TW201835065A - 囊性纖維化跨膜傳導調控劑之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調節劑之方法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示式(I)化合物，

Description

囊性纖維化跨膜傳導調控劑之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調節劑之方法
本文揭示囊性纖維化跨膜傳導調控劑(CFTR)之調節劑、含有該調節劑之醫藥組合物、囊性纖維化之治療方法及製備該調節劑之方法。
囊性纖維化(CF)係影響全世界大約70,000名兒童及成人之隱性遺傳病。儘管在CF之治療中取得進展，但無法治癒。
在患有CF之患者中，在呼吸上皮中內源性表現之CFTR之突變導致頂端陰離子分泌減少，從而造成離子及流體運輸失衡。所得陰離子運輸減少可促成肺中黏液累積增強及伴隨的微生物感染，從而最終導致CF患者死亡。除呼吸疾病以外，CF患者通常遭受胃腸問題及胰臟功能不全，若不加以治療則會導致死亡。另外，患囊性纖維化之大多數男性係不孕的，且患有囊性纖維化之女性的生育力會降低。
CFTR基因之序列分析已揭露造成突變之多種疾病(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61：863：870；及Kerem,B-S.等人(1989)Science 245：1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今，已鑑別出2000種以上CF基因突變；目前，CFTR2資料庫含有該等經鑑別突變中之僅322種之資訊，且有足夠的證據將281種突 變定義為致病性。最盛行的致病突變係CFTR胺基酸序列之508位苯丙胺酸之缺失，且其通常稱作F508del突變。此突變僅在大約70%之囊性纖維化病例中發生且與嚴重疾病相關。
CFTR中殘基508之缺失阻止初生蛋白質正確摺疊。此造成突變蛋白無法離開內質網(ER)並轉運至細胞質膜。因此，存在於膜中用於陰離子運輸之CFTR通道之數量遠遠少於在表現野生型CFTR(亦即，沒有突變之CFTR)之細胞中所觀察到者。除受損轉運以外，突變可導致缺陷型通道門控。總之，膜中之通道數量減少及缺陷型門控導致跨越上皮之陰離子及流體運輸減少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。由於F508del突變而有缺陷之通道仍有功能，但功能較野生型CFTR通道更差。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354：526-528；Pasyk及Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除F508del以外，可上調或下調造成缺陷型轉運、合成及/或通道門控之其他致病性CFTR突變以改變陰離子分泌並改善疾病進展及/或嚴重性。
CFTR係在多種細胞類型(包括吸收及分泌型上皮細胞)中表現之cAMP/ATP介導之陰離子通道，其中該通道調控跨越膜之陰離子通量以及其他離子通道及蛋白質之活性。在上皮細胞中，CFTR之正常功能對於維持整個身體(包括呼吸及消化組織)中之電解質運輸至關重要。CFTR由大約1480個胺基酸構成，該等胺基酸編碼由跨膜結構域之縱排重複構成之蛋白質，該等跨膜結構域之每一者含有六個跨膜螺旋及核苷酸結合結構域。兩個跨膜結構域係藉由具有多個調控通道活性及細胞轉運之磷酸化位點之大的極性調控(R)-結構域連接。
氯離子運輸係藉由存在於頂端膜上之ENaC及CFTR及表現於細胞基底外側表面上之Na+-K+-ATP酶泵及Cl通道之協調活性進行。腔側之氯離子之二級主動運輸導致細胞內氯離子累積，該等氯離子然後可經由Cl-通道被動地離開細胞，從而導致向量運輸。Na+/2Cl-/K+共運輸體、Na+-K+-ATP酶泵及基底 外側表面上之基底外側膜K+通道之排列及細胞腔上之CFTR協調氯離子經由腔側上CFTR之分泌。由於水可能從不自身主動運輸，因此其跨越上皮之流動取決於由鈉及氯離子之大量流動生成之微小跨上皮滲透梯度。
因此，需要針對CFTR介導之疾病之新穎治療。
本文揭示新穎化合物，包括式(I)-(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。例如，式(I)化合物可繪示為： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素； - R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫；鹵素；氰基；C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本文亦揭示醫藥組合物，其包含至少一種本文所揭示之新穎化合物及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽，該等組合物可進一步包括至少一種其他活性醫藥成分及/或至少一種載劑。本文亦揭示治療CFTR介導之疾病囊性纖維化之方法，其包含將至少一種本文所揭示之新穎化合物及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽視情況作為包含至少一種其他組分之醫藥組合物之一部分投與有需要之個體。
本文亦揭示治療CFTR介導之疾病囊性纖維化之方法，其包含將至少一種本文所揭示之新穎化合物及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽、(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(化合物II)及N-[2,4-雙(1,1-二甲基乙基)-5-羥基苯基]-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-甲醯胺(化合物III)視情況作為至少一種包含至少一種其他組分之醫藥組合物之一部分投與有需要之患者。
本文亦揭示化合物1： N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺。
本文亦揭示化合物1之醫藥組合物及其可包括至少一種其他活性醫藥成分及至少一種載劑之形式，及治療CFTR介導之疾病囊性纖維化之方法，該方法包含向有需要之個體投與化合物1。本文亦揭示製備化合物1之製程。
圖1顯示本文所揭示新穎化合物之非限制性實例之結構。
圖2係化合物1之形式A之XRPD。
圖3係與XRD計算值(底部)相比之化合物1之形式A之XRPD實驗值(頂部)，其係根據單晶資料計算。
圖4係來自圖3之化合物1之形式A之XRPD實驗值及計算值之重疊。
圖5係具有HPMCAS-HG之50wt%化合物1之噴霧乾燥分散物(SDD)之XRPD。
圖6係具有HPMCAS-HG之50wt%化合物1之SDD之MDSC光譜。
圖7係CFTR突變之代表性清單。
圖8係化合物1之形式A之固態碳-13NMR光譜，其中以12.5kHz進行MAS旋轉，參考金剛烷29.5ppm，在275K下。光譜係在Bruker 400MHz WB SSNMR；BH085908；資產V019431(控制台)、V015741(磁體)上獲取。
圖9係化合物1之形式A之固態氟-19NMR光譜，其中以12.5kHz進行MAS旋轉，參考金剛烷29.5ppm，在275K下。光譜係在Bruker 400MHz WB SSNMR；BH085908；資產V019431(控制台)、V015741(磁體)上獲取。
圖10顯示化合物1之晶形A之球棍圖。
圖11顯示化合物1之晶形A之TGA圖。
圖12顯示化合物1之晶形A之動態蒸氣吸附(DVS)圖形。
圖13顯示化合物1之晶形M之X射線粉末繞射圖。
圖14顯示化合物1之晶形E之X射線粉末繞射圖。
圖15顯示化合物1之鉀鹽之晶形X之X射線粉末繞射圖。
圖16顯示化合物1之鈉鹽之晶形Y之X射線粉末繞射圖。
圖17顯示化合物1之晶形P2之X射線粉末繞射圖。
定義
如本文所用術語「烷基」係指含有碳原子(例如，1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個碳原子)之飽和、具支鏈或無支鏈的脂肪族烴。烷基可經取代或未經取代。
如本文所用術語「烷氧基」係指共價鍵結至氧原子之烷基或環烷基。烷氧基可經取代或未經取代。
如本文所用，「環烷基」係指具有3至12個碳(例如，3-10個碳)之環狀、雙環、三環或多環非芳香族烴基團。「環烷基」涵蓋單環、雙環、三環、橋接環、稠合環及螺環，包括單螺環及二螺環。環烷基之非限制性實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、降莰基及二螺[2.0.2.1]庚烷。環烷基可經取代或未經取代。
「經取代」之前無論是否有術語「視情況」均指示「經取代」基團之至少一個氫由取代基替代。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之每一可取代位置具有適宜取代基，且當任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每一位置之取代基可相同或不同。
如本文所用「氘化衍生物」意指相同化學結構，但其中一或多個氫原子由氘原子替代。
如本文所用，「CFTR」意指囊性纖維化跨膜傳導調控劑。
如本文所用，「突變」可指CFTR基因或CFTR蛋白質之突變。「CFTR基因突變」係指CFTR基因之突變，且「CFTR蛋白質突變」係指CFTR蛋白質之突變。遺傳缺陷或突變或基因中核苷酸之改變一般導致自該基因轉譯之CFTR蛋白質之突變或讀框移位。
術語「F508del」係指在位置508缺乏胺基酸苯丙胺酸之突變CFTR蛋白質。
如本文所用，對於特定基因突變為「同型接合」之患者在每一對偶基因上具有相同突變。
如本文所用，對於特定基因突變為「異型接合」之患者在一個對偶基因上具有此突變且在另一對偶基因上具有不同突變。
如本文所用術語「調節劑」係指增加生物化合物(例如蛋白質)之活性之化合物。例如，CFTR調節劑係增加CFTR之活性之化合物。由CFTR調節劑引起之活性增加包括(但不限於)校正、加強、穩定及/或擴增CFTR之化合物。
如本文所用術語「CFTR校正劑」係指有利於CFTR之處理及轉運以增加細胞表面處CFTR之量之化合物。本文所揭示之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及化合物II及其醫藥學上可接受之鹽係CFTR校正劑。
如本文所用術語「CFTR加強劑」係指增加位於細胞表面之CFTR蛋白質之通道活性從而增強離子運輸之化合物。本文所揭示之化合物III係CFTR加強劑。
如本文所用術語「活性醫藥成分」(「API」)係指生物活性化合物。
如本文所用術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之鹽形式，其中鹽係無毒的。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等。醫藥學上可接受之鹽在業內熟知。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用術語「非晶形」係指在其分子之位置中沒有長程序之固體材料。非晶形固體通常係過冷液體，其中分子係以隨機方式排列使得不存在定義明確的排列(例如，分子包裝)且不存在長程序。非晶形固體通常具有各向同性，亦即在所有方向上皆展現類似性質且沒有確定熔點。例如，非晶形材料係在其X射線粉末繞射(XRPD)圖案中沒有尖銳特徵結晶峰之固體材料(亦即，不為結晶，如藉由XRPD測定)。而是，在其XRPD圖案中出現一個或若干個寬峰(例如，暈圈)。寬峰係非晶形固體之特徵。對於非晶形材料及結晶材料之XRPD之比較參見US 2004/0006237。
如本文所用術語「實質上非晶形」係指在其分子之位置中具有極少或沒有長程序之固體材料。例如，實質上非晶形材料具有小於15%之結晶度(例如，小於10%之結晶度或小於5%之結晶度)。亦應注意術語「實質上非晶形」包括描述符「非晶形」，其係指沒有(0%)結晶度之材料。
如本文所用術語「分散」係指其中一種物質(分散相)以離散單元分佈在另一物質(連續相或媒劑)各處之分散系統。分散相之大小可發生相當大的變化(例如，大小為奈米尺寸至幾微米之膠體粒子)。一般而言，分散相可為固體、液體或氣體。在固體分散物之情形下，分散相及連續相均為固體。在醫藥應用中， 固體分散可包括於非晶形聚合物(連續相)中之結晶藥物(分散相)；或另一選擇為，於非晶形聚合物(連續相)中之非晶形藥物(分散相)。在一些實施例中，固體分散物包括構成分散相之聚合物，且藥物構成連續相。或者，固體分散物包括構成分散相之藥物及構成連續相之聚合物。
術語「患者」及「個體」可互換使用且係指包括人類在內之動物。
術語「有效劑量」及「有效量」在本文中可互換使用且係指化合物由於其投與而產生期望效應(例如，CF或CF之症狀之改良，或減輕CF之嚴重性或CF之症狀)之量。有效劑量之確切量將取決於治療目的且將由熟悉此項技術者使用已知技術來確定(例如參見，Lloyd(1999)The ARt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用術語「治療(treatment、treating)」及諸如此類通常意指個體中CF或其症狀之改良或CF或其症狀之嚴重性之減輕。如本文所用「治療」包括(但不限於)以下各項：個體生長增加、增重增加、肺中之黏液減少、胰臟及/或肝功能改良、胸部感染減少及/或咳嗽或呼吸短促減少。根據業內已知之標準方法及技術可容易地評估該等症狀中之任一者之嚴重性之改良或減輕。
如本文所用術語「與......組合」在指兩種或更多種化合物、藥劑或其他活性醫藥成分時意指兩種或更多種化合物、藥劑或活性醫藥成分彼此在之前、同時或在之後投與患者。
術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時包括指定劑量、量或重量百分比之值或可提供與自指定劑量、量或重量百分比獲得者等效之藥理學效應之由熟悉此項技術者識別之劑量、量或重量百分比之範圍。
本文所闡述之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及化合物II、III、IV及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物中之每一者可每天一次、每天 兩次或每天三次獨立地投與。在一些實施例中，每天一次投與至少一種選自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物之化合物。在一些實施例中，每天兩次投與至少一種選自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物之化合物。在一些實施例中，每天一次投與至少一種選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天兩次投與至少一種選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天一次投與至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天兩次投與至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天一次投與至少一種選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，每天兩次投與至少一種選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽之化合物。在一些實施例中，化合物II、III及/或IV或其醫藥學上可接受之鹽之氘化衍生物用於該等實施例中之任一者中。
在一些實施例中，每日投與10mg至1,500mg之本文所揭示化合物其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物。
熟悉此項技術者可認識到當揭示「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之量為等效於該化合物之游離鹼之濃度之量。應注意，本文之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之揭示量係基於其游離鹼形式。例如，「10mg至少一種選自式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物」包括10mg式(I)化合物及等效於10mg式(I)化合物之濃度的式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽。
如上所述，本文揭示式(I)化合物： 其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，其中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7，- 各R 2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1； - r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本文亦揭示式(II)化合物： 其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，其中：- X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)；- R 1 為-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，- 各R 2 獨立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C2烷氧基及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基； - R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
涵蓋在式(I)及(II)之範圍內者係包含或 基團(其中R'為H或C1-C4烷基，亦即，其中X係選自NH及N(C1-C4烷基))之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物。在一些實施例中，涵蓋具有圖1中所顯示結構式中之任一者但每一式中之磺醯胺基團之(S=O)基團中之一者經NH或NR'替代之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其呈異構混合物或鏡像異構物富集(例如，>90% ee、>95% ee或>98% ee)異構物之形式。
本文亦揭示式(III)化合物： 其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物， 其中：- R 1為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或上述任一者之氘化衍生物中：- 各R 2 獨立地選自氫及C1-C2烷基；- R 5 係選自氫及C1-C2烷基；且 - 各R 6 獨立地選自C1-C2烷基。
在一些實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或上述任一者之氘化衍生物中：- R 1 為-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1) R 7 ，- R 7 獨立地選自C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且- 各R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基及鹵素；- R 4 為H；且- q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，在式(I)、(II)及(III)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或上述任一者之氘化衍生物中，r為0。
本文亦揭示式(IV)化合物：
上述任一者之醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1為-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1) R 7 ，- 各R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基及鹵素；- R 7 係選自C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- R 5 係選自氫及C1-C2烷基；- 各R 6 獨立地選自C1-C2烷基；且- p為0、1或2。
在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，各R 2 獨立地選自CH3、OH、F及OCH3。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為0。
在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，p為1；R 5 為甲基；且R 6 為甲基。
在一些實施例中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽中，R 7 為環丙基。在一些實施例中，R 7 為經鹵化C1烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R 7 為經一或多個鹵素取代之環丙基。在一些實 施例中，R 7 為經一或多個C1烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R 7 為經一或多個鹵素及一或多個C1烷基取代之環丙基。在一些實施例中，R 7 為CF3基團。在一些實施例中，R 7 係選自C4環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，R 7 係選自C5環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，C5環烷基為雙環。
在一些實施例中，R 7 係選自C7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。在一些實施例中，C7環烷基為雙環。在一些實施例中，C7環烷基為三環。
本文亦揭示具有選自圖1中所繪示式中之任一者之式的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式中之任一者之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
本文亦揭示具有下式中之任一者之化合物： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
適宜醫藥學上可接受之鹽係(例如)揭示於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical S'cience.s,1977,66,1-19中之彼等。例如，該文章之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽：
衍生自適當酸之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括：利用無機酸形成之鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸或過氯酸；利用有機酸形成之鹽，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；及藉由使用業內所用之其他方法(例如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺 酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦想像本文所揭示化合物之任何含氮鹼性基團之四級銨化。鹼金屬及鹼土金屬鹽之適宜非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用相對離子(例如鹵離子、氫氧根離子、羧酸根離子、硫酸根離子、磷酸根離子、硝酸根離子、低碳數烷基磺酸根離子及芳基磺酸根離子)形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他適宜非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡萄糖胺鹽。
在一些實施例中，至少一種選自本文所揭示之新穎化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述各項之氘化衍生物的化合物係與至少一種選自化合物II、其醫藥學上可接受之鹽及上述各項之氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自本文所揭示之新穎化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述各項之氘化衍生物之化合物係與至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自本文所揭示之新穎化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述各項之氘化衍生物的化合物係與至少一種選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽之化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自本文所揭示之新穎化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述各項之氘化衍生物的化合物係與化合物II或其醫藥學上可接受之鹽或氘化衍生物及至少一種選自化合物III、其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物的化合物組合投與。在一些實施例中，至少一種選自本文所揭示之新穎化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物的化合物係與至少一種選自化合物III、 其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物的化合物及至少一種選自化合物IV、其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物的化合物組合投與。
在一些實施例中，至少一種新穎化合物(及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽及/或該化合物或鹽之至少一種氘化衍生物)可與至少一種其他活性醫藥成分組合投與。在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分係選自：(a)化合物II： 及其醫藥學上可接受之鹽。 化合物II之化學名稱係(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺；(b)化合物III： 及其醫藥學上可接受之鹽。 化合物III之化學名稱為N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺；及(c)化合物IV： 及其醫藥學上可接受之鹽。
化合物IV之化學名稱係3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在一些實施例中，化合物1及/ 或其醫藥學上可接受之鹽可與化合物II及/或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽可與化合物III及/或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽可與化合物IV及/或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽可與化合物II及/或其醫藥學上可接受之鹽及化合物III及/或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。在一些實施例中，化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽可與化合物II及/或其醫藥學上可接受之鹽及化合物IV及/或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。
在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽、化合物II及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在一個態樣中，本發明係關於包含化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽、化合物III及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一個態樣中，本發明係關於包含化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽、化合物II及/或其醫藥學上可接受之鹽、化合物III及/或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。
本文所揭示之新穎化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物)及其醫藥學上可接受之鹽及該等化合物及鹽之氘化衍生物中之任一者可與其他額外活性醫藥成分(例如，化合物II、III或IV或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物)組合包含在單一種醫藥組合物或單獨醫藥組合物中。該等醫藥組合物可每天一次或每天多次(例如每天兩次)投與。在一些實施例 中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種選自本文所揭示化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之任一者之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種選自本文所揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種選自本文所揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種選自本文所揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物II及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其包含至少一種選自本文所揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之化合物、至少一種選自化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文所揭示之醫藥組合物包含至少一種其他活性醫藥成分。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成分係CFTR調節劑。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成分係CFTR校正劑。在一些實施例中，該至少一種其他活性醫藥成分係CFTR加強劑。在一些實施例中，醫藥組合物包含(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或該化合物或鹽之氘化衍生物；及(ii)至少兩種其他活性醫藥成分，該兩種其他活性醫藥成分中之一者係CFTR校正劑且其另一者係CFTR加強劑。
在一些實施例中，至少一種其他活性醫藥成分選自黏液分解劑、支氣管擴張劑、抗生素、抗感染劑及抗發炎劑。
醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑。
亦將瞭解本發明之醫藥組合物(包括包含先前所闡述組合之醫藥組合物)可用於組合療法中；亦即，該組合物可與至少一種其他活性醫藥成分或醫療程序同時、在其之前或在其之後投與。
包含該等組合之醫藥組合物可用於治療囊性纖維化。
如上所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括如適合期望特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性藥劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2005，編者D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，編者J.Swarbrick及J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York揭示用於調配醫藥組合物之多種載劑及用於其製備之已知技術。除非任一習用載劑與本發明化合物不相容之情況(例如藉由產生任何不合意之生物效應或換言之以有害方式與醫藥組合物之任何其他組分相互作用)，否則預計該載劑之使用在本發明之範圍內。適宜的醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質(例如人類血清白蛋白)、緩衝物質(例如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸、水、鹽及電解質(例如 硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)之偏甘油酯混合物、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石粉、賦形劑(例如可可油及栓劑蠟)、油(例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(例如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包覆劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
在一些實施例中，本發明方法採用向有需要之患者投與至少一種選自本文所揭示化合物及其醫藥學上可接受之鹽中之任一者之化合物，及至少一種選自化合物II、化合物III、化合物IV及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽之化合物。
對於本文所揭示之新穎化合物、化合物II、化合物III、化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽可使用業內已知之任何適宜醫藥組合物。化合物1及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物闡述於實例中。化合物II及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2011/119984及WO 2014/015841，所有該等案件皆以引用方式併入本文中。化合物III及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2007/134279、WO2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731及WO 2013/130669，所有該等案件皆以引用方式併入本文中。化合物IV及其醫藥學上可接受之鹽之一些例示性醫藥組合物可參見WO 2010/037066、WO 2011/127241、WO 2013/112804及WO 2014/071122，所有該等案件皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，包含至少一種選自本文所揭示新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之化合物之醫藥組合物係與包含化合物II及化合物III之醫藥組合物一起投與。包含化合物II及化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2015/160787號中，該案係以引用方式併入本文中。例示性實施例顯示於下表2中：
在一些實施例中，包含至少一種選自本文所揭示新穎化合物及其醫藥鹽之化合物之醫藥組合物係與包含化合物III之醫藥組合物一起投與。包含化合物III之醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2010/019239號中，該案以引用方式併入本文中。例示性實施例顯示於下表3中：
包含化合物III之其他醫藥組合物揭示於PCT公開案第WO 2013/130669號中，該案以引用方式併入本文中。使用下表4中所列舉成分之量來調配例示性迷你錠劑(約2mm直徑，約2mm厚度，每一迷你錠劑重約6.9mg)，以使每26錠迷你錠劑具有大約50mg化合物III且每39錠迷你錠劑具有大約75mg化合物III。
在一些實施例中，醫藥組合物係錠劑。在一些實施例中，錠劑適於經口投與。
化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化類似物及本發明之醫藥組合物在單一療法或聯合療法中可用於治療囊性纖維化。
在一些實施例中，本文揭示在患者中治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法，其包含向患者(例如人類)投與有效量之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化類似物或本發明之醫藥組合物，其中該患者患有囊性纖維化。在一些實施例中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型、F508del/門控基因型或F508del/殘留功能(RF)基因型。
具有F508del/最小功能基因型之患者定義為為異型接合F508del-CFTR之患者，其中另一CFTR對偶基因含有預計產生具有最小功能之CFTR蛋白質且預計對化合物II、化合物III或化合物II及化合物III之組合沒有反應之突變。該等CFTR突變係使用以下3個主要來源來定義：
●突變反應之生物似真性(亦即，突變類別)
●基於群體之臨床嚴重性之證據(根據CFTR2患者登記；2016年2月15日存取)
○平均汗液氯離子>86mmol/L，且
○胰臟功能不全(PI)之盛行率>50%
●活體外測試
○使得基線氯離子運輸<野生型CFTR之10%之突變被視為最小功能
○在添加化合物II及/或化合物III之後使得氯離子運輸<野生型CFTR之10%之突變被視為非響應性。
具有F508del/殘留功能基因型之患者定義為異型接合F508del-CFTR之患者，其中第二CFTR對偶基因含有使得細胞表面之蛋白質數量或功能降低從而可產生部分CFTR活性之突變。在一些實施例中，已知產生殘留功能表現型之CFTR基因突變包括選自以下之CFTR殘留功能突變：2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K及K1060T。在一些實施例中，CFTR殘留功能突變選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K或K1060T。在一些實施例中，CFTR殘留功能突變選自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K或A1067T。
具有F508del/門控突變基因型之患者定義為異型接合F508del-CFTR之患者，其中第二CFTR對偶基因含有與門控缺陷相關且在臨床上展示對化合物III有反應之突變。該等突變之實例包括：G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P及G1349D。
在一些實施例中，本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法各自獨立地產生超過患者之基線氯離子運輸之氯離子運輸增加。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為任一致CF突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為任一致CF突變，且基於活體外及/或臨床資料預計對及/或對本文所揭示之新穎化合物(例如化合物1、化合物II、化合物III及 /或化合物IV)基因型中之任一者有反應。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為任一致CF突變，且基於活體外及/或臨床資料預計對及/或對(i)本文所揭示之新穎化合物(例如化合物1及(ii)化合物II及/或化合物III及/或化合物IV)基因型之任何組合有反應。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自表5中所列示突變中之任一者之CFTR突變。
表5. CFTR突變 a 亦稱為2183delAA→G。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、 R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C。
在一些實施例中，患者具有至少一個選自以下之組合突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G。
在一些實施例中，患者具有至少一個選自以下之組合突變：1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、 H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C及Y913C。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有CFTR突變G551D。在一些實施例中，患者對於G551D突變為同型接合。在一些實施例中，患者對於G551D突變為異型接合。在一些實施例中，患者對於G551D突變為異型接合，其在一個對偶基因上具有G551D突變且在另一對偶基因上具有任何其他致CF突變。在一些實施例中，患者對於一個對偶基因上之G551D遺傳突變為異型接合，且另一對偶基因上之另一致CF突變為以下各項中之任一者：F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、△I507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些實施例中，患者對於G551D突變為異型接合，且另一CFTR突變為F508del。在一些實施例中，患者對於G551D突變為異型接合，且另一CFTR突變為R117H。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有CFTR突變F508del。在一些實施例中，患者對於F508del突變為同型接合。在一些實施例中，患者對於F508del突變為異型接合，其中患者在一個對偶基因上具有F508del突變且在另一對偶基因上具有任一致CF突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為任一致CF突變，包括(但不限於)G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、△I507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為G551D。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR突變為R117H。
在一些實施例中，患者具有至少一個選自以下之組合突變：(i)D443Y；G576A；R668C，(ii)F508C；S1251N，(iii)G576A；R668C，(iv)G970R；M470V，(v)R74W；D1270N，(vi)R74W；V201M，及(vii)R74W；V201M；D1270N。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及 S1251N。在一些實施例中，患者具有選自E193K、F1052V及G1069R之CFTR突變。在一些實施例中，相對於患者之基線氯離子運輸，該方法引起氯離子運輸之增加。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自以下之CFTR突變：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H。
在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T。在一些實施例中，患者具有選自2789+5G->A及3272-26A->G之CFTR突變。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G- >A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G，及選自F508del、R117H及G551D之CFTR突變。
在一些實施例中，在本文所揭示之治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化之方法中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G，及選自F508del、R117H及G551D之CFTR突變；及選自F508del、R117H及G551D之CFTR突變。
在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V及G1069R；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H及G551D。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R及S1251N；及選自以下之CFTR突變：F508del、 R117H及G551D。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：E193K、F1052V及G1069R；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H及G551D。
在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N及D1152H；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H及G551D。
在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C及621+3A->G；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H及G551D。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G及3849+10kbC->T；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H及G551D。在一些實施例中，患者具有選自以下之CFTR突變：2789+5G->A及3272-26A->G；及選自以下之CFTR突變：F508del、R117H。
在一些實施例中，患者為異型接合，其在一個對偶基因上具有致CF突變且在另一對偶基因上具有致CF突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一致CFTR突變為任一致CF突變，包括(但不限於)一個CFTR對偶基因上之F508del及另一CFTR對偶基因上之CFTR突變，該CFTR突變與最小CFTR功能、殘留CFTR功能或CFTR通道門控活性之缺陷相關。在一些實 施例中，致CF突變係選自表5。在一些實施例中，致CF突變係選自表6。在一些實施例中，致CF突變係選自表7。
在一些實施例中，患者為異型接合，其在一個CFTR對偶基因上具有選自列示於圖7之表中之突變之CFTR突變且在另一CFTR對偶基因上具有選自列示於表6中之CFTR突變之CFTR突變：表6：CFTR突變
上表7包括某些例示性CFTR最小功能突變，該等突變可藉由FDA批准之基因分型分析來檢測，但該表不包括詳盡清單。
在一些實施例中，患者為：具有F508del/MF(F/MF)基因型(對於F508del為異型接合，且預計MF突變對CFTR調節劑(例如化合物III)沒有反應)；具有F508del/F508del(F/F)基因型(對於F508del為同型接合)；及/或具有F508del/門控(F/G)基因型(對於F508del為異型接合且已知門控突變對CFTR調節劑有反應(例如，對化合物III有反應)。在一些實施例中，具有F508del/MF(F/MF)基因型之患者具有預計對化合物II、化合物III及化合物II及化合物III二者沒有反 應之MF突變。在一些實施例中，具有F508del/MF(F/MF)基因型之患者具有表7中之MF突變中之任一者。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為任一致CF突變，包括截短突變、剪接突變、小的(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變；非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變；及對單獨化合物III或與化合物II或化合物IV之組合沒有反應之II類、III類、IV類突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為截短突變。在一些特定實施例中，截短突變為列示於表7中截短突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為剪接突變。在一些特定實施例中，剪接突變為列示於表7中之剪接突變。
在一些實施例中，患者為對於F508del異型接合，且另一CFTR遺傳突變為小的(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，小的(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為列示於表7中之小的(3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為基於活體外及/或臨床資料預計對及/或對以下各項之任一組合有反應之任一致CF突變：(i)選自本文所揭示之彼等(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍生物)之新穎化合物及(ii)化合物II及/或化合物III及/或化合物IV。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為基於活體外及/或臨床資料預計對及/或對選自本文所揭示之彼等(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及其氘化衍 生物)之新穎化合物及化合物II及化合物III之三重組合有反應之任一致CF突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。在一些特定實施例中，非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變為列示於表6中之非小(>3個核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為對單獨化合物III或與化合物II或化合物IV之組合沒有反應之II類、III類、IV類突變。在一些實施例中，對單獨化合物III或與化合物II或化合物IV之組合沒有反應之II類、III類、IV類突變為列示於表7中之對單獨化合物III或與化合物II或化合物IV之組合沒有反應之II類、III類、IV類突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於表7中之任一突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於表5、6、7及圖7中之任一突變(但F508del除外)。
在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於表5中之任一突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於表6中之任一突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於表7中之任一突變。在一些實施例中，患者對於F508del為異型接合，且另一CFTR遺傳突變為列示於圖7中之任一突變。
在一些實施例中，患者對於F508del為同型接合。
在一些實施例中，患者為異型接合，其在一個CFTR對偶基因上具有一種選自列示於圖7之表中之突變之致CF突變且在另一CFTR對偶基因上具有另一選自列示於表7中之CFTR突變之致CF突變。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於在呼吸及非呼吸上皮之頂端膜中展現殘留CFTR活性之患者中治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化。使用業內已知之方法(例如，標準電生理學、生物化學或組織化學技術)可容易地檢測上皮表面處殘留CFTR活性之存在。該等方法使用活體內或離體電生理學技術、汗液或唾液Cl-濃度之量測或離體生物化學或組織化學技術監測細胞表面密度來鑑別CFTR活性。使用該等方法，可容易地檢測對於多種不同突變為異型接合或同型接合之患者(包括對於最常見突變F508del以及其他突變(例如G551D突變或R117H突變)為異型接合之患者)之殘留CFTR活性。在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於在展現極少至無殘留CFTR活性之患者中治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化。在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於在呼吸上皮之頂端膜中展現極少至無殘留CFTR活性之患者中治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於使用藥理學方法在展現殘留CFTR活性之患者中治療囊性纖維化或減輕囊性纖維化之嚴重性。該等方法可增加存在於細胞表面之CFTR之量，藉此在患者中誘導迄今不存在之CFTR活性或增加患者之殘餘CFTR活性之存在程度。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於在具有某些展現殘留CFTR活性之基因型之患者中治療囊性纖維化或減輕囊性纖維化之嚴重性。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於在具有某些臨床表現型(例如，通常與上皮之頂端膜中殘留CFTR活性之量相關之輕度至中度臨床 表現型)之患者中治療囊性纖維化、減輕囊性纖維化之嚴重性或在症狀上治療囊性纖維化。該等表現型包括展現胰臟功能不全之患者。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於治療經診斷患有胰臟功能不全、特發性胰臟炎及先天性雙側輸精管缺如或其中患者展現殘留CFTR活性之輕度肺病之患者、減輕該等患者之嚴重性或在症狀上治療該等患者。
在一些實施例中，本發明係關於增加或誘導活體外或活體內陰離子通道活性之方法，其包含使通道與本文所揭示之組合物接觸。在一些實施例中，陰離子通道係氯離子通道或碳酸氫根離子通道。在一些實施例中，陰離子通道係氯離子通道。
所需醫藥組合物之確切量將在個體之間變化，此端視個體之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重性、具體藥劑、其投與模式及諸如此類而定。本發明化合物可以劑量單位形式調配以便於投與及劑量均勻性。如本文所用表述「劑量單位形式」係指適於欲治療患者之藥劑之物理離散單位。然而，應瞭解本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範圍內決定。任一特定患者或生物體之特定有效劑量將取決於多種因素，包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療之持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學界熟知之類似因素。如本文所用術語「患者」意指動物，例如哺乳動物及甚至進一步例如人類。
在一些實施例中，本發明亦係關於使用上述化合物之同位素標記之化合物之治療方法，該等同位素標記之化合物與本文所揭示者具有相同之結構，唯其中之一或多個原子由一或多個具有與自然界中通常存在之原子之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數(同位素標記)的原子替代除外。市面有售且適 於本發明之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。
同位素標記之化合物及鹽可以多種有益的方式使用。其可適於藥劑及/或各種類型之分析，例如基質組織分佈分析。例如，由於相對簡單的製備及極佳可檢測性，氚(3H)及/或碳-14(14C)標記之化合物特別可用於各種類型之分析，例如基質組織分佈分析。例如，氘(2H)標記之化合物在治療上可用，且較非2H標記之化合物具有潛在治療優點。一般而言，由於下文所闡述之動力學同位素效應，與未經同位素標記之彼等相比，氘(2H)標記之化合物及鹽可具有更高之代謝穩定性。更高之代謝穩定性直接轉化為延長之活體內半衰期或更低之劑量，此可能係期望的。同位素標記之化合物及鹽通常可藉由實施揭示於合成方案及相關闡述中、實例部分中及本文之製備部分中之程序、藉由易於獲得之同位素標記之反應物替代非同位素標記之反應物來製備。
在一些實施例中，同位素標記之化合物及鹽係氘(2H)標記之化合物。在一些特定實施例中，同位素標記之化合物及鹽係其中之一或多個氫原子由氘替代之氘(2H)標記之化合物。在化學結構中，氘表示為「2H」或「D」。
氘(2H)標記之化合物及鹽可藉助一級動力學同位素效應來操縱化合物之氧化代謝。一級動力學同位素效應係由同位素核交換引起之化學反應速率的變化，該變化又係此同位素交換後共價鍵形成所需基態能量之變化造成的。較重同位素之交換通常引起化學鍵之基態能量降低且由此導致速率限制性鍵斷裂減少。若鍵斷裂發生在沿多產物反應之坐標之鞍點區或其附近，則產物分佈比率可顯著改變。出於解釋：若氘鍵結至不可交換位置之碳原子，則通常出現kM/kD=2-7之速率差異。對於另一論述，參見S.L.Harbeson及R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417；及 T.G.Gant「Using deuterium in drug discovery：leaving the label in the drug」J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，該等文獻之相關部分以引用方式獨立地併入本文中。
納入同位素標記之本發明化合物及鹽中之同位素(例如，氘)之濃度可藉由同位素富集係數來定義。如本文所用術語「同位素富集係數」意指同位素豐度與指定同位素天然豐度之間之比率。在一些實施例中，若本發明化合物中之取代基指明為氘，則該化合物對於每一指定氘原子具有以下同位素富集係數：至少3500(在每一指定氘原子處52.5%氘納入)、至少4000(60%氘納入)、至少4500(67.5%氘納入)、至少5000(75%氘納入)、至少5500(82.5%氘納入)、至少6000(90%氘納入)、至少6333.3(95%氘納入)、至少6466.7(97%氘納入)、至少6600(99%氘納入)或至少6633.3(99.5%氘納入)。
當發現及研發治療劑時，熟悉此項技術者嘗試最佳化藥物動力學參數同時保持合意的活體外性質。可合理地假定許多具有較差藥物動力學性質之化合物對氧化代謝敏感。
熟悉此項技術者可瞭解，與相應氫類似物相比，化合物或活性代謝物上一或多個易代謝位置之氘化可改良一或多種優異DMPK性質同時維持生物活性。該一或多種優異DMPK性質可能對用於藥物產物最佳吸收之暴露、半衰期、清除率、代謝及/或甚至食物要求有影響。氘化亦可改變氘化化合物之其他非氘化位置處之代謝。
在一些實施例中，本發明包括本文所揭示之新穎化合物及其醫藥學上可接受之鹽之氘化衍生物。氘化化合物之非限制性實例揭示於圖1中。
在一些實施例中，如本文所用化合物III'包括揭示於美國專利第8,865,902號(該專利以引用方式併入本文中)及CTP-656中之氘化化合物。
在一些實施例中，化合物III'係：
本發明之例示性實施例包括：本文所揭示之新穎化合物(例如，式(I)至(VI)之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物，包括圖1中之化合物及本文特定繪示之彼等)可藉由業內已知之適宜方法來製備。例如，其可根據闡述於WO2016/057572中之程序且藉由下文實例中所闡述之例示性合成來製備。例如，新穎式(I)至(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之氘化衍生物可以與針對式(I)至(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之彼等類似之方式藉由採用其中一或多個氫原子經氘替代之中間體及/或試劑來製備。例如參見T.G.Gant「Using deuterium in drug discovery：leaving the label in the drug,」J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，其相關部分係以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，式(X)、(III)、(IV)、(V)及(VI)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及上述任一者之氘化衍生物係如方案1-2中所繪示來製備，其中其中的變量各自且獨立地如針對上文式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之彼等，且其中各Ra獨立地選自C1-C4烷基；且各Xa獨立地選自F或Cl。該等方案中所繪示之每一步驟可採用業內已知之適宜條件。在一些實施例中，方案2-4中之式(B)、(C)、(D)、(F)、(B-1)、(C-1)、(D-1)及(F-1)之各Xa獨立地為Cl。在一些實施例中，方案6中之式(D)、(L)、(O)及(P)之各Xa獨立地為F。在一些實施例中，式(X)、(B)、(C)、(D)及(F)中之r獨立地為0。
在一些實施例中，如方案1中所顯示，該等方法包含使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以生成式(X)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
方案1
在一些實施例中，在該等式(F)、(G)及(X)中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- R 1為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Xa為F或Cl；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且 - q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。在一些實施例中，式(X)中之r為0。
可使用業內已知之任何適宜條件，例如針對胺之親核反應之彼等。在一些實施例中，方案1中所繪示之反應係在鹼(例如金屬碳酸鹽(例如，Na2CO3或K2CO3))存在下實施。
在一些實施例中，式(X)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物(其中在式(F)、(G)及(X)中之每一者中，Y2為N且Y1為CH)係藉由方案1中之方法來製備。在一些實施例中，採用式(G)化合物之鹽。在一些實施例中，採用式(G)化合物之HCl鹽。
式(F)化合物或其鹽及式(G)化合物或其鹽可藉由業內已知之任一適宜方法(例如，WO2016/57572中之彼等及下文實例中所闡述之例示性合成中之彼等)來製備。
在一些實施例中，如方案2中所顯示，式(F)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包含使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，式(D)化合物、其鹽或上述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備：該方法包含使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以生成式(C)化合物或其鹽；及水解式(C)化合物之-C(O)ORa以生成式(D)化合物或其鹽。下文方案2之步驟(a)、(b)及(c)可使用業內已知之任何適宜條件，例如針對羧酸與磺醯胺之間之偶合反應之彼等或針對步驟(a)之磺醯胺之醯化之彼等、針對步驟(b)之酯之水解之彼等及針對步驟(c)之胺之親核反應之彼等。
在一些實施例中，下文方案2之步驟(a)係在鹼存在下實施。在一些特定實施例中，步驟(a)係在非親核鹼存在下實施。在一些實施例中，在步驟(a)中，式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之反應包含使式(D)化合物或其鹽 與偶合試劑(例如羰基二咪唑(CDI))反應及隨後與式(E)化合物或其鹽在鹼(例如非親核鹼)存在下反應。在一些實施例中，使式(D)化合物或其鹽與CDI反應，之後與式(E)化合物或其鹽反應，且然後隨後與式(E)化合物或其鹽在鹼(例如DBU(1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯))存在下反應。
在一些實施例中，下文方案2之步驟(b)係在鹼存在下實施。在一些實施例中，步驟(b)係在鹼水溶液(例如氫氧化物水溶液)存在下實施。在一些實施例中，步驟(b)在金屬氫氧化物水溶液(例如NaOH水溶液)存在下實施。
在一些實施例中，下文方案2之步驟(c)係在鹼存在下實施。在一些實施例中，步驟(c)係在金屬碳酸鹽(例如，Na2CO3或K2CO3)存在下實施。
在一些實施例中，本文揭示製備下式化合物(化合物1)、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法：
該方法包含使式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽(其中Xa為F或Cl)反應，如方案3中所顯示：
可使用業內已知之任何適宜條件，例如針對胺之親核反應之彼等。在一些實施例中，方案3中所繪示之反應係在鹼(例如金屬碳酸鹽(例如，Na2CO3或K2CO3))存在下實施。
在一些實施例中，採用式(G-1)化合物之鹽。在一些實施例中，採用式(G-1)化合物之HCl鹽。
式(F-1)化合物或其鹽及式(G-1)化合物或其鹽可藉由業內已知之任一適宜方法來製備，例如，WO2016/57572中之彼等及下文實例中所闡述之例示性合成中之彼等。
在一些實施例中，如方案4中所顯示，式(F-1)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物係藉由以下方法來製備，該方法包含使式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽反應。在一些實施例中，式(D-1)化合物或其鹽或其氘化衍生物係藉由以下方法來製備：該方法包含使式(A-1)化合物或其鹽與式(B-1)化合物或其鹽反應以生成式(C-1)化合物或其鹽；及水解式(C-1)化合物或其鹽之-C(O)ORa以生成式(D-1)化合物或其鹽。下文方案4之步驟(a-1)、(b-1)及(c-1)可使用業內已知之任何適宜條件，例如針對羧酸與磺醯胺之間之偶合反應之彼等或針對步驟(a-1)之磺醯胺之醯化之彼等、針對步驟(b-1)之酯水解之彼等及針對步驟(c-1)之胺之親核反應之彼等。
在一些實施例中，下文方案4之步驟(a-1)係在鹼存在下實施。在一些實施例中，下文方案4之步驟(a-1)係在非親核鹼存在下實施。在一些實施例中，在步驟(a-1)中，式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之反應包含使式(D-1)化合物或其鹽與偶合試劑(例如羰基二咪唑(CDI))反應，及隨後與式(E-1)化合物或其鹽在鹼(例如非親核鹼)存在下反應。在一些實施例中，(i)使式(D-1)化合物或其鹽在與式(E-1)化合物或其鹽反應之前與CDI反應，且然後隨後使(ii)步驟(i)之反應產物與式(E-1)化合物或其鹽在鹼(例如DBU(1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯))存在下反應。
在一些實施例中，下文方案4之步驟(b-1)係在鹼存在下實施。在一些實施例中，步驟(b-1)係在鹼水溶液(例如氫氧化物水溶液)存在下實施。在一些實施例中，步驟(b-1)係在金屬氫氧化物水溶液(例如NaOH水溶液)存在下實施。
在一些實施例中，下文方案4之步驟(c-1)係在鹼存在下實施。在一些實施例中，步驟(c-1)係在金屬碳酸鹽(例如，Na2CO3或K2CO3)存在下實施。
在方案4中，Ra選自C1-C4烷基；且各Xa獨立地為F或Cl。
在一些實施例中，製備式(I)及(II)之化合物(其中X為NH或N(C1-C4烷基))或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法包含使式(L)化合物或其鹽與NR*3反應，其中R*為H或C1-C4烷基，如方案5及6中所繪示：
方案6
亞碸亞胺化(sulfoxamination)反應可使用業內已知之任何適宜條件，例如，針對胺之親電子加成之彼等。在一些實施例中，亞碸亞胺化反應係在氯化劑或氧化劑(例如N-氯琥珀醯亞胺(NCS))存在下實施。
在一些實施例中，式(L)化合物或其鹽係藉由包含氧化式(M)化合物 或其鹽之基團之硫單元之方法來製備，如下文方案7中所顯示：
氧化反應可使用業內已知之任何適宜條件。在一些實施例中，氧化係在過氧羧酸(例如間氯過氧苯甲酸(m-CPBA))存在下實施。
在一些實施例中，式(M)化合物或其鹽係藉由包含使式(O)化合物與式(G)化合物或其鹽反應之方法來製備。可使用業內已知之任何適宜條件。
在一些實施例中，式(O)化合物或其鹽係藉由包含使式(P)化合物或其
鹽與式(Q)：之二硫化苯反應之方法來製備。在一些實施例中，式(P)化合物或其鹽係藉由醯胺化式(D)化合物或其鹽之-C(O)OH基團來製備。可使用業內已知之任何適宜條件。
其他實施例包括：
1.一種式I化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基； - 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫；鹵素；氰基；C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
2.一種式II化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- X係選自O、NH及N(C1-C4烷基)；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，-各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代； - 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；-各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫；鹵素；氰基；C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
3.一種式III化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ， - 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
4.如實施例1至3中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- 各R 2 獨立地選自氫及C1-C2烷基；- R 5 係選自氫及C1-C2烷基；且- 各R 6 獨立地選自C1-C2烷基。
5.如實施例1至3中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1為-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1) R 7 ，- R 7 獨立地選自C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代，且- 各R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基及鹵素；- R 4 為H；且- q為0、1、2、3或4。
6.如實施例4之化合物，其具有式IV或V： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1為-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1) R 7 ，- 各R 2 獨立地選自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基及鹵素； - R 7 係選自C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代- R 5 係選自氫及C1-C2烷基；- 各R 6 獨立地選自C1-C2烷基；且- p為0、1或2。
7.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
8.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0。
9.如實施例1至8中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中各R 2 獨立地選自CH3、OH、F及OCH3。
10.如實施例9之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
11.如實施例10之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- p為1；- R 5 為甲基；且- R 6 為甲基。
12.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為環丙基。
13.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為經鹵化C1烷基取代之環丙基。
14.如實施例13之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為經CF3基團取代之環丙基。
15.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為經一或多個鹵素取代之環丙基。
15.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為經一或多個C1烷基取代之環丙基。
15.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為經一或多個鹵素及一或多個C1烷基取代之環丙基。
16.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 為CF3基團。
17.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 係選自C4環烷基，該C4環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。
18.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 係選自C5環烷基，該C5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。
19.如實施例18之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該等C5環烷基為雙環。
20.如實施例6之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R 7 係選自C7環烷基，該C7環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代。
21.如實施例20之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該等C7環烷基為雙環。
22.如實施例20之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該等C7環烷基為三環。
23.一種具有選自繪示於圖1中之式中任一者之式的化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
24.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
25.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
26.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
27.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
28.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
29.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
30.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
31.如實施例1之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
32.如實施例1之化合物，其具有下式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
33.如實施例1之化合物，其具有下式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
34.如實施例1之化合物，其具有以下各式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
35.一種醫藥組合物，其包含至少一種選自如實施例1至34中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物的化合物及視情況以下各項中之一或多者：(a)化合物II： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；(b)化合物III： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；及(c)醫藥學上可接受之載劑。
36.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例1至34中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；或如實施例35之醫藥組合物。
37.一種製備下式(X)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以生成式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物： 其中在該等式中之每一者中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代； - 各R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C1-C4烷基，或視情況兩個孿位R 3 與其所附接之碳原子一起形成C3-4環烷基；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Xa為F或Cl；-k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
38.如實施例37之方法，其中Y2為N；且各Y1為CH。
39.如實施例37或38之方法，其中式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
40.如實施例37至39中任一者之方法，其中採用式(G)化合物之鹽。
41.如實施例40之方法，其中式(G)化合物之該鹽為式(G)化合物之HCl鹽。
42.一種製備式(F)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應以生成式(F)化合物或其鹽： 其中在該等式中之每一者中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- R 1為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- 各R 5 獨立地選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Xa為F或Cl；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；且 - p為0、1或2。
43.如實施例42之方法，其中Y2為N；且Y1為CH。
44.如實施例42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應係在鹼或酸存在下實施。
45.如實施例42或43之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應包含使式(D)化合物與偶合試劑反應且隨後與式(E)化合物在鹼存在下反應。
46.一種製備下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使其中Xa為F或Cl之式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽反應以生成該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物： 其中式(F-1)中之Xa為F或Cl。
47.如實施例46之方法，其中式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
48.如實施例46或47之方法，其中採用式(G-1)化合物之鹽。
49.如實施例48之方法，其中式(G-1)化合物之該鹽係式(G-1)化合物之HCl鹽。
50.一種製備式(F-1)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(D-1)化合物及式(E-1)化合物反應以生成式(F-1)化合物或其鹽： 其中在該等式中之每一者中，Xa為F或Cl。
51.如實施例50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
52.如實施例50之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應包含使式(D-1)化合物與偶合試劑反應且隨後與式(E-1)化合物在鹼存在下反應。
53.一種製備式(D)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含：(i)使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以生成式(C)化合物或其鹽： (ii)水解式(C)化合物之-C(O)ORa基團以生成式(D)化合物或其鹽，其中在該等式中之每一者中：- Y1及Y2中之一者為N且另一者為CH；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)mR 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Xa為F或Cl；-k為0或1；- r為0或1；且- m為0、1、2或3。
54.如實施例53之方法，其中Y2為N；且Y1為CH。
55.如實施例53或54之方法，其中該-C(O)ORa基團之該水解係在鹼存在下實施。
56.如實施例53至55中任一者之方法，其中式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
57.如實施例53至56中任一者之方法，其中Ra為乙基或第三丁基。
58一種製備式(D-1)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含：(i)使式(A-1)化合物或其鹽及式(B-1)化合物或其鹽反應以生成式(C-1)化合物或其鹽： (ii)水解式(C-1)化合物或其鹽之-C(O)ORa基團以生成式(D-1)化合物或其鹽，其中在該等式中之每一者中，各Ra獨立地選自C1-C4烷基；且各Xa獨立地為F或Cl。
59.如實施例58之方法，其中該-C(O)ORa基團之該水解係在鹼或酸存在下實施。
60.如實施例58或59之方法，其中式(A-1)化合物或其鹽及式(B-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
61.如實施例58至60中任一者之方法，其中Ra為乙基或第三丁基。
62.一種式(F)化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中在該等式中之每一者中：- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C1-C4烷基；- 各R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基及鹵化C1-C2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Xa為F或Cl- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；且- p為0、1或2。
63.如實施例62之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中Y2為N；且各Y1為CH。
64.一種式(F-1)化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中Xa為F或Cl。
65.一種式(C)化合物或(D)或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中在該等式中之每一者中：- Y1及Y2中之一者獨立地為N且另一者獨立地為CH；- R 1 為-(C(R 2)2)k-O-(C(R 2)2)m R 7 ，- 各R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C1-C2烷氧基；及C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C3-5環烷基之取代基取代，該C3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- 各R 4 獨立地選自鹵素；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C1-C2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C3-C10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C1-C2烷基、鹵化C1-C2烷基及鹵素之取代基取代；- Ra為C1-C4烷基；- Xa為F或Cl；- k為0或1；- r為0或1；且 - m為0、1、2或3。
66.如實施例65之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中各Y2獨立地為N；且各Y1獨立地為CH。
67.如實施例65之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中Ra為乙基或第三丁基。
68.一種式(C-1)或(D-1)之化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物， 其中Ra為C1-C4烷基；且各Xa獨立地為F或Cl。
69.如實施例68之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中Ra為乙基或第三丁基。
70.一種式(A-1)、(C-1)或(D-1)之化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物， 其中Ra為C1-C4烷基；且各Xa獨立地為F或Cl。
71.一種至少一種選自如實施例1至34中任一者之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物的化合物及視情況以下各項中之一或多者的用途，(a)化合物II： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；及(b)化合物III： ，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其用於治療囊性纖維化。
72.一種化合物1之晶形A，
73.如實施例72之晶形A，其呈實質上純的形式。
74.如實施例72之晶形A，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、7.6±0.2、9.6±0.2、12.4±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、16.4±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
75.如實施例72之晶形A，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
76.如實施例72之晶形A，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、13.1±0.2、18.2±0.2。
77.如實施例72之晶形A，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
78.如實施例72之晶形A，其特徵在於實質上類似於圖2中者之X射線粉末繞射圖。
79.一種化合物1之晶形A，其係藉由包含以下之製程來製備：去溶劑化至少一種選自晶形M、晶形E、晶形P1、晶形P2及晶形AA2之化合物1之晶形。
80.一種化合物1之晶形A，其係藉由包含以下之製程來製備：去溶劑化至少一種選自晶形PA、晶形AN、晶形MK及晶形AA1之化合物1之晶形，隨後使所得去溶劑化物經受在室溫下真空乾燥12至100小時。
81.至少一種化合物1之溶劑合物， 其選自化合物1之甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、乙酸溶劑合物、甲苯溶劑合物、環丁碸溶劑合物、丙酸溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、異丁酸溶劑合物、苯甲醚溶劑合物、甲基丁基酮溶劑合物及二甲苯溶劑合物。
83.一種化合物1之晶形M，
84.如實施例83之晶形M，其呈實質上純的形式。
85.如實施例83之晶形M，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
86.如實施例83之晶形M，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
87.如實施例83之晶形M，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、17.8±0.2及13.1±0.2。
88.如實施例83之晶形M，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
89.如實施例83之晶形M，其特徵在於實質上類似於圖13中者之X射線粉末繞射圖。
90.一種化合物1之晶形E，
91.如實施例90之晶形E，其呈實質上純的形式。
92.如實施例90之晶形E，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.8±0.2及18.9±0.2。
93.如實施例90之晶形E，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
94.如實施例90之晶形E，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：12.8±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
95.如實施例90之晶形E，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
96.如實施例90之晶形E，其特徵在於實質上類似於圖14中者之X射線粉末繞射圖。
97.一種製備化合物1之晶形A之方法， ，其包含在50℃至85℃範圍內之溫度下攪拌化合物1於溶劑系統中之溶液或懸浮液。
98.一種製備化合物1之晶形A之方法， ，其包含去溶劑化選自以下之化合物1之溶劑合物：化合物1之甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、乙酸溶劑合物、甲苯溶劑合物、環丁碸溶劑合物、丙酸溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、異丁酸溶劑合物、苯甲醚溶劑合物、甲基丁基酮溶劑合物及二甲苯溶劑合物。
99.一種化合物1之鉀鹽之晶形X，
100.如實施例99之晶形X，其呈實質上純的形式。
101.如實施例99之晶形X，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2及17.0±0.2。
102.如實施例99之晶形X，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2及17.0±0.2。
103.如實施例99之晶形X，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2及13.0±0.2。
104.如實施例99之晶形X，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2及17.0±0.2。
105.如實施例99之晶形X，其特徵在於實質上類似於圖15中者之X射線粉末繞射圖。
106.一種化合物1之鈉鹽之晶形Y，
107.如實施例106之晶形Y，其呈實質上純的形式。
108.如實施例106之晶形Y，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2及18.0±0.2。
109.如實施例106之晶形Y，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2及18.0±0.2
110.如實施例106之晶形Y，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.7±0.2及13.2±0.2。
111.如實施例106之晶形Y，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2及18.0±0.2。
112.如實施例106之晶形Y，其特徵在於實質上類似於圖16中者之X射線粉末繞射圖。
113.一種固體分散物，其包含化合物1及聚合物。
114.如實施例113之固體分散物，其包含以該固體分散物之總重量計50wt%之化合物1及50wt%之聚合物或以該固體分散物之總重量計80wt%之化合物1及20wt%之聚合物。
115.如實施例113或114之固體分散物，其中該聚合物係乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮。
116.一種醫藥調配物，其包含至少一種如實施例72至96及99至112中任一者之晶形及醫藥學上可接受之載劑。
117.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與至少一種如實施例72至96及199至112中任一者之晶形。
118.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與如實施例113至115中任一者之固體分散物。
119.一種化合物1之晶形P2，
120.如實施例119之晶形P2，其呈實質上純的形式。
121.如實施例119之晶形P2，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.2±0.2、10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
122.如實施例119之晶形P2，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
123.如實施例119之晶形P2，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2及17.6±0.2。
124.如實施例119之晶形P2，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
125.如實施例119之晶形P2，其特徵在於實質上類似於圖17中者之X射線粉末繞射圖。
其他實施例包括：
A.一種化合物1，其具有下式：
B.一種化合物1之醫藥學上可接受之鹽，其具有式
C.一種醫藥組合物，其包含：(i)式之化合物1 (ii)醫藥學上可接受之載劑。
D.如實施例C之醫藥組合物，其進一步包含化合物II：
E.如實施例C之醫藥組合物，其進一步包含化合物II之醫藥學上可接受之鹽：
F.如實施例C之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
G.如實施例C之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
H.如實施例D之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
I.如實施例D之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
J.如實施例E之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
K.如實施例E之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
L.一種醫藥組合物，其包含：(A)式之化合物1之醫藥學上可接受之鹽 (B)醫藥學上可接受之載劑。
M.如實施例L之醫藥組合物，其進一步包含化合物II：
N.如實施例L之醫藥組合物，其進一步包含化合物II之醫藥學上可接受之鹽：
O.如實施例L之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
P.如實施例L之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
Q.如實施例M之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
R.如實施例M之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
S.如實施例M之醫藥組合物，其進一步包含化合物III：
T.如實施例M之醫藥組合物，其進一步包含化合物III之醫藥學上可接受之鹽：
U.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與下式之化合物1
V.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與下式化合物1之醫藥學上可接受之鹽
W.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與包含以下之醫藥組合物：(A)下式之化合物1 (B)醫藥學上可接受之載劑。
X.一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與包含以下之醫藥組合物：下式化合物1之醫藥學上可接受之鹽 醫藥學上可接受之載劑。
一般實驗程序
下文實例之某些縮寫之定義係如下文所概述：
Boc酸酐((Boc)2O)：二碳酸二第三丁基酯
CDI：羰基二咪唑
DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DBU：1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二異丙基酯
DIEA(DIPEA；N,N-二異丙基乙胺)
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲基亞碸
Et2O：乙醚
EtOH：乙醇
HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
IPA：異丙醇
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮
MTBE：甲基第三丁基醚
TBS-Cl：第三丁基二甲基矽基氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
p-TsOH：對甲苯磺酸
TPPO-DIAD複合物：氧化三苯膦與偶氮二甲酸二異丙基酯之複合物
除非另有所述，否則試劑及起始物質係藉由商業來源獲得且不經純化即使用。在以分別400MHz及100MHz之1H及13C共振頻率操作之Bruker Biospin DRX 400MHz FTNMR光譜儀或300MHz NMR光譜儀上獲取質子及碳NMR光譜。使用寬帶觀察(BBFO)探針利用20Hz試樣旋轉以分別0.1834及0.9083之Hz/Pt數位解析度獲取一維質子及碳光譜。所有質子及碳光譜皆在溫度控制下在30℃下使用標準的先前公開之脈衝序列及常規處理參數來獲取。藉由逆相UPLC使用Waters製造之Acquity UPLC BEH C18管柱(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn：186002350)及以1-99%移動相B運行3.0分鐘之雙重梯度來測定化合物之最終純度。移動相A=H2O(0.05% CF3CO2H)。移動相B=CH3CN(0.035% CF3CO2H)。流速=1.2mL/min，注入體積=1.5μL，且管柱溫度=60℃。藉由對 兩個UV跡線(220nm,254nm)之曲線下面積(AUC)求平均值來計算最終純度。低解析度質譜係報告為使用配備有電噴霧離子化(ESI)源且能夠達成0.1Da之質量準確度及1000(解析度無單位)之最小解析度之單一四極桿質譜儀在檢測範圍內獲得之[M+H]+物質。使用對掌性氣相層析(GC)分析(15分鐘)在Agilent 7890A/MSD 5975C儀器上使用Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25mm×0.25um_df)管柱利用2.0mL/min流速(H2載氣)在220℃之注入溫度及120℃之烘箱溫度下測定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之光學純度。
粉末X射線繞射
在室溫下使用PANalytical’s X-pert Pro繞射儀利用銅輻射(1.54060Å)實施粉末x射線繞射量測。入射光束源包括可變發散狹縫以確保試樣上及繞射光束側上之照明長度恆定；使用快速線性固態檢測器，其中以掃描模式測得之活性長度為2.12度2θ。將粉末試樣包裝於零背景矽夾持具之凹陷區域上並實施旋轉以達成較佳統計。自4至40度2θ以0.017度之步長及15.5s之掃描步進時間量測對稱掃描。
圖2顯示化合物1之形式A之XRPD光譜。形式A之單晶結構已經闡明。晶體結構證實分子之絕對構形，且所計算XRPD圖案顯示與實驗圖案具有良好一致性。化合物1之形式A以P212121之斜方單位晶胞形成，a=15.74，b=22.86，c=26.59(埃)，α=β=γ=90，Z=12V=9575，Flack=0.08。熟悉此項技術者將認識到該等晶體參數可能存在變化，此端視(例如)溫度、壓力或儀器間之可變性而定。
圖3顯示與XRD計算值(底部)相比之化合物1之形式A之XRPD實驗值(頂部)，該XRPD實驗值係自單晶資料計算。圖3顯示圖3之化合物1之形式A之XRPD實驗值及計算值之重疊。
圖5顯示藉由50wt%化合物1於HPMCAS-HG中之噴霧乾燥分散物(SDD)製備之非晶形化合物1之XRPD光譜。
調節式差示掃描量熱法(MDSC)
使用MDSC來測定非晶形材料之玻璃轉變溫度。MDSC係使用TA Discovery DSC差示掃描量熱計(TA Instruments,New Castle,DE)來實施。該儀器係利用銦來校準。將大約1-3mg之試樣稱重至使用帶一個孔之蓋捲曲之密封盤中。在1分鐘內自-20℃至200℃以2℃/min之加熱速率以+/- 1℃之調節掃描MDSC試樣。收集資料並藉由TA Instruments Trios軟體(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。
圖6顯示50wt%化合物1於HPMCAS-HG中之噴霧乾燥分散物(SDD)之MDSC光譜且顯示SDD具有約106℃之中點溫度。
單晶分析
λλ在配備有Mo Kα輻射(λ=0.71073Å)或Cu Kα輻射(λ=1.5478)及CCD檢測器之Bruker繞射儀上在100K或298K下獲取X射線繞射資料。解析結構並使用SHELX程式進行精修(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,(2008)A64,112-122)。
熱重分析(TGA)
使用TGA來研究所表徵批料中殘留溶劑之存在，且鑑別試樣發生分解之溫度。在TA Discovery熱重分析儀或等效儀器上收集TGA資料。自25℃至350℃以10℃/min之加熱速率掃描大約1-5mg重量之試樣。收集資料並藉由Trios軟體(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析或藉由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體收集並藉由Universal分析軟體(TA Instruments,New Castle,DE)進行分析。
差示掃描量熱法(DSC)
使用TA Instruments Q2000或等效儀器獲取DSC資料。將具有介於1mg與10mg之間之重量之試樣稱重至鋁盤中。將此盤置於量熱計池中之試樣位置中。將空盤置於參考位置中。閉合量熱計池並使氮流通過該池。設置加熱程式以將試樣以10℃/min之加熱速率加熱至200-350℃之溫度。當完成運行時，使用系統軟體中之DSC分析程式來分析資料。在高於及低於觀察到吸熱之溫度範圍之基線溫度點之間對所觀察到之吸熱及放熱進行積分。所報告資料為分解起始溫度、峰溫度及焓。
合成實例 化合物II：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺之合成
步驟1：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄基酯及2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基酯
將碳酸銫(8.23g,25.3mmol)添加至2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄基酯(3.0g,8.4mmol)及4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基酯(7.23g,25.3mmol)於DMF(N,N-二甲基甲醯胺)(17mL)中之混合物中。將反應物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌46小時。然後將混合物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之乙酸乙酯層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。粗產物為含有上文所顯示之兩種產物之黏性褐色油狀物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄基酯，ESI-MS m/z計算值470.2，實驗值471.5(M+1)+。滯留時間2.20分鐘。2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲酯，ESI-MS m/z計算值494.5，實驗值495.7(M+1)+。滯留時間2.01分鐘。
步驟2：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇
將在步驟(A)中獲得之粗製反應混合物溶解於THF(四氫呋喃)(42mL)中並在冰水浴中冷卻。逐滴添加LiAlH4(16.8mL 1M溶液，16.8mmol)。在完成添加之後，將混合物再攪拌5分鐘。藉由添加水(1mL)、15% NaOH溶液(1mL)及然後水(3mL)淬滅反應。經由矽藻土過濾混合物，且用THF及乙酸乙酯洗滌固體。濃縮濾液並藉由管柱層析(30-60%乙酸乙酯-己烷)純化，以獲得褐色油狀(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.68g，87%，經2個步驟)。ESI-MS m/z計算值366.4，實驗值367.3(M+1)+。滯留時間1.68分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=13.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.94(t,J=5.4Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,2H),1.42(s,3H),1.38-1.36(m,6H)及1.19(s,3H)ppm。(DMSO為二甲基亞碸)。
步驟3：(R)-2-(5-胺基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇
將(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.5g,6.82mmol)溶解於乙醇(70mL)中並用N2沖洗反應物。然後添加Pd-C(250mg,5wt%)。用氮再次沖洗反應物且然後在H2(atm)下攪拌。2.5小時後，藉由LCMS觀察到僅部分轉化為產物。藉助矽藻土過濾反應物並濃縮。使殘餘物再經受上文條件。2小時後，LCMS指示完全轉化為產物。藉助矽藻土過濾反應混合物。濃縮濾液以得到產物(1.82g,79%)。ESI-MS m/z計算值336.2，實驗值337.5(M+1)+。滯留時間0.86分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17(d,J=12.6Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.46(s,2H),4.37-4.31(m,3H),4.06(dd,J=6.1,8.3Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.55-3.52(m,2H),1.41(s,3H),1.32(s,6H)及1.21(s,3H)ppm。
步驟4：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
將DMF(3滴)添加至1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(1.87g,7.7mmol)及亞硫醯氯(1.30mL,17.9mmol)之攪拌混合物中。1小時後，形成澄清溶液。在真空下濃縮溶液且然後添加甲苯(3mL)且再次濃縮混合物。將甲苯步驟再重複一次並將殘餘物置於高真空上並保持10分鐘。然後將醯氯溶解於二氯甲烷(10mL)中並將其添加至(R)-2-(5-胺基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.8g,5.4mmol)及三乙胺(2.24mL,16.1mmol)於二氯甲烷(45mL)中之混合物中。將反應物在室溫下攪拌1小時。用1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液及鹽水洗滌反應物，經MgSO4乾燥並濃縮以得到產物(3g,100%)。ESI-MS m/z計算值560.6，實驗值561.7(M+1)+。滯留時間2.05分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,3H),6.24(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.34 (m,2H),4.08(dd,J=6.0,8.3Hz,1H),3.69(t,J=7.6Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.39(s,3H),1.34-1.33(m,6H),1.18(s,3H)及1.14-1.12(m,2H)ppm。
步驟5：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羥丙基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺
將(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)環丙烷甲醯胺(3.0g,5.4mmol)溶解於甲醇(52mL)中。相繼添加水(5.2mL)及p-TsOH.H2O(對甲苯磺酸水合物)(204mg,1.1mmol)。將反應物在80℃下加熱45分鐘。濃縮溶液且然後將其分配於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。將乙酸乙酯層經MgSO4乾燥並濃縮。藉由管柱層析(50-100%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物以得到產物。(1.3g,47%,ee>98%，藉由SFC)。ESI-MS m/z計算值520.5，實驗值521.7(M+1)+。滯留時間1.69分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.22(s,1H),5.01(d,J=5.2Hz,1H),4.90(t,J=5.5Hz,1H),4.75(t,J=5.8Hz,1H),4.40(dd,J=2.6,15.1Hz,1H),4.10(dd,J=8.7,15.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.48-3.33(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)及1.14-1.11(m,2H)ppm。
化合物III：N-(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺之合成 部分A：4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸之合成
步驟1：2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯
將苯胺(25.6g,0.275mol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(62.4g,0.288mol)之混合物在140-150℃下加熱2h。使混合物冷卻至室溫並在減壓下乾燥，以得到固體狀2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 11.00(d,1H),8.54(d,J=13.6Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.13-7.17(m,3H),4.17-4.33(m,4H),1.18-1.40(m,6H)。
步驟2：4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯
用2-苯基胺基亞甲基-丙二酸二乙酯(26.3g,0.100mol)、多磷酸(270g)及磷醯氯(750g)裝填安裝有機械攪拌器之1L三頸燒瓶。將混合物加熱至70℃並攪拌4h。使混合物冷卻至室溫並過濾。用Na2CO3水溶液處理殘餘物，過濾，用水洗滌並乾燥。獲得淺褐色固體狀4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15.2g,70%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸
將4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯(15g,69mmol)懸浮於氫氧化鈉溶液(2N,150mL)中並在回流下攪拌2h。在冷卻後，過濾混合物，並用2N HCl將濾液酸化至pH 4。經由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌並在真空下乾燥以得到淡白色固體狀4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(10.5g,92%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 15.34(s,1 H),13.42(s,1 H),8.89(s,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.88(m,1H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.60(m,1H)。
部分B：N-(2,4-二-第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺之合成
步驟1：碳酸2,4-二-第三丁基-苯基酯甲基酯
將氯甲酸甲酯(58mL,750mmol)逐滴添加至在冰水浴中冷卻至0℃之2,4-二-第三丁基-苯酚(103.2g,500mmol)、Et3N(139mL,1000mmol)及DMAP(3.05g,25mmol)於二氯甲烷(400mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫，同時攪拌隔夜，然後藉助矽膠(約1L)使用10%乙酸乙酯-己烷(約4L)作為溶離劑過濾。濃縮合併之濾液以得到黃色油狀碳酸2,4-二-第三丁基-苯基酯甲基酯(132g,定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.30(s,9H),1.29(s,9H)。
步驟2：碳酸2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯及碳酸2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯
向在冰水浴中冷卻之碳酸2,4-二-第三丁基-苯基酯甲基酯(4.76g,180mmol)於濃硫酸(2mL)中之攪拌混合物中添加硫酸(2mL)及硝酸(2mL)之經冷卻混合物。該添加係緩慢進行使得反應溫度不超過50℃。將反應物攪拌2h同時升溫至室溫。然後將反應混合物添加至冰水中並將其萃取至乙醚中。乾燥(MgSO4)醚層，濃縮並藉由管柱層析(0-10%乙酸乙酯-己烷)純化以得到碳酸2,4-二-第三 丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯及碳酸2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯之淡黃色固體狀混合物(4.28g)，其直接用於下一步驟中。
步驟3：2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚及2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚
將碳酸2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯及碳酸2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯之混合物(4.2g,14.0mmol)溶解於MeOH(65mL)中，之後添加KOH(2.0g,36mmol)。將混合物在室溫下攪拌2h。然後藉由添加濃HCl使反應混合物成為酸性(pH 2-3)並將其分配於水與乙醚之間。乾燥(MgSO4)醚層，濃縮並藉由管柱層析(0-5%乙酸乙酯-己烷)純化，以得到2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚(1.31g,29%，經2個步驟)及2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚。2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H、OH),7.34(s,1H),6.83(s,1H),1.36(s,9H),1.30(s,9H)。2,4-二-第三丁基-6-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.48(s,1H),7.98(d,J=2.5Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.34(s,9H)。
步驟4：5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚
向2,4-二-第三丁基-5-硝基-苯酚(1.86g,7.40mmol)及甲酸銨(1.86g)於乙醇(75mL)中之回流溶液中添加活性碳載Pd-5wt%(900mg)。將反應混合物在回流下攪拌2h，冷卻至室溫並藉助矽藻土過濾。用甲醇洗滌矽藻土並濃縮合併之濾液以得到灰色固體狀5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚(1.66g，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H、OH),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.39(s,2H,NH2),1.27(m,18H)；HPLC滯留時間2.72min,10-99% CH3CN,5min運行；ESI-MS 222.4m/z[M+H]+。
步驟5：N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺
在周圍溫度下向4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸(35.5g,188mmol)及HBTU(85.7g,226mmol)於DMF(280mL)中之懸浮液中添加Et3N(63.0mL,451mmol)。混合物變得均勻並將其攪拌10min，之後以小份添加5-胺基-2,4-二-第三丁基-苯酚(50.0g,226mmol)。在周圍溫度下將混合物攪拌隔夜。混合物在反應過程中變得異質。在所有酸皆消耗(LC-MS分析，MH+ 190,1.71min)之後，在真空中去除溶劑。將EtOH(乙醇)添加至橙色固體材料中以產生漿液。在不將系統置於真空下之情況下將混合物在旋轉蒸發器(浴溫65℃)上攪拌15min。過濾混合物並用己烷洗滌所捕獲固體，以得到為EtOH晶體鹽(crystalate)之白色固體。將Et2O(乙醚)添加至中上文所獲得之固體中直至形成漿液為止。在不將系統置於真空下之情況下將混合物在旋轉蒸發器(浴溫25℃)上攪拌15min。過濾混合物並捕獲固體。將此程序實施總共五次。將在第五次沈澱之後獲得之固體置於真空下隔夜，以得到N-(5-羥基-2,4-二-第三丁基-苯基)-4-側氧基-1H-喹啉-3-甲醯胺(38g,52%)。HPLC滯留時間3.45min，10-99% CH3CN，5min運行；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.88(s,1H),11.83(s,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.33(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.76(d,J=7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),1.38(s,9H),1.37(s,9H)；ESI-MS m/z計算值392.21；實驗值393.3[M+H]+。
化合物IV：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸之合成
可根據方案IV-A至IV-D藉由使醯氯部分與胺部分偶合來製備化合物IV。
方案IV-A繪示1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯之製備，其在方案IV-C中用於製備化合物IV之醯胺鍵聯。
起始物質2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸係購自Saltigo(Lanxess Corporation之分公司)。將2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-甲酸中之羧酸部分還原為一級醇，隨後使用亞硫醯氯(SOCl2)將其轉化為相應氯化物，得到5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯，隨後使用氰化鈉將其轉化為2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈。用鹼及1-溴-2-氯乙烷處理2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙腈，得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲腈。使用鹼將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲腈中之腈部分轉化為羧酸以得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸，使用亞硫醯氯將其轉化為期望醯氯。
方案IV-B繪示必需醯氯之替代合成。使5-溴甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯與氰基乙酸乙酯在鈀觸媒存在下偶合以形成相應α氰基乙基酯。將酯部分皂化成羧酸得到氰基乙基化合物IV。在鹼存在下用1-溴-2-氯乙烷烷基化氰基乙基化合物，得到氰基環丙基化合物。用鹼處理氰基環丙基化合物得到羧酸鹽，藉由用酸處理將該羧酸鹽轉化為羧酸。然後使用氯化劑(例如亞硫醯氯或諸如此類)將羧酸轉化為醯氯。
方案IV-C. 胺部分之合成。
方案IV-C繪示必需3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之製備，使其與方案IV-C中之1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯偶合以得到化合物IV。2-溴-3-甲基吡啶與3-(第三丁氧基羰基)苯基酸之鈀催化之偶合得到3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯，隨後將其轉化為期望化合物。
方案IV-D繪示使用三乙胺及4-二甲基胺基吡啶之1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯與3-(6-胺基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸第三丁基酯之偶合，最初得到化合物IV之第三丁基酯。
化合物之合成 化合物1之合成 部分A：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽之合成
步驟1：2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯
將四氫呋喃(THF,4.5L)添加至20L玻璃反應器中並在N2及室溫下攪拌。然後將2-硝基丙烷(1.5kg,16.83mol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.282kg,8.42mol)裝填至反應器，並使夾套溫度增加至50℃。在反應器內容物接近50℃後，經100分鐘緩慢添加甲基丙烯酸甲酯(1.854kg,18.52mol)。將反應溫度維持為50℃或接近50℃並持續21小時。在真空中濃縮反應混合物，然後將其轉移回至反應器並用甲基第三丁基醚(MTBE)(14L)稀釋。添加2M HCl(7.5L)，並將此混合物攪拌5分鐘，然後容許沈降。看到兩個透明層，下部黃色水相及上部綠色有機相。去除水層，且與2M HCl(3L)一起再次攪拌有機層。分離後，再合併HCl洗滌液且與MTBE(3L)一起攪拌5分鐘。去除水層，並在反應器中合併所有有機層且與水(3L)一起攪拌5分鐘。分離後，在真空中濃縮有機層，以得到混濁綠色油狀物。用MgSO4處理粗產物並過濾，以得到澄清綠色油狀2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16kg,99%產率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.68(s,3H),2.56-2.35(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.19(d,J=6.8Hz,3H)。
步驟2：(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯之合成
用純化水(2090L；10體積)及然後磷酸二氫鉀(27kg,198.4莫耳；對於水裝填13g/L)裝填反應器。用20%(w/v)碳酸鉀溶液將反應器內容物之pH調節至pH 6.5(±0.2)。用外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(209kg；1104.6莫耳)及Palatase 20000L脂肪酶(13L，15.8kg；0.06體積)裝填反應器。
將反應混合物調節至32±2℃並攪拌15-21小時，並使用恆定pH法(pH stat)藉由自動添加20%碳酸鉀溶液維持pH 6.5。當外消旋起始物質轉化為>98% ee之S鏡像異構物時(如藉由對掌性GC所測定)，切斷外部加熱。然後用MTBE(35L；5體積)裝填反應器，並用MTBE(3次，400-1000L)萃取水層。 用Na2CO3水溶液(4次，522L，18% w/w 2.5體積)、水(523L；2.5體積)及10% NaCl水溶液(314L,1.5體積)洗滌合併之有機萃取物。在真空中濃縮有機層，以得到可移動黃色油狀(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(>98% ee，94.4kg；45%產率)。
步驟3：(3S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮之合成
用N2吹掃20L反應器。用DI水沖洗之潮濕Raney® Ni(2800級，250g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g,9.2mol)及乙醇(13.9L,8體積)依序裝填容器。以900rpm攪拌反應物，並用H2沖洗反應器並維持在約2.5巴(bar)。然後使反應混合物升溫至60℃並保持5小時。冷卻反應混合物並過濾以去除Raney鎳，並用乙醇(3.5L,2體積)沖洗固體餅。將產物之乙醇溶液與第二等大小之批料合併並在真空中濃縮以使減少至最小體積之乙醇(約1.5體積)。添 加庚烷(2.5L)，並將懸浮液再次濃縮至約1.5體積。將此重複3次；使所得懸浮液冷卻至0-5℃，在抽吸下過濾，並用庚烷(2.5L)洗滌。將產物在真空下乾燥20分鐘，然後轉移至乾燥盤並在真空烘箱中在40℃下乾燥隔夜，以得到白色結晶固體狀(3S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(2.042kg,16.1mol,87%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ 6.39(s,1H),2.62(ddq,J=9.9,8.6,7.1Hz,1H),2.17(dd,J=12.4,8.6Hz,1H),1.56(dd,J=12.5,9.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.20(d,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶鹽酸鹽之合成
用鋁氫化鋰團粒(2.5kg,66mol)及無水THF(60L)裝填玻璃襯裡的120L反應器並升溫至30℃。經2小時用於THF(25L)中之(S)-3,5,5-三甲基吡咯啶-2-酮(7.0kg,54mol)裝填所得懸浮液，同時將反應溫度維持為30至40℃。在完成添加之後，使反應溫度增加至60-63℃並維持隔夜。使反應混合物冷卻至22℃，然後藉由添加乙酸乙酯(EtOAc)(1.0L,10莫耳)、隨後THF(3.4L)及水(2.5kg,2.0當量)之混合物及然後水(1.75kg)與50%氫氧化鈉水溶液(750g，相對於鋁2當量水與1.4當量氫氧化鈉)之混合物、隨後7.5L水小心淬滅。在完成添加之後，使反應混合物冷卻至室溫，且藉由過濾去除固體並用THF(3×25L)洗滌。合併濾液及洗滌液並用5.0L(58莫耳)37% HCl水溶液(1.05當量)處理同時維持溫度低於30℃。藉由真空蒸餾將所得溶液濃縮成漿液。添加異丙醇(8L)並藉由真空蒸餾將溶液濃縮至接近乾燥。添加異丙醇(4L)，並藉由升溫至約50℃漿化產物。添加MTBE(6L)，並使漿液冷卻至2-5℃。藉由過濾收集產物並用12LMTBE沖洗並在真空烘箱(55℃/300托(torr)/N2排氣)中乾燥，以得到白色結晶固 體狀(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶‧HCl(6.21kg,75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.34(br d,2H),3.33(dd,J=11.4,8.4Hz,1H),2.75(dd,J=11.4,8.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),1.97(dd,J=12.7,7.7Hz,1H),1.42(s,3H),1.38(dd,J=12.8,10.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(d,J=6.6Hz,3H)。
部分B：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物1)之製備
起始物質之製備： 3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇
用機械攪拌器、冷卻浴、另一漏斗及J-Kem溫度探針安裝1L 3頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍下用鋁氫化鋰(LAH)團粒(6.3g,0.1665mol)裝填容器。然後在氮氣氛圍下用四氫呋喃(200mL)裝填容器。將混合物在室溫下攪拌0.5小時以容許團粒溶解。然後用於水中之碎冰裝填冷卻浴並使反應溫度降低至0℃。用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酸(20g,0.1281mol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液裝填添加漏斗且經1小時逐滴添加澄清淡黃色溶液。在完成添加之後，使混合物緩慢升溫至室溫並繼續攪拌24小時。在冷卻浴中用碎冰水使懸浮液冷卻至0℃且然後藉由極其緩慢且逐滴的添加水(6.3ml)、隨後氫氧化鈉溶液(15重量%；6.3mL)且然後最後用水(18.9mL)來淬滅。記錄所得白色懸浮液之反應溫度為5℃。將懸浮液在約5℃下攪拌30分鐘且然後藉助20mm矽藻土層過濾。用四氫呋喃(2×100mL)洗滌濾餅。將濾液經硫酸鈉(150g)乾燥且然後過濾。在減壓下濃縮濾液，以得到含有產物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇於THF中之混合物(73%重量產物(約10.95g)及27wt.% THF，如藉由1H-NMR所測定)之澄清無色油狀物(15g)。在大氣壓力下使用30cm Vigreux管柱蒸餾來自旋轉蒸發之餾出物以得到8.75g含有60%重量THF及40%重量產物(約3.5g)之殘餘物。估計產物之總量為14.45g(79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.99(t,J=5.7Hz,1H),3.38(dd,J=5.8,0.9Hz,2H),1.04(d,J=0.9Hz,6H)。
3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
啟動50L Syrris受控反應器並將夾套設為20℃，在150rpm、回流冷凝器(10℃)及氮氣吹掃下攪拌。添加MeOH(2.860L)及(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲 酯(2.643kg,22.76mol)並將反應器蓋上蓋。將反應物加熱至40℃之內部溫度並將系統設定為保持夾套溫度為40℃。經由添加漏斗經30min逐份添加肼水合物(1300g 55w/w%,22.31mol)。將反應物加熱至60℃並保持1h。使反應混合物冷卻至20℃並逐份添加三乙胺(2.483kg,3.420L,24.54mol)(放熱)，維持反應溫度<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二第三丁基酯)(4.967kg,5.228L,22.76mol)於MeOH(2.860L)中之溶液，維持溫度<45℃。將反應混合物在20℃下攪拌16h。部分地濃縮反應溶液以去除MeOH，得到澄清淺琥珀色油狀物。將所得油狀物轉移至50L反應器，攪拌並添加水(7.150L)及庚烷(7.150L)。添加導致少量產物沈澱。將水層排放至清潔容器中並過濾界面及庚烷層以分離固體(產物)。將水層轉移回至反應器，並將所收集固體放回至反應器中且與水層混合。將滴液漏斗添加至反應器並用乙酸(1.474kg,1.396L,24.54mol)加載，然後開始逐滴添加酸。將夾套設為0℃以吸收淬滅放熱。在添加(pH=5)後，將反應混合物攪拌1h。藉由過濾收集固體並用水(7.150L)洗滌，且用水(3.575L)再洗滌一次並抽乾。將結晶固體自過濾器鏟出至20L旋蒸球(rotovapbulb)中並添加庚烷(7.150L)。將混合物在45℃下漿化30min，且然後蒸餾掉1-2體積之溶劑。過濾旋轉蒸發燒瓶中之漿液並用庚烷(3.575L)洗滌固體並抽乾。在真空(50℃,15毫巴)中進一步乾燥固體以得到粗糙結晶固體狀5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁基酯(2921g,71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),7.98(d,J=2.9Hz,1H),5.90(d,J=2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。
步驟A：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
用三苯基膦(20.30g,77.40mmol)、隨後N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙基酯(14.99mL,77.40mmol)處理3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇(10g, 70.36mmol)及3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(12.96g,70.36mmol)於甲苯(130mL)中之混合物並將混合物在110℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮黃色溶液，用庚烷(100mL)稀釋並藉由過濾去除沈澱之氧化三苯膦並用庚烷/甲苯4：1(100mL)洗滌。蒸發黃色濾液並藉由矽膠層析利用乙酸乙酯於己烷(0-40%)中之線性梯度純化殘餘物以得到灰白色固體狀3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(12.3g,57%)。ESI-MS m/z計算值308.13477，實驗值309.0(M+1)+；滯留時間：1.84分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=3.0Hz,1H),6.15(d,J=3.0Hz,1H),4.18(s,2H),1.55(s,9H),1.21(s,6H)。
步驟B：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑
用於二噁烷中之4M鹽酸(54.75mL,219.0mmol)處理3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(13.5g,43.79mmol)並將混合物在45℃下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥並用1M NaOH水溶液(100ml)及甲基第三丁基醚(100ml)萃取殘餘物，用鹽水(50ml)洗滌並用甲基第三丁基醚(50ml)萃取。乾燥合併之有機相，過濾並蒸發以得到灰白色蠟狀固體狀3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(9.0g,96%)。ESI-MS m/z計算值208.08235，實驗值209.0(M+1)+；滯留時間：1.22分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.91(s,1H),7.52(d,J=2.2Hz,1H),5.69(t,J=2.3Hz,1H),4.06(s,2H),1.19(s,6H)。
步驟C：2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯
用二碳酸二第三丁基酯(17g,77.89mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.2g,26.19mmol)接續處理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g,52.08mmol)於THF(210mL) 中之溶液並在室溫下攪拌隔夜。在此點，添加HCl 1N(400mL)並將混合物劇烈攪拌約10分鐘。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取產物並用水(300mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到12.94g(96%產率)無色油狀2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯。ESI-MS m/z計算值247.01668，實驗值248.1(M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.60(s,9H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H)。
步驟D：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
向2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(10.4g,41.9mmol)及3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(9.0g,41.93mmol)於DMF(110mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.53g,54.5mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(706mg,6.29mmol)並將混合物在室溫下攪拌16小時。在冷水浴中冷卻乳霜狀懸浮液並緩慢添加冷水(130mL)。將濃稠懸浮液在室溫下攪拌1小時，過濾並用大量水洗滌以得到灰白色固體狀2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(17.6g,99%)。ESI-MS m/z計算值419.12234，實驗值420.0(M+1)+；滯留時間：2.36分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=2.9Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=2.9Hz,1H),4.27(s,2H),1.57(s,9H),1.24(s,6H)。
步驟E：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(17.6g,40.25mmol)懸浮於用鹽酸(34mL 6M,201mmol)處理之異丙醇(85mL)中並加熱至回流並保持3小時(在回流下幾乎完全進入溶液中且開始再次沈澱)。在回流下用水(51mL)稀釋懸浮液並在攪拌2.5h下冷卻至室溫。藉由過濾收集固體，用異丙醇/水1：1(50mL)、大量水洗滌，並在乾燥箱中在真空下在45-50℃下在氮排氣下乾燥隔夜，以得到灰白色固體狀2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(13.7g,91%)。ESI-MS m/z計算值363.05975，實驗值364.0(M+1)+；滯留時間：1.79分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.61(s,1H),8.44(d,J=2.9Hz,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),4.28(s,2H),1.24(s,6H)。
步驟F：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(582.0μL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2667mmol)及CDI(512mg,3.158mmol)並在室溫下攪拌混合物。同時，在單獨小瓶中將1,3-二甲基吡唑-4-磺醯氯(62mg,0.3185mmol)與氨(於甲醇中)合併，立即形成白色固體。在再攪拌20min之後，藉由蒸發去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後添加DBU(100μL,0.6687mmol)並將混合物在60℃下攪拌5分鐘，隨後添加THF(1mL)，隨後將其蒸發。然後將含有於THF中之CDI活化之羧酸之小瓶之內容物添加至含有新形成的磺醯胺及DBU之小瓶中，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL檸檬酸(1M)溶液洗滌。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體狀產物(137mg,99%)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值520.09076，實驗值521.1(M+1)+；滯留時間：0.68分鐘。
步驟G：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(685.0μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(137mg,0.2630mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(118mg,0.7884mmol)及碳酸鉀(219mg,1.585mmol)並將混合物在130℃下加熱16小時。使反應物冷卻至室溫，並添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，並經由移液去除液體部分並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體並用1M檸檬酸(15mL)洗滌。分離各層並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃 縮。藉由矽膠層析利用甲醇於二氯甲烷(0-10%)中之梯度溶離進一步純化所得固體，以得到白色固體狀N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(72mg,41%)。ESI-MS m/z計算值597.2345，實驗值598.3(M+1)+；滯留時間：2.1分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.17(d,J=2.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J=10.4Hz,1H),2.41(t,J=8.7Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dd,J=12.4,6.1Hz,1H),1.87(dd,J=11.7,5.5Hz,1H),1.55(d,J=11.2Hz,6H),1.42(t,J=12.0Hz,1H),1.23(s,6H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑之替代合成
步驟1：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇之製備
用甲苯(300mL)及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(30g,192.2mmol)加載反應器，蓋上蓋，在氮下吹掃。設定反應以將內部溫度控制至40℃。建立Vitride之溶液(65%於甲苯中，大約119.6g 65w/w%,115.4mL 65w/w%,384.4mmol)用於經由注射器添加，且添加係在40℃下開始，且目標添加溫度在40℃與50℃之間。將反應物在40℃下攪拌90min。使反應物冷卻至10℃然後藉由緩慢添加水 (6mL)淬滅剩餘Vitride。逐份添加15% aq NaOH之溶液(30mL)，且藉助鹼添加中途沈澱出固體。添加水(60.00mL)。使混合物升溫至30℃並保持至少15min。然後使混合物冷卻至20℃。去除水層。用水(60mL×3)洗滌有機層，且然後用鹽水(60mL)洗滌。將經洗滌有機層經Na2SO4、隨後經MgSO4乾燥。藉助矽藻土過濾混合物，並用甲苯(60.00mL)洗滌餅並抽乾。獲得澄清無色溶液形式之產物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇(22.5g,82%)。
步驟2：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯之製備
用於甲苯(250g)中之3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇(17.48g,123.0mmol)溶液、3-羥基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(30.0g,117.1mmol)及PPh3(35.33g,134.7mmol)裝填反應器。將反應物加熱至40℃。對DIAD(26.09mL,134.7mmol)進行稱重並將其置於注射器中並經10分鐘添加，同時維持內部溫度在40℃與50℃之間之範圍內。然後經30分鐘將反應物加熱至100℃。在100℃下保持30分鐘之後，完成反應，並經15分鐘使混合物冷卻至70℃。添加庚烷(180.0mL)，並經1小時使夾套使冷卻至15℃。(TPPO在約35℃下開始結晶)。過濾(快速)在15℃下攪拌之混合物，用甲苯(60mL)及庚烷(60mL)之預混合溶液洗滌餅且然後抽乾。將澄清溶液濃縮成蠟狀固體(45℃，真空，旋轉蒸發器)。獲得蠟狀固體狀粗製3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(53.49g)(回收理論質量之約120%)。
步驟3：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸之製備
在反應器中製備3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(第三丁基)酯4-乙基酯(50.0g,131mmol)於2-甲基四氫呋喃(500mL)中之溶液並在40℃下攪拌。然後經30分鐘添加部分KOt-Bu(80.85g,720.5mmol)。添加係放熱的。在20 53.49g之後，UPLC-MS顯示Boc基團完全去除，因此經由注射器經20min逐滴添加水(3.53g,3.53mL,196mmol)以保持反應溫度在40℃至50℃之間。然後將混合物攪拌17小時以完成反應。然後使混合物冷卻至20℃並添加水(400mL)。停止攪拌並分離各層。將水層中期望產物返回至反應器並棄去有機層。用2-Me-THF(200mL)洗滌水層。添加異丙醇(50.mL)且隨後逐滴添加HCl水溶液(131mL 6.0M,786.0mmol)以將pH調節至<3，同時維持溫度低於30℃。然後藉由過濾分離所得固體並用水(100mL)洗滌濾餅，然後抽乾直至獲得黏性餅為止。然後在55℃下在真空下乾燥固體以得到灰白色微細固體狀3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(23.25g)。
步驟4：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑之製備
將3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.0當量)添加至反應器中隨後添加DMF(6.0體積，2.6wt當量)。在18-22℃下攪拌混合物。將DBU(0.2當量)以大約45mL/min之速率裝填至反應混合物。然後經45分鐘使反應溫度升高至98-102℃。將反應混合物在98-102℃下攪拌不短於10h。然後經大約1小時使反應混合物冷卻至-2℃至2℃且其不分離即用於製備2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯。
2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸之製備之替代程序
步驟1. 2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯
用碳酸鉀(209g,1.51mol)及DABCO(19.6g,174mmol)處理2,6-二氯菸鹼酸乙酯(256g,1.16mol)及3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(242g,1.16mol)於DMF(1.53L)中之溶液。攪拌所得懸浮液，使得自14℃放熱至25℃且然後在外部冷卻下在20至25℃下維持3天。當以細流添加水(2.0L)同時維持溫度低於25℃時使懸浮液冷卻至10℃以下。在完成添加之後，將懸浮液再攪拌1h。藉由過濾(燒結玻璃/polypad)收集固體並用水(2×500mL)洗滌濾餅並在抽吸下乾燥2h，以得到水濕的白色粉末狀2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(512g；113%產率)，其不經其他步驟即用於後續反應中。
步驟2. 2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)菸鹼酸
當添加1M NaOH(1.16L,1.16mol)時，在周圍溫度(17℃)下攪拌於EtOH(1.14L)及THF(455mL)中之水濕2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(455g,1.16mol；假定100%產率，來自先前步驟)。使反應混合物放熱至30℃並在40℃下進一步升溫2h。用1M HCl(1.39L,1.39mol)淬滅溶液，此立即產生沈澱，其在添加酸時變得更濃稠。使乳霜狀懸浮液冷 卻至室溫並攪拌隔夜。藉由過濾(燒結玻璃/poly pad)收集固體。用水(2×500mL)洗滌濾餅。藉由抽吸將濾餅乾燥1h，但保持濕潤。將潮濕固體轉移至10L Buchi燒瓶用於進一步乾燥(50℃/20托)，但無效。藉由用i-PrOH驅除來乾燥之進一步努力亦無效。在用i-PrOAc(3L)回填潮濕固體之後實現成功乾燥，在60℃(均質化)下加熱懸浮液，並再濃縮至乾燥(50℃/20托)，以得到乾燥的微細白色粉末狀2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)菸鹼酸(408g；97%產率，對於兩個步驟)。將產物在真空烘箱(50℃/10托/N2排氣)中進一步乾燥2h，但觀察到極少重量損失。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.64(s,1H),8.49-8.36(m,2H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),4.28(s,2H),1.24(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ -75.2。KF分析：0.04%水。
2. 化合物1之形式A之製備
獲得化合物1之晶形A作為以下合成之結果。在具有回流冷凝器之1L RB燒瓶中在DMSO(432.0mL)及1,2-二乙氧基乙烷(108.0mL)中合併經合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(108g,207.3mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(77.55g,518.2mmol)與K2CO3(143.2g,1.036mol)。在120℃下加熱所得懸浮液並在溫度下攪拌隔夜。然後用DCM(1.080L)稀釋反應物且緩慢添加HCl(933.0mL 2M,1.866mol)。分離液相，並用DCM(540.0mL)萃取水相。合併有機相，用水(540.0mL)(3×)洗滌，然後用(Na2SO4)乾燥，以得到琥珀色溶液。添加矽膠(25g)且然後過濾掉乾燥劑/矽膠。用DCM(3×50mL)洗滌濾床。合併有機相並濃縮(40℃/40托)，以得到粗製灰白色固體狀N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(198.6g,160%理論值)。用MTBE(750mL)稀釋固體，在60℃(外部溫度)下升 溫，且混合成均質懸浮液。在攪拌下使懸浮液冷卻至30℃且藉由過濾收集固體，風乾，且真空乾燥以得到微細白色粉末狀化合物1(111.1g；90%)。
化合物1之晶形A亦可藉助以下程序獲得。在82℃下加熱化合物1(150.0g,228.1mmol)於iPrOH(480mL)及水(120mL)中之懸浮液以獲得溶液。利用J-Kem控制器以10℃/h之冷卻速率冷卻溶液。在溫度達到74℃之後，利用呈晶形A之化合物1之試樣對溶液加晶種。立即出現結晶。使懸浮液冷卻至20℃。藉由過濾收集固體，用i-PrOH(2×75mL)洗滌，利用抽吸風乾，且真空乾燥(55℃/300托/N2排氣)以得到白色粉末狀化合物1形式A(103.3g)。使試樣冷卻至約5℃，攪拌1h，且然後藉由過濾(燒結玻璃/紙)收集固體。用i-PrOH(75mL)(2×)洗滌濾餅，利用抽吸風乾，在乾燥盤中風乾(120.6g大多乾燥)，真空乾燥(55℃/300托/N2排氣)持續4h，且然後RT隔夜。隔夜乾燥得到118.3g(87%產率)白色粉末。
化合物1之晶形M(化合物1之甲醇溶劑合物)之製備
將化合物1(游離酸中性形式)(800mg)添加至9.2g甲醇中且形成澄清溶液。添加另外701.2mg化合物1，並形成懸浮液。使溫度升高至45℃，此時形成澄清溶液。緩慢冷卻溶液，且沈澱出固體。
化合物1之晶形M之XRPD資料概述於下文中。化合物1之晶形M之X射線粉末繞射圖顯示於圖13中。
化合物1之晶形E(化合物1之乙醇溶劑合物)之製備
將化合物1(游離酸中性形式)(800mg)添加至9.2g乙醇中並加熱至80℃。形成澄清溶液。緩慢冷卻溶液，且沈澱出固體。
化合物1之晶形E之XRPD資料概述於下文中。化合物1之晶形E之X射線粉末繞射圖顯示於圖14中。
化合物1之晶形P2(化合物1之異丙醇溶劑合物)之製備
將化合物1於2-丙醇中之200mg/mL溶液加熱至75℃，且所有固體皆溶解。使溶液冷卻至50℃，且出現沈澱。使混合物在50℃下保持若干小時，然後冷卻至室溫且老化若干小時。
化合物1之晶形P2之XRPD資料概述於下文中。化合物1之晶形P2之X射線粉末繞射圖顯示於圖17中。
化合物1之各種溶劑合物之製備 藉由在室溫下(對於環丁碸、丙酸、MTBE、異丁酸、苯甲醚、甲基丁基酮、乙酸及二甲苯溶劑合物而言)或在40℃下(對於甲苯溶劑合物而言)將非晶形化合物1在如下表8中所顯示之相關無水溶劑中攪拌三週來製備化合物1之各種溶劑合物。在真空中在室溫下真空乾燥所得溶劑合物之後觀察到之固體形式亦概述於該表中。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物15)之合成
起始物質之合成： 2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯之合成
用二碳酸二第三丁基酯(17g,77.89mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(3.2g,26.19mmol)接續處理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g,52.08mmol)於THF(210mL)中之溶液並在室溫下攪拌隔夜。在此點，添加HCl 1N(400mL)，並將混合物劇烈攪拌約10分鐘。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取產物，並用水(300mL)及鹽水(150mL)洗滌合併之有機層並經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到12.94g(96%產率)無色油狀2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯。ESI-MS m/z計算值247.02，實驗值 248.1(M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.60(s,9H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H)。
3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯之合成
啟動50L反應器，並將夾套設為20℃，在150rpm、回流冷凝器(10℃)及氮氣吹掃下攪拌。添加MeOH(2.860L)及(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643kg,22.76mol)，並將反應器蓋上蓋。將反應物加熱至40℃之內部溫度，並將系統設定為保持夾套溫度為40℃。經由添加漏斗經30min逐份添加肼水合物(1300g 55w/w%,22.31mol)。將反應物加熱至60℃並保持1h。使反應混合物冷卻至20℃並逐份添加三乙胺(2.483kg,3.420L,24.54mol)，維持反應溫度<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二第三丁基酯)(4.967kg,5.228L,22.76mol)於MeOH(2.860L)中之溶液，維持溫度<45℃。將反應混合物在20℃下攪拌16h。部分地濃縮反應溶液以去除MeOH，得到澄清淺琥珀色油狀物。將所得油狀物轉移至50L反應器，攪拌並添加水(7.150L)及庚烷(7.150L)。添加導致少量產物沈澱。將水層排放至清潔容器中，並過濾界面及庚烷層以分離固體(產物)。將水層轉移回至反應器，並將所收集固體放回至反應器中且與水層混合。將滴液漏斗添加至反應器且用乙酸(1.474kg,1.396L,24.54mol)加載並逐滴添加。將夾套設為0℃以吸收淬滅放熱。在完成添加(pH=5)之後，將反應混合物攪拌1h。藉由過濾收集固體並用水(7.150L)洗滌，並用水(3.575L)再洗滌一次。將結晶固體轉移至20L旋蒸球中，並添加庚烷(7.150L)。將混合物在45℃下漿化30min，並蒸餾掉1-2體積之溶劑。過濾旋轉蒸發燒瓶中之漿液，且用庚烷(3.575L)洗滌固體。在真空(50℃,15毫巴)中進一步乾燥固體以得到粗糙、結晶固體狀5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第 三丁基酯(2921g,71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),7.98(d,J=2.9Hz,1H),5.90(d,J=2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺之合成
在備有夾套之反應容器中在0-5℃下冷卻氫氧化銨(大約186.5mL 28w/v%,1.490mol)。添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯氯(29.0g,149.0mmol)於DCM(116.0mL)中之溶液，同時維持反應溫度介於0至5℃之間。分離兩個相，並用水(100mL)洗滌有機相。合併水相並濃縮以去除大多數殘餘氨。用乙酸乙酯(200mL及100mL)將水相萃取兩次。合併有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到14.1g白色固體。用檸檬酸(大約28.63g,17.20mL,149.0mmol)(pH約2)酸化水相。用乙酸乙酯(200mL及100mL)將酸性水溶液萃取兩次。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到另外7.8g白色固體。合併固體並自熱(78℃)乙酸乙酯(50mL)再結晶，以得到16.1g白色結晶固體狀1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.01(s,1H),7.16(s,2H),3.77(s,3H),2.77(s,3H)。
2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇之合成
經30分鐘之時段向冰浴中之鋁氫化鋰(293mg,7.732mmol)於THF(10.00mL)中之溶液中逐滴添加於THF(3.0mL)中之2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙酸(1.002g,5.948mmol)，使反應溫度保持低於20℃。使混合物逐漸升溫至周圍溫度並攪拌18h。利用冰浴冷卻混合物且用水(294mg,295μL,16.36mmol)、NaOH(297μL6M,1.784mmol)及然後水(884.0μL,49.07mmol)依序淬滅，以得到混合物形式之顆粒狀固體。使用矽藻土過濾掉固體，且用乙醚洗滌沈澱物。用 MgSO4進一步乾燥濾液且過濾並在真空中濃縮，以得到具有殘餘THF及醚之產物。混合物不經進一步純化直接用於下一步驟。
步驟1：3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在THF(10.48mL)中合併5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁基酯(1.043g,5.660mmol)、2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙醇(916mg,5.943mmol)及三苯基膦(1.637g,6.243mmol)，並在冰浴中冷卻反應物。將偶氮二甲酸二異丙基酯(1.288g,1.254mL,6.368mmol)逐滴添加至反應混合物中，並使反應升溫至室溫並保持16小時。蒸發混合物，並將所得物質分配於乙酸乙酯(30mL)與1N氫氧化鈉(30mL)之間。分離有機層，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用乙酸乙酯於己烷(0-30%)中之梯度溶離來純化粗製物質以得到3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.03g,57%)。ESI-MS m/z計算值320.13，實驗值321.1(M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。
步驟2：3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑
將3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.03g,3.216mmol)溶解於具有三氟乙酸(2.478mL,32.16mmol)之二氯甲烷(10.30mL)中，並將反應物在室溫下攪拌2小時。蒸發反應物，並將所得油狀物分配於乙酸乙酯(10mL)與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(612mg,86%)。ESI-MS m/z計算值220.08，實驗值221.0(M+1)+；滯留時間：0.5分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.86(s,1H),7.50(t,J=2.1Hz,1H),5.63(t,J=2.3Hz,1H),4.14(t,J=7.1Hz,2H),2.01(t,J=7.1Hz,2H),0.96-0.88(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
步驟3：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在無水DMSO(13.75mL)中合併2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(687mg,2.770mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]-1H-吡唑(610mg,2.770mmol)及剛剛磨碎的碳酸鉀(459mg,3.324mmol)。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷),62mg,0.5540mmol)，並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用水(20mL)稀釋反應混合物並攪拌15分鐘。收集所得固體並用水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中並經硫酸鎂乾燥。過濾混合物並濃縮以得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.01g,84%)。ESI-MS m/z計算值431.12，實驗值432.1(M+1)+；滯留時間：0.88分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(10mL)中合併2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.01g,2.339mmol)及三氟乙酸(1.8mL,23.39 mmol)並在40℃下加熱3h。濃縮反應物。添加己烷，且再次濃縮混合物以得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(873mg,99%)。ESI-MS m/z計算值375.06，實驗值376.1(M+1)+；滯留時間：0.69分鐘。
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
用CDI(大約3.107g,19.16mmol)處理於THF(60.00mL)中之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(6g,15.97mmol)，並將混濁溶液在室溫下攪拌1h。然後添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約3.110g,17.57mmol)、隨後DBU(大約2.917g,2.865mL,19.16mmol)，並將反應物在室溫下攪拌12小時。用冷檸檬酸(大約83.84mL 1M,83.84mmol)處理混合物以得到乳液。在減壓下去除大多數THF並用乙酸乙酯(100ml)萃取，用0.5M檸檬酸(80ml)及鹽水(80ml)洗滌，並用乙酸乙酯(80ml)將水相反萃取一次。乾燥合併之有機相，過濾並蒸發。藉由在矽膠上利用二氯甲烷至2%甲醇之線性梯度層析來純化粗製物。蒸發產物級分以得到2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.64g,53%)。ESI-MS m/z計算值532.09076，實驗值533.0(M+1)+；滯留時間：1.83分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.41(d,J=2.5Hz,2H),8.10(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),6.19(d,J=2.9Hz,1H),4.34(t,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),2.09(t,J=7.1Hz,2H),1.01-0.82(m,4H)。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(5.9g,10.74mmol)溶解於NMP(28.62mL)及1,2-二乙氧基乙烷(5.723mL)中，用碳酸鉀(大約7.422g,53.70mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約3.537g,23.63mmol)處理，在真空/氮下循環3次並在攪拌及氮下加熱至130℃(135℃下之油浴)並保持20小時。冷卻反應懸浮液，用水(34.34mL)稀釋並小心添加至乙酸(大約9.674g,9.161mL,161.1mmol)於水(137.4mL)中之強烈攪拌之溶液中。將懸浮液在室溫下攪拌1小時，過濾並用大量水洗滌。將仍舊水濕的粗製物溶解於溫熱乙醇中(約100ml，褐色混濁溶液)，利用木炭經由矽藻土清除(僅略輕)且用水(約25ml)處理熱澄清溶液直至混濁為止。在攪拌2小時下使熱混濁溶液冷卻至室溫以得到濃稠懸浮液。藉由過濾收集固體，用冷乙醇/水1：1及大量水洗滌。將固體在真空下在乾燥箱中在45℃下在氮排氣下乾燥整個週末以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.27g,65%)。ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.0(M+1)+；滯留時間：3.07分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.35(s,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.11(d,J=2.7Hz,1H),4.31(t,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.55(t,J=10.5Hz,1H),2.41(dd,J=10.1,7.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.18(dp,J=17.8,6.2Hz,1H),2.07(t,J=7.1Hz,2H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.55(d,J=11.1Hz,6H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),0.99-0.86(m,4H),0.82(d,J=6.3Hz,3H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺之合成 步驟1：1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(化合物14)
將1,5-二甲基吡唑-4-磺醯氯(9g,46.24mmol)懸浮於冷氫氧化銨(54mL 30w/w%)中，並添加THF(27.00mL)作為共溶劑，並將混濁乳液在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物(去除THF及氨)以得到細微懸浮液。藉由過濾收集固體，用冰水洗滌並乾燥以得到灰白色固體狀1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(7.35g,90%)。ESI-MS m/z計算值175.04155，實驗值176.0(M+1)+；滯留時間：2.8分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.58(s,1H),7.18(s,2H),3.75(s,3H),2.41(s,3H)。
步驟2：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
用CDI(大約3.107g,19.16mmol)處理於THF(60.00mL)中之2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(6g,15.97mmol)，並將混濁溶液在室溫下攪拌1小時。然後添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約3.110g,17.57mmol)、隨後DBU(大約2.917g,2.865mL,19.16mmol)，並將所形成之濃稠懸浮液在室溫下攪拌4小時。用冷檸檬酸(大約83.84mL 1M,83.84mmol)處理懸浮液，並在減壓下去除大多數THF，且藉由過濾收集固體，用大量水洗滌且吸乾。自乙醇(對於溶液150ml，在回流下)結晶出粗製物(8g)以得到灰白色固體狀2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基] 吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(6.9g,80%)。ESI-MS m/z計算值532.09076，實驗值533.0(M+1)+；滯留時間：0.53分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.41(d,J=2.8Hz,1H),8.09(d,J=8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),6.19(d,J=2.9Hz,1H),4.34(t,J=7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H),2.08(t,J=7.1Hz,2H),1.02-0.84(m,4H)。
步驟3：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(685.0μL)中合併2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(137mg,0.2571mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(115mg,0.7684mmol)及碳酸鉀(214mg,1.548mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，且藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體狀N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(93mg,59%)。ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.3(M+1)+；滯留時間：2.09分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.31(s,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.11(d,J=2.7Hz,1H),4.31(t,J= 7.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.58(d,J=10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(dd,J=10.3,7.0Hz,1H),2.17(dq,J=11.9,6.0Hz,1H),2.07(t,J=7.1Hz,2H),1.91-1.82(m,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.43(t,J=12.1Hz,1H),0.96(td,J=5.0,4.5,3.2Hz,2H),0.93-0.85(m,2H),0.80(d,J=6.2Hz,3H)。
6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物18)之合成 步驟1：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
在THF(600.0μL)中合併2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2661mmol)及CDI(大約51.38mg,0.3169mmol)並在室溫下攪拌2小時。同時，在單獨小瓶中將1,3,5-三甲基吡唑-4-磺醯氯(大約55.53mg,0.2661mmol)與氨(大約250.0μL 7M,1.750mmol)(於甲醇中)合併，立即形成白色固體。在再攪拌20min之後，藉由蒸發去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。添加DBU(大約54.41mg,53.45μL,0.3574mmol)並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)，隨後添加1mL THF，隨後將其蒸發。然後將含有於THF中之CDI活化羧酸之小瓶之內容物添加至含有新形成的磺醯胺及DBU之小瓶中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶- 3-甲醯胺(139mg,96%)。ESI-MS m/z計算值546.1064，實驗值547.1(M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。
步驟2：6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(508.2μL)中合併2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(139mg,0.2541mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(114mg,0.7617mmol)及碳酸鉀(211mg,1.527mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，並添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體狀6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(80mg,50%)ESI-MS m/z計算值623.2502，實驗值624.3(M+1)+；滯留時間：2.16分鐘。
N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物55)之合成步驟1：1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺醯胺
將1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺醯氯(250mg,1.006mmol)溶解於THF(2mL)中，並添加於甲醇中之氨(750μL 7M,5.2mmol)。將反應物在室溫下攪拌3h。將反應混合物蒸發至乾燥，並將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中並在65℃下加熱20min。熱過濾混合物(以去除反應中形成之氯化銨)，並棄去固體。蒸發母液以得到1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺醯胺(186mg,81%)ESI-MS m/z計算值229.01328，實驗值230.0(M+1)+；滯留時間：0.28分鐘。
步驟2：2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1mL)中合併2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(51mg,0.14mmol)及CDI(37mg,0.23mmol)並在室溫下攪拌1h。添加1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺醯胺(34mg,0.15mmol)及DBU(64μL,0.4280mmol)，並將反應物再攪拌16h。將反應混合物分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。粗製物質直接用於下一步驟中。2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(82mg,100%)ESI-MS m/z計算值586.0625，實驗值587.2(M+1)+；滯留時間：0.73分鐘
步驟3：N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(1mL)中合併2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(82mg,0.14mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(64mg,0.43mmol)及碳酸鉀(100mg,0.724mmol)並在130℃下加熱16h。用水(3mL)稀釋反應混合物，產生膠狀物。傾析水並棄去。將殘餘物分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)環丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(29.6mg,32%)。ESI-MS m/z計算值663.20624，實驗值664.4(M+1)+；滯留時間：2.16分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.87(s,1H),8.79(s,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.3Hz,1H),6.11(d,J=2.8Hz,1H),4.31(t,J=7.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.56(d,J=10.5Hz,1H),2.45(dd,J=3.9,2.0Hz,1H),2.29-2.12(m,1H),2.07(t,J=7.1Hz,2H),1.88(dd,J=12.0,5.7Hz,1H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.42(t,J=12.1Hz,1H),0.99-0.92(m,2H),0.90(d,J=10.7Hz,2H),0.80(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物19)之合成
(1-三氟甲基-環丁基)-甲醇之合成
將1-三氟甲基-環丁烷羧酸(5.0g,30.mmol)溶解於乙醚(60mL)中並冷卻至0℃。逐滴添加鋁氫化鋰(38.66mL,1M於乙醚中)，並使溶液升溫至室溫隔夜。在攪拌下使反應溶液冷卻至0℃，並添加硫酸鈉十水合物，此使得氣體逐漸放出。繼續逐份添加直至在室溫下再也觀察不到鼓泡為止。然後經矽藻土床過濾反應溶液，用乙醚洗滌。在減壓下濃縮濾液以得到5.44g含有期望產物及一些乙醚殘餘物(36%，藉由NMR積分)之混合物。此得到無色油狀1-三氟甲基-環丁基-甲醇(3.46g,78%)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.82(s,2H),2.39-2.14(m,2H),2.10-1.85(m,4H)。
步驟1：3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
將1-三氟甲基-環丁基-甲醇(1.50g,9.73mmol)及3-側氧基-2,3-二氫-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.63g,8.85mmol)溶解於無水四氫呋喃(32mL)中。藉由超音波處理將溶液脫氣並用氮氣沖洗。添加三苯基膦(2.55g,9.73mmol)，且然後逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.92mL,9.73mmol)。在完成添加之後，將反應物加熱至50℃並保持16小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應物並用1M氫氧化鈉溶液(2×100mL)、然後鹽水(125mL)洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析使用0-10%乙酸乙酯於己烷中之梯度方法來純化粗製黃色油狀物，以得到灰白色固體狀3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.48g,87%)。ESI-MS m/z計算值320.31，實驗值321.1(M+1)+。滯留時間：3.74分鐘
步驟2：3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-1H-吡唑鹽酸鹽
將3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.48g,7.74mmol)溶解於於二噁烷(77mL)中之4M鹽酸中。將溶液在室溫下攪拌隔夜，隨後在減壓下去除揮發物，以得到白色粉末狀3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-1H-吡唑鹽酸鹽(1.95g,98%)。ESI-MS m/z計算值220.20，實驗值221.2(M+1)+。滯留時間：2.67分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸第三丁基酯
將3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-1H-吡唑鹽酸鹽(1.95g,7.61mmol)及2,6-二氯-菸鹼酸第三丁基酯(1.89g,7.62mmol)溶解於二甲基甲醯胺(15mL)中，且相繼添加碳酸鉀(4.21g,30.5mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.43g,3.8mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜，然後添加水(150mL)並用4：1乙酸乙酯：己烷(100mL)萃取水層。用鹽水(70mL)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用0-10%乙酸乙酯於己烷中之梯度方法來純化粗製油狀物，以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸第三丁基酯(1.94g,66%)。ESI-MS m/z計算值431.85，實驗值432.2(M+1)+。滯留時間：4.61分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸
將2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸第三丁基酯(1.9g,4.40mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)中，並添加三氟乙酸(5.0mL)。將反應溶液在室溫下攪拌隔夜，此後在減壓下去除揮發物，以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-環丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸(1.61g,97%)。ESI-MS m/z計算值375.74，實驗值376.2(M+1)+。滯留時間：3.57分鐘。
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(600.0μL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2661mmol)及CDI(51mg,0.3145mmol)並在小瓶(小瓶1)中在室溫下攪拌2小時。同時，在單獨小瓶(小瓶2)中將1,3-二甲基吡唑-4-磺醯氯(62mg,0.3185mmol)與氨(大約250.0μL 7M,1.750mmol)(於甲醇中)合併。在再攪拌20min之後，藉由蒸發自小瓶2去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後將DBU(60μL,0.4012mmol)添加至小瓶2中並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)。在冷卻至室溫之後，添加1mL THF且然後在減壓下蒸發。然後藉由注射器將小瓶1之內容物添加至小瓶2中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用2×10mL乙酸乙酯萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(132mg,93%)ESI-MS m/z計算值532.09076，實驗值533.1(M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(500μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(132mg,0.2477mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(111mg,0.7417mmol)及碳酸鉀(206mg,1.491mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然 後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體狀N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(93mg,62%)ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.3(M+1)+；滯留時間：2.14分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.2Hz,1H),6.18(d,J=2.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J=10.4Hz,1H),2.41(dd,J=10.2、7.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.31-2.26(m,2H),2.20-2.07(m,4H),2.01-1.92(m,1H),1.88(dt,J=11.8,6.5Hz,1H),1.55(d,J=11.3Hz,6H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物10)之合成
步驟A：(1-(三氟甲基)環丙基)甲醇
將鋁氫化鋰(大約78.45g,2.067m01)(團粒)添加至燒瓶中，將THF(2.450L)添加至添加漏斗中，並在真空/氮下將系統循環3次。將溶劑快速添加 至LAH團粒中，在室溫下攪拌0.5h(團粒開始散開以得到灰色懸浮液)，並在冰浴中冷卻。經由添加漏斗經0.5-1h緩慢添加1-(三氟甲基)環丙烷甲酸(245g,1.590mol)於THF(735.0mL)中之溶液，保持內部溫度低於30℃。將灰色懸浮液在融化冰浴中攪拌14小時。在冰冷卻下藉由緩慢添加水(大約75.92g,75.92mL,4.214mol)、隨後NaOH(大約76.32mL 6M,457.9mmol)及水(大約75.92g,75.92mL,4.214mol)淬滅灰色懸浮液。在約50℃下攪拌灰色懸浮液直至固體變成無色(約0.5h)為止，用硫酸鎂(20g)處理，經由矽藻土過濾，並用三部分熱THF洗滌鋁鹽。將濾液再次經硫酸鎂乾燥，過濾，並藉由在55℃及450毫巴下蒸發濃縮以得到[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇之於THF中之62wt%溶液(NMR)(327g,91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.94(t,J=6.0Hz,1H),3.56(d,J=6.0Hz,2H),0.91-0.74(m,4H)
步驟1：3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、添加漏斗、水冷卻型回流冷凝器及氮入口/出口安裝5000mL 3頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍下用5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁基酯(70g,0.3800mol)及四氫呋喃(840mL,12mL/g)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌，並記錄釜溫度為19℃。然後用一次性添加之純淨[1-(三氟甲基)環丙基]甲醇(58.56g,0.4180mol)、隨後一次性添加之固體三苯基膦(109.6g,0.4180mol)裝填容器。然後用經1小時逐滴添加之純淨偶氮二甲酸二異丙基酯(澄清淡紅色-橙色液體)(82.3mL,0.4180mol)處理所得澄清淡黃色溶液，此導致逐漸放熱至40℃及澄清淺琥珀色溶液。然後將反應混合物加熱至50℃之釜溫度，並將該條件維持2小時，當藉由LC/MS分析時 指示起始物質完全消耗。在減壓下濃縮澄清琥珀色反應混合物，並將所得澄清深琥珀色油狀物懸浮於甲苯(560mL)中並在室溫下攪拌1小時，在此時間期間沈澱出固體(氧化三苯膦MW=278.28)。藉助玻璃料布氏漏斗(Buchner funnel)過濾濃稠漿液，並用甲苯(150mL)置換洗滌濾餅且然後抽濾30分鐘。在減壓下濃縮澄清琥珀色濾液，以得到澄清琥珀色油狀物。藉由矽膠管柱急速層析(固體加載於矽藻土1.5kg RediSep管柱上)利用100%己烷至20% EtOAc於己烷之梯度溶離來純化該物質收集450mL級分。在於己烷中之5% EtOAc附近溶離出產物。合併期望級分並在減壓下濃縮，以得到澄清淡黃色油狀期望產物3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(81g,0.264mol,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=2.9Hz,1H),6.14(d,J=3.0Hz,1H),4.31(s,2H),1.55(s,9H),1.07(dp,J=4.9,1.3Hz,4H)。ESI-MS m/z計算值306.11914，實驗值259.0(M-48)+；滯留時間：1.76分鐘
步驟2：3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑
用機械攪拌器之、加熱套、J-Kem溫度探針、水冷卻型回流冷凝器、添加漏斗及氮入口/出口安裝5000mL 3頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍下用3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(80g,0.2612mol)、二氯甲烷(320mL,4mL/g)及甲醇(320mL,4mL/g)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌，並記錄釜溫度為19℃。用隨後經1小時逐滴添加之於1,4-二噁烷中之4M HCl(195.9mL,0.7836mol)裝填添加漏斗，此導致逐漸放熱至30℃。將所得澄清淡黃色溶液加熱至45℃之釜溫度，並將該條件維持1小時，當藉由LC/MS分析時指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物 溶解於第三丁基甲基醚(640mL)中且然後轉移至分液漏斗並用2M氫氧化鈉溶液(391.8mL,0.7836mol)分配。去除有機層，並用第三丁基甲基醚(2×200mL)萃取殘餘水溶液。用飽和氯化鈉溶液(500mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉(300g)乾燥，且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓下濃縮澄清淡黃色濾液，以得到澄清淺黃色油狀物，其在靜置時固化，以得到白色固體狀(49.5g,0.240mol,92%)期望產物3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.90(s,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),5.67(d,J=2.4Hz,1H),4.19(s,2H),1.09-0.97(m,4H)。ESI-MS m/z計算值206.0667，實驗值207.0(M+1)+；滯留時間：1.07分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
用機械攪拌器、用作二級安全殼之冷卻浴、J-Kem溫度探針、水冷卻型回流冷凝器、添加漏斗及氮入口/出口安裝5000mL 3頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍下用3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]-1H-吡唑(45g,0.2183mol)及N,N-二甲基甲醯胺(540ml,12mL/g)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌，且記錄釜溫度為17℃。然後用一次性添加之固體2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(54.16g,0.2183mol)裝填容器。然後用一次性添加之固體碳酸鉀(39.22g,0.2838mol)、隨後一次性添加之固體1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(3.67g,0.03274mol)處理所得澄清淡黃色溶液。將所得淺黃色懸浮液在室溫下攪拌24小時。用碎冰/水冷卻浴使反應混合物冷卻至10℃。用經45分鐘逐滴添加之水(540mL)裝填添加漏斗，此導致濃稠懸浮液及放熱至15℃。將所得懸浮液繼續在15℃下攪拌30分鐘且 然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。用水(2×500ml)置換洗滌濾餅且然後在Buchner中抽濾2小時。然後將該物質風乾隔夜，以得到(73g,0.175mol,80%)白色顆粒狀固體狀2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯。ESI-MS m/z計算值361.0441，實驗值361.9(M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、添加漏斗、水冷卻型回流冷凝器及氮入口/出口安裝1000mL 3頸圓底燒瓶。在氮氣氛圍下用2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(70g,0.1675mol)及2-丙醇(350mL)裝填容器，此得到灰白色懸浮液。開始攪拌，且記錄釜溫度為19℃。用經10分鐘逐滴添加之6M HCl水溶液(139.6mL,0.8375mol)裝填添加漏斗，此導致放熱至30℃。然後將所得懸浮液加熱至回流(釜溫度約82℃)。在加熱之後，懸浮液變成澄清淡黃色溶液(在此點釜溫度約75℃)。在回流下攪拌約30分鐘之後，固體開始沈澱。將懸浮液在回流下繼續再攪拌30分鐘，在此點經15分鐘逐滴添加水(210mL)。然後去除熱，並繼續攪拌懸浮液並使其緩慢冷卻至室溫。藉由在玻璃料布氏漏斗中真空過濾收集物質，且用1：1水/2-丙醇(100mL)、隨後水(2×100mL)置換洗滌濾餅，且然後在Buchner中抽濾30分鐘。將該物質在真空烘箱中在45℃下進一步乾燥24小時，以得到白色固體狀2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(56g,0.155mol,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.64(s,1H),8.44(d,J=2.9Hz,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=2.9Hz,1H),4.41(s,2H), 1.16-1.07(m,4H)。ESI-MS m/z計算值361.0441，實驗值361.9(M+1)+；滯留時間：3.23分鐘
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.05g,2.903mmol)於THF(20.0mL)中之溶液中添加羰基二咪唑(670.8mg,4.137mmol)。將溶液在室溫下攪拌1小時。然後，添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(580.5mg,3.313mmol)及DBU(670.0μL,4.480mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發，以得到黏性白色固體狀2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.4g,93%)，其原樣用於下一反應中。ESI-MS m/z計算值518.0751，實驗值519.4(M+1)+；滯留時間：0.66分鐘。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(190mg,0.3662mmol)溶解於DMSO(1mL)中，且相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(大約124.4mg,1.099mmol)及磨細的碳酸鉀(大約303.6mg,2.197mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。用EtOAc(50 mL)稀釋反應混合物並用1M檸檬酸水溶液(1×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析分離產物：12公克矽膠管柱，0-5% MeOH/DCM梯度。獲得N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(49.5mg,0.08310mmol,22.70%)。ESI-MS m/z計算值595.2189，實驗值596.5(M+1)+；滯留時間：2.06分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),3.80(s,3H),2.56(t,J=10.4Hz,1H),2.44(t,J=8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J=12.0,5.9Hz,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),1.12-1.05(m,4H),0.82(d,J=6.3Hz,3H)。
2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺之兩種鏡像異構物之合成
步驟1：3,3-二甲基丁腈
將氰化鈉(9.20g,187.7mmol)添加至1-溴-2,2-二甲基丙烷(15.74g,104.2mmol)於DMSO(100mL)中之溶液中，並將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，將反應混合物倒入水(900mL)中並使用乙醚(3×300mL)萃取。合併有機層，用3N HCl(300mL)、水(300mL)及鹽水(300mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以得到澄清液體狀3,3-二甲基丁腈(11.78g含有50%乙醚，58%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.09(s,9 H),2.22(s,2 H)。
步驟2：2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯腈
在-78℃下將正丁基鋰(27.2mL 2.5M,68.00mmol)添加至二異丙胺(8.7mL,62.07mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中，並將混合物在此溫度下攪拌15分鐘，在0℃下升溫15分鐘，然後冷卻回至-78℃。在此之後，添加3,3-二甲基丁腈(6.0g,61.75mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。添加3-氯-2-甲基-丙-1-烯(12.1mL,123.6mmol)，並使反應混合物緩慢升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用DCM(200mL)稀釋反應混合物並用水(3×100mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯腈(10.69g,87%純度(13%之THF),99%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.08(s,9H),1.78(s,3H),2.17-2.28(m,2H),2.46(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),4.91(d,J=9.4Hz,2H)。
步驟3：2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺
在0℃下將鋁氫化鋰(9.33g,245.8mmol)懸浮於無水乙醚(250mL)中。添加2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯腈(9.30g,61.49mmol)，並將反應混合物在室溫 下在氮下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至0℃並用水(10mL)、2N NaOH(10mL)及水(30mL)淬滅。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加硫酸鎂，並繼續攪拌30分鐘以上。經由矽藻土過濾反應物，用乙醚洗滌，且在減壓下濃縮，以得到淺黃色液體狀2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺(10.70g,含有29% mol之溶劑，79%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 0.91(s,9H),1.22-1.45(m,3H),1.76(s,3H),1.87-1.98(m,1H),2.20(d,J=14.1Hz,1H),2.56(dd,J=13.1,6.0Hz,1H),2.83(dd,J=13.1,3.7Hz,1H),4.73-4.82(m,2H)。
步驟4：4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶
在密封管中將雙(1,5-環辛二烯)四氟硼酸銠(I)(262mg,0.64mmol)及DavePhos(305mg,0.77mmol)添加至2-第三丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺(2.00g,12.88mmol)於二噁烷(12mL)中之溶液中，並用氮將反應混合物鼓泡5分鐘。密封管並在120℃下加熱48小時。在冷卻至室溫之後，添加於二噁烷(6.0mL)中之4M HCl，並在減壓下濃縮反應混合物。用1N HCl(20mL)稀釋殘餘物並使用乙醚(3×20mL)洗滌。用2N NaOH將水層鹼化至pH 8-9，並用乙醚(3×20mL)萃取所得溶液。合併有機層，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到褐色液體狀4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶(1.18g,59%產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 0.85(s,9H),1.14(s,3H),1.19(s,3H),1.24-1.32(m,1H),1.50-1.63(m,2H),2.00-2.12(m,1H),2.73(dd,J=11.3,8.7Hz,1H),2.97(dd,J=11.4,8.2Hz,1H)。
步驟5：2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物40)
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(300.6mg,0.5793mmol)及4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶(272.8mg,1.757mmol)於無水DMSO(6.012mL)中之溶液中添加氟化銫(441.2mg,2.904mmmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌16h。過濾反應混合物且藉由逆相HPLC-MS利用50-99%乙腈於5mM HCl中之梯度進行純化，以得到白色固體狀外消旋2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78mg,20%)。ESI-MS m/z計算值637.2658，實驗值638.6(M+1)+；滯留時間：2.32分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.37-8.31(m,1H),8.24(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.35(dt,J=19.1,9.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.44-2.37(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.36(s,3H),1.32(s,3H),1.20-1.12(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.97(s,9H)。
步驟6：2-(4-第三丁基-2,2-二甲吡-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺之兩種鏡像異構物
藉由對掌性SFC使用ChiralPak AD-3管柱(250×10mm,5μm)、利用15%甲醇溶離、在85% CO2、100巴之壓力及10mL/min之流速下純化外消旋2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(78mg,0.122mmol)。
峰1：2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(24.9mg,7%)之純鏡像異構物1，其具有100%純度及98% ee(化合物53)。ESI-MS m/z計算值637.2658，實驗值638.6(M+1)+；滯留時間：1.19分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.68(s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.23(d,J=2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),5.98(d,J=2.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.35(t,J=11.1Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(t,J=9.1Hz,1H),1.96-1.84(m,2H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.17-1.12(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.96(s,9H)。
峰2：2-(4-第三丁基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(25.0mg)之純鏡像異構物2，其具有100%純度及98%ee(化合物54)。ESI-MS m/z計算值637.2658，實驗值638.6(M+1)+；滯留時間：1.18分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.69(s,1H),8.32(d,J=8.6Hz,1H),8.24(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.43-3.27(m,2H),2.46(s,3H),2.44-2.32(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.18-1.13(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.97(s,9H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺之兩種鏡像異構物之合成
步驟1：2-異丙基-3-側氧基-丁酸乙基酯
向冰浴中之於四氫呋喃(1L)中之第三丁醇鉀(61.7g,550mmol)中逐滴添加乙醯乙酸乙酯(64mL,500mmol)。向此溶液中添加2-碘丙烷(55mL,750mmol)。在70℃下加熱隔夜之後，冷卻反應物，並添加2-碘丙烷(18mL,250mmol)，並將反應物在70℃下再加熱24小時。將水(250mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)添加至反應物中，並用乙醚(3×250mL)對其進行萃取。在真空下濃縮粗製物且藉由矽膠管柱層析使用0-7%己烷-乙酸乙酯來純化以得到黃色油狀2-異丙基-3-側氧基-丁酸乙基酯(55.11g,64%)。ESI-MS m/z計算值172.2，實驗值173.0(M1)。滯留時間：2.99分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.87-1.07(m,6 H)1.27(t,J=7.14Hz,3 H)2.23(s,3 H)2.32-2.52(m,1 H)3.18(d,J=9.45Hz,1 H)4.19(q,J=7.07Hz,2 H)。
步驟2：3-甲基-2-亞甲基-丁酸乙基酯
使2-異丙基-3-側氧基-丁酸乙基酯(53.77g,312.2mmol)於四氫呋喃(1.07L)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加於四氫呋喃中之1.0M雙(三甲基矽基)醯胺鋰溶液(343.0mL,343.0mmol)，並去除乾冰浴並持續30分鐘。使反應物再冷卻至-78℃，且一次性添加多聚甲醛(43g,1.4mol)。30分鐘後，去除乾冰浴並使其升溫至室溫隔夜。然後藉助矽藻土過濾反應物。在真空中濃縮濾液，並藉由蒸餾純化粗製物質，收集在72-75℃及67托下沸騰之級分，以得到澄清油狀物3-甲基-2-亞甲基-丁酸乙基酯(19.63g,40%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：1.09(d,J=6.92Hz,6 H)1.31(t,J=7.14Hz,3 H)2.75-2.90(m,1H)4.22(d,J=7.14Hz,2 H)5.51(d,J=1.21Hz,1 H)6.12(s,1 H)。
步驟3：2-異丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯
將3-甲基-2-亞甲基-丁酸乙基酯(15.6g,109.7mmol)及2-硝基丙烷(2.2mL,24.2mmol)添加至乙腈(250mL)中。逐滴添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,24.2mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空下去除乙腈，並將1M鹽酸(200mL)添加至殘餘物中。用乙醚(3×150mL)萃取產物並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用0-15%己烷-乙醚純化粗製殘餘物以得到無色油狀2-異丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(13.4g,53%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.83-0.97(m,6 H)1.18-1.35(m,3 H)1.54(d,J=17.03Hz,6 H)1.86(d,J=13.21,1 H)2.06-2.22(m,2 H)2.25-2.45(m,1 H)4.07-4.21(m,2 H)。
步驟4：3-異丙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮
向2-異丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙基酯(14.6g,63.2mmol)於乙醇(100mL)中之溶液中添加Raney鎳(約2g,34.0mmol)並將反應物在氫氣氛圍及60℃及120PSI下加熱24小時。然後添加其他Raney鎳(約1g,17.0mmol)，並將反應物在60℃及120PSI下加熱隔夜持續24小時。藉助矽藻土過濾反應物，並濃縮母液以得到4-胺基-2-異丙基-4-甲基-戊酸及3-異丙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮之混合物。將混合物溶解於甲苯(125mL)中並在110℃下加熱16小時。去除溶劑，並藉由矽膠管柱層析使用0-10%二氯甲烷-甲醇純化殘餘物以得到褐色固體狀3-異丙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(6.18g,63%)。ESI-MS m/z計算值155.0，實驗值155.3[M+1]。滯留時間：2.14分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.87(d,J=6.81Hz,3 H)0.97(d,J=6.92Hz,3 H)1.27(d,J=10.66Hz,6 H)1.64-1.76(m,1 H)1.84-1.96(m,1 H)2.13-2.30(m,1 H)2.57(ddd,J=10.57,8.98,4.61Hz,1 H)5.59(br.s.,1 H)。
步驟5：4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯
在室溫下向鋁氫化鋰(1.00g,26.28mmol)於四氫呋喃(15mL)中之懸浮液中逐滴添加(3-異丙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(1.02g,6.57mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液，並將反應物在60℃下加熱3天。然後在冰浴中冷卻反應物，且相繼添加2-甲基四氫呋喃(20mL)及羅謝爾鹽(Rochelle's salt)水溶液(50mL)。然後用2-甲基四氫呋喃(4×50mL)萃取反應物，經硫酸鈉乾燥並濃縮，以得到粗製4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶。將粗製物質溶解於二氯甲烷(26mL)中並在0℃下用二碳酸二第三丁基酯(1.72g,7.88mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.4mL,7.88mmol)處理並經48小時使其升溫。然後將反應物倒入5%碳酸氫鈉水溶液(40mL)中並用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠管柱層析使 用0-30%己烷-乙醚純化以得到黃色油狀4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.23g,76%)。ESI-MS m/z計算值241.0，實驗值242.0[M+1]。滯留時間：4.01分鐘。
步驟6：4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶鹽酸鹽
向4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1.23g,5.1mmol)中相繼添加二氯甲烷(15mL)及於1,4-二噁烷中之4M鹽酸(5mL,20.0mmol)。將反應物在室溫下攪拌隔夜並濃縮。將殘餘物與己烷(30mL)一起進行音波處理且過濾以得到白色結晶固體狀4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶鹽酸鹽(669mg,74%)。ESI-MS m/z計算值141.0，實驗值140.6[M+1]。滯留時間：1.53分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.87(dd,J=6.43,3.46Hz,6 H)1.30(s,3 H)1.40(s,3 H)1.42-1.59(m,2 H)1.91(dd,J=12.69,7.53Hz,1 H)1.99-2.21(m,1 H)2.88(t,J=9.72Hz,1 H)。
步驟7：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物41)
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(300mg,0.5781mmol)及4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶(250.0mg,1.770mmol)於無水DMSO(5.0mL)中之溶液中添加氟化銫(450.0mg,2.962mmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌16h。將反應混合物倒於碎冰上。藉由過濾收集所得褐色固體並乾燥。藉由矽膠管柱層析使用10-100% EtOAc-己烷純化粗製物質，以得到白色非晶形固體狀外消旋N-(1,3-二 甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(90mg,25%)。ESI-MS m/z計算值623.2502，實驗值624.5(M+1)+；滯留時間：2.25分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.54(d,J=8.5Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.46(dd,J=10.3,8.5Hz,1H),3.25(dd,J=10.4,7.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(d,J=9.6Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.78(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),1.67(dt,J=9.5,6.6Hz,1H),1.39(s,3H),1.31(s,3H),1.20-1.11(m,2H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96-0.94(m,2H),0.92(d,J=6.6Hz,3H)。
步驟8：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺之兩種鏡像異構物
藉由對掌性SFC使用ChiralPak AD-3管柱(250×10mm,5μm)、利用15%甲醇溶離、在85% CO2、100巴之壓力及10mL/min之流速下純化外消旋N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(90mg,0.144mmol)。
峰1：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺之純鏡像異 構物1(33.8mg,19%)；(>98% ee)(化合物46)。ESI-MS m/z計算值623.2502，實驗值624.5(M+1)+；滯留時間：2.25分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.91(s,1H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),5.98(d,J=2.8Hz,1H),4.39(d,J=1.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.49-3.40(m,1H),3.25(dd,J=10.4,7.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(dt,J=17.4,8.7Hz,1H),2.06(dd,J=12.0,7.6Hz,1H),1.77(dd,J=12.0,10.1Hz,1H),1.71-1.57(m,1H),1.39(s,3H),1.31(s,3H),1.19-1.12(m,2H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.96-0.94(m,2H),0.92(d,J=6.5Hz,3H)。
峰2：純鏡像異構物2N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-異丙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(34.2mg,19%)；(>98% ee)(化合物47)。ESI-MS m/z計算值623.2502，實驗值624.5(M+1)+；滯留時間：2.25分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 13.75(s,1H),8.23(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),5.96(d,J=2.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.84(s,3H),3.40(dd,J=10.3,8.3Hz,1H),3.24(dd,J=10.4,8.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.18-2.01(m,2H),1.75(dd,J=11.9,10.2Hz,1H),1.64(dp,J=9.1,6.6Hz,1H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.18-1.12(m,2H),0.97(d,J=6.6Hz,3H),0.96-0.92(m,2H),0.90(d,J=6.5Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(7-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物43)之合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0mg,0.09636mmol)及7-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛烷(鹽酸鹽)(50.0mg,0.3093mmol)於無水DMSO(1.000mL)中之溶液中添加氟化銫(75.0mg,0.4937mmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌16h。過濾反應混合物並使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(7-甲基-5-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8.6mg,15%)。ESI-MS m/z計算值607.2189，實驗值608.5(M+1)+；滯留時間：2.18分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.45(d,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.63-3.54(m,1H),2.97(dd,J=10.0,6.7Hz,1H),2.54(q,J=6.5,5.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.10(t,J=10.3Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.91(dd,J=10.1,5.5Hz,2H),1.74-1.60(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.19-1.12(m,2H),1.02-0.90(m,2H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(6-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物44)之合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0mg,0.09636mmol)及6-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷(鹽酸鹽)(45.0mg,0.3048mmol)於無水DMSO(1mL)中之溶液中添加氟化銫(75.0mg,0.4937mmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌隔夜。過濾反 應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(6-甲基-4-氮雜螺[2.4]庚烷-4-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(42.8mg,75%)。ESI-MS m/z計算值593.2032，實驗值594.6(M+1)+；滯留時間：2.17分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.40(d,J=8.6Hz,1H),8.29(d,J=2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.64(dd,J=10.5,7.9Hz,1H),3.14(dd,J=10.5,7.1Hz,1H),2.75-2.59(m,1H),2.46(s,3H),2.33(dd,J=12.2、8.8Hz,1H),1.77(dd,J=12.3,6.4Hz,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.18-1.12(m,2H),0.95(tt,J=5.6,2.8Hz,2H),0.72-0.54(m,4H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物49)之合成
步驟1：2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯
將2-硝基丙烷(1.20mL,13.36mmol)溶解於二噁烷(10.0mL)中。添加苄基(三甲基)氫氧化銨之水溶液(110.0μL 40w/v%,0.2631mmol)。在經20分鐘逐滴添加2-亞甲基丁酸甲酯(2.5g,21.90mmol)期間在70℃下攪拌反應混合物。 然後將反應混合物在100℃下攪拌4.5小時。藉由添加HCl水溶液(50.0mL 1M,50.00mmol)淬滅反應。用乙醚(75mL)稀釋混合物並用水(3×75mL)及鹽水(1×75mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色液體。藉由矽膠管柱層析使用5%至25% EtOAc-己烷之梯度純化粗產物，以得到無色油狀2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1.6g,34%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.68(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.30(tdd,J=9.8,6.9,1.9Hz,1H),2.10(dd,J=14.6,2.0Hz,1H),1.69-1.45(m,2H),1.58(s,3H),1.53(s,3H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)。
步驟2：3-乙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮
使2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1.56g,7.676mmol)及二氯鎳六水合物(366.4mg,1.541mmol)於1：4水(5mL)及MeOH(20.0mL)中之溶液冷卻至0℃。向此溶液中緩慢逐份添加硼氫化鈉(730.8mg,19.32mmol)。在完成添加之後，使反應混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2h。再次冷卻反應混合物，並添加碳酸鉀水溶液之溶液(1M,25mL)。色彩自黑色變為灰色至綠色。將混合物老化3h，然後添加矽藻土。藉助填塞矽藻土之過濾器墊過濾去除固體並用MeOH(3×100mL)洗滌。濃縮合併之濾液及洗滌液以去除大多數MeOH。將固體氯化鈉添加至水性濃縮物中並用乙醚萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析使用10% EtOAc-己烷至100% EtOAc純化所得殘餘物，以得到無色油狀3-乙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(608mg,14%)，其具有約59%純度。ESI-MS m/z計算值141.11537，實驗值142.2(M+1)+；滯留時間：0.38分鐘
步驟3：4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶
在0℃下在氮氣氛圍下向3-乙基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(302.6mg,2.143mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中緩慢逐滴添加鋁氫化鋰(3.5mL 2M,7.000mmol)溶液。使混合物升溫至周圍溫度並攪拌1h，然後在60℃下加熱14h。在冰浴中冷卻混合物且用水(150.0μL,8.326mmol)(緩慢)、隨後NaOH(150.0μL 6M,0.9000mmol)、然後水(500μL,27.75mmol)依序淬滅，得到混合物形式之顆粒狀固體。使用矽藻土過濾掉固體，且用乙醚洗滌沈澱物。將濾液經硫酸鎂進一步乾燥，過濾，並在不利用真空下在旋轉蒸發器上濃縮，以得到4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶(130.9mg,24%)。混合物直接用於下一步驟(E33068-152)。
步驟4：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(175.4mg,0.3380mmol)及4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶(130.9mg,1.029mmol)於無水DMSO(2mL)中之溶液中添加氟化銫(267.2mg,1.759mmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌16h。過濾反應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.5mg,2%)。ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.59(M+1)+；滯留時間：2.17分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=8.5Hz,1H),8.23(d,J=2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),5.99(d,J=2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H), 3.56-3.48(m,1H),3.15(dd,J=10.4,7.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.39(dt,J=16.9,8.3Hz,1H),2.13(dd,J=12.3,7.9Hz,1H),1.72(dd,J=12.4,9.5Hz,1H),1.59(p,J=7.3Hz,2H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.18-1.13(m,2H),0.99-0.94(m,5H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲醯胺(化合物42)之合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.0mg,0.09636mmol)及2,2,5-三甲基吡咯啶(35.0mg,0.3092mmol)於無水DMSO(1.000mL)中之溶液中添加氟化銫(75.0mg,0.4937mmol)。將反應混合物在油浴中在130℃下攪拌16h。過濾反應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-甲醯胺(5.8mg,10%)。ESI-MS m/z計算值595.2189，實驗值596.6(M+1)+；滯留時間：1.91分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.57(d,J=8.2Hz,1H),8.24(d,J=2.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),6.00(d,J=2.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.26-4.18(m,1H),3.87(s,3H),2.48(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.30(s,3H),1.20(d,J=5.9Hz,3H),1.18-1.14(m,2H),1.10(s,3H),0.99-0.93(m,2H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物9)之合成 步驟1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)溶解於THF(2mL)中，並添加CDI(大約107.6mg,0.6635mmol)。在室溫下攪拌1.5小時之後，相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約125.9mg,0.7188mmol)及DBU(大約101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並用1M檸檬酸水溶液(1×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(332mg)ESI-MS m/z計算值518.08，實驗值519.0(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
步驟2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(286.8mg,0.5528mmol)溶解於DMSO(2mL)中。相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約248.1mg,1.658mmol)及磨細的碳酸鉀(大約458.4mg,3.317mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加EtOAc(50mL)。用1N HCl(1×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到N-(1,5-二甲基吡 唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(72.7mg)ESI-MS m/z計算值595.22，實驗值596.4(M+1)+；滯留時間：2.07分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.28(s,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.14(d,J=2.7Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.78(s,3H),2.57(t,J=10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.43(dd,J=10.2、7.1Hz,1H),2.25-2.10(m,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.44(t,J=12.1Hz,1H),1.09(dt,J=6.7,2.0Hz,4H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物5)之合成 步驟1：2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.200mL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)及CDI(大約107.6mg,0.6635mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1H-吡唑-4-磺醯胺(大約105.8mg,0.7188mmol)及DBU(大約101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)並將反應物在室溫下再攪拌16h。用1M檸檬酸及水進一步洗滌反應混合物，並用3×20mL乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度進行純化以得到白色固體。2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺醯 基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(190mg,70%)ESI-MS m/z計算值490.0438，實驗值491.1(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
步驟2：N-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(575.0μL)中合併2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115mg,0.2343mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(105mg,0.7016mmol)及碳酸鉀(194mg,1.404mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，並用15mL水、15mL 1M檸檬酸及30mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用30mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化所得固體以得到白色固體：N-(1H-吡唑-4-基磺醯基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(100mg,75%)ESI-MS m/z計算值567.18756，實驗值568.2(M+1)+；滯留時間：1.84分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.71(s,1H),12.30(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),4.47-4.26(m,2H),2.60(t,J=10.4Hz,1H),2.43(t,J=8.4Hz,1H),2.15(dd,J=12.5,6.6Hz,1H),1.88(dt,J=11.6,6.3Hz,1H),1.55(d,J=17.6Hz,6H),1.42(t,J=12.4Hz,1H),1.14-1.05(m,4H),0.79(d,J=6.3Hz,3H)。
N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物6)之合成 步驟1：2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.200mL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)及CDI(大約107.6mg,0.6635mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1-甲基吡唑-4-磺醯胺(大約115.9mg,0.7188mmol)及DBU(大約101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)並將反應物在室溫下再攪拌16h。用1M檸檬酸及水稀釋反應混合物，並用3×20mL乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，然後經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析利用0-10%甲醇/二氯甲烷梯度溶離進行純化以得到白色固體。2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(227mg,81%)ESI-MS m/z計算值504.05945，實驗值505.1(M+1)+；滯留時間：0.64分鐘。
步驟2：N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(575.0μL)中合併2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115mg,0.2278mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(102mg,0.6815mmol)及碳酸鉀(189mg,1.368mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫並用15mL水、15mL 1M檸 檬酸及30mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用30mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離進一步純化所得固體以得到N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(88mg,66%)ESI-MS m/z計算值581.2032，實驗值582.3(M+1)+；滯留時間：1.95分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.35(s,1H),8.51(s,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.3Hz,1H),6.15(d,J=2.8Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.90(s,3H),2.64(t,J=10.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.17(dp,J=18.4,6.3Hz,1H),1.88(dd,J=11.8,5.6Hz,1H),1.55(d,J=17.0Hz,6H),1.44(t,J=12.1Hz,1H),1.14-1.04(m,4H),0.80(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物7)之合成 步驟1：2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.200mL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)及CDI(大約107.6mg,0.6635mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1-乙基吡唑-4-磺醯胺(大約125.9mg,0.7188mmol)及DBU(大約101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)並將反應物在室溫下再攪拌6h。添加1M檸檬酸溶液(1mL)並將反應物攪拌20min。用1M檸檬酸及水 稀釋反應混合物，並用3×20mL乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，濃縮，然後藉由矽膠層析使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度進行純化以得到白色固體。2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(250mg,87%)ESI-MS m/z計算值518.0751，實驗值519.0(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
步驟2：N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(570μL)中合併2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(115mg,0.2216mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(100mg,0.6682mmol)及碳酸鉀(184mg,1.331mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，並用15mL水、15mL 1M檸檬酸及30mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用30mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化所得物質以得到白色固體。N-(1-乙基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(110mg,83%)ESI-MS m/z計算值595.2189，實驗值596.2(M+1)+；滯留時間：2.03分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.34(s,1H),8.53(d,J=0.8Hz,1H),8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.91(d,J=0.7Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.15(d,J=2.7Hz,1H),4.48-4.31(m,2H),4.20(qd,J=7.3,5.0Hz,2H),2.66(t,J=10.4Hz,1H),2.47(s,1H),2.17(dp,J=18.3,6.4Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.55 (d,J=17.5Hz,6H),1.45(d,J=12.0Hz,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.09(dt,J=5.2、1.6Hz,4H),0.80(d,J=6.3Hz,3H)。
N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物8)之合成 步驟1：N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.200mL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)及CDI(大約107.6mg,0.6635mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1-第三丁基吡唑-4-磺醯胺(大約146.1mg,0.7188mmol)及DBU(大約101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)並將反應物在室溫下再攪拌6h。添加1M檸檬酸溶液(1mL)，並將反應物攪拌20min。用1M檸檬酸及水稀釋反應物，並用3×20mL乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥，濃縮，且藉由矽膠層析使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度進行純化以得到白色固體。N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(190mg,63%)ESI-MS m/z計算值546.1064，實驗值547.1(M+1)+；滯留時間：0.73分鐘。
步驟2：N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(600μL)中合併N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(125mg,0.2285mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(103mg,0.6882mmol)及碳酸鉀(190mg,1.375mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，並用15mL水、15mL 1M檸檬酸及30mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用30mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體。N-(1-第三丁基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(122mg,86%)ESI-MS m/z計算值623.2502，實驗值624.3(M+1)+；滯留時間：2.19分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.33(s,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J=2.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.15(d,J=2.7Hz,1H),4.45-4.27(m,2H),2.73(t,J=10.3Hz,1H),2.58(dd,J=9.9,7.1Hz,1H),2.21(dt,J=11.3,5.9Hz,1H),1.89(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),1.62-1.52(m,15H),1.45(t,J=12.0Hz,1H),1.13-1.06(m,4H),0.83(d,J=6.5Hz,3H)。
6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物16)之合成 步驟1：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
在THF(582.0μL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2682mmol)及CDI(52mg,0.3207mmol)並在室溫下在小瓶(小瓶1)中攪拌2小時。同時，在單獨小瓶(小瓶2)中將1,3,5-三甲基吡唑-4-磺醯氯(56mg,0.2684mmol)與氨(250μL 7M,1.750mmol)(於甲醇中)合併。在再攪拌20min之後，藉由蒸發自小瓶2去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後將DBU(54μL,0.3611mmol)添加至小瓶2中並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)。在冷卻至室溫之後，添加1mL THF且然後在減壓下蒸發。然後藉由注射器將小瓶1之內容物添加至小瓶2中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用2×10mL乙酸乙酯萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(140mg,98%)ESI-MS m/z計算值532.09076，實驗值533.1(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
步驟2：6-[3-[[1-(T三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(700.0μL)中合併2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(140mg,0.2627 mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(118mg,0.7884mmol)及碳酸鉀(219mg,1.585mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體。6-[3-[[1-(三氟甲基)環丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(77mg,48%)ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.3(M+1)+；滯留時間：2.07分鐘。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物21)之合成
步驟1：3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在氮氣下在0℃下向三苯基膦(大約51.28g,195.5mmol)於甲苯(360.0mL)中之脫氣溶液中逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二異丙基酯)(大約39.53g,37.86mL,195.5mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min得到白色漿液。在約5℃ 下經2小時向混合物中逐滴添加(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲醇(大約29.84g 70w/w%,162.9mmol)及3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(30g,162.9mmol)於甲苯(600.0mL)中之溶液。使混合物升溫至周圍溫度並攪拌18小時。將混合物加熱至75℃並保持總共6小時且然後使其冷卻至周圍溫度。用庚烷(900.0mL)稀釋漿液並在周圍溫度下攪拌3小時。經由矽藻土過濾漿液，並用100mL庚烷將沈澱物洗滌3次。在真空中濃縮濾液得到濃稠黃色油狀物。在加載有二氯甲烷且利用0-20% EtOAc/己烷梯度溶離之750公克矽膠管柱上對粗產物進行層析。在真空中濃縮含有產物之所收集級分得到灰白色固體。獲得3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(30.1g,63%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.82(d,J=3.0Hz,1H),5.88(d,J=2.9Hz,1H),4.30(d,J=7.7Hz,2H),1.61(s,9H),1.12(s,6H),1.04(s,6H),0.70(t,J=7.8Hz,1H)。ESI-MS m/z計算值294.19434，實驗值295.0(M+1)+；滯留時間：2.19分鐘
步驟2：3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑
向3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(127g,431.4mmol)於THF(317.5mL)及乙醇(635.0mL)中之溶液中緩慢添加氫氧化鈉(大約431.4mL 2M,862.8mmol)並在室溫下攪拌隔夜。在減壓下去除大多數溶劑。用水(400mL)稀釋水性殘餘物並用甲基第三丁基醚(762.0mL)萃取。用鹽水(2×300mL)將有機相洗滌兩次，且用甲基第三丁基醚(250mL)將水相反萃取一次。乾燥合併之有機相，過濾並蒸發以得到黏性油狀3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(75g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.78(s,1H),7.48(t,J=2.1Hz,1H),5.65(s,1H),4.05(d,J=7.7Hz,2H),1.08(s,6H),1.00(s,6H), 0.67(t,J=7.7Hz,1H)。ESI-MS m/z計算值194.1419，實驗值195.0(M+1)+；滯留時間：1.43分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
向於DMF(201.6mL)中之2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(16.8g,76.35mmol)及3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(大約14.83g,76.35mmol)中相繼添加碳酸鉀(大約13.72g,99.26mmol)及DABCO(大約1.284g,11.45mmol)。將漿液在周圍溫度下攪拌16小時。用水(201.6mL)緩慢稀釋乳霜狀微細懸浮液，並利用頂置式攪拌器將所得濃稠漿液在周圍溫度下攪拌30分鐘。使用中孔玻料收集沈澱並用25mL水洗滌3次。將固體風乾30分鐘，且然後在真空中使用EtOAc共沸液乾燥。獲得灰白色固體狀2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(28.8g,100%)。ESI-MS m/z計算值377.1506，實驗值378.37(M+1)+；滯留時間：2.47分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(dd,J=2.9,0.9Hz,1H),8.39(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),7.76(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),6.24(dd,J=2.9,0.9Hz,1H),4.34(td,J=7.5,6.6Hz,2H),4.28(d,J=7.8Hz,2H),1.34(td,J=7.1,0.9Hz,3H),1.11(s,6H),1.05(s,6H),0.75(t,J=7.8Hz,1H)。
步驟4：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用NaOH(大約772.8mL 1M,772.8mmol)處理於THF(730.0mL)及EtOH(292.0mL)中之2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(146g,386.4mmol)並將溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下去除大多數溶劑，並在冰冷卻下藉由添加檸檬酸(大約148.5g,89.19mL,772.8mmol)來酸化溶液。將所形成之濃稠懸浮液(pH 2-3)在冰浴中攪拌1小時，過濾，用大量水洗滌並在乾燥箱中在真空下在45℃下在氮排氣下乾燥兩天以得到灰白色固體狀2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(128.2g,90%)。ESI-MS m/z計算值349.11932，實驗值350.0(M+1)+；滯留時間：2.11分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.64(s,1H),8.69-8.22(m,2H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),6.22(d,J=2.9Hz,1H),4.28(d,J=7.8Hz,2H),1.08(d,J=24.9Hz,12H),0.75(t,J=7.8Hz,1H)。
步驟5：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
用CDI(大約2.225g,13.72mmol)處理於THF(40.00mL)中之2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4g,11.43mmol)並將混濁溶液在室溫下攪拌1小時。然後相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約2.225g,12.57mmol)及DBU(大約2.089g,2.052mL,13.72mmol)，並將所形成之濃稠懸浮液在室溫下攪拌4.5小時。用冷檸檬酸(大約60.01mL 1M,60.01mmol)(pH約2)處理懸浮液以得到乳液，其開始沈澱出一些固體。在減壓下去除大多數THF，且藉由過濾收集固體，用大量水洗滌，並乾燥。將粗製固體吸收於矽膠上且藉由在矽膠(220g)上利用二氯甲烷至10%甲醇於二氯甲烷中之線性梯度層析 進行純化。蒸發產物級分並乾燥以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(5g,86%)。ESI-MS m/z計算值506.1503，實驗值507.0(M+1)+；滯留時間：2.9分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.07(d,J=8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),6.21(d,J=2.9Hz,1H),4.27(d,J=7.8Hz,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.74(t,J=7.8Hz,1H)。
步驟6：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
用碳酸鉀(大約6.678g,48.32mmol)處理於NMP(24.50mL)及1,2-二乙氧基乙烷(4.900mL)中之2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.9g,9.665mmol)，隨後小心添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約3.182g,21.26mmol)。將懸浮液在真空/氮下循環3次且在130℃(油浴)下在氮下加熱16小時。然後添加另一部分(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(1g,6.682mmol)，並將懸浮液在130℃(油浴)下在氮下再加熱3小時。將溫熱懸浮液緩慢添加至乙酸(大約8.708g,8.246mL,145.0mmol)於水(147.0mL)中之劇烈攪拌之溶液中(排氣，發泡)，在室溫下攪拌1h，過濾並用大量水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。藉由在矽膠(220g，固體負荷)上利用DCM至5%甲醇於二氯甲烷中之線性梯度層析來純化粗產物。蒸發產物級分以得到4.9g黃色泡沫狀物。將化合物溶解於DMSO(12ml)中並緩慢添加甲醇(12mL)及水(8mL)，引起結晶。再次加熱並用更多甲醇(約30ml)稀釋並將濃稠的熱懸浮液在室溫下攪拌1h。藉由過濾收集固體，用冷甲醇/水4：1、大量冷水洗滌並在真空下在乾燥箱中在45℃下在氮排氣 下乾燥整個週末以得到灰白色固體狀N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(3.12g,55%)。ESI-MS m/z計算值583.29407，實驗值584.0(M+1)+；滯留時間：3.39分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.32(s,1H),8.19(d,J=2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.13(d,J=2.8Hz,1H),4.23(d,J=7.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.53(s,4H),2.40(dd,J=10.2、7.1Hz,1H),2.18(tt,J=12.4,6.6Hz,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.55(d,J=15.2Hz,6H),1.43(t,J=12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.80(d,J=6.2Hz,3H),0.73(t,J=7.8Hz,1H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物20)之合成 步驟1：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(500μL)中合併2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2773mmol)及CDI(54mg,0.3330mmol)並在小瓶(小瓶1)中在室溫下攪拌2小時。同時，在單獨小瓶(小瓶2)中將1,3-二甲基吡唑-4-磺醯氯(64mg,0.3288mmol)與氨(260μL 7M,1.820mmol)(於甲醇中)合併。在再攪拌20min之後，藉由蒸發自小瓶2去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後將DBU(100μL,0.6687mmol)添加至小瓶2中並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)。在冷卻至室溫之 後，添加1mL THF且然後在減壓下蒸發。然後藉由注射器將小瓶1之內容物添加至小瓶2中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用2×10mL乙酸乙酯萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(133mg,95%)ESI-MS m/z計算值506.1503，實驗值507.2(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。
步驟2：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(444.6μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(131mg,0.2584mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約116.0mg,0.7752mmol)及碳酸鉀(大約214.8mg,1.554mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化所得固體以得到白色固體。藉由第二輪矽膠層析利用0-100%乙酸乙酯於二氯甲烷中之梯度進一步純化所得物質，以得到白色固體。N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基 吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(31mg,21%)ESI-MS m/z計算值583.29407，實驗值584.4(M+1)+；滯留時間：2.29分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J=2.7Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.13(d,J=2.7Hz,1H),4.24(d,J=7.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.56(d,J=10.5Hz,1H),2.42(q,J=9.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.19(dt,J=11.9,6.1Hz,1H),1.87(dd,J=11.8,5.5Hz,1H),1.55(d,J=11.0Hz,6H),1.42(t,J=12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(d,J=0.9Hz,6H),0.81(d,J=6.2Hz,3H),0.73(t,J=7.7Hz,1H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(順式異構物之混合物)(化合物34)之合成
步驟1：3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向2-溴乙醇(1.69g,13.53mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.08g,11.28mmol)及三苯基膦(3.55g,13.53mmol)於無水四氫呋喃(45mL)中之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(2.74g,13.53mmol)。在完成添加之後，將反應溶液在0℃下攪拌1小時，然後升溫至室溫並再攪拌2小時。添加乙醚(400mL)。用飽和碳酸鈉水溶液(80mL)、鹽水(50mL)洗滌有機溶液，然後經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0至15%乙酸乙酯)純化所獲得殘餘物，以得到白色固體狀3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.56g,78%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.85(d,J=3.0Hz,1H),5.92(d,J=3.0Hz,1H),4.63(t,J=6.0Hz,2H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),1.64(s,9H)。ESI-MS m/z計算值292.0實驗值292.9(M+1)+。滯留時間：4.91分鐘。
步驟2：3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.52g,8.66mmol)於無水四氫呋喃(90mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.46g,13.0mmol)。將所得溶液攪拌2小時，然後添加二碳酸二第三丁基酯(5.67g,26.0mmol)，並將反應物再攪拌1小時。添加乙醚(400mL)。用水(50mL)、鹽水(2×50mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷-乙酸乙酯梯度方法 (0至10%乙酸乙酯)純化所獲得殘餘物，以得到無色油狀3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.10g,60%)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.89(d,J=3.0Hz,1H),7.24(dd,J=6,13.5Hz,1H),5.95(d,J=3.0Hz,1H),4.88(dd,J=1.8,13.5Hz,1H),4.50(dd,J=1.8,6.0Hz,1H),1.62(s,9H)。ESI-MS m/z計算值210.1實驗值211.0(M+1)+。滯留時間：4.74分鐘。
步驟3：3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯及3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向梨形燒瓶(100mL)中之3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.10g,5.23mmol)中添加水(20mL)並用氬氣鼓泡5分鐘，然後相繼添加乙酸鈉(85.8mg,1.05mmol)及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(3.57g,26.17mmol)及濃硫酸(51.3mg,0.523mmol)。用氬氣將溶液再鼓泡5分鐘，之後添加雙[(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)銠](397mg,0.523mmol)。利用氣球在氬氣下保持反應溶液，同時在10小時內藉由注射器泵添加亞硝酸鈉(2.17g,31.4mmol)於水(12.8mL)中之水溶液。在完成添加之後，將所得溶液再攪拌6小時。添加乙醚(300mL)並分離有機層。然後用鹽水(30mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100%二氯甲烷)純化所獲得殘餘物。使所獲得殘餘物使再次經受矽膠層析(己烷及乙酸乙酯，0至10%乙酸乙酯梯度)，以得到順式及反式異構物。
3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯：(366mg,24%)。ESI-MSm/z計算值292.1實驗值293.1(M+1)+。滯留時間：5.22分鐘。 1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J=2.8Hz,1H),5.91(d,J=2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.75(m,1H),1.62(s,9H),1.56-1.25(m,2H)。
第三丁基3-(1,2-順式-2-3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯：(314mg,21%)。ESI-MS m/z計算值292.1實驗值293.1(M+1)+。滯留時間：5.48分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90(d,J=2.8Hz,1H),5.92(d,J=2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.94(m,1H),1.62(s,9H),1.30(m,2H)。
步驟4：3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑
將三氟乙酸(2.76g,24.3mmol)添加至3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(708mg,2.43mmol)於無水二氯甲烷(24mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將1,2-二氯乙烷(10mL)添加至反應溶液中。在減壓下去除所有溶劑。將所獲得殘餘物溶解於乙醚(150mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗製黃褐色油狀3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑(461mg,99%)。粗產物不經任何其他純化即直接用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值192.1實驗值193.0(M+1)+。滯留時間：3.26分鐘。
步驟5：2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基酯
向粗製3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑(461mg,2.43mmol)於二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(659mg,2.67mmol)、碳酸鉀(669mg,4.85mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(55mg,0.49mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時。用乙醚(200mL)稀釋反應溶液，用水(4×20mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100%二氯甲烷)純化所獲得殘餘物，以得到白色固體狀2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基酯(731mg,68%)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.39(d,J=2.8Hz,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),4.33(m,1H),1.93(m,1H),1.62(s,9H),1.45-1.26(m,2H)。ESI-MS m/z計算值403.1實驗值404.1(M+1)+。滯留時間：7.29分鐘。
步驟6：2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
將三氟乙酸(2.03g,17.8mmol)添加至2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基酯(718mg,1.78mmol)於無水二氯甲烷(18mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將1,2-二氯乙烷(10mL)添加至反應溶液中。在減壓下去除所有溶劑。向所獲得粗製固體中添加於己烷(25mL)中之10%乙醚且用超音波處理30分鐘，過濾，用於己烷中之10%乙醚(10ml)、己烷(10mL)洗滌且在高真空下乾燥，以得到白色固體狀2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(517mg,84%)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)：13.6(bs,1H),8.47(d,J=3.0Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),6.27(d,J=3.0Hz,1H),4.46(m,1H),2.40(m,1H),1.47(m,1H),1.32(m,1H)。ESI-MS m/z計算值347.0實驗值347.9(M+1)+。滯留時間：5.20分鐘。
步驟7：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
將2-氯-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(125mg,0.3595mmol)溶解於THF(1mL)中。添加二(咪唑-1-基)甲酮(大約69.95mg,0.4314mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。相繼添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約75.59mg,0.4314mmol)及DBU(大約65.67mg,64.51μL,0.4314mmol)。將最終反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發去除揮發物。將其吸收於EtOAc(50mL)中並用1M檸檬酸水溶液(2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。 將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(210mg)。ESI-MS m/z計算值504.05945，實驗值505.0(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
步驟8：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(順式異構物之混合物)
將2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((順式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(181.5mg,0.3595mmol)溶解於DMSO(1mL)中。相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約161.3mg,1.078mmol)及碳酸鉀(大約298.1mg,2.157mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並用檸檬酸水溶液(1M,2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在12公克矽膠管柱上利用0-10% EtOAc/己烷梯度溶離進行矽膠管柱層析來分離產物以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(順式異構物之混合物)(128.4mg)ESI-MS m/z計算值581.2032，實驗值582.3(M+1)+；滯留時間：1.93分鐘。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(反式異構物之混合物)(化合物35)之合成
步驟1：3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑
將三氟乙酸(3.15g,27.64mmol)添加至3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(807mg,2.76mmol)於無水二氯甲烷(28mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌16小時。將1,2-二氯乙烷(15mL)添加至中反應溶液中。在減壓下去除所有溶劑。將所獲得殘餘物溶解於乙醚(200mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌。將有機溶液經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗製黃褐色油狀3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑(525mg, 99%)。粗產物不經任何其他純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z計算值192.1實驗值193.0(M+1)+。滯留時間：2.97分鐘。
步驟2：2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基鹽
向粗製3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑(525mg,2.76mmoL)於二甲基甲醯胺(9.2mL)中之溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(751mg,3.04mmol)、碳酸鉀(763mg,5.53mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(62mg,0.55mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時。用乙醚(250mL)稀釋反應溶液，用水(4×20mL)及鹽水(20mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100%二氯甲烷)純化所獲得殘餘物，以得到無色油狀2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基酯(314mg,21%)。ESI-MS m/z計算值403.1實驗值404.1(M+1)+。滯留時間：6.92分鐘。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.38(d,J=3.0Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),6.03(d,J=3.0Hz,1H),4.39(m,1H),1.77(m,1H),1.62(s,9H),1.44(m,1H),1.31(m,1H)。
步驟3：2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
將三氟乙酸(2.39g,21.0mmol)添加至2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁基酯(847mg,2.10mmol)於無水二氯甲烷(21mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌20小時。將1,2-二氯乙烷(15mL)添加至反應混合物中。在減壓下去除所有溶劑。向所獲得粗製固體中添加於己烷(30mL)中之10%乙醚且用超音波處理30分鐘，過濾，用於己烷中之10%乙醚(10mL)、己烷(10mL)洗滌且在高真空下乾燥，以得到白色固體狀2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(600mg,82%)。ESI-MS m/z計算值347.0實驗值347.9(M+1)+。滯留時間：4.91分鐘。1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)：8.46(d,J=2.8Hz,1H),8.41(d,J=8.3Hz,1H),7.74(d,J=8.3Hz,1H),6.30(d,J=2.8Hz,1H),4.46(m,1H),2.15(m,1H),1.40(m,1H),1.34(m,1H)。
步驟4：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
將2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(125mg,0.3595mmol)溶解於THF(1mL)中。添加二(咪唑-1-基)甲酮(大約69.95mg,0.4314mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。相繼添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約75.59mg,0.4314mmol)及DBU(大約65.67mg,64.51μL,0.4314mmol)。將最終反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發去除揮發物。將其吸收於EtOAc(50mL)中並用1M檸檬酸水溶液(2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(203mg)。ESI-MS m/z計算值504.05945，實驗值505.0(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
步驟5：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(反式異構物之混合物)
將2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)環丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(181.5mg,0.3595mmol)溶解於DMSO(1mL)中。相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約161.3mg,1.078mmol)及碳酸鉀(大約298.1mg,2.157mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並用檸檬酸水溶液(1M,2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由在12公克矽膠管柱上利用0-10% EtOAc/己烷梯度溶離進行矽膠管柱層析來 分離產物以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[2-(三氟甲基)環丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(反式異構物之混合物)(114.9mg)。ESI-MS m/z計算值581.2032，實驗值582.4(M+1)+；滯留時間：1.86分鐘。
(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(化合物25)之合成
步驟1：3-(第三丁氧基甲基)-1H-吡唑
將第三丁基丙炔醇(2.5g,22.2mmol)與三甲基矽基重氮甲烷(2.0M於己烷中，11.1mL,22.2mmol)混合並在密封管中在115℃下攪拌18小時。使混合物冷卻至40℃並用甲醇(5mL)淬滅並濃縮。管柱層析(二氧化矽；庚烷/EtOAc 2：1至1：1)得到無色油狀3-(第三丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.5g,44%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ 1.26(s,9H)；4.53(s,2H)；6.22(s,1H)；7.48(s,1H)。
步驟2：6-[3-(第三丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在氮下用3-(第三丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.241g,8.047mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(2.0g,8.061mmol)、碳酸鉀(1.448g,10.48mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(12.41mL)裝填100mL圓底燒瓶。添加DABCO(163mg,1.453mmol)，並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯(50mL)及水及鹽水(50mL)稀釋反應混合物，並分離兩個相。用乙酸乙酯(2×30mL)進一步萃取水相。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑。使物質經受在矽膠上使用乙酸乙酯(0至10%)於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到無色油狀6-[3-(第三丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.956g,66%)，其在高真空上固化成白色固體隔夜。ESI-MS m/z計算值365.1506，實驗值366.2(M+1)+；滯留時間：0.82分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將6-[3-(第三丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(538mg,1.471mmol)溶解於於二噁烷中之HCl(8.0mL 4M,32.00mmol)中並在60℃下加熱2小時。然後使反應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥，得到白色粉末狀物。2-氯-6-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg,99%)ESI-MS m/z計算值253.02542，實驗值254.1(M+1)+；滯留時間：0.33分鐘
步驟4：2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸
在無水DMSO(9.250mL)中合併4-甲基苯磺酸[1-(三氟甲基)環丙基]甲基酯(1.3g,4.417mmol)及2-氯-6-[3-(羥甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg,1.459mmol)。添加第三丁氧基鉀(660mg,5.882mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌。在30分鐘之後，將反應混合物倒入1M檸檬酸(15mL)中並用3×15mL乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度層析來純化所得物質。收集含有產物之級分並濃縮以得到白色固體。2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(292mg,53%)ESI-MS m/z計算值375.05975，實驗值376.1(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
步驟5：2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
在THF(300.0μL)中合併2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(50mg,0.1331mmol)及CDI(26mg,0.1603mmol)並在小瓶(小瓶1)中在室溫下攪拌2小時。同時，在單獨小瓶(小瓶2)中將1,5-二甲基吡唑-4-磺醯氯(31mg,0.1593mmol)與氨(125μL 7M,0.8750mmol)合併。在再攪拌20min之後，藉由蒸發自小瓶2去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後將DBU(60μL,0.4012mmol)添加至小瓶2中並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)。在冷卻至室溫之後，添 加1mL THF且然後在減壓下蒸發。然後藉由注射器將小瓶1之內容物添加至小瓶2中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用2×10mL乙酸乙酯萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(65mg,50%)ESI-MS m/z計算值532.09076，實驗值533.2(M+1)+；滯留時間：1.34分鐘。
步驟6：(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺
在DMSO(335.0μL)中合併2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(67mg,0.1257mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(94mg,0.6281mmol)及碳酸鉀(174mg,1.259mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，藉由移液去除液體部分，並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體。(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)環丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(17mg,22%)。ESI-MS m/z計算值609.2345，實驗值610.3(M+1)+；滯留時間：1.96分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.36(s,1H),8.34(d,J=2.6Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.56(d,J=2.6Hz,1H),4.55(s,2H),3.78(s,3H),3.59(s,2H),2.58(t,J=10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.45(t,J=8.4Hz,1H),2.19(dt,J=12.2、6.6Hz,1H),1.94-1.84(m,1H),1.56(d,J=15.0Hz,6H),1.45(t,J=12.2Hz,1H),1.00-0.96(m,2H),0.86(tq,J=4.4,3.1,2.4Hz,2H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物51)之合成
步驟1：3-(((1S,2S,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在THF(21.98mL)中合併3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.632g,8.860mmol)、(+)-內型-2-降冰片(norborneol)(1g,8.915mmol)及三苯基膦(2.57g,9.798mmol)，並在冰浴中冷卻反應物。向混合物中逐滴添加DIAD(2mL,10.16 mmol)，並使反應物升溫至室溫並攪拌16h。蒸發混合物，並將所得物質分配於乙酸乙酯(30mL)與1N氫氧化鈉(30mL)之間。分離有機物，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-30%乙酸乙酯溶離來純化粗製物質以得到3-(((1S,2S,4R)-雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.08g,84%)ESI-MS m/z計算值278.16306，實驗值279.3(M+1)+；滯留時間：0.72分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.05(d,J=3.0Hz,1H),6.07(d,J=3.0Hz,1H),4.47(d,J=6.8Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.75(td,J=6.7,2.4Hz,1H),1.54(s,9H),1.53-1.49(m,2H),1.42(ddt,J=14.8,7.8,4.4Hz,2H),1.18-1.07(m,3H)。
步驟2：3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基-1H-吡唑
將3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.08g,7.473mmol)溶解於具有三氟乙酸(5.8mL,75.28mmol)之二氯甲烷(20.80mL)中並將反應物在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發反應物，並將所得油狀物分配於乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到油狀3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g,97%)ESI-MS m/z計算值178.11061，實驗值179.2(M+1)+；滯留時間：0.45分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在氮下用2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.796g,7.239mmol)、3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g,7.238mmol)及碳酸鉀(1.310g,9.479mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(12mL)裝填100mL圓底燒瓶。添加DABCO(146mg,1.302mmol)，並在室溫下在氮下將混合物攪拌8小時。用乙酸乙酯(50mL)、水及鹽水(50mL)稀釋反應混合物，並分離兩個相。用乙酸乙酯(2×50mL)進一步萃取水相。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑。使物質經受在矽膠上使用乙酸乙酯(0至20%)於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.814g,64%)ESI-MS m/z計算值389.1506，實驗值390.3(M+1)+；滯留時間：0.92分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.40(d,J=2.9Hz,1H),8.32(d,J=8.4Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),6.18(d,J=2.9Hz,1H),4.53(d,J=6.6Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),2.45(d,J=4.6Hz,1H),2.29(t,J=4.3Hz,1H),1.56(s,9H),1.55-1.39(m,4H),1.22-1.08(m,3H)。
步驟4：2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(18.14mL)中合併2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.814g,4.653mmol)及TFA(5mL,64.90 mmol)並在40℃下加熱2h。蒸發反應物。添加己烷並再次蒸發混合物以得到白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.47g,79%)ESI-MS m/z計算值333.088，實驗值334.2(M+1)+；滯留時間：0.71分鐘。
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(大約415.4μL)中合併2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2487mmol)及CDI(大約52.42mg,0.3233mmol)並在室溫下攪拌2小時。然後添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(58mg,0.3310mmol)及DBU(大約48.35μL,0.3233mmol)，並將反應物在室溫下再攪拌2小時。然後將反應混合物倒入20mL 1M檸檬酸中並用3×20mL乙酸乙酯萃取。用水、然後鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到粗製物(實質雜質，但其不經進一步純化即用於下一步驟中)2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺ESI-MS m/z計算值490.12，實驗值491.3(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在螺蓋小瓶中在DMSO(大約0.4243mL)中合併粗製2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(125mg,0.2546mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約114.3mg,0.7638mmol)及碳酸鉀(大約211.2mg,1.528mmol)，並將其加熱至130℃並保持16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並添加3mL水，使得形成沈澱物。在30分鐘之後，藉由注射器去除液體部分並棄去，並將剩餘固體溶解於15mL乙酸乙酯中。用15mL 1M檸檬酸洗滌有機物並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取一次。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度進行管柱層析來純化粗製物質。合併純級分並濃縮以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(37mg,25%)ESI-MS m/z計算值567.26，實驗值568.3(M+1)+；滯留時間：2.23分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=2.8Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.08(d,J=2.7Hz,1H),4.49(d,J=6.7Hz,1H),3.81(s,3H),2.56(d,J=10.4Hz,1H),2.42(dd,J=13.7,6.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.29(d,J=4.4Hz,1H),2.19(tt,J=12.1,6.4Hz,1H),1.91-1.78(m,2H),1.59-1.38(m,11H),1.20-1.11(m,3H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物50)之合成
步驟1：3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在THF(17.87mL)中合併3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.327g,7.204mmol)、[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲醇(1g,7.924mmol)(內型及外型之混合物)及三苯基膦(2.09g,7.968mmol)，並在冰浴中冷卻反應物。向混合物中逐滴添加DIAD(1.627mL,8.263mmol)並使反應物升溫至室溫並攪拌72h。蒸發混合物，並將所得物質分配於乙酸乙酯(50mL)與1N氫氧化鈉(50mL)之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-30%乙酸乙酯溶離來純化粗製物質以得到3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.698g,81%)ESI-MS m/z計算值292.17868，實驗值293.3(M+1)+；滯留時間：0.77分鐘。(2種非鏡像異構物-內型及外型經取代降蒈烷之混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.06(d,J=2.9Hz,1H),6.10(dd,J=2.9,1.0Hz,1H),4.23-3.81(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.69(dq,J=12.1,4.2Hz,1H),1.54(d,J=1.4Hz,9H),1.51-1.03(m,7H),0.75(dd,J=5.0,2.4Hz,1H)。
步驟2：3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑
將3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.698g,5.808mmol)溶解於具有三氟乙酸(大約6.622g,4.474mL,58.08mmol)之二氯甲烷(16.98mL)中並將反應物在室溫下攪拌2h。蒸發反應物，並將所得油狀物分配於乙酸乙酯(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮以得到油狀3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g,99%)ESI-MS m/z計算值192.12627，實驗值193.2(M+1)+；滯留時間：0.52分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在氮下用3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g,5.774mmol)(兩種非鏡像異構物之混合物)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.433g,5.776mmol)、碳酸鉀(1.05g,7.597mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(10mL)裝填圓底燒瓶。添加DABCO(117mg,1.043mmol)，並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋反應混合物，並分離兩 個相。用乙酸乙酯(2×30mL)進一步萃取水相。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑。使物質經受在矽膠上使用乙酸乙酯(0至20%)於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.88g,81%)ESI-MS m/z計算值403.16626，實驗值404.3(M+1)+；滯留時間：0.94分鐘
步驟4：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(18.80mL)中合併2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.88g,4.655mmol)及TFA(5mL,64.90mmol)並在40℃下加熱2h。蒸發反應物。添加己烷並再次蒸發混合物以得到白色固體狀2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.58g,98%)ESI-MS m/z計算值347.10367，實驗值348.2(M+1)+；滯留時間：0.75分鐘。
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2875mmol)及CDI(60.59mg,0.3737mmol)在THF(0.5mL)中在室溫下攪拌2小時。然後添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(56mg,0.3196mmol)，隨後 添加DBU(55.88μL,0.3737mmol)並將反應物在室溫下再攪拌4小時。然後用25mL乙酸乙酯稀釋反應混合物並倒入25mL 1M檸檬酸中並分離各層。用另外25mL乙酸乙酯萃取水層，並用水然後鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。產物不經進一步純化即用於下一步驟中，2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(138mg,95%)(外型及內型降蒈烷立體異構物之混合物)ESI-MS m/z計算值504.13，實驗值505.3(M+1)+；滯留時間：0.78分鐘。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在螺蓋小瓶中在DMSO(0.4555mL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(138mg,0.2733mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(122.7mg,0.8199mmol)及碳酸鉀(226.7mg,1.640mmol)，並將其加熱至130℃並保持16小時。然後使反應混合物冷卻至室溫，並添加3mL水，使得形成沈澱物。在30分鐘之後，藉由注射器去除液體部分並棄去，並將剩餘固體溶解於15mL乙酸乙酯中並用15mL 1M檸檬酸洗滌。用15mL乙酸乙酯將水層再萃取一次。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上使用0-10%甲醇於二氯甲烷中之梯度進行管柱層析來純化粗製物質。合併純級分並濃縮以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[[(1S,4R)-降蒈烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯 啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(101mg,63%)(外型及內型降蒈烷立體異構物之混合物)ESI-MS m/z計算值581.28，實驗值582.4(M+1)+；滯留時間：2.32分鐘。
6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物32)之合成
步驟1：3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在冰浴中冷卻2,2-二環丙基乙醇(500mg,3.962mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(730mg,3.963mmol)及三苯基磷烷(1.1g,4.194mmol)於無水THF(20.0mL)中之溶液，且在氮氣氛圍下緩慢添加DIAD(800.0μL,4.063mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌16h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於己烷中之100%己烷至50%乙酸乙酯來純化殘餘物，以得到無色油狀3-(2,2-二環丙基乙氧 基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(783mg,68%)。ESI-MS m/z計算值292.17868，實驗值293.3(M+1)+；滯留時間：1.98分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.62(d,J=3.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.13(d,J=5.3Hz,2H),1.44(s,9H),0.58(qt,J=8.2,5.0Hz,2H),0.36(tt,J=8.9,5.6Hz,1H),0.32-0.12(m,4H)0.10-0.08(m,4H)。
步驟2：3-(2,2-二環丙基乙氧基)-1H-吡唑：
將3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(750mg,2.565mmol)及三氟乙酸(1.0mL,12.98mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液攪拌2.5小時。在減壓下去除揮發物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到無色油狀3-(2,2-二環丙基乙氧基)-1H-吡唑，其不經進一步純化原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值192.12627，實驗值193.3(M+1)+；滯留時間：1.32分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
將3-(2,2-二環丙基乙氧基)-1H-吡唑(493.0mg,2.564mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(682.0mg,2.749mmol)、碳酸鉀(430.0mg,3.111mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(60mg,0.5349mmol)於DMSO(20.0mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物並經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析利用於己烷中之100%己烷至20%乙酸乙酯來純化殘餘物，以得到無色油狀2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡 唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(680mg,66%)。ESI-MS m/z計算值403.16626，實驗值404.4(M+1)+；滯留時間：2.49分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.35(d,J=2.8Hz,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),5.98(d,J=2.9Hz,1H),4.32(d,J=5.6Hz,2H),1.61(s,9H),0.92-0.75(m,2H),0.70-0.56(m,1H),0.54-0.36(m,4H),0.32-0.13(m,4H)。
步驟4：2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(675mg,1.671mmol)於三氟乙酸(1.5mL,19.47mmol)及二氯甲烷(4.5mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並再次將殘餘物吸收於THF中並在真空下濃縮，以得到2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(580mg,100%)。ESI-MS m/z計算值347.10367，實驗值348.3(M+1)+；滯留時間：1.95分鐘。
步驟5：2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2875mmol)及羰基二咪唑(60mg,0.3700mmol)於THF(2mL)中之溶液攪拌45分鐘。然後添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(60.0mg,0.3424mmol)及 2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮呯(60μL,0.4012mmol)，並將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值504.13464，實驗值505.5(M+1)+；滯留時間：0.73分鐘。
步驟6：6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(140.0mg,0.2772mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(125.0mg,0.8352mmol)及碳酸鉀(230.0mg,1.664mmol)於DMSO(2.0mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。過濾反應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.1mg,31%)。ESI-MS m/z計算值581.27844，實驗值582.5(M+1)+；滯留時間：2.2分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),5.96(d,J=2.8Hz,1H),4.32(d,J=5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(dd,J=10.3,8.4Hz,1H),3.09(dd,J=10.4,7.7Hz,1H),2.62(dt,J=15.7,7.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.13(dd,J=12.3,7.9Hz,1H),1.70(dd,J=12.4,9.5 Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),0.90-0.76(m,2H),0.67-0.57(m,1H),0.53-0.38(m,4H),0.31-0.11(m,4H)。
6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物33) 步驟1：2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1438mmol)及羰基二咪唑(30mg,0.1850mmol)於THF(2mL)中之溶液攪拌45分鐘。然後，添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(30mg,0.1712mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮呯(30μL,0.2006mmol)，並將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值504.13464，實驗值505.5(M+1)+；滯留時間：0.74分鐘。
步驟2：6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(72.0mg,0.1426mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(72.0mg,0.4811mmol)及碳酸鉀(120.0mg,0.8683mmol)於DMSO(2.0μL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。過濾反應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到6-[3-(2,2-二環丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(33.6mg,41%)。ESI-MS m/z計算值581.27844，實驗值582.5(M+1)+；滯留時間：2.2分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.32(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J=8.5Hz,1H),5.96(d,J=2.8Hz,1H),4.32(d,J=5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(dd,J=10.3,8.4Hz,1H),3.09(dd,J=10.4,7.7Hz,1H),2.62(dt,J=15.7,7.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.13(dd,J=12.3,7.9Hz,1H),1.70(dd,J=12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),0.90-0.76(m,2H),0.67-0.57(m,1H),0.53-0.38(m,4H),0.31-0.11(m,4H)。
6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物38)之合成
3,3-二環丙基丙烷-1-醇
在冰/水浴中在氮氣氛圍下向3,3-二環丙基丙酸(200mg,1.297mmol)於無水THF(2.000mL)中之溶液中緩慢逐滴添加鋁氫化鋰(845.0μL 2M,1.690mmol)。使混合物逐漸升溫至室溫並攪拌16小時。在冰浴中再次冷卻燒瓶並用水(70.0μL,3.886mmol)(緩慢)、隨後NaOH(70.0μL 6M,0.4200mmol)、然後水(200μL,11.10mmol)依序淬滅得到混合物形式之白色顆粒狀固體。向此混合物中添加無水硫酸鎂並攪拌10分鐘。藉助矽藻土過濾所得白色異質混合物，用乙醚洗滌沈澱物。濃縮濾液，以得到3,3-二環丙基丙烷-1-醇(140mg,77%)。ESI-MS m/z計算值140.12012，實驗值141.2(M+1)+；滯留時間：0.5分鐘。
步驟1：3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在冰浴中冷卻3,3-二環丙基丙烷-1-醇(140.0mg,0.9984mmol)、3-經基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(185.0mg,1.004mmol)及三苯基磷烷(278mg,1.060mmol)於無水THF(7.0mL)中之溶液，並在氮氣氛圍下緩慢添加DIAD(200.0μL,1.016mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫並攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。藉由矽膠層析使用於己烷中之100%己烷至50%乙酸乙酯來純化殘餘物，以得到無色油狀3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(255mg,83%)。ESI-MS m/z計算值306.19434，實驗值307.4(M+1)+；滯留時間：0.81分鐘。
步驟2：3-(3,3-二環丙基丙氧基)-1H-吡唑
將3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(255mg,0.8322mmol)及三氟乙酸(325.0μL,4.218mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液攪拌2.5小時。在真空下去除揮發物，以得到無色油狀3-(3,3-二環丙基丙氧基)-1H-吡唑(三氟乙酸鹽)，其不經進一步純化原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值206.1419，實驗值207.2(M+1)+；滯留時間：0.59分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
將2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(220.0mg,0.8867mmol)、3-(3,3-二環丙基丙氧基)-1H-吡唑(266.0mg,0.8305mmol)、碳酸鉀(230mg,1.664mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(20mg,0.1783mmol)於DMSO(10mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠管柱層析使用於己烷中之100%己烷至20%乙酸乙酯來純化殘餘物，以得到無色油狀2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(245mg,71%)。ESI-MS m/z計算值417.18192，實驗值418.4(M+1)+；滯留時間：1.28分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(245.0mg,0.5862mmol)於三氟乙酸(500.0μL,6.490mmol)及二氯甲烷(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。蒸發溶劑，並再次將殘餘物吸收於THF中並在真空下濃縮，以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(204mg,96%)，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值361.11932，實驗值362.3(M+1)+；滯留時間：0.8分鐘。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.47-8.32(m,2H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),6.03(d,J=2.9Hz,1H),4.45(t,J=6.7Hz,2H),1.98(q,J=7.0Hz,2H),0.75-0.64(m,2H),0.50-0.39(m,4H),0.35-0.26(m,1H),0.26-0.19(m,2H),0.15-0.06(m,2H)。
步驟5：2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1382mmol)及羰基二咪唑(30.0mg,0.1850mmol)於THF(1.000mL)中之溶液攪拌45分鐘。然後添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(30.0mg,0.1712mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(30.0μL,0.2006mmol)，並將反應混合物在室溫下再攪拌2小時。用飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(70mg,98%)，其原樣用於下一反應。ESI-MS m/z計算值518.1503，實驗值519.5(M+1)+；滯留時間：0.78分鐘。
步驟6：6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(3,3-二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(70.0mg,0.1349mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(70.08mg,0.4683mmol)及碳酸鉀(112.0mg,0.8104mmol)於DMSO(1mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。過濾反應混合物且使用逆相HPLC-MS方法利用於5mM HCl中之50-99%乙腈運行之雙重梯度進行純化，以得到6-[3-(3,3- 二環丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(34.7mg,43%)。ESI-MS m/z計算值595.29407，實驗值596.6(M+1)+；滯留時間：2.42分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),5.94(d,J=2.7Hz,1H),4.43(t,J=6.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.49(dd,J=10.2、8.5Hz,1H),3.09(dd,J=10.3,7.6Hz,1H),2.62(q,J=7.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.13(dd,J=12.3,7.9Hz,1H),1.97(q,J=6.8Hz,2H),1.71(dd,J=12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J=6.7Hz,3H),0.73-0.60(m,2H),0.48-0.38(m,4H),0.39-0.27(m,1H),0.23-0.16(m,2H),0.16-0.07(m,2H)。
6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物22)之合成
步驟1：3-環丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向環丙醇(30.8mg,0.531mmol)、2,3-二氫-3-側氧基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(97.7mg,0.531mmol)及三苯基膦(139.3mg,0.531mmol)於無水甲苯(2mL) 中之溶液中添加偶氮二甲酸二-第三丁基酯(122.2mg,0.531mmol)。用氬氣將溶液吹掃1分鐘，且在周圍溫度下攪拌30分鐘。然後將反應溶液在110℃下再加熱5小時，之後使其冷卻至周圍溫度。用乙醚(50mL)稀釋溶液，用NaOH水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷及乙酸乙酯，0至10%乙酸乙酯梯度)純化所獲得殘餘物，以得到白色固體狀3-環丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(52mg,46%)。ESI-MS m/z計算值224.116，實驗值225.0(M+1)+；滯留時間：4.38分鐘。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)7.86(d,J=2.8Hz,1H),5.93(d,J=2.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),1.61(s,9H),0.85-0.72(m,4H)。
步驟2：3-環丙氧基-1H-吡唑
向3-環丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(131mg,0.584mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中添加TFA(667mg,0.38mL,5.84mmol)。將所得溶液在周圍溫度下攪拌3小時。在減壓下去除所有溶劑。將所獲得之殘餘物溶解於乙醚(100mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到淡黃色油狀3-環丙氧基-1H-吡唑。所獲得之粗產物直接用於下一步驟中。
步驟3：2-氯-6-(3-環丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸第三丁基酯
將粗製3-環丙氧基-1H-吡唑(73mg,0.584mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(159mg,0.643mmol)、K2CO3(162mg,1.17mmol)及DABCO(13mg,0.117mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中。將反應溶液在周圍溫度下攪拌16 小時。用乙醚(100mL)稀釋反應溶液，用水(3×25mL)及鹽水(25mL)洗滌。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(己烷及二氯甲烷，0至100%二氯甲烷梯度)純化所獲得殘餘物，以得到黏性油狀2-氯-6-(3-環丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸第三丁基酯(153mg,78%)。ESI-MS m/z計算值335.104，實驗值336.1(M+1)+；滯留時間：6.84分鐘。
步驟4：2-氯-6-(3-環丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸
向2-氯-6-(3-環丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸第三丁基酯(153mg,0.456mmol)於二氯甲烷(2.2mL)中之溶液中添加TFA(519mg,0.35mL,4.56mmol)。將所得溶液在周圍溫度下攪拌48小時。然後添加1,2-二氯乙烷(2mL)，並在減壓下去除所有溶劑。將所獲得之白色固體懸浮於己烷及乙醚之混合物(10mL，己烷/乙醚，19/1)中，超音波處理，過濾，用己烷(10mL)洗滌並乾燥以得到白色固體狀2-氯-6-(3-環丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(122mg,97%)。ESI-MS m/z計算值279.041，實驗值279.9(M+1)+；滯留時間：4.43分鐘。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.6(s,1H),8.43(d,J=3.0Hz,1H),8.39(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),6.28(d,J=3.0Hz,1H),4.16-4.13(m,1H),0.79-0.71(m,4H)。
步驟5：2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
合併於DMF(0.5mL)中之2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(25mg,0.08939mmol)、1-甲基吡唑-4-磺醯胺(24mg,0.1489mmol)、HATU(70mg,0.1841mmol)及DIEA(32μL,0.1837mmol)並在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物並在逆相HPLC(Waters,HCl,25-75% ACN-H2O)上進行純化以得到2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(25mg)。直接用於下一步驟中。
步驟6：6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(25mg)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(20mg,0.1336mmol)、氟化銫(30mg,0.1975mmol)、碳酸鉀(60mg,0.4341mmol)於DMSO(0.5mL)中之混合物在140℃下攪拌16小時。過濾反應物並在逆相HPLC(Waters,HCl,25-75% ACN-H2O)上進行純化以得到6-[3-(環丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8.3mg,18%)。ESI-MS m/z計算值499.20016，實驗值500.0(M+1)+；滯留時間：1.69分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.39(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),6.21(d,J=2.0Hz,1H),4.10(s,1H),3.90(s,3H),2.63(s,1H),2.44(s,1H),2.18(s,1H),1.92-1.85(m,1H),1.55(d,J=17.1Hz,6H),1.44(t,J=12.2Hz,1H),0.80(d,J=6.2Hz,3H),0.73(s,4H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物26)之合成
步驟1：螺[2.2]戊-1-基-甲醇
經5分鐘向鋁氫化鋰(888mg,23.4mmol)於四氫呋喃(30mL)中之懸浮液中逐滴添加於四氫呋喃(5mL)中之螺[2.2]戊烷-1-甲酸(1.75g,15.6mmol)。將反應物加熱至50℃並保持16小時。用乙醚(20mL)稀釋反應物並用固體硫酸鈉十水合物淬滅。用乙醚(100mL)稀釋混合物，藉助矽藻土墊過濾並濃縮以得到油狀螺[2.2]戊-1-基-甲醇(793mg,52%)。ESI-MS m/z計算值98.15實驗值98.8(M+1)+。滯留時間：2.54分鐘。
1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm 0.58-0.89(m,4 H)0.91-1.09(m,1 H)1.20-1.37(m,1 H)1.43(m,1 H)3.60(dd,J=11.98,6.37Hz,2 H)
步驟2：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
向粗製螺[2.2]戊-1-基-甲醇(966mg,9.8mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中添加三苯基膦(2.58g,9.8mmol)、3-羥基-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.64g, 8.9mmol)。在冰浴中冷卻反應混合物，隨後添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.9mL,9.8mmol)。去除冰浴並將反應物攪拌2小時。在真空中去除溶劑並藉由矽膠管柱層析使用10-20%己烷-乙醚純化粗製混合物以得到澄清油狀3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.20g,44%)。ESI-MS m/z計算值264.33實驗值265.1(M+1)+。滯留時間：3.36分鐘
步驟3：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑
向3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.2g,4.54mmol)中添加二氯甲烷(30mL)及三氟乙酸(3.4mL,45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時並在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物與1,2-二氯乙烷(15mL)一起共沸兩次以得到粗製黃色油狀3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g,51%)。ESI-MS m/z計算值164.09實驗值164.6(M+1)+。滯留時間：2.11分鐘
步驟4：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-菸鹼酸甲基酯
向粗製3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g，假定4.54mmol)中添加2,6-二氯菸鹼酸甲酯(935mg,4.54mmol)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(102mg,0.91mmol)、二甲基甲醯胺(8mL)及碳酸鉀(1.9g,13.6mmol)。將反應物在室溫下攪拌48小時，用乙醚(75mL)稀釋並用含有少量鹽水之水(3×50mL)及鹽水(50mL)洗滌。將此有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用0-15%己烷：乙醚純化粗製反應混合物，以得到灰白色固體狀2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-菸鹼酸甲基酯(1.02g,67%)。ESI-MS m/z計算值333.09實驗值333.9(M+1)+。滯留時間：3.85分鐘。
步驟5：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸
向2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-菸鹼酸甲基酯(990mg,2.97mmol)中添加水(6mL)、甲醇(6mL)及四氫呋喃(6mL)隨後氫氧化鋰(285mg,11.88mmol)。將反應物攪拌1小時並添加1M鹽酸(12mL)。過濾掉所形成之白色固體，用水及己烷洗滌以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-菸鹼酸(927mg,98%)。ESI-MS m/z計算值319.07實驗值320.0(M+1)+。滯留時間：3.25分鐘
1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm：0.76-0.88(m,5 H),1.11-1.13(m,1 H),1.60-1.75(m,1H),4.22(dd,J=7.0,3.3,Hz,2H)6.00(d,J=2.5Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),8.38(d,J=2.5Hz,1H),8.43(d,J=8.5Hz,1H)。
步驟6：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.5mL)中合併2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(大約50mg,0.16mmol)及羰基二咪唑(大約38mg,0.23mmol)並攪拌1h。在此點，相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約28mg,0.16mmol)及DBU(大約70μL,0.47mmol)並將反應物在室溫下再攪拌3h。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1M檸檬酸溶液、隨後鹽水洗滌。分離有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。粗製物質未經進一步純化。2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(75mg,98%)ESI-MS m/z計算值476.10336，實驗值477.2(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
步驟7：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(1mL)中合併2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(75mg,0.16mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約70.63mg,0.4719mmol)及碳酸鉀(大約108.7mg,0.7865mmol)並在130℃下加熱16h。用水(3mL)稀釋反應物並攪拌20min。形成固體並傾析水性液體。將固體溶解於乙酸乙酯中並用1M檸檬酸溶液、然後鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(35mg,40.19%)。ESI-MS m/z計算值553.24713，實驗值554.3(M+1)+；滯留時間：2.07分鐘。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物27)之合成
步驟1：3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在冰浴中冷卻(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲醇(0.27g,2.3mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.46g,2.5mmol)及三苯基膦(0.67g,2.6mmol)於THF(12mL)中之溶液，且緩慢添加N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙基酯(0.50mL,2.6mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫並將其攪拌三天。用乙酸乙酯對其進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-40%乙酸乙酯來純化殘餘物以得到3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.43g,66%)ESI-MS m/z計算值282.13797，實驗值283.3(M+1)+；滯留時間：0.65分鐘。
步驟2：3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑
將3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.43g,1.523mmol)及三氟乙酸(587μL,7.62mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液攪拌5小時。在真空下去除揮發物，且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g,100%)ESI-MS m/z計算值182.08554，實驗值183.1(M+1)+；滯留時間：0.39分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
將3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g,1.5mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.38g,1.5mmol)、碳酸鉀(0.26g,1.9mmol)及 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(34mg,0.30mmol)於DMSO(7.5mL)中之混合物在室溫下攪拌16h。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水及水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-5%甲醇純化殘餘物以得到2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.50g,85%)ESI-MS m/z計算值393.12555，實驗值394.2(M+1)+：滯留時間：0.86分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.50g,1.270mmol)及三氟乙酸(978μL,12.7mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液攪拌15小時。蒸發溶劑，並將殘餘物吸收於乙腈中。蒸發溶劑以得到2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.43g,100%)ESI-MS m/z計算值337.06296，實驗值338.1(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.13(d,J=2.6Hz,6H)。
步驟5：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.10g,0.30mmol)及羰基二咪唑(大約58mg,0.36mmol)於THF(1.5mL)中之溶液攪拌30分鐘，並添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約68mg,0.39mmol)及 2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(大約55mg,54μL,0.36mmol)。16小時後，用1M檸檬酸水溶液稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.18g)。該物質原樣用於下一步驟。
步驟6：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將粗製2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(0.15g,0.3031mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約136.1mg,0.9093mmol)及碳酸鉀(大約251.4mg,1.819mmol)於DMSO(1.515mL)中之混合物在130℃下攪拌15小時。過濾反應物且藉由逆相HPLC-MS(30%-99%乙腈/水(5mM HCl))純化以得到無色固體狀N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[(3-氟-1-雙環[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(51mg,29%)。ESI-MS m/z計算值571.23773，實驗值572.4(M+1)+；滯留時間：2.01分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(d,J=2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.78(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.08(d,J=2.8Hz,6H),1.87(dd,J=11.8,5.5Hz,1H),1.55(d,J=15.0Hz,6H),1.43(t,J=12.1Hz,1H),0.80(d,J=6.3Hz,3H)。
(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(化合物28)之合成
步驟1：3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在冰浴中冷卻二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲醇(1.36g,11.0mmol)(Meijere等人，Eur.J.Org.Chem.2002,485-492)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.3g,12mmol)及三苯基膦(3.2g,12mmol)於THF(28mL)中之溶液，且緩慢添加偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)(2.4mL,12mmol)。去除冷卻浴，並將反應物攪拌15小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-20%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到無色油狀3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.57g,49%產率)。ESI-MS m/z計算值290.16306，實驗值291.3(M+1)+；滯留時間：0.76分鐘。
步驟2：3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑
將3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.57g,5.41mmol)及三氟乙酸(2.2mL,29mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌3小時。在真空下去除揮發物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到淡黃色油狀3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g,91%產率)。ESI-MS m/z計算值190.11061，實驗值191.1(M+1)+；滯留時間：0.52分鐘
步驟3：2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯
將3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g,4.9mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1.15g,5.23mmol)、碳酸鉀(0.83g,6.0mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.12g,1.1mmol)於DMSO(16mL)中之混合物攪拌24小時。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水及水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。藉由矽膠管柱層析利用於己烷中之0-20%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物以得到無色固體狀2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(1.39g,75%產率)。ESI-MS m/z計算值373.11932，實驗值374.2(M+1)+；滯留時間：0.87分鐘。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.36(d,J=2.8Hz,1H),8.27(d,J=8.5Hz,1H),7.72(d,J=8.5Hz,1H),5.96(d,J=2.9Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.30(d,J=7.0Hz,2H),1.94(t,J=7.0Hz,1H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.02-0.89(m,4H),0.75-0.65(m,2H),0.65-0.53(m,2H)
步驟4：2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸乙酯(1.39g,3.72mmol)及氫氧化鈉(7.5mL 1M溶液，7.5mmol)於THF(6mL)及乙醇(3mL)中之溶液攪拌90分鐘。在真空下去除揮發物，並添加水。使反應物在冰浴中冷卻，並緩慢添加鹽酸(7.5mL 1M溶液，7.5mmol)。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到無色固體狀2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.16g,82%產率)。ESI-MS m/z計算值345.088，實驗值346.1(M+1)+：滯留時間：0.73分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.41(d,J=2.9Hz,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),4.27(d,J=7.0Hz,2H),1.93(t,J=7.0Hz,1H),0.97-0.79(m,4H),0.76-0.66(m,2H),0.65-0.56(m,2H)
步驟5：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
向於THF(250mL)中之2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼酸(19.0g,54.95mmol)中緩慢添加CDI(11.1g,68.5mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌兩小時。添加其他CDI(1.0g,6.167mmol)並攪拌1小時。向經活化酯中逐份添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(12.0g,68.5mmol)隨後DBU(12.3mL,82.2mmol)，並將混合物在周圍溫度下攪拌1小時。向反應混合物中緩慢添加於水(500mL)中之檸檬酸(61g,320mmol)。用EtOAc(1.0L)稀釋混合物，並用1M鹽酸將水相進一步酸化至約pH 1。分離有機相，用300mL鹽水 洗滌，經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土過濾，並在真空中濃縮。使用80mL EtOH並加溫使產物結晶。向溶液中添加50mL水至濁點。使溶液升溫直至均質為止並使其在周圍溫度下靜置16小時，得到灰白色固體。向混合物中添加200mL 50% EtOH水溶液，且過濾漿液。用200mL 50% EtOH水溶液將固體洗滌兩次，風乾3小時，然後在真空中在45℃下乾燥24小時，得到灰白色固體狀2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(25.49g,92%)。ESI-MS m/z計算值502.119，實驗值503.0(M+1)+；滯留時間：1.95分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.73(s,1H),8.41(s,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),6.18(d,J=2.9Hz,1H),4.26(d,J=7.1Hz,2H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),1.92(t,J=7.2Hz,1H),0.95-0.84(m,4H),0.76-0.65(m,2H),0.65-0.54(m,2H)。
步驟6：(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺
向2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(2.0g,3.976mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(2.0g,13mmol)於NMP(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.9g,21mmol)。將漿液在130℃下加熱20小時。使反應物冷卻至周圍溫度並添加緩慢至HCl(7mL 6M,42.00mmol)於冰水(100mL)中之快速攪拌之溶液中，得到灰白色漿液。收集沈澱並用10mL水洗滌三次。將固體風乾1小時。將固體溶解於50mL EtOAc中，並去除水。在真空中去除溶劑，將油狀物溶解於乙腈中，並在415g ISCO逆相管柱上利用5-100%乙腈/水溶離對粗產物進行層析。收集產物級分並在真空中濃縮，得到灰白色泡沫狀(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(1.8g,75%)。ESI-MS m/z計算值579.26276，實驗值580.1(M+1)+；滯留時間：3.26分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.90(d,J=8.2Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),4.23(d,J=7.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J=10.5Hz,1H),2.41(t,J=8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J=11.6,6.1Hz,1H),1.95-1.82(m,2H),1.54(d,J=11.1Hz,6H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),0.94-0.84(m,4H),0.81(d,J=6.2Hz,3H),0.75-0.66(m,2H),0.63-0.56(m,2H)。
(S)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺(化合物31)之合成 步驟1：2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.5mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(75mg,0.2000mmol)及羰基二咪唑(大約42.16mg,0.2600mmol)並攪拌2h。在此點，相繼添加5-甲基-1H-吡唑-4-磺醯胺(大約32.24mg,0.2000mmol)及DBU(大約101.4mg,99.61μL,0.6658mmol)並將反應物在室溫下再攪拌2h。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1M檸檬酸溶液、隨後鹽水洗滌。分離有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-6-[3- (3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(70mg,69%)ESI-MS m/z計算值506.07507，實驗值507.1(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
步驟2：(S)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醯胺
在DMSO(1mL)中合併2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(70mg,0.1381mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約62.00mg,0.4143mmol)及碳酸鉀(大約95.43mg,0.6905mmol)並在130℃下加熱16h。將反應物分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(18mg,23%)。ESI-MS m/z計算值583.2189，實驗值584.3(M+1)+；滯留時間：2.07分鐘。
(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(化合物29)之合成
步驟1：4-甲基-2-(甲基-d 3 )-4-硝基戊酸-3,3-d 2 甲基-d 3 酯
用2-硝基丙烷(34.3g,385mmol)、d 8-甲基丙烯酸甲酯(50.0g,460mmol)裝填配備有磁力攪拌棒、氮管線及具有加熱套之J-Kem熱電偶之500mL三頸圓底燒瓶，且在一次性添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU,1.47g,9.62mmol)時在周圍溫度下攪拌。反應溶液自20℃放熱至約40℃且在不加熱或冷卻下將其攪拌16h。反應僅部分地完成(HPLC)，因此使溶液在80℃下升溫4h。用MTBE(170mL)稀釋反應混合物，用1M HCl(15mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮(29”Hg，在60℃下)以去除溶劑及任何殘餘起始物質，以得到淺黃色油狀產物(75g,99%)。其不藉由蒸餾進行進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：(S)-4-甲基-2-(甲基-d 3 )-4-硝基戊酸-3,3-d 2 甲基-d 3 酯
用4-甲基-2-(甲基-d 3)-4-硝基戊酸-3,3-d 2甲基-d 3酯(75g,380mmol)及2000mL 0.8M磷酸鈉緩衝液(pH 7.5)裝填配備有頂置式機械攪拌器、氮管線及具有加熱套之J-Kem熱電偶之5L三頸圓底燒瓶。向此圓底燒瓶中添加來自 Rhizomucor miehei之脂肪酶(sigma L4277，來自Novozymes之palatase)(0.5體積)並在30℃下攪拌25h。對掌性HPLC(ADH 4.6×250mm,5μm,1.0mL/min,98%庚烷/2% IPA)顯示鏡像異構物之99.8/0.2比率。用MTBE將反應混合物萃取兩次(每次1L)。有機物包括在萃取期間形成之任一乳液。用碳酸氫鈉水溶液(5體積)、鹽水(5體積)將合併之有機物洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮，以得到淡黃色油狀期望產物(S)-4-甲基-2-(甲基-d 3)-4-硝基戊酸-3,3-d 2甲基-d 3酯(32.5g,43%產率)。
步驟3：(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d 3 )吡咯啶-2-酮-4,4-d 2
用N2吹掃高壓容器(Parr振盪瓶，500mL)並在N2下維持。用去離子水沖洗(3次)之潮濕Raney®2800 Ni(6.1g)、(S)-4-甲基-2-(甲基-d 3)-4-硝基戊酸-3,3-d 2甲基-d 3酯(32.5g,165mmol)及乙醇(290mL)依序裝填容器。密封容器且抽真空/用N2回填(3次)。在不攪拌下，然後將容器抽真空並用H2(30psi)回填。振盪Parr瓶同時將內容物加熱至60℃，且將H2壓力在30psi下維持8小時。將容器抽真空/用N2回填(3次)並藉由真空過濾(矽藻土墊；N2覆蓋層)去除內容物。用乙醇(3×50mL)洗滌燒瓶/過濾墊。在最後洗滌之後，將溶劑-濕濾餅轉移至另一接收器並用水覆蓋用於處置。注意：觸媒在任何時候均不應完全乾燥(在整個過濾過程中保持潮濕)。合併濾液及洗滌液並濃縮(40℃/40托)，以得到白色固體狀(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d 3)吡咯啶-2-酮-4,4-d 2(20g,92%)。
步驟4：(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯啶鹽酸鹽
用自20℃升溫至36℃(混合熱)之於THF(80mL,4體積)中之鋁氫化鋰團粒(7.6g,202mmol)裝填配備有頂置式機械攪拌器、氮管線及J-Kem熱電偶之1-L三頸圓底燒瓶。經30分鐘將(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d 3)吡咯啶-2-酮-4,4-d 2(20.g,150mmol)於THF(120mL,6體積)中之溶液添加至懸浮液中，同時使反應溫度升高至約60℃。使反應溫度增加至接近回流(約68℃)且在該溫度下維持16h。使反應混合物冷卻至40℃以下並用200mL(10體積)MTBE稀釋。藉由經2h逐滴添加飽和硫酸鈉水溶液(1體積)緩慢淬滅混合物。注意：觀察到劇烈脫氣(H2)，混合物變得濃稠然後變稀，且深灰色混合物變成白色。在完成添加之後，使反應混合物冷卻至室溫。藉由過濾(矽藻土墊)去除固體並用乙酸乙酯(4體積)洗滌。利用外部冷卻及N2覆蓋層，合併濾液及洗滌液並藉由逐滴添加於二噁烷中之無水4M HCl(38mL,152mmol)進行處理，同時維持溫度低於20℃。在完成添加(20分鐘)之後，在真空下在45℃下濃縮所得懸浮液。在濃縮期間用庚烷(4體積)將懸浮液回填兩次。使懸浮液冷卻至30℃以下，此時藉由在N2覆蓋層下過濾來收集固體。在N2抽吸下乾燥固體且在高真空及45℃下進一步乾燥以得到(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯啶鹽酸鹽(17.5g,75%)。產物具有極強吸濕性，因此其係在氮下操作。
步驟5：(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺
將2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(2g,3.839mmol)溶解於DMSO(10mL)及1,2-二乙氧基乙烷(2.000mL)中。添加碳酸鉀(大約2.654g,19.20mmol)及(4S)-3,3- 二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯啶(鹽酸鹽)(大約1.485g,9.598mmol)並將所得漿液在130℃下加熱28h。冷卻反應混合物並將其快速倒入攪拌冰水(60.00mL)及乙酸(大約3.458g,3.275mL,57.58mmol)中。在攪拌20min之後，過濾掉固體並用水洗滌。將所得固體溶解於乙酸乙酯中並用水、然後鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥並濃縮。在庚烷中加熱所得物質並收集所得固體並乾燥以得到(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(0.8g,35%)。ESI-MS m/z計算值602.27，實驗值603.1(M+1)+；滯留時間：1.82分鐘。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物13)之合成 步驟1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(600.0μL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2749mmol)及羰基二咪唑(53mg,0.3269mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(53mg,0.3025mmol)及DBU(55μL,0.3678mmol)並將反應物在室溫下再攪拌16h。用10mL 1M檸檬酸稀釋反應混合物，並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(140mg,98%)ESI-MS m/z計算值520.09076，實驗值521.1(M+1)+；滯留時間：0.68分鐘。
步驟2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(700.0μL)中合併2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(140mg,0.2688mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(120mg,0.8018mmol)及碳酸鉀(224mg,1.621mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，且藉由移液去除液體部分。用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體，然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體。N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(96mg,60%)ESI-MS m/z計算值597.2345，實驗值598.3(M+1)+；滯留時間：2.1分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.32(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.17(d,J=2.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.78(s,3H),2.57(d,J=10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(dd,J=10.3,7.1Hz,1H),2.17(dq,J=12.1,6.0Hz,1H),1.87(dd,J=11.8,5.5Hz,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.43(t,J=12.2Hz,1H),1.23(s,6H),0.80(d,J=6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[4-(羥甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物30)之合成
步驟1：2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲基酯
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,24mmol)添加至2-硝基丙烷(26.5mL,292mmol)中。將此混合物加熱至65℃並將熱關掉且逐滴添加2-(羥甲基)丙烯酸甲酯(25mL,243mmol)。然後將熱重新打開設為80℃。在加熱1h之後，將熱關掉並將反應物在室溫下攪拌隔夜，之後在80℃下再加熱2h。用乙酸乙酯(250mL)稀釋反應物並用1M鹽酸(2×125mL)、碳酸氫鹽水溶液(125mL)及鹽水(125mL)洗滌。在330g矽膠管柱上在0-60%己烷：55-60%乙醚中溶離對反應產物混合物進行層析以得到淺綠色油狀2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲基酯(29.68g,60%)。ESI-MS m/z計算值205.21，實驗值206.1(M+1)+。滯留時間：1.67分鐘。
步驟2：3-羥甲基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮
將2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲基酯(4.45g,21.7mmol)添加至無水乙醇(60mL)中，隨後添加Raney鎳(1.7g，約15wt%)。將反應物在60℃及2巴H2下加熱隔夜。添加更多Raney鎳(1.0g，約50wt%)並將反應物在60℃及5巴H2下加熱3.5h。在此點，添加更多2-羥甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲基酯(3.95g,19.3mmol)並將反應物加熱72h，再填充H2以維持5巴。藉助矽藻土過濾反應物並用甲醇洗滌。在矽膠上且用0-10%二氯甲烷：10%甲醇溶離對粗製反應物進行層析，得到白色固體狀3-羥甲基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(3.69g,63%)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(d,J=9.01 Hz,6 H)1.72(dd,J=12.52,10.33Hz,1 H)2.04(dd,J=12.58,8.84Hz,1 H)2.73-2.91(m,1 H)3.31(d,J=4.72Hz,1 H)3.64-3.95(m,2 H)5.93(br.s.,1 H)
步驟3：(5,5-二甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇
將鋁氫化鋰(3.90g,103.00mmol)懸浮於四氫呋喃(60mL)中。然後逐滴添加於四氫呋喃(30mL)中之3-羥甲基-5,5-二甲基-吡咯啶-2-酮(3.69g,25.77mmol)並將反應物在65℃下加熱40h。用2-甲基-四氫呋喃(125mL)稀釋反應物且然後在冰浴中冷卻，之後逐滴添加飽和羅謝爾鹽水溶液(200mL)。用2-甲基-四氫呋喃(2×200mL)萃取有機層並經硫酸鈉乾燥以得到粗製(5,5-二甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(3.47g,104%)。1H NMR(250MHz,CDCl3 δ ppm 1.06-1.24(m,6 H)1.29(dd,J=12.58,7.20Hz,2 H)1.43(s,1 H)1.68-1.89(bs,1 H)2.31-2.52(m,1 H)2.83(dd,J=11.10,5.49Hz,1 H)3.05-3.26(m,1 H)3.48-3.71(m,1 H)
步驟4：4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶
向於乙腈(24mL)中之(5,5-二甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇(3.08g,23.8mmol)、第三丁基二甲基矽基氯(4.31g,28.6mmol)中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL,35.7mmol)。將反應物攪拌3.5h。用氯仿(250mL)稀釋反應物並用水(125mL)及鹽水(125mL)洗滌然後經硫酸鈉乾燥。在矽膠上且用二氯甲烷/甲醇溶離、在15-35%甲醇溶離對粗製物進行層析以在兩個管柱之後得到黃色油狀4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶(3.88g,67%)。ESI-MS m/z計算值243.47，實驗值244.2(M+1)+滯留時間：2.52分鐘。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ ppm -0.05-0.11(m,6 H)0.89(s,9 H)1.19(d,J=18.02Hz,6 H)1.25-1.32(m,1 H)1.74(dd,J=12.63,8.79Hz,1 H)1.92(br.s.,1 H)2.32-2.50(m,1 H)2.81(dd,J=11.54,6.37Hz,1 H)3.11(dd,J=11.48,7.97Hz,1 H)3.45-3.61(m,2 H)。
步驟5.2-[4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(600.0μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(30mg,0.05759mmol)、第三丁基-[(5,5-二甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-二甲基-矽烷(大約42.07mg,0.1728 mmol)及K2CO3(大約39.80mg,0.2880mmol)並在130℃下加熱16h。將反應物分配於1M檸檬酸溶液與乙酸乙酯之間並分離有機物。用鹽水洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到2-[4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(19mg,45%)。ESI-MS m/z計算值727.3159，實驗值728.4(M+1)+；滯留時間：0.94分鐘。
步驟6.N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[4-(羥甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-[4-[[第三丁基(二甲基)矽基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(19mg)溶解於THF(1mL)中並在冰浴中冷卻。添加TBAF(大約288.0μL 1M,0.2880mmol)並使反應物升溫至室溫。將反應混合物攪拌1h且然後分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。用鹽水洗滌有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[4-(羥甲基)-2,2-二甲基-吡咯啶-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8.7mg,54%)。ESI-MS m/z計算值613.22943，實驗值614.3(M+1)+；滯留時間：1.81分鐘。
N-[3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物39)之合成
步驟1：4-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)磺醯基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
在經脫氣DMSO(3.048mL)中合併4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(508mg,2.319mmol)、(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)亞磺醯氧基鈉(810mg,4.651mmol)及銅(1+)(碘化物離子(1))(1.31g,6.878mmol)。藉助反應物使氮再鼓泡5min且然後將其密封並加熱至80℃。將反應物加熱48h，然後冷卻至室溫。用乙酸乙酯(25mL)及NH4Cl(10mL)稀釋反應物。形成濃稠沈澱物，將其過濾並棄去。分離各層並用飽和NH4Cl(30mL)溶液、飽和NaHCO3溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌有機物。將有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-100%乙酸乙酯溶離來純化粗製物質以得到4-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)磺醯基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(297mg,44%)ESI-MS m/z計算值290.05725，實驗值291.1(M+1)+；滯留時間：0.32分鐘。
步驟2：1-甲基-4-胺磺醯基-吡唑-3-甲酸甲酯
步驟1：
將4-(3-甲氧基-3-側氧基-丙基)磺醯基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(297mg,1.023mmol)溶解於THF(4mL)中並添加於甲醇中之25% NaOMe(220μL 25w/v%,1.018mmol)。將反應物攪拌5min並蒸發。添加己烷並再次蒸發混合物。
步驟2：
將步驟1之產物溶解於二氯甲烷(4mL)中並添加N-氯琥珀醯亞胺(138mg,1.033mmol)。將反應物攪拌30min。將反應混合物緩慢添加至氨於甲醇中之冰浴冷卻之溶液(1.5mL 7M,10.50mmol)中並將其再攪拌30min。將反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。1-甲基-4-胺磺醯基-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg,49%)ESI-MS m/z計算值219.03137，實驗值220.1(M+1)+；滯留時間：0.2分鐘。
步驟3：4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺醯基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
在THF(2mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(大約186.2mg,0.5018mmol)及羰基二咪唑(大約81.37mg,0.5018mmol)並在室溫下攪拌3h。向反應混合物中添加1-甲基-4-胺磺醯基-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg,0.5018mmol)及DBU(大約76.39mg,75.04μL,0.5018mmol)並將反應物再攪拌16h。將反應混合物分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺醯基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(178mg,63%)ESI-MS m/z計算值564.08057，實驗值565.1(M+1)+；滯留時間：0.67分鐘。
步驟4. N-[3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：
將4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺醯基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(145mg,0.2567mmol)溶解於中硼氫化鋰(2.0M於THF中)(大約1.283mL 2M,2.567mmol)並攪拌4h。用甲醇淬滅反應混合物，然後分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。
步驟2：
將步驟1之所得醇溶解於具有(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約76.84mg,0.5134mmol)及碳酸鉀(大約106.4mg,0.7701mmol)之NMP(0.5mL)中並將反應物在130℃下加熱16h。將反應混合物分配於乙酸乙酯與1M檸檬酸溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製反應混合物。產物含有NMP，因此藉由LC/MS利用10-99%乙腈於5mM HCl水溶液中之梯度進一步純化產物。用乙酸乙酯萃取期望級分。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到N-[3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡 唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8mg,5%)ESI-MS m/z計算值613.22943，實驗值614.5(M+1)+；滯留時間：1.96分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.25(s,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),6.17(d,J=2.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.60(q,J=13.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),2.56(t,J=10.5Hz,1H),2.16(s,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J=12.1Hz,1H),1.23(s,6H),0.83(d,J=6.3Hz,3H)。
(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮(化合物57)之合成 步驟1：6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酸
在DMSO(2mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5389mmol)及氟化銫(大約81.86mg,0.5389mmol)。相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約242.0mg,1.617mmol)及磨細的碳酸鉀(大約223.5mg,1.617mmol)。將反應混合物蓋上蓋並將其在150℃下攪拌隔夜。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並用檸檬酸水溶液(1M,2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在12公克矽膠管柱上利用0-5% MeOH/DCM梯度溶離40分鐘進行矽膠管柱層析來分離產物。合併純級分並濃縮，以得到白色發泡固體狀6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酸(154mg,65%)。ESI-MS m/z計算值440.20352，實驗值441.6(M+1)+；滯留時間：1.87分鐘。
步驟2：(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮
將6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1135mmol)、水(20μL,1.110mmol)、乙酸鈉(19mg,0.2316mmol)及[Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)]PF6(5mg,0.004457mmol)溶解於DMA(872mL)中。將反應混合物置於23W螺旋式螢光省電燈源(compact fluorescent light source)下達5小時。該光源發射之熱足以使反應混合物升溫之約40℃。藉由矽膠層析利用0-100% EtOAc/己烷梯度溶離來純化粗製混合物以得到(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮(24.6mg,50%)。ESI-MS m/z計算值438.18787，實驗值439.6(M+1)+；滯留時間：2.27分鐘。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物37)之合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(2g,3.839mmol)及(4R)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約1.322g,8.830mmol)於N-甲基吡咯啶一種(10.00mL)及1,2-二乙氧基乙烷(2.000mL)中之混合物中添加碳酸鉀(大約2.654g,19.20mmol)。將漿液在130℃下加熱40小時。使反應懸浮液冷卻至周圍溫度並緩慢添加至HCl(大約8.958mL 6M,53.75mmol)於冰水(100.0mL)中之快速攪拌之溶液中得到灰白色 漿液。收集沈澱並用10mL水洗滌三次。將固體風乾1小時。將粗製固體溶解於熱異丙醇(30.00mL)中並容許靜置兩小時。收集固體，並用2mL冷異丙醇將灰白色固體洗滌三次。將固體風乾1小時且然後在真空中在45℃下乾燥18小時以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(1.4g,61%)。ESI-MS m/z計算值597.2345，實驗值598.1(M+1)+；滯留時間：3.1分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.2Hz,1H),6.17(d,J=2.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),2.55(d,J=10.5Hz,1H),2.41(t,J=8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.19(dt,J=12.0,6.2Hz,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J=12.1Hz,1H),1.23(s,6H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物17)之合成 步驟1：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
在THF(600.0μL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2749mmol)及CDI(53mg,0.3269mmol)並在室溫下在小瓶(小瓶1)中攪拌2小時。同時，在單獨小瓶(小瓶2)中將1,3,5-三甲基吡唑-4-磺醯氯(69mg,0.3307mmol)與氨(250μL 7M,1.750mmol)(於甲醇中)合併。在再攪拌20min之後，藉由蒸發自小瓶2去除揮發物，並將1mL二氯甲烷添加至固體殘餘物中，且亦蒸發。然後將DBU(60μL,0.4012mmol)添加至小瓶2中 並在60℃下攪拌5分鐘(以有利於自任何殘餘氯化銨去除氨)。在冷卻至室溫之後，添加1mL THF且然後在減壓下蒸發。然後藉由注射器將小瓶1之內容物添加至小瓶2中，並將反應混合物在室溫下攪拌4h。用10mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用10mL 1M檸檬酸洗滌。用2×10mL乙酸乙酯萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(142mg,97%)ESI-MS m/z計算值534.1064，實驗值535.1(M+1)+；滯留時間：0.7分鐘。
步驟2：6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(531.0μL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(142mg,0.2655mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(119mg,0.7951mmol)及碳酸鉀(221mg,1.599mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫，且添加1mL水。在攪拌15分鐘之後，容許小瓶之內容物沈降，藉由移液去除液體部分並用20mL乙酸乙酯溶解剩餘固體然後用15mL 1M檸檬酸洗滌。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離進一步純化所得固體以得到白色固體。6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(84mg,52%)ESI-MS m/z計算值611.2502，實驗值612.2(M+1)+；滯留時間：2.16分鐘。
(S)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(化合物3)
在DMSO(45mL)中合併2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(5.34g,10.5mmol)、碳酸鉀(7.27g,52.6mmol)及(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯啶(鹽酸鹽)(4.88g,31.6mmol)且在130℃下加熱16h。將反應物分配於乙酸乙酯(30體積)與1M檸檬酸溶液(pH 4-5)之間。分離有機物，並用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於庚烷中之0-40%乙酸乙酯溶離隨後用MTBE/二氯甲烷(2：1)濕磨來純化粗製物質。將所獲得固體轉移至100mL圓底燒瓶並在室溫下乾燥4天以得到(S)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(2.6g,42%)。ESI-MS m/z計算值588.66，實驗值589.2(M+1)+；滯留時間：20.2分鐘(35min run)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物11)之合成
步驟1：3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在THF(20.40mL)中合併3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.03g,11.02mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-醇(大約1.320g,11.57mmol)及三苯基膦(大約3.189g,2.817mL,12.16mmol)並在冰浴中冷卻反應物。向混合物中逐滴添加DIAD(大約2.507g,2.441mL,12.40mmol)並使反應物升溫至室溫並保持16h。蒸發混合物並將所得物質分配於乙酸乙酯(50mL)與1N氫氧化鈉(50mL)之間。分離有機物，用鹽水(30mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-30%乙酸乙酯溶離來純化粗製物質以得到3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.0g,65%)ESI-MS m/z計算值280.1035，實驗值281.1(M+1)+；滯留時間：0.62分鐘。
步驟2：3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑
將3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(2.0g,7.137mmol)及TFA(大約8.138g,5.499mL,71.37mmol)溶解於二氯甲烷(20.00mL)中並攪拌2h且然後蒸發成固體。將固體分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離有機物，用鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。乾燥有機物以得到3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑(1.24g,96%)ESI-MS m/z計算值180.05104，實驗值180.9(M+1)+；滯留時間：0.37分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在無水DMSO(28.66mL)中合併2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(大約1.433g,5.774mmol)、3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑(1.04g,5.774mmol)及碳酸鉀(大約957.6mg,6.929mmol)(剛剛磨碎的)。添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(大約129.6mg,1.155mmol)並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用水(20mL)稀釋反應混合物並攪拌15min。收集所得固體並用水洗滌。將固體溶解於二氯甲烷中並去除少量水層。將有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.81g,80%)ESI-MS m/z計算值391.09106，實驗值392.2(M+1)+；滯留時間：0.84分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降蒈烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在亞甲基氯(18mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(1.81g,4.620mmol)及TFA(3.6mL,47mmol)並在40℃下 加熱3h。將反應物蒸發至乾燥並將所得固體自己烷再蒸發。進一步乾燥固體以得到2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.55g,100%)ESI-MS m/z計算值335.02844，實驗值336.0(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
步驟5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
步驟1：磺醯胺形成
將1,3-二甲基吡唑-4-磺醯氯(大約97.42mg,0.5005mmol)溶解於存於甲醇中之氨(大約298.0μL 7M,2.086mmol)中並在室溫下攪拌30min。將混合物蒸發至乾燥並自二氯甲烷再蒸發。將固體溶解於THF(1mL)中並添加DBU(大約211.6mg,207.9μL,1.390mmol)。將混合物在70℃下攪拌30min以自反應物釋放任何剩餘氨。
步驟2：
在THF(1.250mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(140mg,0.4171mmol)及羰基二咪唑(大約85.36mg,0.5264mmol)並攪拌2h。在此點，將混合物添加至步驟1之磺醯胺混合物中。添加DBU(大約211.6mg,207.9μL,1.390mmol)並將反應物在室溫下再攪拌30min。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1M檸檬酸溶液、隨後鹽水洗滌。分離有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(196mg,95%)ESI-MS m/z計算值492.05945，實驗值493.1(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
步驟6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(500.0μL)中合併2-氯-N-甲基磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(大約100mg,0.2mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約91mg,0.60mmol)及碳酸鉀(大約141mg,1.0mmol)並在130℃下加熱16h。用水(3mL)稀釋反應物並攪拌20min。形成固體並傾析水性液體。將固體溶解於乙酸乙酯中並用1M檸檬酸溶液、然後鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(29mg,25%)ESI-MS m/z計算值569.20，實驗值570.3(M+1)+；滯留時間：1.89分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.15(d,J=2.7Hz,1H),4.44(t,J=5.9Hz,2H),3.81(s,3H),2.83(qt,J=11.5,5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.88(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),1.55(d,J=11.1Hz,6H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),0.81(d,J=6.3Hz,3H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物12)之合成 步驟1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(1.348mL)中合併2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(151mg,0.4499mmol)及羰基二咪唑(大約92.07mg,0.5678mmol)並攪拌2h。在此點，相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約78.83mg,0.4499mmol)及DBU(大約228.4mg,224.4μL,1.500mmol)並將反應物在室溫下再攪拌30min。用乙酸乙酯稀釋反應物並用1M檸檬酸溶液、隨後鹽水洗滌。分離有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(216mg,97%)ESI-MS m/z計算值492.05945，實驗值493.1(M+1)+；滯留時間：0.61分鐘。
步驟2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(500.0μL)中合併2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(大約100mg,0.2mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約91mg,0.60mmol)及碳酸鉀(大約141mg,1.0mmol)並在130℃下加熱16h。用水(3mL)稀釋反應物並攪拌20min。形成固體並傾析水性液體。將固體溶解於乙酸乙酯中並用1M檸檬酸溶液、然後鹽水洗滌。將有機物經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-10%甲醇溶離來純化粗製物質以得到N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟 丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(51mg,44%)ESI-MS m/z計算值569.20，實驗值570.3(M+1)+；滯留時間：1.89分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.15(d,J=2.7Hz,1H),4.44(t,J=5.9Hz,2H),3.81(s,3H),2.83(qt,J=11.5,5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.88(dd,J=11.9,5.5Hz,1H),1.55(d,J=11.1Hz,6H),1.42(t,J=12.2Hz,1H),0.81(d,J=6.3Hz,3H)。
6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物48)之合成
步驟1：3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
將二環丙基甲醇(大約468.9mg,4.180mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(700mg,3.800mmol)及PPh3(大約1.296g,4.940mmol)溶解於THF (19.00mL)中，並在冰浴中冷卻至0℃。藉由注射器逐滴添加DIAD(大約998.9mg,956.8μL,4.940mmol)並使反應混合物在1小時內緩慢升溫至室溫，且然後在室溫下攪拌16小時，且在60℃下攪拌2小時。在減壓下去除溶劑。然後將剩餘油狀物溶解於60mL乙酸乙酯中，並用50mL 1N NaOH洗滌。用乙酸乙酯(2×40mL)進一步萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後藉由矽膠層析採用0-40%乙酸乙酯於己烷中之梯度來純化粗製物質。合併含有期望產物之級分並濃縮以得到3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(483mg,46%)。ESI-MS m/z計算值278.16306，實驗值279.3(M+1)+；滯留時間：2.11分鐘。
1H NMR(400MHz,DMF)δ 8.02(dd,J=3.1,0.9Hz,1H),6.07(dd,J=3.1,0.9Hz,1H),3.80(td,J=7.8,1.0Hz,1H),1.53(d,J=1.0Hz,9H),1.23-1.04(m,2H),0.59-0.27(m,8H)。
步驟2：3-(二環丙基甲氧基)-1H-吡唑
向於1,2-二甲氧基乙烷(5.875mL)中之3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(470mg,1.689mmol)中添加於水(2.5mL)中之碳酸鈉(537mg,5.067mmol)，並在螺蓋小瓶中將反應混合物加熱至90℃並保持16小時。使反應混合物冷卻至室溫並用水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離有機物，並用2×25mL乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，並經硫酸鈉乾燥，然後濃縮以得到無色油狀物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。3-(二環丙基甲氧基)-1H-吡唑(230mg,76%)ESI-MS m/z計算值178.11061，實驗值179.1(M+1)+；滯留時間：1.32分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮下用3-(二環丙基甲氧基)-1H-吡唑(226mg,1.268mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(280mg,1.272mmol)、K2CO3(264mg,1.910mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(2.100mL)裝填圓底燒瓶。添加DABCO(26mg,0.2318mmol)並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋反應混合物並分離兩個相。用乙酸乙酯(2×30mL)進一步萃取水相，並用鹽水洗滌合併之萃取物並經硫酸鈉乾燥，此後在減壓下去除溶劑。使物質經受矽膠上使用0-30%乙酸乙酯於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到白色固體；2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(210mg,46%)。ESI-MS m/z計算值361.11932，實驗值362.3(M+1)+；滯留時間：0.82分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.48-8.31(m,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),6.19(d,J=2.9Hz,1H),4.34(q,J=7.1Hz,2H),3.88(t,J=7.9Hz,1H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.27-1.14(m,2H),0.60-0.35(m,8H)。
步驟4：2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
向2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(5g,13.82mmol)於THF(35.00mL)及MeOH(15.00mL)中之溶液中添加NaOH(大約13.82 mL 2M,27.64mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌45min。藉由緩慢添加HCl(大約27.64mL 1M,27.64mmol)酸化混合物並用EtOAc(125mL)萃取混合物。分離水相並用75mL鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。產物為灰白色固體，其不經進一步純化即使用。2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4.5g,98%)。ESI-MS m/z計算值333.088，實驗值334.0(M+1)+；滯留時間：1.81分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.60(s,1H),8.41-8.34(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),6.18(d,J=2.9Hz,1H),3.88(t,J=7.9Hz,1H),1.29-1.12(m,2H),0.59-0.38(m,8H)。
步驟5：2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
向於THF(45mL)中之2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4.5g,13.48mmol)中緩慢添加CDI(2.4g,15mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌1小時。向經活化酯中逐份添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(2.6g,14.84mmol)，隨後添加DBU(2.4mL,16mmol)，並將混合物在周圍溫度下攪拌1小時。向反應混合物中緩慢添加於水(90mL)中之檸檬酸(10.4g,54.1mmol)。用EtOAc(120mL)萃取混合物，並用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮。在120g ISCO矽膠管柱上利用0-100% EtOAc/己烷溶離對粗產物進行層析得到2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(5.3g,80%)。ESI-MS m/z計算值490.119，實驗值491.1(M+1)+；滯留時間：2.57分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.71(s,1H),8.52-8.25(m,2H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),6.16(d,J=2.9Hz,1H),3.87(t,J=8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),1.26-1.14(m,2H),0.55-0.40(m,8H)。
步驟6：6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
向2-氯-6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(5.2g,10.59mmol)及(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(3.65g,24.39mmol)於NMP(25mL)及1,2-二乙氧基乙烷(5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(7.32g,53.0mmol)。將漿液在130℃下加熱20小時。使反應懸浮液冷卻至周圍溫度並添加緩慢至HCl(18mL 6M,108mmol)於冰水(150mL)中之快速攪拌之溶液中，得到灰白色漿液。收集沈澱並用10mL水洗滌三次。將固體風乾1小時。將固體溶解於150mL EtOAc中並用100mL 1M HCl及100mL鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾，並在真空中濃縮，得到灰白色固體。將固體溶解於20mL乙腈中並在415g ISCO逆相管柱上利用5-100%乙腈/水溶離進行層析。收集產物級分並在真空中濃縮。在80g ISCO矽膠管柱上利用0-100% EtOAc/己烷溶離對產物再層析。收集純級分並在真空中濃縮得到灰白色固體。將固體在真空下在45℃下乾燥4小時以得到6-[3-(二環丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(4.1g,68%)。ESI-MS m/z計算值567.26276，實驗值567.0(M+1)+；滯留時間：3.06分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.84(d,J=8.2Hz,1H),6.08(d,J=2.7Hz,1H),3.84(t,J= 7.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.55(d,J=10.5Hz,1H),2.41(t,J=8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J=11.5,6.1Hz,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.54(d,J=10.8Hz,6H),1.41(t,J=12.1Hz,1H),1.18(dtd,J=12.9,8.0,5.1Hz,2H),0.81(d,J=6.2Hz,3H),0.56-0.38(m,8H)。
6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物23)之合成
步驟1：3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在冰浴中冷卻3-雙環[1.1.1]戊烷基甲醇(0.23g,2.3mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.42g,2.3mmol)及三苯基膦(0.66g,2.5mmol)於THF(12mL)中之溶液，並緩慢添加N-異丙氧基羰基亞胺基胺基甲酸異丙基酯(0.49mL,2.5mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫並將其攪拌三天。用乙酸乙酯對其進行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-40%乙酸乙酯來純化殘餘物以得到無色油狀3-(3-雙環[1.1.1] 戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.40g,66%)ESI-MS m/z計算值264.15，實驗值265.2(M+1)+；滯留時間：0.79分鐘。
步驟2：3-({雙環[1.1.1]戊烷-1-基}甲氧基)-1H-吡唑
將3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(0.40g,1.513mmol)及三氟乙酸(583μL,7.57mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌4小時。在真空下去除揮發物，並用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化殘餘物並用乙酸乙酯萃取。將合併之萃取物經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到無色油狀3-({雙環[1.1.1]戊烷-1-基}甲氧基)-1H-吡唑(0.23g,93%)ESI-MS m/z計算值164.09，實驗值165.1(M+1)+；滯留時間：0.45分鐘。
步驟3：6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯
將3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)-1H-吡唑(0.23g,1.4mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.35g,1.4mmol)、碳酸鉀(0.23g,1.7mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(32mg,0.29mmol)於DMSO(7mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。用水稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水及水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發。藉由矽膠層析利用於二氯甲烷中之0-5%甲醇純化殘餘物以得到6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.45g,85%)ESI-MS m/z計算值375.13，實驗值376.2(M+1)+；滯留時間：0.93分鐘。
步驟4：6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸
將6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(0.45g,1.2mmol)及三氟乙酸(0.95mL,12mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液攪拌4小時。蒸發溶劑，並將殘餘物吸收於乙腈中。蒸發溶劑以得到無色固體狀6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(0.38g,100%)ESI-MS m/z計算值319.07，實驗值320.1(M+1)+；滯留時間：0.69分鐘1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.50-8.34(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),6.21(d,J=2.8Hz,1H),4.19(s,2H),2.54(s,1H),1.81(s,6H)。
步驟5：6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
將6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(0.12g,0.3753mmol)及羰基二咪唑(大約73mg,0.45mmol)於THF(1.9mL)中之溶液攪拌30分鐘，並添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約85mg,0.49mmol)及二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(大約68mg,67μL,0.45mmol)。16小時後，用1M檸檬酸水溶液稀釋反應物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到粗製6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(0.19g,106%)，其原樣用於下一步驟中。ESI-MS m/z計算值476.10，實驗值477.2(M+1)+；滯留時間：0.68分鐘。
步驟6：6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(大約0.18g,0.38mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約160mg,1.1mmol)及碳酸鉀(大約320mg,2.3mmol)於DMSO(1.9mL)中之混合物在130℃下攪拌16小時。過濾反應物且藉由逆相HPLC-MS(30%-99%乙腈/水(5mM HCl))純化以得到6-[3-(3-雙環[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(90mg,42%)ESI-MS m/z計算值553.25，實驗值554.5(M+1)+；滯留時間：2.11分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(d,J=2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),6.89(d,J=8.2Hz,1H),6.12(d,J=2.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),2.62-2.52(m,5H),2.40(t,J=8.6Hz,1H),2.27-2.11(m,1H),1.87(dd,J=11.9,5.6Hz,1H),1.80(s,6H),1.55(d,J=15.0Hz,6H),1.43(t,J=12.1Hz,1H),0.80(d,J=6.2Hz,3H)
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物56)之合成
步驟1：1-環丙基環丙醇
向環丙烷甲酸甲酯(75g,749.1mmol)於乙醚(450mL)中之溶液中添加異丙氧化鈦(IV)(55.3mL,187.4mmol)。經2小時向混合物中緩慢添加乙基溴化鎂(1.6L 1M,1.60mol)。添加係放熱的且係藉由監測添加速率及使用冷卻浴來控制。在添加期間保持反應溫度在21℃至26℃之間。將混合物在周圍溫度下再攪拌2小時。2小時後，使用丙酮/乾冰浴使混合物冷凍至-5℃且用硫酸(970g 10w/w%,990mmol)緩慢淬滅。在乾冰/丙酮浴中冷卻反應混合物以在淬滅期間保持反應容器低於0℃。隨著淬滅進展，形成灰色/紫色固體。在完成添加硫酸水溶液之後，固體絲毫未進入溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉助矽藻土使用中孔玻料過濾沈澱並用乙醚(900mL)洗滌沈澱。將濾液轉移至分液漏斗並用鹽水 (1L)、飽和碳酸氫鈉(1L)及鹽水(1L)洗滌有機相。將有機相經硫酸鎂乾燥，經由矽藻土過濾，並在100托之真空及設為20℃之水浴中蒸發溶劑。粗產物在-23℃下儲存隔夜且不經進一步純化即使用。發現1-環丙基環丙醇(61g,83%)含有約50%溶劑(THF及iPrOH)且其原樣用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.32(tt,J=8.2,5.1Hz,1H),0.71-0.61(m,2H),0.51-0.43(m,2H),0.43-0.33(m,2H),0.23-0.14(m,2H)。
步驟2：1-溴-1-環丙基-環丙烷
使三苯基膦(56.1g,213.9mmol)於DCM(200mL)中之溶液冷卻至-10℃。添加溴(11.0mL,214mmol)於DCM(40mL)中之溶液並將反應物在-10℃下再攪拌15分鐘。然後使反應物冷卻至-30℃並添加吡啶(3.3mL,41mmol)。逐滴添加1-環丙基環丙醇(20.0g,204mmol)、吡啶(17.3mL,214mmol)及DCM(100mL)之溶液，同時維持溫度在-15℃至-20℃之間。30分鐘後，完成添加並使反應物逐漸升溫至rt。1H NMR分析顯示一些產物。將反應物在40℃下攪拌隔夜。GCMS分析顯示89%產物。使反應物冷卻至rt且然後用水(100mL)淬滅。將反應物攪拌10分鐘且然後分離各相。用1M HCl(102mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)接續洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並濃縮(30℃/約300托之清掃真空)以去除大多數DCM。閃蒸(40℃/20托)粗製反應混合物，以得到產物(大約50g)。將固體殘餘物(Ph3PO及產物)再加熱並蒸餾(50-60℃/20托)，以得到60.4g。在合併所有上述物質並用DCM沖洗之後，濃縮得到21.5g(65%產率)混濁無色液體。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.30(s,1H),1.61(tt,J=8.2,5.0Hz,1H),1.07-1.02(m,2H),0.78-0.66(m,2H),0.67-0.51(m,2H),0.35-0.21(m,2H)。
步驟3：亞環丙基環丙烷
在RT下在3頸250mL RB燒瓶中攪拌第三丁醇鉀(16.7g,148.8mmol)於DMSO(100mL)中之溶液。逐滴添加1-溴-1-環丙基-環丙烷(20.0g,124.2mmol)且反應物立即變成深色且然後變成褐色。反應輕度放熱(使用冰水浴維持溫度在18℃至22℃之間)。10分鐘後，完成添加。去除冰水浴並在RT下攪拌反應物。90分鐘後，1H NMR分析顯示反應接近完成。使用球對球蒸餾真空蒸餾反應混合物。該蒸餾係在60℃至80℃下在40托與100托之間進行。在接收器中緩慢收集餾出物，以得到18.2g(約95%，對於合併之烯烴/t-BuOH；)無色液體，藉由1H NMR分析該液體含有(7.28公克烯烴)以及t-BuOH。
用水(5×10mL)進一步洗滌餾出物。添加DCM(10mL)且利用每一洗滌來分離反應相。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，並蒸發，以得到17.30g(含有7.30g產物；73%)無色液體(溶液)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 1.19(s,8H)。1H NMR證實存在DCM及少量第三丁醇。
步驟4：二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯
在0℃下在氮氣氛圍下向亞環丙基環丙烷(49.5g,617.8mmol)於DCM(110mL)中之溶液中添加乙酸銠(II)(4.2g,9.503mmol)。使用設為0.02mL/min(1.2mL/hr)之添加速率之注射器泵在0℃下向混合物中添加2-重氮乙酸乙酯(106.8mL,1.016mol)。添加持續89小時。藉助二氧化矽塞過濾粗製反應混合物，用150mL DCM洗滌3次。在真空中去除揮發性物質得到深黃色油狀物，其含有20% DCM、(E)-丁-2-烯二酸二乙酯及(Z)-丁-2-烯二酸二乙酯作為副產物。二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(100g,97%)，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.13(q, J=7.1Hz,2H),2.23(s,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H),1.08-0.93(m,4H),0.90-0.82(m,2H),0.77(ddd,J=8.2,5.0,3.5Hz,2H)。
步驟5：二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基}甲醇
向LiAlH4(7.8g,200.2mmol)於利用冰浴冷凍之乙醚(300mL)中之漿液中緩慢添加二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(10.77g,64.79mmol)。在添加期間使混合物升溫至輕微回流且在周圍溫度下繼續攪拌1小時。藉由1H NMR，反應係完全的。利用冰浴冷凍反應物並藉由添加水(8.0mL,440mmol)、隨後氫氧化鈉(8.0mL 2M,16mmol)且然後水(24.0mL,1.33mol)緩慢淬滅。經由矽藻土過濾淺黃色漿液且用150mL MTBE洗滌3次。在真空中濃縮濾液，得到8.87g澄清油狀{二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基}甲醇(8.87g,110%)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.71(dd,J=6.7,5.5Hz,2H),1.76-1.65(m,1H),1.46(t,J=5.6Hz,1H),0.87(q,J=1.9Hz,4H),0.72-0.61(m,2H),0.60-0.50(m,2H)。
步驟6：7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷
用機械攪拌器、冷卻浴、添加漏斗、J-Kem溫度探針及氮入口/出口安裝1000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用三苯基膦(102.7mL,443.2mmol)及二氯甲烷(1L)裝填容器，此得到澄清無色溶液。開始攪拌並用丙酮裝填冷卻浴。逐份添加乾冰直至獲得-15℃之釜溫度為止。用溴(22.82mL,443.0mmol)於二氯甲烷(220mL,10mL/g)中之溶液裝填添加漏斗，隨後經1小時逐滴添加該溶液。在該添加期間逐份添加乾冰以維持釜溫度為-15℃。在完成添加之後，將淡黃色懸浮液在-15℃下繼續攪拌15分鐘，此時使懸浮液冷卻至-30℃。用二螺[2.0.2.1] 庚烷-7-基甲醇(50g,402.6mmol)、吡啶(35.82mL,442.9mmol)及二氯甲烷(250mL,5mL/g)之溶液裝填添加漏斗。然後經1.5小時逐滴添加澄清淡黃色溶液，維持釜溫度為-30℃。使所得澄清淺黃色反應混合物逐漸升溫至-5℃之釜溫度且然後在-5℃下繼續攪拌1小時。去除等分試樣，用己烷稀釋，此導致形成沈澱物。藉助矽藻土塞過濾懸浮液。在減壓(20℃之水浴溫度)下濃縮澄清濾液，以得到澄清黃色油狀物。藉由1H NMR分析指示無剩餘起始物質。藉由3.71ppm處起始物質雙重峰之消失及3.49ppm處產物雙重峰之出現確定反應完成。將反應混合物倒入己烷(2000mL)中，此導致形成沈澱物。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘且然後藉助玻璃料布氏漏斗利用20mm矽藻土層過濾。在減壓(20℃之水浴溫度)下濃縮澄清濾液，以得到黃色油狀物，其中存在一些沈澱物。用己烷稀釋該油狀物，使其在室溫下靜置15分鐘，且然後藉助玻璃料布氏漏斗利用20mm矽藻土層過濾。在減壓(20℃下之水浴溫度)下濃縮澄清濾液，以得到7-(溴甲基)二螺[2.0.24.13]庚烷(70g,93%)，其為澄清黃色油狀物(70g,0.374mol,93%產率)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.49(d,J=7.5Hz,2H),1.90(t,J=7.5Hz,1H),1.06-0.84(m,4H),0.71(ddd,J=9.1,5.1,4.0Hz,2H),0.54(dddd,J=8.6,4.8,3.8,1.0Hz,2H)。
步驟7：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈
用機械攪拌器、用作二級安全殼之冷卻浴、J-Kem溫度探針及氮入口/出口安裝1000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(35g,187.1mmol)及二甲基亞碸(245mL)裝填容器，此得到澄清琥珀色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為19℃。然後用一次性添加之固體氰化鈉(11.46g,233.8mmol)裝填容器，此在15分鐘內導致深色溶液及逐漸放熱至49℃。幾分鐘後， 釜溫度開始降低並將混合物在室溫下繼續攪拌隔夜(約15小時)。用冰冷飽和碳酸鈉溶液(500mL)淬滅深色反應混合物且然後轉移至分液漏斗並用乙醚(500mL)分配。去除有機物並用乙醚(2×250mL)萃取殘餘水溶液。用水(500mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥(200g)且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓(水浴溫度20℃)下濃縮澄清琥珀色濾液，以得到澄清深琥珀色油狀2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈(21g,84%)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.42(d,J=6.6Hz,2H),1.69(t,J=6.6Hz,1H),1.02-0.88(m,4H),0.79-0.70(m,2H),0.66-0.55(m,2H)(21g,0.158mol,84%產率)。
步驟8：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻型回流冷凝器及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。隨後在氮氣氛圍下用2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈(105g,788.3mmol)及乙醇(1.05L)裝填容器，此得到澄清琥珀色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為19℃。然後用一次性添加之氫氧化鈉(525.5mL 6M,3.153mol)裝填容器。將所得澄清琥珀色溶液加熱至70℃之釜溫度並將該條件維持24小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物以去除乙醇。用水(500ml)稀釋殘餘水溶液且然後轉移至分液漏斗並用乙醚(250mL)分配。去除有機物並用乙醚(250mL)萃取殘餘水溶液。去除水相並用6莫耳HCl溶液將pH調節至pH約1。將所得水溶液轉移至分液漏斗並用乙醚(500ml)分配。去除有機物並用乙醚(2×250mL)萃取殘餘水溶液。將合併之有機物經硫酸鈉(250g)乾燥且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓下濃縮澄清濾液，以得到期望產物2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸(103g,86%)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.44(d,J=6.9Hz,2H),1.67(d,J=13.8Hz,1H),0.91(ddd,J=9.0,5.2,3.9Hz,2H),0.81(ddd, J=8.9,5.2,3.9Hz,2H),0.68(ddd,J=8.9,5.2,3.9Hz,2H),0.50(dddd,J=8.9,5.0,3.9,0.9Hz,2H)。(103g,0.676mol,86%產率)澄清琥珀色油狀物，其在靜置時固化。
步驟9：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇
用機械攪拌器、冷卻浴、添加漏斗、J-Kem溫度探針及氮入口/出口安裝1000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用鋁氫化鋰(6.483g,170.8mmol)裝填容器。然後在氮氣氛圍下用四氫呋喃(200mL)裝填容器。開始攪拌並記錄釜溫度為20℃。將混合物在室溫下攪拌0.5小時以容許團粒溶解。記錄所得灰色懸浮液之釜溫度為24℃。然後用碎冰/水裝填冷卻浴並使釜溫度降低至0℃。用2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸(20g,131.4mmol)於四氫呋喃(60mL,3mL/g)中之溶液裝填添加漏斗且經1小時逐滴添加澄清淡琥珀色溶液。在完成添加之後，記錄所得淺灰褐色懸浮液之釜溫度為5℃。使混合物緩慢升溫至室溫並在RT下繼續攪拌24小時。利用碎冰/水冷卻浴使懸浮液冷卻至0℃且然後藉由極緩慢的逐滴添加水(6.483mL)、隨後15wt%氫氧化鈉溶液(6.483mL)且然後最後用水(19.45mL)來淬滅。記錄所得白色懸浮液之釜溫度為5℃。將懸浮液在約5℃下繼續攪拌30分鐘且然後藉助玻璃料布氏漏斗利用20mm矽藻土層過濾。用四氫呋喃(2×150ml)置換洗滌濾餅且然後在減壓下乾燥15分鐘。將濾液經硫酸鈉(250g)乾燥且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓下濃縮濾液，以得到澄清淡琥珀色油狀2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇(16.7g,92%)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.63(t,J=6.8Hz,2H),1.68(q,J=6.7Hz,2H),1.39(t,J=6.6Hz,1H),0.90-0.73(m,4H),0.65(ddd,J=8.0,4.8,3.5Hz,2H),0.57-0.43(m,2H)。質子NMR指示5wt%之殘餘四氫呋喃(0.95)17.6g=16.7g(92%產率)
步驟10：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、添加漏斗、水冷卻型回流冷凝器及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸第三丁基酯(100g,542.9mmol)及四氫呋喃(1,200mL)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為19℃。然後用一次性添加之純淨2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇(82.54g,597.2mmol)、隨後一次性添加之固體三苯基膦(156.6g,597.1mmol)裝填容器。然後用經60分鐘逐滴添加之純淨偶氮二甲酸二異丙基酯(120.8g,597.4mmol)(澄清淡紅色-橙色液體)處理所得澄清淡黃色溶液，此導致逐漸放熱至40℃及澄清淺琥珀色溶液。然後將反應混合物加熱至50℃之釜溫度並將該條件維持2小時，此時藉由LC/MS分析指示起始物質完全消耗。在減壓下濃縮澄清琥珀色反應混合物並將所得澄清深琥珀色油狀物懸浮於甲苯(800mL)中並在室溫下攪拌1小時，在此時間期間沈澱出固體(氧化三苯膦)。藉助玻璃料布氏漏斗過濾濃稠漿液並用甲苯(2×500mL)置換洗滌濾餅，且真空抽濾另外30分鐘。對於氧化三苯膦，藉由LC/MS灰白色固體濾餅係一致的。在減壓下濃縮澄清琥珀色濾液，以得到澄清淡琥珀色油狀物(175g)。藉由矽膠塞急速層析利用100%己烷至20%乙酸乙酯於己烷中之梯度溶離來純化該物質，收集到50ml級分。在於己烷中之5%乙酸乙酯附近溶離出產物。合併期望級分並在減壓下濃縮，以得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(124g,75%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(d,J=2.9Hz,1H),6.05(d,J=2.9Hz,1H),4.16(t,J=6.7Hz,2H),1.77(q,J=6.7Hz,2H),1.55(s,9H),1.43(t,J=6.5Hz,1H),0.88-0.77(m,4H),0.67-0.60(m,2H),0.52-0.45(m, 2H)。ESI-MS m/z計算值304.17868，實驗值305.0(M+1)+；滯留時間：2.18分鐘，為澄清淡黃色油狀物(124g,0.407mol,75%產率)，其在靜置時固化。
步驟11：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、水冷卻型回流冷凝器、添加漏斗及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(123g,404.1mmol)、二氯甲烷(492mL)及甲醇(492mL)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為19℃。用於1,4-二噁烷中之鹽酸(303mL 4M,1.212mol)裝填添加漏斗，隨後經2小時逐滴添加該溶液，此導致逐漸放熱至30℃。將所得澄清淡黃色溶液加熱至45℃之釜溫度並將該條件維持1小時，此時藉由LC/MS分析指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫且然後在減壓下濃縮。將剩餘白色固體殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(984mL)中且然後轉移至分液漏斗並用冰冷氫氧化鈉(606mL 2M,1.212mol)分配。去除有機物並用第三丁基甲基醚(2×250mL)萃取殘餘水溶液。用飽和氯化鈉溶液(2×100mL)洗滌合併之有機物，經硫酸鈉(150g)乾燥且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓下濃縮澄清淡黃色濾液，以得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑(77g,93%)ESI-MS m/z計算值204.12627，實驗值205.1(M+1)+；滯留時間：1.53分鐘，其為澄清淺黃色油狀物(77g,0.377mol,93%產率)。
步驟12：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
用機械攪拌器、用作二級安全殼之冷卻浴、J-Kem溫度探針、水冷卻型回流冷凝器、添加漏斗及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑(64.98g,318.1mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(840mL)裝填容器，此得到澄清淡黃色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為17℃。然後用一次性添加之固體2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(70g,318.1mmol)裝填容器。然後用一次性添加之固體碳酸鉀(57.15g,413.5mmol)、隨後一次性添加之固體1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(5.353g,47.72mmol)處理所得澄清淡黃色溶液。將所得淺黃色懸浮液在RT下攪拌24小時。
24小時後，用機械攪拌器、用作二級安全殼之冷卻浴、J-Kem溫度探針及添加漏斗安裝5000mL 3頸RB燒瓶。用冰冷的水(2.800L)裝填容器並開始攪拌。記錄釜溫度為5℃。用反應混合物裝填添加漏斗，隨後經1小時添加該反應混合物，導致形成沈澱物及放熱至15℃。將所得懸浮液在15℃下繼續攪拌30分鐘且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。用水(3×500mL)置換洗滌濾餅且然後在減壓下在布氏漏斗中乾燥2小時。然後將物質在真空下乾燥隔夜，以得到(137g)灰白色固體狀粗產物。藉由在玻璃料布氏漏斗中利用100%己烷至10%乙酸乙酯於己烷中之梯度溶離進行矽膠(15：1)塞急速層析來純化該物質，收集到1000mL級分。合併期望級分並在減壓下濃縮以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(121g,98%)ESI-MS m/z計算值387.13498，實驗值388.1(M+1)+；滯留時間：3.57分鐘。
步驟13：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、添加漏斗、水冷卻型回流冷凝器及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(155g,399.6mmol)、四氫呋喃(1,240mL)及甲醇(1,240mL)裝填容器，此得到澄清淡琥珀色溶液。開始攪拌並記錄釜溫度為19℃。用氫氧化鈉(399.6mL 2M,799.2mmol)裝填添加漏斗，隨後經15分鐘添加該氫氧化鈉，此導致逐漸放熱至27℃。將澄清淺琥珀色反應混合物加熱至40℃之釜溫度並保持30分鐘。藉由LC/MS分析指示起始物質完全消耗。在減壓下濃縮反應混合物以去除大多數有機溶劑。用水(1000mL)進一步稀釋剩餘水性懸浮液。然後用冰冷的2M HCl溶液將pH調節至pH約1。藉助玻璃料布氏漏斗真空過濾所得極濃稠漿液。用水(2×250mL)置換洗滌濾餅且然後在減壓下乾燥45分鐘。將物質溶解於二氯甲烷(1000mL)中並轉移至分液漏斗並用飽和氯化鈉溶液(250mL)分配。去除有機物並經硫酸鈉(250g)乾燥且然後藉助玻璃料布氏漏斗過濾。在減壓下濃縮澄清濾液，以得到白色固體狀2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,97%)ESI-MS m/z計算值359.10367，實驗值360.1(M+1)+；滯留時間：2.97分鐘。HPLC分析指示97.12面積%
實際產率：0.9712(143)=138.9g(96%產率)
2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸之 再結晶
將2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,397.4mmol)溶解於二氯甲烷(1000mL)中，此得到澄清淡黃色溶液。藉助布氏漏斗利用瓦特曼紙(Whatman paper)真空過濾該溶液以去除任何固體雜質。在減壓下濃縮澄清二氯甲烷溶液，以得到白色固體。然後在減壓下自甲苯(1000mL)濃縮固體。在減壓下再次自甲苯(1000mL)濃縮所得固體，此得到白色固體。用機械攪拌器、加熱套、J-Kem溫度探針/控制器、添加漏斗、水冷卻型回流冷凝 器及氮入口/出口安裝5000mL 3頸RB燒瓶。在氮氣氛圍下用2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,0.3974mol)及甲苯(1430mL)(10mL/g)裝填容器，此得到白色懸浮液。開始攪拌(緩慢旋轉)並將釜溫度加熱至(110℃)回流，此得到稍微混濁的淡黃色溶液。將溶液在回流下維持15分鐘且然後使其極緩慢冷卻至室溫。經6小時時間段進行110℃至室溫之冷卻過程。當記錄釜溫度為90℃時開始形成固體。藉由在布氏漏斗中利用瓦特曼紙真空過濾來收集該物質。用甲苯(125mL)置換洗滌濾餅且然後在布氏漏斗中抽濾1小時，以得到2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(113g,79%)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.59(s,1H),8.56-8.33(m,2H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),6.17(d,J=2.9Hz,1H),4.24(t,J=6.7Hz,2H),1.82(q,J=6.7Hz,2H),1.47(t,J=6.5Hz,1H),0.95-0.75(m,4H),0.72-0.58(m,2H),0.60-0.44(m,2H)。ESI-MS m/z計算值359.10367，實驗值360.1(M+1)+；滯留時間：2.98分鐘(113g,0.314mol,79%回收率)白色固體。HPLC分析指示99.45面積%。
步驟14：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(260μL)中合併2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(20mg,0.05559mmol)及羰基二咪唑(13.52mg,0.08338mmol)並在室溫下攪拌1小時。相繼添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(97.4mg,0.5559mmol)及DBU(42.34mg,0.2781mmol)並將反應物再攪拌3小時。用1M檸檬酸稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取兩次。用水及鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體狀2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(28.74mg,100%)ESI-MS m/z 計算值516.13464，實驗值517.0(M+1)+；滯留時間：0.77分鐘，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟15：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(492.6μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(28.74mg,0.05559mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(81.79mg,0.5465mmol)、三埃分子篩(1種珠粒)及碳酸鉀(150.1mg,1.086mmol)並在165℃下加熱16小時。使粗製反應混合物冷卻至室溫，過濾且然後藉由逆相製備型層析利用C18管柱及方法HPLC 50-99(乙腈-(水+5mmol HCl))經15分鐘直接純化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺之白色固體(13mg,39%)ESI-MS m/z計算值593.27844，實驗值594.2(M+1)+；滯留時間：2.38分鐘。
6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物24)之合成
步驟1：3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
合併3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.00g,5.429mmol)、(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲醇(大約729.3mg,5.972mmol)及三苯基膦(大約1.994g,1.761mL,7.601mmol)並溶解於THF(10mL)中。使所得溶液冷卻至0℃，且逐滴添加DIAD(大約1.537g,1.472mL,7.601mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發物。將剩餘殘餘物溶解於乙酸乙酯(50mL)中並用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×50mL)及鹽水(2×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由在80公克矽膠管柱上利用0-25% EtOAc/己烷梯度溶離進行矽膠管柱層析來純化粗產物。獲得澄清無色油狀3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.27g,75%)。ESI-MS m/z計算值288.12854，實驗值289.2(M+1)+；滯留時間：1.75分鐘。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=2.9Hz,1H),6.15(d,J=2.9Hz,1H),4.32(dt,J=10.8,2.4Hz,1H),4.08(d,J=10.9Hz,1H),1.66(dt,J=11.4,7.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.39(dt,J=10.2、7.5Hz,1H),1.30(d,J=2.3Hz,3H)。
步驟2：3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]-1H-吡唑
將3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.27g,4.405mmol)溶解於1,2-二甲氧基乙烷(15.88mL)中。添加碳酸鈉(大約750.7mg,7.083mmol)於水(4.762mL)中之溶液。密封反應小瓶並在90℃下加熱隔夜且然後在100℃下加熱1天。使反應混合物冷卻至室溫並用水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)稀釋。分離有機層，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在80公克矽膠管柱上利用0-100% EtOAc/ 己烷梯度溶離進行矽膠管柱層析來純化產物。獲得澄清淡黃色油狀3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(490mg,59%)。ESI-MS m/z計算值188.07613，實驗值189.0(M+1)+；滯留時間：1.01分鐘。
步驟3：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
將3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]-1H-吡唑(490mg,2.604mmol)溶解於DMF(5mL)中。相繼添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(大約573.0mg,2.604mmol)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(大約58.42mg,0.5208mmol)及磨細的碳酸鉀(大約539.8mg,3.906mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用水(50mL)稀釋反應混合物並用EtOAc(2×50mL)萃取。然後用鹽水(1×75mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由在40公克矽膠管柱上利用0-20% EtOAc/己烷梯度溶離進行矽膠管柱層析來分離粗產物。獲得白色固體狀2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(797mg,82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46(dd,J=2.8,0.9Hz,1H),8.41(dd,J=8.4,0.9Hz,1H),7.75(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),6.27(dd,J=2.9,0.9Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.37-4.31(m,2H),4.17(d,J=10.8Hz,1H),1.67(q,J=8.9Hz,1H),1.42(q,J=8.4Hz,1H),1.38-1.30(m,6H)。ESI-MS m/z計算值371.08484，實驗值372.0(M+1)+；滯留時間：2.09分鐘。
步驟4：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
將氫氧化鈉(大約428.8mg,10.72mmol)於水(3.985mL)中之溶液添加至在90℃下攪拌之2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(797mg,2.144mmol)於異丙醇(3.985mL)中之溶液中。將反應混合物在85℃下攪拌30分鐘。在冷卻至室溫之後，用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物並用NaOH水溶液(1N,2×50mL)萃取。合併水層，冷卻至0℃，並藉由添加6N HCl酸化至pH 1。藉由過濾收集固體。將自水層獲得之固體溶解於EtOAc中並添加至有機層中。然後將其經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。獲得白色固體狀2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(950mg,129%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(d,J=2.8Hz,1H),7.93(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),6.13(d,J=2.7Hz,1H),4.37(dt,J=10.8,2.3Hz,1H),4.14(d,J=10.8Hz,1H),1.64(dd,J=10.4,7.9Hz,1H),1.40(q,J=8.1Hz,1H),1.33(d,J=2.1Hz,3H)。ESI-MS m/z計算值343.05353，實驗值344.2(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘。
步驟5：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
將羰基二咪唑(大約28.31mg,0.1746mmol)添加至2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1455mmol)於THF(2mL)中之溶液中。將溶液在室溫下攪拌1小時。相繼添加1,5-二甲基吡唑-4-磺醯胺(大約33.15mg,0.1891mmol)及DBU(大約26.58mg,26.11μL,0.1746mmol)。然後將最終反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由蒸發去除揮發物。用乙酸乙酯(2mL)稀釋剩餘殘餘物並用檸檬酸水溶液(1M,2×2mL)及鹽水(1×2mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。產物不經進一步純化即用於下一 步驟中。獲得2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(61mg,83.70%)。ESI-MS m/z計算值500.0845，實驗值501.0(M+1)+；滯留時間：1.67分鐘。
步驟6：6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
將2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(61mg,0.1218mmol)溶解於DMSO(2mL)中。相繼添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(大約54.69mg,0.3654mmol)及磨細的碳酸鉀(大約101.0mg,0.7308mmol)。密封反應小瓶並將其在130℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物並用檸檬酸水溶液(1N,2×50mL)及鹽水(1×50mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由在24公克矽膠管柱上利用0-5% MeOH/DCM梯度溶離進行矽膠管柱層析來分離產物，以得到6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-環丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(20.3mg,28.85%)ESI-MS m/z計算值577.2283，實驗值578.5(M+1)+；滯留時間：1.99分鐘。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物45)之合成
步驟1：2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯
將2-[二氟(甲氧基)甲基]-1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷(4.64g,19.99mmol)溶解於無水DMF(4mL)中並在冰浴中冷卻。藉由注射器逐滴添加三乙胺(5.6mL,40.18mmol)，隨後逐滴添加甲醇(4mL,98.75mmol)且在0℃下繼續攪拌90分鐘。將反應混合物倒入具有70mL水之分液漏斗中，並分離所得有機層。用2×40mL乙醚進一步萃取水層，且合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後將硫酸(0.5mL,9.380mmol)添加至所得油狀物中，並將反應物在室溫下攪拌16小時。然後將反應混合物倒入40mL冷凍水中並用3×20mL乙醚萃取。用鹽水 洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後藉由二氧化矽層析使用0-90%乙酸乙酯於己烷中之梯度純化粗製物質以得到無色油狀2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(1.79g,45%)，其中剩餘一些溶劑，但其不經額外純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 5.39(q,J=8.7Hz,1H),3.78(s,6H)。
步驟2：2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯
在二甘二甲醚(18mL)中合併2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(1.79g,8.945mmol)及碘甲烷(640μL,10.28mmol)，且一次性添加氟化銫(4.1g,26.99mmol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在此時間之後，用100mL水及100mL乙醚稀釋反應混合物，並分離有機物。用另外50mL乙醚萃取水層併合併有機物並用50mL水、然後用鹽水洗滌，並經硫酸鈉乾燥。在過濾之後，濃縮反應混合物以得到6g粗製油狀物。使粗製物質經受二氧化矽上使用0-100%乙酸乙酯於己烷中之梯度之管柱層析。合併級分並濃縮。然後用250mL乙醚稀釋所得油狀物並用10×50mL水及1×50mL鹽水洗滌以去除在層析後剩餘之二甘二甲醚。濃縮有機物並經硫酸鈉乾燥以得到淡黃色油狀物(剩餘一些殘餘溶劑)。該物質不經額外純化即用於下一步驟中。2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(880mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 3.79(s,6H),1.65(q,J=0.8Hz,3H)。
步驟3：2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下將溶解於無水THF(8.218mL)中之2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(880mg,4.109mmol)逐滴添加至鋁氫化鋰之溶液(8mL 2M,16.00mmol)(於THF中)中。20分鐘後，使反應混合物升溫至室溫，並再攪拌5小時。 然後使反應混合物再次冷卻至0℃，並用2mL水及2mL 1M NaOH小心淬滅。在室溫下攪拌20分鐘之後，用乙醚稀釋反應混合物，藉助矽藻土過濾，然後經硫酸鈉充分乾燥並濃縮。然後藉由矽膠層析使用0-100%乙酸乙酯於己烷中之梯度純化此粗製物質，得到無色固體。2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(280mg,43%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 4.87(t,J=5.6Hz,2H),3.54-3.43(m,4H),0.97(d,J=0.7Hz,3H)。
步驟4：3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
將2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(278mg,1.758mmol)、3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(324mg,1.759mmol)及PPh3(507mg,1.933mmol)溶解於THF(11.72mL)中，並在冰浴中冷卻至0℃。藉由注射器逐滴添加DIAD(358μL,1.848mmol)並使反應混合物緩慢升溫至室溫並攪拌16h。UPLC/LCMS顯示極少轉化為期望產物，並使反應溫度增加至60℃。至產物之轉化率增加，然後在7小時後停止。自反應物去除熱，且在減壓下去除溶劑。然後將剩餘油狀物溶解於60mL乙酸乙酯中，並用50mL 1N NaOH洗滌。用2×40mL乙酸乙酯進一步萃取水層，並用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。然後藉由矽膠層析採用乙酸乙酯於己烷中之0-100%梯度純化粗製物質。合併純級分並濃縮以得到3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(115mg,20%)ESI-MS m/z計算值324.1297，實驗值325.3(M+1)+；滯留時間：0.58分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.11(d,J=2.9Hz,1H),6.14(d,J=3.0Hz,1H),5.22(t,J=5.6Hz,1H),4.34-4.19(m,2H),3.65(dd,J=11.2、5.7Hz,1H),3.53(dd,J=11.2、5.6Hz,1H),1.55(s,9H),1.14(s,3H)。
步驟5：3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯
將3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(113mg,0.3484mmol)及咪唑(47mg,0.6904mmol)溶解於DMF(696.8μL)中並在冰浴中冷卻。然後一次性添加第三丁基-氯-二苯基-矽烷(110μL,0.4230mmol)，且在15分鐘後去除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加2mL飽和氯化銨水溶液並將反應物攪拌10分鐘，然後用乙醚(50mL)及另外飽和氯化銨(10mL)及水(30mL)進一步稀釋。分離各層，並用乙醚將水性部分再萃取兩次，然後用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析使用乙酸乙酯於己烷中之0-20%梯度純化所得油狀物，以得到無色油狀(未鑑別所存在雜質，但不經額外純化即用於下一步驟中)3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(195mg,99%)。ESI-MS m/z計算值562.2475，實驗值563.4(M+1)+；滯留時間：0.97分鐘
步驟6：第三丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]矽烷
將3-[2[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸第三丁基酯(195mg,0.3465mmol)溶解於具有TFA(350μL,4.543mmol)之DCM(4.062mL)中並將反應物在室溫下攪拌60分鐘。添加己烷(1mL)， 並蒸發反應物。將所得油狀物分配於乙酸乙酯(10mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)之間。分離有機物，並用另外2×10mL乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並蒸發以得到無色油狀(存在未鑑別之雜質，但其不經進一步純化即用於下一步驟中)第三丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]矽烷(159mg,99%)ESI-MS m/z計算值462.19504，實驗值463.4(M+1)+；滯留時間：0.86分鐘。
步驟7：6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯
用第三丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]矽烷(159mg,0.3437mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(110mg,0.4434mmol)、K2CO3(76mg,0.5499mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(572.8μL)裝填氮氣吹掃之小瓶。添加DABCO(7mg,0.06240mmol)並在室溫下在氮下將混合物攪拌16小時。用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋反應混合物並分離兩個相。用乙酸乙酯(2×30mL)進一步萃取水相。用鹽水洗滌合併之萃取物並經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑。使物質經受在矽膠上使用乙酸乙酯(0-5%)於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(170mg,73%)ESI-MS m/z計算值673.23505，實驗值674.5(M+1)+；滯留時間：0.87分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.46(d,J=2.9Hz,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.59(dt,J=8.1,1.8Hz,4H),7.50-7.40(m,6H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),4.55(d,J=10.4Hz,1H),4.45(d,J= 10.5Hz,1H),3.87(d,J=10.4Hz,1H),3.76(d,J=10.5Hz,1H),1.57(s,9H),1.23(s,3H),0.96(s,9H)。
步驟8：6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(1.703mL)中合併6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸第三丁基酯(170mg,0.2521mmol)及TFA(450μL,5.841mmol)且在室溫下攪拌4小時。蒸發反應物。添加己烷並再次蒸發混合物以得到白色固體6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(117mg,75%)ESI-MS m/z計算值617.1724，實驗值618.5(M+1)+；滯留時間：0.63分鐘。
步驟9：6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺
在THF(200μL)中合併6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(40mg,0.06471mmol)及CDI(14mg,0.08634mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(14mg,0.07990mmol)及DBU(13μL,0.08693mmol)並將反應物在室溫下再攪拌2h。用10mL 1M檸檬酸稀釋反應混合物並用3×10mL乙酸乙酯萃取。 用水、鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中(剩餘一些起始物質)。6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(48mg,96%)ESI-MS m/z計算值774.2034，實驗值775.5(M+1)+；滯留時間：0.6分鐘
步驟10：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(154.8μL)中合併6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(48mg,0.06191mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(56mg,0.3742mmol)及碳酸鉀(103mg,0.7453mmol)並在130℃下加熱9小時。使反應物冷卻至室溫並用15mL 1M檸檬酸及20mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上層析(利用於DCM中之0-10%甲醇溶離)來純化反應混合物，並分離已在反應條件下脫矽基化之產物之一部分。藉由利用HCl改質劑之製備型HPLC(1-99ACN)進一步純化此物質，在用乙酸乙酯萃取且在減壓下濃縮之後得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(8mg,21%)ESI-MS m/z計算值613.22943，實驗值614.4(M+1)+；滯留時間：1.81分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.36(s,1H),8.37(s,1H),2.71-2.62(m,1H), 8.21(d,J=2.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.16(d,J=2.8Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.67(dd,J=11.1,5.7Hz,1H),3.56(dd,J=11.2、5.6Hz,1H),2.41(s,1H),2.32(s,3H),2.17(d,J=10.5Hz,1H),1.87(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),1.55(d,J=11.3Hz,6H),1.43(d,J=12.2Hz,1H),1.16(s,3H),0.81(d,J=6.2Hz,3H)。
N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(化合物4)
在DMSO(3mL)及二甲氧基乙烷(0.5mL)中合併6-[3-[2-[[第三丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-吡啶-3-甲醯胺(900mg,1.16mmol)、(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯啶(鹽酸鹽)(1.8g,12mmol)及碳酸鉀(3.2g,23mmol)並在130℃下加熱2天。使反應物冷卻至室溫並用20mL 1M檸檬酸及40mL乙酸乙酯稀釋。分離水層及有機層，並用50mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上層析來純化反應混合物以得到游離醇N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-2-((S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯啶-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2-(羥甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)菸鹼醯胺(0.7g,98%)ESI-MS m/z計算值618.26，實驗值619.7(M+1)+；滯留時間：5.06分鐘(17分鐘運行)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(化合物52)之合成
步驟1-3：3-(7-雙環[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
步驟1：雙環[2.2.1]庚-2-烯-7-甲醛
在小瓶中在無水乙醚(4mL)中合併7-溴雙環[2.2.1]庚-2-烯(400mg,2.311mmol)及鎂(67mg,2.757mmol)(表面經刮擦)，並將其加熱至40℃並保持2小時，此時鎂大多消耗但未完全消耗。然後使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加DMF(220μL,2.841mmol)，使得形成白色固體沈澱物。使反應混合物返回至 40℃並再保持2小時，然後冷卻至室溫並用3mL 0.1M HCl淬滅。在用25mL水及25mL乙醚稀釋之後，分離各層，並用另外3×20mL乙醚萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物並經硫酸鈉乾燥，然後部分地濃縮至小於1mL之體積，然後不經分離即用於下一步驟中。
步驟2：7-雙環[2.2.1]庚-2-烯基甲醇
用甲醇(3mL)稀釋來自先前步驟之混合物並在冰浴中冷卻至0℃。添加硼氫化鈉(262mg,6.925mmol)，並將反應混合物攪拌2小時，在此時間期間冰大多融化。用3mL飽和氯化銨淬滅反應混合物，然後用20mL水及20mL乙酸乙酯稀釋。分離有機物，並用另外4×20mL乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機物並經硫酸鈉乾燥，然後濃縮成油狀物。所得粗製混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：
在THF(6mL)中將來自步驟2之粗製物質與PPh3(606mg,2.310mmol)及3-羥基吡唑-1-甲酸第三丁基酯(426mg,2.313mmol)合併，然後冷卻至0℃，此時逐滴添加DLAD(448μL,2.313mmol)。30分鐘後使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。然後使反應溫度增加至50℃並保持1小時，但似乎快速變得髒亂，並返回至室溫並再保持16小時。然後用100mL乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用50mL 1M NaOH水溶液洗滌，並用另外50mL乙酸乙酯萃取水層。然後用鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由在矽膠上急速層析來純化所得物質以得到具有大量未經鑑別雜質之3-(7-雙環[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(20mg,2%)ESI-MS m/z計算值290.16306，實驗值291.3(M+1)+；滯留時間：0.74分鐘。
步驟4：3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯
在乙醇(500μL)中將3-(7-雙環[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(20mg,0.04959mmol)與碳載10%鈀(20mg,0.01879mmol)合併，並使來自氣球之氫氣鼓泡通過反應混合物達15分鐘，並將反應物再攪拌6小時，其中氫氣球在溶劑位準以上。然後將反應混合物過濾並濃縮以得到3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(17mg,84%)ESI-MS m/z計算值292.17868，實驗值293.3(M+1)+；滯留時間：0.83分鐘。
步驟5：3-(降蒈烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑
將3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸第三丁基酯(17mg,0.0412mmol)溶解於具有TFA(大約84.81mg,57.30μL,0.7438mmol)之二氯甲烷(1mL)中並在室溫下攪拌1小時。然後在減壓下濃縮反應混合物。添加己烷並再濃縮反應混合物以得到3-(降蒈烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(11mg,83%)ESI-MS m/z計算值192.12627，實驗值193.1(M+1)+；滯留時間：0.56分鐘
步驟6：2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯
在氮下用2,6-二氯吡啶-3-甲酸第三丁基酯(14mg,0.05643mmol)、3-(降蒈烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(11mg,0.04119mmol)及K2CO3(10mg,0.07236mmol)(在研缽中剛剛磨碎)及無水DMF(200μL)裝填反應小瓶。添加DABCO(1 mg,0.008915mmol)並在室溫下在氮下將混合物攪拌8小時。用乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)稀釋反應混合物並分離兩個相。用乙酸乙酯(2×10mL)進一步萃取水相。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥並在減壓下去除溶劑。使物質經受在矽膠上使用乙酸乙酯(0至20%)於己烷中之梯度之急速層析。合併純級分並在減壓下去除溶劑，以得到2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(9mg,39%)ESI-MS m/z計算值403.16626，實驗值404.3(M+1)+；滯留時間：0.95分鐘。
步驟7：2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(90.00μL)中合併2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁基酯(9mg,0.02228mmol)及TFA(30μL,0.3894mmol)並在40℃下加熱2h。在減壓下蒸發溶劑，然後添加己烷並再次蒸發混合物以得到白色固體2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7mg,90%)ESI-MS m/z計算值347.10367，實驗值348.2(M+1)+；滯留時間：0.76分鐘。
步驟8：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在THF(100μL)中合併2-氯-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7mg,0.02013mmol)及CDI(5mg,0.03084mmol)並在室溫下攪拌2小時。相繼添加1,3-二甲基吡唑-4-磺醯胺(54.233mg,0.3095mmol)及DBU(8μL,0.05350mmol)並將反應物在室溫下再攪拌16h。用10mL 1M檸檬酸稀釋反應混合物並用3×10mL乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機物，經硫酸鈉乾燥並濃縮以得到白色固體，其不經進一步純化即用於下一步驟中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(10mg,98%)ESI-MS m/z計算值504.13464，實驗值505.3(M+1)+；滯留時間：0.74分鐘。
步驟9：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺
在DMSO(150μL)中合併2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺(10mg,0.01980mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶(鹽酸鹽)(15mg,0.1002mmol)及碳酸鉀(27mg,0.1954mmol)並在130℃下加熱16h。使反應物冷卻至室溫並用15mL乙酸乙酯及15mL 1M檸檬酸稀釋。分離水層及有機層，並用15mL乙酸乙酯將水層再萃取兩次。合併有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由利用HCl改質劑之製備型HPLC(1-99ACN)(運行30分鐘)純化所得粗製物。濃縮含有產物之級分並在真空下乾燥以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(降蒈烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2- [(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(2mg,17%)ESI-MS m/z計算值581.27844，實驗值582.5(M+1)+；滯留時間：2.32分鐘。
(7S)-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺醯基)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-5(6H)-酮(化合物36)之合成
在DMA(880.7μL)中合併N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺醯基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲醯胺(50.5mg,0.08450mmol)、NaOAc(13.86mg,0.1690mmol)、水(15.22mg,15.22μL,0.8450mmol)及[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(94.80mg,0.08450mmol)，並將反應混合物置於23 WCFL光源附近並保持1.5h。將反應物在未進行任何後處理下直接注入至矽膠管柱上。藉由矽膠層析利用於己烷中之0-100%乙酸乙酯溶離來純化粗製混合物。產物經DMA污染，因此藉由矽膠層析利用於己烷中之0-100%乙酸乙酯溶離再純化產物以得到C26H32F3N7O4S(10.4mg,21%)ESI-MS m/z計算值595.2189，實驗值596.4(M+1)+；滯留時間：2.4分鐘。
化合物1之噴霧乾燥分散物(SDD)之製備
使用Buchi微型噴霧乾燥機B290製備化合物1之噴霧乾燥分散物。將HPMCAS-HG(6.0公克)溶解於200mL MeOH(甲醇)/DCM(二氯甲烷)(1/3)中，並添加化合物1(15.0公克)並攪拌30分鐘，形成澄清溶液。在以下條件下噴霧乾燥所得溶液，得到50wt%化合物1/50wt% HPMCAS-HG噴霧乾燥分散物(產率：70%，固體負荷：13%)。
如下製備化合物1之其他SDD：將400mg化合物1添加至100mg以下聚合物中之一者中：HPMC E15、HPC、HPMCAS-HF及PVP VA64。藉由攪拌隔夜將所得四種混合物中之每一者溶解於40mL第三丁醇中且然後在丙酮/乾冰浴中急速冷凍溶液。經72小時將冷凍試樣凍乾(0.01毫巴真空，-55C收集器)。藉由XRPD確定凍乾試樣為非晶形。
用於檢測及量測化合物之F508del-CFTR調節劑性質之分析 用於分析F508del-CFTR調節劑之性質之膜電位光學方法
該分析利用螢光電壓敏感性染料使用螢光讀板儀(例如，FLIPR III,Molecular Devices,Inc.)量測膜電位變化作為NIH 3T3細胞中功能F508del增加之讀出值。反應之驅動力係連同通道活化且在細胞先前已加載電壓敏感性染料之後藉由單一液體添加步驟處理化合物之同時產生氯離子梯度。
A1. F508del-CFTR調節劑之鑑別
為鑑別F508del之調節劑，研發出基於螢光之HTS分析格式。此HTS分析利用螢光電壓敏感性染料在FLIPR III上量測膜電位變化作為F508del NIH 3T3細胞之門控(傳導)增加之量測。反應之驅動力係連同通道活化且在細胞先前已加載電壓敏感性染料之後藉由單一液體添加步驟處理化合物之同時產生氯離子梯度。使用本文所闡述之分析獲得之化合物1-65之資料概述於下表9中。例如，使用此方法，化合物1具有小於3μM之EC50及相對於化合物II100%之功效%。
溶液
1號電解液：(以mM計)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10(pH 7.4，利用NaOH)、葡萄糖10。
無氯化物之電解液：用葡萄糖酸鹽取代1號電解液(上文)中之氯化物鹽。
細胞培養
使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞光學來量測膜電位。在37℃及5% CO2及90%濕度下在175cm2培養瓶中在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 XNEAA、β-ME、1 X青黴素/鏈黴素(pen/strep)及25mM HEPES之達爾伯克改良之伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)中維持細胞。對於所有光學分析，將細胞以12,000個細胞/孔接種於384孔基質膠塗覆之板中並在37℃下培養18-24小時用於加強劑分析。對於校正分析，將細胞在37℃下在具有及沒有化合物下培養18至24小時。用於分析化合物之F508del調節性質之電生理學分析。
尤斯室分析(Ussing Chamber Assay)
在表現F508del之極化氣道上皮細胞中實施尤斯室實驗以進一步描述在光學分析中鑑別之F508del調節劑。自支氣管組織分離非CF及CF氣道上皮，如先前所闡述進行培養(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.及Zegarra-Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478-481)，並將其平鋪至用NIH3T3調整之培養基預塗覆之Costar® SnapwellTM過濾器上。4天後，去除頂端培養基並使細胞在空氣液體界面處生長>14天，之後使用。此產生單層完全分化之柱狀細胞，該等細胞具纖毛，此為氣道上皮特徵性之特性。自沒有任何已知肺病之不吸菸者分離非CF HBE。自患有在另一對偶 基因上造成突變之不同疾病且對於F508del為同型接合或對於F508del為複合異型接合之患者分離CF-HBE。
將在Costar® SnapwellTM細胞培養插件上生長之HBE安裝於尤斯室(Physiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)中，並使用電壓箝系統量測在存在基底外側至頂端Cl-梯度(ISC)下之跨膜電阻及短路電流(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA)。簡言之，在電壓箝記錄條件(V保持=0mV)及37℃下檢查HBE。基底外側溶液含有(mM)145 NaCl、0.83 K2HPO4、3.3 KH2PO4、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(利用NaOH將pH調節至7.35)，且頂端溶液含有(mM)145葡萄糖酸鈉、1.2 MgCl2、1.2 CaCl2、10葡萄糖、10 HEPES(用NaOH將pH調節至7.35)。
A2. F508del-CFTR調節劑之鑑別
典型方案利用基底外側至頂端膜之Cl-濃度梯度。為建立此梯度，在基底外側膜上使用正常林格液(ringer)，而用等莫耳葡萄糖酸鈉(用NaOH滴定至pH 7.4)替代頂端NaCl以得到跨越上皮之Cl-濃度梯度。將調節劑在分析前18-24添加至基底外側或在分析期間添加至頂端側。在分析期間將佛司可林(Forskolin)(10μM)添加至頂端側中以刺激CFTR介導之Cl-運輸。
膜片箝記錄
使用如先前所闡述之穿孔膜片記錄配置來監測F508del-NIH3T3細胞中之總Cl-電流(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.及Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15-26)。在22℃下使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)實施電壓箝記錄。移液溶液含有(以mM計)150 N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPES及240μg/mL兩性黴素B(amphotericin-B)(用HCl將pH調節至7.35)。細胞外培養基含有(以mM計)150 NMDG-Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(用HCl將pH調節至7.35)。 使用配備有Digidata 1320 A/D界面及Clampex 8(Axon Instruments Inc.)之PC實施脈衝生成、資料獲取及分析。為活化F508del，將10μM佛司可林及20μM金雀異黃酮(genistein)添加至浴中且每30sec監測電流-電壓關係。
A3. F508del-CFTR調節劑之鑑別
亦使用穿孔膜片記錄技術研究F508del-CFTR調節劑增加穩定表現F508del之NIH3T3細胞中之宏觀F508del Cl-電流(IF508del)之能力。自光學分析鑑別之調節劑引起I△F508劑量依賴性增加，且在光學分析中觀察到類似效能及功效。
細胞培養
使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞進行全細胞記錄。在37℃及5% CO2及90%濕度下在175cm2培養瓶中在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 X NEAA、β-ME、1 X青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之達爾伯克改良之伊格爾培養基中維持該等細胞。為進行全細胞記錄，將2,500至5,000個細胞接種於聚L-離胺酸塗覆之玻璃蓋玻片上並在37℃下在存在或不存在調節劑下培養18-24小時。
單通道記錄
使用如先前所述之切除型內面向外式膜片記錄(excised inside-out membrane patch recording)(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991)Nature 354,526-528)使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments Inc.)觀察到在調節劑處理後在NIH3T3細胞中表現之F508del-CFTR之門控活性。移液溶液含有(以mM計)：150 NMDG、150天門冬胺酸、5 CaCl2、2 MgCl2及10 HEPES(用Tris鹼將pH調節至7.35)。浴含有(以mM計)：150 NMDG-Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TES及14 Tris鹼(用HCl將pH調節至7.35)。在切除之後，藉由添加1mM Mg-ATP、75nM cAMP依賴性蛋白質激酶(PKA；Promega Corp.Madison,WI)之 催化亞單元及10mM NaF以抑制蛋白質磷酸酶來活化wt-及F508del，此防止電流下降。移液電位維持為80mV。自含有2個活性通道之膜片分析通道活性。同時開放之最大數量決定實驗過程期間活性通道之數量。為測定單通道電流幅值，以100Hz「離線」過濾自120sec之F508del活性記錄之資料且然後使用該資料來使用Bio-Patch分析軟體(Bio-Logic Comp.France)構建利用多高斯(multigaussian)函數擬合之全點幅值直方圖。自120sec之通道活性測定總微觀電流及開放概率(Po)。Po係使用Bio-Patch軟體或根據關係Po=I/i(N)測得，其中I=平均電流，i=單通道電流幅值，且N=膜片中活性通道之數量。
細胞培養
使用穩定表現F508del之NIH3T3小鼠纖維母細胞進行切除型膜片箝記錄。在37℃及5% CO2及90%濕度下在175cm2培養瓶中在補充有2mM麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 X NEAA、β-ME、1 X青黴素/鏈黴素及25mM HEPES之達爾伯克改良之伊格爾培養基中維持該等細胞。對於單通道記錄，將2,500至5,000個細胞接種於聚L-離胺酸塗覆之玻璃蓋玻片上並在37℃下在存在或不存在調節劑下培養18-24小時。
B. 人類血清白蛋白(HSA)分析之層析測定
在使用來自Sigma Aldrich之ChiralPak® HSA管柱(p/n：58469AST)之UPLC-MS系統上實施人類血清白蛋白(HSA)值之層析測定。移動相A由50mM調節至pH=7.4之乙酸銨水溶液緩衝液組成，且移動相B為2-丙醇。管柱區室保持30℃之恆定溫度。藉由以下來測定HSA管柱上之滯留時間：在2.5分鐘內使用0%至30% B之線性梯度注入3mL 0.5mM化合物(於DMSO中)，隨後在30%B下保持2分鐘，及在1.5分鐘內進行30%至0% B之最終平衡步驟，總運行時間為6分鐘。流速在整個梯度中保持恆定且設為1.8mL/min。根據先前公開之將管柱滯留時間與自透析實驗獲得之標準血漿蛋白質結合(PPB)值關聯之方 案(Valko等人，2003)將HSA管柱上之化合物滯留時間轉化為HSA%值。某些化合物之HSA資料在下文概述於下表9中。
Valko,K.,Nunhuck,S.,Bevan,C.,Abraham,M.H.,Reynolds,D.P.Fast Gradient HPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin。Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial Membrane Lipophilicity.J.of Pharm.Sci. 2003,92,2236-2248。
C. 用於大鼠IV及PO PK研究之實驗方案
將測試化合物以3.0mg/kg之單一標稱靜脈內劑量以於10% NMP、10% solutol、15% EtOH、35% PEG400及30% D5W中之溶液形式投與雄性Sprague-Dawley大鼠。亦將測試化合物以3mg/kg之單一標稱口服劑量以於5%NMP、30%PEG400、10%TPGS、5%PVP-K30中之溶液形式以5mL/kg劑量體積投與雄性Sprague-Dawley大鼠。使用LC/MS/MS實施血漿及劑量製備物之分析。
使用Watson LIMS軟體，版本7.4.2(Thermo Scientific Inc,Waltham,MA)內之PK功能藉由非區室藥物動力學方法來分析經排程(標稱)取樣時間之Sprague-Dawley大鼠中測試化合物之血漿濃度-時間曲線。使用線性梯形法則計算AUC值。
D. 用於PXR分析之實驗方案
使用DPX-2細胞系活體外評估PXR介導之CYP3A4誘導之傾向。此細胞系已自Puracyp Inc.獲得許可，其源於HepG2細胞且已經編碼人類PXR之基因以及連接至CYP3A4啟動子區及相關遠端及近端增強子之經修飾螢光素酶報告基因穩定轉染。
該分析係以384孔格式運行且每一測試物品係以在0.1μM至60μM範圍內之11個劑量來投與。在第1天，使先前已在室內擴增且冷藏保存之DPX- 2細胞解凍並將其接種於組織培養板中。第二天，更換培養基並在含有測試物品、媒劑對照或陽性對照化合物、臨床驗證之CYP3A4誘導劑利福平(rifampicin)之培養基中培養細胞。將細胞在測試物品存在下培養48小時且然後使用基於螢光之分析(Cell Titer-Fluor,Promega)利用EnVision讀板儀(PerkinElmer)來評估細胞活力。隨後，藉由使用Promega One-Glo試劑系統使用相同讀板儀讀取發光來量測CYP3A4轉活化，其與螢光素酶活性成比例。
Genedata軟體包內之資料處理容許報告與媒劑對照相比之最大誘導倍數、CYP3A4誘導劑之EC50值及11點劑量反應曲線。該分析不使用具有小於70%之細胞活力之孔，且未報告利福平陽性對照反應在效能或最大誘導倍數之預計範圍外之板。
E. 化合物1至65之CFTR資料
式(I)化合物可用作CFTR活性之調節劑。下表9闡釋使用上述程序(上文在A1中闡述之分析)之表9之化合物之EC50。下表9亦概述上文所闡述之某些化合物之CFTR活性(CFTR dF508 EC50)、PXR Max誘導、大鼠IV清除率、大鼠PO AUC及大鼠PO資料。
F. 代謝物
已確定化合物1在活體外及活體內二者內代謝，大多藉由氧化代謝進行。化合物30、31、36、39、45及57係化合物1之代謝物。
實例G：氯離子運輸實驗
在一個利用F508del/F508del-HBE細胞之尤斯室實驗中，化合物1可增強氯離子運輸。化合物1對氯離子運輸之效應可與化合物II之效應相加。另外，化合物III可加強藉由單獨化合物1或與化合物II之組合遞送至細胞表面之F508del-CFTR。在大多數測試條件下，與3個雙重方案相比，化合物1/化合物II/化合物III之三重組合提供優異的氯離子運輸增加。
實例G2：F508del-CFTR處理及活體外轉運實驗
與單獨CFTR校正劑相比，化合物1及化合物II之組合引起CFTR處理及轉運之超過加和之改良，表明兩種CFTR校正劑藉助不同的作用機制起作用，其協同地起作用以增加遞送至細胞表面之F508del-CFTR之量。
另外，化合物1及化合物II之組合對CFTR之處理及轉運之超過加和的效應表明與單獨CFTR校正劑相比，兩種CFTR校正劑藉助不同機制起作用以將更多的CFTR蛋白質遞送至細胞表面。
其他實施例
上述論述僅揭示並闡述本發明之例示性實施例。熟悉此項技術者自該論述及附圖及申請專利範圍將容易地認識到，可在其中作出各種改變、修改及變化而不背離如以下申請專利範圍中所界定之本發明精神及範圍。

Claims (125)

  1. 一種式I化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- Y 1及Y 2中之一者為N且另一者為CH；- X係選自O、NH及N(C 1-C 4烷基)；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C 1-C 4烷基，或視情況兩個孿位 R 3 與其所附接之碳原子一起形成C 3-4環烷基；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C 1-C 4烷基；- 各 R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基；- R 7 係選自氫；鹵素；氰基；C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代； - k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  2. 一種式II化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- X係選自O、NH及N(C 1-C 4烷基)；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C 1-C 4烷基，或視情況兩個孿位 R 3 與其所附接之碳原子一起形成C 3-4環烷基；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C 1-C 4烷基；- 各 R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基； - R 7 係選自氫；鹵素；氰基；C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代；及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  3. 一種式III化合物， 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C 1-C 4烷基，或視情況兩個孿位 R 3 與其所附接之碳原子一起形成C 3-4環烷基；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C 1-C 4烷基； - 各 R 6 獨立地選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- 各 R 2 獨立地選自氫及C 1-C 2烷基；- R 5 係選自氫及C 1-C 2烷基；且- 各 R 6 獨立地選自C 1-C 2烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1 為-O-(CH 2)(C(R 2) 2) (m-1) R 7 ，- R 7 獨立地選自C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代，且- 各 R 2 獨立地選自C 1-C 2烷基、OH、C 1-C 2烷氧基及鹵素；- R 4 為H；且- q為0、1、2、3或4。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其具有式IV或V： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- R 1 為-O-(CH 2)(C(R 2) 2) (m-1) R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自C 1-C 2烷基、OH、C 1-C 2烷氧基及鹵素；- R 7 係選自C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- R 5 係選自氫及C 1-C 2烷基；- 各 R 6 獨立地選自C 1-C 2烷基；且- p為0、1或2。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中各 R 2 獨立地選自CH 3、OH、F及OCH 3。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中p為0或1。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中：- p為1；- R 5 為甲基；且- R 6 為甲基。
  12. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 為環丙基。
  13. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 為經鹵化C 1烷基取代之環丙基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 為經CF 3基團取代之環丙基。
  15. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 為經一或多個鹵素及/或一或多個C 1烷基取代之環丙基。
  16. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 為CF 3基團。
  17. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 係選自C 4環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 係選自C 5環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該C 5環烷基為雙環。
  20. 如申請專利範圍第6項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中 R 7 係選自C 7環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代。
  21. 如申請專利範圍第20項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該C 7環烷基為雙環。
  22. 如申請專利範圍第20項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中該C 7環烷基為三環。
  23. 一種具有選自繪示於圖1中之式中任一者之式的化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  26. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  27. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  28. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下各式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下各式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其具有以下各式中之任一者： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物。
  35. 一種醫藥組合物，其包含至少一種選自如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物的化合物及視情況以下各項中之一或多者：(a)化合物II： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；(b)化合物III： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；及 (c)醫藥學上可接受之載劑。
  36. 一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；或如申請專利範圍第35項之醫藥組合物。
  37. 一種製備式(X)化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽反應以生成式(X)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物： 其中在該等式中之每一者中：- Y 1及Y 2中之一者為N且另一者為CH；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代； - 各 R 3 獨立地選自視情況經一或多個羥基取代之C 1-C 4烷基，或視情況兩個孿位 R 3 與其所附接之碳原子一起形成C 3-4環烷基；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C 1-C 4烷基；- 各 R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- X a為F或Cl；- k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；- p為0、1或2；且- q為0、1、2、3、4、5、6、7或8。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中Y 2為N；且各Y 1為CH。
  39. 如申請專利範圍第37項或第38項之方法，其中式(F)化合物或其鹽與式(G)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
  40. 如申請專利範圍第37項至第39項中任一項之方法，其中採用式(G)化合物之鹽。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中式(G)化合物之該鹽係式(G)化合物之HCl鹽。
  42. 一種製備式(F)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽反應以生成式(F)化合物或其鹽： 其中在該等式中之每一者中：- Y 1及Y 2中之一者為N且另一者為CH；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- 各 R 5 獨立地選自氫及C 1-C 4烷基；- 各 R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- X a為F或Cl； - k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；且- p為0、1或2。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中Y 2為N；且Y 1為CH。
  44. 如申請專利範圍第42項或第43項之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應係在鹼或酸存在下實施。
  45. 如申請專利範圍第42項或第43項之方法，其中式(D)化合物或其鹽與式(E)化合物或其鹽之該反應包含使式(D)化合物與偶合試劑反應且隨後與式(E)化合物在鹼存在下反應。
  46. 一種製備下式化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使其中X a為F或Cl之式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽反應以生成該化合物或其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物： 其中式(F-1)中之X a為F或Cl。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中式(F-1)化合物或其鹽與式(G-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
  48. 如申請專利範圍第46項或第47項之方法，其中採用式(G-1)化合物之鹽。
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中式(G-1)化合物之該鹽係式(G-1)化合物之HCl鹽。
  50. 一種製備式(F-1)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含使式(D-1)化合物及式(E-1)化合物反應以生成式(F-1)化合物或其鹽： 其中在該等式中之每一者中，X a為F或Cl。
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
  52. 如申請專利範圍第50項之方法，其中式(D-1)化合物或其鹽與式(E-1)化合物或其鹽之該反應包含使式(D-1)化合物與偶合試劑反應且隨後與式(E-1)化合物在鹼存在下反應。
  53. 一種製備式(D)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含：(iii)使式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽反應以生成式(C)化合物或其鹽： (iv)水解式(C)化合物之-C(O)OR a基團以生成式(D)化合物或其鹽，其中在該等式中之每一者中：- Y 1及Y 2中之一者為N且另一者為CH；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- X a為F或Cl； - k為0或1；- r為0或1；且- m為0、1、2或3。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中Y 2為N；且Y 1為CH。
  55. 如申請專利範圍第53項或第54項之方法，其中該-C(O)OR a基團之該水解係在鹼存在下實施。
  56. 如申請專利範圍第53項至第55項中任一項之方法，其中式(A)化合物或其鹽與式(B)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
  57. 如申請專利範圍第53項至第56項中任一項之方法，其中R a為乙基或第三丁基。
  58. 一種製備式(D-1)化合物或其鹽或上述任一者之氘化衍生物之方法， 其包含：(iii)使式(A-1)化合物或其鹽及式(B-1)化合物或其鹽反應以生成式(C-1)化合物或其鹽： (iv)水解式(C-1)化合物或其鹽之-C(O)OR a基團以生成式(D-1)化合物或其鹽， 其中在該等式中之每一者中，各R a獨立地選自C 1-C 4烷基；且各X a獨立地為F或Cl。
  59. 如申請專利範圍第58項之方法，其中該-C(O)OR a基團之該水解係在鹼或酸存在下實施。
  60. 如申請專利範圍第58項或第59項之方法，其中式(A-1)化合物或其鹽及式(B-1)化合物或其鹽之該反應係在鹼存在下實施。
  61. 如申請專利範圍第58項至第60項中任一項之方法，其中R a為乙基或第三丁基。
  62. 一種式(F)化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中在該等式中之每一者中：- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ，- 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 5 係選自氫及C 1-C 4烷基；- 各 R 6 係選自鹵素、氰基、羥基、羥甲基、C 1-C 2烷氧基、C 1-C 2烷基及鹵化C 1-C 2烷基； - R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- X a為F或Cl - k為0或1；- r為0或1；- m為0、1、2或3；且- p為0、1或2。
  63. 如申請專利範圍第62項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中Y 2為N；且各Y 1為CH。
  64. 一種式(F-1)化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中X a為F或Cl。
  65. 一種式(C)或(D)之化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中在該等式中之每一者中：- Y 1及Y 2中之一者獨立地為N且另一者獨立地為CH；- R 1 為-(C( R 2) 2) k-O-(C( R 2) 2) m R 7 ， - 各 R 2 獨立地選自氫；鹵素；氰基；羥基；C 1-C 2烷氧基；及C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素、羥基及C 3-5環烷基之取代基取代，該C 3-5環烷基視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- 各 R 4 獨立地選自鹵素；- R 7 係選自氫、鹵素、氰基、C 1-C 2烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代，及C 3-C 10環烷基，其視情況經一或多個各自獨立地選自C 1-C 2烷基、鹵化C 1-C 2烷基及鹵素之取代基取代；- R a為C 1-C 4烷基；- X a為F或Cl；- k為0或1；- r為0或1；且- m為0、1、2或3。
  66. 如申請專利範圍第65項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中各Y 2獨立地為N；且各Y 1獨立地為CH。
  67. 如申請專利範圍第65項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R a為乙基或第三丁基。
  68. 一種式(C-1)或(D-1)之化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中R a為C 1-C 4烷基；且各X a獨立地為F或Cl。
  69. 如申請專利範圍第68項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其中R a為乙基或第三丁基。
  70. 一種式(A-1)、(C-1)或(D-1)之化合物或其鹽， 或上述任一者之氘化衍生物，其中R a為C 1-C 4烷基；且各X a獨立地為F或Cl。
  71. 一種至少一種選自如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物的化合物及視情況以下各項中之一或多者的用途，(a)化合物II： 其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物；及(b)化合物III： ，其醫藥學上可接受之鹽或上述任一者之氘化衍生物，其用於治療囊性纖維化。
  72. 一種化合物 1之晶形A，
  73. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其呈實質上純的形式。
  74. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、7.6±0.2、9.6±0.2、12.4±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、16.4±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
  75. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
  76. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、13.1±0.2、18.2±0.2。
  77. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2及18.6±0.2。
  78. 如申請專利範圍第72項之晶形A，其特徵在於實質上類似於圖2中者之X射線粉末繞射圖。
  79. 一種化合物 1之晶形A，其係藉由包含以下之製程來製備：去溶劑化至少一種選自晶形M、晶形E、晶形P1、晶形P2及晶形AA2之化合物 1之晶形。
  80. 一種化合物 1之晶形A，其係藉由包含以下之製程來製備：去溶劑化至少一種選自晶形PA、晶形AN、晶形MK及晶形AA1之化合物 1之晶形，隨後使所得去溶劑化物經受在室溫下真空乾燥12至100小時。
  81. 至少一種化合物 1之溶劑合物， 其選自化合物 1之甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、乙酸溶劑合物、甲苯溶劑合物、環丁碸溶劑合物、丙酸溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、異丁酸溶劑合物、苯甲醚溶劑合物、甲基丁基酮溶劑合物及二甲苯溶劑合物。
  82. 如申請專利範圍第81項之化合物 1之至少一種溶劑合物，其選自化合物 1之甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物及2-丙醇溶劑合物。
  83. 一種化合物 1之晶形M，
  84. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其呈實質上純的形式。
  85. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
  86. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
  87. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、17.8±0.2及13.1±0.2。
  88. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2及19.3±0.2。
  89. 如申請專利範圍第83項之晶形M，其特徵在於實質上類似於圖13中者之X射線粉末繞射圖。
  90. 一種化合物 1之晶形E，
  91. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其呈實質上純的形式。
  92. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.8±0.2及18.9±0.2。
  93. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
  94. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：12.8±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
  95. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2及17.8±0.2。
  96. 如申請專利範圍第90項之晶形E，其特徵在於實質上類似於圖14中者之X射線粉末繞射圖。
  97. 一種製備化合物 1之晶形A之方法， ，其包含在50℃至85℃範圍內之溫度下攪拌化合物 1於溶劑系統中之溶液或懸浮液。
  98. 一種製備化合物 1之晶形A之方法， ，其包含去溶劑化選自以下之化合物 1之溶劑合物：化合物 1之甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物、1-丙醇溶劑合物、2-丙醇溶劑合物、乙酸溶劑合物、甲苯溶劑合物、環丁碸溶劑合 物、丙酸溶劑合物、甲基第三丁基醚溶劑合物、異丁酸溶劑合物、苯甲醚溶劑合物、甲基丁基酮溶劑合物及二甲苯溶劑合物。
  99. 一種化合物 1之鉀鹽之晶形X，
  100. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其呈實質上純的形式。
  101. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2及17.0±0.2。
  102. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2及17.0±0.2。
  103. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2及13.0±0.2。
  104. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2及17.0±0.2。
  105. 如申請專利範圍第99項之晶形X，其特徵在於實質上類似於圖15中者之X射線粉末繞射圖。
  106. 一種化合物 1之鈉鹽之晶形Y，
  107. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其呈實質上純的形式。
  108. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2及18.0±0.2。
  109. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2及18.0±0.2。
  110. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：7.0±0.2、11.7±0.2及13.2±0.2。
  111. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2及18.0±0.2。
  112. 如申請專利範圍第106項之晶形Y，其特徵在於實質上類似於圖16中者之X射線粉末繞射圖。
  113. 一種固體分散物，其包含化合物 1及聚合物。
  114. 如申請專利範圍第113項之固體分散物，其包含以該固體分散物之總重量計50wt%之化合物 1及50wt%之聚合物或以該固體分散物之總重量計80wt%之化合物 1及20wt%之聚合物。
  115. 如申請專利範圍第113項或第114項之固體分散物，其中該聚合物係乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮。
  116. 一種醫藥調配物，其包含至少一種如申請專利範圍第72項至第96項及第99項至第112項中任一項之晶形及醫藥學上可接受之載劑。
  117. 一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與至少一種如申請專利範圍第72項至第96項及第99項至第112項中任一項之晶形。
  118. 一種治療囊性纖維化之方法，其包含向有需要之患者投與如申請專利範圍第113項至第115項中任一項之固體分散物。
  119. 一種化合物 1之晶形P2，
  120. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其呈實質上純的形式。
  121. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.2±0.2、10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
  122. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其特徵在於在至少三個選自以下之2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
  123. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其特徵在於在三個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2及17.6±0.2。
  124. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其特徵在於在六個以下2θ值具有信號之X射線粉末繞射圖：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2及17.6±0.2。
  125. 如申請專利範圍第119項之晶形P2，其特徵在於實質上類似於圖17中者之X射線粉末繞射圖。
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