)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1 -metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E101)
Figure imgf000264_0002
A una mezcla de (S)-5-metil-6-((1 -metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (230 mg, 1,00 mmol) y Cs2CO3 (652 mg, 2,00 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (253 mg, 1,10 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 20:1) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar E101 (30 mg, rendimiento del 14 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E101: 1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,80-3,71 (m, 8 H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,16­ 2,05 (m, 1H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,226 min m S Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH:DEA = 70: 30: 0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. T r = 7,026 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 102
(R)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1 -metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E102) A una mezcla de (R)-5-metil-6-((1 -metilpirrolidin-3-il)oxi)-1 H-indazol (70 mg, 0,31 mmol) y CS2CO3 (202 mg, 0,622 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (142 mg, 0,618 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 6 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (DCMMeOH = 20:1) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar E102 (12 mg, rendimiento del 9 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E102: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,20 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 8H), 3,03-2,98 (m, 1 H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,39-2,35 (m, 1 H), 2,30 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 1H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,026 min MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 gm 4,6*250 mm, Hex:EtOH:DEA = 70: 30: 0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,303 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 103
Hidrocloruro de (R)-1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E103)
Figure imgf000265_0001
Una mezcla de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (210 mg, 0,410 mmol) en HCl/1,4-dioxano (6 M, 20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se lavó con 10 ml de EtOAc para obtener el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco.50 mg del producto en bruto se purificaron adicionalmente por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 20-65 % de B; A: H2O (HCl al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para obtener el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanco.1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,26 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 5,16-5,15 (m, 1 H), 4,08 (s, 3H), 4,05-3,92 (m, 8H), 3,36-3,31 (m, 4H), 2,34-2,23 (m, 5H).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,798 min, MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
Ejemplo 104
Hidrocloruro de (S)-1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E104)
Figure imgf000265_0002
Una mezcla de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -carboxilato de (S)-terc-butilo (40 mg, 0,08 mmol) en HCl/1,4-dioxano (6 M, 20 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC prep. [Sunfire, C18, 5 gm, 19*150 mm, 20-65 % de B; A: H2O (HCl al 0,1 %), B: CH3CN; UV: 214 nm; caudal: 20 ml/min] para obtener el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,24 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 5,18-5,12 (m, 1 H), 4,08-3,92 (m, 11H), 3,36-3,32 (m, 4H), 2,35-2,21 (m, 5H).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,807 min, MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
Ejemplo 105
(R)-1-(2-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E105)
Figure imgf000266_0001
A una mezcla de hidrocloruro de (R)-1 -(2-metoxi-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (66 mg, 0,15 mmol) y formaldehído (37 %, 2 ml) en metanol (10 ml) se le añadió NaBH3CN (18 mg, 0,29 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto (63 mg, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,08-3,92 (m, 7H), 3,77 (s a, 4H), 2,53-2,51 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 5H).
LC-MS: [fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,760 min, MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M]+.
HPLC quiral (Chiralpak IF 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 14,544 min, 98,4 % de e.e.
Ejemplo 106
(S)-1-(2-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E106)
Figure imgf000266_0002
A una solución de hidrocloruro de (S)-1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (55 mg, 0,13 mmol) y formaldehído (37 %, 2 ml) en metanol (10 ml) se le añadió NaBH3CN (17 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto (30 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,25 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,10-5,08 (m, 1H), 4,09-3,93 (m, 7H), 3,78 (s a, 4H), 2,53 (s a, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 5H). LC-MS: [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,245 min, MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M]+.
HPLC quiral (Chiralpak IF 5 pm 4,6 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 16,145 min, 99,5 % de e.e.
Ejemplo 107
(R)-1-(2-metoxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E107)
Figure imgf000266_0003
A una solución de hidrocloruro de (R)-1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-indazol (44 mg, 0,11 mmol) y oxetan-3-ona (38 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dicloroetano (6 ml) y metanol (1 ml) se le añadió NaBHsCN (20 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en 2 ml de DCM y 2 ml de DMF, y a continuación se eliminó DCM a presión reducida. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con 10 ml de MeOH para proporcionar el producto (39 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,23 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,71-4,68 (m, 4H), 4,07-3,93 (m, 7H), 3,80 (s a, 4H), 3,58-3,53 (m, 1 H), 2,44 (s a, 4H), 2,29-2,22 (m, 5H).
LCMS: [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,130 min, MS Calc.: 466, MS observada: 467 [M]+.
HPLC quiral (Chiralpak IA 5 gm 4,6 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, onda: 230 nm, temperatura: 30 °C), Tr = 13,295 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 108
(S)-1-(2-Metoxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (E108)
Figure imgf000267_0001
A una solución de hidrocloruro de (S)-1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-indazol (55 mg, 0,13 mmol) y oxetan-3-ona (44 mg, 0,61 mmol) en 1,2-dicloro-etano (6 ml) y metanol (1 ml) se le añadió NaBH3CN (22 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el producto (36 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,21 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 5,04 (s a, 1 H), 4,72-4,70 (m, 4H), 4,06-3,95 (m, 7H), 3,81 (s a, 4H), 3,60 (s a, 1H), 2,48 (s a, 4H), 2,28-2,21 (m, 5H).
LC-MS: [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,151 min, MS Calc.: 466, MS observada: 467 [M]+.
HPLC quiral (Chiralpak IA 5 gm 4,6 x 250 mm, fase: MeOH/EtOH = 50/50, caudal: 1 ml/min, temperatura: 30 °C), Tr = 14,649 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 109
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-((1-metilazetidin-3-il)oxi)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E109)
Figure imgf000267_0002
A una mezcla de 5-metil-6-((1-metilazetidin-3-il)oxi)-1H-indazol (270 mg, 1,24 mmol) y Cs2CO3 (808 mg, 2,48 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (343 mg, 1,49 mmol). La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 20:1) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el producto deseado (20,7 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 5H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
LC-MS: [fase móvil: del 60 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 30 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 70 % de CH3CN en 6,5 min], pureza = 91,7 %, Tr = 2,330 min MS Calc.: 410, MS observada: 411 [M+H]+.
Ejemplo 110
6-lsopropoxi-5-metil-1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina (E110)
Figure imgf000268_0001
A una solución de 6-isopropoxi-5-metil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (40 mg, 0,21 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron 1-(4-yodo-piridin-2-il)-4-metil-piperazina (127 mg, 0,420 mmol), Cul (40 mg, 0,21 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (30 mg, 0,21 mmol) y K3 PO4 (89 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con H2O (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por TLC prep. (eluyente: EtOAc) para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó adicionalmente por HPLC prep. para dar el compuesto del título (8,1 mg, rendimiento: 11 %) en forma de un sólido de color amarillo.1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s,
1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 5,49-5,44 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,58-2,55 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,46 (d, J = 6,3 Hz, 6H). LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 40 % de CH3CN al 95 % de CH3CN y el 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) en 6 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,742 min; MS Calc.: 366, MS observada: 367 [M+H]+.
Ejemplo 111
6-Isopropoxi-1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (E111)
Figure imgf000268_0002
A una solución de 6-isopropoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (90 mg, 0,51 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 1-(4-yodopiridin-2-il)-4-metilpiperazina (307 mg, 1,05 mmol), K3PO4 -3H2O (214 mg, 1,05 mmol), Cul (96 mg, 0,51 mmol) y N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (72 mg, 0,51 mmol) a una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en NH3 -H2O (20 ml). Se añadió EtOAc (2 x 20 ml) para extraer el producto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto en bruto. El producto en bruto se trituró con hexano (20 ml) para dar el compuesto del título (13 mg, 7 %) en forma de un sólido de color blanco.
1 H RMN (400 MHz, CDCta): 58,99 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,43-5,37 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 4H), 2,57-2,54 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,49 (d, J = 6,0 Hz, 6H). LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 2,791 min; MS Calc.: 353, MS observada: 354 [M+H]+.
Ejemplo 112
4-(6-(5-Metil-6-(piperazin-1 -il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E112)
Figure imgf000268_0003
Se disolvió 4-(5-metil-1-(6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (210 mg, 0,438 mmol) en DCM (20 ml). Se añadió TFA (2 ml) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. A continuación, el disolvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,342 min en 5 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 [M+1]+. Posteriormente se realizó la purificación de una parte del residuo (producto en bruto) y se describió a continuación: El residuo se disolvió adicionalmente en MeOH (10 ml) y tres gotas de TFA. A continuación, la solución se añadió a una columna Rxn CX 6 cc (PoraPak™). A continuación, la columna se eluyó con MeOH (20 ml). Después de esto, la columna se eluyó con MeOH con amoniaco al 5 % (30 ml). Después de eliminar el disolvente, el residuo se secó al vacío para dar el sólido. La FRMN mostró que había residuo de TFA. El sólido se disolvió en DCM (20 ml) y a continuación, la solución se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (1 N) y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración y la concentración, el residuo se disolvió en MeOH y a continuación se eliminó el MeOH en un evaporador rotatorio. Este procedimiento se repitió tres veces. A continuación, el residuo se disolvió en ACN/agua y se secó en un liofilizador para dar 4-(6-(5-metil-6-(piperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (21,3 mg, 0,056 mmol).
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,35 min en 5 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 [M+1 ]+.
1 H RMN (METANOL-d4): ó 8,51 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 3,80-3,78 (m, 4H), 3,72­ 3,68 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 4H), 3,06-3,00 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 113
4-(6-(5-Metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E113)
Figure imgf000269_0001
La 4-(6-(5-metil-6-(piperazin-1 -il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina se disolvió en DMF (5,00 ml). Se añadieron formaldehído (26,3 mg, 0,876 mmol), ácido acético (26,3 mg, 0,438 mmol) y NaBH(OAc)3 (93 mg, 0,438 mmol), y la solución resultante se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (20 ml) y EtOAc (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se suspendió en Et2O (5 ml) y después se filtró, y el sólido se recogió, y se secó para proporcionar 4-(6-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (74 mg, 0,188 mmol, rendimiento del 42,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,45 min en 5 min; MS Calc.: 393; MS observada: 394 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-d6): 58,59 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,15 (s, 1 H), 3,68 (d, J=11,0 Hz, 8H), 2,88­ 3,04 (m, 4H), 2,53-2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
Ejemplo 114
4-(6-(5-Metil-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E114)
Figure imgf000269_0002
La 4-(6-(5-metil-6-(piperazin-1-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (obtenida en la etapa anterior) se disolvió en DMF (5,00 ml). Se añadieron ciclobutanona (61,4 mg, 0,876 mmol), ácido acético (26,3 mg, 0,438 mmol) y NaBH(OAc)3 (93 mg, 0,438 mmol), y la solución resultante se agitó a ta durante una noche. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (30 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se suspendió en Et2O (5 ml) y después se filtró. El sólido se recogió y se secó para proporcionar 4-(6-(5-metil-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (9 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 4,72 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,44 min en 5 min; MS Calc.: 435; MS observada: 436 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-d6): 58,60 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,45-4,65 (m, 4H), 3,62-3,77 (m, 8H), 3,52 (s a, 1 H), 2,98 (s a, 4H),2,44-2,53 (s a, 4H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 115
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E115)
Figure imgf000270_0001
A una solución de 5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indazol (60 mg, 0,31 mmol) se le añadieron 4-(6-cloro-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (94 mg, 0,47 mmol) y Cs2CO3 (205 mg, 0,63 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El producto en bruto se purificó por columna de fase inversa (MDAP) para proporcionar E115 en forma de un sólido de color blanco. La mezcla se separó por HPLC prep. quiral con el procedimiento: chiralpak IB 5 um 4,6* 250 mm, fase: Hex:EtOH = 70: 30, F: 1,0 ml/min, W: 230 nm, T = 30 °C para obtener el Pico 1 y el Pico 2. Los dos compuestos se purificaron adicionalmente por columna C18 eluyendo con CH3CN/H2O (de 05/95 a 100/0) para dar E115 (8,6 mg, rendimiento del 17 %, Tr = 6,827 min, 100 % de e.e.) en forma de un sólido de color blanco en forma de un sólido de color blanco.
E115: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,82-3,79 (m, 4H), 3,72-3,69 (m, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,72 (s a, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,396 min; MS Calc.:423, MS observada: 424 [M+H]+.
Ejemplo 116
4-(2-Etil-6-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E116)
Figure imgf000270_0002
A una solución de 4-(6-(6-bromo-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-etilpirimidin-4-il)morfolina (260 mg, 0,646 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (59,2 mg, 0,065 mmol), BINAP (80 mg, 0,129 mmol), 1-metilpiperazina (129 mg, 1,293 mmol) y Cs2CO3(421 mg, 1,293 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante una noche en una atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Biotage, Isolera One, columna de 50 g, agua:acetonitrilo = 95:5 --> 30: 70) para proporcionar 4-(2-etil-6-(5-metil-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (60 mg, 0,128 mmol, rendimiento del 19,82 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,54 min en 5 min; MS Calc.: 421; MS observada: 422 (M+1)+.
1 H RMN (DMSO-d6): 58,52 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 3,57-3,78 (m, 8H), 3,35 (s a, 4H), 3,02 (s a, 3H), 2,62-2,88 (m, 5H), 2,31-2,44 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 117
4-(1-(2-Metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)morfolina (E117)
Figure imgf000270_0003
Etapa 1:
A una solución de 4-(6-(6-bromo-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (52 mg, 0,103 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (18,92 mg, 0,021 mmol), xantphos (23,91 mg, 0,041 mmol), morfolina (0,045 ml, 0,516 mmol) y Cs2CO3 (67,3 mg, 0,207 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml). Las capas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía de fase normal (ISCO, columna de 40 g, PE:EtOAc = 100:0 a 40: 60) para proporcionar 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-morfolino-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 4,35 min en 5 min; MS Calc.: 509; MS observada: 510 [M+1]+.
Etapa 2:
El intermedio (obtenido en la etapa 1) se disolvió en DCM (5,00 ml), se añadió TFA (0,5 ml) y la solución se agitó a ta durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (20 ml), se añadió agua (10 ml) y el pH de la capa acuosa se ajustó a 8 usando NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró para proporcionar 4-(1 -(2-metoxi-6-(piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)morfolina (5 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 11,82 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,8 min en 5 min; MS Calc.: 409; MS observada: 410 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-d6): 58,42 (s, 1H), 8,29 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,79 (s a, 4H), 3,59 (s a, 4H), 2,94 (s a, 4H), 2,78 (s a, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 118
4-(5-Metil-1-(6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)morfolina (E118)
Figure imgf000271_0001
Etapa 1:
Se disolvió 4-(6-(5-metil-6-morfolino-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,209 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,66 min en 5 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 [M+1]+.
Etapa 2
El intermedio (obtenido en la etapa 1) se disolvió en DMF (6,00 ml). Se añadieron formaldehído (0,078 ml, 1,043 mmol), AcOH (0,020 ml, 0,349 mmol) y NaBH(OAc)3 (133 mg, 0,626 mmol) y la solución se agitó a TA durante 2 h. Se añadieron H2O (30 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción y el valor del pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 8 usando NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se suspendió en Et2O (5 ml) y después se filtró. El sólido se recogió y se secó para proporcionar 4-(5-metil-1-(6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)morfolina (35,9 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 43,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,60 min en 5 min; MS Calc.: 393; MS observada: 394 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-cfe) d: 8,57 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 3,75-3,83 (m, 4H), 3,68 (s a, 4H), 2,87-3,03 (m, 4H), 2,36-2,44 (m, 7H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 119
4-(5-Metil-1-(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)morfolina (E119)
Figure imgf000271_0002
Etapa 1:
Se disolvió 4-(6-(5-metil-6-morfolino-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg, 0,209 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (1 ml) y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,66 min en 5 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 [M+1]+.
Etapa 2
El intermedio (obtenido en la etapa 1) se disolvió en DMF (6,00 ml). Se añadieron oxetan-3-ona (75 mg, 1,043 mmol), AcOH (0,020 ml, 0,349 mmol), NaBH(OAc)3 (133 mg, 0,626 mmol) y la solución se agitó a TA durante una noche. Se añadieron H2O (30 ml) y EtOAc (50 ml) a la mezcla de reacción y el valor del pH de la capa acuosa se ajustó a 8 usando NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. A continuación, el residuo se suspendió en Et2O (5 ml) y después se filtró. El sólido se recogió y se secó para proporcionar 4-(5-metil-1 -(6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)morfolina (51 mg, 0,117 mmol, rendimiento del 56,2 %) en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (fase móvil: CH3CN al 5-95 %), Tr = 2,60 min en 5 min; MS Calc.: 435; MS observada: 436 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-d6) d: 8,58 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,54-4,61 (m, 2H), 4,45-4,52 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 4H), 3,71 (s a, 4H), 3,43-3,50 (m, 1H), 2,95 (d, J=4,2 Hz, 4H), 2,34-2,44 (m, 7H).
Ejemplo 120
Hidrocloruro de 4-(2-metoxi-6-(6-(piperazin-1 -il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E120)
Figure imgf000272_0001
A una solución de 4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (60 mg, 0,12 mmol) se le añadió HCl/MeOH (5 M, 5 ml) en MeOH (5 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró directamente al vacío para dar el producto deseado (46 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color amarillo.
1 H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,37 (s a, 2H), 8,30-8,26 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,1, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 8H), 3,50-3,48 (m, 4H), 3,30-3,24 (m, 4H).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,618 min MS Calc.: 395, MS observada: 396 [M+H]+.
Ejemplo 121
1-(1-(2-Metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (E121)
Figure imgf000272_0002
A una solución de 6-bromo-1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (50 mg, 0,120 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron Pd(OAc)2 (5,38 mg, 0,024 mmol), 2'-(diciclohexilfosfino)-N,N-dimetil-[1,1'-bifenil]-2-amina (18,86 mg, 0,048 mmol), piperidin-4-ol (36,4 mg, 0,359 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (23,03 mg, 0,240 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (70 ml) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 1-(1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ol, sal del ácido trifluoroacético (9,8 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 14,83 %) en forma de un sólido de color blanco.
LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,29 min en 5 min; MS Calc.: 437; MS observada: 438,3 [M+1]+.
1 H RMN (DMSO-d6): 59,76 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,59 (d, J=11,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,53-3,74 (m, 3H), 3,27 (t, J=13,0 Hz, 2H), 3,02-3,18 (m, 4H), 2,85 (s a, 3H), 2,71 (t, J=10,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,89 (s a, 2H), 1,55-1, 68 (m, 2H).
Ejemplo 122
Hidrocloruro de (cis)-(1S, 3S)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1) (E122)
Figure imgf000273_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1S, 3S)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1) (35 mg, 0,078 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (35 mg, 0,55 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). Después de la agitación durante 10 min, la mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1221H RMN (300 MHz, CDCh): 8,84 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,99-4,75 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,19-3,04 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,34-2,08 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,31 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,335 min; MS Calc.: 425, MS observada: 426 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 5,427 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 123
Hidrocloruro de (cis)-(1S,3S)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2) (E123)
Figure imgf000273_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1S, 3S)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, 62 mg, 0,14 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (63 mg, 1,0 mmol) y se agitó a ta durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (20 ml). Después de la agitación durante 10 min, la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1231H RMN (400 MHz, CDCh): 8,84 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,97-4,79 (m, 1H), 4,35-4,28 (m, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,33-2,08 (m, 4H), 1,97-1,85 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,28 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,347 min; MS Calc.: 425, MS observada: 426 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 6,699 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 124
(cis)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1, E124)
Figure imgf000274_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1R, 3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (54 mg, 0,12 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml). Después de la agitación a ta durante 10 min, se añadió NaBH3CN (50 mg, 0,79 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco.
E124 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8,85 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,96-4,74 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,90 (m, 1 H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 5H), 2,23-2,09 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,26 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,331 min; MS Calc.: 425, MS observada: 426 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 5,090 min, 99,5 % de e.e.
Ejemplo 125
(cis)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, E125)
Figure imgf000274_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1R, 3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)ciclobutanol (54 mg, 0,12 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (35 % en agua, 0,5 ml). Después de la agitación a ta durante 10 min, se añadió NaBH3CN (50 mg, 0,79 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de NaHCO3 (10 ml). Se añadió EtOAc (20 ml x 2) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanco.
E125 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 8,85 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,96-4,73 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,63-3,56 (m, 1 H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1 H), 2,95-2,89 (m, 1 H), 2,74-2,68 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 5H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,26 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,338 min; MS Calc.: 425, MS observada: 426 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 6,419 min, 96,5 % de e.e.
Ejemplo 126
(R)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1, E126)
Figure imgf000275_0001
A una solución de (R)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1, 110 mg, 0,268 mmol, en bruto) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (60 mg, 0,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (R)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (40 mg, rendimiento del 35,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
E126 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,97-4,84 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48(d, J= 22,4, 6H), 2,24-2,09 (m, 4H), 1,94 (s, 2H), 1,71 (s, 1H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,08 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 97,9 %; Tr = 4,86 min; MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano/IPA = 85/15, caudal: 1 ml/min, 214 nm, T = 30 °C, Tr = 7,64 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 127
(R)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2, E127)
Figure imgf000275_0002
A una solución de (R)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2, 110 mg, 0,268 mmol, en bruto) en metanol (15 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (60 mg, 0,13 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (R)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (40 mg, rendimiento del 38,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
E127 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,97-4,84 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48(d, J= 22,4, 6H), 2,24-2,09 (m, 4H), 1,94 (s, 2H), 1,71 (s, 1H) .
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,08 (s, 1F).
Ejemplo 128
(S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1, E128)
Figure imgf000276_0001
A una solución de (S)-1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (50 mg, 0,122 mmol, en bruto) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (16 mg, 0,244 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 1) (32 mg, rendimiento = 61,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
E128 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,00-4,82 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,09-2,93 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,47(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,24-2,09 (m, 4H), 1,93 (s, 2H), 1,79 (s, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,07 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,9 %; Tr = 4,87 min; MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano/IPA = 85/15, caudal: 1 ml/min, 214 nm, T = 30 °C, Tr = 10,73 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 129
(S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2, E129)
Figure imgf000276_0002
A una solución de (S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (90 mg, 0,219 mmol, en bruto) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (28 mg, 0,438 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (S)-1 -(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (diastereoisómero 2) (43 mg, rendimiento del 46,3 %) en forma de un sólido de color amarillo claro.
E129 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,00-4,82 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,37-3,33 (m, 1H), 3,11 -2,93 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,47(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,24-2,12 (m, 4H), 1,94 (s, 2H), 1,71 (s, 1H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,08 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 96,7 %; Tr = 4,92 min; MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano/IPA = 85/15, caudal: 1 ml/min, 214 nm, T = 30 °C, Tr = 12,99 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 130
1-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 1, E130)
Figure imgf000277_0001
A una solución de 1-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 1) (42 mg, 0,098 mmol, en bruto) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (12 mg, 0,196 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título 1-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 1) (9 mg, rendimiento del 20,9 %) en forma de un sólido de color blanco.
E130 1 H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,97-4,84 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,11-2,93 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,48(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,21-2,12 (m, 2H), 1,94 (s, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCb): 5 -184,09 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 97,9 %; Tr = 4,77 min; MS Calc.: 440,5, MS observada: 441,8 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano:EtOH = 75/25, caudal: 1 ml/min, 214 nm, T = 30 °C, Tr = 5,12 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 131
1-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 2, E131)
Figure imgf000277_0002
A una solución de 1 -(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 2) (120 mg, 0,28 mmol, en bruto) en metanol (10 ml) se le añadió HCHO acuoso al 37 % (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (35 mg, 0,56 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 20 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título 1-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (diastereoisómero 2) (38 mg, rendimiento del 30,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
E131 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,98-4,84 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,48(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 1,94 (s, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,09 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,8 %; Tr = 4,72 min; MS Calc.: 440,5, MS observada: 441,7 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano:EtOH = 75/25, caudal: 1 ml/min, 214 nm, T = 30 °C, Tr = 6,32 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 132
(cis)-2-((1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1, D132)
Figure imgf000278_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-2-((1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 1, 85 mg, 0,18 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (14 %, 1 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente NaBH3CN (23 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla se le añadió NaHCO3 sat. (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3OH = 10:1) para dar el producto en bruto (55 mg). A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC prep. (condición: del 80 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN al 20 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 12 min) para dar el compuesto del título (41 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
E132 1H RMN (400 MHz, CDCta): 8,89 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,97-4,84 (m, 1 H), 4,53-4,50 (m, 1 H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,59-3,57 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 1 H), 3,09-3,05 (m, 1 H), 2,96-2,93 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,13 (s, 1F).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,897 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
Condición quiral: AD-H, Hex/IPA/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1,0, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 5,688 min, 100 % de e.e. Ejemplo 133
(cis)-2-((1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2, E133)
Figure imgf000278_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-2-((1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (enantiómero 2, 75 mg, 0,16 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO (14 %, 1 ml) y se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente NaBH3CN (20 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la mezcla se le añadió NaHCO3 sat. (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2:CH3OH = 10:1) para dar el producto en bruto (55 mg). A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC prep. (condición: del 80 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN al 20 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 12 min) para dar el compuesto del título (47 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1331H RMN (400 MHz, CDCh): 8,89 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,97-4,85 (m, 1 H), 4,52-4,49 (m, 1 H), 4,36-4,32 (m, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,80-3,78 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, 1 H), 3,09-3,05 (m, 1 H), 2,95-2,93 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,95-1,94 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,12 (s, 1F).
LC-MS: [fase móvil: del 95 % de agua (NH4HCO3 al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4HCO3 al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,898 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+.
Condición quiral: AD H, Hex/IPA/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1,0, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 7,222 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 134
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E134)
Figure imgf000279_0001
A una solución de ((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, 100 mg, 0,23 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCHo ac. (37 %, 1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (28 mg, 0,46 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %~95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (49 mg, rendimiento del 47,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
E134 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58 , 8 8 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,00~4,83 (m, 1 H), 4,30 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 4H), 3,38~3,33 (m, 1H), 3,15~3,03 (m, 2H), 2,98~2,92 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,95 ~1,90 (m,2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): -184,12 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 5,30 min; MS Calc.: 454,5, MS observada: 455,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 6,549 min; % de e.e. = 99,82 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 135
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E135)
Figure imgf000279_0002
A una solución de ((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, 100 mg, 0,23 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCHo ac. (37 %, 1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (29 mg, 0,45 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %-95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (49 mg, rendimiento del 47,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1351H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,00-4,81 (m, 1 H), 4,30 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 3,80-3,65 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,95 -1,90 (m,2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): -184,13 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 4,17 min; MS Calc.: 454,5, MS observada: 455,6 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 5,569 min; % de e.e. = 99,35 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 136
((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E136)
Figure imgf000280_0001
A una solución de ((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, 130 mg, 0,303 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCHO ac. (37 %, 1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (38 mg, 0,60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767, Sepax C18-H21,2*100 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %~95 %. Caudal: 15 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (58 mg, rendimiento del 43,2 %) en forma de un sólido de color blanco.
E136 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58 , 8 8 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,00-4,81 (m, 1 H), 4,30 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 4H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24-2,06 (m, 3H), 1,95-1,91 (m,2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): -184,12 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 5,38 min; MS Calc.: 454,5, MS observada: 455,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 6,875 min; % de e.e. = 99,97 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 137
((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D137)
Figure imgf000280_0002
A una solución de ((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, 115 mg, 0,26 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCHo ac. (37 %, 1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (33 mg, 0,52 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %-95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (36 mg, rendimiento del 30,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1371H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 5,00-4,82 (m, 1 H), 4,30 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1 H), 3,80-3,67 (m, 4H), 3,37-3,33 (m, 1 H), 3,15-3,03 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24-2,04 (m, 3H), 1,95-1,90 (m,2H).
19F RMN (376 MHz, CDCI3): -184,12 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 4,15 min; MS Calc.: 454,5, MS observada: 455,6 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 7,953 min; % de e.e. = 99,94 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 30 °C.
Ejemplo 138
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, D138)
Figure imgf000281_0001
Se añadió CH2O(0 , 2 ml, 2,5 mmol) a la solución de ((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1,135 mg, 0,30 mmol) en MeOH (10 ml) a TA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (63 mg, 1 ,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 2 0 ml). La solución orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar una solución pura. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo y la solución ac. obtenida se ajustó a pH -9 con la adición de K2CO3. El sólido formado se filtró y el sólido obtenido se secó para dar el producto deseado (95 mg, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanco.
D1381H RMN (400 MHz, CDCh): 58,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,95-4,76 (m, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,18-2,89 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22-1,79 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5-184,2 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,7 %, Tr = 4,42 min; MS Calc.: 470,2, MS observada: 471,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 7,645 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 75/25, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 30 °C.
Ejemplo 139
((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -metilpiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D139)
Figure imgf000281_0002
Se añadió CH2O (0,2 ml, 2,5 mmol) a la solución de ((R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, 140 mg, 0,30 mmol) en MeOH (10 ml) a TA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (63 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La solución orgánica obtenida se secó sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar una solución pura. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo y la solución ac. obtenida se ajustó a pH ~9 con la adición de K2CO3. El sólido formado se filtró y el sólido obtenido se secó para dar el producto deseado (73 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
D1391H RMN (400 MHz, CDCh): 58,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,95~4,76 (m, 1 H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,03 (m, 1 H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,18-2,89 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,22-1,79 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,2 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 95,8 %, Tr = 4,44 min; MS Calc.: 470,2, MS observada: 471,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 11,123 min; % de e.e. = 98,9 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 75/25, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 140
((S)-4-(6-(6-(((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, D140)
Figure imgf000282_0001
Se añadió CH2O (1,0 ml) a la solución de ((S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1,80 mg, 0,175 mmol) en MeOH ( 8 ml) a TA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (30 mg, 0,35 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). La solución orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar una solución. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo y la solución ac. obtenida se ajustó a pH = 9-10 con la adición de Na2CO3. El sólido formado se filtró y el sólido obtenido se secó para dar el producto deseado (40 mg, rendimiento del 48 %) en forma de un sólido de color blanco.
D140 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,95-4,76 (m, 1 H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,18-2,89 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 239 (s, 3H), 2,22-1,80 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,242 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 97 %, Tr = 4,46 min; MS Calc.: 470,2, MS observada: 471,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 6,960 min; % de e.e. = 99,23 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 75/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 141
((S)-4-(6-(6-(((cis)-3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, D141)
Se añadió CH2O (1,0 ml) a la solución de ((S)-4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol- 1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, 130 mg, 0,285 mmol) en MeOH (10 ml) a TA y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (36 mg, 0,57 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml). La solución orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar una solución pura. La solución se concentró para eliminar el acetonitrilo y la solución ac. obtenida se ajustó a pH = 9-10 con la adición de Na2CO3. El sólido formado se filtró y el sólido obtenido se secó para dar el producto deseado (95 mg, rendimiento del 71 %) en forma de un sólido de color blanco.
D141 1 H RMN (400 MHz, CDCta): 58,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,84 (s, 1H), 4,95-4,76 (m, 1 H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,08-4,03 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,18-2,89 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 239 (s, 3H), 2,22-1,80 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCl3): 5 -184,246 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,8 %, Tr = 4,42 min; MS Calc.: 470,2, MS observada: 471,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 9,335 min; % de e.e. = 99,6 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 75/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 30 °C.
Ejemplo 142
Hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E142)
Figure imgf000283_0001
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 1) (25 mg, 0,043 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl/metanol ( 8 mol/l, 2 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E142 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,75 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,33-5,20 (m, 1H), 4,92-4,85 (m,2H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,22-4,20 (m, 2H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,17 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CD3OD): 5 -188,03 (s, 1F).
LCMS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 2,883 min; MS Calc.: 396; MS observada: 397 [M+H]+.
Ejemplo 143
Hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E143)
Figure imgf000283_0002
A una solución de 3-fluoro-4-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (cis)-terc-butilo (enantiómero 2) (25 mg, 0,04 mmol) en metanol (2 ml) se le añadió HCl/metanol ( 8 mol/l, 2 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E1431H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,33-5,22 (m, 1H), 4,94-4,91 (m, 2H), 4,66-4,62 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,63-3,53(m, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CD3OD): 5 -188,07 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 2,876 min; MS Calc.: 396, MS observada: 397 [M+H]+.
Ejemplo 144
1-(6-(Azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, E144)
Figure imgf000284_0001
A una solución de 4-(1-(6-(azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato (enantiómero 1, 60 mg, 0,12 mmol), en DCM (3 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente y el TFA se eliminaron al vacío y se añadieron 0,5 ml de NH3-H2O. Se extrajo un sólido de color blanco de la solución y se recogió a través de filtración. El sólido se lavó con H2O y Et2O para dar el producto (22,2 mg, rendimiento del 68 %) en forma de un sólido de color blanco.
E144 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,78 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1 H), 4,72 - 4,53 (m, 1 H), 4,04 -4,00 (t, J = 7,6Hz, 4H), 3,16- 3,06 (m, 1 H), 2,89 - 2,86 (d, J = 12,0Hz, 1 H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,33 - 2,27 (m, 2H), 1,80 - 1,77 (d, J = 12Hz, 1 H), 1,55 - 1,47 (m, 1 H).
19F RMN (400 MHz, DMSO): 5 -180,3 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99 %, Tr = 5,09 min; MS Calc.: 380,21, MS observada: 381,2 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 6,01 min; % de e.e. = 99,4 %.
Ejemplo 145
1-(6-(Azetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, E145)
Figure imgf000284_0002
A una solución de 4-(1 -(6-(azetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)-3-fluoropiperidin-1 -carboxilato (enantiómero 2, 38 mg, 0,08 mmol), en DCM (3 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente y el TFA se eliminaron al vacío y se añadieron 0,5 ml de NH3.H2O. Se extrajo un sólido de color blanco de la solución y se recogió a través de filtración. El sólido se lavó con H2O y Et2O para dar el producto (21 mg, rendimiento del 69,8 %) en forma de un sólido de color blanco. E145 1H RMN (400 MHz, DMSO) 58,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,69 (m, 1 H), 4,09 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 3,16 (dd, J = 18,1, 8,8 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 1,85 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,57 (dd, J = 21,9, 11,9 Hz, 1 H).
19F RMN (400 MHz, DMSO): 5 -180,2 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 100 %, Tr = 5,06 min; MS Calc.: 380,21, MS observada: 381,3 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 12,93 min; % de e.e. = 99,4 %.
Ejemplo 146
(cis)-1-(6-(6-(1-Etil-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E146)
Figure imgf000285_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, 147 mg, 0,340 mmol) en metanol (4 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 1 ml) y NaBH3CN (108 mg, 1,71 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 sat. (20 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco.
E146 1 H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,91 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,04-4,79 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,17-2,97 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,18 (t, J= 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,72 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 2,737 min; MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Ejemplo 147
(cis)-1-(6-(6-(1-Etil-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E147)
Figure imgf000285_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, 147 mg, 0,340 mmol) en metanol (4 ml) se le añadieron CH2O (37 %, 1 ml) y NaBH3CN (108 mg, 1,71 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 sat. (20 ml) y se agitó durante 20 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM/MeOH = 10/1) para dar el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco.
E147 1 H RMN (400 MHz, CDCta): 58,91 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 5,02-4,79 (m, 2H), 4,43-4,37 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -183,69 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 4,282 min; MS Calc.: 424, MS observada: 425 [M+H]+.
Ejemplo 148
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E148)
Figure imgf000285_0003
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1 -(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, 108 mg, 0,250 mmol) en CH3CN (1 ml) y d Mf (0,2 ml) se le añadieron 2-yodopropano (148 mg, 0,900 mmol) y K2CO3 (160 mg, 1,20 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre H2O (20 ml) y DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 12:1) para dar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se trituró con DMF (2 ml) para dar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 14 %).
E1481H RMN (400 MHz, CDCis): 58,91 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,96-4,82 (m, 2H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 1H), 3,11-3,04 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,62 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,40­ 2,31 (m, 2H), 1,98-1,84 (m, 2H), 1,13-1,11 (m, 6 H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -182,85 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN al 20 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es del 98,38 %, Tr = 2,348 min; MS Cale.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 4,617 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 149
(cis)-1-(6-(6-(3-Fluoro-1-isopropilpiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E149)
Figure imgf000286_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-1-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, 108 mg, 0,250 mmol) en CH3CN (1 ml) y d Mf (0,2 ml) se le añadieron 2-yodopropano (128 mg, 0,75 mmol) y K2CO3(138 mg, 1,00 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se lavó con Na2CO3 (10 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 12:1) para dar el compuesto en bruto. El compuesto en bruto se trituró con Hex/EtOAc (4/1, 5 ml) para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco.
E149 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,97-4,79 (m, 2H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,62 (s, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,40­ 2,31 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 6 H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -182,83 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN al 10 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es del 97,56 %, Tr = 2,831 min; MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,510 min, 99,5 % de e.e.
Ejemplo 150
(cis)-(1R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1, E150)
Figure imgf000286_0002
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 1, 21 mg, 0,05 mmol) en metanol (0,3 ml) se le añadieron 1,2-dicloro-etano (2 ml) y oxetan-3-ona (0,13 ml). Después de la agitación a ta durante 30 min, la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (20 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 10 min y se añadió DCM (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanco.
E150 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 5,01-4,84 (m, 1H), 4,76-4,67 (m, 5H), 3,71 -3,63 (m, 2H), 3,31 -3,26 (m, 1 H), 3,18-3,09 (m, 1 H), 2,89-2,81 (m, 4H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 5H), 2,17-1,85 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,00 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,992 min; MS Calc.: 451, MS observada: 452 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak IF 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 13,538 min, 99,3 % de e.e.
Ejemplo 151
(cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, E151)
Figure imgf000287_0001
A una solución de hidrocloruro de (cis)-(1 R,3R)-3-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)ciclobutanol (enantiómero 2, 32 mg, 0,07 mmol) en metanol (0,3 ml) se le añadieron 1,2-dicloro-etano (2 ml) y oxetan-3-ona (0,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió NaBH3CN (30 mg, 0,48 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. A continuación a la mezcla de reacción se le añadió una solución sat. de Na2CO3 (10 ml) y se agitó a ta durante 10 min. La mezcla se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. La mezcla se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido de color blanco.
E151 1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,91 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,98-4,86 (m, 1H), 4,72-4,69 (m, 5H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 4H), 2,71-2,70 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 5H), 2,16-1,90 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -184,00 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es del 99,21 %, Tr = 3,990 min; MS Calc.: 451,
MS observada: 452 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IF 5 um 4,6*250 mm, Hex/EtOH = 80/20, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C, Tr = 13,427 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 152
4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1, E152)
Figure imgf000287_0002
A una solución de 4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 1, 8 8 mg, 0,21 mmol) en CH2G 2 (5 ml) se le añadieron oxetan-3-ona (45 mg, 0,62 mmol) y HAc (27 mg, 0,62 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (39 mg, 0,62 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. Se añadió CH2Q 2 (15 ml) y la suspensión resultante se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Gilson GX-281, Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %~95 %, caudal: 15 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (50 mg, rendimiento del 50,2 %), sal TFA, en forma de un sólido de color blanco.
E152 1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,83 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,25-5,07 (m, 1H), 5,01-4,97 (m, 2H), 4,85-4,81 (m, 2H), 4,27-4,19 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81-3,72 (m, 9H), 3,53 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,36-3,27 (m, 1H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,25-2,20 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -75,7. (s, 3F), -184,3 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,2 %, Tr = 7,76 min; MS Calc.: 482,2, MS observada: 483,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 12,60 min; % de e.e. = 99,9 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 153
4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2, E153)
Figure imgf000288_0001
A una solución de 4-(6-(6-(3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolina (enantiómero 2, 78 mg, 0,18 mmol) en CH2G 2 (5 ml) se le añadieron oxetan-3-ona (40 mg, 0,55 mmol) y HAc (24 mg, 0,55 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió NaBH3CN (34 mg, 0,55 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con NaHCO3 sat. Se añadió CH2Cl2 (15 ml) y la suspensión resultante se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (TFA al 0,1 %): 10 %-95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (47 mg, rendimiento del 53,0 %), sal TFA, en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E153 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,28-5,10 (m, 1H), 5,04-5,00 (m, 2H), 4,87-4,82 (m, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,86-3,73 (m, 9H), 3,60 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5-75,7 (s, 3F), -184,5 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,2 %, Tr = 7,76 min; MS Calc.: 482,2, MS observada: 483,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 19,29 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 30 °C.
Ejemplo 154
6-((cis)-3-Fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1, E154)
Figure imgf000288_0002
A una solución de sal TFA de 6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 220 mg, 0,33 mmol) en DCM ( 5 ml) se le añadieron oxetan-3-ona (72 mg, 1,0 mmol) y MeOH (1,0 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió NaBH3CN (63 mg, 1,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc (20 ml). La solución obtenida se lavó con salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH: EtOAc = 0:100-10:100, 5 g de gel de sílice) para dar el producto deseado (80 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
D1541H RMN (400 MHz, CDCh): 58,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,73-4,63 (m, 4H), 4,13 (s, 3H), 3,77 (a, 4H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,51 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,12-1,88 (m, 4H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 97,9 %, Tr = 5,07 min; MS Calc.: 495,3, MS observada: 496,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 10,89 min; % de e.e. = 99,6 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 30 °C.
Ejemplo 155
6-((cis)-3-Fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 -(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, E155)
Figure imgf000289_0001
A una solución de 6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-1-(2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 280 mg, 0,58 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió oxetan-3-ona (300 mg, 6,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaBH3CN (300 mg, 7,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche hasta que el material se consumió. La solución de reacción se diluyó con NaHCO3 sat. (80 ml). La solución se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH: EtOAc = 0:100-10:100, 4 g de gel de sílice) para dar el producto deseado (50 mg, rendimiento del 22,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
E155 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1 H), 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,93-4,79 (m, 1 H), 4,73-4,63 (m, 4H), 4,14 (s, 3H), 3,77 (a, 4H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,57 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,12-1,88 (m, 4H).
19F RMN (400 MHz, CDCta): 5 -183,982 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 97 %, Tr = 5,11 min; MS Calc.: 495,3, MS observada: 496,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 10,89 min; % de e.e. = 99,53 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70/30, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 30 °C.
Ejemplo 156
(R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1, E156)
Figure imgf000289_0002
A una solución de (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (139 mg, 0,42 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 6-((cis)-3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1) (100 mg, 0,35 mmol), K3 PO4 (149 mg, 0,70 mmol), CuI (67 mg, 0,35 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (62 mg, 0,70 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5-1:0) para dar el producto (R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1) (40 mg, rendimiento del 23,0 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1561H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,93-4,79 (m, 1 H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 3H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5 -183,97 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,9 %; Tr = 4,51 min; MS Calc.: 496, MS observada: 497 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano:IPA (DEA al 0,2 %) = 65/35, caudal: 1,0 ml/min, 214 nm, T = 25 °C, Tr = 10,67 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 157
(R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2, E157)
Figure imgf000290_0001
A una solución de (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (111 mg, 0,33 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron 6-((cis)-3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2 ) (80 mg, 0,28 mmol), K3PO4 (119 mg, 0,56 mmol), CuI (54 mg, 0,28 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (50 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5-1:0) para dar el producto (R)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2) (30 mg, rendimiento del 21 , 6 %) en forma de un sólido de color blanco.
E157 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 3H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,97 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,9 %; Tr = 3,75 min; MS Calc.: 496, MS observada: 497 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano:IPA (DEA al 0,2 %) = 65/35, caudal: 1,0 ml/min, 214 nm, T = 25 °C, Tr = 14,740 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 158
(S)-4-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1, E158)
Figure imgf000290_0002
A una solución de (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 1) (140 mg, 0,32 mmol, en bruto) y oxetan-3-ona (46 mg, 0,64 mmol) en DCE (10 ml) se le añadieron AcOH (19 mg, 0,32 mmol) y NaBH3CN (40 mg, 0,64 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (Isómero individual desconocido 1) (22 mg, rendimiento = 13,8 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1581H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 3H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5 -183,97 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,9 %; Tr = 5,34 min; MS Calc.: 496, MS observada: 497 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano:IPA (DEA al 0,2 %) = 65/35, caudal: 1,0 ml/min, 214 nm, T = 25 °C, Tr = 14,74 min 99 % de e.e.
Ejemplo 159
(S)-4-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2, E159)
Figure imgf000291_0001
A una solución de (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoropiperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2) (95 mg, 0,22 mmol, en bruto) y oxetan-3-ona (32 mg, 0,44 mmol) en DCE (10 ml) se le añadieron AcOH (13 mg, 0,22 mmol) y NaBH3CN (28 mg, 0,44 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se vertió en una solución sat. de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Sepax C18-H 21,2*100 mm 5 um, fase: H2O (TFA al 0,1 %): ACN = 90:10 a 10:90, 15 ml/min, 254/214 nm) para dar el producto del título (S)-4-(6-(6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (diastereoisómero 2) (16 mg, rendimiento = 14,6 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1591H RMN (400 MHz, CDCb): 58,87 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1 H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1 H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,70-3,64 (m, 3H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
19F RMN (376 MHz, CDCto): 5 -183,98 (s, 1 F).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 98,9 %; Tr = 5,37 min; MS Calc.: 496, MS observada: 497 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, Hexano: IPA (DEA al 0,2 %) = 65/35, caudal: 1,0 ml/min, 214 nm, T = 25 °C, Tr = 16,60 min, 99 % de e.e.
Ejemplo 160
(2S, 6R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (diastereoisómero 1, E160)
Figure imgf000291_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,70 mg, 0,24 mmol), (2S,6R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (100 mg, 0,28 mmol), Cul (95 mg, 0,5 mmol) y K3PO4 (106 mg, 0,5 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (44 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: H2O (NH3-H2O al 0,1 %)/ACN) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (90 mg, rendimiento del 73 %)
E1601H RMN (400 MHz, CDCb): 58,88 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1 H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1 H), 4,72-4,62 (m, 4H), 4,33~4,26 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
19F RMN (400 MHz, CDCI3): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 97,4 %, Tr = 6,52 min; MS Calc.: 510,3, MS observada: 511,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 10,825 min; % de e.e. = 99,6 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1.0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 161
(2S, 6R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (diastereoisómero 2, E161)
Figure imgf000292_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, 70 mg, 0,24 mmol), (2S,6R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (100 mg, 0,28 mmol), CuI (95 mg, 0,5 mmol) y K3 PO4 (106 mg, 0,5 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (44 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Waters 2767; Sepax Amethyst 21,2*100 mm 5 um; 15 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: H2O (TFA al 0,1 %)/ACN) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (70 mg, rendimiento del 57 %)
E161 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58 , 8 8 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 4H), 4,33-4,26 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 50 % de agua (FA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,8 %, Tr = 4,83 min; MS Calc.: 510,3, MS observada: 511,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 14,684 min; % de e.e. = 99,6 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1.0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 162
(2S,6S)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (diastereoisómero 1, E162)
Figure imgf000292_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,80 mg, 0,27 mmol), (2S,6S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (106 mg, 0,304 mmol), CuI (105 mg, 0,55 mmol) y K3 PO4 (117 mg, 0,55 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (120 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: H2O (NH3-H2O al 0,1 %)/ACN) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. ( 86 mg, rendimiento del 71 %)
E162 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58 , 8 8 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 4H), 4,33-4,26 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 50 % de agua (FA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,8 %, Tr = 4,83 min; MS Calc.: 510,3, MS observada: 511,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 11,791 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1.0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 163
(2S, 6S)-4-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (enantiómero 2, E163)
Figure imgf000293_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (diastereoisómero 2, 80 mg, 0,27 mmol), (2S,6S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina (106 mg, 0,304 mmol), Cul (105 mg, 0,55 mmol) y K3PO4 (117 mg, 0,55 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (120 ml) y se lavó con salmuera (2 x 100 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (procedimiento: Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: H2O (NH3-H2O al 0,1 %)/ACN) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (84 mg, rendimiento del 69 %).
E163 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58 , 8 8 (s, 1H), 8,09 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,93-4,79 (m, 1H), 4,72-4,62 (m, 4H), 4,33-4,26 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 3H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2,14-1,85 (m, 4H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 50 % de agua (FA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,8 %, Tr = 4,21 min; MS Calc.: 510,3, MS observada: 511,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 16,608 min; % de e.e. = 99,5 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1.0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 164
(R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (diastereoisómero 1, E164)
Figure imgf000293_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,80 mg, 0,27 mmol), (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina ( 1 0 2 mg, 0,30 mmol), Cul (103 mg, 0,54 mmol) y K3PO4 (115 mg, 0,54 mmol) en tolueno (18 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (48 mg, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/PE = 1/2 ~ 2/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (80 mg, rendimiento del 58 %)
E164 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58 , 8 8 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,92-4,79 (m, 1 H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,48 (a, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 4H), 3,34-3,08 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,11 -1,85 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
19F RMN (400 MHz, CDCta): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,4 %, Tr = 5,29 min; MS Calc.: 496,3, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 7,637 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 25 °C.
Ejemplo 165
(R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (diastereoisómero 2, E165)
Figure imgf000294_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, 70 mg, 0,24 mmol), (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (100 mg, 0,30 mmol), CuI (95 mg, 0,5 mmol) y K3PO4 (106 mg, 0,5 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (44 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/PE = 1/2 - 2/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (65 mg, rendimiento del 55 %).
E1651H RMN (400 MHz, CDQ3): 58 , 8 8 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,92-4,79 (m, 1 H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,48 (a, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 4H), 3,34-3,08 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,11 -1,85 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
19F RMN (400 MHz, CDQ3): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,0 %, Tr = 5,46 min; MS Calc.: 496,3, MS observada: 497,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 11,471 min; % de e.e. = 98,8 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T : 25 °C.
Ejemplo 166
(S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (diastereoisómero 1, E166)
Figure imgf000294_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1,80 mg, 0,27 mmol), (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (102 mg, 0,30 mmol), CuI (103 mg, 0,54 mmol) y K3PO4 (115 mg, 0,54 mmol) en tolueno (18 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (48 mg, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/PE = 1/2 ~ 2/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (75 mg, rendimiento del 55 %).
E1661H RMN (400 MHz, CDCL): 58 , 8 8 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,92-4,79 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,48 (a, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 4H), 3,34-3,08 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,11-1,85 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 5,19 min; MS Calc.: 496,3, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 7,349 min; % de e.e. = 99,8 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 167
(S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (diastereoisómero 2, E167)
Figure imgf000295_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 70 mg, 0,24 mmol), (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (100 mg, 0,30 mmol), CuI (95 mg, 0,5 mmol) y K3PO4(106 mg, 0,5 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (44 mg, 0,5 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con salmuera (50 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/PE = 1/2 - 2/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (60 mg, rendimiento del 50 %).
E167 1 H RMN (400 MHz, CDCL): 58 , 8 8 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,92-4,79 (m, 1H), 4,72-4,63 (m, 4H), 4,48 (a, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,14-3,99 (m, 2H), 3,81-3,58 (m, 4H), 3,34-3,08 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,11-1,85 (m, 4H), 1,35 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,5 %, Tr = 5,30 min; MS Calc.: 496,3, MS observada: 497,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 10,125 min; % de e.e. = 99,1 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 168
6-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (enantiómero 1, E168)
Figure imgf000296_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 90 mg, 0,311 mmol), (R)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (118 mg, 0,342 mmol), CuI (118 mg, 0,622 mmol) y K3 PO4 (132 mg, 0,622 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (55 mg, 0,622 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía (EtOAc/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (110 mg, rendimiento del 69 %), a continuación se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (TfA al 0,1 %)) para dar el producto diana (72 mg) en forma de un sólido de color blanco.
E1681H RMN (400 MHz, CDCL): 58,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 4,80-4,62 (m, 8 H), 4,15 (s, 3H), 3,88-3,62 (m, 5H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (a, 2H), 2,11-1,87 (m, 4H).
19F RMN (400 MHz, CDCL): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,7 %, Tr = 5,61 min; MS Calc.: 508,3, MS observada: 509,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 28,440 min; % de e.e. = 99,9 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 45/55, F: 0,6 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 169
6-(6-(6-(3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano (enantiómero 2, E169)
Figure imgf000296_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2, 75 mg, 0,26 mmol), (S)-4-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (107 mg, 0,31 mmol), CuI (100 mg, 0,52 mmol) y K3 PO4 (110 mg, 0,52 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (46 mg, 0,52 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (EtOAc/MeOH = 10/1) para dar el producto deseado (80 mg, rendimiento del 60 %), a continuación se purificó adicionalmente por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (t Fa al 0,1 %)) para dar el producto diana (29 mg) en forma de un sólido de color blanco.
E1691H RMN (400 MHz, CDCh): 58,89 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,95-4,81 (m, 1H), 4,80-4,62 (m, 8 H), 4,15 (s, 3H), 3,88-3,62 (m, 5H), 3,24-3,11 (m, 2H), 2,84-2,81 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,34 (a, 2H), 2,11 -1,87 (m, 4H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 60 % de agua (FA al 0,1 %) y el 40 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,8 %, Tr = 3,45 min; MS Calc.: 508,3, MS observada: 509,7 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 39,822 min; % de e.e. = 99,5 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 45/55, F: 0,6 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 170
((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E170)
Figure imgf000297_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,80 mg, 0,27 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metoxi pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (126 mg, 0,36 mmol), CuI (105 mg, 0,54 mmol) y K3PO4(117 mg, 0,54 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (42 mg, rendimiento del 71 %).
El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Sepax Amethyst 21,2*100 mm 5 um; 15 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (TFA al 0,1 %)) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (42 mg, rendimiento del 71 %)
E170 1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,95~4,80 (m, 1 H), 4,80~4,60 (m, 4H), 4,31~4,25 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, 1H),3,78~3,74 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,23-3,12 (m, 3H),2,96~2,94(m, 1H), 2,84~2,82(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,13~1,83 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCb): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 97,6 %, Tr = 4,47 min; MS Calc.: 512, MS observada: 513,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 9,12 min; % de e.e. = 99,8 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 171
((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E171)
Figure imgf000297_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2; 80 mg, 0,27 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metoxi pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (150 mg, 0,45 mmol), CuI (105 mg, 0,54 mmol) y K3 PO4 (117 mg, 0,54 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Sepax Amethyst 21,2*100 mm 5 um; 15 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (TFA al 0,1 %)) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (55 mg, rendimiento del 71 %)
E171 1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 6,86 (s, 1 H), 4,95~4,80 (m, 1 H), 4,80~4,60 (m, 4H), 4,31 ~4,25 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08~4,05 (m, 1H),3,78~3,74 (m, 2H), 3,71~3,66 (m, 3H), 3,23~3,12 (m, 3H), 2,96~2,94(m,1 H), 2,84~2,82(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,13~1,83 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCb): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 95 %, Tr = 4,62 min; MS Calc.: 512, MS observada: 513,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 12,15 min; % de e.e. = 99,5 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 172
((S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E172)
Figure imgf000298_0001
La mezcla de 6-(3-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 1,80 mg, 0,27 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2 -metoxi pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (150 mg, 0,45 mmol), CuI (105 mg, 0,54 mmol) y K3 PO4 (117 mg, 0,54 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,54 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (TFA al 0,1 %)) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. (57 mg, rendimiento del 75 %).
E1721H RMN (400 MHz, CDCh): 58,87 (s, 1H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6 , 8 6 (s, 1H), 4,95-4,80 (m, 1 H), 4,80-4,60 (m, 4H), 4,31-4,25 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08-4,05 (m,
1 H),3,78-3,74 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,23-3,12 (m, 3H),2,96-2,94(m,1H), 2,84-2,82(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,13­ 1,83 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -184,0 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 95 %, Tr = 4,52 min; MS Calc.: 512, MS observada: 513,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 10,09 min; % de e.e. = 99,8 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 173
((S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E173)
Figure imgf000298_0002
La mezcla de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (enantiómero 2; 50 mg, 0,17 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2 -metoxi pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (120 mg, 0,34 mmol), CuI ( 6 6 mg, 0,35 mmol) y K3 PO4 (73 mg, 0,35 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó y se protegió con N2 antes de la adición de N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (31 mg, 0,35 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 x 100 ml) y se lavó con salmuera (150 ml). La solución orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró.
El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda; Waters XBridge 30*150 mm 5 um; 20 ml/min; 214 nm/254 nm; fase: ACN/H2O (TFA al 0,1 %)) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
(26 mg, rendimiento del 50 %).
E173 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,87 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,54 (s, 1H), 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,95~4,80 (m, 1H), 4,80~4,60 (m, 4H), 4,31-4,25 (a, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, 1H),3,78~3,74 (m, 2H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,23-3,12 (m, 3H), 2,96~2,94(m,1 H), 2,84~2,82(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 5H).
19F RMN (400 MHz, CDCta): 5 -184,0 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (FA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 95 %, Tr = 4,48 min; MS Calc.: 512, MS observada: 513,9 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 12,80 min; % de e.e. = 99,3 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 174
((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E174)
Figure imgf000299_0001
A una suspensión de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 80 mg, 0,28 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (111 mg, 0,33 mmol), Cul (54 mg, 0,28 mmol) y K3PO4 (119 mg, 0,56 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5-1:0) para dar el producto deseado ((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1) (50 mg, rendimiento del 36,5 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1741H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1H), 6,97 (s, 1 H), 4,97-4,82 (m, 1H), 4,75-4,67 (m, 4H), 4,31 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 3,81-3,60 (m, 5H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,98- 2,85 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,15-2,19 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,96 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,6 %, Tr = 5,62 min; MS Calc.: 496,6, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 6,170 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 175
((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E175)
Figure imgf000299_0002
A una suspensión de 6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 80 mg, 0,28 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (111 mg, 0,33 mmol), CuI (54 mg, 0,28 mmol) y K3 PO4 (119 mg, 0,56 mmol) en tolueno seco (10 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (50 mg, 0,56 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con (EtOAc:éter de petróleo = 1:5~1:0) para dar el producto deseado ((R)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2) (65 mg, rendimiento del 47,3 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1751H RMN (400 MHz, CDCta): 58,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,97~4,82 (m, 1 H), 4,75~4,67 (m, 4H), 4,31 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 3,81~3,60 (m, 5H), 3,30~3,23 (m, 1H), 3,16~3,06 (m, 2H), 2,98- 2,85 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,15-2,19 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -183,96 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,6 %, Tr = 5,47 min; MS Calc.: 496,6, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 7,247 min; % de e.e. = 99,3 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 176
((S)-4-(6-(6-(3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E176)
Figure imgf000300_0001
A una suspensión de 6-((3S,4R)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 70 mg, 0,24 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (97 mg, 0,29 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3 PO4 (10 8 mg, 0,51 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (43 mg, 0,48 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 90 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2x40 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (0 NH3 al 0,1 %): 10 %-95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (74 mg, rendimiento del 61,6 %) en forma de un sólido de color blanco. E1761H RMN (400 MHz, CDCh): 58,90 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,00-4,82 (m, 1 H), 4,75-4,67 (m, 4H), 4,31 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 3,81 -3,60 (m, 5H), 3,30-3,23 (m, 1 H), 3,16-3,06 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,2, 10,8 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,15­ 2,19 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -183,96 (s, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,6 %, Tr = 5,56 min; MS Calc.: 496,6, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 8,071 min; % de e.e. = 99,7 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 177
((S)-4-(6-(6-((3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E177)
Figure imgf000301_0001
A una suspensión de 6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 70 mg, 0,24 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (97 mg, 0,29 mmol), CuI (46 mg, 0,24 mmol) y K3PO4 (108 mg, 0,51 mmol) en tolueno seco (5 ml) se le añadió N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (43 mg, 0,48 mmol). La suspensión se desgasificó con N2 y se agitó a 90 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (Waters 2767/Qda, Waters XBridge 30*150 mm 5 um, fase: MeCN/H2O (NH3 al 0,1 %): 10 %-95 %, caudal: 20 ml/min, 214 nm/254 nm) para dar el producto (80 mg, rendimiento del 6 6 , 6 %) en forma de un sólido de color blanco. E177 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,00-4,82 (m, 1H), 4,73~4,66 (m, 4H), 4,31 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,81 ~3,63 (m, 5H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 12,8, 10,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,15­ 2,18 (m, 5H).
19F RMN (376 MHz, CDCta): 5 -183,96 (s, 1F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 98,6 %, Tr = 5,57 min; MS Calc.: 496,6, MS observada: 497,8 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 8,963 min; % de e.e. = 99,3 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak AD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hexano: Isopropanol (dietilamina al 0,2 %) = 65/35, F: 1,0 ml/min, W: 214 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 178
1 -(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (enantiómero 1, E178)
Figure imgf000301_0002
Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (31 mg, 0,35 mmol) a una solución de 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (53 mg, 0,17 mmol), 6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 50 mg, 0,17 mmol), CuI (32 mg, 0,17 mmol) y K3PO4 (74 mg, 0,35 mmol) en tolueno (5 ml) en una atmósfera de Ar. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se filtró, se concentró y se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (20 mg, rendimiento del 27,3 %).
E178 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,88 - 4,75 (md, J = 48,0Hz, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 4H), 3,99 - 3,96 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 3,92 - 3,90 (d, J = 8,4Hz, 2H), 3,61 - 3,60 (m, 1H), 3,26 - 3,25 (m, 1H), 3,14 - 3,12 (m, 1H), 2,82 - 2,79 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 3H), 1,71 -1,62 (c, 1H), 1,45 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,49 min; MS Calc.: 466,6; MS observada: 467,6 [M+H]+.
Ejemplo 179
1 -(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (diastereoisómero 2, E179)
Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina(31 mg, 0,35 mmol) a una solución de 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (53 mg, 0,17 mmol), 6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 50 mg, 0,17 mmol), CuI (32 mg, 0,17 mmol) y K3PO4 (74 mg, 0,35 mmol) en tolueno (5 ml) en una atmósfera de Ar. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró. Se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (30 mg, rendimiento del 37,2 %).
E1791H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 8,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,88 - 4,75 (md, J = 48Hz, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 4H), 3,99 - 3,97 (d, J = 8,4Hz, 2H), 3,92 - 3,90 (d, J = 8,4Hz, 2H), 3,61 - 3,60 (m, 1 H), 3,27 - 3,26 (m, 1 H), 3,14 - 3,12 (m, 1H), 2,82 - 2,79 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,09 - 1,92 (m, 3H), 1,71 -1,62 (c, 1H), 1,45 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,91 min; MS Calc.: 466,6; MS observada: 467,5 [M+H]+.
Ejemplo 180
1-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (enantiómero 1, E180)
Figure imgf000302_0001
Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (18 mg, 0,2 mmol) a una solución de 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (33 mg, 0,1 mmol), 6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1, 30 mg, 0,1 mmol), CuI (19 mg, 0,1 mmol) y K3PO4 (44 mg, 0,2 mmol) en tolueno (2 ml) en una atmósfera de Ar. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se filtró, se concentró y a continuación se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (21 mg, rendimiento del 42 %). E1801H RMN (400 MHz, CDCta): 58,83 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 4,76, 4,77, 4,88, 4,89(dd, J1=4 Hz, J2=3 ,6 Hz, 1H), 4,52-4,65 (m, 4H), 4,96~4,06(m, 6 H), 3,63, 3,65, 3,66 (t, J=6 Hz, 1H), 3,16-3,28 (m, 2H), 2,84, 3,16 (d, J=9,6Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,96-2,14 (m, 3H), 1,6 8 , 1,71 (d, J=7,2Hz, 1H), 1,50 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,25 min; MS Calc.: 482,2; MS observada: 483,3 [M+H]+.
Ejemplo 181
1-(6-(6-((cis)-3-Fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (diastereoisómero 2, E181)
Figure imgf000302_0002
Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (31 mg, 0,35 mmol) a una solución de 1-(6-yodo-2-metoxipirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-ol (53 mg, 0,17 mmol), 6-((cis)-3-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2, 50 mg, 0,17 mmol), CuI (32 mg, 0,17 mmol) y K3PO4 (74 mg, 0,35 mmol) en tolueno (5 ml) en una atmósfera de Ar. La reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La mezcla se filtró y se concentró. Se purificó por columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (21 mg, rendimiento del 42 %).
E181 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,83 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 4,76, 4,77, 4,88, 4,89(dd, J1=4 Hz, J2=3 ,6 Hz, 1H), 4,52-4,65 (m, 4H), 4,96-4,06(m, 6 H), 3,63, 3,65, 3,66 (t, J=6 Hz, 1H), 3,16-3,28 (m, 2H), 2,84, 3,16 (d, J=9,6Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,96-2,14 (m, 3H), 1,6 8 , 1,71 (d, J=7,2Hz, 1H), 1,50 (s, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 5,93 min; MS Calc.: 482,2; MS observada: 483,5 [M+H]+.
Ejemplo 182
(R)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidiri-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E182)
Figure imgf000303_0001
A una solución de hidrocloruro de (R)-(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (119 mg en bruto, 0,194 mmol) en metanol (1 ml) se le añadieron 1,2-dicloro-etano (15 ml) y oxetan-3-ona (0,5 ml) a ta. Después de la agitación durante 30 min, se añadió NaBH3CN (82 mg, 1,30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió Na2CO3 sat. (20 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo con DCM (50 ml x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (39 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color blanco.
E182 1 H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,80 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,73-4,71 (m, 4H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 4H), 3,60-3,55 (m, 1 H), 3,17-3,07 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 3H), 2,87-2,81 (m, 1 H), 2,65 (s,3H), 2,45 (s, 3H), 2,05-1,91 (m, 7H).
LC-MS (XB-C18, $4 ,6 * 5 0 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 4,057 min; MS Calc.: 478; MS observada: 479 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak AS-H 5 um 4,6*250 mm; fase: Hex:EtOH = 80:20: 0,2; F: 1 ml/min, W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 7,732 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 183
(S)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E183)
Figure imgf000303_0002
A una solución de 4-(5-metil-1-(2-metil-6-((2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolino)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (118 mg, 0,194 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 4 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto en bruto se disolvió en CH3OH (0,2 ml) y a continuación se le añadieron oxetan-3-ona (1 ml) y 1,2-dicloroetano (3 ml). Después de la agitación a ta durante 30 min, se añadió NaBH3CN (90 mg, 1,4 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se lavó con Na2CO3 (20 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título (21,4 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
E183 1 H RMN (300 MHz, CDCta): ó 8,80 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,72-4,70 (m, 4H), 4,33-4,29 (m, 2H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,80-3,65 (m, 4H), 3,58-3,54 (m, 1 H), 3,16-3,08 (m, 1 H), 2,98-2,91 (m, 3H), 2,86-2,81 (m, 1 H), 2,65 (s,3H), 2,45 (s, 3H), 2,07-1,93 (m, 7H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 4,056 min; MS Calc.: 478; MS observada: 479 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak AS-H 5 um 4,6*250 mm; fase: Hex:EtOH = 80:20; F: 1 ml/min, W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 8,662 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 184
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E184)
Figure imgf000304_0001
A una solución de 5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (100 mg, 0,193 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió TsOH (17 mg, 0,097 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A la mezcla se le añadió Na2CO3 acuoso saturado (16 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna en C18 usando CH3CN/H2O (10 %-60 %) para dar el producto deseado (39 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
E184 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,72 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,77 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,63-4,45 (m, 5H), 4,27 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,48-3,39 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,94 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,918 min; MS Calc.: 434; MS observada: 435 [M+H]+.
Ejemplo 185
Hidrocloruro de 1-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E185)
Figure imgf000304_0002
A una solución de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (68 mg, 0,12 mmol) en dioxano (7 ml) se le añadió HCl/dioxano (4 M, 1 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. A continuación, la mezcla se concentró. Se añadió EtOAc (5 ml) y a continuación la agitación continuó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró y el sólido se recogió para dar el compuesto del título (46 mg, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color rosa.
E185 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,64 (s a, 1H), 9,24 (s a, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,24-3,06 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H). LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,001 min; MS Calc.: 378, MS observada: 379 [M+H]+.
Ejemplo 186
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E186)
Figure imgf000304_0003
A una mezcla de hidrocloruro de 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (90 mg, 0,24 mmol) y HCHO (37 %, 0,5 ml) en metanol (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)3(151 mg, 0,714 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de N2. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna en C18 usando CH3CN/H2O (30 %-60 %) para dar el producto deseado (25,7 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
E186 1H RMN (300 Hz, CD3OD): 58,78 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,77-4,65 (m, 1H), 4,42-4,29 (m, 2H), 4,01-3,84 (m, 2H), 3,16-2,99 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,29-2,14 (m, 2H), 1,99-1,81 (m, 4H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 2,898 min; MS Calc.: 392, MS observada: 393 (M+H)+.
Ejemplo 187
(S)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E187)
Figure imgf000305_0001
Una solución de 4-(1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (50 mg, 0,096 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió gota a gota HCl conc. (2 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El compuesto se liofilizó para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color blanco. E187 1 H RMN (CDCh, 300 MHz): 58,78 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,09-4,04 (s, 1 H), 3,82-3,63 (m, 4H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 4H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,078 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Ejemplo 188
(R)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E188)
Figure imgf000305_0002
Una solución de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-((2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,086 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió gota a gota HCl conc. (1 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 (sat., 50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El compuesto se liofilizó para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco.
E188 1 H RMN (CDCh, 300 MHz): 58,78 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,09-4,03 (s, 1 H), 3,81-3,64 (m, 4H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 1H), 3,02-2,81 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,94­ 1,84 (m, 4H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,081 min; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Ejemplo 189
(R)-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E189)
Figure imgf000305_0003
A una solución de hidrocloruro de (R)-(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (42 mg, 0,09 mmol) en metanol (0,5 ml) y 1,2-dicloroetano ( 8 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,2 ml) a ta y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (28 mg, 0,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió NaHCÜ3 sat. (15 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadió DCM (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3ÜH = 40:1) para dar el compuesto del título (10,4 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco.
E189 1 H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,76 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,70-4,68 (m, 4H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,70-3,66 (m, 3H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,01 -2,82 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,07-1,83 (s, 7H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 3,631 min; MS Calc.: 494; MS observada: 495 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtÜH:DEA = 50: 50: 0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 13,077 min, 99,05 % de e.e.
Ejemplo 190
(S)-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E190)
Figure imgf000306_0001
A una solución de hidrocloruro de (S)-(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (40 mg, 0,08 mmol) en metanol (0,5 ml) y 1,2-dicloroetano (8 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,2 ml) a ta y se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (27 mg, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A la mezcla se le añadió NaHCÜ3 sat. (15 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadió DCM (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :CH3ÜH = 40:1) para dar el compuesto del título (25,3 mg, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanco.
E190 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,70-4,68 (m, 4H), 4,32-4,23 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,71-3,66 (m, 3H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,01 -2,81 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,06-1,85 (s, 7H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 3,619 min; MS Calc.: 494; MS observada: 495 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtÜH:DEA = 50: 50: 0,2, caudal: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 11,534 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 191
(R)-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E191)
Figure imgf000306_0002
Una mezcla de 4-(1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (40 mg, 0,074 mmol) en HCl/CH3ÜH (2 M, 10 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se repartió entre Na2CÜ3 (sat., 20 ml) y EtÜAc (50 ml). La solución orgánica se concentró y se purificó por TLC prep. (DCM: CH3ÜH = 10:1) para dar el compuesto del título (12,6 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanco.
E191 1 H RMN (300 MHz, CD3ÜD): 58,72 (s, 1 H), 8,17 (s, 1H), 7,63 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 4,40-4,24 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 4H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,26-3,07 (m, 3H), 2,94-2,85 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,17-1,98 (m, 4H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 3,073 min; MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH:DEA = 50: 50: 0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 14,945 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 192
(S)-(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E192)
Figure imgf000307_0001
Una mezcla de 4-(1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metoxipirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo ( 6 0 mg, 0,11 mmol) en HCl/CH3OH (2 M, 10 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se repartió entre Na2CO3 (sat., 20 ml) y EtOAc (50 ml). La solución orgánica se concentró y se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 10:1) para dar el compuesto del título (15,5 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco.
E192 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,71 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 4,38-4,23 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 4H), 3,70-3,54 (m, 7H), 3,25-3,06 (m, 3H), 2,93-2,84 (m, 1 H), 2,51 (s, 3H), 2,16-1,93 (m, 4H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 3,074 min; MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH:DEA = 50: 50: 0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 18,530 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 193
4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E193)
Figure imgf000307_0002
A una solución de hidrocloruro de 4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (91 mg, 0,21 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadieron 1,2-dicloroetano ( 8 ml) y oxetan-3-ona (0,5 ml) a ta y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN ( 68 mg, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadió DCM (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:AE = 1:1) para dar el compuesto del título (33,1 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco. E193 1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1 h ), 8,05 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 4,73-4,71 (m, 4H), 3,82-3,80 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 4H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,07-1,94 (m, 6 H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 4,297 min; MS Calc.: 448; MS observada: 449 (M+H)+.
Ejemplo 194
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E194)
Figure imgf000307_0003
A una solución de hidrocloruro de 4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (52 mg, 0,11 mmol) en metanol (0,5 ml) se le añadieron 1,2-dicloroetano ( 8 ml) y oxetan-3-ona (0,5 ml) a ta y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (35 mg, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió NaHCO3 sat. (20 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadió DCM (20 ml x 3) para extraer el compuesto deseado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 : EtOAc = 1:1) para dar el compuesto del título (25,5 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco. E194 1 H r Mn (400 MHz, c Dc I3): 58,77 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 4,70-4,69 (m, 4H), 4,15 (s, 3H), 3,81 -3,79 (m, 4H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,57­ 3,54 (m, 1 H), 2,95-2,92 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1 H), 2,46 (s, 3H), 2,05-1,86 (m, 6 H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 4,287 min; MS Calc.: 464; MS observada: 465 (M+H)+.
Ejemplo 195
(R)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (E195)
Figure imgf000308_0001
A una solución de hidrocloruro de (R)-4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (100 mg en bruto, 0,096 mmol) en CICH2CH2CI (4 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (18 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla resultante se vertió en Na2CO3 sat. (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1951H RMN (300 MHz, CDCI3): 58,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,70-4,68 (m, 4H), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,73-3,51 (m, 1H), 3,18-3,04 (m, 1H), 2,98-2,70 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,10­ 1,82 (m, 6 H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,793 min; MS Calc.: 478, MS observada: 479 [M+H]+. Ejemplo 196
(S)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (E196)
Figure imgf000308_0002
A una solución de hidrocloruro de (S)-4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (60 mg, 0,096 mmol) en CICH2CH2CI (4 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (18 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla resultante se vertió en Na2CO3 sat. (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1961H RMN (300 MHz, CDCI3): 58,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,70-4,68 (m, 4H), 4,47-4,19 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,04-3,96 (m, 1 H), 3,73-3,48 (m, 3H), 3,17-2,69 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,08-1,80 (m, 6 H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,798 min; MS Calc.: 478, MS observada: 479 [M+H]+.
Ejemplo 197
(R)-2-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E197)
Figure imgf000309_0001
A una solución de hidrocloruro de (R)-2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (140 mg, 0,198 mmol) en ClCH2CH2Cl (5 ml) y MeOH (0,6 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (38 mg, 0,59 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla resultante se vertió en Na2CO3 sat. (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (EtOAc) para dar el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1971H RMN (300 MHz, CDCta): 58,82 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 4H), 4,37-4,24 (m, 2H), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,73-3,52 (m, 3H), 3,13-2,69 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,08-1,90 (m, 6 H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,195 min; MS Calc.: 462, MS observada: 463 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak IE 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70: 30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 12,265 min, 99,1 % de e.e.
Ejemplo 198
(S)-2-Metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (E198)
Figure imgf000309_0002
A una solución de hidrocloruro de (S)-2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (120 mg en bruto, 0,154 mmol) en ClCH2CH2Cl (5 ml) y MeOH (0,6 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (29 mg, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla resultante se vertió en Na2CO3 sat. (60 ml) y se extrajo con EtOAc (60 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (EtOAc) para dar el compuesto del título (51 mg, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanco.
E1981H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 4H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,74-3,51 (m, 3H), 3,13-2,68 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 6 H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,194 min; MS Calc.: 462, MS observada: 463 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak IE 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex:EtOH = 70: 30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 11,245 min, 99,3 % de e.e.
Ejemplo 199
4-(2-Etil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (E199)
A una solución de hidrocloruro de 4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (30 mg, 0,05 mmol) en CH3OH (0,5 ml) se le añadieron ClCH2CH2Cl ( 8 ml) y oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (17 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió Na2CO3 sat. (15 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: EtOAc = 4: 1) para dar el compuesto del título (14,2 mg, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color blanco.
E199 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58 , 8 6 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,73-4,71 (m, 4H), 3,83-3,79 (m, 4H), 3,76-3,69 (m, 4H), 3,61 -3,56 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,07-1,90 (m, 6 H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,847 min, la pureza es del 97,30 %; MS Calc.: 462, MS observada: 463 [M+H]+.
Ejemplo 200
(S)-(4-(2-Etil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E200)
Figure imgf000310_0001
A una solución de hidrocloruro de (S)-(4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (40 mg, 0,085 mmol) en ClCH2CH2Cl (5 ml) y CH3OH (0,3 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (22 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 13:1) para dar el compuesto del título (16,6 mg, rendimiento del 40 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2001H RMN (300 MHz, CDCh): 58,85 (s, 1 H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,72-4,70 (m, 4H), 4,34-4,30 (m, 2H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 4H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,99-2,82 (m, 6 H), 2,45 (s, 3H), 2,07-1,93 (m, 7H), 1,49-1,45 (m, 3H). LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,976 min, la pureza es >95 %, MS Calc.: 492, MS observada: 493 [M+H]+.
Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, Hex:IPA = 55: 45, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 19,492 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 201
(R)-(4-(2-Etil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E201)
Figure imgf000310_0002
A una solución de hidrocloruro de (R)-(4-(2-etil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (20 mg, 0,04 mmol) en ClCH2CH2Cl ( 6 ml) y CH3OH (0,5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (11 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió Na2CO3 sat. (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM:MeOH = 15:1) para dar el compuesto del título (9,6 mg, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color blanco.
E201 1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,72-4,70 (m, 4H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 1 H), 3,81 -3,67 (m, 4H), 3,61 -3,54 (m, 1 H), 3,16-3,07 (m, 1 H), 2,99-2,82 (m, 6 H), 2,46 (s, 3H), 2,08-1,93 (m, 7H), 1,47 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,971 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 492, MS observada: 493 [M+H]+. Condición quiral: Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, Hex:IPA = 55: 45, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 16,800 min, 1 0 0 % de e.e.
Ejemplo 202
(R)-2-metil-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl) (E202)
Figure imgf000311_0001
A una solución de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo (96 mg, 0,19 mmol) en dioxano ( 6 ml) se le añadió HCl/dioxano (5 M, 6 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (38,6 mg, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido de color amarillo. E202 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,50 (s, 1 h ), 8,34 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,39-4,24 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,27­ 3,22 (m, 2H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz,3H).
LC-MS: fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,340 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 406, MS observada: 407 [M+H]+.
Ejemplo 203
(S)-2-Metil-4-(2-meti l-6-(5-meti l-6-(pi peridiri-4-i l)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl) (E203)
Figure imgf000311_0002
A una solución de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo (73 mg, 0,14 mmol) en dioxano ( 6 ml) se le añadió HCl/dioxano (5 M, 6 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (14,6 mg, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. E203 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,51 (s, 1 h ), 8,38 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,39-4,24 (m, 2H), 4,12-4,06 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 2H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 3,27­ 3,21 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz,3H).
LC-MS: fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,341 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 406, MS observada: 407 [M+H]+.
Ejemplo 204
4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl) (E204)
Figure imgf000311_0003
Una mezcla de 4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (80 mg, 0,16 mmol) en HCl/dioxano (5 M, 10 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título ( 68 mg, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
E204 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 3,89 (s, 8 H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,40-3,21 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,21-2,06 (m, 4H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,140 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 392; MS observada: 393 [M+H]+.
Ejemplo 205
4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolina (sa1HCl) (E205)
Figure imgf000312_0001
Una mezcla de 4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (80 mg, 0,14 mmol) en HCl/dioxano (5 M, 10 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (58 mg, rendimiento del 94 %) en forma de un sólido de color blanco.
E205 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,49 (s, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,24 (s, 3H), 3,82-3,80 (m, 8H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,33-3,21 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 4H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,413 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 408, MS observada: 409 [M+H]+.
Ejemplo 206
(R)-4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (sal TFA) (E205)
Figure imgf000312_0002
A la solución de 4-(1-(2-metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)- tere-butilo (80 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2(2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) a ta. La mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (95 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo. E206 1 H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,70 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,48 (s a, 1H), 8,36 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,34-4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96-3,90 (m, 1 H), 3,61 -3,39 (m, 4H), 3,24-2,94 (m, 4H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 3H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-cfe): 5 -74,52 (s, 3F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,595 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Ejemplo 207
2,2,2-Trifluoroacetato de (S)-4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)-2-metilmorfolina (E207)
Figure imgf000312_0003
A la solución de 4-(1-(2-metoxi-6-(2-metilmorfolino)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-tere-butilo (100 mg, 0,192 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) a ta. La mezcla resultante se calentó a 30 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para dar el compuesto del título (106 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E207 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,68 (s a, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,45 (s a, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 4,34-4,18 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,60-3,38 (m, 4H), 3,25-2,95 (m, 4H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H).19F RMN (376 MHz, DMSO-C6): 5 -74,45 (s, 3F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,596 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 422, MS observada: 423 [M+H]+.
Ejemplo 208
(S)-(4-(6-(5-Cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E208)
Figure imgf000313_0001
A una suspensión de 5-cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (50 mg, 0,17 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (57 mg, 0,17 mmol), CuI (32 mg, 0,17 mmol) y K3 PO4 (72 mg, 0,34 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (48 mg, 0,34 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre NH4Cl (sat., 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (EtOAc: MeOH = 25:1) para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanco.
E208 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,92 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,73-4,70 (m, 4H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,84-3,65 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,13-2,00 (m, 5H), 1,96-1,82 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,967 min; MS Calc.: 498, MS observada: 499 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak OD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 7,740 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 209
(R)-(4-(6-(5-Cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E209)
Figure imgf000313_0002
A una suspensión de 5-cloro-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (50 mg, 0,17 mmol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (57 mg, 0,17 mmol), CuI (32 mg, 0,17 mmol) y K3 PO4 (72 mg, 0,34 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (48 mg, 0,34 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre NH4Cl (sat., 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (EtOAc: MeOH = 25:1) para dar el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanco.
E209 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,92 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,73-4,70 (m, 4H), 4,35-4,27 (m, 2H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,82-3,65 (m, 4H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,18-3,08 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 5H), 1,96-1,81 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,970 min; MS Calc.: 498, MS observada: 499 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak OD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 8,621 min, 99,24 % de e.e.
Ejemplo 210
1 -(6-(5-Cloro-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E210)
Figure imgf000314_0001
A una suspensión de 5-cloro-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (34 mg, 0,063 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió TsOH (16 mg, 0,095 mmol) a ta. La solución resultante se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en Na2CO3 sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color blanco.
E210 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,94 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,90-4,82 (m, 1H), 4,73-4,71 (m, 4H), 4,46-4,40 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,63-3,52 (m, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,12-2,01 (m, 5H), 1,97-1,83 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,785 min; MS Calc.: 454, MS observada: 455 [M+H]+. Ejemplo 211
(S)-(4-(6-(5-Cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E211)
Figure imgf000314_0002
A una solución de 4-(5-cloro-1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,15 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió HCl conc. (1 ml) a ta y la mezcla se agitó durante 7 h. A continuación, se añadió Na2CO3 (sat., 20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco. E211 1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,92 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,16-3,06 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,04­ 1,97 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr: 3,178 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 442, MS observada: 443 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak OD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,433 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 212
(R)-(4-(6-(5-Cloro-6-(piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E212)
Figure imgf000314_0003
A una solución de 4-(5-cloro-1-(6-(2-(hidroximetil)morfolino)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (74 mg, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió HCl conc. (1 ml) a ta y se agitó durante 7 h. Después, se añadió Na2CO3 (sat., 20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. El producto acuoso se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron para dar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2121H RMN (400 MHz, CDCls): 58,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 3H), 3,17-3,07 (m, 1H), 3,00-2,81 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr: 3,179 min, la pureza es >95 %; MS Calc.: 442, MS observada: 443 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak OD-H 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH/DEA = 70/30/0,2, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 7,028 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 213
1-(6-(5-Cloro-6-(piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E213)
Figure imgf000315_0001
A una solución de 4-(5-cloro-1 -(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol-6 -il)piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo (70 mg, 0,14 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) a ta y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM (20 ml). A continuación, se añadió Na2CÜ3 (sat., 10 ml) a la solución y se agitó durante 20 min. La capa orgánica se separó y el producto acuoso se extrajo con DCM/MeOH = 10/1 (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron. El producto en bruto se trituró con PE/EtOAc (5 ml, 1/1) y se filtró para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanco.
E213 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,87 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,32­ 4,28 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 2H), 3,16-3,06 (m, 3H), 2,75-2,62 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,86-1,83 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], Tr = 3,142 min, pureza del 94,25 % (254 nm); MS Calc.: 398, MS observada: 399 [M+H]+.
Ejemplo 214
(S)-1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D214)
Figure imgf000315_0002
A una solución de 5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol (100 mg, 0,37 mmol) y (S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (113 mg, 0,37 mmol), K3 PO4 (157 mg, 0,74 mmol), Cul (70 mg, 0,37 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (65 mg, 0,74 mmol) en una atmósfera de Ar. A continuación, la reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. A continuación, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 1:1 ~EtOAc~DCM:MeOH = 30:1) para obtener un sólido de color amarillo. El residuo se lavó con éter, se concentró y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (59 mg, rendimiento: 35,7 %).
D214 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 58,75 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61(s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,07 - 5,00 (d, J = 27,2Hz, 1H), 4,56 - 4,50 (m, 4H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 2,89 - 2,81 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,96 (s, 4H), 1,85 - 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 96,3 %; Tr = 4,85 min; MS Calc.: 448, MS observada: 449 [M+H]+.
Ejemplo 215
(R)-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (D215)
Figure imgf000316_0001
A una solución de 5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol (200 mg, 0,74 mmol) y (R)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (338 mg, 1 , 1 1 mmol), K3PO4 (314 mg, 1,48 mmol), Cul (140 mg, 0,74 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (130 mg, 1,48 mmol) en una atmósfera de Ar. A continuación, la reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. A continuación, se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y se purificó por columna (PE:EtOAc = 1:1 ~EtOAc~DCM:MeOH = 30:1-25:1) para obtener un sólido de color amarillo. (56 mg, rendimiento: 17 %).
E215 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,76 (s, 1H), 8,30(s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6 , 6 6 (s, 1H), 5,09 - 5,02 (d, J = 28Hz, 1 H), 4,58 - 4,55 (t, J = 6,4Hz, 2H), 4,51 - 4,48 (t, J = 6,0Hz, 2H), 4,44 - 4,38 (d, J = 24Hz, 1H), 3,63 - 3,38 (m, 4H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (m, 3H), 2,05 - 1,93 (m, 4H), 1,85 -1,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,65 (c, J = 11,2Hz, 2H). LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min], pureza: 96,3 %; Tr = 4,85 min; MS Calc.: 448, MS observada: 449 [M+H]+.
Ejemplo 216 y 217
(trans)-4-Fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 1, E216) y (trans)-4-Fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 2, E217)
Figure imgf000316_0002
El racemato (trans)-4-fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (80 mg, 0,12 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IC 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: HEP:ETOH (DEA al 0,1 %) = 60:40, caudal: 0,5 ml/min, temperatura: 25 °C) para dar (trans)-4-fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 1) (Tr: 2,597 min, 30 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco y (trans)-4-fluoro-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 2) (30 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
E216 1 H RMN (400 MHz, CDCte) 58,84 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,02 - 5,15 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,56 (s, 1 H), 3,93 (s, 1H), 3,78-3,84 (m, 4H), 3,55-3,58 (m, 1H); 2,96-2,99 (m, 2H); 2,83­ 2,86 (m, 1H), 2,62 (s, 3H); 2,45 (m, 3H); 1,94-2,03 (m, 7H).
E217 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 58,83 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,02-5,15 (m, 1H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,56 (s, 1H), 3,78-3,94 (m, 4H), 3,59 (s, 1H); 2,99-3,01 (m, 2H); 2,85 (s, 1H), 2,63 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,17 (s, 1 H), 1,95-2,06 (m, 7H).
Ejemplo 218 y 219
(trans)-4-Fluoro-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 1, E218) y (trans)-4-Fluoro-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 2, E219)
El racemato (trans)-4-fluoro-1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (210 mg, 0,43 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IC 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: HEP:ETOH (DEA al 0,1 %) = 60:40, caudal: 0,5 ml/min, temperatura: 25 °C) para dar (trans)-4-fluoro-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 1, E218) (100 mg, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanco y (trans)-4-fluoro-1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-ol (enantiómero 2, E219) (Tr: 6,795 min, 95 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido de color blanco.
E218 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,77 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,04 (d, J = 50,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 4H); 4,65 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,57-4,58 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,83-3,95 (m, 3H), 3,52-3,56 (m, 1H); 2,92-2,95 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,91 -3,02 (m, 7H).
E219 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,77 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,03-5,16 (d, J = 50,4 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 4,58 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,84-3,87 (m, 4H), 3,54-3,57 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,92 (m, 1H), 2,46 (s, 3H); 1,86-2,04 (m, 7H).
Ejemplo 220
N-Metil-1-(2-metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-carboxamida (E220)
Figure imgf000317_0001
Se añadió metilamina (2 ml) a una solución de 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-carboxilato (30 mg, 0,06 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 h. La reacción se concentró y se purificó por columna (DCM/MeOH = 50/1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (5,1 mg, 6,5 %).
E220 1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,75 (s, 1H), 8,31(s, 1H), 8,04, 8,05 (d, J1=4 ,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,50~4,59 (m, 4H). 4,06-4,23 (m, 4H), 3,45-3,54 (m, 4H), 2,80-2,90 (m, 3H), 2,67(s, 3H), 2,54(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,38(m, 1H), 1,68-1,99(m, 6 H). LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 1,29 min; MS Calc.: 475,3; MS observada: 476,3 [M+H]+.
Ejemplo 221 y 222
1-(6-(6-(3-Fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E221) y 1-(6-(6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E222)
Figure imgf000317_0002
A una solución de 6-(3-fluoro-1-metilpiperidin-3-il)-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol (180 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) se le añadió TFA (0,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,0 h. El disolvente y la mayor parte del TFA se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con CH2Cl2 (10 ml). La solución resultante se lavó con NaHCO3 sat. (2 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM = 1/20) para dar un sólido de color blanquecino (135 mg, rendimiento del 70 %). El sólido se lavó con EtOAc/hexano = 1/2 (2 x 5 ml) para dar el producto puro en forma de un sólido de color blanquecino (91 mg). El sólido se sometió a separación quiral por Daicel para dar dos sólidos:
E221 (enantiómero 1) (37 mg, rendimiento del 39 %)
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,01 -2,99 (m, 1H), 2,66 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,77-1,61 (m, 1H).
19F RMN (400 MHz, CDCis): 5 -75,59 (s, CF3COOH), -153,69 (m, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y ei 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 96,4 %, Tr = 5,27 min; MS Cale.: 426,2, MS observada: 427,6 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 3,009 min; % de e.e. = 98,6 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak IA, 0,46 em de D.I. X 15 em de L, fase: MeOH:DEA = 100/0,1, F: 1,0 ml/min, W: 254 nm, T: 25 °C.
E222 (enantiómero 2): (41 mg, rendimiento del 43 %)
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,96 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,82 (m, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,04-4,00 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,01 -2,99 (m, 1H), 2,66 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 4H), 1,77-1,61 (m, 1H).
19F RMN (400 MHz, CDCh): 5 -75,59 (s, CF3COOH), -153,69 (m, 1 F).
LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 95,0 %, Tr = 5,28 min; MS Cale.: 426,2, MS observada: 427,6 (M+H)+.
Pureza quiral: Tr = 3,490 min; % de e.e. = 97,1 %.
Procedimiento quiral: Chiralpak IA, 0,46 em de D.I. X 15 em de L, fase: MeOH:DEA = 100/0,1, F: 1,0 ml/min, W: 254 nm, T: 25 °C.
Ejemplo 223
(trans)-1 -Metil-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 1, E223)
Figure imgf000318_0001
A una solueión de hidroeloruro de (trans)-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 1,70 mg en bruto, 0,12 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO aeuoso (37 %, 1,2 ml). Después de agitar la mezela a ta durante 30 min, se añadió NaBH3CN (15 mg, 0,24 mmol). La mezela se agitó a ta durante 14 h. La mezela se eoneentró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgániea se separó y la fase aeuosa se extrajo eon CH2Cl2 (20 ml x 2). La fase orgániea eombinada se seeó sobre Na2SO4 y se eoneentró. El produeto en bruto se purifieó por TLC prep. (CH2Cl2 :metanol = 10:1) para dar el eompuesto del título (28 mg, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de eolor blaneo.
E223 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,98-2,95 (m, 1H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,19-2,01 (m, 3H), 1,88-1,86 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 2,817 min; MS Cale.: 422; MS observada: 423 (M+H)+.
Condieión quiral: Chiral pak OD-H 5 um 4,6*250 nm, Hex:EtOH:DEA = 80:20: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 5,472 min, 99,3 % de e.e.
Ejemplo 224
(trans)-1 -Metil-4-(5-metil-1 -(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 2, E224)
Figure imgf000318_0002
A una solución de hidrocloruro de (trans)-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 2, 75 mg en bruto, 0,12 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió HCHO acuoso (37 %, 1,2 ml). Después de agitar la mezcla a ta durante 30 min, se añadió NaBH3CN (15 mg, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 14 h. La mezcla se concentró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (20 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 ml x 2). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :metanol = 10:1) para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 57 %) en forma de un sólido de color blanco.
E224 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1 H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 4,26-4,17 (m, 1 H), 3,81 -3,78 (m, 4H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 1 H), 2,99-2,96 (m, 1 H), 2,88-2,82 (m, 1 H), 2,60 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,14-2,00 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 2,814 min; MS Calc.: 422; MS observada: 423 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak OD-H 5 um 4,6*250 nm, Hex:EtOH:DEA = 80:20: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,777 min, 99,5 % de e.e.
Ejemplo 225
(trans)-4-(1-(2-Metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)-1-metilpiperidin-3-ol (enantiómero 1, E225)
Figure imgf000319_0001
A una solución de hidrocloruro de (trans)-4-(1-(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 1,43 mg, 0,09 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió HCHO acuoso (37 %, 1,2 ml). Después de agitar la mezcla a ta durante 30 min, se añadió NaBH3CN (20 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :metanol = 9: 1) para dar el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
E225 1 H RMN (300 MHz, CDCta): 58,79 (s, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 4,20-4,09 (m, 4H), 3,78-3,69 (m, 8H), 3,26-3,22 (m, 1 H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 3,122 min; MS Calc.: 438; MS observada: 439 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH:DEA = 50: 50: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,547 min, 99,3 % de e.e.
Ejemplo 226
(trans)-1-Metil-4-(5-metil-1-(2-metil-6-morfolinopirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 2, E226)
Figure imgf000319_0002
A una solución de hidrocloruro de (trans)-4-(1 -(2-metoxi-6-morfolinopirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-3-ol (enantiómero 2, 62 mg, 0,14 mmol) en metanol (4 ml) se le añadió HCHO acuoso (37 %, 1,2 ml). Después de agitar la mezcla a ta durante 30 min, se añadió NaBH3CN (20 mg, 0,32 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 :metanol = 9: 1) para dar el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color blanco.
E226 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,79 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,21-4,09 (m, 4H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,71-3,68 (m, 4H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,16-2,04 (m, 3H), 1,90 1,80 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 3,122 min; MS Calc.: 438; MS observada: 439 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH:DEA = 50: 50: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,986 min, 95,1 % de e.e.
Ejemplo 227
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E227)
Figure imgf000320_0001
Una mezcla de hidrocloruro de 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, 58 mg, 0,12 mmol), solución de formaldehído (37 %, 1 ml) y cianoborohidruro de sodio (16 mg, 0,25 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar un sólido de color blanco. El sólido se purificó por HPLC prep. (ACN/H2O, 10-95 %) para dar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco.
E227 1 H RMN (300 MHz, CDCh 1 gota de CD3OD): 58,88 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,48 (s, 1H), 6,52 (s, 1 H), 5,10-5,07 (m, 1 H), 4,70-4,67 (m, 1H), 4,35-4,30 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,94-3,91 (m, 2H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,77-2,46 (m, 11H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 90 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 10 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 3,618 min; MS Calc.: 394; MS observada: 395 (M+H)+. Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:IPA:DEA = 60: 40: 0,2, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 4,320 min, 93,3 % de e.e.
Ejemplo 228
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E228)
Figure imgf000320_0002
Una mezcla de hidrocloruro de 1 -(2-metil-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, 110 mg, 0,222 mmol), solución de formaldehído (37 %, 1 ml) y cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0,44 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (ACN/H2O, 10-95 %) para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco.
E228 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,99 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,48 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,83-4,79 (m, 2H), 4,42-4,36 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 1 H), 4,00-3,87 (m, 3H), 2,99-2,96 (m, 1 H), 2,82-2,78 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,36-2,18 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN en 6,5 min), Tr = 3,606 min; MS Calc.: 394; MS observada: 395 (M+H)+. Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 nm, Hex:IPA:DEA = 60: 40: 0,2, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,182 min, 99,3 % de e.e.
Ejemplo 229
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E229)
Figure imgf000321_0001
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, 109 mg, 0,262 mmol), solución de formaldehído (37 %, 1 ml) y cianoborohidruro de sodio (33 mg, 0,53 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (ACN/H2O, 10-95 %) para dar el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E229 1H RMN (400 MHz, CDCh): 59,05 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,06-3,90 (m, 4H), 2,99-2,96 (m, 1 H), 2,81 -2,78 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20-2,03 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 3,704 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 (M+H)+. Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 nm, Hex:IPA:DEA = 60: 40: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 4,720 min, 93,7 % de e.e.
Ejemplo 230
1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(4-metilmorfolin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E230)
Figure imgf000321_0002
Una mezcla de hidrocloruro de 1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(morfolin-2-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, 150 mg en bruto, 0,262 mmol), solución de formaldehído (37 %, 1 ml) y cianoborohidruro de sodio (33 mg, 0,52 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (ACN/H2O, 10-95 %) para dar el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E230 1H RMN (400 MHz, CDCta): 59,05 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,49 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,06-3,87 (m, 4H), 2,98-2,96 (m, 1 H), 2,81 -2,78 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, 1 H), 2,08-2,02 (m, 1H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN en 6,5 min, Tr = 3,695 min; MS Calc.: 410; MS observada: 411 (M+H)+. Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 nm, Hex:IPA:DEA = 60: 40: 0,2; flujo: 1,0 ml/min; 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,565 min, 99,2 % de e.e.
Ejemplo 231
1-(6-Metoxi-4-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il)piridin-2-il)azetidin-3-ol (E231)
Figure imgf000321_0003
A una solución de 1-(2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)-6-metoxipiridin-4-il)-5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (50 mg, 0,093 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadieron CH3OH (10 ml) y Pd/C (10 %, 100 mg).
La mezcla se agitó a ta en un globo de H2 durante 2 días. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM: CH3OH = 15:1) para dar el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco.
E231 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,04 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,86­ 4,80 (m, 1H), 4,75 (t, J = 6 , 6 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43-4,38 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,93-2,90 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,31-2,18 (m, 2H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,89-1,84 (m, 2H). lC-m S [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Oac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], pureza >95 %, Tr = 3,396 min; MS Calc.: 450, MS observada: 451 [M+H]+.
Ejemplo 232
1-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E232)
Figure imgf000322_0001
A una solución de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 1, 6 8 mg, 0,12 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió TsOH (63 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió K2CO3 sat. (10 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 95 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 50 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN en 20 min, caudal: 20 ml/min) para dar el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2321H RMN (400 MHz, CDCh): 59,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 4H), 4,42-4,38 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,43-3,32 (dd, J = 27,2, 12,8 Hz, 1H), 3,15-3,13 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,44-2,30 (m, 3H), 2,20 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCh): 5 -102,42 (d, J = 241,8 Hz, 1F), -112,23 (d, J = 241,8 Hz, 1F).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,874 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 um 4,6*250 mm; fase: Hex:IPA = 40: 60; F: 1 ml/min, W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 6,274 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 233
1-(6-(6-(3,3-Difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E233)
Figure imgf000322_0002
A una solución de 6-(3,3-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 2, 93 mg, 0,16 mmol) en CH3OH (5 ml) se le añadió TsOH (85 mg, 0,49 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió K2CO3 sat. ( 1 0 ml) y se extrajo con DCM (15 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC prep. (del 95 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 50 % de agua (NH4 HCO3 al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN en 20 min, caudal: 20 ml/min) para dar el compuesto del título (32 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2331H RMN (400 MHz, CDCh): 59,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,77-4,71 (m, 4H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,43-3,32 (dd, J = 27,2, 12,8 Hz, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,42-2,31 (m, 3H), 2,20 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,99-1,95 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCI3): 5 -102,42 (d, J = 242,5 Hz, 1 F), -112,24 (d, J = 244,0 Hz, 1 F).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAC al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,877 min; MS Calc.: 470, MS observada: 471 (M+H)+.
Condición quiral: Chiralpak ID 5 um 4,6*250 mm; fase: Hex:IPA = 40: 60; F: 1 ml/min, W: 230 nm; T: 30 °C; Tr = 11,719 min, 99,09 % de e.e.
Ejemplo 234
2-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)piperazin-1 -il)etanol (E234)
Figure imgf000323_0001
A una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (60 mg, 0,28 mmol), 2-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)piperazin-1-il)etanol (116 mg, 0,333 mmol), Cul (53 mg, 0,28 mmol) y K3PO4 (177 mg, 0,834 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (40 mg, 0,28 mmol) en una atmósfera de N2. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 5 h. Después del enfriamiento, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). A continuación, se añadió hidrato de amoniaco (30 %, 3 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (HCl) para dar el compuesto del título (45 mg) en forma de una sa1HCl. La sal se disolvió en una solución sat. de K2CO3 (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 28 %) en forma de un sólido de color blanco.
E234 1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,69-3,58 (m, 4H), 3,13-3,05 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 9H), 2,47 (s, 3H), 2,04-1,89 (m, 3H), 1,84-1,79 (m, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 3,490 min; MS Calc.: 436, MS observada: 437 [M+H]+.
Ejemplo 235
(3S,4S)-1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (E235)
Figure imgf000323_0002
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (60 mg, 0,28 mmol), (3S,4S)-1-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3,4-diol (89 mg, 0,28 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (79 mg, 0,56 mmol), Cul (106 mg, 0,566 mmol) y K3PO4 (118 mg, 0,566 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 115 °C durante 3 h en una atmósfera de N2. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna en C18 usando CH3CN/H2O (30 %-60 %) para dar el producto deseado (20 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E235 1H RMN (300 Hz, CD3OD): 58,61 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,35 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 4,14­ 4,11 (m, 2H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 4H), 3,33-3,29 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,91-1,82 (m, 4H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min, la pureza es >95 %, Tr = 3,353 min; MS Calc.: 409, MS observada: 410 (M+H)+.
Ejemplo 236
1 -(2-Metoxi-6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (E236)
Figure imgf000324_0001
A una solución de hidrocloruro de 1-(2-metoxi-6-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol (50 mg, 0,11 mmol) en ClCH2CH2Cl (4 ml) y MeOH (0,5 ml) se le añadió oxetan-3-ona (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min. A continuación, se añadió NaBH3CN (35 mg, 0,56 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en Na2CO3 sat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (CH2Cl2 : MeOH = 20:1) y se purificó adicionalmente por HPLC prep. (del 65 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 35 % de CH3CN al 20 % de agua (NH4HCO3 al 0,1 %) y el 80 % de CH3CN en 12 min, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanco.
E236 1H RMN (300 MHz, CDCh): ó 8,76 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 4,71 -4,64 (m, 4H), 4,15-4,10 (m, 5H), 3,86-3,71 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,15-3,06 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,42-2,40 (m, 4H), 1,95-1,79 (m, 4H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,580 min; MS Calc.: 464, MS observada: 465 [M+H]+.
Ejemplo 237
2-((1-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-il)oxi)etanol (E237)
Figure imgf000324_0002
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (50 mg, 0,23 mmol), 4-yodo-2-metoxi-6-(3-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)etoxi)azetidin-1-il)pirimidina (100 mg, 0,23 mmol), Cul (44 mg, 0,23 mmol) y K3PO4 (98 mg, 0,46 mmol) en tolueno seco (2 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (65 mg, 0,46 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 3 h. El análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla resultante se vertió en amoniaco diluido (10 %, 50 ml) y se extrajo con EtOAc (40 ml). La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (del 50 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 50 % de CH3CN al 15 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 85 % de CH3CN en 12 min, caudal: 15 ml/min). Las fracciones se concentraron y el producto se disolvió en CH2Cl2 (20 ml). La solución orgánica se lavó con Cs2CO3 sat. (5 ml x 2), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanco.
E237 1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,76 (s, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,55-4,46 (m, 1 H), 4,38-4,32 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 7H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,16-3,03 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 1,98-1,59 (m, 5H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,930 min; MS Calc.: 438, MS observada: 439 [M+H]+.
Ejemplo 238
(S)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E238)
Figure imgf000324_0003
A una solución de (2S)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (180 mg, 0,355 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió TsOH (31 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró y el producto en bruto se disolvió en DCM (20 ml). La solución orgánica se lavó con Na2CÜ3 sat. (20 ml) y agua (20 ml), se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró para dar el producto deseado (78 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color blanco. E238 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H),4,37-4,02 (m, 5H), 3,86-3,56 (m, 6H), 3,17­ 3,02 (m, 2H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,06-1,88 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 30 % de agua (NH4ÜAc al 0,02 %) y el 70 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,352 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+1]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 nm, Hex:EtOH = 60: 40, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,190 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 239
(R)-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (E239)
Figure imgf000325_0001
A una solución de (2R)-4-(2-metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (165 mg, 0,325 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió TsOH (28 mg, 0,17 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante una noche. La mezcla se concentró y el producto en bruto se disolvió en DCM (20 ml). La solución orgánica se lavó con Na2CO3 sat. (20 ml) y agua (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto deseado (83 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco. E239 1 H RMN (300 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,36-4,02 (m, 5H), 3,83-3,57 (m, 6H), 3,19­ 3,04 (m, 2H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,88 (m, 3H), 1,87-1,76 (m, 2H).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 30 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 70 % de CH3CN en 6,5 min, pureza >95 %, Tr = 4,346 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+1]+.
Condición quiral: Chiralpak IA 5 um 4,6*250 nm, Hex:EtOH = 60: 40, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,856 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 240
((2R)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E240)
Figure imgf000325_0002
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 1, 22 mg, 0,10 mmol), (2R)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (50 mg, 0,12 mmol), Cul (15 mg. 0,08 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (23 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (34 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 4: 1) para dar un producto protegido con THP en forma de un gel de color amarillo. El gel se disolvió en HCl/dioxano (4 M, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró directamente y el producto en bruto se trituró en EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color amarillo.
E240 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,41 -4,28 (m, 2H), 4,11 -3,96 (m, 3H), 3,75-3,53 (m, 6H), 3,25-3,09 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 3H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,115 min; MS Calc.: 423; MS observada: 424 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70:30, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,621 min, 99,13 % de e.e.
Ejemplo 241
((2R)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (enantiómero 2, E241)
Figure imgf000326_0001
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (enantiómero 2, 40 mg, 0,19 mmol) (enantiómero 2), (2R)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (93 mg, 0,22 mmol), Cul (28 mg.
0,15 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (42 mg, 0,30 mmol) y fosfato de potasio (63 mg, 0,30 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se agitó a 110 °C durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 4: 1) para dar un producto protegido con THP en forma de un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en HCl/dioxano (4 M, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se concentró directamente y el producto en bruto se trituró en EtOAc (5 ml) para dar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E241 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,23 (s, 1H), 4,42-4,32 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1 H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,78-3,56 (m, 6H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,13­ 2,08 (m, 1H), 1,91 -1,77 (m, 3H). LC-m S (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,119 min; MS Calc.: 423; MS observada: 424 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70:30, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 6,797 min, 97,51 % de e.e.
Ejemplo 242
((2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (enantiómero 1, E242)
Figure imgf000326_0002
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (22 mg, 0,10 mmol) (enantiómero 1), (2S)-4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)-2-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)morfolina (40 mg, 0,12 mmol), Cul (15 mg.0,08 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (23 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (34 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se agitó a 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron.
El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E242 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,77 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,00 (s, 1H), 4,42-4,24 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 3H), 3,69-3,44 (m, 6H), 3,24-3,01 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 1H), 1,92­ 1,80 (m, 3H).
LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 80 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 20 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 4,110 min; MS Calc.: 423; MS observada: 424 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 80:20, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,950 min, 99,15 % de e.e.
Ejemplo 243
((2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E243)
Figure imgf000327_0001
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol (22 mg, 0,10 mmol) (enantiómero 2), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (40 mg, 0,12 mmol), Cul (15 mg. 0,08 mmol), N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (23 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (34 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se agitó a 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 2:1) para dar el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
E243 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,77 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (s, 1 H), 7,01 (s, 1H), 4,42-4,25 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 3H), 3,70-3,44 (m, 6H), 3,21-3,07 (m, 2H), 2,88-2,79 ((m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,92­ 1,80 (m, 2H).
LC-MS (XB-C18, 04,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 70 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), la pureza es >95 %, Tr = 3,320 min; MS Calc.: 423; MS observada: 424 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 80:20, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 8,308 min, 99,01 % de e.e.
Ejemplo 244
((2R)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E244)
Figure imgf000327_0002
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol (61 mg, 0,28 mmol) (enantiómero 1) y (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (104 mg, 0,311 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (80 mg, 0,56 mmol), Cul (54 mg, 0,28 mmol) y K3PO4 (120 mg, 0,564 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1, dos veces) y se cristalizó de nuevo en etanol (8 ml) para dar el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 37 %) en forma de un sólido de color blanco.
E244 1H RMN (300 MHz, CDCh): 59,00 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,60 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,35­ 4,20 (m, 3H), 4,11-4,06 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 5H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,07-1,88 (m, 3H), 1,83-1,60 (m, 4H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,876 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak IC, fase: CO2/MeOH = 60/40, MeOH (DEA al 0,2), caudal (CO2 : 1,799 ml/min; MeOH (DEA al 0,2): 1,2 ml/min), T = 40,1 °C], Tr = 5,12 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 245
((2R)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E245)
Figure imgf000328_0001
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-indazol (64 mg, 0,30 mmol) (enantiómero 2) y (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (109 mg, 0,326 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (84 mg, 0,592 mmol), Cul (56 mg, 0,296 mmol) y K3PO4 (126 mg, 0,592 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1,4 veces) y se cristalizó de nuevo en etanol para dar el compuesto del título (49 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanco. E2451H RMN (300 MHz, CDCta): 58,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,33­ 4,26 (m, 2H), 4,20 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,81-3,67 (m, 5H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,05-1,76 (m, 4H), 1,72-1,61 (m, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,836 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak IC, fase: CO2/MeOH = 60/40, MeOH (DEA al 0,2), caudal (CO2 : 1,799 ml/min; MeOH (DEA al 0,2): 1,2 ml/min), T = 39,9 °C], Tr = 6,28 min, 99,53 % de e.e.
Ejemplo 246
1-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E246)
Figure imgf000328_0002
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 1,60 mg, 0,12 mmol) en MeOH ( 6 ml) se le añadió TsOH (31 mg, 0,18 mmol) a ta y se agitó durante 3 h. Se añadió Na2CO3 (sat., 50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2461H RMN (300 MHz, CDCta): 58,94 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,12-4,79 (m, 2H), 4,45-4,39 (m, 2H), 4,23-4,12 (m, 1H), 4,11-3,97 (m, 3H), 3,69-3,36 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,07­ 1,97 (m, 1H). 19F RMN (376 MHz, CDCls): 5 -174,96 (s, 1H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,850 min; MS Calc.: 397, MS observada: 398 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 8,224 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 247
1-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E247)
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (isómero 2, 100 mg, 0,208 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió TsOH (54 mg, 0,31 mmol) a ta y se agitó durante 3 h. Se añadió Na2CO3 (sat., 50 ml) y la mezcla se agitó durante 15 min. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (46 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color blanco.
E247 1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,94 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,12-4,78 (m, 2H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,24-4,13 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,69-3,37 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,35-2,19 (m, 2H), 2,11­ 1,96 (m, 1H).19F RMN (376 MHz, CDCb): 5 -174,97 (s, 1H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4Ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,846 min; MS Calc.: 397, MS observada: 398 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak IC 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 7,305 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 248
((2S)-4-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E248)
Figure imgf000329_0001
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 1) (60 mg, 0,26 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (87 mg, 0,26 mmol), Cul (50 mg, 0,26 mmol) y K3PO4 (110 mg, 0,52 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (74 mg, 0,52 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (NH4HCO3 al 0,1 %); procedimiento: 40 % al 60 % de A; caudal: 15 ml/min] y a continuación se liofilizó para dar el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanco.
E248 1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,93 (s, 1 H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,09-4,90 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,83-3,63 (m, 5H), 3,54 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,15­ 3,08 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34-2,24 (m, 1 H), 2,10-1,96 (m, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCb): 5 - 174,97 (s, 1H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,066 min; MS Calc.: 441, MS observada: 442 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak IB 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 5,628 min, 98,70 % de e.e.
Ejemplo 249
((2S)-4-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E249)
Figure imgf000329_0002
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol (enantiómero 2) (50 mg, 0,21 mmol), (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (70 mg, 0,21 mmol), Cul (40 mg, 0,21 mmol) y K3PO4 (89 mg, 0,42 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (60 mg, 0,42 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1) y a continuación se purificó adicionalmente por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (NH4HCO3 al 0,1 %); procedimiento: 25-80 % de A; caudal: 15 ml/min] y se liofilizó para dar el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco.
E249 1H RMN (400 MHz, CDCL): ó 8,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 4,22-4,15 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,83-3,62 (m, 5H), 3,54 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,15­ 3,08 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,11-1,96 (m, 2H).19F RMN (376 MHz, CDCl3): ó - 174,97 (s, 1H).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,068 min; MS Calc.: 441, MS observada: 442 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak IB 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,660 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 250
((2R)-4-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E250)
Figure imgf000330_0001
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol (60 mg, 0,26 mmol) (enantiómero 1) con el 18 % de 6-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (87 mg, 0,26 mmol), Cul (50 mg, 0,26 mmol) y K3PO4 (110 mg, 0,520 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (74 mg, 0,52 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. [Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (NH4HCO3 al 0,1 %); procedimiento: 35-75 % de A; caudal: 15 ml/min] y se liofilizó para dar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color blanco.
E250: 1H RMN (400 MHz, CDCh): ó 8,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,21-4,16 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,82-3,63 (m, 5H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,15­ 3,08 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 2H).19H RMN (376 MHz, CDCl3): ó - 174,97 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,068 min; MS Calc.: 441, MS observada: 442 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak IB 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 5,767 min, 97,28 % de e.e.
Ejemplo 251
((2R)-4-(6-(6-(3-Fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E251)
Figure imgf000330_0002
A una suspensión de 6-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1H-indazol (50 mg, 0,21 mmol) (enantiómero 2), (R)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (70 mg, 0,21 mmol), Cul (40 mg, 0,21 mmol) y K3PO4 (89 mg, 0,42 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (60 mg, 0,42 mmol) a ta. La mezcla resultante se agitó a 110 °C en una atmósfera de N2 durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Se realizó un análisis por HPLC preparativa en las condiciones: Columna: XBridge C185 pm 19*150 mm; fase móvil: A acetonitrilo; B agua (NH4HCO3 al 0,1 %); procedimiento: 40-70 % de A; caudal: 15 ml/min) y se liofilizó para dar el compuesto del título (24 mg, rendimiento del 26 %) en forma de un sólido de color blanco.
E251 1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,93 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,08-4,90 (m, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,21 -4,17 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,81 -3,63 (m, 5H), 3,54 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,15­ 3,08 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,11-1,96 (m, 2H).19H RMN (376 MHz, CDCl3): 5 - 174,97 (s, 1F).
LC-MS [fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 4,066 min; MS Calc.: 441, MS observada: 442 [M+H]+.
HPLC quiral [Chiralpak IB 5 um 4,6*250 mm, fase: Hex/EtOH = 70/30, caudal: 1 ml/min, 230 nm, T = 30 °C], Tr = 6,662 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 252
1-(6-(6-Isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sa1HCl) (E252)
Etapa 1:
Figure imgf000331_0001
En un frasco redondo de 50 ml cargado con 6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol (141 mg, 0,74 mmol) se añadieron yoduro de cobre (I) (141 mg, 0,740 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (278 mg, 0,740 mmol), fosfato de potasio (157 mg, 0,740 mmol) y tolueno (6 ml). Posteriormente, se añadió N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,117 ml, 0,740 mmol) en la atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (40 ml) y agua (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo por EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (30 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. A continuación, la mezcla se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase normal (AE/PE: 0 % al 60 %) para proporcionar 6-isopropoxi-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (50 mg, 0,114 mmol, rendimiento del 15,44 %)
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,832 min; MS Calc.: 438,2 MS observada: 438,1 (M+H)+.
Etapa 2:
En un frasco redondo de 25 ml cargado con 6-isopropoxi-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1 -il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (50 mg, 0,114 mmol) se añadieron etanol (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (conc.) (1 ml, 32,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se volvió turbia. A continuación, la mezcla se filtró y proporcionó hidrocloruro de 1 -(6-(6-isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (29 mg, 0,071 mmol, rendimiento del 61,8 %) en forma de un polvo de color blanco.
E252 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,051 min; MS Calc.: 354,1 MS observada: 354,0 (M+H)+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ppm 1,46 (d, J=5,99 Hz, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 2,73 (s, 3 H) 4,19 (d, J=7,58 Hz, 2 H) 4,54 -4,66 (m, 2 H) 4,70 - 4,79 (m, 1 H) 4,83 (s a, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 8,24 (s a, 2 H).
Ejemplo 253
1-(6-(6-Isopropoxi-5-metil-1 H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol (sal TFA) (E253)
En un frasco redondo de 25 ml cargado con 6-isopropoxi-1-(2-metoxi-6-(3-((tetrahidro-2H-piran- 2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol (59 mg, 0,130 mmol) se añadieron etanol (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (conc.) (1 ml, 32,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna KP-C18-HS, ACN:H2O (TFA al 0,5 %) = 5:95 --> 95:5) para proporcionar el producto deseado 1-(6-(6- isopropoxi-5-metil-1H-indazol-1-il)-2-metoxipirimidin-4-il)azetidin-3-ol, sal del ácido trifluoroacético (13 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 19,64 %) en forma de un polvo de color blanco.
E253 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 3,552 min; MS Calc.: 370,2 MS observada: 370,1 (M+H)+.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ppm 1,37 (d, J=5,99 Hz, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 3,71 - 3,86 (m, 2 H) 3,99 (s, 3 H) 4,28 (s a, 2 H) 4,55 - 4,73 (m, 2 H) 5,74 - 5,90 (m, 1 H) 6,42 (s, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H)
Ejemplo 254
1 -(6-(5-Cloro-6-isopropoxi-1 H-indazol-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)azetidin-3-ol (E254)
Figure imgf000332_0001
A una solución de 5-cloro-6-isopropoxi-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (32 mg, 0,07 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió gota a gota TFA (0,5 ml) a 0 °C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente y la mayor parte del TFA se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con CH2G 2 (20 ml). La solución resultante se lavó con Na2CO3 sat. (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluida con DCM/MeOH = 30:1) para dar el producto para dar el producto (22 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2541H RMN (400 MHz, DMSO) 58,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,12 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 9,1, 4,1 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 6,0 Hz, 6 H).
LC-MS (fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,24 %, Tr = 5,91 min; MS Calc.: 373,1, MS observada: 374,5 (M+H)+.
Ejemplo 255
1 -(1 -(6-(3-Hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (E255)
Figure imgf000332_0002
Etapa 1:
A una solución de 6-bromo-5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol (100 mg, 0,218 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron piperidin-4-ol (66,2 mg, 0,655 mmol), diacetoxipaladio (9,80 mg, 0,044 mmol), diciclohexil (2',6'-diisopropoxi-[1,1'-bifenil]-2-il)fosfina (RuPhos) (40,7 mg, 0,087 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,218 ml, 0,436 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (70 ml) a la mezcla. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo por EtOAc (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2 veces), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (columna KP-C18-HS de 50 g, ACN:H2O = 5:95 --> 95:5) para proporcionar el producto deseado 1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (25 mg, 0,052 mmol, rendimiento del 23,94 %) en forma de un gel incoloro.
LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,946 min; MS Calc.: 479,2 MS observada: 479,0 (M+H)+.
Etapa 2:
En un frasco redondo de 50 ml cargado con 1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi) azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (25 mg, 0,052 mmol) se añadieron etanol (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (conc.) (0,5 ml, 16,46 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (ACN/agua: 0 % al 95 %) para proporcionar 1 -(1 -(6-(3-hidroxi-azetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (12 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 52,4 %).
E255 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,232 min; MS Calc.: 395,2 MS observada: 395,0 (M+H)+.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ppm 1,55 (c, J=9,33 Hz, 2 H) 1,84 (d, J=10,27 Hz, 2 H) 2,28 (s, 3 H) 2,42 (s a, 3 H) 2,67 (t, J=10,03 Hz, 2 H) 3,07 (d, J=11,98 Hz, 2 H) 3,62 (s a, 1 H) 3,74 (dd, J=9,05, 4,16 Hz, 2 H) 4,22 (t, J=7,89 Hz, 2 H) 4,55 (d, J=5,50 Hz, 1 H) 4,66 (d, J=3,30 Hz, 1 H) 5,74 (d, J=6,36 Hz, 1 H) 6,46 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H).
Ejemplo 256
(R)-1 -(1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (sa1HCl) (E256)
Figure imgf000333_0001
En un frasco redondo de 25 ml cargado con (3R)-1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,043 mmol) se añadieron etanol (2 ml) y ácido clorhídrico concentrado (conc.) (1.000 ml, 32,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se volvió turbia. A continuación, la mezcla se filtró y proporcionó hidrocloruro de (R)-1-(1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un polvo de color amarillo.
E256 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,065 min; MS Calc.: 381,2 MS observada: 381,0 (M+H)+.
1 H RMN (400 MHz, Metanol-d^ ) ppm 2,29 (s a, 1 H) 2,37 (s a, 1 H) 2,64 (s, 3 H) 2,77 (s, 3 H) 3,68 (s a, 1 H) 3,81 (d, J=7,21 Hz, 1 H) 3,94 - 4,13 (m, 2 H) 4,21 (d, J=9,54 Hz, 2 H) 4,54 - 4,69 (m, 2 H) 4,72 - 4,86 (m, 2 H) 6,93 (s, 1 H) 7,79 (s a, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,87 - 9,26 (m, 1 H).
Ejemplo 257
(S)-1-(1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1 H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (sa1HCl) (E257)
Figure imgf000333_0002
En un frasco redondo de 25 ml cargado con (3S)-1-(5-metil-1-(2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (124 mg, 0,267 mmol) se añadieron etanol (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (conc.) (1.000 ml, 32,9 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se volvió turbia. A continuación, la mezcla se filtró y proporcionó hidrocloruro de (S)-1-(1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-5-metil-1H-indazol-6-il)pirrolidin-3-ol (54 mg, 0,117 mmol, rendimiento del 43,7 %) en forma de un polvo de color amarillo.
E257 LC-MS (fase móvil: del 95 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 5 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 5 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 5 min, Tr = 2,024 min; MS Calc.: 381,2 MS observada: 381,0 (M+H)+.1
1 H RMN (400 MHz, DMSO-de) ppm 1,94 (s a, 1H) 2,11 (s a, 1 H) 2,45 (s a, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,19 (s a, 1 H) 3,41 (s a, 1 H) 3,48 - 3,60 (m, 1 H) 3,71 (s a, 1 H) 4,05 (s a, 2 H) 4,36 - 4,55 (m, 3 H) 4,65 (s a, 1 H) 6,65 (s, 1 H) 7,58 (s a, 1 H) 8,15 - 8,51 (m, 2 H).
Ejemplo 258
1 -(5-Cloro-1 -(6-(3-hidroxiazetidin-1 -il)-2-metilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol (E258)
Figure imgf000334_0001
A una solución de 1-(5-cloro-1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-1H-indazol-6-il)piperidin-4-ona (95 mg, 0,23 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió NaBH4 (17,4 mg, 0,46 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se añadió agua (20 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó con HPLC prep. El eluyente se liofilizó durante una noche para obtener el compuesto final 1-(5-cloro-1-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-metilpirimidin-4-il)-1 H-indazol-6-il)piperidin-4-ol en forma de TFA en forma de un sólido de color blanco (50 mg, rendimiento del 52 %).
E258 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,57 (s, 1H),8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,34-4,30 (t, 2H), 3,85-3,83 (t, 2H), 3,70 (s, 1 H), 3,30-3,28 (t, 2H),2,86-2,81 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,92-1,90 (s, 2H), 1,66-1,61 (t,2H).
19F RMN (400 MHz, DMSO-d6): 74,74(s).
LC-MS (fase móvil: del 70 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 30 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) al 30 % de agua (TFA al 0,1 %) y el 70 % de CH3CN (TFA al 0,1 %) en 10 min, pureza del 99,2 %, Tr = 4,72 min. MS Calc.: 414,8, MS observada: 415,6 (M+H)+.
Ejemplo 259
5-Metil-1 -(2-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol (E259)
Figure imgf000334_0002
A una solución de 6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-metil-1-(2-metil-6-(1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il)-1 H-indazol (42 mg, 0,095 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió paladio (25,2 mg, 0,024 mmol) sobre carbono (10 % p/p) y la mezcla se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (ACN:H2O = 5:95 --> 95:5) para proporcionar 5-metil-1 -(2-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)pirimidin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1 H-indazol, sal del ácido trifluoroacético (4,8 mg, 7,69 pmol, rendimiento del 8,12 %).
E259 LCMS: (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %), Tr = 2,835 min en 5 min; MS Calc.: 447. MS observada: 448,3 (M+1)+.
1 H RMN (DMSO-d6) d: 8,73 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,69 (s, 2H), 4,72-4,85 (m, 4H), 4,44 (s a, 1H), 4,02 (d, J=10,5 Hz, 2H), 3,49-3,60 (m, 4H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,98 (s a, 2H), 2,70-2,79 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,14-2,25 (m, 2H), 1,95-2,13 (m, 2H), 1,66-1,88 (m, 4H).
Ejemplo 260 y 261
1 -(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-ol (enantiómero 1, E260; enantiómero 2, E261)
Figure imgf000334_0003
El racemato 1 -(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-ol (56 mg, 0,12 mmol) se separó por HPLC quiral (Chiralpak IC 5 pm 4,6 x 150 mm, fase: HEP:ETOH (DEA al 0,1 %) = 60:40, caudal: 0,5 ml/min, temperatura: 25 °C) para dar un isómero individual desconocido 1 (Tr: 3,062 min, 23,4 mg, rendimiento del 41,7 %) en forma de un sólido de color blanco y un isómero individual desconocido 2 (Tr: 4,071 min, 23,6 mg, rendimiento del 42,1 %) en forma de un sólido de color blanco.
E260 (enantiómero 1) 1 H RMN (400 MHz, CDCh) 58,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,14 (s, 3H), 3,50-3,76 (m, 5H), 2,92-2,95 (m, 3H); 2,44 (s, 3H); 1,86-2,05 (m, 8 H), 1,51 (s, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 1 min, del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 9 min]. MS Calc.: 478, MS observada: 479,3 [M+H]+, Tr = 4,832 min
Condición quiral: Chiralpak AD-H 0,46 cm de D.I. x 15 cm de L, HEP: ETOH (DEA al 0,1 %) = 60:40 (v/v), caudal: 0,5 ml/min, 254 nm, T = 25 °C, Tr = 3,058 min, 100 % de e.e.
E261 (enantiómero 2) 1 H RMN (400 MHz, CDCh) 58,77 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,69 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,14 (s, 3H), 3,49-3,73 (m, 5H), 2,92-2,95 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,86-2,05 (m, 8 H), 1,50 (s, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 1 min, del 90 % de agua (FA al 0,1 %) y el 10 % de CH3CN (FA al 0,1 %) al 5 % de agua (FA al 0,1 %) y el 95 % de CH3CN (FA al 0,1 %) en 9 min]. MS Calc.: 478, MS observada: 479,3 [m H]+, Tr = 5,816 min
Condición quiral: Chiralpak AD-H 0,46 cm de D.I. x 15 cm de L, HEP:ETOH (DEA al 0,1 %) = 60:40 (v/v), caudal: 0,5 ml/min, 254 nm, T = 25 °C, Tr = 4,001 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 262, 263, 264 y 265
1 -(4-(2-Metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (diastereoisómero 1, E262; diastereoisómero 2, E263; diastereoisómero 3, E264 y diastereoisómero 4, E265)
Figure imgf000335_0001
diasteroisómero 1, diasteroisómero 2
diasteroisomero 3, diasteroisómero 4
Se separó 1 -(4-(2-metoxi-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (150 mg, 0,30 mmol, 98 % de pureza por LCMS) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Columna: AD-H, tamaño de la columna: 0,46 cm de D.I. x 15 cm de L, inyección: 2 ul, fase móvil: Hep: EtOH (DEA al 0,05 %) = 60: 40, caudal: 0,5 ml, longitud de onda: UV 205 nm, T = 25 °C, solución de muestra: X mg/ml en ETOH) para dar el diastereoisómero 1 en forma de un sólido de color blanco (12,28 mg, rendimiento del 6 , 6 %), el diastereoisómero 2 en forma de un sólido de color blanco (12,88 mg, rendimiento del 3,6 %), el diastereoisómero 3 en forma de un sólido de color blanco (24,81 g, rendimiento del 16,6 %), el diastereoisómero 4 en forma de un sólido de color blanco (24,23 mg, rendimiento del 16,6 %).
E262 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,849 min; MS Calc.: 508,6; MS observada: 509,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,70 - 4,68 (d, J = 6,4Hz, 4H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,05 - 4,02 (d, J = 10,8Hz, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,71 - 3,66 (t, J = 10,8Hz, 1H), 3,57 -3,53 (m, 1H), 3,46 - 3,43 (d, J = 10,0Hz, 1H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (t, J = 12,0Hz, 1H), 2,94 - 2,92 (d, J = 10,4Hz, 2H), 2,86 - 2,82 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 2,04 - 1,99 (t, J = 10,4Hz, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 4H), 1,30 -1,28 (d, J = 6,4Hz, 3H).
E263 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,883 min; MS Calc.: 508,6; MS observada: 509,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,75 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,70 - 4,68 (d, J = 6,4Hz, 4H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,05 - 4,02 (d, J = 11,2Hz, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,71 - 3,66 (t, J = 10,8Hz, 1H), 3,58 -3,53 (m, 1H), 3,45 - 3,43 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,16 - 3,10 (t, J = 11,6Hz, 1H), 3,07 - 3,01 (t, J = 12,0Hz, 1H), 2,94 - 2,92 (d, J = 10,0Hz, 2H), 2,86 - 2,81 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 2,04 - 1,99 (t, J = 10,4Hz, 1H), 1,91 - 1,86 (m, 4H), 1,30 - 1,28 (d, J = 6,4Hz, 3H).
E264 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 4,682 min; MS Calc.: 508,6; MS observada: 509,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,69 - 4,68 (d, J = 6,0Hz, 4H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09 - 4,06 (d, J = 10,4Hz, 1H), 3,79 - 3,76 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (t, J = 11,2Hz, 1H), 3,56 -3.53 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (t, J = 11,6Hz, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,04 - 1,86 (m, 6H), 129 - 1,28 (d, J = 6,4Hz, 3H).
E265 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 5,217 min; MS Calc.: 508,6; MS observada: 509,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,70 - 4,68 (d, J = 6,4Hz, 4H), 4,33 - 4,22 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,09 - 4,06 (d, J = 11,2Hz, 1H), 3,78 - 3,77 (m, 1H), 3,71 - 3,65 (t, J = 11,6Hz, 1H), 3,57 -3.53 (m, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (t, J = 11,6Hz, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 4H), 2,45 (s, 4H), 2,04 - 1,83 (m, 6H), 1,29 - 1,28 (d, J = 6,0Hz, 3H).
Ejemplo 266, 267, 268 y 269
1-(4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (diastereoisómero 1, E266; diastereoisómero 2, E267; diastereoisómero 3, E268; diastereoisómero 4, E269)
Figure imgf000336_0001
diasteroisómero 1, diasteroisómero 2
diasteroisómero 3, diasteroisómero 4
Se separó 1 -(4-(2-metil-6-(5-metil-6-(1 -(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)etanol (122 mg, 0,25 mmol, 100 % de pureza por LCMS) por HPLC prep. quiral con el procedimiento (Columna: AD-H, tamaño de columna: 0,46 cm de D.I. x 15 cm de L, inyección: 2 ul, fase móvil: Hep: EtOH (DEA al 0,05 %) = 60: 40, caudal: 0,5 ml, longitud de onda: UV 205 nm, T = 25 °C, solución de muestra: X mg/ml en ETOH) para dar el diastereoisómero 1 en forma de un sólido de color blanco (24,21 mg, rendimiento del 25 %), el diastereoisómero 2 en forma de un sólido de color blanco (24,48 mg, rendimiento del 25 %), el diastereoisómero 3 en forma de un sólido de color blanco (24,85 mg, rendimiento del 25 %), el diastereoisómero 4 en forma de un sólido de color blanco (25,56 mg, rendimiento del 25 %).
E266 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 6,019 min; MS Calc.: 492,6; MS observada: 493,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,80 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,72 (s, 4H), 4,36 - 4,27 (m, 2H), 4,05 - 4,02 (d, J = 11,2Hz,1 H), 3,94 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (t, J = 10,4Hz, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,46 - 3,42 (m, 1H), 3,16 -2,83 (m, 5H), 2,66 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 7H), 1,31 - 1,29 (d, J = 6,0Hz, 3H).
E267 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 6,052 min; MS Calc.: 492,6; MS observada: 493,8 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,73 - 4,72 (d, J = 5,6Hz, 4H), 4,36 - 4,33 (d, J = 13,6Hz, 1H), 4,30 - 4,27 (d, J = 12,8Hz, 1H), 4,05 - 4,02 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,96 - 3,94 (m, 1H), 3,73 -3,67 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,46 - 3,44 (m, 1H), 3,15 - 2,97 (m, 4H), 2,85 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 7H), 1,31 - 1,29 (d, J = 6,0Hz, 3H).
E268 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 6,019 min; MS Calc.: 492,6; MS observada: 493,7 [M+H]+.
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,73 (s, 4H), 4,37 - 4,34 (d, J = 11,6Hz, 1H), 4,28 - 4,25(d, J = 12,8Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 3,71 - 3,66 (t, J = 11,6Hz, 1H), 3,62 - 3,57 (m, 1H), 3,36 - 3,34 (m, 1H), 3,11 - 2,97 (m, 3H), 2,90 - 2,84 (t, J = 11,2Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,50 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 6H), 1,30 - 1,29 (d, J = 6,0Hz, 3H).
E269 LC-MS (fase móvil: del 80 % de agua (FA al 0,1 %) y el 20 % de CH3CN (FA al 0,1 %), Tr = 5,952 min; MS Calc.: 492,6; MS observada: 493,8 [M+H]+.1
1 H RMN (400 MHz, CDCh): 58,81 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,72 - 4,71 (d, J = 6,4Hz, 4H), 4,37 - 4,34 (d, J = 12,4Hz, 1H), 4,28 - 4,25 (d, J = 12,4Hz, 1H), 4,10 - 4,07 (d, J = 11,6Hz, 1H), 3,80 - 3,76 (m, 1H), 3,71 -3,66 (t, J = 11,6Hz, 1H), 3,57 - 3,56 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 3,11 - 3,06 (m, 1H), 2,99 - 2,97 (d, J = 7,2Hz, 2H), 2,90 - 2,82 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 7H), 1,30 - 1,29 (d, J = 6,0Hz, 3H).
Ejemplo 270
((2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 1, E270)
Figure imgf000337_0001
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-indazol (enantiómero 1, 66 mg, 0,30 mmol) y (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (102 mg, 0,30 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol), CuI (57 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (127 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1, dos veces) y la columna C18 (ACN al 5-70 % en agua) para dar el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color pardo.
E270 1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H), 4,58 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,80-3,67 (m, 5H), 3,11 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,95 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,82-1,57 (m, 4H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,804 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak IC, fase: CO2/MeOH = 60/40, MeOH (DEA al 0,2), caudal (CO2 : 1,799 ml/min; MeOH (DEA al 0,2): 1,2 ml/min), T = 38,6 °C], Tr = 5,35 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 271
((2S)-4-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (diastereoisómero 2, E271)
Figure imgf000337_0002
A una solución de 5-metil-6-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-indazol (diastereoisómero 2, 66 mg, 0,30 mmol) y (S)-(4-(6-yodo-2-metilpirimidin-4-il)morfolin-2-il)metanol (100 mg, 0,33 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadieron N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (85 mg, 0,60 mmol), CuI (57 mg, 0,30 mmol) y K3PO4 (127 mg, 0,60 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (PE:EtOAc = 1:1,4 veces) y se cristalizó de nuevo en etanol para dar el compuesto del título (24 mg, rendimiento del 19 %) en forma de un sólido de color blanco.
E271 1H RMN (300 MHz, CDCb): 58,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,58 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,29­ 4,17 (m, 3H), 4,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 5H), 3,14-3,06 (m, 1H), 2,93 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,06-1,76 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 3H).
LC-MS [fase móvil: del 70 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 30 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min], la pureza es >95 %, Tr = 3,838 min; MS Calc.: 423, MS observada: 424 [M+H]+. HPLC quiral [Chiralpak IC, fase: CO2/MeOH = 60/40, MeOH (DEA al 0,2), caudal (CO2 : 1,799 ml/min; MeOH (DEA al 0,2): 1,2 ml/min), T = 39,2 °C], Tr = 7,08 min, 99,35 % de e.e.
Ejemplo 272
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 1, E272)
Figure imgf000338_0001
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol (enantiómero 1,22 mg, 0,10 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (45 mg, 0,12 mmol), CuI (15 mg. 0,08 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (23 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (34 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se agitó a 110 °C durante 2 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 50 ml) y EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 4:1) para dar un sólido de color amarillo pálido. El sólido se disolvió en HCl/dioxano (4 M, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró directamente a presión reducida para dar el compuesto del título ( 1 2 mg, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanco.
E2721H RMN (300 MHz, CD3OD): 58 , 6 8 (s, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 4,94-4,85 (m, 1 H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,21-4,17 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,65-3,48 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,11­ 2,08 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 3H). LC-MS (XB-C18, $4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH40ac al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,163 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70:30, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 5,792 min, 100 % de e.e.
Ejemplo 273
1-(2-Metil-6-(5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)azetidin-3-ol (enantiómero 2, E273)
Figure imgf000338_0002
Una mezcla de 5-metil-6-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1 H-indazol (enantiómero 2, 22 mg, 0,10 mmol), 4-yodo-2-metil-6-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)azetidin-1-il)pirimidina (45 mg, 0,12 mmol), CuI (15 mg. 0,08 mmol), N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (23 mg, 0,16 mmol) y fosfato de potasio (34 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se agitó a 110 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se vertió en una solución de amoniaco diluido (10 %, 30 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC prep. (éter de petróleo:EtOAc = 4: 1) para dar un producto protegido con THP en forma de un gel de color amarillo. El gel se disolvió en HCl/dioxano (4 M, 2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró directamente y el producto en bruto se trituró en EtOAc (10 ml) para dar el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanco. E2731H RMN (300 MHz, CD3OD): 58 , 6 8 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 6 , 8 6 (s, 1 H), 4,93-4,91 (m, 1 H), 4,65-4,58 (m, 2H), 4,20-4,16 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,22-3,19 (m, 1 H), 2,76 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,08-1,78 (m, 4H).
LC-MS (XB-C18, A4,6*50 mm*5 um; fase móvil: del 95 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 5 % de CH3CN al 5 % de agua (NH4OAc al 0,02 %) y el 95 % de CH3CN en 6,5 min), pureza >95 %, Tr = 4,164 min; MS Calc.: 379; MS observada: 380 (M+H)+.
Condición quiral: Chiral pak IA 5 um 4,6*250 mm, Hex:EtOH = 70:30, flujo: 1,0 ml/min, 230 nm, T = 30 °C. Tr = 7,300 min, 98,28 % de e.e.
F. Datos biológicos
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la cinasa LRRK2 y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por LRRK2. Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse usando cualquier ensayo adecuado para determinar la actividad de un compuesto candidato como inhibidor de la cinasa LRRK2, así como modelos tisulares e in vivo.
1) Ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 (1326-2527) humana de G2019 truncada Producción de 6His-Tev-LRRK2 (1326-2527)
Se recibió un ADNc de LRRK2 que codificaba los residuos 1326-2527 de la Universidad de Dundee (descrito en M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417). Este fragmento de gen se subclonó en pFB-HTb (Invitrogen) usando sitios de restricción BamHI y Notl. El plásmido LRRK2 se recombinó en el genoma del baculovirus según el protocolo BAC-to-BAC descrito por Invitrogen. La transfección en células de insecto Spodoptera frugiperda (Sf9) se realizó usando Cellfectin (Invitrogen), según el protocolo del fabricante para generar reservas de baculovirus P1 y P2.
Se cultivaron células Sf9 en medio de crecimiento HyClone SFX (Thermo Scientific) a 27 °C, 80 rpm en un matraz de agitación hasta alcanzar un volumen suficiente para inocular un biorreactor. Las células se cultivaron en un biorreactor Wave de 20 litros de volumen de trabajo (GE Healthcare) a 27 °C, oxígeno disuelto al 50 % y una velocidad de agitación de 2 2 rocas por minuto, un ángulo de roca de 1 0 grados, y 20 0 ml/min de aire con una concentración celular de aproximadamente 6 xe6 células/ml. Las células se infectaron con Baculovirus P2 a una multiplicidad de infección (MOI) de 3. El cultivo continuó durante una fase de expresión de 48 horas. Las células infectadas se eliminaron del medio de crecimiento mediante centrifugación a 2500 g usando una centrífuga Sorvall RC 3C Plus a 2500 g durante 20 minutos. El sedimento celular se congeló inmediatamente y posteriormente se suministró para la purificación.
Se dejó descongelar un sedimento de 260 g en un baño de agua a 27 °C con 800 ml de tampón de lisis/tampón A (Tris-HCl 50 mM a pH 8,5, NaCl 300 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 %, 1 ml/l de cóctel inhibidor de proteasa completo Calbiochem y benzonasa (50 ul/800 ml)) antes de ser homogeneizado en dounce en hielo con 20 pasadas por 100 ml. La suspensión se empaquetó en hielo y se sometió a ultrasonidos al 50 % de amplitud durante 3 min y 10 s de encendido/apagado usando una sonda de 3/4''. A continuación, la suspensión se centrifugó a 100.000 g durante 90 min, a 4 °C.
El lisado (700 ml) se decantó del sedimento insoluble y se puso en contacto durante 3 h a 4 °C con 10 ml de resina Ni NTA de unión a His mediante mezcla vertical. La resina se recuperó mediante centrifugación, 3000 g, 5 min a 4 °C y se empaquetó en una columna XK16. A continuación, la columna se lavó con 10 volúmenes de columna de tampón A, 10 volúmenes de columna de tampón B (tampón A NaCl 1 M) y 10 volúmenes de columna de tampón C (tampón A imidazol 20 mM). A continuación, la columna se eluyó con 15 volúmenes de columna de tampón D (tampón A imidazol 300 mM) recogiendo fracciones de 2 ml. Todos los lavados y la elución se realizaron a 4 ml/min.
Las fracciones que se identificó por SDS-PAGE que contenían la proteína de interés se agruparon y se cargaron directamente en una columna SEC Superdex 200pg de 320 ml que se equilibró previamente con tampón E (Tris-HCl 50 mM a pH 8,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, TDT 1 mM). La columna se cargó y se eluyó con 1,2 volúmenes de columna de tampón E a 2 ml/min recogiendo fracciones de 2 ml. Las fracciones que se identificó por SDS-PAGE que contenían la proteína de interés se ensayaron para determinar su actividad.
Producción de LRRKtido para el ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2
El péptido "LRRKtido" (SEQ ID NO. 10) se sintetizó de la siguiente manera. El péptido protegido se ensambló en un sintetizador de fase sólida usando resina Wang precargada y utilizando protocolos de síntesis estándar de Fmoc. El péptido en bruto se obtuvo después de la escisión de la resina con una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA), triisopropilsilano y agua (95:2,5:2.5) durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se purificó usando una columna de fase inversa C18 utilizando un gradiente de agua tamponada con TFA al 0,1 %/acetonitrilo. Las fracciones resultantes se analizaron y las fracciones que eran >95 % puras por HPLC analítica y que dieron el peso molecular correcto (mp) (por espectroscopía de masas MALDiTOF) se agruparon y se liofilizaron. El material final se analizó mediante HPLC y espectroscopía de masas MALDiTOF.
Ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 (1326-2527) humana de G2019 truncada
Este ensayo para la inhibición de la cinasa de repetición rica en leucina 2 (LRRK2) se basa en la medición directa del péptido "LRRKtido" (LRRKtido: RLGRDKYKT*LRQIRQ y "*" se refiere al sitio de fosforilación) y "LRRKtido" fosforilado utilizando un ensayo de espectrometría de masas RapidFire de alto rendimiento. Los inhibidores se definen como compuestos que reducen la conversión de LRRKtido en fosfo-LRRKtido.
Protocolo de ensayo
1. Se disolvió un compuesto de prueba 10 mM en DMSO al 100 % y se diluyó en serie 1 en 4. A continuación, se añadieron 100 nl de esta serie de diluciones a una placa de polipropileno de 384 pocillos con fondo en V, excluyendo las columnas 6 y 18. Se añadieron 100 nl de DMSO a las columnas 6 y 18 como pocillos de control. La dilución del ensayo dio una concentración de ensayo final superior del compuesto de ensayo de 1 0 0 |uM
2. Se añadieron 5 ul de "solución enzimática" que contiene 120 nM de 6HIS-Tev-LRRK2 recombinante purificado (1326-2527) en tampón de ensayo (Hepes 50 mM (pH 7,2), MgCl2 1 0 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 5 %, triton X- 1 0 0 al 0,0025 % y DTT 1 mM) a todos los pocillos excepto a la columna 18 usando un dispensador combi Multidrop, dando una concentración de ensayo final de 60 nM de enzima LRRK2. Se añadieron solo 5 ul de tampón de ensayo a la columna 18 usando un dispensador combi Multidrop como un control de inhibición del 100 %, y la columna 6 (enzima más DMSO) dio una inhibición del 0 %. A continuación, las placas de ensayo se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente.
3. Se añadieron 5 ul de "solución de sustrato" que contenía sustrato peptídico LRRKtido 50 uM y ATP 40 uM a todos los pocillos de la placa utilizando un dispensador combi Multidrop que dio una concentración de ensayo final de 25 uM de LRRKtido y 20 uM de ATP. A continuación, las placas de prueba se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. (La incubación puede variar según la velocidad y la linealidad de la reacción con diferentes lotes de enzimas).
4. Se añadieron 50 ul de ácido fórmico al 1 % en agua de calidad de laboratorio a todos los pocillos para interrumpir la reacción, y las placas se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos. A continuación, las placas de prueba se analizaron en un sistema de extracción en fase sólida de alto rendimiento RapidFire de Agilent acoplado a un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo AB Sciex API 4000 con la siguiente configuración:
Ajustes de RapidFire:
Altura del sorbedor = 2 mm, aspirado = 500 ms, tiempo de carga = 3000 ms, tiempo de elución = 3000 ms, reequilibrio = 500 ms,
caudales: bomba 1 = 1,5 ml/min, bomba 2 = 1,25 ml/min, bomba 3 = 0,8 ml/min. Ajustes del espectrómetro de masas Ajustes de detección de LRRKtido: Masa Q1644,8 Da, masa Q3638,8, potencial de desagrupamiento 76 voltios, energía de colisión 37 voltios, CXP 34 voltios
Ajustes de detección de fosfo-LRRKtido: Masa Q1671,4 Da, masa Q3638,8, potencial de desagrupamiento 76 voltios, energía de colisión 37 voltios, CXP 34 voltios.
Se utilizó un cartucho C4 y los tampones de migración fueron: A (acuoso) ácido fórmico al 0,1 % en agua B (orgánico) ácido fórmico al 0,1 %, acetonitrilo al 80 %, agua al 20 %
5. Los datos se analizaron utilizando el software ActivityBase (IDBS). Se calculó un porcentaje de conversión de LRRKtido en fosfo-LRRKtido usando la siguiente fórmula:
% de conversión = (Área pico de producto fosfo-LRRKtido/(área pico de producto fosfo-LRRKtido área pico de sustrato de LRKKtido))*100
2) Ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa
Cultivos de células de insecto
Se mantuvieron células de insecto Sf9 (Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA) a 27 °C en SF 900 II SFM en matraces estacionarios de 500 ml. Las células se mantuvieron en fase de crecimiento exponencial y se subcultivaron dos veces por semana. Para volúmenes más grandes, las células se cultivaron en matraces agitadores de 2 litros (Erlenmeyer, Corning) mientras se agitaban con un agitador incubadora a 120 rpm a 27 °C.
Preparación de plásmidos G2019 LRRK2 humanos
Cebadores usados para la clonación por PCR:
pHTBV-F:SEQ ID No: 1
LRRK2 wt-F1:SEQ ID No: 2
LRRK2 wt-R1: SEQ ID No: 3
LRRK2 wt-F2: SEQ ID No: 4
LRRK2 wt-R2: SEQ ID No: 5
LRRK2 wt-F3:SEQ ID No: 6
pHTBV-R: SEQ ID No: 7
Los cebadores descritos anteriormente se utilizaron para amplificar la LRRK2 humana de longitud completa (aminoácidos de 1-2527) con la etiqueta Flag N-terminal de BioCat 116313 utilizando la polimerasa de PCR de alta fidelidad KOD-Plus según las instrucciones del fabricante (KOD-211, TOYOBO). El producto de PCR se digirió con BamHI y KpnI y se ligó A pHTBV1 mcs3 digerido con BamHI y KpnI (BioCat 127555). La secuencia del fragmento diana se confirmó mediante secuenciación de ADN. La construcción BioCat141351 se generó por Novoprotein.
La secuencia codificante de Flag-LRRK2 de longitud completa de G2019 es la SEQ ID No: 8.
La secuencia de proteína traducida para la proteína marcada con flag LRRK2 de longitud completa de G2019 humana es la SEQ ID No: 9.
Generación del virus BacMam
Para generar el virus BacMam recombinante, se sembraron células SF9 en placas de cultivo tisular de 6 pocillos a 9 x 105 células/pocillo y se dejaron adherir durante 20 min. Le siguió un procedimiento de transfección usando AESOP AP5911v2. Brevemente, las células competentes DH10Bac (10361-012, Invitrogen) se transformaron mediante el plásmido BacMam de LRRK2 humana genotípicamente normal para generar el ADN de baculovirus recombinante. Las células de insecto Sf9 se cotransfectaron con la mezcla de ADN de baculovirus recombinante y cellfectin (10362­ 100, Invitrogen). Después de 4 h de incubación a 27 °C, el medio de transfección se reemplazó con medio Sf-900 III SFM que contenía HI FBS al 5 % (10100147, Invitrogen). Las células se incubaron adicionalmente durante 4 días. El medio de cultivo de células infectadas que contenía el baculovirus (reserva de virus P0) se recogió y se amplificó infectando adicionalmente las células Sf9 con una multiplicidad de infección (MOI) (ufp/célula) de 0,1.
Cuantificación del título viral BacMam por título BacPAKRapid
El título viral, medido como unidad formadora de placas (ufp)/ml se determinó usando el kit BacPAK Papid Titer (631406, Clontech) según el protocolo del fabricante. Las células Sf9 sembradas en una placa de 96 pocillos con 3 x 105 células por pocillo se incubaron con una dilución en serie de las reservas virales durante 1 h a 27 °C, se añadieron 50 pl de metilcelulosa superpuesta a cada pocillo seguido de una incubación de 43~47 h. A continuación, las células se fijaron en paraformaldehído (PFA) al 4 %. Después de bloquear las células con suero de cabra normal diluido, a las células se les añadió anticuerpo anti-gp64 de ratón. Después de 30 min de incubación, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato que contenía Triton-X100 (PBST) al 0,1 % y se incubaron durante 30 min más con conjugado de anticuerpo de cabra anti-ratón/HRP. A esto le siguió el sustrato de peroxidasa azul que detecta las células infectadas individuales y los focos de células infectadas por su color azul oscuro.
Expresión de proteínas
Expresión de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa marcada con Flag
Las células HEK2936 E (BioCat: 120363) se incubaron en una incubadora a 37 °C con una atmósfera humidificada de CO2 al 5 % en un agitador orbital que giraba a 110 rpm. El día de la transducción, la viabilidad celular fue superior al 98 % y la densidad celular estuvo en el intervalo de 1x106 ~ 1 ,5x106 células/ml.
Las células HEK2936 E se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 min, y a continuación las células se suspendieron de nuevo en medio de expresión Freestyle 293 fresco (Invitrogen: 12338) con F- 6 8 al 0,1 % (Invitrogen: 24040-032) pero sin antibióticos (G418) a una densidad de 1x106 células/ml. El virus BacMam con el gen Flag-hu LRRK2 (genotípicamente normal) se centrifugó a 40.000 g durante 2 horas, a continuación se suspendió de nuevo en medio de expresión Freestyle 293 fresco. El virus resuspendido se añadió a las células a una MOI de 10. Las células se incubaron en una incubadora a 37 °C con una atmósfera humidificada de CO2 al 5 % en aire en un agitador orbital que giraba a 110 rpm. Los cultivos se recogieron aproximadamente 48 horas posteriores a la transducción mediante centrifugación a 4.000 rpm durante 20 min y los sedimentos se congelaron para su purificación.
Purificación de proteínas
Purificación de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa marcada con Flag
El sedimento celular se resuspendió en 20 ml de tampón de lisis (TrisHCl 50 mM a pH 7,5 a 4 °C, NaCl 500 mM, EDTA 0,5 mM, TritonX-100 al 0,1 %, glicerol al 10 %, dTt 2 mM recién añadido), con inhibidores de proteasa (Roche: 04693132001) y benzonasa (Merck Millipore: 70746-3CN) en la concentración recomendada sugerida por los proveedores. Las células suspendidas se lisaron mediante sonicación en hielo durante 30 min (2 se encendido/4 s apagado, 20 % de amplitud) y se centrifugaron a 10.000 rpm durante 30 minutos a 4 °C. El sobrenadante se incubó con 1 ml por litro de cultivo celular de perlas magnéticas anti-Flag (Sigma-Aldrich: M8823) a 4 °C durante 3 horas, a continuación las perlas se lavaron 3 veces con 5 ml por litro de tampón de unión de cultivo celular (Tris 50 mM a pH 7,5 a 4 °C, NaCl 500 mM, EDTA 0,5 mM, TritonX-100 al 0,1 %, glicerol al 10 %, DTT 2 mM recién añadido). Las proteínas LRRK2 marcadas con Flag se eluyeron mediante tampón de elución (Tris 50 mM a pH 7,5 a 4 °C, NaCl 500 mM, EDTA 0,5 mM, TritonX-100 al 0,1 %, glicerol al 10 %, dTt 2 mM recién añadido, 250 ug/ml de péptido Flag (Sigma-Aldrich: F3290)) a 4 °C durante 2 horas. El péptido Flag se eliminó mediante columnas de desalación Zeba Spin, MWCO 7K (Thermo-Fisher: 89893) y el tampón de proteínas LRRK2 eluidas se intercambió en tampón de almacenamiento (Tris 50 mM a pH 7,5 a 4 °C, NaCl 150 mM, EDTA 0,5 mM, Triton X- 10 0 al 0 , 0 2 %, DTT 2 mM y glicerol al 50 %) utilizando unidades de filtro de ultracentrífuga Amicon (100 kD) (Merck: UFC910096). Las fracciones que contenían proteínas LRRK2 se agruparon, se dividieron en alícuotas y se almacenaron a -80 °C. La concentración de proteína se determinó mediante el ensayo de proteínas de Bradford, y la pureza de la proteína se analizó mediante geles de proteínas Bis-Tris al 4-12 % NupAg Novex (Invitrogen: NP0322BOX).
Ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa Este ensayo para la inhibición de la cinasa de repetición rica en leucina 2 (LRRK2) se basa en la medición directa del péptido ''LRRKtido'' (LRRKtido: RLGRDKYKT*LRQIRQ y "*" se refiere al sitio de fosforilación) y ''LRRKtido'' fosforilado utilizando un ensayo de espectrometría de masas RapidFire de alto rendimiento. Los inhibidores se definen como compuestos que reducen la conversión de LRRKtido en fosfo-LRRKtido.
Protocolo de ensayo
1. Se disolvió un compuesto de prueba 10 mM en DMSO al 100 % y se diluyó en serie 1 en 4. A continuación, se añadieron 100 nl de esta serie de diluciones a una placa de polipropileno de 384 pocillos con fondo en V, excluyendo las columnas 6 y 18. Se añadieron 100 nl de DMSO a las columnas 6 y 18 como pocillos de control. La dilución del ensayo dio una concentración de ensayo final superior del compuesto de ensayo de 100 pM
2. Se añadieron 50 ul de ácido fórmico al 1 % en agua de calidad de laboratorio a la columna 18 usando un dispensador combi Multidrop para actuar como control de ensayo de parada previo.
3. Se añadieron 5 ul de "solución enzimática" que contenía 50 nM de Flag-LRRK2 recombinante de longitud completa purificada en tampón de ensayo (Hepes 50 mM (pH 7,2), MgCl210 mM, NaCl 150 mM, glicerol al 5 %, triton X-100 al 0,0025 % y DTT 1 mM) a todos los pocillos utilizando un dispensador combi Multidrop, dando una concentración de ensayo final de 25 nM de enzima LRRK2. Esto dio como resultado que la columna 6 (enzima más DMSO) proporcionara una inhibición del 0 % y la columna 18 proporcionara una inhibición del 100 % (control de parada previo). A continuación, las placas de ensayo se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente.
4. Se añadieron 5 ul de "solución de sustrato" que contenía sustrato peptídico LRRKtido 50 uM y ATP 4 mM a todos los pocillos de la placa utilizando un dispensador combi Multidrop que dio una concentración de ensayo final de 25 uM de LRRKtido y 2 mM de ATP. A continuación, las placas de prueba se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. (La incubación puede variar según la velocidad y la linealidad de la reacción con diferentes lotes de enzimas).
5. Se añadieron 50 ul de ácido fórmico al 1 % en agua de calidad de laboratorio a todos los pocillos (menos la columna 18) para interrumpir la reacción, y las placas se centrifugaron a 3000 rpm durante 10 minutos. A continuación, las placas de prueba se analizaron en un sistema de extracción en fase sólida de alto rendimiento RapidFire de Agilent acoplado a un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo AB Sciex API 4000 con la siguiente configuración: Ajustes de RapidFire:
Altura del sorbedor = 2 mm, aspirado = 500 ms, tiempo de carga = 3000 ms, tiempo de elución = 3000 ms, reequilibrio = 500 ms,
caudales: bomba 1 = 1,5 ml/min, bomba 2 = 1,25 ml/min, bomba 3 = 0,8 ml/min. Ajustes del espectrómetro de masas Ajustes de detección de LRRKtido: Masa Q1644,8 Da, masa Q3638,8, potencial de desagrupamiento 76 voltios, energía de colisión 37 voltios, CXP 34 voltios
Ajustes de detección de fosfo-LRRKtido: Masa Q1671,4 Da, masa Q3638,8, potencial de desagrupamiento 76 voltios, energía de colisión 37 voltios, CXP 34 voltios.
Se utilizó un cartucho C4 y los tampones de migración fueron: A (acuoso) ácido fórmico al 0,1 % en agua B (orgánico) ácido fórmico al 0,1 %, acetonitrilo al 80 %, agua al 20 %
6. Los datos se analizaron utilizando el software ActivityBase (IDBS). Se calculó un porcentaje de conversión de LRRKtido en fosfo-LRRKtido usando la siguiente fórmula:
% de conversión = (Área pico de producto fosfo-LRRKtido/(área pico de producto fosfo-LRRKtido área pico de sustrato de LRKKtido))*100
3) Ensayo AlphaScreen de LRRK2 celular recombinante
Para determinar la actividad de los compuestos contra la actividad de la cinasa LRRK2 en las células, se utilizó la modulación dependiente de la cinasa LRRK2 observada de la fosforilación de LRRK2 Ser 935 (Dzamko et al., 2010, Biochem. J. 430: 405-413) para desarrollar un inmunoensayo cuantitativo basado en placa de 384 pocillos de la fosforilación de LRRK2 Ser935 en la línea celular de neuroblastoma humano SH-SY5Y, diseñado para sobreexpresar la proteína LRRK2 recombinante de longitud completa.
Se adquirió en Invitrogen un virus BacMam que expresaba LRRK2 recombinante de longitud completa y se amplificó mediante la inoculación de células SF-9 a una MOI de 0,3 durante 4-5 días en medio Sf-900 III SFM complementado con suero bovino fetal al 3 %. A continuación, los cultivos de células infectadas se centrifugaron a 2000 g durante 20 minutos, se determinó el título del sobrenadante viral mediante un ensayo de placa anti-gp64 y se almacenó a 4 °C. El anticuerpo policlonal de oveja anti-fosfo LRRK2 Ser935 purificado por afinidad (Dzamko et al., 2010, Biochem. J.
430: 405-413) se biotiniló mediante procedimientos estándar (PerkinElmer). El anticuerpo policlonal de conejo anti-LRRK2 se adquirió en Novus Biologicals. El kit de IgG de Proteína A AlphaScreen (que incluye perlas aceptoras y donantes) se adquirió en Perkin Elmer.
Se cultivaron células SH-SY5Y en medio DMEM/F12 con suero bovino fetal dializado al 10 % y se recogieron mediante tratamiento con tripsina al 0,5 %-EDTA durante 5 minutos a 37 °C seguido de centrifugación a 1000 rpm durante 4 minutos. El sedimento celular se resuspendió en medio sérico reducido Opti-MEM (Invitrogen) a 200.000 células/ml y se mezcló con el virus BacMam LRRK2 a MOI = 50. A continuación, se dispensaron 50 pl de soluciones de células en cada pocillo de una placa de 384 pocillos y se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas.
Se prepararon diluciones en serie de los compuestos de prueba en medio sérico reducido Opti-MEM (Invitrogen) y se transfirieron 5,6 pl de la placa de compuesto a la placa de ensayo celular para lograr una concentración de ensayo final superior de 10 uM. Se usó DMSO en determinados pocillos como control. Las células se incubaron a 37 °C, CO2 al 5 % durante 60 minutos. A continuación, se eliminó el medio y las células se lisaron mediante la adición de 20 ul de tampón de lisis celular (Cell Signaling Technology) e incubación a 4 °C durante 20 minutos. A continuación, a cada pocillo se le añadieron 10 ul de mezcla de anticuerpo/perlas aceptoras [(1/1000 de anticuerpo biotinilado-pS935 LRRK2, 1/1000 de anticuerpo total-LRRK2, 1/100 de perlas aceptoras en tampón de detección AlphaScreen (Hepes 25 mM (pH 7,4), Triton X-100 al 0,5 %, 1 mg/ml de dextrano 500 y BSA al 0,1 %)] y las placas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente en la oscuridad. A continuación, a cada pocillo se le añadieron 10 pl de solución de perlas donantes (1/33,3 de perlas donantes en tampón de detección AlphaScreen). Después de la incubación durante 2 horas más a temperatura ambiente en la oscuridad, las placas se leyeron en un lector de placas EnVision™ a una emisión de 520-620 nm con una excitación de 680 nm. Los datos de la curva de respuesta a la dosis se basaron en el modelo de respuesta a la dosis sigmoidea.
Datos farmacológicos
Los compuestos de los Ejemplos E1-E273 se ensayaron en el ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 truncada, el ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa y/o el ensayo alfaScreen de LRRK2 celular recombinante. Se encontró que los compuestos de E1-E273 inhibían la actividad de la cinasa LRRK2 en uno o dos ensayos descritos anteriormente.
El valor de pCl50 para cada compuesto se informó en al menos un experimento o en el promedio de múltiples experimentos. Se entiende que los datos descritos en esta invención pueden tener variaciones razonables dependiendo de las condiciones y procedimientos específicos utilizados por la persona que realiza los experimentos.
Los compuestos de los Ejemplos E1-E19, E21-E41, E48, E49, E56-E60, E62-E79, E81-E83, E85-E88, E91-E114 y E116-E121 se ensayaron en el ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 truncada, y exhibieron una pCl50 >5,0. Los compuestos de los Ejemplos E2-E4, E6, E14, E21-E24, E28-E30, E34-E36, E38, E39, E48, E56-E58, E62, E72, E73, E82, E92, E96, E104-E108, E110, E114 y E121 exhibieron >8,0
Los compuestos de los Ejemplos E42, E43, E45, E50-E55, E80, E122-E185, E187-E192, E195-E201, E205-E209, E211-E235, E237-E242, E244-E252, E254-E260, E264-E266 y E268-E273 se ensayaron en el ensayo de espectrometrías de masas de inhibición de LRRK2 humana de G2019 de longitud completa y exhibieron una pCl50 >5,0. Los compuestos de los Ejemplos E50-E55, E80, E123-125, E136, E138-E140, E142, E146, E152-E156, E158, E160-E163, E166, E169-E171, E173, E180-E181, E211, E212, E237, E248, E252 y E265 exhibieron >8,0
Los compuestos de los Ejemplos E1-E273 se ensayaron en el ensayo alphaScreen de LRRK2 celular recombinante. Todos los compuestos ensayados, excepto los Ejemplos E7, E9, E11, E25, E74, E76, E77, E87, E221, E228, E229, E240, E245, E271 y E272 exhibieron una pCI50 >5,0. Los compuestos de los Ejemplos E4, E18, E22, E24, E29, E30, E34, E35, E38, E39, E40, E42, E44, E45, E46, E49-E55, E62 -E64, E79, E80, E89, E122-E126, E128, E132, E134-E142, E146, E152-E177, E180-E183, E188-E192, E195-E196, E205, E207-E209, E211-E213, E219, E237, E246, E250, E258, E260-E266 y E268 exhibieron una pCl50 >7,0.
Por ejemplo, los valores de pCI50 del ensayo alphaScreen de LRRK2 celular recombinante y el ensayo de espectrometría de masas de inhibición de LRRK2 para los siguientes ejemplos son:
Figure imgf000343_0001

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
Figure imgf000366_0001
En la que
X se selecciona de CH o N;
Y se selecciona de CH, N o CR3 ,
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, CN y haloalquilo C1-3;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
halo,
hidroxilo,
-SO2CH3 ,
-COCH3,
un grupo oxo, y
oxetanilo,
-O-heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes de alquilo C1-3, que pueden ser iguales o diferentes, y alcoxilo C1 -6 ; y
R2 es
Figure imgf000366_0002
en la que
Z1 y Z2 son independientemente N o CR7 , y en la que R7 es H o alcoxilo C1-3, pero
Z1 y Z2 no pueden ser ninguno CR7 ,
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3,
-O-haloalquilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3,
-NHCOCH3,
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
oxetanilo,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 , opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que X es CH.
4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es CR3 y R3 es F o metilo.
5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 4, en el que Y es CR3 y R3 es metilo.
6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es heterociclilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, SO2CH3, COCH3, oxetanilo, un grupo oxo y alquilo C1-3 opcionalmente sustituido adicionalmente por un alcoxilo C1-3, y en la que el heterociclilo de 5 o 6 miembros está saturado o contiene un doble enlace y contiene uno o dos miembros en el anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno.
7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxetanilo y alquilo C1-3, y en la que el heterociclilo está saturado y contiene uno o dos miembros en el anillo de heteroátomos seleccionados de nitrógeno u oxígeno.
8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es
Figure imgf000367_0001
en la que
Ra se selecciona del grupo que consiste en
CN,
alquilo C1-3,
alcoxilo C1-3, y
cicloalquilo C3-6; y
Rb se selecciona del grupo que consiste en
2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo,
cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido por un hidroxilo,
-CONHCH3 ,
-NHCOCH3 , y
heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidroxilo,
CN,
-CONHCH3,
alquilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3, opcionalmente sustituido por un hidroxilo.
9. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R2 es
Figure imgf000368_0001
en la que
Ra es alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3, y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en
hidroxilo,
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo,
10. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una estructura de Fórmula (B)
Figure imgf000368_0002
en la que,
R1 es piperidinilo sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3 y oxetanilo;
Ra es alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3; y
Rb es heterociclilo de 4 a 6 miembros sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en hidroxilo,
alquilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
alcoxilo C1-3 opcionalmente sustituido por un hidroxilo, y
el heterociclilo de 4 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, azetinidilo, piperazinilo y oxetanilo.
11. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000369_0001
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000369_0002
13. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000369_0003
14. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000369_0004
15. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000369_0005
16. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 10, que es
Figure imgf000370_0001
17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
19. Un compuesto para su uso según la reivindicación 18, en el que la enfermedad de Parkinson es la enfermedad de Parkinson familiar y el sujeto expresa cinasa LRRK2 que porta la mutación G2019S.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en terapia.
ES16827267T 2015-07-23 2016-07-22 Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson Active ES2862188T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015084893 2015-07-23
PCT/CN2016/090962 WO2017012576A1 (en) 2015-07-23 2016-07-22 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2862188T3 true ES2862188T3 (es) 2021-10-07

Family

ID=57833742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16827267T Active ES2862188T3 (es) 2015-07-23 2016-07-22 Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10975081B2 (es)
EP (1) EP3325449B1 (es)
JP (1) JP6746679B2 (es)
KR (1) KR20180030201A (es)
CN (1) CN108137510B (es)
AU (1) AU2016295604B2 (es)
BR (1) BR112018001303A2 (es)
CA (1) CA2993269A1 (es)
ES (1) ES2862188T3 (es)
RU (1) RU2725616C2 (es)
WO (1) WO2017012576A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019015269A2 (pt) * 2017-01-25 2020-04-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos
BR112019015252A2 (pt) * 2017-01-25 2020-04-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd compostos
US20210130339A1 (en) * 2017-01-25 2021-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
JP2020505398A (ja) * 2017-01-25 2020-02-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CA3049820A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds for inhibiting lrrk2 kinase activity
CN106866547B (zh) * 2017-03-15 2020-11-10 江苏省农用激素工程技术研究中心有限公司 2-乙氧基-4,6-二氯嘧啶的合成方法
EP3676264A1 (en) * 2017-08-28 2020-07-08 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
WO2019222173A1 (en) * 2018-05-15 2019-11-21 E-Scape Bio, Inc. Fused tetrazoles as lrrk2 inhibitors
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI833770B (zh) * 2018-06-27 2024-03-01 美商Ionis製藥公司 用於減少 lrrk2 表現之化合物及方法
EP3873471A4 (en) * 2018-10-31 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Corp. N-HETEROARYL INDAZOLE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USES
EP3980412A4 (en) 2019-06-06 2023-05-31 Merck Sharp & Dohme LLC INDAZOLE 5-, 6-DISUBSTITUTED, 1-PYRAZOLYL DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES THEREOF
CA3144093A1 (en) * 2019-07-01 2021-01-07 Curasen Therapeutics, Inc. Beta adrenergic agonist and methods of using the same
CN114450274A (zh) * 2019-07-11 2022-05-06 伊斯凯普生物公司 作为lrrk2抑制剂的吲唑及氮杂吲唑
EP4103281A1 (en) * 2020-02-11 2022-12-21 Acurastem Inc. Pikfyve kinase inhibitors
WO2021178780A1 (en) * 2020-03-06 2021-09-10 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2021216973A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Nurr1 receptor modulators and uses thereof
WO2022155419A1 (en) * 2021-01-15 2022-07-21 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
AR127470A1 (es) 2021-10-27 2024-01-31 H Lundbeck As Inhibidores de lrrk2
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2024056775A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 H. Lundbeck A/S Macrocyclic leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2584317A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
AR051596A1 (es) * 2004-10-26 2007-01-24 Irm Llc Compuestos heterociclicos condensados nitrogenados como inhibidores de la actividad del receptor canabinoide 1; composiciones farmaceuticas que los contienen y su empleo en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de trastornos alimentarios
EP2298731A4 (en) * 2008-06-25 2011-09-21 Takeda Pharmaceutical AMIDE COMPOUND
WO2011106168A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
GB201008134D0 (en) * 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
WO2012009258A2 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
EP2489663A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
MX2014014828A (es) * 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-azaindazol y metodos de uso.
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134774A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2015099196A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
WO2016036586A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017012576A1 (en) 2017-01-26
US20200079777A1 (en) 2020-03-12
RU2018106453A3 (es) 2019-12-05
JP2018524390A (ja) 2018-08-30
EP3325449A1 (en) 2018-05-30
CN108137510B (zh) 2021-07-20
BR112018001303A2 (pt) 2018-09-11
EP3325449B1 (en) 2021-01-13
US10975081B2 (en) 2021-04-13
KR20180030201A (ko) 2018-03-21
CN108137510A (zh) 2018-06-08
RU2018106453A (ru) 2019-08-26
CA2993269A1 (en) 2017-01-26
RU2725616C2 (ru) 2020-07-03
JP6746679B2 (ja) 2020-08-26
AU2016295604B2 (en) 2019-08-01
AU2016295604A1 (en) 2018-02-01
EP3325449A4 (en) 2019-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2862188T3 (es) Compuestos heterocíclicos, particularmente compuestos pirimidinilindazol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
AU2018200277B2 (en) Compounds
US10858367B2 (en) Compounds
WO2019012093A1 (en) INHIBITORS OF REACTION KINASE 2 RICH IN LEUCINE
US20210130339A1 (en) Compounds
US20200002323A1 (en) Compounds