CN114981262A - 杂芳基化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了新的化合物，例如具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了所述化合物的制备方法和所述化合物的使用方法，例如，抑制TYK2和/或IL‑12、IL‑23和/或INF‑α的功能，和/或治疗各种相关疾病或病症。

Description

杂芳基化合物及其制备方法和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月22日提交的国际申请号PCT/CN2020/138305和2021年4月9日提交的PCT/CN2021/086083的优先权，它们各自的的内容通过引用整体并入本文。
技术领域
在各种实施方案中，本公开总体涉及新型杂芳基化合物、包含其的组合物、其制备方法和使用它们的方法，例如，用于抑制激酶和/或用于治疗本文所述的例如自身免疫疾病的各种疾病或病症。
背景技术
细胞因子在介导许多自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病和狼疮)的病理生物学中至关重要。异二聚体细胞因子白细胞介素IL-12和IL-23由活化的抗原呈递细胞产生，对在自身免疫中起关键作用的两个效应T细胞谱系Th1和Th17细胞的分化和增殖至关重要。IL-23对产生促炎细胞因子(如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α)的Th17细胞的存活和扩增是必需的。IL-12对Th1细胞发育和分泌IFNg是必需的，IFNg是一种细胞因子，通过刺激MHC表达、B细胞向IgG亚类的类别转换和巨噬细胞的活化在免疫中起关键作用。全基因组关联研究已经确定了许多与慢性炎症和自身免疫疾病相关的基因位点，这些基因位点编码在IL-23和IL-12通路中起作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A5、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4。可以预期抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人类自身免疫性疾病中具有治疗益处。
I型干扰素组(IFN)，包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω，通过异二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起效。I型干扰素在先天和适应性免疫系统中具有多种作用，包括激活细胞和体液免疫响应以及增强自身抗原的表达和释放。全基因组关联研究已经确定了与狼疮相关的基因位点，这些基因位点编码在I型干扰素途径中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4。除了狼疮，有证据表明I型干扰素介导的通路的异常活化在其他自身免疫性疾病(如干燥综合征(Sjogren’s syndrome)和硬皮病)的病理生物学中也很重要。可以预期抑制I型干扰素响应作用的药剂在人类自身免疫性疾病中具有治疗益处。
Janus激酶(JAK)家族是一个小型受体相关酪氨酸激酶家族，对I型和II型细胞因子受体下游的信号级联是必需的。I型和II型细胞因子受体——由50多种细胞因子、白细胞介素、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)和激素结合的受体家族组成——共享由JAK(JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2))介导的独特细胞内信号通路，所述JAK直接与I型和II型细胞因子受体的细胞内结构域结合，而不与其他类型的细胞因子受体结合。JAK依赖性细胞因子是免疫病理学的主要贡献者。I型和II型细胞因子对JAK的依赖性是在从诱变细胞系和基因敲除小鼠到人类的各种遗传模型中建立的。JAK和信号转导和转录激活因子(STAT)基因中的多态性与自身免疫相关，并且由于I型和II型细胞因子无法通过其受体传递信号导致功能突变的丧失引起免疫缺陷。JAK在I型和II型细胞因子信号传导中的关键作用有力地证明了干扰这些激酶的活性可能导致一类新的免疫调节药物。
酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK非受体酪氨酸激酶家族的成员，已被证明在调节小鼠和人类两者的IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的信号转导级联中至关重要。TYK2是IL12和IL-23共有的唯一信号信使。TYK2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚化和STAT依赖性促炎基因转录的必需信号。TYK2缺陷小鼠抵抗结肠炎、银屑病和多发性硬化症的实验模型，证明了TYK2介导的信号传导在自身免疫和相关疾病中的重要性。在人类中，表达TYK2无活性变体的个体被保护而免受多发性硬化症和可能的其他自身免疫性疾病的侵害。全基因组关联研究表明，TYK2活性形式的变体与例如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等的自身免疫性疾病有关，进一步证明了TYK2在自身免疫中的重要性。
治疗显著改变了一系列过敏、炎症和自身免疫性疾病的结果，包括类风湿性关节炎、牛皮癣和炎症性肠病(IBD)。然而，即使对于例如类风湿性关节炎等的疾病已经取得很大进展，大多数患者没有完全响应于目前可用的疗法，并且停止治疗后长期缓解的例子也相对较少。因此，尽管取得了实质性进展，但仍然非常需要针对免疫和炎症性疾病或病症的新治疗策略。
抑制能够调节细胞因子和/或干扰素(例如IL-12、IL-23和/或IFNα)的TYK2的活性的新化合物，应该提供有利于治疗这里描述的一种或多种病症的药理反应并且可以为有需要的多种患者提供实质性治疗益处。
发明内容
在各种实施方案中，本公开提供了新的化合物、药物组合物、及其制备和使用方法。通常，本文的化合物是TYK2抑制剂，其可以调节IL-12、IL-23和/或IFN-α的功能。本文的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如自身免疫和/或炎症性疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病。
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003718761740000021
其中L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X1、Y、X2和R4在本文中定义。在一些实施方案中，本公开还提供式I的子式的化合物，例如本文所定义的式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开还提供了选自化合物编号1-133的特定化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的某些实施方案涉及一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)和任选的药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于多种给药途径，例如口服给药或肠胃外给药等。
某些实施方案涉及治疗与TYK2相关的疾病或病症，例如由IL-12、IL-23和/或干扰素-α(INF-α)介导的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。可用本文方法治疗的与TYK2相关的疾病或病症包括本领域已知的那些疾病或病症和本文描述的那些疾病或病症中的任何一种。
在一些实施方案中，提供了治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。可用本文方法治疗的合适的增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症包括本文所述的那些疾病或病症中的任何一种。
在一些实施方案中，提供了一种治疗自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。可用本文方法治疗的合适的自身免疫和/或炎症性疾病或病症包括本文所述的那些疾病或病症中的任何一种。
在一些实施方案中，提供了治疗例如本文所述的代谢性疾病或病症，例如2型糖尿病或动脉粥样硬化的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了一种治疗癌症的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，提供了治疗多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。
本文方法中的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。本公开的化合物可以以单一疗法或组合疗法使用。
应当理解，上述简要说明和以下详细说明都只是示例性和解释性的，而不是对本文中的本发明的限制。
具体实施方式
在各种实施方案中，本文提供了新的杂芳基化合物、药物组合物、制备方法和使用方法。本文的化合物通常可以是TYK2抑制剂并且可以用于治疗各种疾病或病症，例如本文所述的那些，如自身免疫性和/或炎症性疾病，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病。
化合物
在一些实施方案中，本公开提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003718761740000041
其中：
X1是CR10或N；
Y是CR10或N；
L1是NR11、
Figure BDA0003718761740000051
或不存在；
L2是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C1-4亚杂烷基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-6元亚杂环基或NH；
X2为O或NR13；
Figure BDA0003718761740000052
表示任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环，
其中：
J1是CR14或N；
J2是CR15或N；
J3是CR16或N；
J4是CR17或N；和
J5是C；
或者
Figure BDA0003718761740000053
表示任选取代的5元杂芳基环，
其中：
J1是CR18、NR19、O、S或N；
J4是CR20、NR21、O、S或N；
J5是C或N；和
J2和J3中的一个不存在，并且J2和J3中的另一个为O、S、N、NR22或CR23；
其中：
R1是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-10碳环、任选取代的4-10元杂环、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R2是氢、CD3、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4杂烷基；
R3是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基或氮保护基团；
R4是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6杂烷基；
其中：
R10在每次出现时为氢、卤素、CN、OH、任选被F取代的C1-4烷基、任选被F取代的C1-4烷氧基、或任选被一个或多个独立地选自F、甲基和OH的取代基取代的C3-6环烷基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的C3-6环烷基；或R11和R12与中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；
R14、R15、R16、R17、R18、R20和R23各自独立地为卤素、RA、ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、CORA、COORA、CN、NRBRC、CONRBRC、S(O)2NRBRC、或NO2，
R19、R21和R22各自独立地为RA、CORA、COORA、S(O)2RA、S(O)2NRBRC或CONRBRC，
其中RA在每次出现时独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8碳环基、任选取代的C1-4杂烷基，任选取代的4-8元杂环基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的苯基，
其中RB和RC在每次出现时各自独立地为RA、-C(O)-RA、-COORA、S(O)2RA、CONRB'RC'，其中RB'和RC'中的每一个独立地为RA；
或RB和RC与它们都连接的氮一起连接形成任选取代的4-8元环结构；
或R4和R13(如果适用的话)与中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；
或R4和R13、R4和R14、R13和R14、R14和R15、R15和R16、或R16和R17，如果适用的话，与各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；或者
R13和R18、R13和R19、R18和R22、R18和R23、R19和R22、R19和R23、R20和R22、R20和R23、R21和R22，或R21和R23，如果适用的话，与各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构。
本领域技术人员应该清楚，当“
Figure BDA0003718761740000061
”在式中用于连接两个原子，应该理解的是，只要化合价允许，两个原子之间的键可以是单键，也可以是双键。
为清楚起见，当提到R4和R14、R13和R14、R14和R15、R15和R16或R16和R17时，如果适用的话，与各自的中间原子连接形成任选取代的5-8元环结构时，应当理解，在根据式I的结构式中存在的所述配对中只有一对可以形成任选取代的环结构。例如，当R13和R14与中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构时，则应理解R4和R14、R14和R15、R15和R16以及R16和R17，如果适用的话，不形成环结构；而是，在这样的实施方案中，R15、R16和R17，如果适用的话，和R4应理解为具有本文所述的定义，而不涉及其与另一变量形成环的可能性，例如，在这样的实施方案中，应理解，当存在时，R15、R16和R17独立地为如本文所定义的卤素、RA、ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、CORA、COORA、CN、NRBRC、CONRBRC、S(O)2NRBRC或NO2。此外，当R4和R13连接形成任选取代的5-8元环结构时，R4和R14通常也不形成任选取代的5-8元环结构，反之亦然。类似地，在本文的式I中，当提到R13和R18、R13和R19、R18和R22、R18和R23、R19和R22、R19和R23、R20和R22、R20和R23、R21和R22或R21和R23，如果适用的话，与各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构时，应理解，仅在根据式I的结构式中存在的所述配对中的一对可形成任选取代的环结构。
式I的化合物(包括如本文所述的任何适用的子式)的存在形式可以为，单独的对映异构体、非对映异构体和/或几何异构体，如果适用的话，或立体异构体的混合物，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方案中，当适用时，式I的化合物(包括本文所述的任何适用的子式)可以分离的对映异构体存在，其基本上不含(例如，按重量计、按HPLC面积计、或两者计，少于20％、少于10％、少于5％、小于1％或不可检测的量的)其他对映异构体。
通常，式I中的X1为N。
在一些实施方案中，式I中的X1也可以是CR10，其中R10如本文所定义。例如，R10可以是氢、F、Cl、CN、OH、任选被F取代的C1-4烷基，或任选被F取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，式I中的X1是CH。
在一些实施方案中，式I中的Y是N。
在一些实施方案中，式I中的Y是CR10，其中R10如本文所定义。例如，R10可以是氢、F、Cl、CN、OH、任选被F取代的C1-4烷基，或任选被F取代的C1-4烷氧基。
通常，式I中的Y是CH。
通常，X1为N，Y为CH，式I的化合物可表征为具有式I-1：
Figure BDA0003718761740000071
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。
在一些实施方案中，X1和Y都可以是CH并且式I的化合物的特征可以在于具有式I-2：
Figure BDA0003718761740000072
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。
在一些实施方案中，X1和Y都可以是N并且式I的化合物的特征可以在于具有式I-3：
Figure BDA0003718761740000073
Figure BDA0003718761740000081
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。
式I(例如，式I-1、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000082
部分(在本文中也称为M-10)通常代表任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环。在这样的实施方案中，J1可以是CR14或N；J2可以是CR15或N；J3可以是CR16或N；J4可以是CR17或N；以及J5是C，其中R14、R15、R16和R17以任意组合包括本文中所述的那些中的任何一种。
在其中M-10代表任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环的实施方案中，J1通常是CR14，其中R14如本文所定义。然而，在其中M-10代表任选取代的6元杂芳基环的一些实施方案中，J1也可以是N。在一些实施方案中，J1是CR14，并且R14可以是氢、卤素、OH、CN或RA，其中RA如本文所定义，例如，在一些实施方案中，R14可以是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基、或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-8元杂环基。在一些实施方案中，J1是CR14，并且R14可以是氢、卤素(例如，F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，J1是CR14，并且R14可以是本文定义的GE。在一些实施方案中，J1是CR14，并且R14是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)，氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。如本文所用，羟基取代的C1-4烷基是指被一个或两个羟基取代的C1-4烷基，例如-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2CH2OH。如本文所用，氟取代的C1-4烷基是指被1-3个氟取代的C1-4烷基，例如-CF3、-CH2F、-CHF2等。如本文所用，氟取代的C1-4烷氧基是指被1-3个氟取代的C1-4烷氧基，例如CF3O-、CF3CH2O-等。在一些实施方案中，J1是CR14，并且R14可以与R4、X2或R15以及各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构，例如5-8元单环碳环或单环杂环，其任选地被本文所述的一个或多个允许的取代基取代。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J1是CR14时，R14可以是氢、F、CH3、CH2OH、OCH3或环丙基。
在其中M-10代表任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环的实施方案中，J2通常是CR15，其中R15如本文所定义。然而，在其中M-10代表任选取代的6元杂芳基环的一些实施方案中，J2也可以是N。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是氢、卤素、OH、CN或RA，其中RA如本文所定义，例如，在一些实施方案中，R15可以是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基、或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-8元杂环基。在一些实施方案中，J2是CR15并且R15可以是氢、卤素(例如，F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE、O-(C1-4亚烷基)-GE、SGE、S(O)-GE或S(O)2-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是本文定义的GE。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基，其任选被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是OGE，其中GE是C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基(例如，羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)，或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基，其任选被一个或多个(例如、1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中GF是OH、NH2、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4杂烷基，任选取代的C3-6环烷基，或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-6元杂环基。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中GF是OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CHF2O-、CF3CH2O-等)、羟基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OH)、烷氧基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OMe)、O-酰基(例如O-CH(O)、OC(O)CH3)、NH-酰基、N(C1-4烷基)-酰基，或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。如本文所用，应理解在表述“N(C1-4烷基)(C1-4烷基)”中的两个C1-4烷基可以相同或不同。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中C1-4亚烷基(从左(O)到右(GF)的连接)是-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2-，并且GF是OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CHF2O-、CF3CH2O-等)、羟基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OH)、或烷氧基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OMe)。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15为氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、C1-4烷硫基(例如CH3S-)、氟取代的C1-4烷硫基(例如CF3S-)、环丙氧基或环丁氧基。如本领域技术人员将理解的，烷硫基是指具有R-S-通式结构的基团，其中R是烷基。如本文所用，氟取代的C1-4烷硫基是指其中C1-4烷基部分被1-3个氟取代的C1-4烷硫基，例如CF3S-。在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以与R14或R16连接，与各自的中间原子一起形成任选取代的5-8元环结构，例如5-8元单环碳环或单环杂环，其任选地被本文所述的一个或多个允许的取代基取代。例如，在一些实施方案中，J2是CR15，并且R15可以与R16以及中间原子一起连接形成
Figure BDA0003718761740000101
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J2是CR15时，R15可以是氢、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CHF2、CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH(CH3)2、OCF3、SCF3、环丙基或
Figure BDA0003718761740000102
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J2为CR15时，R15可以选自：
Figure BDA0003718761740000103
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J2为CR15时，R15可以选自：
Figure BDA0003718761740000104
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J2为CR15时，R15可以选自：
Figure BDA0003718761740000105
当R15包含一个或多个手性中心时，本公开涵盖所有潜在的立体异构体及其混合物(例如外消旋混合物)。例如，在一些实施方案中，J2是CR15，R15可以选自以下立体异构体：
Figure BDA0003718761740000106
在一些实施方案中，就前述画出的手性中心而言，化合物可以主要作为画出的对映异构体存在，例如按重量、按HPLC面积或两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他相应的对映异构体。
在其中M-10代表任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环的实施方案中，J3通常是CR16，其中R16如本文所定义。然而，在其中M-10代表任选取代的6元杂芳基环的一些实施方案中，J16也可以是N。在一些实施方案中，J3是CR16，并且R16可以是氢、卤素、OH、CN或RA，其中RA在本文中定义，例如，在一些实施方案中，R16可以是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基、或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-8元杂环基。在一些实施方案中，J3是CR16，并且R16可以是氢、F、Cl、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，J3是CR16，并且R16可以是本文定义的GE。在一些实施方案中，J3可以是CR16并且R16可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、氟取代的C1-4烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。在一些实施方案中，J3是CR16，并且R16可以与R15或R17，以及各自的中间原子连接以形成任选取代的5-8元环结构，例如5-8元单环碳环或单环杂环，其任选地被本文所述的一个或多个的允许的取代基取代。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则当J3是CR16时，R16可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基或环丁基。
在其中M-10代表任选取代的6元杂芳基环的实施方案中，J4通常是N。然而，在其中M-10代表任选取代的6元杂芳基环的一些实施方案中，J4也可以是CR17，其中R17如本文所定义，例如氢。
在其中M-10代表任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环的实施方案中，J1、J2、J3和J4的组合不受特别限制。例如，在一些实施方案中，式I中的
Figure BDA0003718761740000111
部分可以是任选取代的苯基。在一些实施方案中，式I中的
Figure BDA0003718761740000112
部分可以是任选取代的吡啶。
在一些优选实施方案中，式I中的
Figure BDA0003718761740000113
部分可以是任选取代的吡啶基，其中J4是N。例如，在一些实施方案中，式I的化合物的特征可以在于具有式I-1-A：
Figure BDA0003718761740000114
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、R14、R15、R16、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。
例如，在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R15可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R16可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14和R15之一是氢并且R14和R15中的另一个不是氢，例如，在一些实施方案中，R14是氢并且R15不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14和R15都不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14和R15都是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14和R16都是氢，并且R15不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，所有的R14、R15和R16都是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R14和R15与中间原子一起连接形成任选地被取代的5-8元环，例如5-8元碳环或杂环。在一些实施方案中，在式I-1-A中，R15和R16与中间原子一起连接形成任选地被取代的5-8元环，例如5-8元碳环或杂环。在一些实施方案中，在式I-1-A中，X2是NR13，并且R14和R13与中间原子一起连接以形成任选地被取代的5-8元杂环。
例如，在一些实施方案中，式I-1-A的化合物的特征可以在于具有式I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6：
Figure BDA0003718761740000121
其中：
式I-1-A-4中的环A是5-8元环，除了其中所示的环S和N原子之外，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
式I-1-A-5中的环B是5-8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
式I-1-A-6中的环C是5-8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
其中：
在化合价允许的情况下，n是0-6的整数(例如，0、1或2)；
RD在每次出现时独立地为卤素、GA、OGA、OH、CN或NGBGC，或两个RD形成键、氧代或环结构；
其中GA在每次出现时独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的4-8元杂环基，
其中GB和GC在每次出现时独立地为氢、GA、COGA或S(O)2GA，
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、R14、R15、R16、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。在一些实施方案中，式I-1-A-4中的环A是5、6或7元环，不包含额外的环杂原子或包含一个额外的环氮原子或环氧原子。在一些实施方案中，式I-1-A-5中的环B是5、6或7元环，其可以是芳基或杂芳基环，或碳环或杂环，其在在芳基或碳环的情况下可以不包含环杂原子，或在杂芳基或杂环的情况下含有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，式I-1-A-6中的环C是5、6或7元环，其可以是芳基或杂芳基环，或碳环或杂环，其在芳基或碳环的情况下可以不包含环杂原子，或在杂芳基或杂环的情况下含有独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，在式I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6中，n为0，即环A、B或C未被RD取代。在一些实施方案中，在式I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6中，n为1或2，其中RD中的每一个如本文所定义。在一些实施方案中，在式I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6中，RD在每次出现时独立地为F、Cl、OH、NH2、CN或GA(例如，本文所述的那些)，或两个RD形成键或氧代。在一些实施方案中，在式I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6中，RD在每次出现时独立地为F、Cl、OH、NH2、CN、任选被1-3个F取代的C1-4烷基，或任选被1-3个F取代的C1-4杂烷基，或两个RD形成键或氧代。为清楚起见，应注意分别在式I-1-A-5或I-1-A-6中绘制环B或环C，并不要求直接连接到吡啶环的两个环原子为碳原子。例如，在一些实施方案中，当式I-1-A-5中的环B包含一个或多个环杂原子时，所述一个或两个环杂原子可以直接键合至式I-1-A-5中的吡啶环。
在一些实施方案中，式I-1-A的化合物的特征可以在于具有式I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15：
Figure BDA0003718761740000131
Figure BDA0003718761740000141
其中：
在化合价允许的情况下，m是0-4的整数(例如0、1或2)；
RE在每次出现时独立地为F、Cl、GD、OGD、OH或CN，或两个RE形成键、氧代或环结构；
其中GD在每次出现时独立地为任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的4-8元杂环基，
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、R14、R15、R16、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。在一些实施方案中，在式I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-13中，m为0。在一些实施方案中，在式I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-13中，m是1或2，其中RE中的每一个在本文中定义。在一些实施方案中，在式I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-13中，RE每次出现时独立地为F、Cl、OH、NH2、CN或GD(例如，本文所述的那些)，或两个RE形成键或氧代。在一些实施方案中，在式I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-13中，RE每次出现时独立地为F、Cl、OH、NH2、CN、任选被1-3个F取代的C1-4烷基，或任选被1-3个F取代的C1-4杂烷基，或两个RE形成键或氧代。为清楚起见，当提到两个RE形成键时，是指相邻的两个环原子通过附加键连接，通常为双键；以式I-1-A-13为例，当两个RE形成键，环可以具有例如
Figure BDA0003718761740000151
的结构，其可以进一步被一个或多个如本文所定义的RE取代。当提到两个RE形成一个氧代时，是指一个环原子被氧代基团取代。同样以式I-1-A-13为例，当两个RE形成一个氧代时，该环可以具有例如
Figure BDA0003718761740000152
的结构，其可以进一步被一个或多个如本文所定义的RE取代。本文其他类似表述应类似理解。
在一些实施方案中，除了式I-1-A中的吡啶基之外，式I中的
Figure BDA0003718761740000153
部分还可以是任选取代的苯基或6元杂芳基。例如，在一些实施方案中，式I的化合物的特征可以在于具有式I-1-B、式I-1-C或式I-1-D：
Figure BDA0003718761740000154
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、R14、R15、R16、R17、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。
如本文所讨论的，对于式I的化合物，各种基团是合适的R14、R15、R16或R17。通常，在式I-1-A(例如，式I-1-A-2，I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-8或I-1-A-13)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-D或如下所述的式I-1-H-1中，R14可以是氢、卤素(例如F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F和OH的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，GE是C1-4杂烷基，例如C1杂烷基(例如CH2OH或CH2NH2)，任选被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是C3-6环烷基，例如环丙基，其任选被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氮杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，在式I-1-A(例如，式I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-8或I-1-A-13)，式I-1-B，式I-1-C，式I-1-D，或式I-1-H-1中，R14可以是氢、F、Cl、OH，CN，或GE(例如，本文所述的那些中的任何一种)。在一些实施方案中，在式I-1-A(例如，式I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-8或I-1-A-13)，式I-1-B，式I-1-C，式I-1-D，或式I-1-H-1中，R14可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(例如，羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。在一些优选的实施方案中，在式I-1-A(例如，式I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-8或I-1-A-13)、式I-1-B、式I-1-C、式I-1-D或式I-1-H-1中，R14可以是氢。在一些优选的实施方案中，在式I-1-A(例如，式I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-8或I-1-A-13)、式I-1-B、式I-1-C、式I-1-D或式I-1-H-1中，R14也可以是F、CH3、CH2OH、OCH3或环丙基。
通常，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是氢、卤素(例如，F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE、O-(C1-4亚烷基)-GE、SGE、S(O)-GE或S(O)2-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F和OH的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，GE是C1-4杂烷基，例如C1杂烷基(例如CH2OH或CH2NH2)，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是C3-6环烷基，例如环丙基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氮杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基、吗啉基或氮杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如，甲基)和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是OGE，其中GE是C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基(例如，羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)，或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C 1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中GF是OH、NH2、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C1-4杂烷基，任选取代的C3-6环烷基，或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的4-6元杂环基。例如，在一些实施方案中，R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中GF是OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CHF2O-、CF3CH2O-等)、羟基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OH)、烷氧基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OMe)、O-酰基(例如O-CH(O)、OC(O)CH3)、NH-酰基、N(C1-4烷基)-酰基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氧杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如，甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是O-(C1-4亚烷基)-GF，其中C1-4亚烷基(从左(O)到右(GF)的连接)是-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2C(CH3)2-，且GF为OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CHF2O-、CF3CH2O-等)、羟基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OH)、或烷氧基取代的C1-4烷氧基(例如-O-CH2CH2OMe)。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是氢、F、Cl、OH、CN或GE(例如本文所述的那些中的任何一种)。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、C1-4烷硫基(例如CH3S-)、氟取代的C1-4烷硫基(例如CF3S-)、环丙氧基或环丁氧基。
在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)，式I-1-B，或式I-1-C中，R15可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C或式I-1-H-1中，R15不是氢。
在一些优选的实施方案中，在式I-1-A(特别是式I-1-A-1、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-7、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11或I-1-A-12)、式I-1-B、式I-1-C、或式I-1-H-1中，R15可以是F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CHF2、CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH(CH3)2、OCHF2、OCF3、SCF3、环丙基、或
Figure BDA0003718761740000181
在一些优选的实施方案中，R15可以是
Figure BDA0003718761740000182
在一些优选的实施方案中，R15可以是
Figure BDA0003718761740000183
在一些优选的实施方案中，R15可以选自以下立体异构体：
Figure BDA0003718761740000184
在一些实施方案中，就前面绘制的手性中心而言，化合物可以主要以绘制的对映异构体存在，例如，按重量、按HPLC面积或两者计算，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％或不可检测量的其他相应对映异构体。
通常，在式I-1-A(特别是I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-4、I-1-A-6、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-14)，式I-1-B，式I-1-D，或式I-1-H-1中，R16可以是氢、F、Cl、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F和OH的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，GE是C1-4杂烷基，例如C1杂烷基(例如CH2OH或CH2NH2)，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是C3-6环烷基，例如环丙基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，GE是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，例如氮杂环丁烷基，其任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-4、I-1-A-6、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-14)，式I-1-B，式I-1-D或式I-1-H-1中，R16可以是氢、F、Cl、OH、CN或GE(例如，本文所述的那些中的任何一种)。在一些实施方案中，在式I-1-A(特别是I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-4、I-1-A-6、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-14)、式I-1-B、式I-1-D或式I-1-H-1中，R16可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、氟取代的C1-4烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、C3-6环烷基(如环丙基、环丁基等)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。在一些优选的实施方案中，在式I-1-A(特别是I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-4、I-1-A-6、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-14)，式I-1-B，式I-1-D或式I-1-H-1中，R16可以是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基或环丁基。例如，在一些优选的实施方案中，在式I-1-A(特别是I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-4、I-1-A-6、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12或I-1-A-14)，式I-1-B，或式I-1-D或式I-1-H-1中，R16可以是氢。
当存在时，式I(例如，式I-1-B、I-1-C或I-1-D)中的R17通常是氢。
在一些实施方案中，在适用的式I(例如，式I-1-A，例如式I-1-A-3或I-1-H-1)中，R14和R15中的至少一个不是氢。
在一些实施方案中，在适用的式I(例如，式I-1-A或I-1-H-1)中，R14和R16都是氢，并且R15不是氢。
在一些实施方案中，在适用的式I(例如，式I-1-A或I-1-H-1)中，R14、R15和R16都是氢。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000191
部分(在本文中也称为M-10)也可以表示具有1-3个独立地选自S、O和N的环杂原子的任选取代的5元杂芳基环，例如任选取代的吡唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的咪唑等。在这样的实施方案中，J1可以是CR18、NR19、O、S或N可以是CR14或N；J4是CR20、NR21、O、S或N；J5是C或N；和J2和J3之一不存在，J2和J3中的另一个为O、S、N、NR22或CR23；其中R18、R19、R20、R21、R22和R23以任何组合包括本文所述的那些中的任何一个。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J4通常是N。然而，在一些实施方案中，J4也可以是CR20、NR21、O或S，其中R20和R21如本文所定义。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J1可以是CR18，其中R18如本文所定义。在一些优选的实施方案中，R18是氢、卤素(例如，F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，R18与各自的中间原子一起可以与R13、R22或R23连接形成任选取代的5-8元环结构。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J1也可以是NR19，其中R19如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R19可以是氢、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，R19与各自的中间原子一起可以与R13、R22或R23连接形成任选取代的5-8元环结构。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J1也可以是O或S。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J2可以是CR23，并且J3不存在，其中R23如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R23可以是氢、卤素(例如，F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，R23与各自的中间原子一起可以与R18、R19、R20或R21连接形成任选取代的5-8元环结构。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J2可以是NR22，并且J3不存在，其中R22如本文所定义。例如，在一些实施方案中，R22可以是氢、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，R22与各自的中间原子一起可以与R18、R19、R20或R21连接以形成任选取代的5-8元环结构。
在其中M-10代表任选取代的5元杂芳基环(例如，本文所述的那些)的实施方案中，J2也可以是O或S，并且J3不存在。
在一些更具体的实施方案中，式I的化合物的特征可以在于具有式I-1-E、I-1-F或I-1-G：
Figure BDA0003718761740000211
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、R18、R22、R23、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种。例如，在一些实施方案中，式I-1-E或I-1-G中的R18可以是氢、卤素(例如，F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，式I-1-E中的R22可以是氢、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。在一些实施方案中，式I-1-F中的R23可以是氢、卤素(例如F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
除非另有说明或与上下文相反，否则式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的X2通常为O。
在一些实施方案中，式I(例如，任何适用的子式)中的X2也可以是NR13，其中R13如本文所定义。例如，在一些实施方案中，式I(例如，任何适用的子式)中的X2可以是NH。在一些实施方案中，式I(例如，任何适用的子式)中的X2可以是NR13，其中R13是C1-4烷基，例如甲基。如本领域技术人员所理解的，当式I中的X2为NR13时，硫原子为不对称中心。在一些实施方案中，其中X2为NR13的本公开的化合物可以存在于外消旋混合物或富含相对于不对称硫中心具有任一构型的立体异构体的混合物中。例如，在一些实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的特征可以在于具有式I-1-J-E1或I-1-J-E2：
Figure BDA0003718761740000221
其中变量L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、R13和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种，例如如本文结合式I-1-A及其子式I-1-A-1至I-1-A-15所述的那些。例如，在一些实施方案中，其中X2为NR13的式I-1化合物可以富含式I-1-J-E1的立体异构体，其可以基本上不含式I-1-J-E2的立体异构体，例如，按重量、按HPLC面积或两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％或不可检测量的式I-1-J-E2的立体异构体。在一些实施方案中，其中X2为NR13的式I-1化合物可以富含式I-1-J-E2的立体异构体，其可以基本上不含式I-1-J-E1的立体异构体，例如，按重量、按HPLC面积或两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％或不可检测量的式I-1-J-E1的立体异构体。在一些实施方案中，其中X2为NR13的式I-1化合物可以是式I-1-J-E1和式I-1-J-E2的立体异构体以1:1摩尔比或任何其他比例的混合物。
除非另有说明或与上下文相反，否则式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的R4通常是任选地被一个或多个独立地选自F、OH和C1-4杂烷基的取代基取代的C1-4烷基。例如，在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则式I(例如，任何适用的子式)中的R4可以是甲基。
在一些实施方案中，当X2是NR13时，式I(例如，任何适用的子式)中的R4和R13可以与中间原子连接在一起形成任选取代的5-8元环结构。例如，在一些实施方案中，式I(包括任何适用的子式)中的
Figure BDA0003718761740000222
部分可以是
Figure BDA0003718761740000223
M-10、X2和R4的组合没有特别限制。例如，除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A或I-1-H)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000224
部分可以选自：
Figure BDA0003718761740000231
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A或I-1-H)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000232
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000233
Figure BDA0003718761740000241
其中Cbz表示
Figure BDA0003718761740000242
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A或I-1-H)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000243
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000244
例如，在一些实施方案中，式I(包括任何适用的子式)中的
Figure BDA0003718761740000245
部分可以是
Figure BDA0003718761740000246
其相对于绘制的手性中心可以是基本上对映体纯的，例如，按重量、按HPLC面积或按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他相应对映异构体。在一些实施方案中，式I(包括任何适用的子式)中的
Figure BDA0003718761740000247
部分可以是
Figure BDA0003718761740000248
其相对于绘制的手性中心可以是基本上对映体纯的，例如，按重量计、按HPLC面积或按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他相应对映异构体。
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A或I-1-H)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000249
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000251
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A或I-1-H)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000252
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000253
在一些实施方案中，就以上绘制的手性中心而言，化合物可以主要以绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按HPLC面积或按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他立体异构体。
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A、I-1-H或I-1-J-E2)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000261
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000262
在一些实施方案中，就以上绘制的手性中心而言，化合物可以主要以绘制的立体异构体存在，例如，按重量、按HPLC面积或按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他立体异构体。
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式，例如式I-1(例如，I-1-A、I-1-H或I-1-J-E1)、I-2或I-3)中的
Figure BDA0003718761740000263
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000264
在一些实施方案中，就以上绘制的手性中心而言，化合物可以主要以绘制的立体异构体存在，例如按重量、按HPLC面积或按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的其他立体异构体。
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(包括任何适用的子式)中的
Figure BDA0003718761740000265
部分也可以选自：
Figure BDA0003718761740000266
通常，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中，R3是氢。
通常，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)，L1是
Figure BDA0003718761740000271
其中R11如本文所定义。在一些优选实施方案中，L1是
Figure BDA0003718761740000272
例如，在一些实施方案中，式I-1(例如，式I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)的化合物的特征可以在于具有式I-1-H：
Figure BDA0003718761740000273
其中变量R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种，例如结合式I-1及其子式描述的那些。在一些具体实施方案中，式I-1-H的化合物的特征可以在于具有I-1-H-1的子式：
Figure BDA0003718761740000274
其中变量R1、L2、R2、R14、R15、R16、X2和R4以任意组合包括本文描述的那些中的任何一种，例如结合式I-1-A(包括子式I-1-A-1至I-1-A-15中的任何一种)描述的那些。例如，在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R15可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R16可以是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14和R15中的一个是氢，而R14和R15中的另一个不是氢，例如，在一些实施方案中，R14是氢并且R15不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14和R15都不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14和R15都是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14和R16都是氢，并且R15不是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14、R15和R16都是氢。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，R14和R15与中间原子一起连接形成被任选取代的5-8元环，例如5-8元碳环或杂环。在一些实施方案中，在式I-1-H-1中，X2是NR13，并且R14和R13与中间原子一起连接形成被任选取代的5-8元杂环。通常，式I-1-H-1中的X2是O、NH或NCH3。通常，式I-1-H-1中的R4是CH3。式I-1-H-1的变量的合适的其他定义还包括本文所述的那些中的任何一种。
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中，L1是NR11，其中R11如本文所定义。例如，在一些实施方案中，L1是NH。在一些实施方案中，L1是NR11，其中R11是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中C1-4烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中，L1也可以是
Figure BDA0003718761740000281
其中R11如本文所定义。例如，在一些实施方案中，L1可以是
Figure BDA0003718761740000282
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中，L1也可以是
Figure BDA0003718761740000283
其中R11和R12如本文所定义。例如，在一些实施方案中，L1可以是
Figure BDA0003718761740000284
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中，L1也可以不存在。例如，在一些实施方案中，式I-1的化合物可以具有式I-1-I的子式，其中R1直接连接至哒嗪环：
Figure BDA0003718761740000285
其中变量R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X2和R4以任意组合包括本文所述的那些中的任何一种，例如结合式I-1及其子式描述的那些。
各种基团适合作为式I中的R1。在一些实施方案中，R1可以是氢。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的C3-10碳环，其可以是单环，或稠合、桥连或螺连的双环碳环。通常，碳环是完全饱和的。然而，在一些实施方案中，碳环也可以是部分不饱和的。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的4-10元杂环，其可以是单环，或稠合、桥连或螺连的双环杂环。杂环可以是完全饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的杂芳基，例如5-10元单环或双环杂芳基。在一些实施方案中，R1可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的5-或6-元杂芳基。在一些实施方案中，R1可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的8-10元双环杂芳基。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的R1可以选自：1)单环C3-6环烷基；2)螺连、稠合或桥连的双环C4-10环烷基；3)具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环4-8元杂环基；4)具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的螺连、稠合或桥连的双环5-10元杂环基；5)苯基；6)具有1或2个环氮原子的6元杂芳基；7)具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基；8)具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8-10元双环杂芳基；和9)C1-6烷基，其中1)-9)中的每一个任选地被取代，例如，被一个或多个独立选择的如本文所述的G1取代。在一些实施方案中，G1在每次出现时独立地为卤素(例如，F或Cl)、G1A、OG1A、(C1-4亚烷基)-G1A、O-(C1-4亚烷基)-G1A、OH、CN或NG1BG1C，或两个G1形成键、氧代或环结构，其中：
G1A每次出现时独立地为：
i)C1-6烷基，
ii)C3-6环烷基，
iii)C1-4杂烷基，
iv)具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-8元杂环基，
v)苯基，或
vi)具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基，
其中i)-vi)中的每一个任选地被取代，例如被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自F、Cl、CN、OH、氧代(如化合价允许)、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环基、苯基或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-6元杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自F、Cl、CN、OH、氧代(如化合价允许)、任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C1-4烷基、任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C1-4杂烷基和任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C3-6环烷基，其中G1D在每次出现时为F、OH或C1-4烷基，
G1B和G1C在每次出现时独立地为氢、G1A、(C1-4亚烷基)-G1A、COG1A、CO-(C1-4亚烷基)-G1A、S(O)2G1A或S(O)2-(C1-4亚烷基)-G1A，其中G1A如上定义。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是单环C3-6环烷基，例如环丙基、环丁基或环戊基，其未被取代或被一个或多个(通常为1或2)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)(C1-4烷基)等。在一些优选的实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是环丙基。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如I-1-H-1))中的R1可以是螺连双环C5-8环烷基，例如
Figure BDA0003718761740000301
其未被取代或被一个或多个(通常为1或2)个独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、甲基、甲氧基等。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是桥连双环C5-8环烷基，例如
Figure BDA0003718761740000302
其未被取代或被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是稠合双环C5-8环烷基，其未被取代或被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环4-6元杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基等，其未被取代或被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F或甲基。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如I-1-H-1))中的R1可以是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的稠合6-8元杂环基，例如
Figure BDA0003718761740000303
其未被取代或被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH或甲基。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的桥连或螺连5-8元杂环基，其未被取代或被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是苯基，其任选地被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH、Cl、CN、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1可以是具有1或2个环氮原子的6元杂芳基，例如吡啶、嘧啶等，其任选被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH、Cl、CN、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如I-1-H-1))中的R1可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，例如吡唑等，其任选地被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH、Cl、CN、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1也可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8-10元双环杂芳基，其任选地被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，例如F、OH、Cl、CN、C1-4烷基、羟基取代的C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
在一些实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式，例如式I-1-A(例如，I-1-A-1至I-1-A-15)或I-1-H(例如，I-1-H-1))中的R1也可以是C3-6烷基，例如异丙基，其任选地被一个或多个(通常为1或2个)独立选择的如本文所述的G1取代，如F、OH、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
当L1不存在时，例如式I-1-I的那些化合物，R1通常是杂芳基，例如5-或6-元杂芳基。例如，在一些实施方案中，R1可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的任选取代的5元杂芳基。在一些实施方案中，R1可以是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，例如本文所述的那些5元杂芳基，例如吡唑，其任选地被一个或多个G2取代，其中G2在每次出现时独立地为卤素(例如，F或Cl)、G2A、OG2A、(C1-4亚烷基)-G2A、O-(C1-4亚烷基)-G2A、OH、CN或NG2BG2C，或两个G2形成环结构，其中：
G2A在每次出现时独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4杂烷基或具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-8元杂环基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4杂烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)各自独立地选自F、Cl、OH、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基或氟取代的C1-4杂烷基的取代基取代，和
G2B和G2C在每次出现时独立地为氢、G2A、(C1-4亚烷基)-G2A、COG2A、CO-(C1-4亚烷基)-G2A、S(O)2G2A或S(O)2-(C1-4亚烷基)-G2A，其中G2A定义如上。
在一些实施方案中，L1不存在，例如式I-1-I的那些化合物，R1是吡唑，其任选地被一个或多个(例如，1或2个)独立选择的如本文所述的G2取代，如F、OH、Cl、CN、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟取代的C1-4烷氧基等。
对于式I的L1和R1的合适组合没有特别限制。例如，除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15)中的L1-R1可选自：
Figure BDA0003718761740000321
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的L1-R1也可以选自：
Figure BDA0003718761740000322
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的L1-R1可以是：
Figure BDA0003718761740000331
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的L1-R1可以选自：
Figure BDA0003718761740000332
通常，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-在1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中，L2是NH。
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式)中，L2可以是C1-4亚烷基，例如CH2。在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式)中，L2可以是C1-4亚杂烷基。在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式)中，L2可以是C3-6亚环烷基，例如亚环丙基。在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式)中，L2可以是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元亚杂环基，其任选被取代，例如被F和/或甲基取代。
通常，在式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中，R2是氢、C1-4烷基或CD3。
在一些实施方案中，在式I(例如，式I-1及其子式)中，R2也可以是C1-4杂烷基。
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1及其子式)中的L2-R2可以选自：
Figure BDA0003718761740000333
除非另有说明或与上下文相反，否则在本文的任何实施方案中，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)中的L2-R2可以是：
Figure BDA0003718761740000334
在一些实施方案中，本公开还提供了选自以下化合物编号1-133的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003718761740000341
Figure BDA0003718761740000351
Figure BDA0003718761740000361
Figure BDA0003718761740000371
Figure BDA0003718761740000381
Figure BDA0003718761740000391
在一些实施方案中，在适用的范围内，本公开中的化合物的种类也排除了在本公开之前具体制备和公开的任何化合物。
合成方法
鉴于本公开的内容，本领域技术人员可以容易地合成本公开内容的化合物。示例性合成也在实施例部分中显示。
下面式I-1-H-1的合成方法是说明性的，根据本公开，通过使用合适的合成起始材料和/或中间体，本领域技术人员可以类似地应用该合成方法合成式I的其他化合物。在一些实施方案中，本公开还提供了用于制备式I化合物的合成方法和合成的中间体，如本文的反应式所示。
如反应式1中所示，式I-1-H-1的化合物通常可以通过一系列偶联反应和官能团转化来合成。在一些实施方案中，S-1可以与哒嗪S-2偶联以形成化合物S-3，其中Lg1和Lg2可以各自独立地为本文所述的离去基团，例如卤素(例如，Cl)。通常，S-1和S-2之间的反应可以在碱性条件下进行，例如通过使用碱金属双(三甲基甲硅烷基)氨基化物(例如LiHMDS)等。然后化合物S-3可以通过与S-4反应转化为S-5。通常，S-3和S-4的反应可以在过渡金属催化剂，例如钯催化剂，的存在下进行。然后通常通过一个或两个氧化反应步骤(例如，使用本文所述的氧化剂和/或条件)将硫醚官能团转化为S(O)(X2)，任选还包括在X2和R14之间形成环，从而可以将化合物S-5转化为式I-1-H-1的化合物。用于将S-1的化合物转化为式I-1-H-1的化合物的示例性反应条件显示在实施例部分中。当适用时，反应式1的式S-1、S-2、S-3、S-4和S-5中的变量R1、L2、R2、R4、R14、R15、R16和X2包括上文结合式I(例如，式I的任何子式)定义的那些中的任一种及其受保护的衍生物。
反应式1
Figure BDA0003718761740000401
对于本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规保护基团来防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和去保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，许多保护基团在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，4th ed.P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007以及其中引用的参考文献中有所描述。用于本文所述反应的试剂通常是已知化合物或可以通过已知程序或其明显修改来制备。例如，适用于本文所述反应的一些试剂可以通过遵循WO2019/103952中描述的相应过程来制备，其内容通过引用整体并入本文。此外，许多试剂可从商业供应商处获得，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其他的可以通过标准参考书中描述的过程或其明显修改来制备，例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991)，Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes1-5and Supplemental(Elsevier SciencePublishers,1989)，Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991)，March's Advanced Organic Chemistry,(Wiley,7th Edition)，以及Larock'sComprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH,1999)，以及截至本申请的任何可用更新。
药物组合物
某些实施方案涉及包含一种或多种本公开的化合物的药物组合物。
所述药物组合物可以任选地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上的可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如包封材料或添加剂，例如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。另见Remington'sThe Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins,Baltimore,Md.,2005；通过引用并入本文)，其中公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂和用于制备药物组合物的已知技术。
药物组合物可以包括任何一种或多种本公开的化合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物包含例如治疗有效量的式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐。在本文所述的任何实施方案中，药物组合物可包含治疗有效量的选自化合物编号1-133的化合物或其药学上可接受的盐。
药物组合物还可以配制用于通过任何已知的递送途径递送，包括但不限于口服、肠胃外、吸入等。
在一些实施方案中，药物组合物可以配制为用于口服给药。口服制剂可以呈现为：离散的单位，例如胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每一种都含有预定量的活性化合物；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油或油包水乳液。用于制备口服给药组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如琼脂、藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液(Ringer's solution)、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂富马酸酯、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于胃肠外给药(例如静脉内注射或输注、皮下或肌肉内注射)。胃肠外制剂可以是例如水溶液、悬浮液或乳液。用于制备胃肠外制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于吸入给药。例如，可吸入制剂可配制成鼻喷雾剂、干粉剂或可通过计量吸入器给药的气雾剂。用于制备吸入制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，以及这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
药物组合物可以包括各种量的本公开的化合物，这取决于各种因素，例如化合物的预期用途和效力和选择性。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，本公开的化合物的治疗有效量是有效治疗如本文所述的疾病或病症的量，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病，这可能取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力(例如，用于抑制TYK2的效力)，其清除率以及是否与另一种药物共同给药。
对于兽医用途，本公开的化合物可以根据正常兽医实践以适当可接受的制剂给药。兽医可以很容易地确定最适合特定动物的给药方案和给药途径。
在一些实施方案中，单独或与传统上用于治疗与TYK2相关的疾病或病症(例如由IL-12、IL-23和/或干扰素-α(INF-α)介导的那些疾病或病症)的另一种药剂或干预组合使用本发明的化合物治疗此类疾病的所有必要成分可以包装到试剂盒中。具体地，在一些实施方案中，本发明提供了用于疾病的治疗干预的试剂盒，其包含一组包装的药物，该药物组包括本文公开的化合物以及用于制备所述药物的可递送形式的缓冲剂和其他组分，和/或用于递送此类药物的装置，和/或用于与本公开的化合物联合治疗的任何药剂，和/或与药物包装在一起的用于治疗疾病的使用说明。所述使用说明可以固定在任何有形介质中，例如印刷纸，或计算机可读磁性或光学介质，或指示参考远程计算机数据源，例如可通过互联网访问的万维网网页。
治疗方法/用途
本公开的化合物可用作治疗活性物质，用于治疗和/或预防与TYK2相关的疾病或病症。特别地，本公开的化合物通过作用于Tyk2来介导信号转导可用于治疗与调节IL-23、IL-12和/或IFN-α的功能，特别是抑制IL-23、IL-12和/或IFN-α的功能相关的病症。此类病症包括其中致病机制由IL-23-、IL-12-和/或IFN-α介导的这些细胞因子相关的疾病，其包括本领域已知的那些疾病和本文描述的那些疾病中的任何一种。
在一些实施方案中，本公开提供抑制TYK2介导的细胞信号传导的方法，包括使细胞与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15、或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中抑制IL-23、IL-12和/或IFN-α功能的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防由TYK2介导的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。可用本文方法治疗的合适的TYK2介导的疾病或病症包括本领域已知的那些疾病或病症中的任何一种，例如在WO2019/103952和WO2020/185755描述的那些疾病或病症，其每个的内容通过引用整体并入。可用本文方法治疗的示例性TYK2介导的疾病或病症还包括但不限于本文所述的那些增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防与IL-23、IL-12和/或IFN-α相关的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。可用本文方法治疗的与IL-23、IL-12和/或IFN-α相关的合适疾病或病症包括本领域已知的那些疾病或病症中的任何一种，例如WO2019/103952和WO2020/185755中描述的那些，其每个的内容通过引用整体并入。可以用本文的方法治疗的与IL-23、IL-12和/或IFN-α相关的示例性疾病或病症还包括但不限于本文所述的那些增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症.
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防例如本文所述的增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法，该方法包括给予受试者有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B，I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防例如本文所述的自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C，I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防例如本文所述的代谢性疾病或病症，例如2型糖尿病或动脉粥样硬化的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)，其中所述疾病或病症可以是选自以下疾病或病症的一种或多种：炎症性疾病，例如克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥反应、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如葛瑞夫兹氏疾病(Graves'disease)、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣；自身炎症性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨疾病，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关的骨疾病；增殖性疾病，如急性髓性白血病、慢性髓性白血病；血管生成障碍，例如血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；感染性疾病，如败血症、感染性休克和志贺氏菌病(Shigellosis)；神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由外伤引起的神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎、艾滋病(AIDS)。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)，其中能够由所述方法治疗的所述疾病或病症包括，但不限于，胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、葛瑞夫兹氏疾病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、赖特综合征(Reiter's syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺b细胞疾病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎疾病、脑型疟疾、慢性肺部炎症性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植物排斥反应、感染引起的发热和肌痛、感染继发的恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、胃灼热、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克和志贺氏菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或外伤引起的神经退行性疾病；血管生成疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤以及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内皮氧化酶合酶-2相关的病症以及寻常型天疱疮。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14,I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)，其中所述疾病或病症是一种或多种选自以下的疾病或病症：克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥反应、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和寻常型天疱疮。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)，其中所述疾病或病症是缺血再灌注损伤，包括中风引起的脑缺血再灌注损伤和心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防多发性骨髓瘤的方法，该方法包括向受试者给药有效量的本公开的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗或预防疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)，其中所述疾病或病症是选自以下的一种或多种疾病或病症：多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和硬皮病。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗多发性硬化症的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗炎症性肠病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗系统性红斑狼疮的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的本公开的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗银屑病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗银屑病关节炎的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗克罗恩病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的本公开的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗干燥综合征的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些优选的实施方案中，本公开提供了一种在有需要的受试者中治疗硬皮病的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，本公开还提供了一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的用途，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病。
在一些实施方案中，本公开还提供了一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的化合物，化合物编号1-133中的任一种，或其药学上可接受的盐)在制备用于治疗或预防本文所述的任何疾病或病症的药物中的用途，例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和/或硬皮病。
本公开的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在一些实施方案中，IL-23-、IL-12和/或IFNα-相关疾病或病症的治疗方法可以包括单独给药本公开的化合物或与可用于治疗该病症的一种或多种其他合适的治疗剂组合给药。此类其他合适的治疗剂的示例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核易位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
Figure BDA0003718761740000481
)；抗疟疾药物，如羟氯喹；细胞毒药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，如替尼达普(tenidap)、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0003718761740000482
)或其衍生物。
本文的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方案中，给药可以是口服、经鼻、经皮、经肺、吸入、经口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外。在一些实施方案中，给药是口服给药。
包括剂量在内的给药方案可以变化并且可以调整，这可以取决于治疗的接受者、正在治疗的疾病或病症及其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否共同给药另一种药物。
定义
应理解所有部分及其组合都保持适当的化合价。
还应理解，本文中变量部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一个具体实施方案相同或不同。
用于本文变量的合适原子或基团是独立选择的。变量的定义可以组合。例如，式I中的L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X1、Y、X2和R4中的一个或多个变量的任何定义，可以与L1、R1、L2、R2、R3、J1、J2、J3、J4、J5、X1、Y、X2和R4中的其他变量的任何定义组合。这种组合是预期的并且在本公开的范围内。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版的内封面的元素周期表认定，并且具体的官能团一般如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性在如下有所描述：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；
Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。本公开不旨在以任何方式受限于本文描述的示例性取代基列表。
本公开的化合物可以包含一个或多个不对称中心和/或轴向手性，因此可以以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称合成来制备。例如，参见Jacques et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilenet al.,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本公开还包括本文所述的化合物作为基本上不含其他异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物，包括外消旋混合物。在本文的实施方案中，除非另外与上下文明显相反，否则当具体绘制立体化学时，应理解就该特定手性中心或轴向手性而言，该化合物可以主要作为绘制的立体异构体存在，例如按重量计、按HPLC面积计或按两者计，具有少于20％、少于10％、少于5％、少于1％或不可检测量的其他立体异构体。鉴于本公开内容，包括通过使用手性HPLC，本领域技术人员可以确定立体异构体的存在和/或含量。
当列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、和C5-6。
如本文所用，术语“本公开的化合物”是指本文所述的根据式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-1-A、I-1-B、I-1-C、I-1-D、I-1-E、I-1-F、I-1-G、I-1-H、I-1-I、I-1-J-E1、I-1-J-E2、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3,I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14、I-1-A-15或I-1-H-1)的任何化合物、化合物编号1-133中的任何一种、其同位素标记的化合物(例如氘代类似物，其中一个或多个氢原子被丰度高于天然丰度的氘原子取代)、其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其几何异构体、其阻转异构体、其互变异构体、其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如，酸加成盐如HCl盐或碱加成盐如Na盐)。为避免疑义，第1-133号化合物或化合物编号1-133是指本文所述的标记为整数1、2、3、……、133的化合物，参见例如实施例的标题化合物和表1。为便于描述，合成的起始原料或中间体可以用后跟“-”和附加数值的整数(化合物编号)标记，例如1-1、1-2等，详见示例。此类合成起始材料或中间体的标记不应与仅以整数标记的化合物相混淆。本公开的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物，其中化合物分别与水或溶剂结合。
本公开的化合物可以以同位素标记或富集形式存在，其包含一个或多个原子质量或质量数不同于自然界中最丰富发现的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所用，短语化合物的“给药”、“给药”化合物或其其他变体是指向需要治疗的个体提供化合物或化合物的前药。
如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施方案中，烷基可以包括一至十二个碳原子(即，C1-12烷基)或指定的碳原子数(即，例如甲基的C1烷基、例如乙基的C2烷基、例如丙基或异丙基的C3烷基等)。在一个实施方案中，烷基是直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-4烷基。在一个实施方案中，烷基是选自甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基的C1-4烷基。如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基包括-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-等。
如本文所用，除非另有说明，否则单独或与另一个术语组合的术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链烷基，例如，链中具有2至14个碳，例如2至10个碳，其中一个或多个已被选自S、O、P和N的杂原子替换，并且其中氮、膦和硫原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子其余部分连接的位置。C1-4杂烷基的实例包括但不限于：C4杂烷基，例如-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，C3杂烷基，例如-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3或-CH2-CH2-S(O)2-CH3，C2杂烷基，如-O-CH2-CH3和C1杂烷基，如-O-CH3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向不暗示连接基团的方向。在提及“杂烷基”时，随后提及特定的杂烷基基团，例如-NR'R”等，应理解术语杂烷基和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。相反，列举特定的杂烷基以提高说明性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基，例如-NR'R”等。
如本文所用，术语“烯基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如一个、两个或三个碳-碳双键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，烯基是C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是C2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
如本文所用，术语“炔基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指含有一个或多个，例如一至三个碳-碳三键的直链或支链脂肪烃。在一种实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基是C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是C2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指式ORa1的基团，其中Ra1是烷基。
如本文所用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1-4卤代烷基。
“碳环基”或“碳环的”单独使用或作为另一个基团的一部分使用时是指在非芳香环系统中具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)。碳环基可以是单环(“单环碳环基”)、双环或多环，其可以包含稠环、桥环或螺环系统并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。如本文所用，双环或多环碳环基团可以具有一个或多个为芳环的环，条件是双环或多环碳环基团作为一个整体不是芳环系统，并且连接点可以在双环或多环碳环基的任何环上。例如，稠合双环的碳环基可以包括其中两个环之一是苯基，其中连接点可以在两个环的任一个上的那些稠合环系统。非限制性的示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。
在一些实施方案中，“碳环基”是完全饱和的，其也称为环烷基。在一些实施方案中，环烷基可具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基是单环。在一些实施方案中，环烷基可以是双环，其可以是稠合、桥连或螺连双环。
除非另有说明或与上下文相反，否则“杂环基”或“杂环的”单独或作为另一个基团的一部分使用是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。具有不同于3-10元杂环基的环尺寸的杂环基或杂环在适用时用不同的环尺寸名称指定。本领域技术人员应理解，此类不同环尺寸的杂环基也是具有环碳原子和1至4个环杂原子的非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷、和硅。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，如果化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)、双环或多环，包括稠环、桥环或螺环系统，例如稠合、桥连或螺连双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个环杂原子，其中连接点在两个环中的任一个上。例如，稠合杂环基双环系统包括其中一个环是本文定义的单环碳环的那些稠合双环系统，其中连接点可以是在碳环或者具有一个或多个环杂原子的环上。如本文所用，双环或多环杂环基可具有一个或多个为芳基或杂芳基环的环，条件是双环或多环杂环基作为一个整体不是杂芳基环系统，并且连接点可以是在双环或多环杂环基的任何环上。例如，稠合杂环基环系统还包括具有一个或多个环是芳基或杂芳基环的那些稠合环系统，条件是稠合环系统作为一个整体不是杂芳基环，其中连接点可以是在任何环上。
示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。包含三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和四氢噻喃基。包含两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。包含三个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(也即是本文的5,6-双环杂环基)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的与苯环稠合的6元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环基)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”单独使用或作为另一基团的一部分是指如下基团：单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香性环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)，具有在该芳香性环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代的烷基，优选地，被一个芳基取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。当称芳烷基任选被取代时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可任选被取代。
除非另有说明或与上下文相反，否则“杂芳基”单独使用或作为另一个基团的一部分使用是指如下基团：5-10元单环或双环4n+2芳香性环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6或10个π电子)，具有在该芳香性环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。环尺寸不同于5-10元杂芳基的杂芳基在适用时用不同的环尺寸名称指定。本领域技术人员应理解，这种不同环尺寸的杂芳基也是4n+2芳香性环系统(例如，具有在环状阵列中共享的6或10个π电子)，具有在该芳香性环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，如果化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子，其中连接点可以在任一环上。例如，在其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基等)中，连接点可以在带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。
示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、恶二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)和硫杂环庚三烯基(thiepinyl)。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的烷基，优选地，被一个杂芳基取代的烷基。当称杂芳烷基被任选取代的时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可任选被取代。
如本领域技术人员通常理解的，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基分别是指烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基的相应二价基团。
“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，是指未被取代或被取代的各个基团。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选”，是指存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基代替，所述允许的取代基例如取代后能够产生稳定的化合物的取代基，所述稳定的化合物例如，一种不会通过例如重排、环化、消除或其他反应自发发生转化的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，在每个位置的取代基可以相同或不同。通常，当被取代时，本文中任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。在一些实施方案中，两个取代基可以与中间原子一起形成任选取代的环系统，例如任选取代的3-8元碳环、任选取代的3-8元杂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环。如果适用的话，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。
除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合只有在化学上允许并产生稳定化合物的情况下才是允许的。“稳定的”化合物是指这样的化合物，其可以制备和分离并且其结构和性质可以保持或可以导致在足以允许将化合物用于本文所述目的(例如，向受试者治疗性给药)的时间段内保持基本不变。
在一些实施方案中，本文中的“任选取代的”烷基、烯基、炔基、碳环、环烷基、烷氧基、环烷氧基或杂环基团可以未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、-OH、被保护的羟基、氧代(如果适用的话)、NH2、被保护的氨基、NH(C1-4烷基)或其被保护的衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基))、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个取代，所述取代基独立地选自：F、-OH、氧代(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基(例如CF3)、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。在一些实施方案中，本文中的“任选取代的”芳基或杂芳基可以未被取代或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、Cl、-OH、-CN、NH2、受保护氨基、NH(C1-4烷基)或其保护衍生物、N(C1-4烷基((C1-4烷基)、-S(＝O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：F、-OH、氧代(如果适用的话)、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基和氟取代的C1-4烷氧基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；或碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb、或＝NORcc替代；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc) 2)2、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-是抗衡离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-是抗衡离子。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电的基团结合的带负电的基团，以保持电子中性。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个负形式电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括多于一个负形式电荷)，例如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -和碳硼烷阴离子(例如CB11H12 -或(HCB11Me5Br6)-)。可以是多价的示例性抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如，酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
“卤代”或“卤素”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
“酰基”是指选自-C(＝O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa或-C(＝S)SRaa中的部分，其中Raa和Rbb如本文所定义。
氮原子在化合价允许的情况下可以被取代或未被取代，包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或与氮原子相连的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd定义如上。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团在本领域中是众所周知的并且包括在Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。示例性的氮保护基团包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如羧苄氧基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团等，形成酰胺的那些，例如乙酰基、苯甲酰基等，形成苄基胺的那些，例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等，形成磺酰胺的那些，例如甲苯磺酰基(tosyl)、硝基苯磺酰基(Nosyl)等，以及其他，如对甲氧基苯基。
示例性氧原子取代基包括但不限于-Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。在某些实施方案中，氧原子上存在的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团在本领域中是众所周知的并且包括在Protective Groupsin Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rdedition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。示例性的氧保护基团包括但不限于烷基醚或取代的烷基醚，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(例如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等，硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等，缩醛或缩酮，如四氢吡喃(THP)，酯，如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等，碳酸酯，磺酸酯，如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯(Ts)等。
术语“离去基团”被赋予其在合成有机化学领域的普通含义，例如，它可以指能够被亲核试剂置换的原子或基团。例如，参见Smith,March Advanced Organic Chemistry6th ed.(501-502)。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
术语“互变异构体”或“互变异构体的”是指由氢原子的至少一次形式迁移和至少一次化合价变化(例如，单键到双键、三键到单键，或反之亦然)导致的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH值。互变异构反应(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构反应包括酮-烯醇、酰胺-酰亚胺、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)的互变异构反应。
如本文所用，术语“受试者”(或者在本文中称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
如本文所用，术语“治疗”("treat"、"treating"、"treatment"等)是指消除、减少或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病症并不需要完全消除疾病、病症或与之相关的症状。如本文所用，术语“治疗”("treat"、"treating"、"treatment"等)可以包括“预防性治疗”，其是指在没有患有但处于再发展疾病或病症或疾病或病症复发的风险中或易于再发展疾病或病症或疾病或病症复发的受试者中，降低疾病或病症再发展的可能性，或先前控制的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑将治疗有效量的本文描述的化合物给药于需要这种治疗的对象。
如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中毫无疑义地清楚不是此意。
本文中在如“A和/或B”等的短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在例如“A、B和/或C”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
标题和子标题仅用于方便和/或形式上的合规性，不限制主题技术，并且不与主题技术描述的解释相关联。在各种实施方案中，在本公开的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与在其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。
实施例
优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可以在适当时使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法进行分离和纯化。这些化合物的表征可以使用例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析的常规方法进行。下文更详细地描述了用于进行本文所述的产物合成的步骤的示例性实施方案。
实施例1化合物1的合成
Figure BDA0003718761740000581
步骤1：在0℃下，向螺[2.2]戊烷-1-甲酸(6.16g，55mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入草酰氯(21g，165mmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中，并在0℃下加入氨在甲醇中的7M溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂得到1-1。
步骤2：室温下向4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸乙酯(23.2g，126mmol)在四氢呋喃(230mL)和甲醇(130mL)中的溶液中加入氢氧化锂(7.57g，315mmol)在水(90mL)中的溶液。将反应混合物搅拌4小时。在真空下除去挥发物。在0℃将残余物用6N盐酸溶液酸化(pH<1)，并在室温下搅拌30分钟。过滤沉淀，用1N盐酸洗涤，真空干燥2小时。将该物质溶解在二氯甲烷/甲醇(3/1)中并在室温下搅拌30分钟。将混合物过滤并用二氯甲烷/甲醇(3/1)洗涤，得到1-2。
步骤3：在室温下向1-2(14.4g，92.3mmol)在磷酰氯(200mL)中的混合物中加入N,N-二乙基苯胺(13.8g，92.3mmol)。将混合物在110℃下搅拌2小时。在旋转蒸发器中除去磷酰氯并将剩余的粗品与1,2-二氯乙烷共蒸发。将反应混合物溶解在四氢呋喃(200mL)中，并且在0℃加入氘代甲胺盐酸盐(methan-d3-amine)(6.51g，92.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29.8g，230.7mmol)。将混合物搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(brine)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到1-3。
步骤4：在0℃下向5-甲氧基吡啶-2-胺(25g，202mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加三乙胺(24.4g，242mmol)和新戊酰氯(25.6g，212mmol)。反应在室温下搅拌1小时。混合物用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1-4。
步骤5：在-78℃和N2气氛下，向1-4(4.16g，20mmol)在乙醚(120mL)中的溶液中滴加叔丁基锂(38mL，50mmol)，将反应在-78℃搅拌3小时。在-78℃向上述混合物中滴加1,2-二甲基二硫醚(2.82g，30mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到1-5。
步骤6：将1-5(3.3g，13mmol)和2N的HCl(65mL，130mmol)的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用甲基叔丁基醚萃取。水层用饱和碳酸钠水溶液调节至pH 7，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-6。
步骤7：在0℃和N2气氛下向1-3(518mg，2.5mmol)和1-6(447mg，2.6mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液(6.2mL，6.2mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。混合物用水稀释，然后过滤。粗滤饼用乙腈制浆，过滤并干燥，得到1-7。
步骤8：向1-7(230mg，0.67mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入1-1(112mg，1mmol)、碳酸铯(434mg，1.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(184mg，0.2mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(116mg，0.2mmol)。将反应混合物在N2气氛和微波条件下在145℃搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到1-8。
步骤9：在室温下向1-8(122mg，0.29mmol)在乙酸(15mL)中的混合物中滴加钨酸钠(86mg，0.29mmol)、30％过氧化氢水溶液(657mg，5.8mmol)。将反应混合物搅拌3小时。将反应用水稀释并用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。将混合物用饱和碳酸钠水溶液调节至pH～8并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％甲酸的水溶液：5％～95％)纯化残余物，得到1。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝450.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.80(s,1H),11.12(s,1H),9.11-9.08(m,2H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.30-3.29(m,3H),2.42-2.39(m,1H),1.37-1.31(m,2H),0.88-0.70(m,4H)。
实施例2化合物2的合成
Figure BDA0003718761740000601
步骤1：向螺[2.2]戊烷-1-甲酸(2.9g，25.9mmol)和萘-2-基甲醇(4.91g，31.1mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入三苯基膦(8.14g，31.1mmol)和偶氮二甲酸二叔丁酯(7.15g，31.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到2-0。通过制备型SFC(
Figure BDA0003718761740000602
IG，使用超临界CO2/MeOH)分离外消旋产物，得到2-1和2-2。
2-1：旋光度：[α]D 20 77.3(c 0.8，MeOH)。手性SFC分析：99.46％ee。ReprosilChiral-AM(类似于Daicel chiralpak AD)100×3mm 3μm(35℃)上的保留时间1.578分钟；流动相：EtOH(+0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。
2-2：旋光度：[α]D 20-78.4(c 0.8，MeOH)。手性SFC分析：98.2％ee。ReprosilChiral-AM(类似于Daicel chiralpak AD)100×3mm 3μm(35℃)上的保留时间1.841分钟；流动相：EtOH(+0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。
步骤2：在0℃下向2-2(2.9g，11.5mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)的溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(34.5mL，34.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。在真空下除去挥发物并将残余物用水稀释。水层用二氯甲烷洗涤，用1N盐酸酸化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-3。
步骤3：在室温下向2-3(1.0g，8.9mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入草酰氯(1.47g，1.16mmol)。将混合物搅拌3小时。在真空下除去挥发物。将所得混合物溶解在二氯甲烷中，然后在0℃下加入氨在甲醇中的7M溶液(30mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂，得到2-4。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由2-4制备化合物2。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝450.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.80(s,1H),11.12(s,1H),9.10(s,1H),9.09(s,1H),8.36(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),2.44-2.39(m,1H),1.39-1.31(m,2H),0.89-0.79(m,3H),0.76-0.68(m,1H)。
实施例3化合物3的合成
Figure BDA0003718761740000611
步骤1：N2气氛下于40℃向3-氨基-2-溴-5-氟吡啶(19.1g，100mmol)和二甲基二硫醚(18.8g，200mmol)在二氯乙烷(300mL)中的溶液中1小时内滴加亚硝酸叔丁酯(15.5g，150mmol)。将反应混合物搅拌1小时。混合物用盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到3-1。
步骤2：3-1(3.7g，6.7mmol)、二苯甲酮亚胺(3.63g，20mmol)、叔丁醇钠(2.4g，25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.53g，1.67)mmol)和1,1'-联萘-2.2'-二苯基膦(1.04g，1.67mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在100℃和N2气氛下搅拌3小时。过滤混合物并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到3-2。
步骤3：向3-2(3.1g，9.63mmol)在二噁烷(24mL)中的悬浮液中加入4N HCl溶液(24mL，96.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩并用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH～8。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到3-3。
步骤4：在N2气氛下于0℃向1-3(628mg，3mmol)和3-3(501mg，3.15mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液(8mL，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。混合物用水稀释并过滤。滤饼用乙腈制浆，过滤并干燥，得到3-4。
按照实施例1中的类似步骤来合成3。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝438.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.02(s,1H),11.19(s,1H),9.26(s,1H),9.14(s,1H),8.67(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),3.35(s,3H),2.43-2.41(m,1H),1.38-1.32(m,2H),0.88-0.65(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-133.11(1F)。
实施例4化合物5的合成
Figure BDA0003718761740000621
步骤1：0℃下向2-1(2.7g，10.7mmol)在四氢呋喃(20mL)和甲醇(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂在水中的1N溶液(32mL，32.1mmol)，然后升温至室温并搅拌3小时。真空除去挥发物并用水稀释。水层用二氯甲烷洗涤，然后用1N盐酸酸化，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-1。
步骤2：在室温下向5-1(1.0g，8.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入草酰氯(1.47g，1.16mmol)，然后搅拌3小时。在真空下除去挥发物。将所得混合物溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后在0℃添加氨在甲醇中的7M溶液(30mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。真空除去溶剂得到5-2。
步骤3：室温下向3-氟-2-硝基吡啶(30g，211.3mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中滴加甲硫醇钠(111g，317mmol，20％水溶液)。将混合物搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-3。
步骤4：向5-3(42g，211.3mmol)在甲醇(500mL)中的混合物中加入水(125mL)，并分批加入氯化铵(56.5g，1057mmol)和铁粉(60.9g，1057mmol)。将反应混合物在65℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到5-4。
步骤5：向5-4(1.4g，10mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.14g，12mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到5-5。
步骤6：向5-5(766mg，3.5mol)、环丙基硼酸(1.2g，14mmol)、三环己基膦(196mg，0.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(320mg，0.35mmol)在甲苯/水(25mL/4mL)中的混合物中加入磷酸三钾(3.71g，17.5mmol)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌6小时。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到5-6。
步骤7：0℃下向1-3(209mg，1mmol)和5-6(189mg，1.05mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液(2.5mL，2.5mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时。将混合物用水稀释，在0℃用1N的盐酸酸化至pH～9，过滤并用水洗涤。将沉淀物干燥得到5-7。
步骤8：向5-7(127mg，0.36mmol)在二噁烷(5mL)的混合物中加入5-2(60mg，0.54mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg，0.054mmol)、碳酸铯(235mg，0.72mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(63mg，0.108mmol)。将反应混合物在N2气氛和微波条件下在145℃搅拌1小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到5-8。
步骤9：在室温下向5-8(100mg，0.234mmol)在乙酸(4mL)中的混合物中滴加钨酸钠(69mg，0.234mmol)、30％过氧化氢水溶液(531mg，4.68mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将反应用水稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用碳酸钠调节至pH～9，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝40:1)纯化，得到5。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝460.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.94(s,1H),11.17(s,1H),9.33(s,1H),9.12(s,1H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),3.28(s,3H),2.45-2.39(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.40-1.31(m,2H),1.04-0.95(m,2H),0.89-0.70(m,6H)。
实施例5化合物6的合成
Figure BDA0003718761740000631
步骤1：在0℃下，向2-溴-3-氟异烟酸(24.8g，113mmol)在二甲基乙酰胺(150mL)中的溶液中滴加20％甲硫醇钠水溶液(98.9g，282.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用水稀释，用1M盐酸水溶液调节至pH～2，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-1。
步骤2：在室温下向6-1(23g，93mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(22.6g，139.5mmol)。将混合物搅拌3小时。在0℃将混合物滴加到硼氢化钠(17.67g，465mmol)在水(200mL)中的溶液中。搅拌1小时后，用2M盐酸淬灭反应，用饱和碳酸钠水溶液调节pH～8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到6-2。
步骤3：在N2气氛和0℃下向6-2(17.8g，43mmol)和咪唑(6.2g，91.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加叔丁基氯二苯基硅烷(23g，83.6mmol)。将混合物升温至室温并搅拌1小时。混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到6-3。
步骤4：6-3(23.9g，50.5mmol)、二苯甲酮亚胺(10g，55.6mmol)、叔丁醇钠(6.3g，65.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.39g，1.52mmol)和1.1'-联萘-2.2'-二苯基膦(1.88g，3.03mmol)在甲苯(200mL)中的溶液在100℃和N2气氛下搅拌3小时。混合物用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在二噁烷和3M盐酸水溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸钠水溶液调节至pH～8并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到6-4。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序由6-4制备化合物6-6。
按照实施例1中化合物1的合成程序由6-6制备化合物6-7。
步骤5：在室温下，向6-7(20mg，0.029mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中滴加四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M溶液(0.03mL，0.03mmol)。将混合物搅拌1小时。混合物用水稀释并搅拌10分钟，过滤并用水洗涤。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％甲酸的水溶液：5％～95％)纯化残余物，得到6。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝450.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.86(s,1H),11.15(s,1H),9.08(s,1H),9.06(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),5.61(s,1H),4.93(s,2H),3.30(s,3H),2.42-2.39(m,1H),1.39-1.28(m,2H),0.91-0.65(m,4H)。
实施例6化合物7的合成
Figure BDA0003718761740000641
按照实施例1中化合物1-8的合成程序由20-1制备化合物7-1。
步骤1：向7-1(40mg，0.103mmol)在甲醇(100mL)和二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中加入(二乙酰氧基碘)苯(83mg，0.258mmol)和氨基甲酸铵(20mg，0.258mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(乙腈/0.05％甲酸的水溶液：5％～95％)纯化，得到7。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝419.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.96(s,1H),11.19(s,1H),9.45(s,1H),9.09(s,1H),8.54(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.29(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),4.81(s,1H),3.20(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.45-1.32(m,2H),0.98-0.83(m,3H),0.80-0.68(m,1H)。
实施例7化合物8的合成
Figure BDA0003718761740000651
步骤1：在室温下向6-6(2.1g，3.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵在THF中的1M溶液(3.2mL，3.2mmol)。将混合物搅拌1小时。将反应用水稀释，过滤并用水洗涤。滤饼用甲醇制浆，过滤并干燥，得到8-1。
步骤2：在室温下向8-1(834mg，2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.22g，8mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(1.1g，4mmol)。将混合物在N2气氛下搅拌3小时。混合物用水稀释，过滤并用水洗涤。滤饼用甲醇制浆，过滤并干燥，得到8-2。
步骤3：在室温下向8-2(221mg，0.5mmol)在乙酸(20mL)中的混合物中滴加钨酸钠(147mg，0.5mmol)、30％过氧化氢水溶液(1.13g，10mmol)，然后搅拌0.5小时。混合物用水稀释，用碳酸钠调节至pH～8，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭。过滤粗产物并用水洗涤。滤饼用甲醇制浆，得到8-3。
步骤4：将8-3(115mg，0.25mmol)和铁酞菁(14mg，0.025mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液在100℃和N2气氛下搅拌3小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到8。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝431.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.63(s,1H),10.07(s,1H),8.94(s,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.92-4.69(m,2H),3.68-3.66(m,3H),2.22-2.18(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.53-1.49(m,1H),1.16-0.94(m,4H)。
实施例8化合物9的合成
Figure BDA0003718761740000652
步骤1：向氢氧化钾(60.5g，1.08mol)的水(100mL)溶液中加入6-氯苯并[d]噻唑-2-胺(10.0g，54.1mmol)。混合物在100℃搅拌6小时。将混合物冷却至室温。然后加入碘甲烷(8.4g，59.5mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。混合物用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到9-1。
按照实施例4中化合物5的合成程序由9-1制备化合物9。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝453.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.20(s,1H),11.10(s,1H),9.09(s,1H),8.06(s,1H),7.91-7.78(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.20(s,3H),2.41-2.35(m,1H),1.35-1.27(m,2H),0.88-0.76(m,3H),0.74-0.65(m,1H)。
实施例9化合物10的合成
Figure BDA0003718761740000661
步骤1：在0℃下，向2-氨基-4-氯苯硫醇(6.4g，40mmol)在乙醇(80ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(4.93g，44mmol)。混合物搅拌75分钟。然后加入碘甲烷(11.36g，80mmol)并将反应混合物搅拌16小时。过滤混合物并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到10-1。
按照实施例4中化合物5的合成程序，由10-1制备化合物10。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝453.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.21(s,1H),11.15(s,1H),9.09(s,1H),8.12(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),3.17(s,3H),2.41-2.37(m,1H),1.36-1.28(m,2H),0.88-0.78(m,3H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例10化合物11的合成
Figure BDA0003718761740000662
步骤1：在25℃下向5-氯-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-甲酸乙酯(702mg，3mmol)和2-(甲磺酰基)苯胺(567mg，3.3mmol)在乙腈(15mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(503mg，3.9mmol)。将混合物在N2气氛下搅拌2分钟，然后通过制备型HPLC(乙腈/0.05％TFA的水溶液/：5％～95％)纯化得到11-1。
步骤2：向11-1(450mg，1.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(621mg，3.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟。将混合物浓缩，然后溶解在乙醇和水中。在0℃向上述混合物中加入氢氧化钠(240mg，6mmol)。混合物在25℃搅拌30分钟。混合物用水稀释并用二氯甲烷洗涤。将水层用乙酸中和至pH～7，并通过制备型HPLC(乙腈/0.05％TFA的水溶液/：5％～95％)纯化，得到11-2。
步骤3：将11-2(104mg，0.33mmol)和N,N-二乙基苯胺(50mg，0.33mmol)在磷酰氯(2mL)中的混合物在80℃在N2气氛下搅拌2小时。除去溶剂后，将残余物溶解在四氢呋喃(2mL)中。在0℃向上述混合物中加入氘代甲胺盐酸盐(23.6mg，0.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol)。将反应混合物在N2气氛和25℃下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％TFA的水溶液：5％～95％)纯化残余物，得到11-3。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序由11-3制备化合物11。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝420.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.70(s,1H),11.02(s,1H),9.13(s,1H),8.65-8.54(m,1H),7.93-7.82(m,1H),7.72-7.59(m,1H),7.42-7.28(m,1H),3.19(s,3H),2.52-2.44(m,1H),1.41-1.37(m,1H),1.31-1.25(m,1H),0.88-0.76(m,3H),0.73-0.66(m,1H)。
实施例11化合物12的合成
Figure BDA0003718761740000671
步骤1：向4,6-二氯烟酸(5g，26mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.8g，39mmol)、N,N-二异丙基乙胺(10g，77.5mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(10.4g，27.4mmol)。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到12-1。
步骤2：在N2气氛和-15℃下，向12-1(5.68g，24.2mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中滴加环丙基溴化镁在THF中的1M溶液(73ml，73mmol)。使混合物升温至室温并搅拌0.5小时。然后将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到12-2。
步骤3：在0℃下，向5-4(1.2g，8.7mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中分批加入氢化钠(1.74g，43.5mmol，60％在矿物油中)。将该混合物在0℃搅拌0.5小时，然后加入12-2(1.7g，7.9mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到12-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由12-3制备化合物12。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝427.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.70(s,1H),10.77(s,1H),9.12(s,1H),9.01(s,1H),8.56(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.94-2.90(m,1H),2.37-2.34(m,1H),1.35-1.28(m,2H),1.06-0.97(m,4H),0.86-0.68(m,4H)。
实施例12化合物13的合成
Figure BDA0003718761740000681
步骤1：在-78℃和N2气氛下，向N-(吡啶-4-基)新戊酰胺(7g，39mmol)在四氢呋喃(150mL)中的悬浮液中滴加正丁基锂(39mL，98mmol)。使混合物升温至0℃并搅拌3小时。在-78℃向上述混合物中滴加二甲基二硫醚(11g，118mmol)。使混合物升温至室温并搅拌0.5小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到13-1。
步骤2：将13-1(2g，8.9mmol)在3N盐酸水溶液(30mL)中的混合物在回流下搅拌4小时。冷却至室温后，混合物用水稀释并用叔丁基甲基醚洗涤。水层用2N氢氧化钠水溶液调节至pH～8并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到13-2。
按照实施例4中化合物5的合成程序由13-2制备化合物13。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝420.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.48(s,1H),11.36(s,1H),9.18(s,1H),8.92-8.58(m,2H),8.46-8.35(m,1H),7.76-7.61(m,1H),3.26(s,3H),2.43-2.37(m,1H),1.40-1.28(m,2H),0.88-0.79(m,3H),0.74-0.66(m,1H)。
实施例13化合物16的合成
Figure BDA0003718761740000682
在0℃下，向双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(224mg，2.0mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入草酰氯(762mg，6.0mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物在真空下浓缩。将所得混合物溶解在二氯甲烷(4mL)中，然后在0℃加入氨在甲醇中的7M溶液(6mL，42mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌0.5小时。真空除去溶剂，得到16-1。
按照实施例1中化合物1的合成程序由16-1制备化合物16。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝450.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83(s,1H),10.82(s,1H),9.14(s,1H),9.10(s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝2.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.30(s,3H),2.40(s,1H),2.10(s,6H).
实施例14化合物20的合成
Figure BDA0003718761740000691
按照实施例1中化合物1-7的合成程序由1-3制备化合物20-1。
步骤1：在室温下向20-1(700mg，2.24mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.8g，44.9mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的混合物中加入双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(4.04g，33.4mmol)。将混合物在密封管中于150℃搅拌24小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化残余物，得到20-2。
按照实施例1中化合物1的合成程序由20-2制备化合物20。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝392.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.99(s,1H),9.04(s,1H),8.55(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),8.21(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.22(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.47-2.45(m,1H),2.09(s,6H)。
实施例15化合物21和22的合成
Figure BDA0003718761740000692
步骤1：向氨基甲酸苯酯(2.1g，15.3mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入环丙胺(2.2g，38.3mmol)。将混合物在室温搅拌16小时并浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中并进行超声处理。过滤收集所得沉淀物，得到21-1。
步骤2：向20-1(156mg，0.5mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入21-1(125mg，1.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(68mg，0.075mmol))、叔丁醇钠(286mg，3.0mmol)和1.1'-联萘-2.2'-二苯基膦(46mg，0.10mmol)。然后将反应混合物在N2气氛下在110℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％TFA的水溶液：10％～95％)纯化残余物，得到21-2/22-2(20％)。
步骤3：在室温下向21-2(160mg，0.41mmol，与～20％的22-2混合)在乙酸(10mL)中的混合物中滴加钨酸钠(122mg，0.41mmol)、30％的过氧化氢水溶液。反应混合物搅拌1小时。混合物用水稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用碳酸钠调节至pH～9，用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC(乙腈/0.05％甲酸的水溶液：10％～95％)纯化，得到2.0当量的甲酸盐形式的21和2.0当量的甲酸盐形式的22。
21的2.0当量的甲酸盐：LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝409.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.02(s,1H),9.62(s,1H),9.12(s,1H),-9.06(s,1H),8.58(d,J＝3.2Hz,1H),8.42(s,2H),8.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.30-7.26(m,1H),3.30(s,3H),2.59-2.51(m,1H),0.66-0.59(m,2H),0.40-0.38(s,2H)。
22的2.0当量的甲酸盐：CMS(ESI,m/z):[M+H]+＝366.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.00(s,1H),8.94(s,1H),8.58-8.55(m,1H),8.42(s,2H),8.22-8.18(m,2H),7.62(s,1H),7.22(dd,J＝8.0,J＝4.8Hz,1H),3.32(s,3H),2.61-2.53(m,1H),0.75-0.70(m,2H),0.50-0.44(m,2H)。
实施例16化合物25的合成
Figure BDA0003718761740000701
按照实施例1中化合物1的合成程序由20-1制备化合物25-1。
步骤1：向25-1(173mg，0.5mmol)在二甲基亚砜(4mL)/水(0.4mL)中的混合物中加入(3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(157.5mg，1.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(I)(73mg，0.1mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)。将反应混合物在N2气氛和微波条件下在130℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％甲酸的水溶液：15％～95％)纯化残余物得到25，为2.0当量的甲酸盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝391.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ13.00(s,1H),12.07(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),8.64(d,J＝3.6Hz,1H),8.40(s,2H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),6.74(s,1H),3.30(s,3H),2.29(s,3H)。
实施例17化合物37的合成
Figure BDA0003718761740000702
步骤1：向2,5-二氢呋喃(1.08mL，14.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)二聚体(31.53mg，0.071mmol)。在0.5小时内向上述溶液中滴加2-重氮乙酸乙酯(1.5mL，14.2mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌15小时。浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1))纯化残余物，得到37-1。
步骤2：将37-1(200mg，1.28mmol)和氨水(10mL)的混合物在室温下搅拌72小时。将混合物浓缩得到37-2。
按照实施例1中化合物1的合成程序由37-2制备化合物37。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝466.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.85(s,1H),11.30(s,1H),9.16(s,1H),9.12(s,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝2.8Hz,1H),3.93(s,3H),3.83(d,J＝8.4Hz,2H),3.66(d,J＝8.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.25-1.97(m,3H)。
实施例18化合物39-41的合成
Figure BDA0003718761740000711
步骤1：在0℃向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(12.3g，60mmol)在二噁烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中的悬浮液中加入氯甲酸苄酯(11.29g，66mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到39-1。
步骤2：39-1(12.1g，40mmol)、二苯甲酮亚胺(8.7g，48mmol)、碳酸铯(19.6g，60mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.83g，2mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.3g，4mmol)在二甲亚砜(200mL)中的混合物在110℃和N2气氛下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将混合物溶解在二噁烷(69mL)和3M盐酸(69mL，207mmol)中。将反应在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸钠水溶液调节至pH～8，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至乙酸乙酯)纯化，得到39-2。
步骤3：在室温下向39-2(4.25g，15mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.05g，18mmol)。然后将反应搅拌16小时。混合物用水稀释，用饱和碳酸钠水溶液调节至pH～8，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(石油醚至乙酸乙酯)纯化，得到39-3。
步骤4：向39-3(4.9g，12mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中加入3-巯基丙酸甲酯(2.16g，18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(550mg，0.6mmol)、乙基二异丙胺(3.1g，24mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(694mg，1.2mmol)。将混合物在N2气氛下在100℃搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到39-4。
步骤5：在0℃向39-4(4g，10mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合物中加入叔丁醇钾(3.36g，30mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时。向上述混合物中加入氢氧化钠(800mg，20mmol)在甲醇(40mL)中的溶液和碘甲烷(2.84g，20mmol)，然后搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到39-5。
按照实施例4中化合物5的合成程序由39-5制备化合物39。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝609.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.06(s,1H),11.19(s,1H),9.72(s,1H),9.15(s,1H),8.14(s,1H),7.50-7.29(m,5H),5.13(s,2H),4.77-4.59(m,2H),3.85-3.72(m,2H),3.30(s,3H),2.96-2.92(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.45-1.35(m,2H),0.95-0.70(m,4H)。
步骤6：在0℃和氮气气氛下，向39(152mg，0.25mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(300mg，1.5mmol)。然后将反应在室温下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.1％甲酸的水溶液：5％～95％)纯化残余物，得到2.0当量的甲酸盐形式的40。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝475.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.98(s,1H),11.16(s,1H),9.66(s,1H),9.14(s,1H),8.33(s,2H),7.94(s,1H),3.88(s,2H),3.28(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.49-2.43(m,1H),1.43-1.34(m,2H),0.92-0.70(m,4H)。
步骤7：向40(47mg，0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)和N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的溶液中加入乙酸(12mg，0.2mmol)、36％的甲醛溶液(83mg，1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.5mmol)。然后将反应搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.1％甲酸的水溶液：5％～95％)纯化残余物，得到41。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝489.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.00(s,1H),11.18(s,1H),9.66(s,1H),9.15(s,1H),7.96(s,1H),3.54(s,2H),3.29(s,3H),2.93(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.47-2.42(m,1H),2.37(s,3H),1.43-1.34(m,2H),0.92-0.70(m,4H)。
实施例19化合物42的合成
Figure BDA0003718761740000721
步骤1：在冰浴中向5-溴吡啶-3-胺(20g，115.6mmol)在吡啶(200mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(15.05g，138.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)纯化，得到42-1。
步骤2：在0℃向浓硫酸(35mL，609mmol)和发烟硝酸(23.5mL，487mmol)的混合物中分批加入42-1(10g，40.8mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入冰水中。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到42-2。
步骤3：在N2气氛下，在搅拌下向42-2(3g，10.342mmol)在乙醇(60mL)中的混合物中加入乙醇钠(3.87g，56.881mmol)。将反应在50℃搅拌17小时。用水洗涤反应混合物。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝2:3)纯化，得到42-3。
按照实施例3中化合物3-1的合成程序由42-3制备化合物42-4。
按照实施例4中化合物5-4的合成程序由42-4制备化合物42-5。
按照实施例4中化合物5的合成程序由42-5制备化合物42。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝464.0；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83(s,1H),11.17(s,1H),9.14(s,1H),9.12(s,1H),8.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),4.21(q,J＝6.8Hz,2H),3.33(s,3H),2.45-2.42(m,1H),1.41-1.35(m,5H),0.92-0.85(m,3H),0.79-0.72(m,1H)。
实施例20化合物43的合成
Figure BDA0003718761740000731
步骤1：在0℃向1-6(2g，11.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三溴硼烷(35.2mL，35.2mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，真空除去溶剂并加入乙酸乙酯。混合物用冰水淬灭并加入氢氧化钠水溶液以将pH调节至12。水层用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲烷＝10/1)纯化，得到43-1。
步骤2：在0℃下向43-1(1.42g，9.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(436.34mg，10.9mmol，60％在矿物油中)，并且混合物搅拌15分钟。然后加入2-碘丙烷(1.7g，10.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。反应完成后，混合物用冰水淬灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到43-2。
按照实施例4中化合物5的合成程序，由43-2制备化合物43。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝478.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.83(s,1H),11.17(s,1H),9.14(s,1H),9.11(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.81-4.74(m,1H),3.34(s,3H),2.46-2.42(m,1H),1.42-1.35(m,2H),1.32(d,J＝6.0Hz,6H),0.94-0.82(m,3H),0.79-0.73(m,1H)。
实施例21化合物44的合成
Figure BDA0003718761740000741
步骤1：5-5(2.7g，12.3mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(2.49g，18.5mmol)、碳酸钠(2.6g，24.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.9g，1.23mmol)在二噁烷(48mL)和水(12mL)中的混合物在N2气氛和110℃下搅拌2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到44-1。
步骤2：向44-1(850mg，5.1mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入氧化铂(IV)(85mg)。将反应混合物在H2气氛下于室温搅拌2小时。过滤悬浮液并用甲醇洗涤。浓缩滤液得到44-2。
按照实施例4中化合物5的合成程序由44-2制备化合物44。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝448.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.01(s,1H),11.21(s,1H),9.42(s,1H),9.17(s,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),3.32(s,3H),2.71(q,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.44(m,1H),1.41-1.35(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H),0.91-0.83(m,3H),0.78-0.74(m,1H)。
实施例22化合物49的合成
Figure BDA0003718761740000742
按照实施例21中化合物44-1的合成程序由20-1制备化合物49-1。
步骤1：在-78℃下向49-1(1.05g，3.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中鼓泡通入臭氧1小时。向反应混合物中加入二甲硫醚(2mL)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到49-2。
步骤2：在0℃向49-2(248mg，0.75mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺三氢氟酸(0.5mL，3.0mmol)和二乙氨基三氟化硫(1.2g，7.5mmol)。在室温下搅拌1小时。将反应混合物滴加到冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到49-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由49-3制备化合物49。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝361.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.33(s,1H),9.49(s,1H),9.01(s,1H),8.71-8.66(m,1H),8.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.15(m,2H),3.37(s,3H)。
实施例23化合物50的合成
Figure BDA0003718761740000751
步骤1：在-78℃向2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(250mg，1.449mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入甲基溴化镁(4.347mL，1M的己烷溶液)。将该溶液在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在室温再搅拌1小时。混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙醚稀释。用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到50-1。
步骤2：将1-7(5g，14.6mmol)、4-甲氧基苄胺(10g，72.9mmol)和氟化钾(2.5g，43.7mmol)在二甲亚砜(50mL)中的混合物在120℃搅拌16小时。将反应溶液倒入水中。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到50-2。
步骤3：将50-2(5g，11.3mmol)在三氟乙酸(30mL)中的混合物在60℃搅拌3小时。浓缩混合物以除去三氟乙酸。通过饱和碳酸氢钠水溶液将所得混合物调节至pH～9。所得溶液用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过硅胶柱色谱法(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到50-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由50-3和50-1制备化合物50。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝492.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.91(s,1H),10.49(s,1H),9.63(s,1H),9.09(s,1H),8.69(s,2H),8.52-8.51(m,1H),7.83-7.82(m,1H),5.27(s,1H),3.94(s,3H),3.37(s,3H),1.48(s,6H)。
实施例24化合物51的合成
Figure BDA0003718761740000752
步骤1：向环丙胺(2g，35mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(7g，35mmol)和三乙胺(5.3g，52.5mmol)。将反应混合物在20℃搅拌2小时。所得混合物用二氯甲烷和水稀释。将有机层浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到51-1。
按照实施例11中化合物12-3的合成程序，由50-3和51-1制备化合物51-2。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由51-2制备化合物51。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝439.6；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.82(s,1H),9.47(s,1H),9.12(s,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(s,1H),3.94(s,3H),3.34(s,3H),2.62-2.58(m,1H),0.71-0.62(m,2H),0.46-0.37(m,2H)。
实施例25化合物52的合成
Figure BDA0003718761740000761
按照实施例1中化合物1-7的合成程序，由2-氨基-5-氯吡啶制备化合物52-1。
按照实施例1的化合物1的合成程序，由52-1和环丙烷甲酰胺制备化合物52。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝428.0；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.17(s,1H),11.47(s,1H),9.38(s,1H),9.22(s,1H),8.67(s,1H),8.25(s,1H),3.40(s,3H),2.17-2.08(m,1H),0.91-0.82(m,4H)。
实施例26化合物53的合成
Figure BDA0003718761740000762
步骤1：在氮气气氛下向2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(2.1g，8.678mmol)在二噁烷(160mL)中的溶液中加入2,2-二甲基丙酰胺(4.860mL，43.390mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.79g，0.868mmol)、4,5-二(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.00g，1.736mmol)、碳酸铯(8.48g，26.034mmol)并且加热至110℃过夜。将混合物浓缩并通过柱色谱法(石油醚)纯化，得到53-1。
步骤2：在-65℃和氮气气氛下，向53-1(4g，15.254mmol)在乙醚(150mL)中的混合物中滴加叔丁基锂(33mL，2.5当量)，然后搅拌3小时。然后，在-65℃将二甲基二硫醚(2.028mL，22.881mmol)加入混合物中并搅拌2小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到53-2。
步骤3：向53-2(3g，9.730mmol)在水(40mL)中的溶液中加入浓盐酸(36wt％，40mL)并加热至110℃3小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到53-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由53-3和1-3制备化合物53。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝478.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.27(s,1H),11.49(s,1H),9.45(s,1H),9.25(s,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.45(s,3H),2.18-2.08(m,1H),0.93-0.82(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-57.62(3F)。
实施例27化合物54的合成
Figure BDA0003718761740000771
步骤1：将5-4(4.5g，32mmol)、对甲苯磺酸(553mg，3.2mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(10.8g，48mmol)在二甲亚砜(30mL)中的混合物在N2气氛下室温搅拌2小时。将所得混合物用水淬灭并调节至pH 8，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到54-1。
步骤2：将54-1(500mg，1.88mmol)和三氟甲硫基(2,2-联吡啶)铜(I)(724mg，2.06mmol)在二甘醇二甲醚(6mL)中的混合物在微波条件和N2气氛下在140℃搅拌1.5小时。所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到54-2。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由54-2制备化合物54-3。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序，由54-3制备化合物54。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝494.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.42(s,1H),11.53(s,1H),9.56(s,1H),9.27(s,1H),8.80(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),3.43(s,3H),2.15-2.03(m,1H),0.90-0.83(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-42.49(3F)。
实施例28化合物55的合成
Figure BDA0003718761740000772
步骤1：在室温下向4,6-二氯烟酸(7.0g，36.4mmol)在氯仿(150mL)中的混合物中加入草酰氯(18.5g，146mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后在60℃下搅拌2小时。在真空下除去挥发物并与氯仿共蒸发。在0℃向所得混合物中加入四氢呋喃(100mL)、氘代甲胺(methan-d3-amine)盐酸盐(3.1g，43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(14.1g，109mmol)，然后搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到55-1。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序由55-1和3-3制备化合物55。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝411.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.43(s,1H),10.82(s,1H),8.83(s,1H),8.63(s,1H),8.60(d,J＝2.8Hz,1H),8.56(s,1H),8.10(dd,J＝7.6Hz,2.8Hz,1H),3.34(s,3H),2.00-1.96(m,1H),0.79-0.75(m,4H)。
实施例29化合物58的合成
Figure BDA0003718761740000781
按照实施例1中化合物1-8的合成程序，由44-1和1-3制备化合物58-1。
按照实施例22中化合物49-2的合成程序，由58-1制备化合物58-2。
步骤1：向58-2(60mg，0.148mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.136mL，0.740mmol)。混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩滤液至干。粗品通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到58-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由58-3制备化合物58。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝444.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.34(s,1H),11.50(s,1H),9.58(s,1H),9.25(s,1H),8.80(s,1H),8.40(s,1H),7.40-7.08(m,1H),3.42(s,3H),2.19-2.03(m,1H),0.89-0.82(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-110.08(2F)。
实施例30化合物59的合成
Figure BDA0003718761740000782
步骤1：在0℃向1-6(5.1g，30mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中加入三溴化硼(90mL，90mmol，1.0M二氯甲烷溶液)。反应混合物在室温下搅拌3小时并冷却至0℃。混合物用甲醇淬灭。将所得混合物用氢氧化锂(1M水溶液)调节至pH～9，用二氯甲烷/甲醇＝20/1萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到59-1。
步骤2：向59-1(1.0g，6.4mmol)和2-甲氧基乙烷-1-醇(585mg，7.7mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入三苯基膦(2.02g，7.7mmol))和N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺(1.32g，7.7mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物浓缩并通过制备型HPLC(乙腈/0.05％TFA的水溶液：10％～95％)纯化，得到59-2。
按照实施例1中化合物1的合成程序由59-2制备化合物59。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝468.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.84(s,1H),11.39(s,1H),9.17(s,1H),9.13(s,1H),8.38(d,J＝3.2Hz,1H),7.81(d,J＝2.8Hz,1H),4.29(t,J＝4.0Hz,2H),3.68(t,J＝4.0Hz,2H),3.33(s,3H),3.32(s,3H),2.15-2.07(m,1H),0.86-0.82(m,4H).。
实施例31化合物60的合成
Figure BDA0003718761740000791
步骤1：在10～20℃下向59-1(2.00g，12.8mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(20.0ml)中的混合物中滴加氢氧化钠(1.64g，40.9mmol)在水(10.0ml)中的溶液，然后用二氟氯甲烷鼓泡30分钟，然后搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化残余物，得到60-1。
按照实施例1中的化合物1的合成程序由60-1制备化合物60-2。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序由60-2制备化合物60。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝460.2,1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.14(s,1H),11.46(s,1H),9.38(s,1H),9.22(s,1H),8.56(s,1H),8.07(s,1H),7.55-7.15(m,1H),3.40(s,3H),2.14-2.08(m,1H),0.90-0.82(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-82.62(2F)。
实施例32化合物65的合成
Figure BDA0003718761740000792
按照实施例1中的化合物1-4的合成程序由5-5制备化合物65-1。
步骤1：向65-1(5g，22.820mmol)在二噁烷(250mL)中的混合物中加入(3R)-3-甲基吗啉(6.92g，68.459mmol)、2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基联苯(2.18g，4.564mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(38mL，38.3mmol，1M的四氢呋喃溶液)和三(二亚苄基丙酮)二钯(2.09g，2.282mmol)。然后将混合物在N2气氛下在110℃搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。将乙酸乙酯层浓缩并通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:4洗脱，得到65-2。
按照实施例1中化合物1-6的合成程序，由65-2制备化合物65-3。
按照实施例1中化合物1的合成程序，由65-3制备化合物65-4。
步骤2：向65-4(60mg，0.11mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入硫代硫酸钠(187mg，1.18mmol)。混合物在20℃搅拌24小时。所得混合物用水稀释，用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.1％甲酸的水溶液＝44-56％)纯化残余物，得到65。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝493.6；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.73(s,1H),11.33(s,1H),9.12(s,1H),9.08(s,1H),8.31(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),4.01-3.90(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.59-3.55(m,1H),3.30(s,3H),3.17-3.08(m,2H),2.14-2.05(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H),0.87-0.81(m,4H)。
实施例33化合物73和74的合成
Figure BDA0003718761740000801
步骤1：59-1(1.56g，10mmol)、碳酸铯(6.52g，20mmol)和(S)-4-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(1.53g，15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到73-1(粗品)。
步骤2：0℃下向73-1(粗品，10mmol)和咪唑(2.04g，30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入叔丁基氯二苯基硅烷(4.13g，15mmol)，然后在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到73-2。
按照实施例1中化合物1-8的合成程序，由73-2制备化合物73-3。
步骤3：在室温下向73-3(2.35g，3.5mmol)在乙酸(50mL)中的混合物中滴加钨酸钠(1.03g，3.5mmol)、30％过氧化氢水溶液(5.93g，52.3mmol)。将反应混合物搅拌3小时。所得混合物用水稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，用碳酸钠固体调节至pH～9。混合物用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向残余物中加入二噁烷(50mL)和双(频哪醇)二硼(5.1g，20mmol)，然后在100℃搅拌3小时。将所得混合物浓缩并用石油醚稀释，过滤并用石油醚洗涤。将收集的固体干燥，得到73-4。
按照实施例5中化合物6的合成程序由73-4制备化合物73-5。
步骤4：向73-5(200mg，0.43mmol)和碘化亚铜(41mg，0.21mmol)在乙腈(5mL)中的混合物中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(229mg，1.28mmol)，然后在60℃搅拌1小时。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷/甲醇＝20/1萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/0.05％FA的水溶液：10％～95％)纯化残余物，得到73和74。
73：LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝518.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.86(s,1H),11.38(s,1H),9.24-9.05(m,2H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.03-6.55(m,1H),4.63-4.48(m,1H),4.28-4.12(m,2H),3.32(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.79(m,4H)；19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-79.10(2F).。
74：LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝496.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.85(s,1H),11.38(s,1H),9.19-9.08(m,2H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.79(d,J＝2.8Hz,1H),5.33-5.14(m,1H),4.36-4.17(m,2H),3.32(s,3H),2.15-2.00(m,1H),1.30(d,J＝6.4Hz,3H),0.87-0.79(m,4H)。
实施例33化合物86和87的合成
Figure BDA0003718761740000811
步骤1：向[(4-甲氧基苯基)甲基](甲基)胺(2.34g，15.477mmol)在二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入3-氧代环丁烷甲酸乙酯(2g，14.070mmol)和乙酸(0.806mL，14.070mmol)，然后在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.93g，28.139mmol)并在室温下搅拌2小时。将反应用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-6％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到86-1。
步骤2：向86-1(2.9g，10.456mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.581mL，20.911mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩并倒入水中。水相用乙酸乙酯洗涤，水层用饱和柠檬酸溶液酸化。水层用氯仿和异丙醇(3:1)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到86-2。
步骤3：86-2(1000mg，4.011mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.28g，6.016mmol)、乙基双(丙-2-基)胺(1.989mL，12.033mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液在室温下搅拌5分钟。然后加入氯化铵(0.282mL，8.022mmol)，在室温下搅拌2小时。反应混合物通过制备型HPLC(乙腈/碳酸氢铵水溶液)纯化，得到86-3。
步骤4：向86-3(400mg，1.611mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入钯碳(10％，80mg)。混合物在氢气下于50℃搅拌17小时。将混合物过滤并浓缩，得到86-4。
步骤5：86-4(200mg，1.560mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.501mL，2.340mmol)和三乙胺(0.651mL，4.681mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(乙腈/碳酸氢铵水溶液)纯化，得到86-5。
按照实施例4中化合物5的合成程序由86-5制备化合物86-6。
步骤6：向86-6(97mg，0.168mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，然后在室温下搅拌1小时。将反应用二氯甲烷稀释并真空浓缩。残余物通过手性制备型SFC(
Figure BDA0003718761740000822
IG，用超临界CO2/MeOH洗脱)纯化，得到86和粗品87。粗品87通过制备型HPLC(乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液＝22％)进一步纯化。
86：手性SFC分析：>99％de。保留时间：
Figure BDA0003718761740000823
IG 100*3mm 3μm(35℃)上5.231分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi 2.0mL/min。
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝477.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.99(s,1H),11.07(s,1H),9.41(s,1H),9.16(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),3.33(s,3H),3.11-2.92(m,2H),2.42-2.26(m,2H),2.18(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.11-1.01(m,2H),0.90-0.77(m,2H)。
87：手性SFC分析：96.94％de。保留时间：
Figure BDA0003718761740000824
IG 100*3mm 3μm(35℃)上3.814分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi 2.0mL/min。
LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝477.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.02(s,1H),11.15(s,1H),9.45(s,1H),9.17(s,1H),8.91-8.61(m,2H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.4Hz,1H),3.79-3.74(m,1H),3.48-3.41(m,1H),3.35(s,3H),2.47-2.35(m,7H),2.19-2.07(m,1H),1.10-1.03(m,2H),0.86-0.77(m,2H)。
实施例34化合物94和95的合成
Figure BDA0003718761740000821
步骤1：在1L烧瓶中加入2-氯-3-碘吡啶(10g，41.764mmol)、3-巯基丙酸庚烷-3-基酯(11.40g，52.205mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(3.82g，4.176mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(4.83g，8.353mmol)、N,N-二异丙基乙胺(13.49g，104.410mmol)和二噁烷(300mL)。将混合物在N2气氛和100℃下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层在真空下浓缩。通过相柱色谱法(0～20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到94-1。
步骤2：在0℃下，在100mL烧瓶中加入94-1(500mg，1.516mmol)和四氢呋喃(10mL)、甲醇钠(122.79mg，2.273mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。94-2不经纯化用于下一步。
步骤3：向250mL烧瓶中加入94-2(3.6g，31.989mmol)、1-溴-3-氯丙烷(5.54g，35.188mmol)、三乙胺(2.27g，22.400mmol)和四氢呋喃(50ml)。将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层在真空下浓缩。通过柱色谱法(0～30％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到94-3。
步骤4：向250mL烧瓶中加入94-3(3.20g，14.405mmol)和甲醇(100mL)、碘苯二乙酸酯(11.60g，36.013mmol)、氨基甲酸铵(2.81g，36.013mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。通过柱色谱法(0～100％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到94-4。
步骤5：将94-4(2.6g，10.271mmol)在氢氧化铵溶液(55mL，0.1wt％)中的溶液在密封管中在80℃搅拌4小时。将冷却的反应混合物减压浓缩至干。通过快速柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化残余物，得到94-5。
步骤6：将94-5(1.5g，6.922mmol)在氢氧化铵溶液(25mL，28wt％)中的溶液在密封管中于120℃搅拌18小时。浓缩混合物。混合物用二氯甲烷稀释，过滤。浓缩滤液得到94-6。
按照与实施例4中化合物5-8相似的合成程序由1-3和5-2制备化合物94-7。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序由94-7和94-6制备化合物94和95。
对映异构体1：94手性SFC分析：98.04％ee。Reprosil Chiral-AM(类似于Daicel
Figure BDA0003718761740000831
AD)100*3mm 3μm(35℃)上的保留时间6.188分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝445.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.86(s,1H),11.21(s,1H),9.41(s,1H),9.14(s,1H),8.59(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.31(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0Hz,4.8Hz,1H),3.84-3.73(m,2H),3.67-3.55(m,1H),3.54-3.43(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.36-2.24(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.45-1.35(m,2H),0.96-0.75(m,4H)。
对映异构体2：95手性SFC分析：98.88％ee。Reprosil Chiral-AM(类似于Daicel
Figure BDA0003718761740000832
AD)100*3mm 3μm(35℃)上的保留时间7.186分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝445.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.89(s,1H),11.21(s,1H),9.41(s,1H),9.14(s,1H),8.60-8.57(m,1H),8.29(dd,J＝8.0Hz,1.2Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.86-3.69(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.55-3.46(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.35-2.23(m,1H),2.22-2.07(m,1H),1.46-1.34(m,2H),0.96-0.74(m,4H)。
实施例35化合物96的合成
Figure BDA0003718761740000841
步骤1：在0℃下向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸乙酯(14.4g，65.16mmol)在乙腈(75mL)和水(11mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基-乙胺(25.3g，195.48mmol)和溴化锂(17g，195.48mmol)，然后在室温下搅拌16小时。过滤混合物并用乙腈冲洗，得到96-1。
步骤2：在0℃向96-1(9g，45.24mmol)在甲醇(100ml)中的溶液中分批加入甲醇钠(3.66g，67.86mmol)，然后室温搅拌16小时。然后加入甲醇钠(2.44g，45.24mmol)并在室温下搅拌3小时。用2M盐酸水溶液将混合物调节至pH＝2～3并浓缩。残余物通过制备型HPLC(乙腈/0.05％三氟乙酸的水溶液：0％～95％)纯化，得到96-2(粗品，直接用于下一步)。
步骤3：将96-2(10.08g，53.62mmol)和N,N'-羰基二咪唑(13.03g，80.43mmol)在四氢呋喃(200mL)中的混合物在60℃下搅拌4小时。在0℃下将所得混合物滴加到预搅拌的3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(21.88g，128.69mmol)、三乙胺(19.5g，193.03mmol)和氯化镁(15.3g，160.86mmol)在乙腈(400mL)中的混合物中，然后在室温下搅拌16小时。混合物用甲醇淬灭，用2M盐酸水溶液调节至pH～4，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到96-3。
步骤4：在0℃向96-3(10.2g，39.43mmol)和碳酸钾(5.44g，39.43mmol)在丙酮(120mL)中的溶液中滴加三氘代(碘)甲烷(5.72g，39.43mmol)，然后在30℃搅拌16小时。过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到96-4。
步骤5：将96-4(3.2g，11.61mmol)在乙酸(20mL)和浓盐酸(10mL)中的混合物在100℃搅拌16小时。然后冷却至室温并浓缩。残余物用水稀释并过滤。滤饼用乙腈制浆并过滤，得到96-5。
步骤6：在室温下向96-5(1.13g，6.61mmol)在三氯氧化磷(10mL)中的混合物中加入N,N-二乙基苯胺(985mg，6.61mmol)，然后在100℃搅拌1小时。然后冷却至室温并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并缓慢倒入冰水中。有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到96-6。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序，由96-6和5-2制备化合物96-7。
按照实施例4中化合物5的合成程序，由96-7和5-4制备化合物96。
96为1.0当量的甲酸盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝419.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.61(s,1H),11.38(s,1H),9.44(s,1H),8.63(s,1H),8.43(s,1H),8.28(d,J＝6.4Hz,1H),7.36(s,1H),3.32-3.24(m,5H),2.47-2.43(m,1H),1.45-1.36(m,2H),0.94-0.71(m,4H)。
实施例36化合物97和98的合成
Figure BDA0003718761740000851
步骤1：在100mL烧瓶中加入94-2(来自实施例34，2.666mmol)、碘甲烷(0.166mL，2.666mmol)、三乙胺(0.371mL，2.666mmol)和四氢呋喃(20mL)。将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层真空浓缩。残余物通过相柱色谱法(0～30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到97-1。
按照实施例34中化合物94-4的合成程序由97-1制备化合物97-2。
步骤2：在0℃下，向97-2(427mg，2.240mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(179mg，7.458mmol)并搅拌15分钟。然后将碘甲烷(0.418mL，6.719mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌3小时。反应完成后，用冰水淬灭，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(0-75％乙酸乙酯的石油醚溶液)纯化，得到97-3。
步骤3：将97-3(1.3g，6.351mmol)在氢氧化铵(25ml)中的溶液在密封管中在120℃搅拌18小时。通过过滤收集固体并用水洗涤，得到97-4。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序，由94-7和97-4制备化合物97和98。
对映异构体1：97手性SFC分析：98.62％ee。
Figure BDA0003718761740000852
OJ 100*3mm 3μm(35℃)上的保留时间3.490分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800bar，1.5mL/min。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝433.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.88(s,1H),11.20(s,1H),9.47(s,1H),9.08(s,1H),8.57(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.23(s,3H),2.69(s,3H),2.47-2.43(m,1H),1.45-1.36(m,2H),0.95-0.82(m,3H),0.78-0.72(m,1H)。
对映异构体2：98手性SFC分析：>99.5％ee。
Figure BDA0003718761740000853
OJ 100*3mm 3μm(35℃)上的保留时间3.862分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800bar，1.5mL/min。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝433.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.88(s,1H),11.20(s,1H),9.48(s,1H),9.08(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),3.24(s,3H),2.68(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.45-1.35(m,2H),0.96-0.77(m,4H)。
实施例37化合物100的合成
Figure BDA0003718761740000861
步骤1：在0℃下向5-甲氧基-2-硝基吡啶-3-胺(7.7g，45.524mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80ml)中的溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.10g，45.524mmol)。反应混合物在20～25℃下搅拌3小时。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得100-1。
步骤2：在N2保护下向100-1(8.3g，33.462mmol)在二噁烷(332mL)中的溶液中加入甲基硼酸(10.02g，167.312mmol)、碳酸钾(13.87g，100.387mmol)和四(三苯基膦)钯(3.87g，3.346mmol)，然后加热回流4小时。将反应混合物浓缩，硅胶柱色谱法(用石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:10洗脱)纯化得到100-2。
步骤3：在0℃下向亚硝酸叔丁酯(3.437mL，28.662mmol)在二氯甲烷(360mL)中的溶液中加入二甲基二硫醚(3.387mL，38.216mmol)，然后向该溶液中滴加100-2(3.5g，19.108mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，并使其升温至室温保持4小时。然后向溶液中加入石油醚，通过硅胶柱色谱法过滤，用二氯甲烷洗脱，得到100-3。
步骤4：向100-3(1.2g，5.601mmol)在乙醇(12mL)和水(6mL)中的溶液中加入氯化铵(3g，56.009mmol)和铁粉(0.94g，16.803mmol)。将混合物在90℃加热2小时。将反应混合物浓缩，用硅胶柱色谱法纯化，得到100-4。
按照实施例4中化合物5的合成程序由100-4制备化合物100。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝464.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.88(s,1H),11.14(s,1H),9.57(s,1H),9.13(s,1H),7.70(s,1H),3.91(s,3H),3.31(s,3H),2.47(s,3H),2.46-2.43(m,1H),1.43-1.35(m,2H),0.98-0.83(m,3H),0.80-0.70(m,1H)。
实施例38化合物103的合成
Figure BDA0003718761740000862
步骤1：冰冷却条件下向(E)-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(1g，7.037mmol)和三乙胺(1.09g)在乙酸乙酯(7.2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(13.74g)。将反应在室温搅拌2小时。过滤混合物，减压浓缩滤液。向残余物中加入水，并将混合物搅拌15分钟。过滤析出的沉淀，减压干燥，得到103-1。
步骤2：向103-1(18.3g，61.76mmol)和巯基乙酸甲酯(8.4mL，93.931mmol)在乙醇(54mL)中的混合物中滴加吡啶(6.94mL)。将反应搅拌30分钟。然后将反应混合物在冷乙醚和冰水之间分配。水层用冷乙醚萃取。合并的醚层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。向该物质在无水乙醇(20mL)中的溶液中滴加三乙胺(1.858mL，13.33mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤并干燥以提供103-2。
步骤3：将浓盐酸(100mL)中的103-2(18g，78.176mmol)加热回流16小时。将混合物冷却至0℃并过滤，滤饼用乙醚洗涤，真空干燥得到103-3(粗品)。
步骤4：在0℃下历时5分钟向103-3(13.35g，92.605mmol)在甲醇(70mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(10mL)。将该溶液在70℃搅拌1小时。将混合物浓缩得到103-4。
按照实施例37中化合物100-3的合成程序，由103-4制备化合物103-5。
步骤5：在0℃向103-5(1.2g，6.340mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.319g，9.510mmol)。将该溶液在室温下再搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，用乙酸乙酯：石油醚(10mL：5mL)重结晶，得到103-6。
步骤6：在氮气气氛下于20℃下，向103-6(254mg，1.450mmol)在叔丁醇(5mL)中的溶液中滴加二苯基磷酰叠氮化物(0.405mL)和三乙胺(0.404mL)。将混合物在氮气气氛下于100℃搅拌5小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙醚稀释。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化，得到103-7。
按照实施例4中化合物5的合成程序由103-7制备化合物103-8。
步骤7：向103-8(2g，7.185mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中加入3M盐酸/甲醇(40mL)。然后将反应在氮气气氛下在50℃搅拌3小时。将混合物冷却至室温并过滤，得到103-9。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序，由103-9制备化合物103。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝426.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.45(s,1H),11.26(s,1H),9.72(s,1H),9.69(s,1H),9.21(s,1H),3.38(s,3H),2.49-2.45(m,1H),1.48-1.37(m,2H),0.94-0.74(m,4H)。
实施例39化合物109的合成
Figure BDA0003718761740000881
步骤1：在-60℃在N2气氛下向5-5(2.75g，12.55mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物中滴加丁基锂(17.6mL，2.5M己烷溶液，43.93mmol)。然后搅拌0.5小时。在-60℃向上述混合物中滴加氧杂环丁烷-3-酮(3.16g，43.93mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，然后搅拌1小时。混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用盐水稀释并用四氢呋喃萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.05)纯化，得到109-1。
步骤2：在0℃和N2气氛下向109-1(1g，4.71mmol)和叔丁基二甲基氯化硅(923mg，6.12mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(932mg，6.12mmol)，然后在室温下搅拌16小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到109-2。
按照实施例1中化合物1-7的合成程序，由109-2和1-3制备化合物109-3。
步骤3：在室温下向109-3(570mg，1.14mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(1.26mL，1.26mmol，1M的THF溶液)，然后搅拌1小时。混合物用水稀释并搅拌5分钟。将混合物过滤并用水和乙腈冲洗，得到109-4。
步骤4：在-70℃和N2气氛下，向109-4(390mg，1.01mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中滴加二乙氨基三氟化硫(403mg，2.50mmol)，然后搅拌2小时。将混合物升温至-10℃，然后搅拌2小时。混合物在5℃搅拌16小时。所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到109-5。
按照实施例4中化合物5的合成程序由109-5制备化合物109。109为2.0当量的甲酸盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝494.2；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.25(s,1H),11.27(s,1H),9.55(s,1H),9.21(s,1H),8.90-8.67(m,1H),8.42(s,2H),8.36-8.23(m,1H),5.07-4.93(m,4H),3.38(s,3H),2.47-2.42(m,1H),1.44-1.35(m,2H),0.93-0.82(m,3H),0.78-0.73(m,1H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-143.83(1F)。
实施例40化合物120的合成
Figure BDA0003718761740000891
步骤1：在-65℃和氮气气氛下，向5-5(1.3g，5.96mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物中滴加正丁基锂(13mL，3.5当量，1.3M)，然后在-65℃搅拌10分钟。在-65℃向所得混合物中加入丙酮(2g，6.0当量)，然后在-65℃搅拌5分钟。用盐水淬灭反应，用四氢呋喃萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇＝100:0～50:1洗脱，得到120-1。
按照实施例4中化合物5的合成程序由120-1制备化合物120。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝478.4；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.08(s,1H),11.21(s,1H),9.50(s,1H),9.18(s,1H),8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(d,J＝2.4Hz,1H),5.46(s,1H),3.36(s,3H),2.50-2.45(m,1H),1.51(s,6H),1.47-1.36(m,2H),1.00-0.73(m,4H)。
实施例41化合物123的合成
Figure BDA0003718761740000892
步骤1：在-65℃下向2-环丙基噻唑(2g，15.974mmol)在四氢呋喃(50mL)中的-78℃溶液中加入正丁基锂(7.688mL，19.169mmol，2.5M的己烷溶液)，然后在-78℃搅拌30分钟，之后在30分钟内分批加入六氯乙烷(2.170mL，19.169mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后升温至室温。混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释。混合物用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到123-1。
步骤2：在0℃下将123-1(2g，12.528mmol)在硫酸(10mL)中的溶液缓慢添加到硫酸(15mL)和硝酸(7mL)的混合物中。将反应混合物升至室温并搅拌2小时。将混合物倒入冰水中并搅拌1小时。有机相用1M碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。浓缩有机相，得到123-2。
按照实施例4中化合物5-4的合成程序由123-2制备化合物123-3。
按照实施例4中化合物5的合成程序，由123-3制备化合物123。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝466.1；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.33(s,1H),9.45(s,1H),8.88(s,1H),8.10(s,1H),3.21(s,3H),2.26-2.18(m,2H),1.64-1.61(m,1H),1.58-1.44(m,3H),1.28-1.27(m,2H),1.15-1.09(m,1H),1.07-0.97(m,3H)。
实施例42化合物124的合成
Figure BDA0003718761740000901
步骤1：在室温下向5-5(5g，22.820mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(11.54g，57.05mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应用氢氧化钠水溶液(1N)淬灭，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷)纯化，得到124-1。
步骤2：124-1(1.8g，7.168mmol)、3,3-二氟氮杂环丁烷(2.79g，21.505mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.66g，0.717mmol)、碳酸铯(389.03mg，1.194mmol)和2-(二环己基膦)-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(75.94mg，0.159mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液在N2气氛下在110℃搅拌6小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到124-2.
步骤3：用溴化四丁基铵(2446.16mg，7.597mmol)和亚硝酸叔丁酯(6.769mL，56.976mmol)处理124-2(1.5g，5.698mmol)在二溴甲烷(50mL)中的溶液并在室温下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到124-3。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序由124-3制备化合物124。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝511.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.78(s,1H),11.15(s,1H),9.14-9.11(m,2H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),4.47(t,J＝12.0Hz,4H),3.30(s,3H),2.47-2.41(m,1H),1.47-1.32(m,2H),0.95-0.71(m,4H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6,ppm):δ-98.27(2F)。
实施例43化合物126的合成
Figure BDA0003718761740000902
步骤1：将5-5(1g，219.1mmol)和氰化铜(820mg，89.56mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液在155℃搅拌12小时。将混合物倒入氯化铵水溶液(50mL)中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到126-1。
步骤2：在室温下向126-1(200mg，1.211mmol)在二溴甲烷(5mL)中的溶液中加入溴化四丁基铵(1560.92mg，4.842mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.440mL，12.105mmol)，然后搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)纯化，得到126-2。
步骤3：向1-3(10g，48.537mmol)在二甲亚砜(100mL)中的溶液中加入4-甲氧基苄胺(7.32g，53.391mmol)和氟化钾(8.46g，145.611mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3小时，将混合物冷却至室温，倒入水中。过滤收集固体，真空干燥，得到126-3。
按照实施例4中化合物5-8的合成程序，由126-3和5-2制备化合物126-4。
按照实施例23中化合物50-3的合成程序，由126-4制备化合物126-5。
按照实施例4中化合物5的合成程序，由126-5和126-2制备化合物126。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝445.1；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ12.49(s,1H),11.36(s,1H),9.54(s,1H),9.28(s,1H),9.03(s,1H),8.61(s,1H),3.42(s,3H),2.50-2.46(m,1H),1.46-1.39(m,2H),0.98-0.74(m,4H)。
实施例44化合物129和130的合成
Figure BDA0003718761740000911
按照实施例7中化合物8-3的合成程序由5-2制备化合物129-1。
按照实施例7中化合物8的合成程序由129-1制备化合物129和130。化合物129和130通过制备型SFC(使用MeOH/CO2的
Figure BDA0003718761740000912
AD)纯化。
129：手性SFC分析：99.44％ee。
Figure BDA0003718761740000913
AD-3 100*3mm 3μm色谱柱(35℃)上的保留时间为2.420分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。
129：LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝431.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.76(s,1H),10.14(s,1H),9.32(br s,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.95-4.74(m,2H),3.71(s,3H),2.27-2.17(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.20-1.12(m,1H),1.10-0.96(m,3H)。
130：手性SFC分析：>99.5％ee。
Figure BDA0003718761740000914
AD-3 100*3mm 3μm色谱柱(35℃)上的保留时间3.892分钟；流动相：MeOH(0.1％DEA)在CO2中，1800psi，1.5mL/min。
130:LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝431.2；1H-NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ12.71(s,1H),10.12(s,1H),9.33(br s,1H),8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),4.95-4.73(m,2H),3.69(s,3H),2.28-2.25(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.17-1.08(m,1H),1.07-0.94(m,3H)。
本公开的化合物可以按照上文描述的类似程序和方法制备。表1显示了所制备的代表性化合物的表征。
表1.本公开的代表性化合物的表征
Figure BDA0003718761740000921
Figure BDA0003718761740000931
Figure BDA0003718761740000941
Figure BDA0003718761740000951
Figure BDA0003718761740000961
Figure BDA0003718761740000971
Figure BDA0003718761740000981
Figure BDA0003718761740000991
Figure BDA0003718761740001001
Figure BDA0003718761740001011
Figure BDA0003718761740001021
Figure BDA0003718761740001031
Figure BDA0003718761740001041
HEK-Blue IL-23STAT3报告基因检测
HEK-Blue IL23细胞(InvivoGen目录#HKB-IL23)设计用于通过监测STAT3通路的激活来检测生物活性的IL-23。它们是通过将人类IL-23受体基因STAT3和SEAP(分泌型胚胎碱性磷酸酶)报告基因稳定地导入人类HEK293细胞系而产生的。
简而言之，将在补充有10％热灭活FBS(约180ul)的DMEM培养基中的约50,000个细胞接种到每个孔中，并在37℃和5％CO2的空气中孵育48小时。在第3天，将1微升化合物和20微升IL-23分别转移到测定板中。将测定板留在37℃培养箱中过夜。将2微升细胞上清液转移到384孔板中，并在每个孔中加入18ul重悬的QUANTI-Blue溶液。使用Tecan Spark在OD655测定SEAP水平。
未添加IL23的细胞用作低对照。用IL23刺激的细胞用作高对照。抑制率的计算公式为：％抑制＝100*(高对照-处理孔)/(高对照-低对照)。IL-23报告基因测定抑制IC50用以下等式计算：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
表2.代表性化合物对HEK-Blue IL23报告基因的抑制
Figure BDA0003718761740001042
Figure BDA0003718761740001051
Figure BDA0003718761740001061
简要说明和摘要部分可以阐述如发明人所设想的本发明的一个或多个示例性实施方案，但不是所有示例性实施方案，因此不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助功能构建模块描述了本发明，这些功能构建模块说明了特定功能的实现及其关系。为了描述的方便，这里已经任意定义了这些功能构建模块的边界。只要适当地执行指定的功能及其关系，就可以定义替代边界。
关于描述为一个属的本发明的方面，所有个体种类都单独地被认为是本发明的独立方面。如果本发明的方面被描述为“包括”一个特征，则实施方案也被预期是“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”。
具体实施方案的上述描述将非常充分地揭示本发明的一般性质，使其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在无需过度实验并且不偏离本发明的一般概念的情况下，容易地修改和/或适应各种应用，例如具体实施方案。因此，基于本文所呈现的教导和指导，此类修改和适应旨在处于所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文中的措辞或术语是出于描述而非限制的目的，使得本说明书的术语或措辞将由本领域技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施方案的限制。
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以以任何和所有变化形式组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示以引用方式并入的程度相同。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则应以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

Claims (65)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003718761730000011
其中：
X1是CR10或N；
Y是CR10或N；
L1是NR11、
Figure FDA0003718761730000012
或不存在；
L2是任选取代的C1-4亚烷基、任选取代的C1-4亚杂烷基、任选取代的C3-6亚环烷基、任选取代的4-6元亚杂环基或NH；
X2为O或NR13；
Figure FDA0003718761730000013
表示任选取代的苯基或任选取代的6元杂芳基环，
其中：
J1是CR14或N；
J2是CR15或N；
J3是CR16或N；
J4是CR17或N；和
J5是C；
或者
Figure FDA0003718761730000014
表示任选取代的5元杂芳基环，
其中：
J1是CR18、NR19、O、S或N；
J4是CR20、NR21、O、S或N；
J5是C或N；和
J2和J3中的一个不存在，并且J2和J3中的另一个为O、S、N、NR22或CR23；
其中：
R1是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-10碳环、任选取代的4-10元杂环、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R2是氢、CD3、任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4杂烷基；
R3是氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6杂烷基或氮保护基团；
R4是氢、任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6杂烷基；
其中：
R10在每次出现时为氢、卤素、CN、OH、任选被F取代的C1-4烷基、任选被F取代的C1-4烷氧基、或任选被一个或多个独立地选自F、甲基和OH的取代基取代的C3-6环烷基；
R11、R12和R13各自独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的C3-6环烷基；或R11和R12与中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；
R14、R15、R16、R17、R18、R20和R23各自独立地为卤素、RA、ORA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、CORA、COORA、CN、NRBRC、CONRBRC、S(O)2NRBRC、或NO2，
R19、R21和R22各自独立地为RA、CORA、COORA、S(O)2RA、S(O)2NRBRC或CONRBRC，
其中RA在每次出现时独立地为氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-8碳环基、任选取代的C1-4杂烷基，任选取代的4-8元杂环基，任选取代的5或6元杂芳基，或任选取代的苯基，
其中RB和RC在每次出现时各自独立地为RA、-C(O)-RA、-COORA、S(O)2RA、CONRB'RC'，其中RB'和RC'中的每一个独立地为RA；
或RB和RC与它们都连接的氮一起连接形成任选取代的4-8元环结构；
或R4和R13，如果适用的话，与中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；
或R4和R14、R13和R14、R14和R15、R15和R16、或R16和R17，如果适用的话，连同各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构；或者
R13和R18、R13和R19、R18和R22、R18和R23、R19和R22、R19和R23、R20和R22、R20和R23、R21和R22，或R21和R23，如果适用的话，与各自的中间原子一起连接形成任选取代的5-8元环结构。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I-1、式I-2或式I-3：
Figure FDA0003718761730000021
Figure FDA0003718761730000031
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I-1-A、I-1-B、I-1-C、或式I-1-D：
Figure FDA0003718761730000032
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5或I-1-A-6：
Figure FDA0003718761730000033
Figure FDA0003718761730000041
其中：
式I-1-A-4中的环A是5-8元环，除了其中所示的环S和N原子之外，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
式I-1-A-5中的环B是5-8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
式I-1-A-6中的环C是5-8元环，任选地包含一个或多个独立地选自N、O或S的环杂原子，
其中：
在化合价允许的情况下，n是0-6的整数(例如，0、1或2)；
RD在每次出现时独立地为卤素、GA、OGA、OH、CN或NGBGC，或两个RD形成键、氧代或环结构；
其中GA在每次出现时独立地为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的4-8元杂环基，
其中GB和GC在每次出现时独立地为氢、GA、COGA或S(O)2GA。
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9、I-1-A-10、I-1-A-11、I-1-A-12、I-1-A-13、I-1-A-14或I-1-A-15：
Figure FDA0003718761730000051
其中：
在化合价允许的情况下，m是0-4的整数(例如0、1或2)；
RE在每次出现时独立地为F、Cl、GD、OGD、OH或CN，或两个RE形成键、氧代或环结构；
其中GD在每次出现时独立地为任选取代的C1-4烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-4杂烷基或任选取代的4-8元杂环基。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR14，并且R14是氢、卤素(例如，F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，
其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
7.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR14，并且R14是氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(例如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。
8.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR14，并且R14是氢、F、CH3、CH2OH、OCH3或环丙基。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR15，并且R15是氢、卤素(例如，F或Cl)、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE、O-(C1-4亚烷基)-GE、SGE、S(O)-GE或S(O)2-GE，
其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
10.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR15，并且R15为氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、羟基取代的C1-4烷基(如羟甲基、羟乙基等)、氟取代的C1-4烷基(如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、环丙基、环丁基、氮杂环丁烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、C1-4烷硫基(例如CH3S-)、氟取代的C1-4烷硫基(例如CF3S-)、环丙氧基或环丁氧基。
11.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR15，并且R15为氢、F、Cl、CN、CH3、CH2CH3、CHF2、CF3、OCH3、OCH2CH3、O-CH(CH3)2、OCF3、SCF3或环丙基，或者R15选自：
Figure FDA0003718761730000071
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR16，并且R16为氢、F、Cl、GE、-(C1-4亚烷基)-GE、OH、CN、OGE或O-(C1-4亚烷基)-GE，
其中GE是C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
13.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR16，并且R16为氢、F、Cl、CN、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、氟取代的C1-4烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)、OH、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氟取代的C1-4烷氧基(例如CF3O-、CF3CH2O-等)、环丙氧基或环丁氧基。
14.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J3是CR16，并且R16为氢、F、Cl、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基或环丁基。
15.根据权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR14，J2是CR15，并且R14和R15的至少一个不为氢。
16.根据权利要求1-14中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR14，J2是CR15，J3是CR16，并且R14、R15和R16都为氢。
17.根据权利要求1-3和6-16中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当J4是CR17时，R17为氢。
18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000081
部分表示具有1-3个独立地选自S、O和N的环杂原子的任选取代的5元杂芳基环。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式I-1-E、I-1-F或I-1-G：
Figure FDA0003718761730000082
20.根据权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J1是CR18，并且R18是氢、卤素(例如，F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
21.根据权利要求18-20中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是CR23，J3不存在，并且R23是氢、卤素(例如，F、Cl)、CN、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
22.根据权利要求18-20中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，J2是NR22，J3不存在，并且R22是氢、C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环基，其中C1-6烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基中的每一个任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
23.根据权利要求1-22中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2为O。
24.根据权利要求1-22中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X2为NR13。
25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R13为氢或甲基。
26.根据权利要求1-25中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4是任选地被一个或多个独立地选自F、OH和C1-4杂烷基的取代基取代的C1-4烷基，或者当适用时，R4和R13与中间原子连接在一起形成任选取代的5-8元环结构，例如
Figure FDA0003718761730000091
27.根据权利要求1-25中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4是甲基。
28.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000092
部分选自：
Figure FDA0003718761730000093
Figure FDA0003718761730000101
29.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000102
部分选自：
Figure FDA0003718761730000103
30.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000104
部分选自：
Figure FDA0003718761730000111
31.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000112
部分选自：
Figure FDA0003718761730000113
32.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000121
部分选自：
Figure FDA0003718761730000122
33.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
Figure FDA0003718761730000123
部分选自：
Figure FDA0003718761730000124
34.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为NR11。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中C1-4烷基或C3-6环烷基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自F、C1-4烷基(例如甲基)和OH的取代基取代。
36.根据权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11是氢。
37.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为
Figure FDA0003718761730000125
38.根据权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11是氢。
39.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为
Figure FDA0003718761730000126
40.根据权利要求39所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11是氢。
41.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1为
Figure FDA0003718761730000131
42.根据权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R11是氢并且R12是氢。
43.根据权利要求1-42中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自：1)单环C3-6环烷基；2)螺环、稠合或桥连双环C4-10环烷基；3)具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的单环4-8元杂环基；4)具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的螺环、稠合或桥连双环5-10元杂环基；5)苯基；6)具有1或2个环氮原子的6元杂芳基；7)具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基；8)具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的8-10元双环杂芳基；和9)C1-6烷基，其中1)-9)中的每一个基团任选地被一个或多个G1取代，其中G1在每次出现时独立地为卤素(例如，F或Cl)、G1A、OG1A、(C1-4亚烷基)-G1A、O-(C1-4亚烷基)-G1A、OH、CN或NG1BG1C或两个G1形成键、氧代或环结构，其中：
G1A每次出现时独立地为：
i)C1-6烷基，
ii)C3-6环烷基，
iii)C1-4杂烷基，
iv)具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-8元杂环基，
v)苯基，或
vi)具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基，
其中i)-vi)中的每一个任选地被取代，例如被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基各自独立地选自F、Cl、CN、OH、氧代(如化合价允许)、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环基、苯基或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-6元杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基独立地任选被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立地选自F、Cl、CN、OH、氧代(如化合价允许)、任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C1-4烷基、任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C1-4杂烷基和任选被一个或多个(例如1-3个)G1D取代的C3-6环烷基，其中G1D在每次出现时为F、OH或C1-4烷基，
其中G1B和G1C在每次出现时独立地为氢、G1A、(C1-4亚烷基)-G1A、COG1A、CO-(C1-4亚烷基)-G1A、S(O)2G1A或S(O)2-(C1-4亚烷基)-G1A。
44.根据权利要求1-33或43中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1不存在。
45.根据权利要求44所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被一个或多个G2取代，其中G2在每次出现时独立地为卤素(例如，F或Cl)、G2A、OG2A、(C1-4亚烷基)-G2A、O-(C1-4亚烷基)-G2A、OH、CN或NG2BG2C，或两个G2形成环结构，
其中G2A在每次出现时独立地是C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4杂烷基或具有1-3个独立地选自O、N和S的杂原子的4-8元杂环基，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-4杂烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)各自独立地选自F、Cl、OH、C1-4烷基、氟取代的C1-4烷基、C1-4杂烷基或氟取代的C1-4杂烷基的取代基取代，
其中G2B和G2C在每次出现时独立地为氢、G2A、(C1-4亚烷基)-G2A、COG2A、CO-(C1-4亚烷基)-G2A、S(O)2G2A或S(O)2-(C1-4亚烷基)-G2A。
46.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1-R1选自：
Figure FDA0003718761730000141
47.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1-R1选自：
Figure FDA0003718761730000151
48.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1-R1是：
Figure FDA0003718761730000152
49.根据权利要求1-33中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L1-R1选自：
Figure FDA0003718761730000153
50.根据权利要求1-49中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L2是NH。
51.根据权利要求1-49中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L2是C1-4亚烷基或亚环丙基。
52.根据权利要求1-51中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2是氢、C1-4烷基或CD3。
53.根据权利要求1-49中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L2-R2选自：
Figure FDA0003718761730000154
54.根据权利要求1-49中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L2-R2是：
Figure FDA0003718761730000161
55.根据权利要求1-54中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3是氢。
56.选自化合物编号1-133的化合物或其药学上可接受的盐。
57.一种药物组合物，包括根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
58.一种在有需要的受试者中抑制Tyk2介导的信号转导的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
59.一种在有需要的受试者中调节IL-12、IL-23和/或干扰素-α的功能的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
60.一种在有需要的受试者中治疗或预防由Tyk2介导(例如，由IL-12、IL-23和/或干扰素-α介导)的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
61.一种在有需要的受试者中治疗或预防增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
62.一种在有需要的受试者中治疗或预防自身免疫性和/或炎症性疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
63.一种在有需要的受试者中治疗或预防例如2型糖尿病或动脉粥样硬化的代谢性疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
64.一种在有需要的受试者中治疗或预防癌症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物。
65.一种在有需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，该方法包括向受试者给药有效量的根据权利要求1-56中的任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求57的药物组合物，其中所述疾病或病症为选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、干燥综合征和硬皮病的一种或多种疾病或病症。
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