CN117843619A - 囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法 - Google Patents

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S.S.哈迪达鲁亚
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Abstract

本文公开式(I)化合物，

Description

囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法 和制备所述调节剂的方法
本申请是申请日为2017年12月8日，申请号为201780086007.1，发明名称为“囊性纤维化跨膜传导调控剂的调节剂、药物组合物、治疗方法和制备所述调节剂的方法”的发明专利申请的分案申请。
本文公开囊性纤维化跨膜传导调控剂(CFTR)的调节剂、含有所述调节剂的药物组合物、囊性纤维化的治疗方法和制备所述调节剂的方法。
囊性纤维化(CF)是影响全世界大约70,000名儿童和成人的隐性遗传病。尽管在CF的治疗中取得进展，但无法治愈。
在患有CF的患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而造成离子和流体运输失衡。所得阴离子运输减少可促成肺中粘液累积增强和伴随的微生物感染，从而最终导致CF患者死亡。除呼吸疾病以外，CF患者通常遭受胃肠问题和胰脏功能不全，如果不加以治疗则会导致死亡。另外，患囊性纤维化的大多数男性是不育的，并且患有囊性纤维化的女性的生育力会降低。
CFTR基因的序列分析已揭露造成突变的多种疾病(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；和Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今，已鉴别出2000种以上CF基因突变；目前，CFTR2数据库含有这些鉴别的突变中的仅322种的信息，并且有足够的证据将281种突变定义为致病性。最盛行的致病突变是CFTR氨基酸序列的508位苯丙氨酸的缺失，并且其通常称作F508del突变。此突变仅在大约70％的囊性纤维化病例中发生且与严重疾病相关。
CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白质正确折叠。此造成突变蛋白无法离开内质网(ER)并转运至细胞质膜。因此，存在于膜中用于阴离子运输的CFTR通道的数量远远少于在表达野生型CFTR(即，没有突变的CFTR)的细胞中所观察到者。除受损转运以外，突变可导致缺陷型通道门控。总之，膜中的通道数量减少和缺陷型门控导致跨越上皮的阴离子和流体运输减少。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。由于F508del突变而有缺陷的通道仍有功能，但功能较野生型CFTR通道更差。(Dalemans等人(1991),Nature Lond.354:526-528；Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除F508del以外，可上调或下调造成缺陷型转运、合成和/或通道门控的其它致病性CFTR突变以改变阴离子分泌并改善疾病进展和/或严重程度。
CFTR是在多种细胞类型(包括吸收和分泌型上皮细胞)中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，其中所述通道调控跨越膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持整个身体(包括呼吸和消化组织)中的电解质运输至关重要。CFTR由大约1480个氨基酸构成，所述氨基酸编码由跨膜结构域的纵排重复构成的蛋白质，所述跨膜结构域的每一者含有六个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域是通过具有多个调控通道活性和细胞转运的磷酸化位点的大的极性调控(R)-结构域连接。
氯离子运输是通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和表达于细胞基底外侧表面上的Na+-K+-ATP酶泵和Cl通道的协调活性进行。腔侧的氯离子的二级主动运输导致细胞内氯离子累积，所述氯离子然后可经由Cl-通道被动地离开细胞，从而导致向量运输。Na+/2Cl-/K+共运输体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧表面上的基底外侧膜K+通道的排列和细胞腔上的CFTR协调氯离子经由腔侧上CFTR的分泌。由于水可能从不自身主动运输，因此其跨越上皮的流动取决于由钠和氯离子的大量流动生成的微小跨上皮渗透梯度。
因此，需要针对CFTR介导的疾病的新颖治疗。
本文公开新颖化合物，包括式(I)-(VI)的化合物及其药学上可接受的盐。例如，式(I)化合物可描述为：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-X选自O、NH和N(C1-C4烷基)；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢；卤素；氰基；C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代；和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本文还公开药物组合物，其包含至少一种本文所公开的新颖化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐，所述组合物可进一步包括至少一种其它活性医药成分和/或至少一种载体。本文还公开治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括将至少一种本文所公开的新颖化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐任选地作为包含至少一种其它组分的药物组合物的一部分施用于有需要的个体。
本文还公开治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，其包括将至少一种本文所公开的新颖化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐、(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物II)和N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代基喹啉-3-甲酰胺(化合物III)任选地作为至少一种包含至少一种其它组分的药物组合物的一部分施用于有需要的患者。
本文还公开化合物1：
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺。
本文还公开化合物1的药物组合物及其可包括至少一种其它活性医药成分和至少一种载体的形式，和治疗CFTR介导的疾病囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的个体施用化合物1。本文还公开制备化合物1的方法。
附图说明
图1显示本文所公开新颖化合物的非限制性实例的结构。
图2是化合物1的形式A的XRPD。
图3是与XRD计算值(底部)相比的化合物1的形式A的XRPD实测值(顶部)，其是根据单晶数据计算。
图4是来自图3的化合物1的形式A的XRPD实测值和计算值的重叠。
图5是具有HPMCAS-HG的50wt％化合物1的喷雾干燥分散物(SDD)的XRPD。
图6是具有HPMCAS-HG的50wt％化合物1的SDD的MDSC光谱。
图7是CFTR突变的代表性列表。
图8是化合物1的形式A的固态碳-13NMR光谱，其中以12.5kHz进行MAS旋转，参考金刚烷29.5ppm，在275K下。光谱是在Bruker 400MHz WB SSNMR；BH085908；资产V019431(控制台)、V015741(磁体)上获取。
图9是化合物1的形式A的固态氟-19NMR光谱，其中以12.5kHz进行MAS旋转，参考金刚烷29.5ppm，在275K下。光谱是在Bruker 400MHz WB SSNMR；BH085908；资产V019431(控制台)、V015741(磁体)上获取。
图10显示化合物1的晶型A的球棍图。
图11显示化合物1的晶型A的TGA图。
图12显示化合物1的晶型A的动态蒸气吸附(DVS)图形。
图13显示化合物1的晶型M的X射线粉末衍射图。
图14显示化合物1的晶型E的X射线粉末衍射图。
图15显示化合物1的钾盐的晶型X的X射线粉末衍射图。
图16显示化合物1的钠盐的晶型Y的X射线粉末衍射图。
图17显示化合物1的晶型P2的X射线粉末衍射图。
定义
如本文所用术语“烷基”是指含有碳原子(例如，1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个碳原子)的饱和、具支链或无支链的脂肪族烃。烷基可被取代或未被取代。
如本文所用术语“烷氧基”是指共价键结至氧原子的烷基或环烷基。烷氧基可被取代或未被取代。
如本文所用，“环烷基”是指具有3至12个碳(例如，3-10个碳)的环状、双环、三环或多环非芳香族烃基团。“环烷基”涵盖单环、双环、三环、桥接环、稠合环和螺环，包括单螺环和二螺环。环烷基的非限制性实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、降莰基和二螺[2.0.2.1]庚烷。环烷基可被取代或未被取代。
“被取代”之前无论是否有术语“任选地”均指示“被取代”基团的至少一个氢由取代基置换。除非另有指示，否则“任选地被取代的”基团可在所述基团的每一可取代位置具有适宜取代基，并且当任一给定结构中的一个以上位置可被一个以上选自指定基团的取代基取代时，每一位置的取代基可相同或不同。
如本文所用“氘化衍生物”意指相同化学结构，但其中一个或多个氢原子由氘原子置换。
如本文所用，“CFTR”意指囊性纤维化跨膜传导调控剂。
如本文所用，“突变”可指CFTR基因或CFTR蛋白质的突变。“CFTR基因突变”是指CFTR基因的突变，并且“CFTR蛋白质突变”是指CFTR蛋白质的突变。遗传缺陷或突变或基因中核苷酸的改变一般导致从所述基因转译的CFTR蛋白质的突变或读框移位。
术语“F508del”是指在位置508缺乏氨基酸苯丙氨酸的突变CFTR蛋白质。
如本文所用，对于特定基因突变是“纯合”的患者在每一对偶基因上具有相同突变。
如本文所用，对于特定基因突变是“异型接合”的患者在一个对偶基因上具有此突变且在另一对偶基因上具有不同突变。
如本文所用术语“调节剂”是指增加生物化合物(例如蛋白质)的活性的化合物。例如，CFTR调节剂是增加CFTR的活性的化合物。由CFTR调节剂引起的活性增加包括(但不限于)校正、加强、稳定和/或扩增CFTR的化合物。
如本文所用术语“CFTR校正剂”是指有利于CFTR的处理和转运以增加细胞表面处CFTR的量的化合物。本文所公开的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物和化合物II及其药学上可接受的盐是CFTR校正剂。
如本文所用术语“CFTR加强剂”是指增加位于细胞表面的CFTR蛋白质的通道活性从而增强离子运输的化合物。本文所公开的化合物III是CFTR加强剂。
如本文所用术语“活性医药成分”(“API”)是指生物活性化合物。
如本文所用术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐形式，其中盐是无毒的。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的盐在本领域熟知。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述药学上可接受的盐。
如本文所用术语“非晶型”是指在其分子的位置中没有长范围的固体材料。非晶型固体通常是过冷液体，其中分子是以随机方式排列使得不存在定义明确的排列(例如，分子包装)且不存在长范围。非晶型固体通常具有各向同性，即在所有方向上都展现类似性质且没有确定熔点。例如，非晶型材料是在其X射线粉末衍射(XRPD)图案中没有尖锐特征结晶峰的固体材料(即，不为结晶，如通过XRPD测定)。而是，在其XRPD图案中出现一个或若干个宽峰(例如，晕圈)。宽峰是非晶型固体的特征。对于非晶型材料和结晶材料的XRPD的比较参见US2004/0006237。
如本文所用术语“大体上非晶型”是指在其分子的位置中具有极少或没有长范围的固体材料。例如，大体上非晶型材料具有小于15％的结晶度(例如，小于10％的结晶度或小于5％的结晶度)。还应注意术语“大体上非晶型”包括描述符“非晶型”，其是指没有(0％)结晶度的材料。
如本文所用术语“分散”是指其中一种物质(分散相)以离散单元分布在另一物质(连续相或媒剂)各处的分散系统。分散相的大小可发生相当大的变化(例如，大小为纳米尺寸至几微米的胶体粒子)。一般来说，分散相可为固体、液体或气体。在固体分散物的情形下，分散相和连续相均为固体。在医药应用中，固体分散可包括于非晶型聚合物(连续相)中的结晶药物(分散相)；或另一选择为，于非晶型聚合物(连续相)中的非晶型药物(分散相)。在一些实施方案中，固体分散物包括构成分散相的聚合物，并且药物构成连续相。或者，固体分散物包括构成分散相的药物和构成连续相的聚合物。
术语“患者”和“个体”可互换使用且是指包括人类在内的动物。
术语“有效剂量”和“有效量”在本文中可互换使用且是指化合物由于其施用而产生所需效应(例如，CF或CF的症状的改良，或减轻CF的严重程度或CF的症状)的量。有效剂量的确切量将取决于治疗目的且将由本领域技术人员使用已知技术来确定(例如参见，Lloyd(1999)The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding)。
如本文所用术语“治疗(treatment、treating)”和诸如此类通常意指个体中CF或其症状的改良或CF或其症状的严重程度的减轻。如本文所用“治疗”包括(但不限于)以下各项：个体生长增加、增重增加、肺中的粘液减少、胰脏和/或肝功能改良、胸部感染减少和/或咳嗽或呼吸短促减少。根据本领域已知的标准方法和技术可容易地评估这些症状中的任一者的严重程度的改良或减轻。
如本文所用术语“与……组合”在指两种或更多种化合物、药剂或其它活性医药成分时意指两种或更多种化合物、药剂或活性医药成分彼此在之前、同时或在之后施用于患者。
术语“约”和“大约”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时包括指定剂量、量或重量百分比的值或可提供与从指定剂量、量或重量百分比获得者等效的药理学效应的由本领域技术人员识别的剂量、量或重量百分比的范围。
本文所描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物和化合物II、III、IV及其药学上可接受的盐及其氘化衍生物中的每一者可每天一次、每天两次或每天三次独立地施用。在一些实施方案中，每天一次施用至少一种选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐及其氘化衍生物的化合物。在一些实施方案中，每天两次施用至少一种选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐及其氘化衍生物的化合物。在一些实施方案中，每天一次施用至少一种选自化合物II及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天两次施用至少一种选自化合物II及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天一次施用至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天两次施用至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天一次施用至少一种选自化合物IV及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，每天两次施用至少一种选自化合物IV及其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，化合物II、III和/或IV或其药学上可接受的盐的氘化衍生物用于所述实施方案中的任一者中。
在一些实施方案中，每日施用10mg至1,500mg的本文所公开化合物其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的氘化衍生物。
本领域技术人员可认识到当公开“化合物或其药学上可接受的盐”的量时，所述化合物的药学上可接受的盐形式的量为等效于所述化合物的游离碱的浓度的量。应注意，本文的化合物或其药学上可接受的盐的公开量是基于其游离碱形式。例如，“10mg至少一种选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的化合物”包括10mg式(I)化合物和等效于10mg式(I)化合物的浓度的式(I)化合物的药学上可接受的盐。
如上所述，本文公开式(I)化合物：
其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-X选自O、NH和N(C1-C4烷基)；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
本文还公开式(II)化合物：
其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-X选自O、NH和N(C1-C4烷基)；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
涵盖在式(I)和(II)的范围内者是包含 基团(其中R'是H或C1-C4烷基，即，其中X选自NH和N(C1-C4烷基))的化合物及其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物。在一些实施方案中，涵盖具有图1中所显示结构式中的任一者但每一式中的磺酰胺基团的(S＝O)基团中的一者被NH或NR'置换的化合物或其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其呈异构混合物或对映异构体富集(例如，>90％ee、>95％ee或>98％ee)异构体的形式。
本文还公开式(III)化合物：
其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)和(III)的化合物、其药学上可接受的盐和/或上述任一者的氘化衍生物中：
-各R2独立地选自氢和C1-C2烷基；
-R5选自氢和C1-C2烷基；并且
-各R6独立地选自C1-C2烷基。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)和(III)的化合物、其药学上可接受的盐和/或上述任一者的氘化衍生物中：
-R1是-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1)R7，
-R7独立地选自C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代，并且
-各R2独立地选自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基和卤素；
-R4是H；并且
-q是0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)和(III)的化合物、其药学上可接受的盐和/或上述任一者的氘化衍生物中，r是0。
本文还公开式(IV)化合物：
上述任一者的药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-R1是-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1)R7，
-各R2独立地选自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基和卤素；
-R7选自C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-R5选自氢和C1-C2烷基；
-各R6独立地选自C1-C2烷基；并且
-p是0、1或2。
在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐中，各R2独立地选自CH3、OH、F和OCH3。在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐中，p是1；R5是甲基；并且R6是甲基。
在一些实施方案中，在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐中，R7是环丙基。在一些实施方案中，R7是被卤化的C1烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，R7是被一个或多个卤素取代的环丙基。在一些实施方案中，R7是被一个或多个C1烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，R7是被一个或多个卤素和一个或多个C1烷基取代的环丙基。在一些实施方案中，R7是CF3基团。在一些实施方案中，R7选自C4环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。在一些实施方案中，R7选自C5环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。在一些实施方案中，C5环烷基是双环。
在一些实施方案中，R7选自C7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。在一些实施方案中，C7环烷基是双环。在一些实施方案中，C7环烷基是三环。
本文还公开具有选自图1中所描述式中的任一者的式的化合物及其药学上可接受的盐。
本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式中的任一者的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。本文还公开具有下式中的任一者的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
适宜药学上可接受的盐是(例如)公开于S.M.Berge等人J.PharmaceuticalSciences,1977,66,1-19中的那些盐。例如，所述文章的表1提供以下药学上可接受的盐：
表1：
衍生自适当酸的药学上可接受的盐的非限制性实例包括：利用无机酸形成的盐，所有无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或过氯酸；利用有机酸形成的盐，所述有机酸是例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸；和通过使用本领域所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。药学上可接受的盐的非限制性实例包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还涵盖本文所公开化合物的任何含氮碱性基团的季铵化。碱金属和碱土金属盐的适宜非限制性实例包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐和镁盐。药学上可接受的盐的其它非限制性实例包括使用相对离子(例如卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低碳数烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子)形成的铵、季铵和胺阳离子。药学上可接受的盐的其它适宜非限制性实例包括苯磺酸盐和葡萄糖胺盐。
在一些实施方案中，至少一种选自本文所公开的新颖化合物、其药学上可接受的盐和上述各所述的氘化衍生物的化合物是与至少一种选自化合物II、其药学上可接受的盐和上述各所述的氘化衍生物的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自本文所公开的新颖化合物、其药学上可接受的盐和上述各所述的氘化衍生物的化合物是与至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自本文所公开的新颖化合物、其药学上可接受的盐和上述各所述的氘化衍生物的化合物是与至少一种选自化合物IV及其药学上可接受的盐的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自本文所公开的新颖化合物、其药学上可接受的盐和上述各所述的氘化衍生物的化合物是与化合物II或其药学上可接受的盐或氘化衍生物和至少一种选自化合物III、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物的化合物组合施用。在一些实施方案中，至少一种选自本文所公开的新颖化合物、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物的化合物是与至少一种选自化合物III、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物的化合物和至少一种选自化合物IV、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物的化合物组合施用。
在一些实施方案中，至少一种新颖化合物(和/或其至少一种药学上可接受的盐和/或所述化合物或盐的至少一种氘化衍生物)可与至少一种其它活性医药成分组合施用。在一些实施方案中，至少一种其它活性医药成分选自：
(a)化合物II：
及其药学上可接受的盐。
化合物II的化学名称是(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺；
(b)化合物III：
及其药学上可接受的盐。
化合物III的化学名称是N-(5-羟基-2,4-二-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺；和
(c)化合物IV：
及其药学上可接受的盐。
化合物IV的化学名称是3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸。在一些实施方案中，化合物1和/或其药学上可接受的盐可与化合物II和/或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物1和/或其药学上可接受的盐可与化合物III和/或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物1和/或其药学上可接受的盐可与化合物IV和/或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物1和/或其药学上可接受的盐可与化合物II和/或其药学上可接受的盐和化合物III和/或其药学上可接受的盐组合施用。在一些实施方案中，化合物1和/或其药学上可接受的盐可与化合物II和/或其药学上可接受的盐和化合物IV和/或其药学上可接受的盐组合施用。
在一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含化合物1和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个方面中，本发明涉及药物组合物，其包含化合物1和/或其药学上可接受的盐、化合物II和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一个方面中，本发明涉及包含化合物1和/或其药学上可接受的盐、化合物III和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个方面中，本发明涉及包含化合物1和/或其药学上可接受的盐、化合物II和/或其药学上可接受的盐、化合物III和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本文所公开的新颖化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物)及其药学上可接受的盐和所述化合物和盐的氘化衍生物中的任一者可与其它额外活性医药成分(例如，化合物II、III或IV或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的氘化衍生物)组合包含在单一种药物组合物或单独药物组合物中。所述药物组合物可每天一次或每天多次(例如每天两次)施用。在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种选自本文所公开化合物及其药学上可接受的盐中的任一者的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种选自本文所公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物II及其药学上可接受的盐的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种选自本文所公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种选自本文所公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物II及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种选自本文所公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物III及其药学上可接受的盐的化合物、至少一种选自化合物IV及其药学上可接受的盐的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本文所公开的药物组合物包含至少一种其它活性医药成分。在一些实施方案中，所述至少一种其它活性医药成分是CFTR调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种其它活性医药成分是CFTR校正剂。在一些实施方案中，所述至少一种其它活性医药成分是CFTR加强剂。在一些实施方案中，药物组合物包含(i)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的氘化衍生物；和(ii)至少两种其它活性医药成分，所述两种其它活性医药成分中的一者是CFTR校正剂且其另一者是CFTR加强剂。
在一些实施方案中，至少一种其它活性医药成分选自粘液分解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂和抗炎症剂。
药物组合物可进一步包含至少一种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的媒剂和药学上可接受的佐剂。在一些实施方案中，所述至少一种药学上可接受的载体选自药学上可接受的填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、润滑剂。
还将了解本发明的药物组合物(包括包含先前所描述组合的药物组合物)可用于组合疗法中；即，所述组合物可与至少一种其它活性医药成分或医疗程序同时、在其之前或在其之后施用。
包含这些组合的药物组合物可用于治疗囊性纤维化。
如上所述，本文所公开的药物组合物可任选地进一步包含至少一种药学上可接受的载体。所述至少一种药学上可接受的载体可选自佐剂和媒剂。如本文所用，所述至少一种药学上可接受的载体包括如适合所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂、其它液体媒剂、分散助剂、悬浮助剂、表面活性药剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂和润滑剂。Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第21版,2005,编者D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,编者J.Swarbrick和J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York公开用于配制药物组合物的多种载体和用于其制备的已知技术。除非任一常规载体与本发明化合物不相容的情况(例如通过产生任何不需要的的生物效应或换句话说以有害方式与药物组合物的任何其它组分相互作用)，否则预计所述载体的使用在本发明的范围内。适宜的药学上可接受的载体的非限制性实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸和山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸、水、盐和电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐)的偏甘油酯混合物、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖、葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂(例如可可油和栓剂蜡)、油(例如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、二醇(例如丙二醇和聚乙二醇)、酯(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸盐缓冲溶液、无毒相容性润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、着色剂、释放剂、包覆剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
在一些实施方案中，本发明方法采用向有需要的患者施用至少一种选自本文所公开化合物及其药学上可接受的盐中的任一者的化合物，和至少一种选自化合物II、化合物III、化合物IV和上述任一者的药学上可接受的盐的化合物。
对于本文所公开的新颖化合物、化合物II、化合物III、化合物IV及其药学上可接受的盐可使用本领域已知的任何适宜药物组合物。化合物1及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物描述于实施例中。化合物II及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可参见WO 2011/119984和WO 2014/015841，所有所述案件都以引用方式并入本文中。化合物III及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可参见WO 2007/134279、WO2010/019239、WO 2011/019413、WO 2012/027731和WO 2013/130669，所有所述案件都以引用方式并入本文中。化合物IV及其药学上可接受的盐的一些示例性药物组合物可参见WO2010/037066、WO 2011/127241、WO 2013/112804和WO 2014/071122，所有所述案件都以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，包含至少一种选自本文所公开新颖化合物及其药学上可接受的盐的化合物的药物组合物是与包含化合物II和化合物III的药物组合物一起施用。包含化合物II和化合物III的药物组合物公开于PCT公开案第WO 2015/160787号中，所述案是以引用方式并入本文中。示例性实施方案显示于下表2中：
表2.包含100mg化合物II和150mg化合物III的示例性片剂。
在一些实施方案中，包含至少一种选自本文所公开新颖化合物及其医药盐的化合物的药物组合物是与包含化合物III的药物组合物一起施用。包含化合物III的药物组合物公开于PCT公开案第WO 2010/019239号中，所述案以引用方式并入本文中。示例性实施方案显示于下表3中：
表3：化合物III的示例性片剂的成分。
包含化合物III的其它药物组合物公开于PCT公开案第WO 2013/130669号中，所述案以引用方式并入本文中。使用下表4中所列举成分的量来配制示例性迷你片剂(约2mm直径，约2mm厚度，每一迷你片剂重约6.9mg)，以使每26锭迷你片剂具有大约50mg化合物III且每39锭迷你片剂具有大约75mg化合物III。
表4：50mg和75mg效能的迷你片剂的成分
在一些实施方案中，药物组合物是片剂。在一些实施方案中，片剂适于经口施用。
化合物、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化类似物和本发明的药物组合物在单一疗法或联合疗法中可用于治疗囊性纤维化。
在一些实施方案中，本文公开在患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法，其包括向患者(例如人类)施用有效量的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化类似物或本发明的药物组合物，其中所述患者患有囊性纤维化。在一些实施方案中，患者具有F508del/最小功能(MF)基因型、F508del/F508del基因型、F508del/门控基因型或F508del/残留功能(RF)基因型。
具有F508del/最小功能基因型的患者定义为是异型接合的F508del-CFTR的患者，其中另一CFTR对偶基因含有预计产生具有最小功能的CFTR蛋白质且预计对化合物II、化合物III或化合物II和化合物III的组合没有反应的突变。这些CFTR突变是使用以下3个主要来源来定义：
●突变反应的生物似真性(即，突变类别)
●基于群体的临床严重程度的证据(根据CFTR2患者登记；2016年2月15日存取)
○平均汗液氯离子>86mmol/L，并且
○胰脏功能不全(PI)的患病率>50％
●活体外测试
○使得基线氯离子运输<野生型CFTR的10％的突变被视为最小功能
○在添加化合物II和/或化合物III之后使得氯离子运输<野生型CFTR的10％的突变被视为非响应性。
具有F508del/残留功能基因型的患者定义为异型接合F508del-CFTR的患者，其中第二CFTR对偶基因含有使得细胞表面的蛋白质数量或功能降低从而可产生部分CFTR活性的突变。在一些实施方案中，已知产生残留功能表现型的CFTR基因突变包括选自以下的CFTR残留功能突变：2789+5G→A、3849+10kbC→T、3272-26A→G、711+3A→G、E56K、P67L、R74W、D110E、D110H、R117C、L206W、R347H、R352Q、A455E、D579G、E831X、S945L、S977F、F1052V、R1070W、F1074L、D1152H、D1270N、E193K和K1060T。在一些实施方案中，CFTR残留功能突变选自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K、A1067T、E193K或K1060T。在一些实施方案中，CFTR残留功能突变选自R117H、S1235R、I1027T、R668C、G576A、M470V、L997F、R75Q、R1070Q、R31C、D614G、G1069R、R1162L、E56K或A1067T。
具有F508del/门控突变基因型的患者定义是异型接合的F508del-CFTR的患者，其中第二CFTR对偶基因含有与门控缺陷相关且在临床上展示对化合物III有反应的突变。所述突变的实例包括：G178R、S549N、S549R、G551D、G551S、G1244E、S1251N、S1255P和G1349D。
在一些实施方案中，本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法各自独立地产生超过患者的基线氯离子运输的氯离子运输增加。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是任一致CF突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是任一致CF突变，并且基于活体外和/或临床数据预计对和/或对本文所公开的新颖化合物(例如化合物1、化合物II、化合物III和/或化合物IV)基因型中的任一者有反应。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是任一致CF突变，并且基于活体外和/或临床数据预计对和/或对(i)本文所公开的新颖化合物(例如化合物1和(ii)化合物II和/或化合物III和/或化合物IV)基因型的任何组合有反应。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自表5中所列示突变中的任一者的CFTR突变。
表5.CFTR突变
a还称为2183delAA→G。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G、1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C和Y913C。
在一些实施方案中，患者具有至少一个选自以下的组合突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G。
在一些实施方案中，患者具有至少一个选自以下的组合突变：1949del84、3141del9、3195del6、3199del6、3905InsT、4209TGTT->A、A1006E、A120T、A234D、A349V、A613T、C524R、D192G、D443Y、D513G、D836Y、D924N、D979V、E116K、E403D、E474K、E588V、E60K、E822K、F1016S、F1099L、F191V、F311del、F311L、F508C、F575Y、G1061R、G1249R、G126D、G149R、G194R、G194V、G27R、G314E、G458V、G463V、G480C、G622D、G628R、G628R(G->A)、G91R、G970D、H1054D、H1085P、H1085R、H1375P、H139R、H199R、H609R、H939R、I1005R、I1234V、I1269N、I1366N、I175V、I502T、I506S、I506T、I601F、I618T、I807M、I980K、L102R、L1324P、L1335P、L138ins、L1480P、L15P、L165S、L320V、L346P、L453S、L571S、L967S、M1101R、M152V、M1T、M1V、M265R、M952I、M952T、P574H、P5L、P750L、P99L、Q1100P、Q1291H、Q1291R、Q237E、Q237H、Q452P、Q98R、R1066C、R1066H、R117G、R117L、R117P、R1283M、R1283S、R170H、R258G、R31L、R334L、R334Q、R347L、R352W、R516G、R553Q、R751L、R792G、R933G、S1118F、S1159F、S1159P、S13F、S549R(A->C)、S549R(T->G)、S589N、S737F、S912L、T1036N、T1053I、T1246I、T604I、V1153E、V1240G、V1293G、V201M、V232D、V456A、V456F、V562I、W1098C、W1098R、W1282R、W361R、W57G、W57R、Y1014C、Y1032C、Y109N、Y161D、Y161S、Y563D、Y563N、Y569C和Y913C。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有CFTR突变G551D。在一些实施方案中，患者对于G551D突变是纯合的。在一些实施方案中，患者对于G551D突变是异型接合的。在一些实施方案中，患者对于G551D突变是异型接合的，其在一个对偶基因上具有G551D突变且在另一对偶基因上具有任何其它致CF突变。在一些实施方案中，患者对于一个对偶基因上的G551D遗传突变是异型接合的，并且另一对偶基因上的另一致CF突变是以下各项中的任一者：F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些实施方案中，患者对于G551D突变是异型接合的，并且另一CFTR突变是F508del。在一些实施方案中，患者对于G551D突变是异型接合的，并且另一CFTR突变是R117H。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有CFTR突变F508del。在一些实施方案中，患者对于F508del突变是纯合的。在一些实施方案中，患者对于F508del突变是异型接合的，其中患者在一个对偶基因上具有F508del突变且在另一对偶基因上具有任一致CF突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是任一致CF突变，包括(但不限于)G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC->T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是G551D。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR突变是R117H。
在一些实施方案中，患者具有至少一个选自以下的组合突变：
(i)D443Y；G576A；R668C，
(ii)F508C；S1251N，
(iii)G576A；R668C，
(iv)G970R；M470V，
(v)R74W；D1270N，
(vi)R74W；V201M，和
(vii)R74W；V201M；D1270N。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N。在一些实施方案中，患者具有选自E193K、F1052V和G1069R的CFTR突变。在一些实施方案中，相对于患者的基线氯离子运输，所述方法引起氯离子运输的增加。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自以下的CFTR突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H。
在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T。在一些实施方案中，患者具有选自2789+5G->A和3272-26A->G的CFTR突变。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G，和选自F508del、R117H和G551D的CFTR突变。
在一些实施方案中，在本文所公开的治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化的方法中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V、G1069R、R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N、D1152H、1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C、621+3A->G，和选自F508del、R117H和G551D的CFTR突变；和选自F508del、R117H和G551D的CFTR突变。
在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R、S1251N、E193K、F1052V和G1069R；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：G178R、G551S、G970R、G1244E、S1255P、G1349D、S549N、S549R和S1251N；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：E193K、F1052V和G1069R；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。
在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：R117C、D110H、R347H、R352Q、E56K、P67L、L206W、A455E、D579G、S1235R、S945L、R1070W、F1074L、D110E、D1270N和D1152H；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。
在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：1717-1G->A、621+1G->T、3120+1G->A、1898+1G->A、711+1G->T、2622+1G->A、405+1G->A、406-1G->A、4005+1G->A、1812-1G->A、1525-1G->A、712-1G->T、1248+1G->A、1341+1G->A、3121-1G->A、4374+1G->T、3850-1G->A、2789+5G->A、3849+10kbC->T、3272-26A->G、711+5G->A、3120G->A、1811+1.6kbA->G、711+3A->G、1898+3A->G、1717-8G->A、1342-2A->C、405+3A->C、1716G/A、1811+1G->C、1898+5G->T、3850-3T->G、IVS14b+5G->A、1898+1G->T、4005+2T->C和621+3A->G；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：1717-1G->A、1811+1.6kbA->G、2789+5G->A、3272-26A->G和3849+10kbC->T；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H和G551D。在一些实施方案中，患者具有选自以下的CFTR突变：2789+5G->A和3272-26A->G；和选自以下的CFTR突变：F508del、R117H。
在一些实施方案中，患者是异型接合的，其在一个对偶基因上具有致CF突变且在另一对偶基因上具有致CF突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一致CFTR突变是任一致CF突变，包括(但不限于)一个CFTR对偶基因上的F508del和另一CFTR对偶基因上的CFTR突变，所述CFTR突变与最小CFTR功能、残留CFTR功能或CFTR通道门控活性的缺陷相关。在一些实施方案中，致CF突变选自表5。在一些实施方案中，致CF突变选自表6。在一些实施方案中，致CF突变选自表7。
在一些实施方案中，患者是异型接合的，其在一个CFTR对偶基因上具有选自列示于图7的表中的突变的CFTR突变且在另一CFTR对偶基因上具有选自列示于表6中的CFTR突变的CFTR突变：
表6：CFTR突变
表7：CFTR突变
注意：PI％：在CFTR2患者登记中胰脏功能不全的F508del-CFTR异型接合患者的百分比；SwCl-：在CFTR2患者登记中F508del-CFTR异型接合患者的平均汗液氯离子
a还称为2183delAA→G。
b数据未公开。
上表7包括某些示例性CFTR最小功能突变，所述突变可通过FDA批准的基因分型分析来检测，但所述表不包括详尽列表。
在一些实施方案中，患者是：具有F508del/MF(F/MF)基因型(对于F508del是异型接合的，并且预计MF突变对CFTR调节剂(例如化合物III)没有反应)；具有F508del/F508del(F/F)基因型(对于F508del是纯合的)；和/或具有F508del/门控(F/G)基因型(对于F508del是异型接合的且已知门控突变对CFTR调节剂有反应(例如，对化合物III有反应)。在一些实施方案中，具有F508del/MF(F/MF)基因型的患者具有预计对化合物II、化合物III和化合物II和化合物III二者没有反应的MF突变。在一些实施方案中，具有F508del/MF(F/MF)基因型的患者具有表7中的MF突变中的任一者。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是任一致CF突变，包括截短突变、剪接突变、小的(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变；非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变；和对单独化合物III或与化合物II或化合物IV的组合没有反应的II类、III类、IV类突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是截短突变。在一些特定实施方案中，截短突变是列示于表7中截短突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是剪接突变。在一些特定实施方案中，剪接突变是列示于表7中的剪接突变。
在一些实施方案中，患者是对于F508del异型接合，并且另一CFTR遗传突变是小的(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变。在一些特定实施方案中，小的(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变是列示于表7中的小的(≤3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是基于活体外和/或临床数据预计对和/或对以下各所述的任一组合有反应的任一致CF突变：(i)选自本文所公开的那些化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物及其药学上可接受的盐及其氘化衍生物)的新颖化合物和(ii)化合物II和/或化合物III和/或化合物IV。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是基于活体外和/或临床数据预计对和/或对选自本文所公开的那些化合物(例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物及其药学上可接受的盐及其氘化衍生物)的新颖化合物和化合物II和化合物III的三重组合有反应的任一致CF突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变。在一些特定实施方案中，非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变是列示于表6中的非小(>3个核苷酸)插入或缺失(ins/del)框移突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是对单独化合物III或与化合物II或化合物IV的组合没有反应的II类、III类、IV类突变。在一些实施方案中，对单独化合物III或与化合物II或化合物IV的组合没有反应的II类、III类、IV类突变是列示于表7中的对单独化合物III或与化合物II或化合物IV的组合没有反应的II类、III类、IV类突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于表7中的任一突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于表5、6、7和图7中的任一突变(但F508del除外)。
在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于表5中的任一突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于表6中的任一突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于表7中的任一突变。在一些实施方案中，患者对于F508del是异型接合的，并且另一CFTR遗传突变是列示于图7中的任一突变。
在一些实施方案中，患者对于F508del是纯合的。
在一些实施方案中，患者是异型接合的，其在一个CFTR对偶基因上具有一种选自列示于图7的表中的突变的致CF突变且在另一CFTR对偶基因上具有另一选自列示于表7中的CFTR突变的致CF突变。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于在呼吸和非呼吸上皮的顶端膜中展现残留CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化。使用本领域已知的方法(例如，标准电生理学、生物化学或组织化学技术)可容易地检测上皮表面处残留CFTR活性的存在。所述方法使用活体内或离体电生理学技术、汗液或唾液Cl-浓度的测量或离体生物化学或组织化学技术监测细胞表面密度来鉴别CFTR活性。使用所述方法，可容易地检测对于多种不同突变是异型接合的或纯合的患者(包括对于最常见突变F508del以及其它突变(例如G551D突变或R117H突变)是异型接合的患者)的残留CFTR活性。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于在展现极少至无残留CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化。在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于在呼吸上皮的顶端膜中展现极少至无残留CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于使用药理学方法在展现残留CFTR活性的患者中治疗囊性纤维化或减轻囊性纤维化的严重程度。所述方法可增加存在于细胞表面的CFTR的量，由此在患者中诱导迄今不存在的CFTR活性或增加患者的残余CFTR活性的存在程度。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于在具有某些展现残留CFTR活性的基因型的患者中治疗囊性纤维化或减轻囊性纤维化的严重程度。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于在具有某些临床表型(例如，通常与上皮的顶端膜中残留CFTR活性的量相关的轻度至中度临床表型)的患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重程度或在症状上治疗囊性纤维化。所述表型包括展现胰脏功能不全的患者。
在一些实施方案中，本文所公开的组合物可用于治疗被诊断患有胰脏功能不全、特发性胰脏炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病的患者、减轻所述患者的严重程度或在症状上治疗所述患者，其中患者展现残留CFTR活性。
在一些实施方案中，本发明涉及增加或诱导活体外或活体内阴离子通道活性的方法，其包括使通道与本文所公开的组合物接触。在一些实施方案中，阴离子通道是氯离子通道或碳酸氢根离子通道。在一些实施方案中，阴离子通道是氯离子通道。
所需药物组合物的确切量将在个体之间变化，这根据个体的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、具体药剂、其施用模式和诸如此类而定。本发明化合物可以剂量单位形式配制以便于施用和剂量均匀性。如本文所用表述“剂量单位形式”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。任一特定患者或生物体的特定有效剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合或同时使用的药物，和医学界熟知的类似因素。如本文所用术语“患者”意指动物，例如哺乳动物和甚至进一步例如人类。
在一些实施方案中，本发明还涉及使用上述化合物的同位素标记的化合物的治疗方法，所述同位素标记的化合物与本文所公开者具有相同的结构，但其中的一个或多个原子由一个或多个具有与自然界中通常存在原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数(同位素标记)的原子置换除外。市售且适于本发明的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
同位素标记的化合物和盐可以多种有益的方式使用。其可适于药剂和/或各种类型的分析，例如底物组织分布分析。例如，由于相对简单的制备和极佳可检测性，氚(3H)和/或碳-14(14C)标记的化合物特别可用于各种类型的分析，例如底物组织分布分析。例如，氘(2H)标记的化合物在治疗上可用，并且较非2H标记的化合物具有潜在治疗优点。一般来说，由于下文所描述的动力学同位素效应，与未经同位素标记的那些化合物和盐相比，氘(2H)标记的化合物和盐可具有更高的代谢稳定性。更高的代谢稳定性直接转化为延长的活体内半衰期或更低的剂量，这可能是需要的。同位素标记的化合物和盐通常可通过进行公开于合成方案和相关描述中、实施例部分中和本文的制备部分中的程序、通过易于获得的同位素标记的反应物置换非同位素标记的反应物来制备。
在一些实施方案中，同位素标记的化合物和盐是氘(2H)标记的化合物。在一些特定实施方案中，同位素标记的化合物和盐是其中的一个或多个氢原子由氘置换的氘(2H)标记的化合物。在化学结构中，氘表示为“2H”或“D”。
氘(2H)标记的化合物和盐可通过一级动力学同位素效应来操纵化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核交换引起的化学反应速率的变化，所述变化又是此同位素交换后共价键形成所需基态能量的变化造成的。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低且由此导致速率限制性键断裂减少。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，那么产物分布比率可显著改变。出于解释：如果氘键结至不可交换位置的碳原子，那么通常出现kM/kD＝2-7的速率差异。对于另一论述，参见S.L.Harbeson和R.D.Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development,Ann.Rep.Med.Chem.2011,46,403-417；和T.G.Gant“Using deuteriumin drug discovery:leaving the label inthe drug”J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，所述文献的相关部分以引用方式独立地并入本文中。
纳入同位素标记的本发明化合物和盐中的同位素(例如，氘)的浓度可通过同位素富集系数来定义。如本文所用术语“同位素富集系数”意指同位素丰度与指定同位素天然丰度之间的比率。在一些实施方案中，如果本发明化合物中的取代基指明为氘，那么所述化合物对于每一指定氘原子具有以下同位素富集系数：至少3500(在每一指定氘原子处52.5％氘纳入)、至少4000(60％氘纳入)、至少4500(67.5％氘纳入)、至少5000(75％氘纳入)、至少5500(82.5％氘纳入)、至少6000(90％氘纳入)、至少6333.3(95％氘纳入)、至少6466.7(97％氘纳入)、至少6600(99％氘纳入)或至少6633.3(99.5％氘纳入)。
当发现和研发治疗剂时，本领域技术人员尝试优化药物代谢动力学参数同时保持所需的活体外性质。可合理地假定许多具有较差药物代谢动力学性质的化合物对氧化代谢敏感。
本领域技术人员可了解，与相应氢类似物相比，化合物或活性代谢物上一个或多个易代谢位置的氘化可改良一种或多种优异DMPK性质同时维持生物活性。所述一种或多种优异DMPK性质可能对用于药物产物最优选吸收的暴露、半衰期、清除率、代谢和/或甚至食物要求有影响。氘化还可改变氘化化合物的其它非氘化位置处的代谢。
在一些实施方案中，本发明包括本文所公开的新颖化合物及其药学上可接受的盐的氘化衍生物。氘化化合物的非限制性实例公开于图1中。
在一些实施方案中，如本文所用化合物III'包括公开于美国专利第8,865,902号(所述专利以引用方式并入本文中)和CTP-656中的氘化化合物。
在一些实施方案中，化合物III'是：
本发明的示例性实施方案包括：本文所公开的新颖化合物(例如，式(I)至(VI)的化合物、其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物，包括图1中的化合物和本文特定描述的那些化合物)可通过本领域已知的适宜方法来制备。例如，其可根据描述于WO 2016/057572中的程序且通过下文实施例中所描述的示例性合成来制备。例如，新颖式(I)至(VI)的化合物及其药学上可接受的盐的氘化衍生物可以与针对式(I)至(VI)的化合物及其药学上可接受的盐的那些类似的方式通过采用其中一个或多个氢原子经氘置换的中间体和/或试剂来制备。例如参见T.G.Gant“Using deuterium in drug discovery:leaving thelabel in the drug,”J.Med.Chem.2014,57,3595-3611，其相关部分是以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，式(X)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物及其药学上可接受的盐和上述任一者的氘化衍生物是如方案1-2中所描述来制备，其中的变量各自为且独立地如针对上文式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的那些变量，并且其中各Ra独立地选自C1-C4烷基；并且各Xa独立地选自F或Cl。所述方案中所描述的每一步骤可采用本领域已知的适宜条件。在一些实施方案中，方案2-4中的式(B)、(C)、(D)、(F)、(B-1)、(C-1)、(D-1)和(F-1)的各Xa独立地是Cl。在一些实施方案中，方案6中的式(D)、(L)、(O)和(P)的各Xa独立地是F。在一些实施方案中，式(X)、(B)、(C)、(D)和(F)中的r独立地是0。
在一些实施方案中，如方案1中所显示，所述方法包括使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应以生成式(X)化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
方案1
在一些实施方案中，在所述式(F)、(G)和(X)中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代；和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些实施方案中，式(X)中的r是0。
可使用本领域已知的任何适宜条件，例如针对胺的亲核反应的那些条件。在一些实施方案中，方案1中所描述的反应是在碱(例如金属碳酸盐(例如，Na2CO3或K2CO3))存在下进行。
在一些实施方案中，式(X)化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物(其中在式(F)、(G)和(X)中的每一者中，Y2是N且Y1是CH)是通过方案1中的方法来制备。在一些实施方案中，采用式(G)化合物的盐。在一些实施方案中，采用式(G)化合物的HCl盐。
式(F)化合物或其盐和式(G)化合物或其盐可通过本领域已知的任一适宜方法(例如，WO 2016/57572中的那些方法和下文实施例中所描述的示例性合成中的那些方法)来制备。
在一些实施方案中，如方案2中所显示，式(F)化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物是通过以下方法来制备，所述方法包括使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，式(D)化合物、其盐或上述任一者的氘化衍生物是通过以下方法来制备：所述方法包括使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应以生成式(C)化合物或其盐；和水解式(C)化合物的-C(O)ORa以生成式(D)化合物或其盐。下文方案2的步骤(a)、(b)和(c)可使用本领域已知的任何适宜条件，例如针对羧酸与磺酰胺之间的偶合反应的那些条件或针对步骤(a)的磺酰胺的酰化的那些条件、针对步骤(b)的酯的水解的那些条件和针对步骤(c)的胺的亲核反应的那些条件。
在一些实施方案中，下文方案2的步骤(a)在碱存在下进行。在一些特定实施方案中，步骤(a)在非亲核碱存在下进行。在一些实施方案中，在步骤(a)中，式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐的反应包括使式(D)化合物或其盐与偶合试剂(例如羰基二咪唑(CDI))反应和随后与式(E)化合物或其盐在碱(例如非亲核碱)存在下反应。在一些实施方案中，使式(D)化合物或其盐与CDI反应，之后与式(E)化合物或其盐反应，然后随后与式(E)化合物或其盐在碱(例如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯))存在下反应。
在一些实施方案中，下文方案2的步骤(b)在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)在碱水溶液(例如氢氧化物水溶液)存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)在金属氢氧化物水溶液(例如NaOH水溶液)存在下进行。在一些实施方案中，下文方案2的步骤(b)在酸存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b)在酸水溶液(例如HCl水溶液)存在下进行。
在一些实施方案中，下文方案2的步骤(c)在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(c)在金属碳酸盐(例如，Na2CO3或K2CO3)存在下进行。
方案2
在一些实施方案中，本文公开制备下式化合物(化合物1)、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
所述方法包括使式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐(其中Xa是F或Cl)反应，如方案3中所显示：
方案3
可使用本领域已知的任何适宜条件，例如针对胺的亲核反应的那些条件。在一些实施方案中，方案3中所描述的反应是在碱(例如金属碳酸盐(例如，Na2CO3或K2CO3))存在下进行。
在一些实施方案中，采用式(G-1)化合物的盐。在一些实施方案中，采用式(G-1)化合物的HCl盐。
式(F-1)化合物或其盐和式(G-1)化合物或其盐可通过本领域已知的任一适宜方法来制备，例如，WO 2016/57572中的那些方法和下文实施例中所描述的示例性合成中的那些方法。
在一些实施方案中，如方案4中所显示，式(F-1)化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物是通过以下方法来制备，所述方法包括使式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐反应。在一些实施方案中，式(D-1)化合物或其盐或其氘化衍生物是通过以下方法来制备：所述方法包括使式(A-1)化合物或其盐与式(B-1)化合物或其盐反应以生成式(C-1)化合物或其盐；和水解式(C-1)化合物或其盐的-C(O)ORa以生成式(D-1)化合物或其盐。下文方案4的步骤(a-1)、(b-1)和(c-1)可使用本领域已知的任何适宜条件，例如针对羧酸与磺酰胺之间的偶合反应的那些条件或针对步骤(a-1)的磺酰胺的酰化的那些条件、针对步骤(b-1)的酯水解的那些条件和针对步骤(c-1)的胺的亲核反应的那些条件。
在一些实施方案中，下文方案4的步骤(a-1)在碱存在下进行。在一些实施方案中，下文方案4的步骤(a-1)在非亲核碱存在下进行。在一些实施方案中，在步骤(a-1)中，式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的反应包括使式(D-1)化合物或其盐与偶合试剂(例如羰基二咪唑(CDI))反应，和随后与式(E-1)化合物或其盐在碱(例如非亲核碱)存在下反应。在一些实施方案中，(i)使式(D-1)化合物或其盐在与式(E-1)化合物或其盐反应之前与CDI反应，然后随后使(ii)步骤(i)的反应产物与式(E-1)化合物或其盐在碱(例如DBU(1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯))存在下反应。
在一些实施方案中，下文方案4的步骤(b-1)在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b-1)在碱水溶液(例如氢氧化物水溶液)存在下进行。在一些实施方案中，步骤(b-1)在金属氢氧化物水溶液(例如NaOH水溶液)存在下进行。
在一些实施方案中，下文方案4的步骤(c-1)在碱存在下进行。在一些实施方案中，步骤(c-1)在金属碳酸盐(例如，Na2CO3或K2CO3)存在下进行。
方案4
在方案4中，Ra选自C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
在一些实施方案中，制备式(I)和(II)的化合物(其中X是NH或N(C1-C4烷基))或其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的方法包括使式(L)化合物或其盐与NR*3反应，其中R*是H或C1-C4烷基，如方案5和6中所描述：
方案5
方案6
亚砜亚胺化(sulfoxamination)反应可使用本领域已知的任何适宜条件，例如，针对胺的亲电子加成的那些条件。在一些实施方案中，亚砜亚胺化反应是在氯化剂或氧化剂(例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS))存在下进行。
在一些实施方案中，式(L)化合物或其盐是通过包括氧化式(M)化合物或其盐的基团的硫单元的方法来制备，如下文方案7中所显示：
方案7
氧化反应可使用本领域已知的任何适宜条件。在一些实施方案中，氧化是在过氧羧酸(例如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA))存在下进行。
在一些实施方案中，式(M)化合物或其盐是通过包括使式(O)化合物与式(G)化合物或其盐反应的方法来制备。可使用本领域已知的任何适宜条件。
在一些实施方案中，式(O)化合物或其盐是通过包括使式(P)化合物或其盐与式(Q)：的二硫化苯反应的方法来制备。在一些实施方案中，式(P)化合物或其盐是通过酰胺化式(D)化合物或其盐的-C(O)OH基团来制备。可使用本领域已知的任何适宜条件。
其它实施方案包括：
1.一种式I化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-X选自O、NH和N(C1-C4烷基)；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢；卤素；氰基；C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代；和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
2.一种式II化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-X选自O、NH和N(C1-C4烷基)；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢；卤素；氰基；C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代；和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
3.一种式III化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6独立地选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
4.根据实施方案1至3中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中：
-各R2独立地选自氢和C1-C2烷基；
-R5选自氢和C1-C2烷基；并且
-各R6独立地选自C1-C2烷基。
5.根据实施方案1至3中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中：
-R1是-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1)R7，
-R7独立地选自C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代，并且
-各R2独立地选自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基和卤素；
-r是0；并且
-q是0、1、2、3或4。
6.根据实施方案4的化合物，其具有式IV或V：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，
其中：
-R1是-O-(CH2)(C(R2)2)(m-1)R7，
-各R2独立地选自C1-C2烷基、OH、C1-C2烷氧基和卤素；
-R7选自C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代
-R5选自氢和C1-C2烷基；
-各R6独立地选自C1-C2烷基；并且
-p是0、1或2。
7.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中p是0或1。
8.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中p是1。
9.根据实施方案1-8中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中各R2独立地选自CH3、OH、F和OCH3。
10.根据实施方案9的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中p是0或1。
11.根据实施方案10的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中：
-p是1；
-R5是甲基；并且
-R6是甲基。
12.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是环丙基。
13.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是被卤化的C1烷基取代的环丙基。
14.根据实施方案13的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是被CF3基团取代的环丙基。
15.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是被一个或多个卤素取代的环丙基。
15.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是被一个或多个C1烷基取代的环丙基。
15.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是被一个或多个卤素和一个或多个C1烷基取代的环丙基。
16.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7是CF3基团。
17.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7选自C4环烷基，所述C4环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。
18.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7选自C5环烷基，所述C5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。
19.根据实施方案18的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中所述C5环烷基是双环。
20.根据实施方案6的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中R7选自C7环烷基，所述C7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代。
21.根据实施方案20的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中所述C7环烷基是双环。
22.根据实施方案20的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中所述C7环烷基是三环。
23.一种具有选自描述于图1中的式中任一者的式的化合物，其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
24.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
25.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
26.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
27.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
28.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
29.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
30.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
31.根据实施方案1的化合物，其具有下式：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
32.根据实施方案1的化合物，其具有下式中的任一者：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
33.根据实施方案1的化合物，其具有下式中的任一者：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
34.根据实施方案1的化合物，其具有以下各式中的任一者：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
35.一种药物组合物，其包含至少一种选自实施方案1-34中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的化合物和任选地以下各项中的一者或多者：
(a)化合物II：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物；
(b)化合物III：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物；和
(c)药学上可接受的载体。
36.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用实施方案1-34中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物；或根据实施方案35的药物组合物。
37.一种制备下式(X)化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐反应以生成式(X)化合物或其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物：
其中在所述式中的每一者中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R3独立地选自任选地被一个或多个羟基取代的C1-C4烷基，或任选地两个孪位R3与其所连接的碳原子一起形成C3-4环烷基；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；
-p是0、1或2；并且
-q是0、1、2、3、4、5、6、7或8。
38.如实施方案37的方法，其中Y2是N；并且各Y1是CH。
39.如实施方案37或38的方法，其中式(F)化合物或其盐与式(G)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
40.如实施方案37至39中任一者的方法，其中采用式(G)化合物的盐。
41.如实施方案40的方法，其中式(G)化合物的所述盐为式(G)化合物的HCl盐。
42.一种制备式(F)化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐反应以生成式(F)化合物或其盐：
其中在所述式中的每一者中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-各R5独立地选自氢和C1-C4烷基；
-各R6选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；并且
-p是0、1或2。
43.如实施方案42的方法，其中Y2是N；并且Y1是CH。
44.如实施方案42或43的方法，其中式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
45.如实施方案42或43的方法，其中式(D)化合物或其盐与式(E)化合物或其盐的所述反应包括使式(D)化合物与偶合试剂反应且随后与式(E)化合物在碱存在下反应。
46.一种制备下式化合物或其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使其中Xa是F或Cl的式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐反应以生成所述化合物或其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物：
其中式(F-1)中的Xa是F或Cl。
47.如实施方案46的方法，其中式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
48.如实施方案46或47的方法，其中采用式(G-1)化合物的盐。
49.如实施方案48的方法，其中式(G-1)化合物的所述盐是式(G-1)化合物的HCl盐。
50.一种制备式(F-1)化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使式(D-1)化合物和式(E-1)化合物反应以生成式(F-1)化合物或其盐：
其中在所述式中的每一者中，Xa是F或Cl。
51.如实施方案50的方法，其中式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
52.如实施方案50的方法，其中式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的所述反应包括使式(D-1)化合物与偶合试剂反应且随后与式(E-1)化合物在碱存在下反应。
53.一种制备式(D)化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括：
(i)使式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐反应以生成式(C)化合物或其盐：
和
(ii)水解式(C)化合物的-C(O)ORa基团以生成式(D)化合物或其盐，
其中在所述式中的每一者中：
-Y1和Y2中的一者是N且另一者是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；并且
-m是0、1、2或3。
54.如实施方案53的方法，其中Y2是N；并且Y1是CH。
55.如实施方案53或54的方法，其中所述-C(O)ORa基团的所述水解是在碱或酸存在下进行。
56.如实施方案53-55中任一者的方法，其中式(A)化合物或其盐与式(B)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
57.如实施方案53-56中任一者的方法，其中Ra是乙基或叔丁基。
58.一种制备式(D-1)化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括：
(i)使式(A-1)化合物或其盐和式(B-1)化合物或其盐反应以生成式(C-1)化合物或其盐：
和
(ii)水解式(C-1)化合物或其盐的-C(O)ORa基团以生成式(D-1)化合物或其盐，
其中在所述式中的每一者中，各Ra独立地选自C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
59.如实施方案58的方法，其中所述-C(O)ORa基团的所述水解是在碱或酸存在下进行。
60.如实施方案58或59的方法，其中式(A-1)化合物或其盐和式(B-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
61.如实施方案58-60中任一者的方法，其中Ra是乙基或叔丁基。
62.一种式(F)化合物或其盐：
或上述任一者的氘化衍生物，其中在所述式中的每一者中：
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；并且
-p是0、1或2。
63.根据实施方案62的化合物，其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Y2是N；并且各Y1是CH。
64.一种式(F-1)化合物或其盐：
或上述任一者的氘化衍生物，其中Xa是F或Cl。
65.一种式(C)化合物或(D)或其盐：
或上述任一者的氘化衍生物，其中在所述式中的每一者中：
-Y1和Y2中的一者独立地是N且另一者独立地是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Ra是C1-C4烷基；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；并且
-m是0、1、2或3。
66.根据实施方案65的化合物，其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中各Y2独立地是N；并且各Y1独立地是CH。
67.根据实施方案65的化合物，其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是乙基或叔丁基。
68.一种式(C-1)或(D-1)的化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物：
其中Ra是C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
69.根据实施方案68的化合物，其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是乙基或叔丁基。
70.一种式(A-1)、(C-1)或(D-1)的化合物或其盐或上述任一者的氘化衍生物：
其中Ra是C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
71.至少一种选自实施方案1-34中任一者的化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的化合物和任选地以下各项中的一者或多者的用途：
(a)化合物II：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物；和
(b)化合物III：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物，其用于治疗囊性纤维化。
72.一种化合物1的晶型A：
73.根据实施方案72的晶型A，其呈大体上纯的形式。
74.根据实施方案72的晶型A，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2、7.6±0.2、9.6±0.2、12.4±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、16.4±0.2、18.2±0.2和18.6±0.2。
75.根据实施方案72的晶型A，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2和18.6±0.2。
76.根据实施方案72的晶型A，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2、13.1±0.2、18.2±0.2。
77.根据实施方案72的晶型A，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：6.6±0.2、9.6±0.2、13.1±0.2、15.2±0.2、18.2±0.2和18.6±0.2。
78.根据实施方案72的晶型A，其特征在于大体上类似于图2中者的X射线粉末衍射图。
79.一种化合物1的晶型A，其是通过包括以下的方法来制备：去溶剂化至少一种选自晶型M、晶型E、晶型P1、晶型P2和晶型AA2的化合物1的晶型。
80.一种化合物1的晶型A，其是通过包括以下的方法来制备：去溶剂化至少一种选自以下的溶剂合物：化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物和异丁酸溶剂合物(例如，化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物和异丁酸溶剂合物，另外例如，化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物和环丁砜溶剂合物，以及另外例如，化合物1的甲醇溶剂合物和乙醇溶剂合物)，随后使所得去溶剂化物经受在室温下真空干燥12至100小时。
81.至少一种化合物1的溶剂合物：
其选自化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、异丁酸溶剂合物、苯甲醚溶剂合物、甲基丁基酮溶剂合物和二甲苯溶剂合物。
83.一种化合物1的晶型M：
84.根据实施方案83的晶型M，其呈大体上纯的形式。
85.根据实施方案83的晶型M，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
86.根据实施方案83的晶型M，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
87.根据实施方案83的晶型M，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、17.8±0.2和13.1±0.2。
88.根据实施方案83的晶型M，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
89.根据实施方案83的晶型M，其特征在于大体上类似于图13中者的X射线粉末衍射图。
90.一种化合物1的晶型E：
91.根据实施方案90的晶型E，其呈大体上纯的形式。
92.根据实施方案90的晶型E，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.8±0.2和18.9±0.2。
93.根据实施方案90的晶型E，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
94.根据实施方案90的晶型E，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：12.8±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
95.根据实施方案90的晶型E，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
96.根据实施方案90的晶型E，其特征在于大体上类似于图14中者的X射线粉末衍射图。
97.一种制备化合物1的晶型A的方法：
其包括在50℃至85℃范围内的温度下搅拌化合物1于溶剂系统中的溶液或悬浮液。
98.一种制备化合物1的晶型A的方法：
其包括去溶剂化选自以下的化合物1的溶剂合物：化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、异丁酸溶剂合物、苯甲醚溶剂合物、甲基丁基酮溶剂合物和二甲苯溶剂合物。
99.一种化合物1的钾盐的晶型X：
100.根据实施方案99的晶型X，其呈大体上纯的形式。
101.根据实施方案99的晶型X，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2和17.0±0.2。
102.如实施方案99的晶型X，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2和17.0±0.2。
103.根据实施方案99的晶型X，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2和13.0±0.2。
104.根据实施方案99的晶型X，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2和17.0±0.2。
105.如实施方案99的晶型X，其特征在于大体上类似于图15中者的X射线粉末衍射图。
106.一种化合物1的钠盐的晶型Y：
107.根据实施方案106的晶型Y，其呈大体上纯的形式。
108.根据实施方案106的晶型Y，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2和18.0±0.2。
109.根据实施方案106的晶型Y，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2和18.0±0.2
110.根据实施方案106的晶型Y，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.7±0.2和13.2±0.2。
111.根据实施方案106的晶型Y，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2和18.0±0.2。
112.根据实施方案106的晶型Y，其特征在于大体上类似于图16中者的X射线粉末衍射图。
113.一种固体分散物，其包含化合物1和聚合物。
114.如实施方案113的固体分散物，其包含以所述固体分散物的总重量计50wt％的化合物1和50wt％的聚合物或以所述固体分散物的总重量计80wt％的化合物1和20wt％的聚合物。
115.如实施方案113或114的固体分散物，其中所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
116.一种医药配制物，其包含至少一种如实施方案72-96和99-112中任一者的晶型和药学上可接受的载体。
117.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用至少一种如实施方案72-96和199-112中任一者的晶型。
118.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用如实施方案113-115中任一者的固体分散物。
119.一种化合物1的晶型P2：
120.根据实施方案119的晶型P2，其呈大体上纯的形式。
121.根据实施方案119的晶型P2，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.2±0.2、10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
122.根据实施方案119的晶型P2，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
123.根据实施方案119的晶型P2，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2和17.6±0.2。
124.根据实施方案119的晶型P2，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
125.如实施方案119的晶型P2，其特征在于大体上类似于图17中者的X射线粉末衍射图。
其它实施方案包括：
A.一种化合物1，其具有式
B.一种化合物1的药学上可接受的盐，其具有式
C.一种药物组合物，其包含：
(i)下式的化合物1
和
(ii)药学上可接受的载体。
D.如实施方案C的药物组合物，其进一步包含化合物II：
E.如实施方案C的药物组合物，其进一步包含化合物II的药学上可接受的盐：
F.如实施方案C的药物组合物，其进一步包含化合物III：
G.如实施方案C的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
H.如实施方案D的药物组合物，其进一步包含化合物III：
I.如实施方案D的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
J.如实施方案E的药物组合物，其进一步包含化合物III：
K.如实施方案E的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
L.一种药物组合物，其包含：
(A)下式的化合物1的药学上可接受的盐
和
(B)药学上可接受的载体。
M.如实施方案L的药物组合物，其进一步包含化合物II：
N.如实施方案L的药物组合物，其进一步包含化合物II的药学上可接受的盐：
O.如实施方案L的药物组合物，其进一步包含化合物III：
P.如实施方案L的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
Q.如实施方案M的药物组合物，其进一步包含化合物III：
R.如实施方案M的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
S.如实施方案M的药物组合物，其进一步包含化合物III：
T.如实施方案M的药物组合物，其进一步包含化合物III的药学上可接受的盐：
U.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用下式的化合物1
V.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用下式化合物1的药学上可接受的盐
W.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含以下的药物组合物：
(A)下式的化合物1
和
(B)药学上可接受的载体。
X.一种治疗囊性纤维化的方法，其包括向有需要的患者施用包含以下的药物组合物：
下式化合物1的药学上可接受的盐
和
药学上可接受的载体。
一般实验程序
下文实施例的某些缩写的定义如下文所概述：
Boc酸酐((Boc)2O)：二碳酸二叔丁酯
CDI：羰基二咪唑
DABCO：1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU：1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA(DIPEA；N,N-二异丙基乙胺)
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
Et2O：乙醚
EtOH：乙醇
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
IPA：异丙醇
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮
MTBE：甲基叔丁基醚
TBS-Cl：叔丁基二甲基硅基氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
p-TsOH：对甲苯磺酸
TPPO-DIAD复合物：氧化三苯膦与偶氮二甲酸二异丙酯的复合物
除非另有说明，否则试剂和起始物质是通过商业来源获得且不经纯化即使用。在以分别400MHz和100MHz的1H和13C共振频率操作的Bruker Biospin DRX 400MHz FTNMR光谱仪或300MHz NMR光谱仪上获取质子和碳NMR光谱。使用宽带观察(BBFO)探针利用20Hz样品旋转以分别0.1834和0.9083的Hz/Pt数字分辨率获取一维质子和碳光谱。所有质子和碳光谱都在温度控制下在30℃下使用标准的先前公开的脉冲序列和常规处理参数来获取。通过反相UPLC使用Waters制造的Acquity UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒子)(pn：186002350)和以1-99％移动相B运行3.0分钟的双重梯度来测定化合物的最终纯度。移动相A＝H2O(0.05％CF3CO2H)。移动相B＝CH3CN(0.035％CF3CO2H)。流速＝1.2mL/min，进样体积＝1.5μL，并且柱温度＝60℃。通过对两个UV迹线(220nm,254nm)的曲线下面积(AUC)求平均值来计算最终纯度。低分辨率质谱是报告为使用配备有电喷雾离子化(ESI)源且能够实现0.1Da的质量准确度和1000(分辨率无单位)的最小分辨率的单一四极杆质谱仪在检测范围内获得的[M+H]+物质。使用手性气相色谱(GC)分析(15分钟)在Agilent7890A/MSD 5975C仪器上使用Restek Rt-βDEXcst(30m×0.25mm×0.25um_df)柱利用2.0mL/min流速(H2载气)在220℃的进样温度和120℃的柱温箱温度下测定(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的光学纯度。
粉末X射线衍射
在室温下使用PANalytical’s X-pert Pro衍射仪利用铜辐射进行粉末x射线衍射测量。入射光束源包括可变发散狭缝以确保样品上和衍射光束侧上的照明长度恒定；使用快速线性固态检测器，其中以扫描模式测得的活性长度为2.12度2θ。将粉末样品包装于零背景硅夹持具的凹陷区域上并进行旋转以实现优选统计。从4至40度2θ以0.017度的步长和15.5s的扫描步进时间测量对称扫描。
图2显示化合物1的形式A的XRPD光谱。形式A的单晶结构已经阐明。晶体结构证实分子的绝对构形，并且所计算XRPD图案显示与实验图案具有良好一致性。化合物1的形式A以P212121的斜方单位晶胞形成，a＝15.74，b＝22.86，c＝26.59(埃)，α＝β＝γ＝90，Z＝12V＝9575，Flack＝0.08。本领域技术人员将认识到所述晶体参数可能存在变化，这根据(例如)温度、压力或仪器间的可变性而定。
图3显示与XRD计算值(底部)相比的化合物1的形式A的XRPD实测值(顶部)，所述XRPD实测值是从单晶数据计算。图3显示图3的化合物1的形式A的XRPD实测值和计算值的重叠。
图5显示通过50wt％化合物1于HPMCAS-HG中的喷雾干燥分散物(SDD)制备的非晶型化合物1的XRPD光谱。
调节式差示扫描量热法(MDSC)
使用MDSC来测定非晶型材料的玻璃转变温度。MDSC是使用TA Discovery DSC差示扫描量热计(TA Instruments,New Castle,DE)来进行。所述仪器是利用铟来校准。将大约1-3mg的样品称重至使用带一个孔的盖卷曲的密封盘中。在1分钟内从-20℃至200℃以2℃/min的加热速率以+/-1℃的调节扫描MDSC样品。收集数据并通过TA Instruments Trios软件(TA Instruments,New Castle,DE)进行分析。
图6显示50wt％化合物1于HPMCAS-HG中的喷雾干燥分散物(SDD)的MDSC光谱且显示SDD具有约106℃的中点温度。
单晶分析
在配备有Mo Kα辐射或Cu Kα辐射(λ＝1.5478)和CCD检测器的Bruker衍射仪上在100K或298K下获取X射线衍射数据。拆分结构并使用SHELX程序进行精修(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst.,(2008)A64,112-122)。
热重分析(TGA)
使用TGA来研究所表征批料中残留溶剂的存在，并且鉴别样品发生分解的温度。在TA Discovery热重分析仪或等效仪器上收集TGA数据。从25℃至350℃以10℃/min的加热速率扫描大约1-5mg重量的样品。收集数据并通过Trios软件(TA Instruments,New Castle,DE)进行分析或通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集并通过Universal分析软件(TA Instruments,New Castle,DE)进行分析。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2000或等效仪器获取DSC数据。将具有介于1mg与10mg之间的重量的样品称重至铝盘中。将此盘置于量热计池中的样品位置中。将空盘置于参考位置中。闭合量热计池并使氮流通过所述池。设置加热程序以将样品以10℃/min的加热速率加热到200-350℃的温度。当完成运行时，使用系统软件中的DSC分析程序来分析数据。在高于和低于观察到吸热的温度范围的基线温度点之间对所观察到的吸热和放热进行积分。所报告数据为分解起始温度、峰温度和焓。
合成实例
化合物II：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的合成
步骤1：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯和2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯
将碳酸铯(8.23g,25.3mmol)添加到2-(6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯(3.0g,8.4mmol)和4-甲基苯磺酸(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯(7.23g,25.3mmol)于DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(17mL)中的混合物中。将反应物在氮气氛围下在80℃下搅拌46小时。然后将混合物分配于乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物为含有上文所显示的两种产物的粘性褐色油状物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸苄酯，ESI-MS m/z计算值470.2，实测值471.5(M+1)+。保留时间2.20分钟。2-(1-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙酸((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲酯，ESI-MS m/z计算值494.5，实测值495.7(M+1)+。保留时间2.01分钟。
步骤2：(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇
将在步骤(A)中获得的粗制反应混合物溶解于THF(四氢呋喃)(42mL)中并在冰水浴中冷却。逐滴添加LiAlH4(16.8mL 1M溶液,16.8mmol)。在完成添加之后，将混合物再搅拌5分钟。通过添加水(1mL)、15％ NaOH溶液(1mL)然后用水(3mL)淬灭反应。经由硅藻土过滤混合物，并且用THF和乙酸乙酯洗涤固体。浓缩滤液并通过柱色谱(30-60％乙酸乙酯-己烷)纯化，以获得褐色油状(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.68g，87％，经2步)。ESI-MS m/z计算值366.4，实测值367.3(M+1)+。保留时间1.68分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(d,J＝13.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.94(t,J＝5.4Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.76-3.74(m,1H),3.63-3.53(m,2H),1.42(s,3H),1.38-1.36(m,6H)和1.19(s,3H)ppm。(DMSO为二甲基亚砜)。
步骤3：(R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇
将(R)-2-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(2.5g,6.82mmol)溶解于乙醇(70mL)中并用N2冲洗反应物。然后添加Pd-C(250mg,5wt％)。用氮再次冲洗反应物，然后在H2(atm)下搅拌。2.5小时后，通过LCMS观察到仅部分转化为产物。通过硅藻土过滤反应物并浓缩。使残余物再经受上述条件。2小时后，LCMS指示完全转化为产物。通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩滤液以得到产物(1.82g,79％)。ESI-MS m/z计算值336.2，实测值337.5(M+1)+。保留时间0.86分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝12.6Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.79-4.76(m,1H),4.46(s,2H),4.37-4.31(m,3H),4.06(dd,J＝6.1,8.3Hz,1H),3.70-3.67(m,1H),3.55-3.52(m,2H),1.41(s,3H),1.32(s,6H)和1.21(s,3H)ppm。
步骤4：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将DMF(3滴)添加到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(1.87g,7.7mmol)和亚硫酰氯(1.30mL,17.9mmol)的搅拌混合物中。1小时后，形成澄清溶液。在真空下浓缩溶液，然后添加甲苯(3mL)且再次浓缩混合物。将甲苯步骤再重复一次并将残余物置于高真空上并保持10分钟。然后将酰氯溶解于二氯甲烷(10mL)中并将其添加到(R)-2-(5-氨基-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.8g,5.4mmol)和三乙胺(2.24mL,16.1mmol)于二氯甲烷(45mL)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌1小时。用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤反应物，经MgSO4干燥并浓缩以得到产物(3g,100％)。ESI-MS m/z计算值560.6，实测值561.7(M+1)+。保留时间2.05分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,3H),6.24(s,1H),4.51-4.48(m,1H),4.39-4.34(m,2H),4.08(dd,J＝6.0,8.3Hz,1H),3.69(t,J＝7.6Hz,1H),3.58-3.51(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.39(s,3H),1.34-1.33(m,6H),1.18(s,3H)和1.14-1.12(m,2H)ppm。
步骤5：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺
将(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺(3.0g,5.4mmol)溶解于甲醇(52mL)中。相继添加水(5.2mL)和p-TsOH.H2O(对甲苯磺酸水合物)(204mg,1.1mmol)。将反应物在80℃下加热45分钟。浓缩溶液，然后将其分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3溶液之间。将乙酸乙酯层经MgSO4干燥并浓缩。通过柱色谱(50-100％乙酸乙酯-己烷)纯化残余物以得到产物。(1.3g,47％,ee>98％，通过SFC)。ESI-MS m/z计算值520.5，实测值521.7(M+1)+。保留时间1.69分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.33-7.30(m,2H),6.22(s,1H),5.01(d,J＝5.2Hz,1H),4.90(t,J＝5.5Hz,1H),4.75(t,J＝5.8Hz,1H),4.40(dd,J＝2.6,15.1Hz,1H),4.10(dd,J＝8.7,15.1Hz,1H),3.90(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.48-3.33(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.35(s,3H),1.32(s,3H)和1.14-1.11(m,2H)ppm。
化合物III：N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成
部分A：4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸的合成
步骤1：2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯
将苯胺(25.6g,0.275mol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(62.4g,0.288mol)的混合物在140-150℃下加热2h。使混合物冷却到室温并在减压下干燥，以得到固体状2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6)δ11.00(d,1H),8.54(d,J＝13.6Hz,1H),7.36-7.39(m,2H),7.13-7.17(m,3H),4.17-4.33(m,4H),1.18-1.40(m,6H)。
步骤2：4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
用2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙酯(26.3g,0.100mol)、多磷酸(270g)和磷酰氯(750g)添加安装有机械搅拌器的1L三颈烧瓶。将混合物加热到70℃并搅拌4h。使混合物冷却到室温并过滤。用Na2CO3水溶液处理残余物，过滤，用水洗涤并干燥。获得浅褐色固体状4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(15.2g,70％)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(15g,69mmol)悬浮于氢氧化钠溶液(2N,150mL)中并在回流下搅拌2h。冷却后，过滤混合物，并用2NHCl将滤液酸化至pH 4。经由过滤收集所得沉淀物，用水洗涤并在真空下干燥以得到淡白色固体状4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(10.5g,92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ15.34(s,1H),13.42(s,1H),8.89(s,1H),8.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(m,1H)。
部分B：N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的合成
步骤1：碳酸2,4-二-叔丁基-苯酯甲酯
将氯甲酸甲酯(58mL,750mmol)逐滴添加到在冰水浴中冷却到0℃的2,4-二-叔丁基-苯酚(103.2g,500mmol)、Et3N(139mL,1000mmol)和DMAP(3.05g,25mmol)于二氯甲烷(400mL)中的溶液中。使混合物升温到室温，同时搅拌过夜，然后通过硅胶(约1L)使用10％乙酸乙酯-己烷(约4L)作为洗脱剂过滤。浓缩合并的滤液以得到黄色油状碳酸2,4-二-叔丁基-苯酯甲酯(132g,定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.30(s,9H),1.29(s,9H)。
步骤2：碳酸2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酯甲酯和碳酸2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酯甲酯
向在冰水浴中冷却的碳酸2,4-二-叔丁基-苯酯甲酯(4.76g,180mmol)于浓硫酸(2mL)中的搅拌混合物中添加硫酸(2mL)和硝酸(2mL)的冷却的混合物。所述添加缓慢进行以使反应温度不超过50℃。将反应物搅拌2h同时升温到室温。然后将反应混合物添加到冰水中并将其萃取到乙醚中。干燥(MgSO4)醚层，浓缩并通过柱色谱(0-10％乙酸乙酯-己烷)纯化以得到碳酸2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酯甲酯和碳酸2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酯甲酯的淡黄色固体状混合物(4.28g)，其直接用于下一步骤中。
步骤3：2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚和2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚
将碳酸2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酯甲酯和碳酸2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酯甲酯的混合物(4.2g,14.0mmol)溶解于MeOH(65mL)中，之后添加KOH(2.0g,36mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后通过添加浓HCl使反应混合物呈酸性(pH 2-3)并将其分配于水与乙醚之间。干燥(MgSO4)醚层，浓缩并通过柱色谱(0-5％乙酸乙酯-己烷)纯化，以得到2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚(1.31g,29％，经2步)和2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚。2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H、OH),7.34(s,1H),6.83(s,1H),1.36(s,9H),1.30(s,9H)。2,4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),1.47(s,9H),1.34(s,9H)。
步骤4：5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚
向2,4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚(1.86g,7.40mmol)和甲酸铵(1.86g)于乙醇(75mL)中的回流溶液中添加活性碳载Pd-5wt％(900mg)。将反应混合物在回流下搅拌2h，冷却到室温并通过硅藻土过滤。用甲醇洗涤硅藻土并浓缩合并的滤液以得到灰色固体状5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚(1.66g,定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H、OH),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.39(s,2H,NH2),1.27(m,18H)；HPLC保留时间2.72min,10-99％CH3CN,5min运行；ESI-MS222.4m/z[M+H]+。
步骤5：N-(5-羟基-2,4-二-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺
在周围温度下向4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(35.5g,188mmol)和HBTU(85.7g,226mmol)于DMF(280mL)中的悬浮液中添加Et3N(63.0mL,451mmol)。混合物变得均匀并将其搅拌10min，之后以小份添加5-氨基-2,4-二-叔丁基-苯酚(50.0g,226mmol)。在周围温度下将混合物搅拌过夜。混合物在反应过程中变得异质。在所有酸都消耗(LC-MS分析,MH+190,1.71min)之后，在真空中去除溶剂。将EtOH(乙醇)添加到橙色固体材料中以产生浆液。在不将系统置于真空下的情况下将混合物在旋转蒸发器(浴温65℃)上搅拌15min。过滤混合物并用己烷洗涤所捕获固体，以得到为EtOH晶体盐(crystalate)的白色固体。将Et2O(乙醚)添加到中上文所获得的固体中直至形成浆液为止。在不将系统置于真空下的情况下将混合物在旋转蒸发器(浴温25℃)上搅拌15min。过滤混合物并捕获固体。将此程序进行总共五次。将在第五次沉淀之后获得的固体置于真空下过夜，以得到N-(5-羟基-2,4-二-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(38g,52％)。HPLC保留时间3.45min，10-99％ CH3CN，5min运行；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),11.83(s,1H),9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.33(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.83-7.79(m,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.17(s,1H),7.10(s,1H),1.38(s,9H),1.37(s,9H)；ESI-MS m/z计算值392.21；实测值393.3[M+H]+。
化合物IV：3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的合成
可根据方案IV-A至IV-D通过使酰氯部分与胺部分偶合来制备化合物IV。
方案IV-A.酰氯部分的合成。
方案IV-A描述1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羰基氯的制备，其在方案IV-C中用于制备化合物IV的酰胺键联。
起始物质2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸是购自Saltigo(Lanxess公司的子公司)。将2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸中的羧酸部分还原为一级醇，随后使用亚硫酰氯(SOCl2)将其转化为相应氯化物，得到5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，随后使用氰化钠将其转化为2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈。用碱和1-溴-2-氯乙烷处理2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈，得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲腈。使用碱将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲腈中的腈部分转化为羧酸以得到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸，使用亚硫酰氯将其转化为所需酰氯。
方案IV-B.酰氯部分的替代合成。
方案IV-B描述必需酰氯的替代合成。使5-溴甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯与氰基乙酸乙酯在钯催化剂存在下偶合以形成相应α氰基乙酯。将酯部分皂化成羧酸得到氰基乙基化合物IV。在碱存在下用1-溴-2-氯乙烷烷基化氰基乙基化合物，得到氰基环丙基化合物。用碱处理氰基环丙基化合物得到羧酸盐，通过用酸处理将所述羧酸盐转化为羧酸。然后使用氯化剂(例如亚硫酰氯或诸如此类)将羧酸转化为酰氯。
方案IV-C.胺部分的合成。
方案IV-C描述必需3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的制备，使其与方案IV-C中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羰基氯偶合以得到化合物IV。2-溴-3-甲基吡啶与3-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸的钯催化的偶合得到3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯，随后将其转化为所需化合物。
方案IV-D.3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的酸盐的形成。
方案IV-D描述使用三乙胺和4-二甲基氨基吡啶的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷羰基氯与3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的偶合，最初得到化合物IV的叔丁酯。
化合物的合成
化合物1的合成
部分A：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成
步骤1：2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯
将四氢呋喃(THF,4.5L)添加到20L玻璃反应器中并在N2和室温下搅拌。然后将2-硝基丙烷(1.5kg,16.83mol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.282kg,8.42mol)添加至反应器，并使电热套温度增加到50℃。在反应器内容物接近50℃后，经100分钟缓慢添加甲基丙烯酸甲酯(1.854kg,18.52mol)。将反应温度保持在50℃或接近50℃并持续21小时。在真空中浓缩反应混合物，然后将其转移回至反应器并用甲基叔丁基醚(MTBE)(14L)稀释。添加2M HCl(7.5L)，并将此混合物搅拌5分钟，然后使其沉降。观察到两个透明层，下部黄色水相和上部绿色有机相。去除水层，并且与2M HCl(3L)一起再次搅拌有机层。分离后，再合并HCl洗涤液且与MTBE(3L)一起搅拌5分钟。去除水层，并在反应器中合并所有有机层且与水(3L)一起搅拌5分钟。分离后，在真空中浓缩有机层，以得到混浊绿色油状物。用MgSO4处理粗产物并过滤，以得到澄清绿色油状2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.16kg,99％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,3H),2.56-2.35(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.57(s,3H),1.55(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯的合成
向反应器中添加纯化水(2090L；10体积)，然后添加磷酸二氢钾(27kg,198.4摩尔；对于水添加13g/L)。用20％(w/v)碳酸钾溶液将反应器内容物的pH值调节到pH 6.5(±0.2)。向反应器中添加外消旋2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(209kg；1104.6摩尔)和Palatase 20000L脂肪酶(13L，15.8kg；0.06体积)。
将反应混合物调节到32±2℃并搅拌15-21小时，并使用恒定pH法(pH stat)通过自动添加20％碳酸钾溶液保持pH 6.5。当外消旋起始物质转化为>98％ee的S对映异构体时(如通过手性GC所测定)，切断外部加热。然后向反应器中添加MTBE(35L；5体积)，并用MTBE(3次，400-1000L)萃取水层。用Na2CO3水溶液(4次，522L，18％w/w2.5体积)、水(523L；2.5体积)和10％ NaCl水溶液(314L,1.5体积)洗涤合并的有机萃取物。在真空中浓缩有机层，以得到可移动黄色油状(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(>98％ee，94.4kg；45％产率)。
步骤3：(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮的合成
用N2吹扫20L反应器。用DI水冲洗的潮湿Ni(2800级，250g)、(2S)-2,4-二甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1741g,9.2mol)和乙醇(13.9L,8体积)依序添加容器。以900rpm搅拌反应物，并用H2冲洗反应器并保持在约2.5巴(bar)。然后使反应混合物升温到60℃并保持5小时。冷却反应混合物并过滤以去除Raney镍，并用乙醇(3.5L,2体积)冲洗固体滤饼。将产物的乙醇溶液与第二等大小的批料合并，并在真空中浓缩以使减少至最小体积的乙醇(约1.5体积)。添加庚烷(2.5L)，并将悬浮液再次浓缩至约1.5体积。将此重复3次；使所得悬浮液冷却到0-5℃，在抽吸下过滤，并用庚烷(2.5L)洗涤。将产物在真空下干燥20分钟，然后转移到干燥盘并在真空烘箱中在40℃下干燥过夜，以得到白色结晶固体状(3S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮(2.042kg,16.1mol,87％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.39(s,1H),2.62(ddq,J＝9.9,8.6,7.1Hz,1H),2.17(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),1.56(dd,J＝12.5,9.9Hz,1H),1.31(s,3H),1.25(s,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷盐酸盐的合成
用铝氢化锂团粒(2.5kg,66mol)和无水THF(60L)添加玻璃衬里的120L反应器并升温到30℃。经2小时用于THF(25L)中的(S)-3,5,5-三甲基吡咯烷-2-酮(7.0kg,54mol)添加所得悬浮液，同时将反应温度保持在30至40℃。在完成添加之后，使反应温度增加到60-63℃并保持过夜。使反应混合物冷却到22℃，然后通过添加乙酸乙酯(EtOAc)(1.0L,10摩尔)、随后THF(3.4L)和水(2.5kg,2.0当量)的混合物然后用水(1.75kg)与50％氢氧化钠水溶液(750g,相对于铝2当量水与1.4当量氢氧化钠)的混合物、随后7.5L水小心淬灭。在完成添加之后，使反应混合物冷却到室温，并且通过过滤去除固体并用THF(3×25L)洗涤。合并滤液和洗涤液并用5.0L(58摩尔)37％ HCl水溶液(1.05当量)处理同时保持温度低于30℃。通过真空蒸馏将所得溶液浓缩成浆液。添加异丙醇(8L)并通过真空蒸馏将溶液浓缩至接近干燥。添加异丙醇(4L)，并通过升温到约50℃浆化产物。添加MTBE(6L)，并使浆液冷却到2-5℃。通过过滤收集产物并用12L MTBE冲洗并在真空烘箱(55℃/300托(torr)/N2排气)中干燥，以得到白色结晶固体状(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷·HCl(6.21kg,75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(br d,2H),3.33(dd,J＝11.4,8.4Hz,1H),2.75(dd,J＝11.4,8.6Hz,1H),2.50-2.39(m,1H),1.97(dd,J＝12.7,7.7Hz,1H),1.42(s,3H),1.38(dd,J＝12.8,10.1Hz,1H),1.31(s,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。
部分B：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)的制备
起始物质的制备：
3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇
用机械搅拌器、冷却浴、另一漏斗和J-Kem温度探针安装1L 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用铝氢化锂(LAH)团粒(6.3g,0.1665mol)添加容器。然后在氮气氛围下用四氢呋喃(200mL)添加容器。将混合物在室温下搅拌0.5小时以容许团粒溶解。然后用于水中的碎冰添加冷却浴并使反应温度降低到0℃。用3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙酸(20g,0.1281mol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液添加加料漏斗且经1小时逐滴添加澄清淡黄色溶液。在完成添加之后，使混合物缓慢升温到室温并继续搅拌24小时。在冷却浴中用碎冰水使悬浮液冷却到0℃，然后通过极其缓慢且逐滴的添加水(6.3ml)、随后氢氧化钠溶液(15重量％；6.3mL)，然后最后用水(18.9mL)来淬灭。记录所得白色悬浮液的反应温度为5℃。将悬浮液在约5℃下搅拌30分钟，然后通过20mm硅藻土层过滤。用四氢呋喃(2×100mL)洗涤滤饼。将滤液经硫酸钠(150g)干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液，以得到含有产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇于THF中的混合物(73％重量产物(约10.95g)和27wt.％THF，如通过1H-NMR所测定)的澄清无色油状物(15g)。在大气压力下使用30cm Vigreux柱蒸馏来自旋转蒸发的馏出物以得到8.75g含有60％重量THF和40％重量产物(约3.5g)的残余物。估计产物的总量是14.45g(79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.99(t,J＝5.7Hz,1H),3.38(dd,J＝5.8,0.9Hz,2H),1.04(d,J＝0.9Hz,6H)。
3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
启动50L Syrris受控反应器并将电热套设为20℃，在150rpm、回流冷凝器(10℃)和氮气吹扫下搅拌。添加MeOH(2.860L)和(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643kg,22.76mol)并将反应器盖上盖。将反应物加热到40℃的内部温度并将系统设定为保持电热套温度为40℃。经由加料漏斗经30min逐份添加肼水合物(1300g 55w/w％,22.31mol)。将反应物加热到60℃并保持1h。使反应混合物冷却到20℃并逐份添加三乙胺(2.483kg,3.420L,24.54mol)(放热)，保持反应温度<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(4.967kg,5.228L,22.76mol)于MeOH(2.860L)中的溶液，保持温度<45℃。将反应混合物在20℃下搅拌16h。部分地浓缩反应溶液以去除MeOH，得到澄清浅琥珀色油状物。将所得油状物转移到50L反应器，搅拌并添加水(7.150L)和庚烷(7.150L)。添加导致少量产物沉淀。将水层排放至洁净容器中并过滤界面和庚烷层以分离固体(产物)。将水层转移回至反应器，并将所收集固体放回至反应器中且与水层混合。将滴液漏斗添加到反应器并用乙酸(1.474kg,1.396L,24.54mol)加载，然后开始逐滴添加酸。将电热套设为0℃以吸收淬灭放热。在添加(pH＝5)后，将反应混合物搅拌1h。通过过滤收集固体并用水(7.150L)洗涤，并且用水(3.575L)再洗涤一次并抽干。将结晶固体从过滤器铲出至20L旋蒸球(rotovap bulb)中并添加庚烷(7.150L)。将混合物在45℃下浆化30min，然后蒸馏掉1-2体积的溶剂。过滤旋转蒸发烧瓶中的浆液并用庚烷(3.575L)洗涤固体并抽干。在真空(50℃,15毫巴)中进一步干燥固体以得到粗糙结晶固体状5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2921g,71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),5.90(d,J＝2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。
步骤A：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
用三苯基膦(20.30g,77.40mmol)、随后N-异丙氧基羰基亚胺基氨基甲酸异丙酯(14.99mL,77.40mmol)处理3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇(10g,70.36mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.96g,70.36mmol)于甲苯(130mL)中的混合物并将混合物在110℃下搅拌16小时。在减压下浓缩黄色溶液，用庚烷(100mL)稀释并通过过滤去除沉淀的氧化三苯膦并用庚烷/甲苯4:1(100mL)洗涤。蒸发黄色滤液并通过硅胶色谱利用乙酸乙酯于己烷(0-40％)中的线性梯度纯化残余物以得到灰白色固体状3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(12.3g,57％)。ESI-MS m/z计算值308.13477，实测值309.0(M+1)+；保留时间：1.84分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝3.0Hz,1H),6.15(d,J＝3.0Hz,1H),4.18(s,2H),1.55(s,9H),1.21(s,6H)。
步骤B：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑
用于二噁烷中的4M盐酸(54.75mL,219.0mmol)处理3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(13.5g,43.79mmol)并将混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干燥并用1M NaOH水溶液(100ml)和甲基叔丁基醚(100ml)萃取残余物，用盐水(50ml)洗涤并用甲基叔丁基醚(50ml)萃取。干燥合并的有机相，过滤并蒸发以得到灰白色蜡状固体状3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(9.0g,96％)。ESI-MS m/z计算值208.08235，实测值209.0(M+1)+；保留时间：1.22分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.69(t,J＝2.3Hz,1H),4.06(s,2H),1.19(s,6H)。
步骤C：2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯
用二碳酸二叔丁酯(17g,77.89mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.2g,26.19mmol)接续处理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g,52.08mmol)于THF(210mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。此时，添加HCl 1N(400mL)并将混合物剧烈搅拌约10分钟。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取产物并用水(300mL)和盐水(150mL)洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到12.94g(96％产率)无色油状2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z计算值247.01668，实测值248.1(M+1)+；保留时间：2.27分钟。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.60(s,9H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤D：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
向2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(10.4g,41.9mmol)和3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(9.0g,41.93mmol)于DMF(110mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.53g,54.5mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(706mg,6.29mmol)并将混合物在室温下搅拌16小时。在冷水浴中冷却乳膏状悬浮液并缓慢添加冷水(130mL)。将浓稠悬浮液在室温下搅拌1小时，过滤并用大量水洗涤以得到灰白色固体状2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(17.6g,99％)。ESI-MS m/z计算值419.12234，实测值420.0(M+1)+；保留时间：2.36分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(s,2H),1.57(s,9H),1.24(s,6H)。
步骤E：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(17.6g,40.25mmol)悬浮于用盐酸(34mL 6M,201mmol)处理的异丙醇(85mL)中并加热到回流并保持3小时(在回流下几乎完全进入溶液中且开始再次沉淀)。在回流下用水(51mL)稀释悬浮液并在搅拌2.5h下冷却到室温。通过过滤收集固体，用异丙醇/水1:1(50mL)、大量水洗涤，并在干燥箱中在真空下在45-50℃下在氮排气下干燥过夜，以得到灰白色固体状2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(13.7g,91％)。ESI-MS m/z计算值363.05975，实测值364.0(M+1)+；保留时间：1.79分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.9Hz,1H),4.28(s,2H),1.24(s,6H)。
步骤F：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(582.0μL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2667mmol)和CDI(512mg,3.158mmol)并在室温下搅拌混合物。同时，在单独小瓶中将1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(62mg,0.3185mmol)与氨(于甲醇中)合并，立即形成白色固体。在再搅拌20min之后，通过蒸发去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后添加DBU(100μL,0.6687mmol)并将混合物在60℃下搅拌5分钟，随后添加THF(1mL)，随后将其蒸发。然后将含有于THF中的CDI活化的羧酸的小瓶的内容物添加到含有新形成的磺酰胺和DBU的小瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL柠檬酸(1M)溶液洗涤。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体状产物(137mg,99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值520.09076，实测值521.1(M+1)+；保留时间：0.68分钟。
步骤G：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(685.0μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(137mg,0.2630mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(118mg,0.7884mmol)和碳酸钾(219mg,1.585mmol)并将混合物在130℃下加热16小时。使反应物冷却到室温，并添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，并经由移液去除液体部分并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体并用1M柠檬酸(15mL)洗涤。分离各层并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用甲醇于二氯甲烷(0-10％)中的梯度洗脱进一步纯化所得固体，以得到白色固体状N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(72mg,41％)。ESI-MS m/z计算值597.2345，实测值598.3(M+1)+；保留时间：2.1分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(d,J＝2.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J＝10.4Hz,1H),2.41(t,J＝8.7Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dd,J＝12.4,6.1Hz,1H),1.87(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),1.55(d,J＝11.2Hz,6H),1.42(t,J＝12.0Hz,1H),1.23(s,6H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
替代步骤F和G：
替代步骤F：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
向2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(20.0g,53.89mmol)于THF(78.40mL)中的悬浮液中逐份添加固体羰基二咪唑(大约10.49g,64.67mmol)并将所得溶液在室温下搅拌(观察到从18-21℃轻微放热)。1h后，在1min内以两等份添加固体1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约11.33g,64.67mmol)、随后添加DBU(大约9.845g,9.671mL,64.67mmol)(从19℃到35℃放热)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(118mL)，然后HCl(大约107.8mL 2M,215.6mmol)稀释。分离各相并用乙酸乙酯(78mL)萃取水相。将合并的有机物用水(39.2mL)、然后盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得泡沫状物从1:1异丙醇:庚烷混合物(80mL)结晶，以得到白色固体状2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(26.1g,93％)。ESI-MS m/z计算值520.0，实测值520.9(M+1)+；保留时间：1.83分钟。
替代步骤G：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在具有回流冷凝器的500-mL烧瓶中的DMSO(80.00mL)和1,2-二乙氧基乙烷(20.00mL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(20.0g,38.39mmol),(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约14.36g,95.98mmol)和K2CO3(大约26.54g,192.0mmol)。将反应混合物在120℃下加热16h，然后冷冻到室温。将反应物用DCM(200.0mL)和HCl(大约172.8mL 2M,345.5mmol)水溶液(pH值约1)稀释。分离各相，并用DCM(100.0mL)萃取水相。合并有机相，用水(100.0mL)(3x)洗涤，并干燥(Na2SO4)，以得到琥珀色溶液。通过填塞DCM的硅胶床(80g；4g/g)过滤溶液并用20％ EtOAc/DCM(5×200mL)洗涤。浓缩合并的滤液/洗涤物，以得到22.2g灰白色粉末。将粉末在MTBE(140mL)中浆化30min。通过过滤(纸/烧结玻璃)收集固体，以在风干后得到24g。将固体转移到干燥盘并真空干燥(40℃/200托/N2排气)过夜，以得到20.70g(90％)白色粉末。ESI-MS m/z计算值597.2345，实测值598.0(M+1)+；保留时间：2.18分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.85(s,1H),8.30(d,J＝8.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.86(s,3H),3.44(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),3.09(dd,J＝10.3,7.8Hz,1H),2.67–2.52(m,1H),2.47(s,3H),2.12(dd,J＝12.3,7.8Hz,1H),1.70(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),1.37(s,3H),1.33(s,3H),1.27(s,6H),1.20(d,3H)。
3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑的替代合成
步骤1：3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇的制备
用甲苯(300mL)和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(30g,192.2mmol)加载反应器，盖上盖，在氮气下吹扫。设定反应以将内部温度控制至40℃。建立Vitride的溶液(65％于甲苯中，大约119.6g 65w/w％,115.4mL 65w/w％,384.4mmol)用于经由注射器添加，并且添加是在40℃下开始，并且目标添加温度在40℃与50℃之间。将反应物在40℃下搅拌90min。使反应物冷却到10℃，然后通过缓慢添加水(6mL)淬灭剩余Vitride。逐份添加15％aq NaOH的溶液(30mL)，并且通过碱添加中途沉淀出固体。添加水(60.00mL)。使混合物升温到30℃并保持至少15min。然后使混合物冷却到20℃。去除水层。用水(60mL×3)洗涤有机层，然后用盐水(60mL)洗涤。将经洗涤有机层经Na2SO4、随后经MgSO4干燥。通过硅藻土过滤混合物，并用甲苯(60.00mL)洗涤滤饼并抽干。获得澄清无色溶液形式的产物3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙烷-1-醇(22.5g,82％)。
步骤2：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯的制备
向反应器中添加于甲苯(250g)中的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙烷-1-醇(17.48g,123.0mmol)溶液、3-羟基-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(30.0g,117.1mmol)和PPh3(35.33g,134.7mmol)。将反应物加热到40℃。对DIAD(26.09mL,134.7mmol)进行称重并将其置于注射器中并经10分钟添加，同时保持内部温度在40℃与50℃之间的范围内。然后经30分钟将反应物加热到100℃。在100℃下保持30分钟之后，完成反应，并经15分钟使混合物冷却到70℃。添加庚烷(180.0mL)，并经1小时使电热套使冷却到15℃。(TPPO在约35℃下开始结晶)。过滤(快速)在15℃下搅拌的混合物，用甲苯(60mL)和庚烷(60mL)的预混合溶液洗涤滤饼，然后抽干。将澄清溶液浓缩成蜡状固体(45℃,真空,旋转蒸发器)。获得蜡状固体状粗制3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(53.49g)(回收理论质量的约120％)。
步骤3：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸的制备
在反应器中制备3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙酯(50.0g,131mmol)于2-甲基四氢呋喃(500mL)中的溶液并在40℃下搅拌。然后经30分钟添加部分KOt-Bu(80.85g,720.5mmol)。添加是放热的。在20 53.49g之后，UPLC-MS显示Boc基团完全去除，因此经由注射器经20min逐滴添加水(3.53g,3.53mL,196mmol)以保持反应温度在40℃至50℃之间。然后将混合物搅拌17小时以完成反应。然后使混合物冷却到20℃并添加水(400mL)。停止搅拌并分离各层。将水层中所需产物返回至反应器并弃去有机层。用2-Me-THF(200mL)洗涤水层。添加异丙醇(50.mL)且随后逐滴添加HCl水溶液(131mL 6.0M,786.0mmol)以将pH调节到<3，同时保持温度低于30℃。然后通过过滤分离所得固体并用水(100mL)洗涤滤饼，然后抽干直到获得粘性滤饼为止。然后在55℃下在真空下干燥固体以得到灰白色微细固体状3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(23.25g)。
步骤4：3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑的制备
将3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.0当量)添加到反应器中随后添加DMF(6.0体积，2.6wt当量)。在18-22℃下搅拌混合物。将DBU(0.2当量)以大约45mL/min的速率添加至反应混合物。然后经45分钟使反应温度升高至98-102℃。将反应混合物在98-102℃下搅拌不短于10h。然后经大约1小时使反应混合物冷却到-2℃至2℃且其不分离即用于制备2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯。
2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸的制备的替代程序
步骤1.2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯
用碳酸钾(209g,1.51mol)和DABCO(19.6g,174mmol)处理2,6-二氯烟碱酸乙酯(256g,1.16mol)和3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)-1H-吡唑(242g,1.16mol)于DMF(1.53L)中的溶液。搅拌所得悬浮液，使得从14℃放热至25℃，然后在外部冷却下在20至25℃下保持3天。当以细流添加水(2.0L)同时保持温度低于25℃时使悬浮液冷却到10℃以下。在完成添加之后，将悬浮液再搅拌1h。通过过滤(烧结玻璃/聚合垫)收集固体并用水(2×500-mL)洗涤滤饼并在抽吸下干燥2h，以得到水湿的白色粉末状2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(512g；113％产率)，其不经其它步骤即用于后续反应中。
步骤2.2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)烟碱酸
当添加1M NaOH(1.16L,1.16mol)时，在周围温度(17℃)下搅拌于EtOH(1.14L)和THF(455mL)中的水湿2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(455g,1.16mol；假定100％产率，来自先前步骤)。使反应混合物放热至30℃并在40℃下进一步升温2h。用1M HCl(1.39L,1.39mol)淬灭溶液，立即产生沉淀，其在添加酸时变得更浓稠。使乳膏状悬浮液冷却到室温并搅拌过夜。通过过滤(烧结玻璃/聚合垫)收集固体。用水(2×500-mL)洗涤滤饼。通过抽吸将滤饼干燥1h，但保持湿润。将潮湿固体转移到10-LBuchi烧瓶用于进一步干燥(50℃/20托)，但无效。通过用i-PrOH驱除来干燥的进一步努力也无效。在用i-PrOAc(3L)回填潮湿固体之后实现成功干燥，在60℃(均质化)下加热悬浮液，并再浓缩至干燥(50℃/20托)，以得到干燥的微细白色粉末状2-氯-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)烟碱酸(408g；97％两步产率)。将产物在真空烘箱(50℃/10托/N2排气)中进一步干燥2h，但观察到极少重量损失。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),8.49-8.36(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.28(s,2H),1.24(s,6H)。19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-75.2。KF分析：0.04％水。
2.化合物1的形式A的制备
获得化合物1的晶型A作为以下合成的结果。在具有回流冷凝器的1-L圆底烧瓶中在DMSO(432.0mL)和1,2-二乙氧基乙烷(108.0mL)中合并经合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(108g,207.3mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(77.55g,518.2mmol)与K2CO3(143.2g,1.036mol)。在120℃下加热所得悬浮液并在温度下搅拌过夜。然后用DCM(1.080L)稀释反应物且缓慢添加HCl(933.0mL 2M,1.866mol)。分离液相，并用DCM(540.0mL)萃取水相。合并有机相，用水(540.0mL)(3×)洗涤，然后用(Na2SO4)干燥，以得到琥珀色溶液。添加硅胶(25g)，然后过滤掉干燥剂/硅胶。用DCM(3×50-mL)洗涤滤床。合并有机相并浓缩(40℃/40托)，以得到粗制灰白色固体状N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(198.6g,160％理论值)。用MTBE(750mL)稀释固体，在60℃(外部温度)下升温，并且混合成均质悬浮液。在搅拌下使悬浮液冷却到30℃且通过过滤收集固体，风干，并且真空干燥以得到微细白色粉末状化合物1(111.1g；90％)。
化合物1的晶型A还可通过以下程序获得。在82℃下加热化合物1(150.0g,228.1mmol)于iPrOH(480mL)和水(120mL)中的悬浮液以获得溶液。利用J-Kem控制器以10℃/h的冷却速率冷却溶液。在温度达到74℃之后，利用呈晶型A的化合物1的样品对溶液加晶种。立即出现结晶。使悬浮液冷却到20℃。通过过滤收集固体，用i-PrOH(2×75mL)洗涤，利用抽吸风干，并且真空干燥(55℃/300托/N2排气)以得到白色粉末状化合物1形式A(103.3g)。使样品冷却到约5℃，搅拌1h，然后通过过滤(烧结玻璃/纸)收集固体。用i-PrOH(75mL)(2×)洗涤滤饼，利用抽吸风干，在干燥盘中风干(120.6g大多干燥)，真空干燥(55℃/300托/N2排气)持续4h，然后RT过夜。过夜干燥得到118.3g(87％产率)白色粉末。
化合物1的晶型M(化合物1的甲醇溶剂合物)的制备
将化合物1(游离酸中性形式)(800mg)添加到9.2g甲醇中且形成澄清溶液。添加另外701.2mg化合物1，并形成悬浮液。使温度升高至45℃，此时形成澄清溶液。缓慢冷却溶液，并且沉淀出固体。
化合物1的晶型M的XRPD数据概述于下文中。化合物1的晶型M的X射线粉末衍射图显示于图13中。
表.化合物1的晶型M的XRPD数据
位置[°2θ] D间距
6.99 12.64
11.61 7.60
13.08 6.76
13.66 6.48
15.24 5.81
15.91 5.56
16.44 5.39
17.82 4.97
19.25 4.61
化合物1的晶型E(化合物1的乙醇溶剂合物)的制备
将化合物1(游离酸中性形式)(800mg)添加到9.2g乙醇中并加热到80℃。形成澄清溶液。缓慢冷却溶液，并且沉淀出固体。
化合物1的晶型E的XRPD数据概述于下文中。化合物1的晶型E的X射线粉末衍射图显示于图14中。
表.化合物1的晶型E的XRPD数据
化合物1的晶型P2(化合物1的异丙醇溶剂合物)的制备
将化合物1于2-丙醇中的200mg/mL溶液加热到75℃，并且所有固体都溶解。使溶液冷却到50℃，并且出现沉淀。使混合物在50℃下保持若干小时，然后冷却到室温且老化若干小时。
化合物1的晶型P2的XRPD数据概述于下文中。化合物1的晶型P2的X射线粉末衍射图显示于图17中。
表.化合物1的晶型P2的XRPD数据
位置[°2θ] D间距
10.15 8.71
10.86 8.14
12.55 7.05
12.88 6.87
15.01 5.90
15.87 5.58
16.22 5.46
16.52 5.36
17.63 5.03
化合物1的各种溶剂合物的制备
通过在室温下(对于环丁砜、丙酸、MTBE、异丁酸、苯甲醚、甲基丁基酮、乙酸和二甲苯溶剂合物来说)或在40℃下(对于甲苯溶剂合物来说)将非晶型化合物1在如下表8中所显示的相关无水溶剂中搅拌三周来制备化合物1的各种溶剂合物。在真空中在室温下真空干燥所得溶剂合物之后观察到的固体形式还概述于所述表中。如本文所用，“晶型PA”是指如本文讨论的从丙酸制备的化合物1的晶型，“晶型AN”是指如本文讨论的从苯甲醚制备的化合物1的晶型，“晶型MK”是指如本文讨论的从甲基丁基酮制备的化合物1的晶型，并且“晶型AA1”是指如本文讨论的从乙酸制备的化合物1的晶型。
表8：
溶剂 浓度(mg/mL) 去溶剂化后的形式
甲苯 74 形式A
环丁砜 249 形式A
丙酸 420 形式A
MTBE 123 形式A
异丁酸 213 形式A
苯甲醚 194 未测定
甲基丁基酮 465 未测定
乙酸 267 形式A
二甲苯 126 大半非晶型
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物15)的合成
起始物质的合成：
2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯的合成
用二碳酸二叔丁酯(17g,77.89mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(3.2g,26.19mmol)接续处理2,6-二氯吡啶-3-甲酸(10g,52.08mmol)于THF(210mL)中的溶液并在室温下搅拌过夜。此时，添加HCl 1N(400mL)，并将混合物剧烈搅拌约10分钟。用乙酸乙酯(2×300mL)萃取产物，并用水(300mL)和盐水(150mL)洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到12.94g(96％产率)无色油状2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z计算值247.02，实测值248.1(M+1)+；保留时间：2.27分钟。1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.60(s,9H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H)。
3-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
启动50L反应器，并将电热套设为20℃，在150rpm、回流冷凝器(10℃)和氮气吹扫下搅拌。添加MeOH(2.860L)和(E)-3-甲氧基丙-2-烯酸甲酯(2.643kg,22.76mol)，并将反应器盖上盖。将反应物加热到40℃的内部温度，并将系统设定为保持电热套温度为40℃。经由加料漏斗经30min逐份添加肼水合物(1300g 55w/w％,22.31mol)。将反应物加热到60℃并保持1h。使反应混合物冷却到20℃并逐份添加三乙胺(2.483kg,3.420L,24.54mol)，保持反应温度<30℃。逐份添加Boc酸酐(二碳酸二叔丁酯)(4.967kg,5.228L,22.76mol)于MeOH(2.860L)中的溶液，保持温度<45℃。将反应混合物在20℃下搅拌16h。部分地浓缩反应溶液以去除MeOH，得到澄清浅琥珀色油状物。将所得油状物转移到50L反应器，搅拌并添加水(7.150L)和庚烷(7.150L)。添加导致少量产物沉淀。将水层排放至洁净容器中，并过滤界面和庚烷层以分离固体(产物)。将水层转移回至反应器，并将所收集固体放回至反应器中且与水层混合。将滴液漏斗添加到反应器且用乙酸(1.474kg,1.396L,24.54mol)加载并逐滴添加。将电热套设为0℃以吸收淬灭放热。在完成添加(pH＝5)之后，将反应混合物搅拌1h。通过过滤收集固体并用水(7.150L)洗涤，并用水(3.575L)再洗涤一次。将结晶固体转移到20L旋蒸球中，并添加庚烷(7.150L)。将混合物在45℃下浆化30min，并蒸馏掉1-2体积的溶剂。过滤旋转蒸发烧瓶中的浆液，并且用庚烷(3.575L)洗涤固体。在真空(50℃,15毫巴)中进一步干燥固体以得到粗糙、结晶固体状5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(2921g,71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.98(d,J＝2.9Hz,1H),5.90(d,J＝2.9Hz,1H),1.54(s,9H)。
1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的合成
在备有电热套的反应容器中在0-5℃下冷却氢氧化铵(大约186.5mL 28w/v％,1.490mol)。添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(29.0g,149.0mmol)于DCM(116.0mL)中的溶液，同时保持反应温度介于0至5℃之间。分离两相，并用水(100mL)洗涤有机相。合并水相并浓缩以去除大多数残余氨。用乙酸乙酯(200mL和100mL)将水相萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到14.1g白色固体。用柠檬酸(大约28.63g,17.20mL,149.0mmol)(pH值约2)酸化水相。用乙酸乙酯(200mL和100mL)将酸性水溶液萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩，以得到另外7.8g白色固体。合并固体并从热(78℃)乙酸乙酯(50mL)重结晶，以得到16.1g白色结晶固体状1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.16(s,2H),3.77(s,3H),2.77(s,3H)。
2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇的合成
经30分钟的时段向冰浴中的铝氢化锂(293mg,7.732mmol)于THF(10.00mL)中的溶液中逐滴添加于THF(3.0mL)中的2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酸(1.002g,5.948mmol)，使反应温度保持低于20℃。使混合物逐渐升温到周围温度并搅拌18h。利用冰浴冷却混合物且用水(294mg,295μL,16.36mmol)、NaOH(297μL 6M,1.784mmol)然后用水(884.0μL,49.07mmol)依序淬灭，以得到混合物形式的颗粒状固体。使用硅藻土过滤掉固体，并且用乙醚洗涤沉淀物。用MgSO4进一步干燥滤液且过滤并在真空中浓缩，以得到具有残余THF和醚的产物。混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤1：3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
在THF(10.48mL)中合并5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(1.043g,5.660mmol)、2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙醇(916mg,5.943mmol)和三苯基膦(1.637g,6.243mmol)，并在冰浴中冷却反应物。将偶氮二甲酸二异丙酯(1.288g,1.254mL,6.368mmol)逐滴添加到反应混合物中，并使反应升温到室温并保持16小时。蒸发混合物，并将所得物质分配于乙酸乙酯(30mL)与1N氢氧化钠(30mL)之间。分离有机层，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用乙酸乙酯于己烷(0-30％)中的梯度洗脱来纯化粗制物质以得到3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.03g,57％)。ESI-MS m/z计算值320.13，实测值321.1(M+1)+；保留时间：0.72分钟。
步骤2：3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑
将3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.03g,3.216mmol)溶解于具有三氟乙酸(2.478mL,32.16mmol)的二氯甲烷(10.30mL)中，并将反应物在室温下搅拌2小时。蒸发反应物，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(10mL)与饱和碳酸氢钠溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(612mg,86％)。ESI-MS m/z计算值220.08，实测值221.0(M+1)+；保留时间：0.5分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.50(t,J＝2.1Hz,1H),5.63(t,J＝2.3Hz,1H),4.14(t,J＝7.1Hz,2H),2.01(t,J＝7.1Hz,2H),0.96-0.88(m,2H),0.88-0.81(m,2H)。
步骤3：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
在无水DMSO(13.75mL)中合并2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(687mg,2.770mmol)、3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]-1H-吡唑(610mg,2.770mmol)和刚刚磨碎的碳酸钾(459mg,3.324mmol)。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷),62mg,0.5540mmol)，并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并搅拌15分钟。收集所得固体并用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并经硫酸镁干燥。过滤混合物并浓缩以得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.01g,84％)。ESI-MS m/z计算值431.12，实测值432.1(M+1)+；保留时间：0.88分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(10mL)中合并2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.01g,2.339mmol)和三氟乙酸(1.8mL,23.39mmol)并在40℃下加热3h。浓缩反应物。添加己烷，并且再次浓缩混合物以得到2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(873mg,99％)。ESI-MS m/z计算值375.06，实测值376.1(M+1)+；保留时间：0.69分钟。
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用CDI(大约3.107g,19.16mmol)处理于THF(60.00mL)中的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(6g,15.97mmol)，并将混浊溶液在室温下搅拌1h。然后添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约3.110g,17.57mmol)、随后DBU(大约2.917g,2.865mL,19.16mmol)，并将反应物在室温下搅拌12小时。用冷柠檬酸(大约83.84mL1M,83.84mmol)处理混合物以得到乳液。在减压下去除大多数THF并用乙酸乙酯(100ml)萃取，用0.5M柠檬酸(80ml)和盐水(80ml)洗涤，并用乙酸乙酯(80ml)将水相反萃取一次。干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过在硅胶上利用二氯甲烷至2％甲醇的线性梯度色谱来纯化粗制物。蒸发产物级分以得到2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.64g,53％)。ESI-MS m/z计算值532.09076，实测值533.0(M+1)+；保留时间：1.83分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.41(d,J＝2.5Hz,2H),8.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(t,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),2.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.01-0.82(m,4H)。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5.9g,10.74mmol)溶解于NMP(28.62mL)和1,2-二乙氧基乙烷(5.723mL)中，用碳酸钾(大约7.422g,53.70mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约3.537g,23.63mmol)处理，在真空/氮气下循环3次并在搅拌和氮气下加热到130℃(135℃下的油浴)并保持20小时。冷却反应悬浮液，用水(34.34mL)稀释并小心添加到乙酸(大约9.674g,9.161mL,161.1mmol)于水(137.4mL)中的强烈搅拌的溶液中。将悬浮液在室温下搅拌1小时，过滤并用大量水洗涤。将仍旧水湿的粗制物溶解于温热乙醇中(约100ml，褐色混浊溶液)，利用木炭经由硅藻土清除(仅略轻)且用水(约25ml)处理热澄清溶液直到混浊为止。在搅拌2小时下使热混浊溶液冷却到室温以得到浓稠悬浮液。通过过滤收集固体，用冷乙醇/水1:1和大量水洗涤。将固体在真空下在干燥箱中在45℃下在氮排气下干燥整个周末以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.27g,65％)。ESI-MS m/z计算值609.2345，实测值610.0(M+1)+；保留时间：3.07分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.38(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.55(t,J＝10.5Hz,1H),2.41(dd,J＝10.1,7.1Hz,1H),2.33(s,3H),2.18(dp,J＝17.8,6.2Hz,1H),2.07(t,J＝7.1Hz,2H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.55(d,J＝11.1Hz,6H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),0.99-0.86(m,4H),0.82(d,J＝6.3Hz,3H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的合成
步骤1：1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(化合物14)
将1,5-二甲基吡唑-4-磺酰氯(9g,46.24mmol)悬浮于冷氢氧化铵(54mL 30w/w％)中，并添加THF(27.00mL)作为共溶剂，并将混浊乳液在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物(去除THF和氨)以得到细微悬浮液。通过过滤收集固体，用冰水洗涤并干燥以得到灰白色固体状1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(7.35g,90％)。ESI-MS m/z计算值175.04155，实测值176.0(M+1)+；保留时间：2.8分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.18(s,2H),3.75(s,3H),2.41(s,3H)。
步骤2：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用CDI(大约3.107g,19.16mmol)处理于THF(60.00mL)中的2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(6g,15.97mmol)，并将混浊溶液在室温下搅拌1小时。然后添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约3.110g,17.57mmol)、随后DBU(大约2.917g,2.865mL,19.16mmol)，并将所形成的浓稠悬浮液在室温下搅拌4小时。用冷柠檬酸(大约83.84mL 1M,83.84mmol)处理悬浮液，并在减压下去除大多数THF，并且通过过滤收集固体，用大量水洗涤且吸干。从乙醇(对于溶液150ml，在回流下)结晶出粗制物(8g)以得到灰白色固体状2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(6.9g,80％)。ESI-MS m/z计算值532.09076，实测值533.0(M+1)+；保留时间：0.53分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(t,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H),2.08(t,J＝7.1Hz,2H),1.02-0.84(m,4H)。
步骤3：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(685.0μL)中合并2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(137mg,0.2571mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(115mg,0.7684mmol)和碳酸钾(214mg,1.548mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，并且通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体状N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(93mg,59％)。ESI-MS m/z计算值609.2345，实测值610.3(M+1)+；保留时间：2.09分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝2.7Hz,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.58(d,J＝10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(dd,J＝10.3,7.0Hz,1H),2.17(dq,J＝11.9,6.0Hz,1H),2.07(t,J＝7.1Hz,2H),1.91-1.82(m,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.43(t,J＝12.1Hz,1H),0.96(td,J＝5.0,4.5,3.2Hz,2H),0.93-0.85(m,2H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)。
6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物18)的合成
步骤1：2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
在THF(600.0μL)中合并2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2661mmol)和CDI(大约51.38mg,0.3169mmol)并在室温下搅拌2小时。同时，在单独小瓶中将1,3,5-三甲基吡唑-4-磺酰氯(大约55.53mg,0.2661mmol)与氨(大约250.0μL7M,1.750mmol)(于甲醇中)合并，立即形成白色固体。在再搅拌20min之后，通过蒸发去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。添加DBU(大约54.41mg,53.45μL,0.3574mmol)并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)，随后添加1mL THF，随后将其蒸发。然后将含有于THF中的CDI活化羧酸的小瓶的内容物添加到含有新形成的磺酰胺和DBU的小瓶中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL 1M柠檬酸洗涤。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(139mg,96％)。ESI-MS m/z计算值546.1064，实测值547.1(M+1)+；保留时间：0.7分钟。
步骤2：6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(508.2μL)中合并2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(139mg,0.2541mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(114mg,0.7617mmol)和碳酸钾(211mg,1.527mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体状6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(80mg,50％)ESI-MSm/z计算值623.2502，实测值624.3(M+1)+；保留时间：2.16分钟。
N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物55)的合成
步骤1：1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺酰胺
将1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺酰氯(250mg,1.006mmol)溶解于THF(2mL)中，并添加于甲醇中的氨(750μL 7M,5.2mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物悬浮于乙酸乙酯中并在65℃下加热20min。热过滤混合物(以去除反应中形成的氯化铵)，并弃去固体。蒸发母液以得到1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺酰胺(186mg,81％)。ESI-MS m/z计算值229.01328，实测值230.0(M+1)+；保留时间：0.28分钟。
步骤2：2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1mL)中合并2-氯-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(51mg,0.14mmol)和CDI(37mg,0.23mmol)并在室温下搅拌1h。添加1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-磺酰胺(34mg,0.15mmol)和DBU(64μL,0.4280mmol)，并将反应物再搅拌16h。将反应混合物分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗制物质直接用于下一步骤中。2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg,100％)。ESI-MS m/z计算值586.0625，实测值587.2(M+1)+；保留时间：0.73分钟
步骤3：N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(1mL)中合并2-氯-N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(82mg,0.14mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(64mg,0.43mmol)和碳酸钾(100mg,0.724mmol)并在130℃下加热16h。用水(3mL)稀释反应混合物，产生胶状物。倾析水并弃去。将残余物分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-[2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(29.6mg,32％)。ESI-MS m/z计算值663.20624，实测值664.4(M+1)+；保留时间：2.16分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.79(s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),6.11(d,J＝2.8Hz,1H),4.31(t,J＝7.1Hz,2H),3.99(s,3H),2.56(d,J＝10.5Hz,1H),2.45(dd,J＝3.9,2.0Hz,1H),2.29-2.12(m,1H),2.07(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(dd,J＝12.0,5.7Hz,1H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.42(t,J＝12.1Hz,1H),0.99-0.92(m,2H),0.90(d,J＝10.7Hz,2H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物19)的合成
(1-三氟甲基-环丁基)-甲醇的合成
将1-三氟甲基-环丁烷羧酸(5.0g,30.mmol)溶解于乙醚(60mL)中并冷却到0℃。逐滴添加铝氢化锂(38.66mL,1M于乙醚中)，并使溶液升温到室温过夜。在搅拌下使反应溶液冷却到0℃，并添加硫酸钠十水合物，使得气体逐渐放出。继续逐份添加直到在室温下再也观察不到鼓泡为止。然后经硅藻土床过滤反应溶液，用乙醚洗涤。在减压下浓缩滤液以得到5.44g含有所需产物和一些乙醚残余物(36％，通过NMR积分)的混合物。此得到无色油状1-三氟甲基-环丁基-甲醇(3.46g,78％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.82(s,2H),2.39-2.14(m,2H),2.10-1.85(m,4H)。
步骤1：3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
将1-三氟甲基-环丁基-甲醇(1.50g,9.73mmol)和3-氧代-2,3-二氢-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.63g,8.85mmol)溶解于无水四氢呋喃(32mL)中。通过超声波处理将溶液脱气并用氮气冲洗。添加三苯基膦(2.55g,9.73mmol)，然后逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.92mL,9.73mmol)。在完成添加之后，将反应物加热到50℃并保持16小时。在冷却到室温之后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应物并用1M氢氧化钠溶液(2×100mL)、然后盐水(125mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过急速色谱使用0-10％乙酸乙酯于己烷中的梯度方法来纯化粗制黄色油状物，以得到灰白色固体状3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.48g,87％)。ESI-MS m/z计算值320.31，实测值321.1(M+1)+。保留时间：3.74分钟
步骤2：3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑盐酸盐
将3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.48g,7.74mmol)溶解于于二噁烷(77mL)中的4M盐酸中。将溶液在室温下搅拌过夜，随后在减压下去除挥发物，以得到白色粉末状3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑盐酸盐(1.95g,98％)。ESI-MS m/z计算值220.20，实测值221.2(M+1)+。保留时间：2.67分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸叔丁酯
将3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-1H-吡唑盐酸盐(1.95g,7.61mmol)和2,6-二氯-烟碱酸叔丁酯(1.89g,7.62mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)中，并且相继添加碳酸钾(4.21g,30.5mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.43g,3.8mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后添加水(150mL)并用4:1乙酸乙酯:己烷(100mL)萃取水层。用盐水(70mL)洗涤有机相，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用0-10％乙酸乙酯于己烷中的梯度方法来纯化粗制油状物，以得到白色固体状2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸叔丁酯(1.94g,66％)。ESI-MS m/z计算值431.85，实测值432.2(M+1)+。保留时间：4.61分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸
将2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸叔丁酯(1.9g,4.40mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并添加三氟乙酸(5.0mL)。将反应溶液在室温下搅拌过夜，此后在减压下去除挥发物，以得到白色固体状2-氯-6-[3-(1-三氟甲基-环丁基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸(1.61g,97％)。ESI-MS m/z计算值375.74，实测值376.2(M+1)+。保留时间：3.57分钟。
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(600.0μL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2661mmol)和CDI(51mg,0.3145mmol)并在小瓶(小瓶1)中在室温下搅拌2小时。同时，在单独小瓶(小瓶2)中将1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(62mg,0.3185mmol)与氨(大约250.0μL 7M,1.750mmol)(于甲醇中)合并。在再搅拌20min之后，通过蒸发从小瓶2去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后将DBU(60μL,0.4012mmol)添加到小瓶2中并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)。在冷却到室温之后，添加1mL THF，然后在减压下蒸发。然后通过注射器将小瓶1的内容物添加到小瓶2中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物并用10mL1M柠檬酸洗涤。用2×10mL乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(132mg,93％)ESI-MS m/z计算值532.09076，实测值533.1(M+1)+；保留时间：0.7分钟。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(500μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(132mg,0.2477mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(111mg,0.7417mmol)和碳酸钾(206mg,1.491mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体状N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丁基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(93mg,62％)。ESI-MS m/z计算值609.2345，实测值610.3(M+1)+；保留时间：2.14分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.18(d,J＝2.7Hz,1H),4.48(s,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J＝10.4Hz,1H),2.41(dd,J＝10.2、7.0Hz,1H),2.32(s,3H),2.31-2.26(m,2H),2.20-2.07(m,4H),2.01-1.92(m,1H),1.88(dt,J＝11.8,6.5Hz,1H),1.55(d,J＝11.3Hz,6H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物10)的合成
步骤A：(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇
将铝氢化锂(大约78.45g,2.067mol)(团粒)添加到烧瓶中，将THF(2.450L)添加到加料漏斗中，并在真空/氮气下将系统循环3次。将溶剂快速添加到LAH团粒中，在室温下搅拌0.5h(团粒开始散开以得到灰色悬浮液)，并在冰浴中冷却。经由加料漏斗经0.5-1h缓慢添加1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(245g,1.590mol)于THF(735.0mL)中的溶液，保持内部温度低于30℃。将灰色悬浮液在融化冰浴中搅拌14小时。在冰冷却下通过缓慢添加水(大约75.92g,75.92mL,4.214mol)、随后NaOH(大约76.32mL 6M,457.9mmol)和水(大约75.92g,75.92mL,4.214mol)淬灭灰色悬浮液。在约50℃下搅拌灰色悬浮液直到固体变成无色(约0.5h)为止，用硫酸镁(20g)处理，经由硅藻土过滤，并用三部分热THF洗涤铝盐。将滤液再次经硫酸镁干燥，过滤，并通过在55℃和450毫巴下蒸发浓缩以得到[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇的于THF中的62wt％溶液(NMR)(327g,91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.94(t,J＝6.0Hz,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,2H),0.91-0.74(m,4H)
步骤1：3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(70g,0.3800mol)和四氢呋喃(840mL,12mL/g)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌，并记录釜温度为19℃。然后用一次性添加的纯净[1-(三氟甲基)环丙基]甲醇(58.56g,0.4180mol)、随后一次性添加的固体三苯基膦(109.6g,0.4180mol)添加容器。然后用经1小时逐滴添加的纯净偶氮二甲酸二异丙酯(澄清淡红色-橙色液体)(82.3mL,0.4180mol)处理所得澄清淡黄色溶液，导致逐渐放热至40℃和澄清浅琥珀色溶液。然后将反应混合物加热到50℃的釜温度，并将所述条件保持2小时，当通过LC/MS分析时指示起始物质完全消耗。在减压下浓缩澄清琥珀色反应混合物，并将所得澄清深琥珀色油状物悬浮于甲苯(560mL)中并在室温下搅拌1小时，在此时间期间沉淀出固体(氧化三苯膦MW＝278.28)。通过玻璃料布氏漏斗(Buchner funnel)过滤浓稠浆液，并用甲苯(150mL)置换洗涤滤饼，然后抽滤30分钟。在减压下浓缩澄清琥珀色滤液，以得到澄清琥珀色油状物。通过硅胶柱急速色谱(固体加载于硅藻土1.5kg RediSep柱上)利用100％己烷至20％ EtOAc于己烷的梯度洗脱来纯化所述物质收集450mL级分。在于己烷中的约5％ EtOAc下洗脱出产物。合并所需级分并在减压下浓缩，以得到澄清淡黄色油状所需产物3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(81g,0.264mol,70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.9Hz,1H),6.14(d,J＝3.0Hz,1H),4.31(s,2H),1.55(s,9H),1.07(dp,J＝4.9,1.3Hz,4H)。ESI-MS m/z计算值306.11914，实测值259.0(M-48)+；保留时间：1.76分钟
步骤2：3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针、水冷却型回流冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(80g,0.2612mol)、二氯甲烷(320mL,4mL/g)和甲醇(320mL,4mL/g)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌，并记录釜温度为19℃。用随后经1小时逐滴添加的于1,4-二噁烷中的4M HCl(195.9mL,0.7836mol)添加加料漏斗，这导致逐渐放热至30℃。将所得澄清淡黄色溶液加热到45℃的釜温度，并将所述条件保持1小时，当通过LC/MS分析时指示反应完成。使反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将剩余残余物溶解于叔丁基甲基醚(640mL)中，然后转移到分液漏斗并用2M氢氧化钠溶液(391.8mL,0.7836mol)分配。去除有机层，并用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取残余水溶液。用饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠(300g)干燥，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压下浓缩澄清淡黄色滤液，以得到澄清浅黄色油状物，其在静置时固化，以得到白色固体状(49.5g,0.240mol,92％)所需产物3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.51(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(d,J＝2.4Hz,1H),4.19(s,2H),1.09-0.97(m,4H)。ESI-MS m/z计算值206.0667，实测值207.0(M+1)+；保留时间：1.07分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
用机械搅拌器、用作二级安全壳的冷却浴、J-Kem温度探针、水冷却型回流冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-1H-吡唑(45g,0.2183mol)和N,N-二甲基甲酰胺(540ml,12mL/g)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌，并且记录釜温度为17℃。然后用一次性添加的固体2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(54.16g,0.2183mol)添加容器。然后用一次性添加的固体碳酸钾(39.22g,0.2838mol)、随后一次性添加的固体1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.67g,0.03274mol)处理所得澄清淡黄色溶液。将所得浅黄色悬浮液在室温下搅拌24小时。用碎冰/水冷却浴使反应混合物冷却到10℃。用经45分钟逐滴添加的水(540mL)添加加料漏斗，导致浓稠悬浮液和放热至15℃。将所得悬浮液继续在15℃下搅拌30分钟，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。用水(2×500ml)置换洗涤滤饼，然后在布氏漏斗中抽滤2小时。然后将所述物质风干过夜，以得到(73g,0.175mol,80％)白色颗粒状固体状2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z计算值361.0441，实测值361.9(M+1)+；保留时间：2.27分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装1000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(70g,0.1675mol)和2-丙醇(350mL)添加容器，得到灰白色悬浮液。开始搅拌，并且记录釜温度为19℃。用经10分钟逐滴添加的6M HCl水溶液(139.6mL,0.8375mol)添加加料漏斗，导致放热至30℃。然后将所得悬浮液加热到回流(釜温度约82℃)。在加热之后，悬浮液变成澄清淡黄色溶液(此时釜温度约75℃)。在回流下搅拌约30分钟之后，固体开始沉淀。将悬浮液在回流下继续再搅拌30分钟，此时经15分钟逐滴添加水(210mL)。然后去除热，并继续搅拌悬浮液并使其缓慢冷却到室温。通过在玻璃料布氏漏斗中真空过滤收集物质，并且用1:1水/2-丙醇(100mL)、随后水(2×100mL)置换洗涤滤饼，然后在Buchner中抽滤30分钟。将所述物质在真空烘箱中在45℃下进一步干燥24小时，以得到白色固体状2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(56g,0.155mol,92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(s,2H),1.16-1.07(m,4H)。ESI-MS m/z计算值361.0441，实测值361.9(M+1)+；保留时间：3.23分钟
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.05g,2.903mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(670.8mg,4.137mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。然后，添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(580.5mg,3.313mmol)和DBU(670.0μL,4.480mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粘性白色固体状2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.4g,93％)，其原样用于下一反应中。ESI-MS m/z计算值518.0751，实测值519.4(M+1)+；保留时间：0.66分钟。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg,0.3662mmol)溶解于DMSO(1mL)中，并且相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(大约124.4mg,1.099mmol)和磨细的碳酸钾(大约303.6mg,2.197mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用1M柠檬酸水溶液(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱分离产物：12克硅胶柱，0-5％ MeOH/DCM梯度。获得N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(49.5mg,0.08310mmol,22.70％)。ESI-MS m/z计算值595.2189，实测值596.5(M+1)+；保留时间：2.06分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.42-4.30(m,2H),3.80(s,3H),2.56(t,J＝10.4Hz,1H),2.44(t,J＝8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J＝12.0,5.9Hz,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),1.12-1.05(m,4H),0.82(d,J＝6.3Hz,3H)。
2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的两种对映异构体的合成
步骤1：3,3-二甲基丁腈
将氰化钠(9.20g,187.7mmol)添加到1-溴-2,2-二甲基丙烷(15.74g,104.2mmol)于DMSO(100mL)中的溶液中，并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，将反应混合物倒入水(900mL)中并使用乙醚(3×300mL)萃取。合并有机层，用3N HCl(300mL)、水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到澄清液体状3,3-二甲基丁腈(11.78g含有50％乙醚,58％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.09(s,9H),2.22(s,2H)。
步骤2：2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯腈
在-78℃下将正丁基锂(27.2mL 2.5M,68.00mmol)添加到二异丙胺(8.7mL,62.07mmol)于无水THF(100mL)中的溶液中，并将混合物在此温度下搅拌15分钟，在0℃下升温15分钟，然后冷却回至-78℃。在此之后，添加3,3-二甲基丁腈(6.0g,61.75mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。添加3-氯-2-甲基-丙-1-烯(12.1mL,123.6mmol)，并使反应混合物缓慢升温到室温并在室温下搅拌过夜。用DCM(200mL)稀释反应混合物并用水(3×100mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并在减压下浓缩，以得到黄色油状2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯腈(10.69g,87％纯度(13％的THF),99％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 1.08(s,9H),1.78(s,3H),2.17-2.28(m,2H),2.46(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),4.91(d,J＝9.4Hz,2H)。
步骤3：2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺
在0℃下将铝氢化锂(9.33g,245.8mmol)悬浮于无水乙醚(250mL)中。添加2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯腈(9.30g,61.49mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。使反应混合物冷却到0℃并用水(10mL)、2N NaOH(10mL)和水(30mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加硫酸镁，并继续搅拌30分钟以上。经由硅藻土过滤反应物，用乙醚洗涤，并且在减压下浓缩，以得到浅黄色液体状2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺(10.70g,含有29％mol的溶剂,79％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 0.91(s,9H),1.22-1.45(m,3H),1.76(s,3H),1.87-1.98(m,1H),2.20(d,J＝14.1Hz,1H),2.56(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.1,3.7Hz,1H),4.73-4.82(m,2H)。
步骤4：4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷
在密封管中将双(1,5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)(262mg,0.64mmol)和DavePhos(305mg,0.77mmol)添加到2-叔丁基-4-甲基-戊-4-烯-1-胺(2.00g,12.88mmol)于二噁烷(12mL)中的溶液中，并用氮将反应混合物鼓泡5分钟。密封管并在120℃下加热48小时。在冷却到室温之后，添加于二噁烷(6.0mL)中的4M HCl，并在减压下浓缩反应混合物。用1N HCl(20mL)稀释残余物并使用乙醚(3×20mL)洗涤。用2NNaOH将水层碱化至pH 8-9，并用乙醚(3×20mL)萃取所得溶液。合并有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到褐色液体状4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷(1.18g,59％产率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)ppm 0.85(s,9H),1.14(s,3H),1.19(s,3H),1.24-1.32(m,1H),1.50-1.63(m,2H),2.00-2.12(m,1H),2.73(dd,J＝11.3,8.7Hz,1H),2.97(dd,J＝11.4,8.2Hz,1H)。
步骤5：2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物40)
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(300.6mg,0.5793mmol)和4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷(272.8mg,1.757mmol)于无水DMSO(6.012mL)中的溶液中添加氟化铯(441.2mg,2.904mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌16h。过滤反应混合物且通过反相HPLC-MS利用50-99％乙腈于5mM HCl中的梯度进行纯化，以得到白色固体状外消旋2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg,20％)。ESI-MS m/z计算值637.2658，实测值638.6(M+1)+；保留时间：2.32分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.37-8.31(m,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.35(dt,J＝19.1,9.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.44-2.37(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.36(s,3H),1.32(s,3H),1.20-1.12(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.97(s,9H)。
步骤6：2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的两种对映异构体
通过手性SFC使用ChiralPak AD-3柱(250×10mm,5μm)、利用15％甲醇洗脱、在85％ CO2、100巴的压力和10mL/min的流速下纯化外消旋2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(78mg,0.122mmol)。
峰1：2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(24.9mg,7％)的纯对映异构体1，其具有100％纯度和98％ee(化合物53)。ESI-MS m/z计算值637.2658，实测值638.6(M+1)+；保留时间：1.19分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.68(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.35(t,J＝11.1Hz,2H),2.46(s,3H),2.39(t,J＝9.1Hz,1H),1.96-1.84(m,2H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.17-1.12(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.96(s,9H)。
峰2：2-(4-叔丁基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(25.0mg)的纯对映异构体2，其具有100％纯度和98％ee(化合物54)。ESI-MS m/z计算值637.2658，实测值638.6(M+1)+；保留时间：1.18分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.69(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.43-3.27(m,2H),2.46(s,3H),2.44-2.32(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.36(s,3H),1.33(s,3H),1.18-1.13(m,2H),0.99-0.94(m,2H),0.97(s,9H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的两种对映异构体的合成
步骤1：2-异丙基-3-氧代-丁酸乙酯
向冰浴中的于四氢呋喃(1L)中的叔丁醇钾(61.7g,550mmol)中逐滴添加乙酰乙酸乙酯(64mL,500mmol)。向此溶液中添加2-碘丙烷(55mL,750mmol)。在70℃下加热过夜之后，冷却反应物，并添加2-碘丙烷(18mL,250mmol)，并将反应物在70℃下再加热24小时。将水(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)添加到反应物中，并用乙醚(3×250mL)对其进行萃取。在真空下浓缩粗制物且通过硅胶柱色谱使用0-7％己烷-乙酸乙酯来纯化以得到黄色油状2-异丙基-3-氧代-丁酸乙酯(55.11g,64％)。ESI-MS m/z计算值172.2，实测值173.0(M1)。保留时间：2.99分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.87-1.07(m,6H)1.27(t,J＝7.14Hz,3H)2.23(s,3H)2.32-2.52(m,1H)3.18(d,J＝9.45Hz,1H)4.19(q,J＝7.07Hz,2H)。
步骤2：3-甲基-2-亚甲基-丁酸乙酯
使2-异丙基-3-氧代-丁酸乙酯(53.77g,312.2mmol)于四氢呋喃(1.07L)中的溶液冷却到-78℃。逐滴添加于四氢呋喃中的1.0M双(三甲基硅基)酰胺锂溶液(343.0mL,343.0mmol)，并去除干冰浴并持续30分钟。使反应物再冷却到-78℃，并且一次性添加多聚甲醛(43g,1.4mol)。30分钟后，去除干冰浴并使其升温到室温过夜。然后通过硅藻土过滤反应物。在真空中浓缩滤液，并通过蒸馏纯化粗制物质，收集在72-75℃和67托下沸腾的级分，以得到澄清油状物3-甲基-2-亚甲基-丁酸乙酯(19.63g,40％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：1.09(d,J＝6.92Hz,6H)1.31(t,J＝7.14Hz,3H)2.75-2.90(m,1H)4.22(d,J＝7.14Hz,2H)5.51(d,J＝1.21Hz,1H)6.12(s,1H)。
步骤3：2-异丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯
将3-甲基-2-亚甲基-丁酸乙酯(15.6g,109.7mmol)和2-硝基丙烷(2.2mL,24.2mmol)添加到乙腈(250mL)中。逐滴添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,24.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空下去除乙腈，并将1M盐酸(200mL)添加到残余物中。用乙醚(3×150mL)萃取产物并浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-15％己烷-乙醚纯化粗制残余物以得到无色油状2-异丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(13.4g,53％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm):0.83-0.97(m,6H)1.18-1.35(m,3H)1.54(d,J＝17.03Hz,6H)1.86(d,J＝13.21,1H)2.06-2.22(m,2H)2.25-2.45(m,1H)4.07-4.21(m,2H)。
步骤4：3-异丙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮
向2-异丙基-4-甲基-4-硝基-戊酸乙酯(14.6g,63.2mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加Raney镍(约2g,34.0mmol)并将反应物在氢气氛围和60℃和120PSI下加热24小时。然后添加其它Raney镍(约1g,17.0mmol)，并将反应物在60℃和120PSI下加热过夜持续24小时。通过硅藻土过滤反应物，并浓缩母液以得到4-氨基-2-异丙基-4-甲基-戊酸和3-异丙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮的混合物。将混合物溶解于甲苯(125mL)中并在110℃下加热16小时。去除溶剂，并通过硅胶柱色谱使用0-10％二氯甲烷-甲醇纯化残余物以得到褐色固体状3-异丙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(6.18g,63％)。ESI-MS m/z计算值155.0，实测值155.3[M+1]。保留时间：2.14分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm):0.87(d,J＝6.81Hz,3H)0.97(d,J＝6.92Hz,3H)1.27(d,J＝10.66Hz,6H)1.64-1.76(m,1H)1.84-1.96(m,1H)2.13-2.30(m,1H)2.57(ddd,J＝10.57,8.98,4.61Hz,1H)5.59(br.s.,1H)。
步骤5：4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向铝氢化锂(1.00g,26.28mmol)于四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中逐滴添加(3-异丙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(1.02g,6.57mmol)于四氢呋喃(7mL)中的溶液，并将反应物在60℃下加热3天。然后在冰浴中冷却反应物，并且相继添加2-甲基四氢呋喃(20mL)和罗谢尔盐(Rochelle's salt)水溶液(50mL)。然后用2-甲基四氢呋喃(4×50mL)萃取反应物，经硫酸钠干燥并浓缩，以得到粗制4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷。将粗制物质溶解于二氯甲烷(26mL)中并在0℃下用二碳酸二叔丁酯(1.72g,7.88mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL,7.88mmol)处理并经48小时使其升温。然后将反应物倒入5％碳酸氢钠水溶液(40mL)中并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥且通过硅胶柱色谱使用0-30％己烷-乙醚纯化以得到黄色油状4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g,76％)。ESI-MS m/z计算值241.0，实测值242.0[M+1]。保留时间：4.01分钟。
步骤6：4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷盐酸盐
向4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.23g,5.1mmol)中相继添加二氯甲烷(15mL)和于1,4-二噁烷中的4M盐酸(5mL,20.0mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物与己烷(30mL)一起进行超声波处理且过滤以得到白色结晶固体状4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷盐酸盐(669mg,74％)。ESI-MS m/z计算值141.0，实测值140.6[M+1]。保留时间：1.53分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)(ppm)：0.87(dd,J＝6.43,3.46Hz,6H)1.30(s,3H)1.40(s,3H)1.42-1.59(m,2H)1.91(dd,J＝12.69,7.53Hz,1H)1.99-2.21(m,1H)2.88(t,J＝9.72Hz,1H)。
步骤7：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物41)
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(300mg,0.5781mmol)和4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷(250.0mg,1.770mmol)于无水DMSO(5.0mL)中的溶液中添加氟化铯(450.0mg,2.962mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌16h。将反应混合物倒于碎冰上。通过过滤收集所得褐色固体并干燥。通过硅胶柱色谱使用10-100％ EtOAc-己烷纯化粗制物质，以得到白色非晶型固体状外消旋N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(90mg,25％)。ESI-MS m/z计算值623.2502，实测值624.5(M+1)+；保留时间：2.25分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.46(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),3.25(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(d,J＝9.6Hz,1H),2.11-2.03(m,1H),1.78(dd,J＝12.0,10.1Hz,1H),1.67(dt,J＝9.5,6.6Hz,1H),1.39(s,3H),1.31(s,3H),1.20-1.11(m,2H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.96-0.94(m,2H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤8：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的两种对映异构体
通过手性SFC使用ChiralPak AD-3柱(250×10mm,5μm)、利用15％甲醇洗脱、在85％ CO2、100巴的压力和10mL/min的流速下纯化外消旋N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(90mg,0.144mmol)。
峰1：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺的纯对映异构体1(33.8mg,19％)；(>98％ee)(化合物46)。ESI-MS m/z计算值623.2502，实测值624.5(M+1)+；保留时间：2.25分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.91(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(d,J＝1.7Hz,2H),3.85(s,3H),3.49-3.40(m,1H),3.25(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),2.46(s,3H),2.16(dt,J＝17.4,8.7Hz,1H),2.06(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),1.77(dd,J＝12.0,10.1Hz,1H),1.71-1.57(m,1H),1.39(s,3H),1.31(s,3H),1.19-1.12(m,2H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.96-0.94(m,2H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H)。
峰2：纯对映异构体2N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-异丙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(34.2mg,19％)；(>98％ee)(化合物47)。ESI-MS m/z计算值623.2502，实测值624.5(M+1)+；保留时间：2.25分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.75(s,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.84(s,3H),3.40(dd,J＝10.3,8.3Hz,1H),3.24(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),2.45(s,3H),2.18-2.01(m,2H),1.75(dd,J＝11.9,10.2Hz,1H),1.64(dp,J＝9.1,6.6Hz,1H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.18-1.12(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.96-0.92(m,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(7-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物43)的合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg,0.09636mmol)和7-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛烷(盐酸盐)(50.0mg,0.3093mmol)于无水DMSO(1.000mL)中的溶液中添加氟化铯(75.0mg,0.4937mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌16h。过滤反应混合物并使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(7-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8.6mg,15％)。ESI-MS m/z计算值607.2189，实测值608.5(M+1)+；保留时间：2.18分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.86(s,3H),3.63-3.54(m,1H),2.97(dd,J＝10.0,6.7Hz,1H),2.54(q,J＝6.5,5.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.10(t,J＝10.3Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.91(dd,J＝10.1,5.5Hz,2H),1.74-1.60(m,1H),1.55-1.41(m,1H),1.22(d,J＝6.3Hz,3H),1.19-1.12(m,2H),1.02-0.90(m,2H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(6-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物44)的合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg,0.09636mmol)和6-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷(盐酸盐)(45.0mg,0.3048mmol)于无水DMSO(1mL)中的溶液中添加氟化铯(75.0mg,0.4937mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌过夜。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(6-甲基-4-氮杂螺[2.4]庚烷-4-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(42.8mg,75％)。ESI-MS m/z计算值593.2032，实测值594.6(M+1)+；保留时间：2.17分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.64(dd,J＝10.5,7.9Hz,1H),3.14(dd,J＝10.5,7.1Hz,1H),2.75-2.59(m,1H),2.46(s,3H),2.33(dd,J＝12.2、8.8Hz,1H),1.77(dd,J＝12.3,6.4Hz,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.18-1.12(m,2H),0.95(tt,J＝5.6,2.8Hz,2H),0.72-0.54(m,4H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物49)的合成
步骤1：2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯
将2-硝基丙烷(1.20mL,13.36mmol)溶解于二噁烷(10.0mL)中。添加苄基(三甲基)氢氧化铵的水溶液(110.0μL 40w/v％,0.2631mmol)。在经20分钟逐滴添加2-亚甲基丁酸甲酯(2.5g,21.90mmol)期间在70℃下搅拌反应混合物。然后将反应混合物在100℃下搅拌4.5小时。通过添加HCl水溶液(50.0mL 1M,50.00mmol)淬灭反应。用乙醚(75mL)稀释混合物并用水(3×75mL)和盐水(1×75mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到黄色液体。通过硅胶柱色谱使用5％至25％ EtOAc-己烷的梯度纯化粗产物，以得到无色油状2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1.6g,34％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.68(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.30(tdd,J＝9.8,6.9,1.9Hz,1H),2.10(dd,J＝14.6,2.0Hz,1H),1.69-1.45(m,2H),1.58(s,3H),1.53(s,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：3-乙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮
使2-乙基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(1.56g,7.676mmol)和二氯镍六水合物(366.4mg,1.541mmol)于1:4水(5mL)和MeOH(20.0mL)中的溶液冷却到0℃。向此溶液中缓慢逐份添加硼氢化钠(730.8mg,19.32mmol)。在完成添加之后，使反应混合物升温到室温并在室温下搅拌2h。再次冷却反应混合物，并添加碳酸钾水溶液的溶液(1M,25mL)。颜色从黑色变为灰色至绿色。将混合物老化3h，然后添加硅藻土。通过填塞硅藻土的过滤器垫过滤去除固体并用MeOH(3×100mL)洗涤。浓缩合并的滤液和洗涤液以去除大多数MeOH。将固体氯化钠添加到水性浓缩物中并用乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱使用10％ EtOAc-己烷至100％EtOAc纯化所得残余物，以得到无色油状3-乙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(608mg,14％)，其具有约59％纯度。ESI-MS m/z计算值141.11537，实测值142.2(M+1)+；保留时间：0.38分钟
步骤3：4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷
在0℃下在氮气氛围下向3-乙基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(302.6mg,2.143mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中缓慢逐滴添加铝氢化锂(3.5mL 2M,7.000mmol)溶液。使混合物升温到周围温度并搅拌1h，然后在60℃下加热14h。在冰浴中冷却混合物且用水(150.0μL,8.326mmol)(缓慢)、随后NaOH(150.0μL 6M,0.9000mmol)、然后水(500μL,27.75mmol)依序淬灭，得到混合物形式的颗粒状固体。使用硅藻土过滤掉固体，并且用乙醚洗涤沉淀物。将滤液经硫酸镁进一步干燥，过滤，并在不利用真空下在旋转蒸发器上浓缩，以得到4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷(130.9mg,24％)。混合物直接用于下一步骤(E33068-152)。
步骤4：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(175.4mg,0.3380mmol)和4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷(130.9mg,1.029mmol)于无水DMSO(2mL)中的溶液中添加氟化铯(267.2mg,1.759mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌16h。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-(4-乙基-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.5mg,2％)。ESI-MS m/z计算值609.2345，实测值610.59(M+1)+；保留时间：2.17分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝8.5Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),5.99(d,J＝2.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.86(s,3H),3.56-3.48(m,1H),3.15(dd,J＝10.4,7.5Hz,1H),2.47(s,3H),2.39(dt,J＝16.9,8.3Hz,1H),2.13(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),1.72(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.59(p,J＝7.3Hz,2H),1.36(s,3H),1.30(s,3H),1.18-1.13(m,2H),0.99-0.94(m,5H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物42)的合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.0mg,0.09636mmol)和2,2,5-三甲基吡咯烷(35.0mg,0.3092mmol)于无水DMSO(1.000mL)中的溶液中添加氟化铯(75.0mg,0.4937mmol)。将反应混合物在油浴中在130℃下搅拌16h。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mMHCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-甲酰胺(5.8mg,10％)。ESI-MS m/z计算值595.2189，实测值596.6(M+1)+；保留时间：1.91分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(d,J＝2.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.26-4.18(m,1H),3.87(s,3H),2.48(s,3H),2.39-2.36(m,1H),2.23-2.12(m,1H),1.99 -1.94(m,1H),1.89-1.80(m,1H),1.30(s,3H),1.20(d,J＝5.9Hz,3H),1.18-1.14(m,2H),1.10(s,3H),0.99-0.93(m,2H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物9)的合成
步骤1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)溶解于THF(2mL)中，并添加CDI(大约107.6mg,0.6635mmol)。在室温下搅拌1.5小时之后，相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约125.9mg,0.7188mmol)和DBU(大约101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用1M柠檬酸水溶液(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(332mg)ESI-MS m/z计算值518.08，实测值519.0(M+1)+；保留时间：0.65分钟。
步骤2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(286.8mg,0.5528mmol)溶解于DMSO(2mL)中。相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约248.1mg,1.658mmol)和磨细的碳酸钾(大约458.4mg,3.317mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，添加EtOAc(50mL)。用1N HCl(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(72.7mg)ESI-MS m/z计算值595.22，实测值596.4(M+1)+；保留时间：2.07分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.7Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.78(s,3H),2.57(t,J＝10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.43(dd,J＝10.2、7.1Hz,1H),2.25-2.10(m,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.44(t,J＝12.1Hz,1H),1.09(dt,J＝6.7,2.0Hz,4H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物5)的合成
步骤1：2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.200mL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)和CDI(大约107.6mg,0.6635mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1H-吡唑-4-磺酰胺(大约105.8mg,0.7188mmol)和DBU(大约101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)并将反应物在室温下再搅拌16h。用1M柠檬酸和水进一步洗涤反应混合物，并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度进行纯化以得到白色固体。2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg,70％)ESI-MS m/z计算值490.0438，实测值491.1(M+1)+；保留时间：0.61分钟。
步骤2：N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(575.0μL)中合并2-氯-N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg,0.2343mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(105mg,0.7016mmol)和碳酸钾(194mg,1.404mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并用15mL水、15mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用30mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度洗脱来纯化所得固体以得到白色固体：N-(1H-吡唑-4-基磺酰基)-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(100mg,75％)ESI-MS m/z计算值567.18756，实测值568.2(M+1)+；保留时间：1.84分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),12.30(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.47-4.26(m,2H),2.60(t,J＝10.4Hz,1H),2.43(t,J＝8.4Hz,1H),2.15(dd,J＝12.5,6.6Hz,1H),1.88(dt,J＝11.6,6.3Hz,1H),1.55(d,J＝17.6Hz,6H),1.42(t,J＝12.4Hz,1H),1.14-1.05(m,4H),0.79(d,J＝6.3Hz,3H)。
N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物6)的合成
步骤1：2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.200mL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)和CDI(大约107.6mg,0.6635mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1-甲基吡唑-4-磺酰胺(大约115.9mg,0.7188mmol)和DBU(大约101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)并将反应物在室温下再搅拌16h。用1M柠檬酸和水稀释反应混合物，并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，然后经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱利用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱进行纯化以得到白色固体。2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(227mg,81％)ESI-MS m/z计算值504.05945，实测值505.1(M+1)+；保留时间：0.64分钟。
步骤2：N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(575.0μL)中合并2-氯-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg,0.2278mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(102mg,0.6815mmol)和碳酸钾(189mg,1.368mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温并用15mL水、15mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用30mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度洗脱进一步纯化所得固体以得到N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(88mg,66％)ESI-MS m/z计算值581.2032，实测值582.3(M+1)+；保留时间：1.95分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.51(s,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(d,J＝2.8Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.90(s,3H),2.64(t,J＝10.4Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),2.17(dp,J＝18.4,6.3Hz,1H),1.88(dd,J＝11.8,5.6Hz,1H),1.55(d,J＝17.0Hz,6H),1.44(t,J＝12.1Hz,1H),1.14-1.04(m,4H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物7)的合成
步骤1：2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.200mL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)和CDI(大约107.6mg,0.6635mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1-乙基吡唑-4-磺酰胺(大约125.9mg,0.7188mmol)和DBU(大约101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)并将反应物在室温下再搅拌6h。添加1M柠檬酸溶液(1mL)并将反应物搅拌20min。用1M柠檬酸和水稀释反应混合物，并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，浓缩，然后通过硅胶色谱使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度进行纯化以得到白色固体。2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(250mg,87％)ESI-MS m/z计算值518.0751，实测值519.0(M+1)+；保留时间：0.67分钟。
步骤2：N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(570μL)中合并2-氯-N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(115mg,0.2216mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(100mg,0.6682mmol)和碳酸钾(184mg,1.331mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并用15mL水、15mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用30mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化所得物质以得到白色固体。N-(1-乙基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(110mg,83％)ESI-MS m/z计算值595.2189，实测值596.2(M+1)+；保留时间：2.03分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(s,1H),8.53(d,J＝0.8Hz,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝0.7Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.48-4.31(m,2H),4.20(qd,J＝7.3,5.0Hz,2H),2.66(t,J＝10.4Hz,1H),2.47(s,1H),2.17(dp,J＝18.3,6.4Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.55(d,J＝17.5Hz,6H),1.45(d,J＝12.0Hz,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(dt,J＝5.2、1.6Hz,4H),0.80(d,J＝6.3Hz,3H)。
N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物8)的合成
步骤1：N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.200mL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5529mmol)和CDI(大约107.6mg,0.6635mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1-叔丁基吡唑-4-磺酰胺(大约146.1mg,0.7188mmol)和DBU(大约101.0mg,99.21μL,0.6635mmol)并将反应物在室温下再搅拌6h。添加1M柠檬酸溶液(1mL)，并将反应物搅拌20min。用1M柠檬酸和水稀释反应物，并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，浓缩，并且通过硅胶色谱使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度进行纯化以得到白色固体。N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(190mg,63％)ESI-MS m/z计算值546.1064，实测值547.1(M+1)+；保留时间：0.73分钟。
步骤2：N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(600μL)中合并N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(125mg,0.2285mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(103mg,0.6882mmol)和碳酸钾(190mg,1.375mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并用15mL水、15mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用30mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体。N-(1-叔丁基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(122mg,86％)ESI-MS m/z计算值623.2502，实测值624.3(M+1)+；保留时间：2.19分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(s,1H),8.46(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.45-4.27(m,2H),2.73(t,J＝10.3Hz,1H),2.58(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),2.21(dt,J＝11.3,5.9Hz,1H),1.89(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.62-1.52(m,15H),1.45(t,J＝12.0Hz,1H),1.13-1.06(m,4H),0.83(d,J＝6.5Hz,3H)。
6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)的合成
步骤1：2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
在THF(582.0μL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2682mmol)和CDI(52mg,0.3207mmol)并在室温下在小瓶(小瓶1)中搅拌2小时。同时，在单独小瓶(小瓶2)中将1,3,5-三甲基吡唑-4-磺酰氯(56mg,0.2684mmol)与氨(250μL7M,1.750mmol)(于甲醇中)合并。在再搅拌20min之后，通过蒸发从小瓶2去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后将DBU(54μL,0.3611mmol)添加到小瓶2中并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)。在冷却到室温之后，添加1mL THF，然后在减压下蒸发。然后通过注射器将小瓶1的内容物添加到小瓶2中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL 1M柠檬酸洗涤。用2×10mL乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(140mg,98％)ESI-MS m/z计算值532.09076，实测值533.1(M+1)+；保留时间：0.67分钟。
步骤2：6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(700.0μL)中合并2-氯-6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(140mg,0.2627mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(118mg,0.7884mmol)和碳酸钾(219mg,1.585mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体。6-[3-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(77mg,48％)ESI-MSm/z计算值609.2345，实测值610.3(M+1)+；保留时间：2.07分钟。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物21)的合成
步骤1：3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在0℃下向三苯基膦(大约51.28g,195.5mmol)于甲苯(360.0mL)中的脱气溶液中逐滴添加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(大约39.53g,37.86mL,195.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min得到白色浆液。在约5℃下经2小时向混合物中逐滴添加(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲醇(大约29.84g 70w/w％,162.9mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(30g,162.9mmol)于甲苯(600.0mL)中的溶液。使混合物升温到周围温度并搅拌18小时。将混合物加热到75℃并保持总共6小时，然后使其冷却到周围温度。用庚烷(900.0mL)稀释浆液并在周围温度下搅拌3小时。经由硅藻土过滤浆液，并用100mL庚烷将沉淀物洗涤3次。在真空中浓缩滤液得到浓稠黄色油状物。在加载有二氯甲烷且利用0-20％ EtOAc/己烷梯度洗脱的750克硅胶柱上对粗产物进行色谱处理。在真空中浓缩含有产物的所收集级分得到灰白色固体。获得3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(30.1g,63％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.82(d,J＝3.0Hz,1H),5.88(d,J＝2.9Hz,1H),4.30(d,J＝7.7Hz,2H),1.61(s,9H),1.12(s,6H),1.04(s,6H),0.70(t,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值294.19434，实测值295.0(M+1)+；保留时间：2.19分钟
步骤2：3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑
向3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(127g,431.4mmol)于THF(317.5mL)和乙醇(635.0mL)中的溶液中缓慢添加氢氧化钠(大约431.4mL 2M,862.8mmol)并在室温下搅拌过夜。在减压下去除大多数溶剂。用水(400mL)稀释水性残余物并用甲基叔丁基醚(762.0mL)萃取。用盐水(2×300mL)将有机相洗涤两次，并且用甲基叔丁基醚(250mL)将水相反萃取一次。干燥合并的有机相，过滤并蒸发以得到粘性油状3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(75g,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),7.48(t,J＝2.1Hz,1H),5.65(s,1H),4.05(d,J＝7.7Hz,2H),1.08(s,6H),1.00(s,6H),0.67(t,J＝7.7Hz,1H)。ESI-MS m/z计算值194.1419，实测值195.0(M+1)+；保留时间：1.43分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
向DMF(201.6mL)中的2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(16.8g,76.35mmol)和3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(大约14.83g,76.35mmol)中相继添加碳酸钾(大约13.72g,99.26mmol)和DABCO(大约1.284g,11.45mmol)。将浆液在周围温度下搅拌16小时。用水(201.6mL)缓慢稀释乳膏状微细悬浮液，并利用顶置式搅拌器将所得浓稠浆液在周围温度下搅拌30分钟。使用中孔玻料收集沉淀并用25mL水洗涤3次。将固体风干30分钟，然后在真空中使用EtOAc共沸液干燥。获得灰白色固体状2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(28.8g,100％)。ESI-MS m/z计算值377.1506，实测值378.37(M+1)+；保留时间：2.47分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),8.39(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.24(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),4.34(td,J＝7.5,6.6Hz,2H),4.28(d,J＝7.8Hz,2H),1.34(td,J＝7.1,0.9Hz,3H),1.11(s,6H),1.05(s,6H),0.75(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤4：2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用NaOH(大约772.8mL 1M,772.8mmol)处理于THF(730.0mL)和EtOH(292.0mL)中的2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(146g,386.4mmol)并将溶液在室温下搅拌5小时。在减压下去除大多数溶剂，并在冰冷却下通过添加柠檬酸(大约148.5g,89.19mL,772.8mmol)来酸化溶液。将所形成的浓稠悬浮液(pH 2-3)在冰浴中搅拌1小时，过滤，用大量水洗涤并在干燥箱中在真空下在45℃下在氮排气下干燥两天以得到灰白色固体状2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(128.2g,90％)。ESI-MS m/z计算值349.11932，实测值350.0(M+1)+；保留时间：2.11分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),8.69-8.22(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝2.9Hz,1H),4.28(d,J＝7.8Hz,2H),1.08(d,J＝24.9Hz,12H),0.75(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤5：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用CDI(大约2.225g,13.72mmol)处理于THF(40.00mL)中的2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4g,11.43mmol)并将混浊溶液在室温下搅拌1小时。然后相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约2.225g,12.57mmol)和DBU(大约2.089g,2.052mL,13.72mmol)，并将所形成的浓稠悬浮液在室温下搅拌4.5小时。用冷柠檬酸(大约60.01mL 1M,60.01mmol)(pH值约2)处理悬浮液以得到乳液，其开始沉淀出一些固体。在减压下去除大多数THF，并且通过过滤收集固体，用大量水洗涤，并干燥。将粗制固体吸收于硅胶上且通过在硅胶(220g)上利用二氯甲烷至10％甲醇于二氯甲烷中的线性梯度色谱进行纯化。蒸发产物级分并干燥以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5g,86％)。ESI-MS m/z计算值506.1503，实测值507.0(M+1)+；保留时间：2.9分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),6.21(d,J＝2.9Hz,1H),4.27(d,J＝7.8Hz,2H),3.82(s,3H),2.52(s,3H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.74(t,J＝7.8Hz,1H)。
步骤6：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
用碳酸钾(大约6.678g,48.32mmol)处理于NMP(24.50mL)和1,2-二乙氧基乙烷(4.900mL)中的2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.9g,9.665mmol)，随后小心添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约3.182g,21.26mmol)。将悬浮液在真空/氮气下循环3次且在130℃(油浴)下在氮气下加热16小时。然后添加另一部分(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(1g,6.682mmol)，并将悬浮液在130℃(油浴)下在氮气下再加热3小时。将温热悬浮液缓慢添加到乙酸(大约8.708g,8.246mL,145.0mmol)于水(147.0mL)中的剧烈搅拌的溶液中(排气，发泡)，在室温下搅拌1h，过滤并用大量水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过在硅胶(220g，固体负荷)上利用DCM至5％甲醇于二氯甲烷中的线性梯度色谱来纯化粗产物。蒸发产物级分以得到4.9g黄色泡沫状物。将化合物溶解于DMSO(12ml)中并缓慢添加甲醇(12mL)和水(8mL)，引起结晶。再次加热并用更多甲醇(约30ml)稀释并将浓稠的热悬浮液在室温下搅拌1h。通过过滤收集固体，用4:1冷甲醇/水、大量冷水洗涤并在真空下在干燥箱中在45℃下在氮排气下干燥整个周末以得到灰白色固体状N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(3.12g,55％)。ESI-MS m/z计算值583.29407，实测值584.0(M+1)+；保留时间：3.39分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.8Hz,2H),3.78(s,3H),2.53(s,4H),2.40(dd,J＝10.2、7.1Hz,1H),2.18(tt,J＝12.4,6.6Hz,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.55(d,J＝15.2Hz,6H),1.43(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(s,6H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.8Hz,1H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物20)的合成
步骤1：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(500μL)中合并2-氯-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2773mmol)和CDI(54mg,0.3330mmol)并在小瓶(小瓶1)中在室温下搅拌2小时。同时，在单独小瓶(小瓶2)中将1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(64mg,0.3288mmol)与氨(260μL7M,1.820mmol)(于甲醇中)合并。在再搅拌20min之后，通过蒸发从小瓶2去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后将DBU(100μL,0.6687mmol)添加到小瓶2中并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)。在冷却到室温之后，添加1mL THF，然后在减压下蒸发。然后通过注射器将小瓶1的内容物添加到小瓶2中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL 1M柠檬酸洗涤。用2×10mL乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(133mg,95％)ESI-MS m/z计算值506.1503，实测值507.2(M+1)+；保留时间：0.75分钟。
步骤2：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(444.6μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(131mg,0.2584mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约116.0mg,0.7752mmol)和碳酸钾(大约214.8mg,1.554mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化所得固体以得到白色固体。通过第二轮硅胶色谱利用0-100％乙酸乙酯于二氯甲烷中的梯度进一步纯化所得物质，以得到白色固体。N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(2,2,3,3-四甲基环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(31mg,21％)ESI-MS m/z计算值583.29407，实测值584.4(M+1)+；保留时间：2.29分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.13(d,J＝2.7Hz,1H),4.24(d,J＝7.7Hz,2H),3.80(s,3H),2.56(d,J＝10.5Hz,1H),2.42(q,J＝9.1Hz,1H),2.32(s,3H),2.19(dt,J＝11.9,6.1Hz,1H),1.87(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.55(d,J＝11.0Hz,6H),1.42(t,J＝12.1Hz,1H),1.10(s,6H),1.04(d,J＝0.9Hz,6H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H),0.73(t,J＝7.7Hz,1H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(顺式异构体的混合物)(化合物34)的合成
步骤1：3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向2-溴乙醇(1.69g,13.53mmol)、2,3-二氢-3-氧代基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g,11.28mmol)和三苯基膦(3.55g,13.53mmol)于无水四氢呋喃(45mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.74g,13.53mmol)。在完成添加之后，将反应溶液在0℃下搅拌1小时，然后升温到室温并再搅拌2小时。添加乙醚(400mL)。用饱和碳酸钠水溶液(80mL)、盐水(50mL)洗涤有机溶液，然后经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0至15％乙酸乙酯)纯化所获得残余物，以得到白色固体状3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.56g,78％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.85(d,J＝3.0Hz,1H),5.92(d,J＝3.0Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,2H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.64(s,9H)。ESI-MS m/z计算值292.0实测值292.9(M+1)+。保留时间：4.91分钟。
步骤2：3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向3-(2-溴乙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.52g,8.66mmol)于无水四氢呋喃(90mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.46g,13.0mmol)。将所得溶液搅拌2小时，然后添加二碳酸二叔丁酯(5.67g,26.0mmol)，并将反应物再搅拌1小时。添加乙醚(400mL)。用水(50mL)、盐水(2×50mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用己烷-乙酸乙酯梯度方法(0至10％乙酸乙酯)纯化所获得残余物，以得到无色油状3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.10g,60％)。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.89(d,J＝3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝6,13.5Hz,1H),5.95(d,J＝3.0Hz,1H),4.88(dd,J＝1.8,13.5Hz,1H),4.50(dd,J＝1.8,6.0Hz,1H),1.62(s,9H)。ESI-MS m/z计算值210.1实测值211.0(M+1)+。保留时间：4.74分钟。
步骤3：3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯和3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向梨形烧瓶(100mL)中的3-(乙烯基氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.10g,5.23mmol)中添加水(20mL)并用氩气鼓泡5分钟，然后相继添加乙酸钠(85.8mg,1.05mmol)和2,2,2-三氟乙胺盐酸盐(3.57g,26.17mmol)和浓硫酸(51.3mg,0.523mmol)。用氩气将溶液再鼓泡5分钟，之后添加双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑](397mg,0.523mmol)。利用气球在氩气下保持反应溶液，同时在10小时内通过注射器泵添加亚硝酸钠(2.17g,31.4mmol)于水(12.8mL)中的水溶液。在完成添加之后，将所得溶液再搅拌6小时。添加乙醚(300mL)并分离有机层。然后用盐水(30mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100％二氯甲烷)纯化所获得残余物。使所获得残余物使再次经受硅胶色谱(己烷和乙酸乙酯，0至10％乙酸乙酯梯度)，以得到顺式和反式异构体。
3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：(366mg,24％)。ESI-MSm/z计算值292.1实测值293.1(M+1)+。保留时间：5.22分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.84(d,J＝2.8Hz,1H),5.91(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.75(m,1H),1.62(s,9H),1.56-1.25(m,2H)。叔丁基3-(1,2-顺式-2-3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯：(314mg,21％)。ESI-MS m/z计算值292.1实测值293.1(M+1)+。保留时间：5.48分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.90(d,J＝2.8Hz,1H),5.92(d,J＝2.8Hz,1H),4.49(m,1H),1.94(m,1H),1.62(s,9H),1.30(m,2H)。
步骤4：3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑
将三氟乙酸(2.76g,24.3mmol)添加到3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(708mg,2.43mmol)于无水二氯甲烷(24mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将1,2-二氯乙烷(10mL)添加到反应溶液中。在减压下去除所有溶剂。将所获得残余物溶解于乙醚(150mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗制黄褐色油状3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(461mg,99％)。粗产物不经任何其它纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值192.1实测值193.0(M+1)+。保留时间：3.26分钟。
步骤5：2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁酯
向粗制3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(461mg,2.43mmol)于二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(659mg,2.67mmol)、碳酸钾(669mg,4.85mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(55mg,0.49mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时。用乙醚(200mL)稀释反应溶液，用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100％二氯甲烷)纯化所获得残余物，以得到白色固体状2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁酯(731mg,68％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),6.01(d,J＝2.8Hz,1H),4.33(m,1H),1.93(m,1H),1.62(s,9H),1.45-1.26(m,2H)。ESI-MS m/z计算值403.1实测值404.1(M+1)+。保留时间：7.29分钟。
步骤6：2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
将三氟乙酸(2.03g,17.8mmol)添加到2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁酯(718mg,1.78mmol)于无水二氯甲烷(18mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将1,2-二氯乙烷(10mL)添加到反应溶液中。在减压下去除所有溶剂。向所获得粗制固体中添加于己烷(25mL)中的10％乙醚且用超声波处理30分钟，过滤，用于己烷中的10％乙醚(10ml)、己烷(10mL)洗涤且在高真空下干燥，以得到白色固体状2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(517mg,84％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)：13.6(bs,1H),8.47(d,J＝3.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.27(d,J＝3.0Hz,1H),4.46(m,1H),2.40(m,1H),1.47(m,1H),1.32(m,1H)。ESI-MS m/z计算值347.0实测值347.9(M+1)+。保留时间：5.20分钟。
步骤7：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
将2-氯-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(125mg,0.3595mmol)溶解于THF(1mL)中。添加二(咪唑-1-基)甲酮(大约69.95mg,0.4314mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。相继添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约75.59mg,0.4314mmol)和DBU(大约65.67mg,64.51μL,0.4314mmol)。将最终反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除挥发物。将其吸收于EtOAc(50mL)中并用1M柠檬酸水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩以得到2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(210mg)。ESI-MS m/z计算值504.05945，实测值505.0(M+1)+；保留时间：0.61分钟。
步骤8：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(顺式异构体的混合物)
将2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((顺式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(181.5mg,0.3595mmol)溶解于DMSO(1mL)中。相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约161.3mg,1.078mmol)和碳酸钾(大约298.1mg,2.157mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用柠檬酸水溶液(1M,2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在12克硅胶柱上利用0-10％ EtOAc/己烷梯度洗脱进行硅胶柱色谱来分离产物以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(顺式异构体的混合物)(128.4mg)。ESI-MS m/z计算值581.2032，实测值582.3(M+1)+；保留时间：1.93分钟。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(反式异构体的混合物)(化合物35)的合成
步骤1：3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑
将三氟乙酸(3.15g,27.64mmol)添加到3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(807mg,2.76mmol)于无水二氯甲烷(28mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将1,2-二氯乙烷(15mL)添加到反应溶液中。在减压下去除所有溶剂。将所获得残余物溶解于乙醚(200mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。将有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗制黄褐色油状3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(525mg,99％)。粗产物不经任何其它纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值192.1实测值193.0(M+1)+。保留时间：2.97分钟。
步骤2：2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁基盐
向粗制3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑(525mg,2.76mmoL)于二甲基甲酰胺(9.2mL)中的溶液中添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(751mg,3.04mmol)、碳酸钾(763mg,5.53mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(62mg,0.55mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时。用乙醚(250mL)稀释反应溶液，用水(4×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱使用己烷-二氯甲烷梯度方法(0至100％二氯甲烷)纯化所获得残余物，以得到无色油状2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁酯(314mg,21％)。ESI-MS m/z计算值403.1实测值404.1(M+1)+。保留时间：6.92分钟。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)：8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(d,J＝3.0Hz,1H),4.39(m,1H),1.77(m,1H),1.62(s,9H),1.44(m,1H),1.31(m,1H)。
步骤3：2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
将三氟乙酸(2.39g,21.0mmol)添加到2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸叔丁酯(847mg,2.10mmol)于无水二氯甲烷(21mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌20小时。将1,2-二氯乙烷(15mL)添加到反应混合物中。在减压下去除所有溶剂。向所获得粗制固体中添加于己烷(30mL)中的10％乙醚且用超声波处理30分钟，过滤，用于己烷中的10％乙醚(10mL)、己烷(10mL)洗涤且在高真空下干燥，以得到白色固体状2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(600mg,82％)。ESI-MS m/z计算值347.0，实测值347.9(M+1)+。保留时间：4.91分钟。1H NMR(500MHz,DMSO)δ(ppm)：8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.30(d,J＝2.8Hz,1H),4.46(m,1H),2.15(m,1H),1.40(m,1H),1.34(m,1H)。
步骤4：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
将2-氯-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(125mg,0.3595mmol)溶解于THF(1mL)中。添加二(咪唑-1-基)甲酮(大约69.95mg,0.4314mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。相继添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约75.59mg,0.4314mmol)和DBU(大约65.67mg,64.51μL,0.4314mmol)。将最终反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除挥发物。将其吸收于EtOAc(50mL)中并用1M柠檬酸水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(203mg)。ESI-MS m/z计算值504.05945，实测值505.0(M+1)+；保留时间：0.59分钟。
步骤5：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(反式异构体的混合物)
将2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-((反式)-2-(三氟甲基)环丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(181.5mg,0.3595mmol)溶解于DMSO(1mL)中。相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约161.3mg,1.078mmol)和碳酸钾(大约298.1mg,2.157mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。在冷却到室温之后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用柠檬酸水溶液(1M,2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在12克硅胶柱上利用0-10％ EtOAc/己烷梯度洗脱进行硅胶柱色谱来分离产物以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[2-(三氟甲基)环丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(反式异构体的混合物)(114.9mg)。ESI-MS m/z计算值581.2032，实测值582.4(M+1)+；保留时间：1.86分钟。
(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺(化合物25)的合成
步骤1：3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑
将叔丁基丙炔醇(2.5g,22.2mmol)与三甲基硅基重氮甲烷(2.0M于己烷中，11.1mL,22.2mmol)混合并在密封管中在115℃下搅拌18小时。使混合物冷却到40℃并用甲醇(5mL)淬灭并浓缩。柱色谱(二氧化硅；庚烷/EtOAc 2:1至1:1)得到无色油状3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.5g,44％)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ1.26(s,9H)；4.53(s,2H)；6.22(s,1H)；7.48(s,1H)。
步骤2：6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气下用3-(叔丁氧基甲基)-1H-吡唑(1.241g,8.047mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(2.0g,8.061mmol)、碳酸钾(1.448g,10.48mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(12.41mL)添加100mL圆底烧瓶。添加DABCO(163mg,1.453mmol)，并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)和水和盐水(50mL)稀释反应混合物，并分离两相。用乙酸乙酯(2×30mL)进一步萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。使物质经受在硅胶上使用乙酸乙酯(0至10％)于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到无色油状6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.956g,66％)，其在高真空上固化成白色固体过夜。ESI-MS m/z计算值365.1506，实测值366.2(M+1)+；保留时间：0.82分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将6-[3-(叔丁氧基甲基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(538mg,1.471mmol)溶解于于二噁烷中的HCl(8.0mL 4M,32.00mmol)中并在60℃下加热2小时。然后使反应混合物冷却到室温并浓缩至干燥，得到白色粉末状物。2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg,99％)ESI-MS m/z计算值253.02542，实测值254.1(M+1)+；保留时间：0.33分钟
步骤4：2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸
在无水DMSO(9.250mL)中合并4-甲基苯磺酸[1-(三氟甲基)环丙基]甲酯(1.3g,4.417mmol)和2-氯-6-[3-(羟甲基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(370mg,1.459mmol)。添加叔丁氧基钾(660mg,5.882mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌。在30分钟之后，将反应混合物倒入1M柠檬酸(15mL)中并用3×15mL乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度色谱来纯化所得物质。收集含有产物的级分并浓缩以得到白色固体。2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(292mg,53％)ESI-MS m/z计算值375.05975，实测值376.1(M+1)+；保留时间：0.62分钟。
步骤5：2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
在THF(300.0μL)中合并2-氯-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(50mg,0.1331mmol)和CDI(26mg,0.1603mmol)并在小瓶(小瓶1)中在室温下搅拌2小时。同时，在单独小瓶(小瓶2)中将1,5-二甲基吡唑-4-磺酰氯(31mg,0.1593mmol)与氨(125μL 7M,0.8750mmol)合并。在再搅拌20min之后，通过蒸发从小瓶2去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后将DBU(60μL,0.4012mmol)添加到小瓶2中并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)。在冷却到室温之后，添加1mL THF，然后在减压下蒸发。然后通过注射器将小瓶1的内容物添加到小瓶2中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL 1M柠檬酸洗涤。用2×10mL乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(65mg,50％)ESI-MS m/z计算值532.09076，实测值533.2(M+1)+；保留时间：1.34分钟。
步骤6：(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺
在DMSO(335.0μL)中合并2-氯-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(67mg,0.1257mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(94mg,0.6281mmol)和碳酸钾(174mg,1.259mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，通过移液去除液体部分，并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体。(S)-N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺(17mg,22％)。ESI-MS m/z计算值609.2345，实测值610.3(M+1)+；保留时间：1.96分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝2.6Hz,1H),4.55(s,2H),3.78(s,3H),3.59(s,2H),2.58(t,J＝10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.45(t,J＝8.4Hz,1H),2.19(dt,J＝12.2、6.6Hz,1H),1.94-1.84(m,1H),1.56(d,J＝15.0Hz,6H),1.45(t,J＝12.2Hz,1H),1.00-0.96(m,2H),0.86(tq,J＝4.4,3.1,2.4Hz,2H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物51)的合成
步骤1：3-(((1S,2S,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在THF(21.98mL)中合并3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.632g,8.860mmol)、(+)-内型-2-降冰片(norborneol)(1g,8.915mmol)和三苯基膦(2.57g,9.798mmol)，并在冰浴中冷却反应物。向混合物中逐滴添加DIAD(2mL,10.16mmol)，并使反应物升温到室温并搅拌16h。蒸发混合物，并将所得物质分配于乙酸乙酯(30mL)与1N氢氧化钠(30mL)之间。分离有机物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱来纯化粗制物质以得到3-(((1S,2S,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g,84％)ESI-MS m/z计算值278.16306，实测值279.3(M+1)+；保留时间：0.72分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),6.07(d,J＝3.0Hz,1H),4.47(d,J＝6.8Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.32-2.22(m,1H),1.75(td,J＝6.7,2.4Hz,1H),1.54(s,9H),1.53-1.49(m,2H),1.42(ddt,J＝14.8,7.8,4.4Hz,2H),1.18-1.07(m,3H)。
步骤2：3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑
将3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.08g,7.473mmol)溶解于具有三氟乙酸(5.8mL,75.28mmol)的二氯甲烷(20.80mL)中并将反应物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发反应物，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到油状3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g,97％)ESI-MS m/z计算值178.11061，实测值179.2(M+1)+；保留时间：0.45分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气下用2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.796g,7.239mmol)、3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基-1H-吡唑(1.29g,7.238mmol)和碳酸钾(1.310g,9.479mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(12mL)添加100mL圆底烧瓶。添加DABCO(146mg,1.302mmol)，并在室温下在氮气下将混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯(50mL)、水和盐水(50mL)稀释反应混合物，并分离两相。用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取水相。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。使物质经受在硅胶上使用乙酸乙酯(0至20％)于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.814g,64％)ESI-MS m/z计算值389.1506，实测值390.3(M+1)+；保留时间：0.92分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.9Hz,1H),4.53(d,J＝6.6Hz,1H),1.88-1.78(m,1H),2.45(d,J＝4.6Hz,1H),2.29(t,J＝4.3Hz,1H),1.56(s,9H),1.55-1.39(m,4H),1.22-1.08(m,3H)。
步骤4：2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(18.14mL)中合并2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.814g,4.653mmol)和TFA(5mL,64.90mmol)并在40℃下加热2h。蒸发反应物。添加己烷并再次蒸发混合物以得到白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.47g,79％)ESI-MS m/z计算值333.088，实测值334.2(M+1)+；保留时间：0.71分钟。
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(大约415.4μL)中合并2-氯-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2487mmol)和CDI(大约52.42mg,0.3233mmol)并在室温下搅拌2小时。然后添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(58mg,0.3310mmol)和DBU(大约48.35μL,0.3233mmol)，并将反应物在室温下再搅拌2小时。然后将反应混合物倒入20mL 1M柠檬酸中并用3×20mL乙酸乙酯萃取。用水、然后盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制物(大量杂质，但其不经进一步纯化即用于下一步骤中)2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺ESI-MS m/z计算值490.12，实测值491.3(M+1)+；保留时间：0.75分钟。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在螺盖小瓶中在DMSO(大约0.4243mL)中合并粗制2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(125mg,0.2546mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约114.3mg,0.7638mmol)和碳酸钾(大约211.2mg,1.528mmol)，并将其加热到130℃并保持16小时。然后使反应混合物冷却到室温，并添加3mL水，使得形成沉淀物。在30分钟之后，通过注射器去除液体部分并弃去，并将剩余固体溶解于15mL乙酸乙酯中。用15mL1M柠檬酸洗涤有机物并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取一次。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度进行柱色谱来纯化粗制物质。合并纯级分并浓缩以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(1S,2S,4R)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(37mg,25％)ESI-MS m/z计算值567.26，实测值568.3(M+1)+；保留时间：2.23分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H),4.49(d,J＝6.7Hz,1H),3.81(s,3H),2.56(d,J＝10.4Hz,1H),2.42(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.29(d,J＝4.4Hz,1H),2.19(tt,J＝12.1,6.4Hz,1H),1.91-1.78(m,2H),1.59-1.38(m,11H),1.20-1.11(m,3H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物50)的合成
步骤1：3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
在THF(17.87mL)中合并3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.327g,7.204mmol)、[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲醇(1g,7.924mmol)(内型和外型的混合物)和三苯基膦(2.09g,7.968mmol)，并在冰浴中冷却反应物。向混合物中逐滴添加DIAD(1.627mL,8.263mmol)并使反应物升温到室温并搅拌72h。蒸发混合物，并将所得物质分配于乙酸乙酯(50mL)与1N氢氧化钠(50mL)之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱来纯化粗制物质以得到3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.698g,81％)ESI-MS m/z计算值292.17868，实测值293.3(M+1)+；保留时间：0.77分钟。(2种非对映异构体-内型和外型被取代降莰烷的混合物)
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.10(dd,J＝2.9,1.0Hz,1H),4.23-3.81(m,2H),2.29-2.15(m,2H),1.69(dq,J＝12.1,4.2Hz,1H),1.54(d,J＝1.4Hz,9H),1.51-1.03(m,7H),0.75(dd,J＝5.0,2.4Hz,1H)。
步骤2：3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑
将3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.698g,5.808mmol)溶解于具有三氟乙酸(大约6.622g,4.474mL,58.08mmol)的二氯甲烷(16.98mL)中并将反应物在室温下搅拌2h。蒸发反应物，并将所得油状物分配于乙酸乙酯(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(30mL)之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到油状3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g,99％)ESI-MS m/z计算值192.12627，实测值193.2(M+1)+；保留时间：0.52分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气下用3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]-1H-吡唑(1.11g,5.774mmol)(两种非对映异构体的混合物)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.433g,5.776mmol)、碳酸钾(1.05g,7.597mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(10mL)添加圆底烧瓶。添加DABCO(117mg,1.043mmol)，并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物，并分离两相。用乙酸乙酯(2×30mL)进一步萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。使物质经受在硅胶上使用乙酸乙酯(0至20％)于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.88g,81％)ESI-MS m/z计算值403.16626，实测值404.3(M+1)+；保留时间：0.94分钟
步骤4：2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(18.80mL)中合并2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.88g,4.655mmol)和TFA(5mL,64.90mmol)并在40℃下加热2h。蒸发反应物。添加己烷并再次蒸发混合物以得到白色固体状2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.58g,98％)ESI-MS m/z计算值347.10367，实测值348.2(M+1)+；保留时间：0.75分钟。
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2875mmol)和CDI(60.59mg,0.3737mmol)在THF(0.5mL)中在室温下搅拌2小时。然后添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(56mg,0.3196mmol)，随后添加DBU(55.88μL,0.3737mmol)并将反应物在室温下再搅拌4小时。然后用25mL乙酸乙酯稀释反应混合物并倒入25mL 1M柠檬酸中并分离各层。用另外25mL乙酸乙酯萃取水层，并用水然后盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中，2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(138mg,95％)(外型和内型降莰烷立体异构体的混合物)ESI-MS m/z计算值504.13，实测值505.3(M+1)+；保留时间：0.78分钟。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在螺盖小瓶中在DMSO(0.4555mL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(138mg,0.2733mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(122.7mg,0.8199mmol)和碳酸钾(226.7mg,1.640mmol)，并将其加热到130℃并保持16小时。然后使反应混合物冷却到室温，并添加3mL水，使得形成沉淀物。在30分钟之后，通过注射器去除液体部分并弃去，并将剩余固体溶解于15mL乙酸乙酯中并用15mL 1M柠檬酸洗涤。用15mL乙酸乙酯将水层再萃取一次。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上使用0-10％甲醇于二氯甲烷中的梯度进行柱色谱来纯化粗制物质。合并纯级分并浓缩以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[[(1S,4R)-降莰烷-2-基]甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(101mg,63％)(外型和内型降莰烷立体异构体的混合物)ESI-MS m/z计算值581.28，实测值582.4(M+1)+；保留时间：2.32分钟。
6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物32)的合成
步骤1：3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却2,2-二环丙基乙醇(500mg,3.962mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(730mg,3.963mmol)和三苯基磷烷(1.1g,4.194mmol)于无水THF(20.0mL)中的溶液，并且在氮气氛围下缓慢添加DIAD(800.0μL,4.063mmol)。使反应物缓慢升温到室温并搅拌16h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于己烷中的100％己烷至50％乙酸乙酯来纯化残余物，以得到无色油状3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(783mg,68％)。ESI-MS m/z计算值292.17868，实测值293.3(M+1)+；保留时间：1.98分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝3.0Hz,1H),5.67(s,1H),4.13(d,J＝5.3Hz,2H),1.44(s,9H),0.58(qt,J＝8.2,5.0Hz,2H),0.36(tt,J＝8.9,5.6Hz,1H),0.32-0.12(m,4H)0.10-0.08(m,4H)。
步骤2：3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑：
将3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(750mg,2.565mmol)和三氟乙酸(1.0mL,12.98mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌2.5小时。在减压下去除挥发物，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并蒸发以得到无色油状3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑，其不经进一步纯化原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值192.12627，实测值193.3(M+1)+；保留时间：1.32分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将3-(2,2-二环丙基乙氧基)-1H-吡唑(493.0mg,2.564mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(682.0mg,2.749mmol)、碳酸钾(430.0mg,3.111mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(60mg,0.5349mmol)于DMSO(20.0mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物并经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱利用于己烷中的100％己烷至20％乙酸乙酯来纯化残余物，以得到无色油状2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(680mg,66％)。ESI-MS m/z计算值403.16626，实测值404.4(M+1)+；保留时间：2.49分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.9Hz,1H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),1.61(s,9H),0.92-0.75(m,2H),0.70-0.56(m,1H),0.54-0.36(m,4H),0.32-0.13(m,4H)。
步骤4：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(675mg,1.671mmol)于三氟乙酸(1.5mL,19.47mmol)和二氯甲烷(4.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并再次将残余物吸收于THF中并在真空下浓缩，以得到2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(580mg,100％)。ESI-MS m/z计算值347.10367，实测值348.3(M+1)+；保留时间：1.95分钟。
步骤5：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2875mmol)和羰基二咪唑(60mg,0.3700mmol)于THF(2mL)中的溶液搅拌45分钟。然后添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(60.0mg,0.3424mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮呯(60μL,0.4012mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值504.13464，实测值505.5(M+1)+；保留时间：0.73分钟。
步骤6：6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(140.0mg,0.2772mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(125.0mg,0.8352mmol)和碳酸钾(230.0mg,1.664mmol)于DMSO(2.0mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.1mg,31％)。ESI-MS m/z计算值581.27844，实测值582.5(M+1)+；保留时间：2.2分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),3.09(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),2.62(dt,J＝15.7,7.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.13(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),1.70(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.76(m,2H),0.67-0.57(m,1H),0.53-0.38(m,4H),0.31-0.11(m,4H)。
6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物33)
步骤1：2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1438mmol)和羰基二咪唑(30mg,0.1850mmol)于THF(2mL)中的溶液搅拌45分钟。然后，添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(30mg,0.1712mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮呯(30μL,0.2006mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值504.13464，实测值505.5(M+1)+；保留时间：0.74分钟。
步骤2：6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(72.0mg,0.1426mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(72.0mg,0.4811mmol)和碳酸钾(120.0mg,0.8683mmol)于DMSO(2.0μL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到6-[3-(2,2-二环丙基乙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(33.6mg,41％)。ESI-MSm/z计算值581.27844，实测值582.5(M+1)+；保留时间：2.2分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),3.09(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H),2.62(dt,J＝15.7,7.8Hz,1H),2.46(s,3H),2.13(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),1.70(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.90-0.76(m,2H),0.67-0.57(m,1H),0.53-0.38(m,4H),0.31-0.11(m,4H)。
6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物38)的合成
3,3-二环丙基丙烷-1-醇
在冰/水浴中在氮气氛围下向3,3-二环丙基丙酸(200mg,1.297mmol)于无水THF(2.000mL)中的溶液中缓慢逐滴添加铝氢化锂(845.0μL 2M,1.690mmol)。使混合物逐渐升温到室温并搅拌16小时。在冰浴中再次冷却烧瓶并用水(70.0μL,3.886mmol)(缓慢)、随后NaOH(70.0μL 6M,0.4200mmol)、然后水(200μL,11.10mmol)依序淬灭得到混合物形式的白色颗粒状固体。向此混合物中添加无水硫酸镁并搅拌10分钟。通过硅藻土过滤所得白色异质混合物，用乙醚洗涤沉淀物。浓缩滤液，以得到3,3-二环丙基丙烷-1-醇(140mg,77％)。ESI-MS m/z计算值140.12012，实测值141.2(M+1)+；保留时间：0.5分钟。
步骤1：3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却3,3-二环丙基丙烷-1-醇(140.0mg,0.9984mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(185.0mg,1.004mmol)和三苯基磷烷(278mg,1.060mmol)于无水THF(7.0mL)中的溶液，并在氮气氛围下缓慢添加DIAD(200.0μL,1.016mmol)。使反应物缓慢升温到室温并搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶色谱使用于己烷中的100％己烷至50％乙酸乙酯来纯化残余物，以得到无色油状3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(255mg,83％)。ESI-MS m/z计算值306.19434，实测值307.4(M+1)+；保留时间：0.81分钟。
步骤2：3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑
将3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(255mg,0.8322mmol)和三氟乙酸(325.0μL,4.218mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌2.5小时。在真空下去除挥发物，以得到无色油状3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑(三氟乙酸盐)，其不经进一步纯化原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值206.1419，实测值207.2(M+1)+；保留时间：0.59分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(220.0mg,0.8867mmol)、3-(3,3-二环丙基丙氧基)-1H-吡唑(266.0mg,0.8305mmol)、碳酸钾(230mg,1.664mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(20mg,0.1783mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在室温下搅拌15小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱使用于己烷中的100％己烷至20％乙酸乙酯来纯化残余物，以得到无色油状2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(245mg,71％)。ESI-MS m/z计算值417.18192，实测值418.4(M+1)+；保留时间：1.28分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(245.0mg,0.5862mmol)于三氟乙酸(500.0μL,6.490mmol)和二氯甲烷(1.5mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并再次将残余物吸收于THF中并在真空下浓缩，以得到白色固体状2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(204mg,96％)，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值361.11932，实测值362.3(M+1)+；保留时间：0.8分钟。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47-8.32(m,2H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.03(d,J＝2.9Hz,1H),4.45(t,J＝6.7Hz,2H),1.98(q,J＝7.0Hz,2H),0.75-0.64(m,2H),0.50-0.39(m,4H),0.35-0.26(m,1H),0.26-0.19(m,2H),0.15-0.06(m,2H)。
步骤5：2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1382mmol)和羰基二咪唑(30.0mg,0.1850mmol)于THF(1.000mL)中的溶液搅拌45分钟。然后添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(30.0mg,0.1712mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮呯(30.0μL,0.2006mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(70mg,98％)，其原样用于下一反应。ESI-MS m/z计算值518.1503，实测值519.5(M+1)+；保留时间：0.78分钟。
步骤6：6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(70.0mg,0.1349mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(70.08mg,0.4683mmol)和碳酸钾(112.0mg,0.8104mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。过滤反应混合物且使用反相HPLC-MS方法利用于5mM HCl中的50-99％乙腈运行的双重梯度进行纯化，以得到6-[3-(3,3-二环丙基丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(34.7mg,43％)。ESI-MS m/z计算值595.29407，实测值596.6(M+1)+；保留时间：2.42分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝8.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(s,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(d,J＝2.7Hz,1H),4.43(t,J＝6.8Hz,2H),3.86(s,3H),3.49(dd,J＝10.2、8.5Hz,1H),3.09(dd,J＝10.3,7.6Hz,1H),2.62(q,J＝7.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.13(dd,J＝12.3,7.9Hz,1H),1.97(q,J＝6.8Hz,2H),1.71(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H),0.73-0.60(m,2H),0.48-0.38(m,4H),0.39-0.27(m,1H),0.23-0.16(m,2H),0.16-0.07(m,2H)。
6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)的合成
步骤1：3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向环丙醇(30.8mg,0.531mmol)、2,3-二氢-3-氧代基吡唑-1-甲酸叔丁酯(97.7mg,0.531mmol)和三苯基膦(139.3mg,0.531mmol)于无水甲苯(2mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二-叔丁酯(122.2mg,0.531mmol)。用氩气将溶液吹扫1分钟，并且在周围温度下搅拌30分钟。然后将反应溶液在110℃下再加热5小时，之后使其冷却到周围温度。用乙醚(50mL)稀释溶液，用NaOH水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(己烷和乙酸乙酯，0至10％乙酸乙酯梯度)纯化所获得残余物，以得到白色固体状3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(52mg,46％)。ESI-MS m/z计算值224.116，实测值225.0(M+1)+；保留时间：4.38分钟。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm)7.86(d,J＝2.8Hz,1H),5.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),1.61(s,9H),0.85-0.72(m,4H)。
步骤2：3-环丙氧基-1H-吡唑
向3-环丙氧基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(131mg,0.584mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加TFA(667mg,0.38mL,5.84mmol)。将所得溶液在周围温度下搅拌3小时。在减压下去除所有溶剂。将所获得的残余物溶解于乙醚(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到淡黄色油状3-环丙氧基-1H-吡唑。所获得的粗产物直接用于下一步骤中。
步骤3：2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯
将粗制3-环丙氧基-1H-吡唑(73mg,0.584mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(159mg,0.643mmol)、K2CO3(162mg,1.17mmol)和DABCO(13mg,0.117mmol)溶解于无水DMF(1.5mL)中。将反应溶液在周围温度下搅拌16小时。用乙醚(100mL)稀释反应溶液，用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(己烷和二氯甲烷，0至100％二氯甲烷梯度)纯化所获得残余物，以得到粘性油状2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(153mg,78％)。ESI-MS m/z计算值335.104，实测值336.1(M+1)+；保留时间：6.84分钟。
步骤4：2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸
向2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸叔丁酯(153mg,0.456mmol)于二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中添加TFA(519mg,0.35mL,4.56mmol)。将所得溶液在周围温度下搅拌48小时。然后添加1,2-二氯乙烷(2mL)，并在减压下去除所有溶剂。将所获得的白色固体悬浮于己烷和乙醚的混合物(10mL，己烷/乙醚，19/1)中，超声波处理，过滤，用己烷(10mL)洗涤并干燥以得到白色固体状2-氯-6-(3-环丙氧基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸(122mg,97％)。ESI-MS m/z计算值279.041，实测值279.9(M+1)+；保留时间：4.43分钟。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)13.6(s,1H),8.43(d,J＝3.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),4.16-4.13(m,1H),0.79-0.71(m,4H)。
步骤5：2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
合并于DMF(0.5mL)中的2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(25mg,0.08939mmol)、1-甲基吡唑-4-磺酰胺(24mg,0.1489mmol)、HATU(70mg,0.1841mmol)和DIEA(32μL,0.1837mmol)并在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物并在反相HPLC(Waters,HCl,25-75％ ACN-H2O)上进行纯化以得到2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(25mg)。直接用于下一步骤中。
步骤6：6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(25mg)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(20mg,0.1336mmol)、氟化铯(30mg,0.1975mmol)、碳酸钾(60mg,0.4341mmol)于DMSO(0.5mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。过滤反应物并在反相HPLC(Waters,HCl,25-75％ ACN-H2O)上进行纯化以得到6-[3-(环丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1-甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8.3mg,18％)。ESI-MS m/z计算值499.20016，实测值500.0(M+1)+；保留时间：1.69分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(s,1H),8.52(s,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.21(d,J＝2.0Hz,1H),4.10(s,1H),3.90(s,3H),2.63(s,1H),2.44(s,1H),2.18(s,1H),1.92-1.85(m,1H),1.55(d,J＝17.1Hz,6H),1.44(t,J＝12.2Hz,1H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H),0.73(s,4H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物26)的合成
步骤1：螺[2.2]戊-1-基-甲醇
经5分钟向铝氢化锂(888mg,23.4mmol)于四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中逐滴添加于四氢呋喃(5mL)中的螺[2.2]戊烷-1-甲酸(1.75g,15.6mmol)。将反应物加热到50℃并保持16小时。用乙醚(20mL)稀释反应物并用固体硫酸钠十水合物淬灭。用乙醚(100mL)稀释混合物，通过硅藻土垫过滤并浓缩以得到油状螺[2.2]戊-1-基-甲醇(793mg,52％)。ESI-MSm/z计算值98.15实测值98.8(M+1)+。保留时间：2.54分钟。
1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm 0.58-0.89(m,4H)0.91-1.09(m,1H)1.20-1.37(m,1H)1.43(m,1H)3.60(dd,J＝11.98,6.37Hz,2H)
步骤2：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯
向粗制螺[2.2]戊-1-基-甲醇(966mg,9.8mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加三苯基膦(2.58g,9.8mmol)、3-羟基-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.64g,8.9mmol)。在冰浴中冷却反应混合物，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.9mL,9.8mmol)。移除冰浴并将反应物搅拌2小时。在真空中去除溶剂并通过硅胶柱色谱使用10-20％己烷-乙醚纯化粗制混合物以得到澄清油状3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.20g,44％)。ESI-MS m/z计算值264.33实测值265.1(M+1)+。保留时间：3.36分钟
步骤3：3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑
向3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.2g,4.54mmol)中添加二氯甲烷(30mL)和三氟乙酸(3.4mL,45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩至干燥。将残余物与1,2-二氯乙烷(15mL)一起共沸两次以得到粗制黄色油状3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g,51％)。ESI-MS m/z计算值164.09实测值164.6(M+1)+。保留时间：2.11分钟
步骤4：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟碱酸甲酯
向粗制3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-1H-吡唑(1.87g,假定4.54mmol)中添加2,6-二氯烟碱酸甲酯(935mg,4.54mmol)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(102mg,0.91mmol)、二甲基甲酰胺(8mL)和碳酸钾(1.9g,13.6mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时，用乙醚(75mL)稀释并用含有少量盐水的水(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤。将此有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱使用0-15％己烷:乙醚纯化粗制反应混合物，以得到灰白色固体状2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟碱酸甲酯(1.02g,67％)。ESI-MSm/z计算值333.09实测值333.9(M+1)+。保留时间：3.85分钟。
步骤5：2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸
向2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)吡唑-1-基]-烟碱酸甲酯(990mg,2.97mmol)中添加水(6mL)、甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)随后氢氧化锂(285mg,11.88mmol)。将反应物搅拌1小时并添加1M盐酸(12mL)。过滤掉所形成的白色固体，用水和己烷洗涤以得到白色固体状2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊-1-基甲氧基)-吡唑-1-基]-烟碱酸(927mg,98％)。ESI-MS m/z计算值319.07实测值320.0(M+1)+。保留时间：3.25分钟
1H NMR(250MHz,CDCl3)ppm：0.76-0.88(m,5H),1.11-1.13(m,1H),1.60-1.75(m,1H),4.22(dd,J＝7.0,3.3,Hz,2H)6.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝2.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H)。
步骤6：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.5mL)中合并2-氯-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(大约50mg,0.16mmol)和羰基二咪唑(大约38mg,0.23mmol)并搅拌1h。此时，相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约28mg,0.16mmol)和DBU(大约70μL,0.47mmol)并将反应物在室温下再搅拌3h。用乙酸乙酯稀释反应物并用1M柠檬酸溶液、随后盐水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并蒸发。粗制物质未经进一步纯化。2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(75mg,98％)ESI-MS m/z计算值476.10336，实测值477.2(M+1)+；保留时间：0.67分钟。
步骤7：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(1mL)中合并2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(75mg,0.16mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约70.63mg,0.4719mmol)和碳酸钾(大约108.7mg,0.7865mmol)并在130℃下加热16h。用水(3mL)稀释反应物并搅拌20min。形成固体并倾析水性液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并用1M柠檬酸溶液、然后盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(螺[2.2]戊烷-2-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(35mg,40.19％)。ESI-MS m/z计算值553.24713，实测值554.3(M+1)+；保留时间：2.07分钟。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物27)的合成
步骤1：3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲醇(0.27g,2.3mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.46g,2.5mmol)和三苯基膦(0.67g,2.6mmol)于THF(12mL)中的溶液，并且缓慢添加N-异丙氧基羰基亚胺基氨基甲酸异丙酯(0.50mL,2.6mmol)。使反应物缓慢升温到室温并将其搅拌三天。用乙酸乙酯对其进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-40％乙酸乙酯来纯化残余物以得到3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.43g,66％)ESI-MS m/z计算值282.13797，实测值283.3(M+1)+；保留时间：0.65分钟。
步骤2：3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑
将3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.43g,1.523mmol)和三氟乙酸(587μL,7.62mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液搅拌5小时。在真空下去除挥发物，并且用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并蒸发以得到3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g,100％)ESI-MS m/z计算值182.08554，实测值183.1(M+1)+；保留时间：0.39分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
将3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]-1H-吡唑(0.28g,1.5mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.38g,1.5mmol)、碳酸钾(0.26g,1.9mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(34mg,0.30mmol)于DMSO(7.5mL)中的混合物在室温下搅拌16h。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-5％甲醇纯化残余物以得到2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.50g,85％)ESI-MS m/z计算值393.12555，实测值394.2(M+1)+；保留时间：0.86分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.50g,1.270mmol)和三氟乙酸(978μL,12.7mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液搅拌15小时。蒸发溶剂，并将残余物吸收于乙腈中。蒸发溶剂以得到2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.43g,100％)ESI-MS m/z计算值337.06296，实测值338.1(M+1)+；保留时间：0.63分钟
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),6.00(d,J＝2.8Hz,1H),4.51(s,2H),2.13(d,J＝2.6Hz,6H)。
步骤5：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(0.10g,0.30mmol)和羰基二咪唑(大约58mg,0.36mmol)于THF(1.5mL)中的溶液搅拌30分钟，并添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约68mg,0.39mmol)和2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮呯(大约55mg,54μL,0.36mmol)。16小时后，用1M柠檬酸水溶液稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.18g)。所述物质原样用于下一步骤。
步骤6：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将粗制2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(0.15g,0.3031mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约136.1mg,0.9093mmol)和碳酸钾(大约251.4mg,1.819mmol)于DMSO(1.515mL)中的混合物在130℃下搅拌15小时。过滤反应物且通过反相HPLC-MS(30％-99％乙腈/水(5mM HCl))纯化以得到无色固体状N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊烷基)甲氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(51mg,29％)。ESI-MS m/z计算值571.23773，实测值572.4(M+1)+；保留时间：2.01分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.14(d,J＝2.8Hz,1H),4.47(s,2H),3.78(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.53(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.25-2.12(m,1H),2.08(d,J＝2.8Hz,6H),1.87(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.55(d,J＝15.0Hz,6H),1.43(t,J＝12.1Hz,1H),0.80(d,J＝6.3Hz,3H)。
(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺(化合物28)的合成
步骤1：3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲醇(1.36g,11.0mmol)(Meijere等人，Eur.J.Org.Chem.2002,485-492)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.3g,12mmol)和三苯基膦(3.2g,12mmol)于THF(28mL)中的溶液，并且缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(2.4mL,12mmol)。去除冷却浴，并将反应物搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物以得到无色油状3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.57g,49％产率)。ESI-MS m/z计算值290.16306，实测值291.3(M+1)+；保留时间：0.76分钟。
步骤2：3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑
将3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.57g,5.41mmol)和三氟乙酸(2.2mL,29mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液搅拌3小时。在真空下去除挥发物，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并蒸发以得到淡黄色油状3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g,91％产率)。ESI-MS m/z计算值190.11061，实测值191.1(M+1)+；保留时间：0.52分钟
步骤3：2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯
将3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(0.94g,4.9mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(1.15g,5.23mmol)、碳酸钾(0.83g,6.0mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.12g,1.1mmol)于DMSO(16mL)中的混合物搅拌24小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱利用于己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脱来纯化残余物以得到无色固体状2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(1.39g,75％产率)。ESI-MS m/z计算值373.11932，实测值374.2(M+1)+；保留时间：0.87分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),5.96(d,J＝2.9Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.30(d,J＝7.0Hz,2H),1.94(t,J＝7.0Hz,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),1.02-0.89(m,4H),0.75-0.65(m,2H),0.65-0.53(m,2H)
步骤4：2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸乙酯(1.39g,3.72mmol)和氢氧化钠(7.5mL 1M溶液,7.5mmol)于THF(6mL)和乙醇(3mL)中的溶液搅拌90分钟。在真空下去除挥发物，并添加水。使反应物在冰浴中冷却，并缓慢添加盐酸(7.5mL 1M溶液,7.5mmol)。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到无色固体状2-氯-6-[3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.16g,82％产率)。ESI-MS m/z计算值345.088，实测值346.1(M+1)+；保留时间：0.73分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝2.8Hz,1H),4.27(d,J＝7.0Hz,2H),1.93(t,J＝7.0Hz,1H),0.97-0.79(m,4H),0.76-0.66(m,2H),0.65-0.56(m,2H)
步骤5：2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
向THF(250mL)中的2-氯-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酸(19.0g,54.95mmol)中缓慢添加CDI(11.1g,68.5mmol)。将混合物在周围温度下搅拌两小时。添加其它CDI(1.0g,6.167mmol)并搅拌1小时。向活化酯中逐份添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(12.0g,68.5mmol)随后DBU(12.3mL,82.2mmol)，并将混合物在周围温度下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢添加于水(500mL)中的柠檬酸(61g,320mmol)。用EtOAc(1.0L)稀释混合物，并用1M盐酸将水相进一步酸化至约pH 1。分离有机相，用300mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经由硅藻土过滤，并在真空中浓缩。使用80mL EtOH并加温使产物结晶。向溶液中添加50mL水至浊点。使溶液升温直到均质为止并使其在周围温度下静置16小时，得到灰白色固体。向混合物中添加200mL 50％ EtOH水溶液，并且过滤浆液。用200mL 50％EtOH水溶液将固体洗涤两次，风干3小时，然后在真空中在45℃下干燥24小时，得到灰白色固体状2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(25.49g,92％)。ESI-MS m/z计算值502.119，实测值503.0(M+1)+；保留时间：1.95分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),8.41(s,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),6.18(d,J＝2.9Hz,1H),4.26(d,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),1.92(t,J＝7.2Hz,1H),0.95-0.84(m,4H),0.76-0.65(m,2H),0.65-0.54(m,2H)。
步骤6：(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺
向2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(2.0g,3.976mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(2.0g,13mmol)于NMP(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.9g,21mmol)。将浆液在130℃下加热20小时。使反应物冷却到周围温度并缓慢添加到HCl(7mL 6M,42.00mmol)于冰水(100mL)中的快速搅拌的溶液中，得到灰白色浆液。收集沉淀并用10mL水洗涤三次。将固体风干1小时。将固体溶解于50mL EtOAc中，并去除水。在真空中去除溶剂，将油状物溶解于乙腈中，并在415gISCO反相柱上利用5-100％乙腈/水洗脱对粗产物进行色谱处理。收集产物级分并在真空中浓缩，得到灰白色泡沫状(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺(1.8g,75％)。ESI-MS m/z计算值579.26276，实测值580.1(M+1)+；保留时间：3.26分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝2.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.10(d,J＝2.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.0Hz,2H),3.81(s,3H),2.56(d,J＝10.5Hz,1H),2.41(t,J＝8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J＝11.6,6.1Hz,1H),1.95-1.82(m,2H),1.54(d,J＝11.1Hz,6H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),0.94-0.84(m,4H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H),0.75-0.66(m,2H),0.63-0.56(m,2H)。
(S)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺(化合物31)的合成
步骤1：2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.5mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(75mg,0.2000mmol)和羰基二咪唑(大约42.16mg,0.2600mmol)并搅拌2h。此时，相继添加5-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(大约32.24mg,0.2000mmol)和DBU(大约101.4mg,99.61μL,0.6658mmol)并将反应物在室温下再搅拌2h。用乙酸乙酯稀释反应物并用1M柠檬酸溶液、随后盐水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(70mg,69％)ESI-MS m/z计算值506.07507，实测值507.1(M+1)+；保留时间：0.67分钟。
步骤2：(S)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)烟碱酰胺
在DMSO(1mL)中合并2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(70mg,0.1381mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约62.00mg,0.4143mmol)和碳酸钾(大约95.43mg,0.6905mmol)并在130℃下加热16h。将反应物分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(18mg,23％)。ESI-MS m/z计算值583.2189，实测值584.3(M+1)+；保留时间：2.07分钟。
(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(化合物29)的合成
步骤1：4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3,3-d2甲基-d3酯
用2-硝基丙烷(34.3g,385mmol)、d8-甲基丙烯酸甲酯(50.0g,460mmol)添加配备有磁力搅拌棒、氮管线和具有加热套的J-Kem热电偶的500-mL三颈圆底烧瓶，并且在一次性添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU,1.47g,9.62mmol)时在周围温度下搅拌。反应溶液从20℃放热至约40℃且在不加热或冷却下将其搅拌16h。反应仅部分地完成(HPLC)，因此使溶液在80℃下升温4h。用MTBE(170mL)稀释反应混合物，用1M HCl(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩(29”Hg，在60℃下)以去除溶剂和任何残余起始物质，以得到浅黄色油状产物(75g,99％)。其不通过蒸馏进行进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2：(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3,3-d2甲基-d3酯
用4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3,3-d2甲基-d3酯(75g,380mmol)和2000mL0.8M磷酸钠缓冲液(pH 7.5)添加配备有顶置式机械搅拌器、氮管线和具有加热套的J-Kem热电偶的5-L三颈圆底烧瓶。向此圆底烧瓶中添加来自Rhizomucor miehei的脂肪酶(sigmaL4277，来自Novozymes的palatase)(0.5体积)并在30℃下搅拌25h。手性HPLC(ADH 4.6×250mm,5μm,1.0mL/min,98％庚烷/2％ IPA)显示对映异构体的99.8/0.2比率。用MTBE将反应混合物萃取两次(每次1L)。有机物包括在萃取期间形成的任一乳液。用碳酸氢钠水溶液(5体积)、盐水(5体积)将合并的有机物洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，以得到淡黄色油状所需产物(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3,3-d2甲基-d3酯(32.5g,43％产率)。
步骤3：(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4,4-d2
用N2吹扫高压容器(Parr振荡瓶,500mL)并在N2下保持。用去离子水冲洗(3次)的潮湿2800Ni(6.1g)、(S)-4-甲基-2-(甲基-d3)-4-硝基戊酸-3,3-d2甲基-d3酯(32.5g,165mmol)和乙醇(290mL)依序添加容器。密封容器且抽真空/用N2回填(3次)。在不搅拌下，然后将容器抽真空并用H2(30psi)回填。振荡Parr瓶同时将内容物加热到60℃，并且将H2压力在30psi下保持8小时。将容器抽真空/用N2回填(3次)并通过真空过滤(硅藻土垫；N2覆盖层)去除内容物。用乙醇(3×50mL)洗涤烧瓶/过滤垫。在最后洗涤之后，将溶剂-湿滤饼转移到另一接收器并用水覆盖用于处置。注意：催化剂在任何时候均不应完全干燥(在整个过滤过程中保持潮湿)。合并滤液和洗涤液并浓缩(40℃/40托)，以得到白色固体状(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4,4-d2(20g,92％)。
步骤4：(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯烷盐酸盐
用从20℃升温到36℃(混合热)的于THF(80mL,4体积)中的铝氢化锂团粒(7.6g,202mmol)添加配备有顶置式机械搅拌器、氮管线和J-Kem热电偶的1-L三颈圆底烧瓶。经30分钟将(S)-5,5-二甲基-3-(甲基-d3)吡咯烷-2-酮-4,4-d2(20.g,150mmol)于THF(120mL,6体积)中的溶液添加到悬浮液中，同时使反应温度升高至约60℃。使反应温度增加到接近回流(约68℃)且在所述温度下保持16h。使反应混合物冷却到40℃以下并用200mL(10体积)MTBE稀释。通过经2h逐滴添加饱和硫酸钠水溶液(1体积)缓慢淬灭混合物。注意：观察到剧烈脱气(H2)，混合物变得浓稠然后变稀，并且深灰色混合物变成白色。在完成添加之后，使反应混合物冷却到室温。通过过滤(硅藻土垫)去除固体并用乙酸乙酯(4体积)洗涤。利用外部冷却和N2覆盖层，合并滤液和洗涤液并通过逐滴添加于二噁烷中的无水4M HCl(38mL,152mmol)进行处理，同时保持温度低于20℃。在完成添加(20分钟)之后，在真空下在45℃下浓缩所得悬浮液。在浓缩期间用庚烷(4体积)将悬浮液回填两次。使悬浮液冷却到30℃以下，此时通过在N2覆盖层下过滤来收集固体。在N2抽吸下干燥固体且在高真空和45℃下进一步干燥以得到(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯烷盐酸盐(17.5g,75％)。产物具有极强吸湿性，因此其是在氮气下操作。
步骤5：(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺
将2-氯-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(2g,3.839mmol)溶解于DMSO(10mL)和1,2-二乙氧基乙烷(2.000mL)中。添加碳酸钾(大约2.654g,19.20mmol)和(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯烷(盐酸盐)(大约1.485g,9.598mmol)并将所得浆液在130℃下加热28h。冷却反应混合物并将其快速倒入搅拌冰水(60.00mL)和乙酸(大约3.458g,3.275mL,57.58mmol)中。在搅拌20min之后，过滤掉固体并用水洗涤。将所得固体溶解于乙酸乙酯中并用水、然后盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并浓缩。在庚烷中加热所得物质并收集所得固体并干燥以得到(S)-N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(0.8g,35％)。ESI-MS m/z计算值602.27，实测值603.1(M+1)+；保留时间：1.82分钟。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)的合成
步骤1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(600.0μL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2749mmol)和羰基二咪唑(53mg,0.3269mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(53mg,0.3025mmol)和DBU(55μL,0.3678mmol)并将反应物在室温下再搅拌16h。用10mL 1M柠檬酸稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(140mg,98％)ESI-MS m/z计算值520.09076，实测值521.1(M+1)+；保留时间：0.68分钟。
步骤2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(700.0μL)中合并2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(140mg,0.2688mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(120mg,0.8018mmol)和碳酸钾(224mg,1.621mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，并且通过移液去除液体部分。用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体。N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(96mg,60％)ESI-MSm/z计算值597.2345，实测值598.3(M+1)+；保留时间：2.1分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(d,J＝2.7Hz,1H),4.23(s,2H),3.78(s,3H),2.57(d,J＝10.4Hz,1H),2.53(s,3H),2.41(dd,J＝10.3,7.1Hz,1H),2.17(dq,J＝12.1,6.0Hz,1H),1.87(dd,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.57(s,3H),1.53(s,3H),1.43(t,J＝12.2Hz,1H),1.23(s,6H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物30)的合成
步骤1：2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯
将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(3.6mL,24mmol)添加到2-硝基丙烷(26.5mL,292mmol)中。将此混合物加热到65℃并将热关掉且逐滴添加2-(羟甲基)丙烯酸甲酯(25mL,243mmol)。然后将热重新打开设为80℃。在加热1h之后，将热关掉并将反应物在室温下搅拌过夜，之后在80℃下再加热2h。用乙酸乙酯(250mL)稀释反应物并用1M盐酸(2×125mL)、碳酸氢盐水溶液(125mL)和盐水(125mL)洗涤。在330g硅胶柱上在0-60％己烷:55-60％乙醚中洗脱对反应产物混合物进行色谱处理以得到浅绿色油状2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(29.68g,60％)。ESI-MS m/z计算值205.21，实测值206.1(M+1)+。保留时间：1.67分钟。
步骤2：3-羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮
将2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(4.45g,21.7mmol)添加到无水乙醇(60mL)中，随后添加Raney镍(1.7g,约15wt％)。将反应物在60℃和2巴H2下加热过夜。添加更多Raney镍(1.0g，约50wt％)并将反应物在60℃和5巴H2下加热3.5h。此时，添加更多2-羟甲基-4-甲基-4-硝基-戊酸甲酯(3.95g,19.3mmol)并将反应物加热72h，再填充H2以保持5巴。通过硅藻土过滤反应物并用甲醇洗涤。在硅胶上且用0-10％二氯甲烷:10％甲醇洗脱对粗制反应物进行色谱处理，得到白色固体状3-羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(3.69g,63％)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δppm 1.31(d,J＝9.01Hz,6H)1.72(dd,J＝12.52,10.33Hz,1H)2.04(dd,J＝12.58,8.84Hz,1H)2.73-2.91(m,1H)3.31(d,J＝4.72Hz,1H)3.64-3.95(m,2H)5.93(br.s.,1H)
步骤3：(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇
将铝氢化锂(3.90g,103.00mmol)悬浮于四氢呋喃(60mL)中。然后逐滴添加于四氢呋喃(30mL)中的3-羟甲基-5,5-二甲基-吡咯烷-2-酮(3.69g,25.77mmol)并将反应物在65℃下加热40h。用2-甲基-四氢呋喃(125mL)稀释反应物，然后在冰浴中冷却，之后逐滴添加饱和罗谢尔盐水溶液(200mL)。用2-甲基-四氢呋喃(2×200mL)萃取有机层并经硫酸钠干燥以得到粗制(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇(3.47g,104％)。1H NMR(250MHz,CDCl3δppm1.06-1.24(m,6H)1.29(dd,J＝12.58,7.20Hz,2H)1.43(s,1H)1.68-1.89(bs,1H)2.31-2.52(m,1H)2.83(dd,J＝11.10,5.49Hz,1H)3.05-3.26(m,1H)3.48-3.71(m,1H)
步骤4：4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷
向乙腈(24mL)中的(5,5-二甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇(3.08g,23.8mmol)、叔丁基二甲基硅基氯(4.31g,28.6mmol)中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.3mL,35.7mmol)。将反应物搅拌3.5h。用氯仿(250mL)稀释反应物并用水(125mL)和盐水(125mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。在硅胶上且用二氯甲烷/甲醇洗脱、在15-35％甲醇洗脱对粗制物进行色谱处理以在两个柱之后得到黄色油状4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷(3.88g,67％)。ESI-MS m/z计算值243.47，实测值244.2(M+1)+保留时间：2.52分钟。1H NMR(250MHz,CDCl3)δppm-0.05-0.11(m,6H)0.89(s,9H)1.19(d,J＝18.02Hz,6H)1.25-1.32(m,1H)1.74(dd,J＝12.63,8.79Hz,1H)1.92(br.s.,1H)2.32-2.50(m,1H)2.81(dd,J＝11.54,6.37Hz,1H)3.11(dd,J＝11.48,7.97Hz,1H)3.45-3.61(m,2H)。
步骤5.2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(600.0μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(30mg,0.05759mmol)、叔丁基-[(5,5-二甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]-二甲基-硅烷(大约42.07mg,0.1728mmol)和K2CO3(大约39.80mg,0.2880mmol)并在130℃下加热16h。将反应物分配于1M柠檬酸溶液与乙酸乙酯之间并分离有机物。用盐水洗涤有机物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(19mg,45％)。ESI-MS m/z计算值727.3159，实测值728.4(M+1)+；保留时间：0.94分钟。
步骤6.N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-[4-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(19mg)溶解于THF(1mL)中并在冰浴中冷却。添加TBAF(大约288.0μL 1M,0.2880mmol)并使反应物升温到室温。将反应混合物搅拌1h，然后分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。用盐水洗涤有机物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[4-(羟甲基)-2,2-二甲基-吡咯烷-1-基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8.7mg,54％)。ESI-MS m/z计算值613.22943，实测值614.3(M+1)+；保留时间：1.81分钟。
N-[3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物39)的合成
步骤1：4-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)磺酰基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
在经脱气DMSO(3.048mL)中合并4-溴-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(508mg,2.319mmol)、(3-甲氧基-3-氧代-丙基)亚磺酰氧基钠(810mg,4.651mmol)和铜(1+)(碘离子(1))(1.31g,6.878mmol)。通过反应物使氮再鼓泡5min，然后将其密封并加热到80℃。将反应物加热48h，然后冷却到室温。用乙酸乙酯(25mL)和NH4Cl(10mL)稀释反应物。形成浓稠沉淀物，将其过滤并弃去。分离各层并用饱和NH4Cl(30mL)溶液、饱和NaHCO3溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤有机物。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱来纯化粗制物质以得到4-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)磺酰基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(297mg,44％)ESI-MS m/z计算值290.05725，实测值291.1(M+1)+；保留时间：0.32分钟。
步骤2：1-甲基-4-胺磺酰基-吡唑-3-甲酸甲酯
步骤1：
将4-(3-甲氧基-3-氧代-丙基)磺酰基-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(297mg,1.023mmol)溶解于THF(4mL)中并添加于甲醇中的25％ NaOMe(220μL 25w/v％,1.018mmol)。将反应物搅拌5min并蒸发。添加己烷并再次蒸发混合物。
步骤2：
将步骤1的产物溶解于二氯甲烷(4mL)中并添加N-氯琥珀酰亚胺(138mg,1.033mmol)。将反应物搅拌30min。将反应混合物缓慢添加到氨于甲醇中的冰浴冷却的溶液(1.5mL 7M,10.50mmol)中并将其再搅拌30min。将反应混合物分配于乙酸乙酯与水之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1-甲基-4-胺磺酰基-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg,49％)ESI-MS m/z计算值219.03137，实测值220.1(M+1)+；保留时间：0.2分钟。
步骤3：4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺酰基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
在THF(2mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(大约186.2mg,0.5018mmol)和羰基二咪唑(大约81.37mg,0.5018mmol)并在室温下搅拌3h。向反应混合物中添加1-甲基-4-胺磺酰基-吡唑-3-甲酸甲酯(110mg,0.5018mmol)和DBU(大约76.39mg,75.04μL,0.5018mmol)并将反应物再搅拌16h。将反应混合物分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。
4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺酰基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(178mg,63％)ESI-MS m/z计算值564.08057，实测值565.1(M+1)+；保留时间：0.67分钟。
步骤4.N-[3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：
将4-[[2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-羰基]胺磺酰基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(145mg,0.2567mmol)溶解于中硼氢化锂(2.0M于THF中)(大约1.283mL 2M,2.567mmol)并搅拌4h。用甲醇淬灭反应混合物，然后分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。
步骤2：
将步骤1的所得醇溶解于具有(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约76.84mg,0.5134mmol)和碳酸钾(大约106.4mg,0.7701mmol)的NMP(0.5mL)中并将反应物在130℃下加热16h。将反应混合物分配于乙酸乙酯与1M柠檬酸溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制反应混合物。产物含有NMP，因此通过LC/MS利用10-99％乙腈于5mM HCl水溶液中的梯度进一步纯化产物。用乙酸乙酯萃取所需级分。分离有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到N-[3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-4-基]磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8mg,5％)ESI-MS m/z计算值613.22943，实测值614.5(M+1)+；保留时间：1.96分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.42(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(d,J＝2.8Hz,1H),4.98(s,1H),4.60(q,J＝13.0Hz,2H),4.23(s,2H),3.85(s,3H),2.56(t,J＝10.5Hz,1H),2.16(s,1H),1.91-1.84(m,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J＝12.1Hz,1H),1.23(s,6H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H)。
(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮(化合物57)的合成
步骤1：6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸
在DMSO(2mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(200mg,0.5389mmol)和氟化铯(大约81.86mg,0.5389mmol)。相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约242.0mg,1.617mmol)和磨细的碳酸钾(大约223.5mg,1.617mmol)。将反应混合物盖上盖并将其在150℃下搅拌过夜。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用柠檬酸水溶液(1M,2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在12克硅胶柱上利用0-5％ MeOH/DCM梯度洗脱40分钟进行硅胶柱色谱来分离产物。合并纯级分并浓缩，以得到白色发泡固体状6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(154mg,65％)。ESI-MS m/z计算值440.20352，实测值441.6(M+1)+；保留时间：1.87分钟。
步骤2：(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮
将6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1135mmol)、水(20μL,1.110mmol)、乙酸钠(19mg,0.2316mmol)和[Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)]PF6(5mg,0.004457mmol)溶解于DMA(872mL)中。将反应混合物置于23W螺旋式荧光省电灯源(compact fluorescent light source)下达5小时。所述光源发射的热足以使反应混合物升温到约40℃。通过硅胶色谱利用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱来纯化粗制混合物以得到(7S)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-d]吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-5-酮(24.6mg,50％)。ESI-MS m/z计算值438.18787，实测值439.6(M+1)+；保留时间：2.27分钟。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物37)的合成
向2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(2g,3.839mmol)和(4R)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约1.322g,8.830mmol)于N-甲基吡咯烷酮(10.00mL)和1,2-二乙氧基乙烷(2.000mL)中的混合物中添加碳酸钾(大约2.654g,19.20mmol)。将浆液在130℃下加热40小时。使反应悬浮液冷却到周围温度并缓慢添加到HCl(大约8.958mL 6M,53.75mmol)于冰水(100.0mL)中的快速搅拌的溶液中得到灰白色浆液。收集沉淀并用10mL水洗涤三次。将固体风干1小时。将粗制固体溶解于热异丙醇(30.00mL)中并容许静置两小时。收集固体，并用2mL冷异丙醇将灰白色固体洗涤三次。将固体风干1小时，然后在真空中在45℃下干燥18小时以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4R)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(1.4g,61％)。ESI-MS m/z计算值597.2345，实测值598.1(M+1)+；保留时间：3.1分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.38(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.17(d,J＝2.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.81(s,3H),2.55(d,J＝10.5Hz,1H),2.41(t,J＝8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.19(dt,J＝12.0,6.2Hz,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.56(s,3H),1.53(s,3H),1.42(t,J＝12.1Hz,1H),1.23(s,6H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)的合成
步骤1：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
在THF(600.0μL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(100mg,0.2749mmol)和CDI(53mg,0.3269mmol)并在室温下在小瓶(小瓶1)中搅拌2小时。同时，在单独小瓶(小瓶2)中将1,3,5-三甲基吡唑-4-磺酰氯(69mg,0.3307mmol)与氨(250μL7M,1.750mmol)(于甲醇中)合并。在再搅拌20min之后，通过蒸发从小瓶2去除挥发物，并将1mL二氯甲烷添加到固体残余物中，并且还蒸发。然后将DBU(60μL,0.4012mmol)添加到小瓶2中并在60℃下搅拌5分钟(以有利于从任何残余氯化铵去除氨)。在冷却到室温之后，添加1mL THF，然后在减压下蒸发。然后通过注射器将小瓶1的内容物添加到小瓶2中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。用10mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用10mL 1M柠檬酸洗涤。用2×10mL乙酸乙酯萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(142mg,97％)ESI-MS m/z计算值534.1064，实测值535.1(M+1)+；保留时间：0.7分钟。
步骤2：6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(531.0μL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(142mg,0.2655mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(119mg,0.7951mmol)和碳酸钾(221mg,1.599mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温，并且添加1mL水。在搅拌15分钟之后，容许小瓶的内容物沉降，通过移液去除液体部分并用20mL乙酸乙酯溶解剩余固体，然后用15mL 1M柠檬酸洗涤。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱进一步纯化所得固体以得到白色固体。6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(84mg,52％)ESI-MS m/z计算值611.2502，实测值612.2(M+1)+；保留时间：2.16分钟。
(S)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(化合物3)
在DMSO(45mL)中合并2-氯-N-[(3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(5.34g,10.5mmol)、碳酸钾(7.27g,52.6mmol)和(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯烷(盐酸盐)(4.88g,31.6mmol)且在130℃下加热16h。将反应物分配于乙酸乙酯(30体积)与1M柠檬酸溶液(pH4-5)之间。分离有机物，并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于庚烷中的0-40％乙酸乙酯洗脱、随后用MTBE/二氯甲烷(2:1)湿磨来纯化粗制物质。将所获得固体转移到100mL圆底烧瓶并在室温下干燥4天以得到(S)-2-(2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-N-((3-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-6-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(2.6g,42％)。ESI-MS m/z计算值588.66，实测值589.2(M+1)+；保留时间：20.2分钟(35min运行)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物11)的合成
步骤1：3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
在THF(20.40mL)中合并3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.03g,11.02mmol)、3,3,3-三氟丙烷-1-醇(大约1.320g,11.57mmol)和三苯基膦(大约3.189g,2.817mL,12.16mmol)并在冰浴中冷却反应物。向混合物中逐滴添加DIAD(大约2.507g,2.441mL,12.40mmol)并使反应物升温到室温并保持16h。蒸发混合物并将所得物质分配于乙酸乙酯(50mL)与1N氢氧化钠(50mL)之间。分离有机物，用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-30％乙酸乙酯洗脱来纯化粗制物质以得到3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.0g,65％)ESI-MS m/z计算值280.1035，实测值281.1(M+1)+；保留时间：0.62分钟。
步骤2：3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑
将3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.0g,7.137mmol)和TFA(大约8.138g,5.499mL,71.37mmol)溶解于二氯甲烷(20.00mL)中并搅拌2h，然后蒸发成固体。将固体分配于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液之间。分离有机物，用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。干燥有机物以得到3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑(1.24g,96％)ESI-MS m/z计算值180.05104，实测值180.9(M+1)+；保留时间：0.37分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
在无水DMSO(28.66mL)中合并2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(大约1.433g,5.774mmol)、3-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑(1.04g,5.774mmol)和碳酸钾(大约957.6mg,6.929mmol)(刚刚磨碎的)。添加1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(大约129.6mg,1.155mmol)并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并搅拌15min。收集所得固体并用水洗涤。将固体溶解于二氯甲烷中并去除少量水层。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.81g,80％)ESI-MS m/z计算值391.09106，实测值392.2(M+1)+；保留时间：0.84分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-[(1R,2S,4S)-降莰烷-2-基]氧基吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在亚甲基氯(18mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(1.81g,4.620mmol)和TFA(3.6mL,47mmol)并在40℃下加热3h。将反应物蒸发至干燥并将所得固体自己烷再蒸发。进一步干燥固体以得到2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(1.55g,100％)ESI-MS m/z计算值335.02844，实测值336.0(M+1)+；保留时间：0.61分钟。
步骤5：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：磺酰胺形成
将1,3-二甲基吡唑-4-磺酰氯(大约97.42mg,0.5005mmol)溶解于存于甲醇中的氨(大约298.0μL 7M,2.086mmol)中并在室温下搅拌30min。将混合物蒸发至干燥并从二氯甲烷再蒸发。将固体溶解于THF(1mL)中并添加DBU(大约211.6mg,207.9μL,1.390mmol)。将混合物在70℃下搅拌30min以从反应物释放任何剩余氨。
步骤2：
在THF(1.250mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(140mg,0.4171mmol)和羰基二咪唑(大约85.36mg,0.5264mmol)并搅拌2h。此时，将混合物添加到步骤1的磺酰胺混合物中。添加DBU(大约211.6mg,207.9μL,1.390mmol)并将反应物在室温下再搅拌30min。用乙酸乙酯稀释反应物并用1M柠檬酸溶液、随后盐水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(196mg,95％)ESI-MS m/z计算值492.05945，实测值493.1(M+1)+；保留时间：0.61分钟。
步骤6：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(500.0μL)中合并2-氯-N-甲基磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(大约100mg,0.2mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约91mg,0.60mmol)和碳酸钾(大约141mg,1.0mmol)并在130℃下加热16h。用水(3mL)稀释反应物并搅拌20min。形成固体并倾析水性液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并用1M柠檬酸溶液、然后盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(29mg,25％)ESI-MS m/z计算值569.20，实测值570.3(M+1)+；保留时间：1.89分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,3H),2.83(qt,J＝11.5,5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.88(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.55(d,J＝11.1Hz,6H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),0.81(d,J＝6.3Hz,3H)。
N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)的合成
步骤1：2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(1.348mL)中合并2-氯-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(151mg,0.4499mmol)和羰基二咪唑(大约92.07mg,0.5678mmol)并搅拌2h。此时，相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约78.83mg,0.4499mmol)和DBU(大约228.4mg,224.4μL,1.500mmol)并将反应物在室温下再搅拌30min。用乙酸乙酯稀释反应物并用1M柠檬酸溶液、随后盐水洗涤。分离有机物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(216mg,97％)ESI-MS m/z计算值492.05945，实测值493.1(M+1)+；保留时间：0.61分钟。
步骤2：N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(500.0μL)中合并2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(大约100mg,0.2mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约91mg,0.60mmol)和碳酸钾(大约141mg,1.0mmol)并在130℃下加热16h。用水(3mL)稀释反应物并搅拌20min。形成固体并倾析水性液体。将固体溶解于乙酸乙酯中并用1M柠檬酸溶液、然后盐水洗涤。将有机物经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱来纯化粗制物质以得到N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(51mg,44％)ESI-MS m/z计算值569.20，实测值570.3(M+1)+；保留时间：1.89分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.15(d,J＝2.7Hz,1H),4.44(t,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,3H),2.83(qt,J＝11.5,5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,1H),2.46-2.37(m,1H),2.32(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.88(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),1.55(d,J＝11.1Hz,6H),1.42(t,J＝12.2Hz,1H),0.81(d,J＝6.3Hz,3H)。
6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物48)的合成
步骤1：3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
将二环丙基甲醇(大约468.9mg,4.180mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(700mg,3.800mmol)和PPh3(大约1.296g,4.940mmol)溶解于THF(19.00mL)中，并在冰浴中冷却到0℃。通过注射器逐滴添加DIAD(大约998.9mg,956.8μL,4.940mmol)并使反应混合物在1小时内缓慢升温到室温，然后在室温下搅拌16小时，并且在60℃下搅拌2小时。在减压下去除溶剂。然后将剩余油状物溶解于60mL乙酸乙酯中，并用50mL 1N NaOH洗涤。用乙酸乙酯(2×40mL)进一步萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。然后通过硅胶色谱采用0-40％乙酸乙酯于己烷中的梯度来纯化粗制物质。合并含有所需产物的级分并浓缩以得到3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(483mg,46％)。ESI-MS m/z计算值278.16306，实测值279.3(M+1)+；保留时间：2.11分钟。
1H NMR(400MHz,DMF)δ8.02(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),6.07(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),3.80(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),1.53(d,J＝1.0Hz,9H),1.23-1.04(m,2H),0.59-0.27(m,8H)。
步骤2：3-(二环丙基甲氧基)-1H-吡唑
向1,2-二甲氧基乙烷(5.875mL)中的3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(470mg,1.689mmol)中添加于水(2.5mL)中的碳酸钠(537mg,5.067mmol)，并在螺盖小瓶中将反应混合物加热到90℃并保持16小时。使反应混合物冷却到室温并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机物，并用2×25mL乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，并经硫酸钠干燥，然后浓缩以得到无色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。3-(二环丙基甲氧基)-1H-吡唑(230mg,76％)ESI-MS m/z计算值178.11061，实测值179.1(M+1)+；保留时间：1.32分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
在氮气下用3-(二环丙基甲氧基)-1H-吡唑(226mg,1.268mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(280mg,1.272mmol)、K2CO3(264mg,1.910mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(2.100mL)添加圆底烧瓶。添加DABCO(26mg,0.2318mmol)并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物并分离两相。用乙酸乙酯(2×30mL)进一步萃取水相，并用盐水洗涤合并的萃取物并经硫酸钠干燥，此后在减压下去除溶剂。使物质经受硅胶上使用0-30％乙酸乙酯于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到白色固体；2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(210mg,46％)。ESI-MS m/z计算值361.11932，实测值362.3(M+1)+；保留时间：0.82分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48-8.31(m,2H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(d,J＝2.9Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(t,J＝7.9Hz,1H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H),1.27-1.14(m,2H),0.60-0.35(m,8H)。
步骤4：2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
向2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(5g,13.82mmol)于THF(35.00mL)和MeOH(15.00mL)中的溶液中添加NaOH(大约13.82mL 2M,27.64mmol)。将混合物在周围温度下搅拌45min。通过缓慢添加HCl(大约27.64mL 1M,27.64mmol)酸化混合物并用EtOAc(125mL)萃取混合物。分离水相并用75mL盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。产物为灰白色固体，其不经进一步纯化即使用。2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4.5g,98％)。ESI-MS m/z计算值333.088，实测值334.0(M+1)+；保留时间：1.81分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.60(s,1H),8.41-8.34(m,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝2.9Hz,1H),3.88(t,J＝7.9Hz,1H),1.29-1.12(m,2H),0.59-0.38(m,8H)。
步骤5：2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
向THF(45mL)中的2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(4.5g,13.48mmol)中缓慢添加CDI(2.4g,15mmol)。将混合物在周围温度下搅拌1小时。向活化酯中逐份添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(2.6g,14.84mmol)，随后添加DBU(2.4mL,16mmol)，并将混合物在周围温度下搅拌1小时。向反应混合物中缓慢添加于水(90mL)中的柠檬酸(10.4g,54.1mmol)。用EtOAc(120mL)萃取混合物，并用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩。在120gISCO硅胶柱上利用0-100％ EtOAc/己烷洗脱对粗产物进行色谱处理得到2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(5.3g,80％)。ESI-MS m/z计算值490.119，实测值491.1(M+1)+；保留时间：2.57分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.71(s,1H),8.52-8.25(m,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.16(d,J＝2.9Hz,1H),3.87(t,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.35(s,3H),1.26-1.14(m,2H),0.55-0.40(m,8H)。
步骤6：6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
向2-氯-6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(5.2g,10.59mmol)和(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(3.65g,24.39mmol)于NMP(25mL)和1,2-二乙氧基乙烷(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(7.32g,53.0mmol)。将浆液在130℃下加热20小时。使反应悬浮液冷却到周围温度并缓慢添加到HCl(18mL 6M,108mmol)于冰水(150mL)中的快速搅拌的溶液中，得到灰白色浆液。收集沉淀并用10mL水洗涤三次。将固体风干1小时。将固体溶解于150mL EtOAc中并用100mL 1M HCl和100mL盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到灰白色固体。将固体溶解于20mL乙腈中并在415g ISCO反相柱上利用5-100％乙腈/水洗脱进行色谱处理。收集产物级分并在真空中浓缩。在80gISCO硅胶柱上利用0-100％ EtOAc/己烷洗脱对产物再色谱。收集纯级分并在真空中浓缩得到灰白色固体。将固体在真空下在45℃下干燥4小时以得到6-[3-(二环丙基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(4.1g,68％)。ESI-MS m/z计算值567.26276，实测值567.0(M+1)+；保留时间：3.06分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.37(s,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.08(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(t,J＝7.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.55(d,J＝10.5Hz,1H),2.41(t,J＝8.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18(dq,J＝11.5,6.1Hz,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.54(d,J＝10.8Hz,6H),1.41(t,J＝12.1Hz,1H),1.18(dtd,J＝12.9,8.0,5.1Hz,2H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H),0.56-0.38(m,8H)。
6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物23)的合成
步骤1：3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
在冰浴中冷却3-双环[1.1.1]戊烷基甲醇(0.23g,2.3mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.42g,2.3mmol)和三苯基膦(0.66g,2.5mmol)于THF(12mL)中的溶液，并缓慢添加N-异丙氧基羰基亚胺基氨基甲酸异丙酯(0.49mL,2.5mmol)。使反应物缓慢升温到室温并将其搅拌三天。用乙酸乙酯对其进行稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-40％乙酸乙酯来纯化残余物以得到无色油状3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.40g,66％)ESI-MS m/z计算值264.15，实测值265.2(M+1)+；保留时间：0.79分钟。
步骤2：3-({双环[1.1.1]戊烷-1-基}甲氧基)-1H-吡唑
将3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.40g,1.513mmol)和三氟乙酸(583μL,7.57mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌4小时。在真空下去除挥发物，并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并蒸发以得到无色油状3-({双环[1.1.1]戊烷-1-基}甲氧基)-1H-吡唑(0.23g,93％)ESI-MS m/z计算值164.09，实测值165.1(M+1)+；保留时间：0.45分钟。
步骤3：6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯
将3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)-1H-吡唑(0.23g,1.4mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.35g,1.4mmol)、碳酸钾(0.23g,1.7mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(32mg,0.29mmol)于DMSO(7mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶色谱利用于二氯甲烷中的0-5％甲醇纯化残余物以得到6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.45g,85％)ESI-MS m/z计算值375.13，实测值376.2(M+1)+；保留时间：0.93分钟。
步骤4：6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸
将6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(0.45g,1.2mmol)和三氟乙酸(0.95mL,12mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液搅拌4小时。蒸发溶剂，并将残余物吸收于乙腈中。蒸发溶剂以得到无色固体状6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(0.38g,100％)ESI-MS m/z计算值319.07，实测值320.1(M+1)+；保留时间：0.69分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.34(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.8Hz,1H),4.19(s,2H),2.54(s,1H),1.81(s,6H)。
步骤5：6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(0.12g,0.3753mmol)和羰基二咪唑(大约73mg,0.45mmol)于THF(1.9mL)中的溶液搅拌30分钟，并添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约85mg,0.49mmol)和二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(大约68mg,67μL,0.45mmol)。16小时后，用1M柠檬酸水溶液稀释反应物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到粗制6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(0.19g,106％)，其原样用于下一步骤中。ESI-MS m/z计算值476.10，实测值477.2(M+1)+；保留时间：0.68分钟。
步骤6：6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(大约0.18g,0.38mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约160mg,1.1mmol)和碳酸钾(大约320mg,2.3mmol)于DMSO(1.9mL)中的混合物在130℃下搅拌16小时。过滤反应物且通过反相HPLC-MS(30％-99％乙腈/水(5mM HCl))纯化以得到6-[3-(3-双环[1.1.1]戊烷基甲氧基)吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(90mg,42％)ESI-MS m/z计算值553.25，实测值554.5(M+1)+；保留时间：2.11分钟。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.12(d,J＝2.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),2.62-2.52(m,5H),2.40(t,J＝8.6Hz,1H),2.27-2.11(m,1H),1.87(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),1.80(s,6H),1.55(d,J＝15.0Hz,6H),1.43(t,J＝12.1Hz,1H),0.80(d,J＝6.2Hz,3H)
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物56)的合成
步骤1：1-环丙基环丙醇
向环丙烷甲酸甲酯(75g,749.1mmol)于乙醚(450mL)中的溶液中添加异丙氧化钛(IV)(55.3mL,187.4mmol)。经2小时向混合物中缓慢添加乙基溴化镁(1.6L 1M,1.60mol)。添加是放热的且通过监测添加速率和使用冷却浴来控制。在添加期间保持反应温度在21至26℃之间。将混合物在周围温度下再搅拌2小时。2小时后，使用丙酮/干冰浴使混合物冷冻到-5℃且用硫酸(970g 10w/w％,990mmol)缓慢淬灭。在干冰/丙酮浴中冷却反应混合物以在淬灭期间保持反应容器低于0℃。随着淬灭进展，形成灰色/紫色固体。在完成添加硫酸水溶液之后，固体丝毫未进入溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过硅藻土使用中孔玻料过滤沉淀并用乙醚(900mL)洗涤沉淀。将滤液转移到分液漏斗并用盐水(1L)、饱和碳酸氢钠(1L)和盐水(1L)洗涤有机相。将有机相经硫酸镁干燥，经由硅藻土过滤，并在100托的真空和设为20℃的水浴中蒸发溶剂。粗产物在-23℃下储存过夜且不经进一步纯化即使用。发现1-环丙基环丙醇(61g,83％)含有约50％溶剂(THF和iPrOH)且其原样用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.32(tt,J＝8.2,5.1Hz,1H),0.71-0.61(m,2H),0.51-0.43(m,2H),0.43-0.33(m,2H),0.23-0.14(m,2H)。
步骤2：1-溴-1-环丙基-环丙烷
使三苯基膦(56.1g,213.9mmol)于DCM(200mL)中的溶液冷却到-10℃。添加溴(11.0mL,214mmol)于DCM(40mL)中的溶液并将反应物在-10℃下再搅拌15分钟。然后使反应物冷却到-30℃并添加吡啶(3.3mL,41mmol)。逐滴添加1-环丙基环丙醇(20.0g,204mmol)、吡啶(17.3mL,214mmol)和DCM(100mL)的溶液，同时保持温度在-15℃至-20℃之间。30分钟后，完成添加并使反应物逐渐升温到rt。1H NMR分析显示一些产物。将反应物在40℃下搅拌过夜。GCMS分析显示89％产物。使反应物冷却到rt，然后用水(100mL)淬灭。将反应物搅拌10分钟，然后分离各相。用1M HCl(102mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)接续洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩(30℃/约300托的清扫真空)以去除大多数DCM。闪蒸(40℃/20托)粗制反应混合物，以得到产物(大约50g)。将固体残余物(Ph3PO和产物)再加热并蒸馏(50-60℃/20托)，以得到60.4g。在合并所有上述物质并用DCM冲洗之后，浓缩得到21.5g(65％产率)混浊无色液体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.30(s,1H),1.61(tt,J＝8.2,5.0Hz,1H),1.07-1.02(m,2H),0.78-0.66(m,2H),0.67-0.51(m,2H),0.35-0.21(m,2H)。
步骤3：亚环丙基环丙烷
在室温下在3颈250mL圆底烧瓶中搅拌叔丁醇钾(16.7g,148.8mmol)于DMSO(100mL)中的溶液。逐滴添加1-溴-1-环丙基-环丙烷(20.0g,124.2mmol)且反应物立即变成深色，然后变成褐色。反应轻度放热(使用冰水浴保持温度在18℃至22℃之间)。10分钟后，完成添加。去除冰水浴并在室温下搅拌反应物。90分钟后，1H NMR分析显示反应接近完成。使用球对球蒸馏真空蒸馏反应混合物。所述蒸馏是在60℃至80℃下在40托与100托之间进行。在接收器中缓慢收集馏出物，以得到18.2g(约95％，对于合并的烯烃/t-BuOH；)无色液体，通过1H NMR分析所述液体含有(7.28克烯烃)以及t-BuOH。
用水(5×10mL)进一步洗涤馏出物。添加DCM(10mL)且利用每一洗涤来分离反应相。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，以得到17.30g(含有7.30g产物；73％)无色液体(溶液)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.19(s,8H)。1H NMR证实存在DCM和少量叔丁醇。
步骤4：二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯
在0℃下在氮气氛围下向亚环丙基环丙烷(49.5g,617.8mmol)于DCM(110mL)中的溶液中添加乙酸铑(II)(4.2g,9.503mmol)。使用设为0.02mL/min(1.2mL/h)的添加速率的注射器泵在0℃下向混合物中添加2-重氮乙酸乙酯(106.8mL,1.016mol)。添加持续89小时。通过二氧化硅塞过滤粗制反应混合物，用150mL DCM洗涤3次。在真空中去除挥发性物质得到深黄色油状物，其含有20％ DCM、(E)-丁-2-烯二酸二乙酯和(Z)-丁-2-烯二酸二乙酯作为副产物。二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(100g,97％)，1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,1H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),1.08-0.93(m,4H),0.90-0.82(m,2H),0.77(ddd,J＝8.2,5.0,3.5Hz,2H)。
步骤5：二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基}甲醇
向LiAlH4(7.8g,200.2mmol)于利用冰浴冷冻的乙醚(300mL)中的浆液中缓慢添加二螺[2.0.2.1]庚烷-7-甲酸乙酯(10.77g,64.79mmol)。在添加期间使混合物升温到轻微回流且在周围温度下继续搅拌1小时。通过1H NMR，反应是完全的。利用冰浴冷冻反应物并通过添加水(8.0mL,440mmol)、随后氢氧化钠(8.0mL 2M,16mmol)，然后水(24.0mL,1.33mol)缓慢淬灭。经由硅藻土过滤浅黄色浆液且用150mL MTBE洗涤3次。在真空中浓缩滤液，得到8.87g澄清油状{二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基}甲醇(8.87g,110％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.71(dd,J＝6.7,5.5Hz,2H),1.76-1.65(m,1H),1.46(t,J＝5.6Hz,1H),0.87(q,J＝1.9Hz,4H),0.72-0.61(m,2H),0.60-0.50(m,2H)。
步骤6：7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷
用机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、J-Kem温度探针和氮入口/出口安装1000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用三苯基膦(102.7mL,443.2mmol)和二氯甲烷(1L)添加容器，得到澄清无色溶液。开始搅拌并用丙酮添加冷却浴。逐份添加干冰直到获得-15℃的釜温度为止。用溴(22.82mL,443.0mmol)于二氯甲烷(220mL,10mL/g)中的溶液添加加料漏斗，随后经1小时逐滴添加所述溶液。在所述添加期间逐份添加干冰以保持釜温度是-15℃。在完成添加之后，将淡黄色悬浮液在-15℃下继续搅拌15分钟，此时使悬浮液冷却到-30℃。用二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基甲醇(50g,402.6mmol)、吡啶(35.82mL,442.9mmol)和二氯甲烷(250mL,5mL/g)的溶液添加加料漏斗。然后经1.5小时逐滴添加澄清淡黄色溶液，保持釜温度是-30℃。使所得澄清浅黄色反应混合物逐渐升温到-5℃的釜温度，然后在-5℃下继续搅拌1小时。去除等分样品，用己烷稀释，导致形成沉淀物。通过硅藻土塞过滤悬浮液。在减压(20℃的水浴温度)下浓缩澄清滤液，以得到澄清黄色油状物。通过1H NMR分析指示无剩余起始物质。通过3.71ppm处起始物质双重峰的消失和3.49ppm处产物双重峰的出现确定反应完成。将反应混合物倒入己烷(2000mL)中，导致形成沉淀物。将悬浮液在室温下搅拌30分钟，然后通过玻璃料布氏漏斗利用20mm硅藻土层过滤。在减压(20℃的水浴温度)下浓缩澄清滤液，以得到黄色油状物，其中存在一些沉淀物。用己烷稀释所述油状物，使其在室温下静置15分钟，然后通过玻璃料布氏漏斗利用20mm硅藻土层过滤。在减压(20℃下的水浴温度)下浓缩澄清滤液，以得到7-(溴甲基)二螺[2.0.24.13]庚烷(70g,93％)，其是澄清黄色油状物(70g,0.374mol,93％产率)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.49(d,J＝7.5Hz,2H),1.90(t,J＝7.5Hz,1H),1.06-0.84(m,4H),0.71(ddd,J＝9.1,5.1,4.0Hz,2H),0.54(dddd,J＝8.6,4.8,3.8,1.0Hz,2H)。
步骤7：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈
用机械搅拌器、用作二级安全壳的冷却浴、J-Kem温度探针和氮入口/出口安装1000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用7-(溴甲基)二螺[2.0.2.1]庚烷(35g,187.1mmol)和二甲基亚砜(245mL)添加容器，得到澄清琥珀色溶液。开始搅拌并记录釜温度为19℃。然后用一次性添加的固体氰化钠(11.46g,233.8mmol)添加容器，这样导致深色溶液并在15分钟内逐渐放热至49℃。几分钟后，釜温度开始降低并将混合物在室温下继续搅拌过夜(约15小时)。用冰冷饱和碳酸钠溶液(500mL)淬灭深色反应混合物，然后转移到分液漏斗并用乙醚(500mL)分配。去除有机物并用乙醚(2×250mL)萃取残余水溶液。用水(500mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥(200g)，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压(水浴温度20℃)下浓缩澄清琥珀色滤液，以得到澄清深琥珀色油状2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈(21g,84％)1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.42(d,J＝6.6Hz,2H),1.69(t,J＝6.6Hz,1H),1.02-0.88(m,4H),0.79-0.70(m,2H),0.66-0.55(m,2H)(21g,0.158mol,84％产率)。
步骤8：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。随后在氮气氛围下用2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙腈(105g,788.3mmol)和乙醇(1.05L)添加容器，得到澄清琥珀色溶液。开始搅拌并记录釜温度为19℃。然后用一次性添加的氢氧化钠(525.5mL 6M,3.153mol)添加容器。将所得澄清琥珀色溶液加热到70℃的釜温度并将所述条件保持24小时。在冷却到室温之后，浓缩反应混合物以去除乙醇。用水(500ml)稀释残余水溶液，然后转移到分液漏斗并用乙醚(250mL)分配。去除有机物并用乙醚(250mL)萃取残余水溶液。去除水相并用6摩尔HCl溶液将pH值调节到pH值约1。将所得水溶液转移到分液漏斗并用乙醚(500ml)分配。去除有机物并用乙醚(2×250mL)萃取残余水溶液。将合并的有机物经硫酸钠(250g)干燥，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压下浓缩澄清滤液，以得到所需产物2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸(103g,86％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.44(d,J＝6.9Hz,2H),1.67(d,J＝13.8Hz,1H),0.91(ddd,J＝9.0,5.2,3.9Hz,2H),0.81(ddd,J＝8.9,5.2,3.9Hz,2H),0.68(ddd,J＝8.9,5.2,3.9Hz,2H),0.50(dddd,J＝8.9,5.0,3.9,0.9Hz,2H)。(103g,0.676mol,86％产率)澄清琥珀色油状物，其在静置时固化。
步骤9：2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇
用机械搅拌器、冷却浴、加料漏斗、J-Kem温度探针和氮入口/出口安装1000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用铝氢化锂(6.483g,170.8mmol)添加容器。然后在氮气氛围下用四氢呋喃(200mL)添加容器。开始搅拌并记录釜温度为20℃。将混合物在室温下搅拌0.5小时以容许团粒溶解。记录所得灰色悬浮液的釜温度为24℃。然后用碎冰/水添加冷却浴并使釜温度降低到0℃。用2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙酸(20g,131.4mmol)于四氢呋喃(60mL,3mL/g)中的溶液添加加料漏斗且经1小时逐滴添加澄清淡琥珀色溶液。在完成添加之后，记录所得浅灰褐色悬浮液的釜温度为5℃。使混合物缓慢升温到室温并在室温下继续搅拌24小时。利用碎冰/水冷却浴使悬浮液冷却到0℃，然后通过极缓慢的逐滴添加水(6.483mL)、随后15wt％氢氧化钠溶液(6.483mL)，然后最后用水(19.45mL)来淬灭。记录所得白色悬浮液的釜温度为5℃。将悬浮液在约5℃下继续搅拌30分钟，然后通过玻璃料布氏漏斗利用20mm硅藻土层过滤。用四氢呋喃(2×150ml)置换洗涤滤饼，然后在减压下干燥15分钟。将滤液经硫酸钠(250g)干燥，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压下浓缩滤液，以得到澄清淡琥珀色油状2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇(16.7g,92％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.68(q,J＝6.7Hz,2H),1.39(t,J＝6.6Hz,1H),0.90-0.73(m,4H),0.65(ddd,J＝8.0,4.8,3.5Hz,2H),0.57-0.43(m,2H)。质子NMR指示5wt％的残余四氢呋喃(0.95)17.6g＝16.7g(92％产率)
步骤10：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(100g,542.9mmol)和四氢呋喃(1,200mL)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌并记录釜温度为19℃。然后用一次性添加的纯净2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙醇(82.54g,597.2mmol)、随后一次性添加的固体三苯基膦(156.6g,597.1mmol)添加容器。然后用经60分钟逐滴添加的纯净偶氮二甲酸二异丙酯(120.8g,597.4mmol)(澄清淡红色-橙色液体)处理所得澄清淡黄色溶液，导致逐渐放热至40℃和澄清浅琥珀色溶液。然后将反应混合物加热到50℃的釜温度并将所述条件保持2小时，此时通过LC/MS分析指示起始物质完全消耗。在减压下浓缩澄清琥珀色反应混合物并将所得澄清深琥珀色油状物悬浮于甲苯(800mL)中并在室温下搅拌1小时，在此时间期间沉淀出固体(氧化三苯膦)。通过玻璃料布氏漏斗过滤浓稠浆液并用甲苯(2×500mL)置换洗涤滤饼，并且真空抽滤另外30分钟。对于氧化三苯膦，通过LC/MS显示，灰白色固体滤饼是一致的。在减压下浓缩澄清琥珀色滤液，以得到澄清淡琥珀色油状物(175g)。通过硅胶塞急速色谱利用100％己烷至20％乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱来纯化所述物质，收集到50ml级分。在于己烷中的约5％乙酸乙酯下洗脱出产物。合并所需级分并在减压下浓缩，以得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(124g,75％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.05(d,J＝2.9Hz,1H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),1.77(q,J＝6.7Hz,2H),1.55(s,9H),1.43(t,J＝6.5Hz,1H),0.88-0.77(m,4H),0.67-0.60(m,2H),0.52-0.45(m,2H)。ESI-MS m/z计算值304.17868，实测值305.0(M+1)+；保留时间：2.18分钟，为澄清淡黄色油状物(124g,0.407mol,75％产率)，其在静置时固化。
步骤11：3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、水冷却型回流冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(123g,404.1mmol)、二氯甲烷(492mL)和甲醇(492mL)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌并记录釜温度为19℃。用于1,4-二噁烷中的盐酸(303mL4M,1.212mol)添加加料漏斗，随后经2小时逐滴添加所述溶液，导致逐渐放热至30℃。将所得澄清淡黄色溶液加热到45℃的釜温度并将所述条件保持1小时，此时通过LC/MS分析指示反应完成。使反应混合物冷却到室温，然后在减压下浓缩。将剩余白色固体残余物溶解于甲基叔丁基醚(984mL)中，然后转移到分液漏斗并用冰冷氢氧化钠(606mL 2M,1.212mol)分配。去除有机物并用叔丁基甲基醚(2×250mL)萃取残余水溶液。用饱和氯化钠溶液(2×100mL)洗涤合并的有机物，经硫酸钠(150g)干燥，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压下浓缩澄清淡黄色滤液，以得到3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑(77g,93％)ESI-MS m/z计算值204.12627，实测值205.1(M+1)+；保留时间：1.53分钟，其是澄清浅黄色油状物(77g,0.377mol,93％产率)。
步骤12：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
用机械搅拌器、用作二级安全壳的冷却浴、J-Kem温度探针、水冷却型回流冷凝器、加料漏斗和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)-1H-吡唑(64.98g,318.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(840mL)添加容器，得到澄清淡黄色溶液。开始搅拌并记录釜温度为17℃。然后用一次性添加的固体2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(70g,318.1mmol)添加容器。然后用一次性添加的固体碳酸钾(57.15g,413.5mmol)、随后一次性添加的固体1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(5.353g,47.72mmol)处理所得澄清淡黄色溶液。将所得浅黄色悬浮液在室温下搅拌24小时。
24小时后，用机械搅拌器、用作二级安全壳的冷却浴、J-Kem温度探针和加料漏斗安装5000mL 3颈圆底烧瓶。用冰冷的水(2.800L)添加容器并开始搅拌。记录釜温度为5℃。用反应混合物添加加料漏斗，随后经1小时添加所述反应混合物，导致形成沉淀物和放热至15℃。将所得悬浮液在15℃下继续搅拌30分钟，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。用水(3×500mL)置换洗涤滤饼，然后在减压下在布氏漏斗中干燥2小时。然后将物质在真空下干燥过夜，以得到(137g)灰白色固体状粗产物。通过在玻璃料布氏漏斗中利用100％己烷至10％乙酸乙酯于己烷中的梯度洗脱进行硅胶(15:1)塞急速色谱来纯化所述物质，收集到1000mL级分。合并所需级分并在减压下浓缩以得到白色固体状2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(121g,98％)ESI-MS m/z计算值387.13498，实测值388.1(M+1)+；保留时间：3.57分钟。
步骤13：2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(155g,399.6mmol)、四氢呋喃(1,240mL)和甲醇(1,240mL)添加容器，得到澄清淡琥珀色溶液。开始搅拌并记录釜温度为19℃。用氢氧化钠(399.6mL 2M,799.2mmol)添加加料漏斗，所述氢氧化钠随后经15分钟添加，导致逐渐放热至27℃。将澄清浅琥珀色反应混合物加热到40℃的釜温度并保持30分钟。通过LC/MS分析指示起始物质完全消耗。在减压下浓缩反应混合物以去除大多数有机溶剂。用水(1000mL)进一步稀释剩余水性悬浮液。然后用冰冷的2MHCl溶液将pH值调节到pH值约1。通过玻璃料布氏漏斗真空过滤所得极浓稠浆液。用水(2×250mL)置换洗涤滤饼，然后在减压下干燥45分钟。将物质溶解于二氯甲烷(1000mL)中并转移到分液漏斗并用饱和氯化钠溶液(250mL)分配。去除有机物并经硫酸钠(250g)干燥，然后通过玻璃料布氏漏斗过滤。在减压下浓缩澄清滤液，以得到白色固体状2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,97％)ESI-MS m/z计算值359.10367，实测值360.1(M+1)+；保留时间：2.97分钟。HPLC分析指示97.12面积％
实际产率：0.9712(143)＝138.9g(96％产率)
2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸的重结晶
将2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,397.4mmol)溶解于二氯甲烷(1000mL)中，得到澄清淡黄色溶液。通过布氏漏斗利用瓦特曼纸(Whatman paper)真空过滤所述溶液以去除任何固体杂质。在减压下浓缩澄清二氯甲烷溶液，以得到白色固体。然后在减压下从甲苯(1000mL)浓缩固体。在减压下再次从甲苯(1000mL)浓缩所得固体，得到白色固体。用机械搅拌器、加热套、J-Kem温度探针/控制器、加料漏斗、水冷却型回流冷凝器和氮入口/出口安装5000mL 3颈圆底烧瓶。在氮气氛围下用2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(143g,0.3974mol)和甲苯(1430mL)(10mL/g)添加容器，得到白色悬浮液。开始搅拌(缓慢旋转)并将釜温度加热到(110℃)回流，得到稍微混浊的淡黄色溶液。将溶液在回流下保持15分钟，然后使其极缓慢冷却到室温。经6小时时间段进行110℃至室温的冷却过程。当记录釜温度为90℃时开始形成固体。通过在布氏漏斗中利用瓦特曼纸真空过滤来收集所述物质。用甲苯(125mL)置换洗涤滤饼，然后在布氏漏斗中抽滤1小时，以得到2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(113g,79％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.56-8.33(m,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(d,J＝2.9Hz,1H),4.24(t,J＝6.7Hz,2H),1.82(q,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝6.5Hz,1H),0.95-0.75(m,4H),0.72-0.58(m,2H),0.60-0.44(m,2H)。ESI-MS m/z计算值359.10367，实测值360.1(M+1)+；保留时间：2.98分钟(113g,0.314mol,79％回收率)白色固体。HPLC分析指示99.45面积％。
步骤14：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(260μL)中合并2-氯-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(20mg,0.05559mmol)和羰基二咪唑(13.52mg,0.08338mmol)并在室温下搅拌1小时。相继添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(97.4mg,0.5559mmol)和DBU(42.34mg,0.2781mmol)并将反应物再搅拌3小时。用1M柠檬酸稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体状2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(28.74mg,100％)ESI-MS m/z计算值516.13464，实测值517.0(M+1)+；保留时间：0.77分钟，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤15：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(492.6μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(28.74mg,0.05559mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(81.79mg,0.5465mmol)、三埃分子筛(1种珠粒)和碳酸钾(150.1mg,1.086mmol)并在165℃下加热16小时。使粗制反应混合物冷却到室温，过滤，然后通过反相制备型色谱利用C18柱和方法HPLC 50-99(乙腈-(水+5mmol HCl))经15分钟直接纯化，以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(2-二螺[2.0.2.1]庚烷-7-基乙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺的白色固体(13mg,39％)ESI-MS m/z计算值593.27844，实测值594.2(M+1)+；保留时间：2.38分钟。
6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物24)的合成
步骤1：3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
合并3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.00g,5.429mmol)、(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲醇(大约729.3mg,5.972mmol)和三苯基膦(大约1.994g,1.761mL,7.601mmol)并溶解于THF(10mL)中。使所得溶液冷却到0℃，并且逐滴添加DIAD(大约1.537g,1.472mL,7.601mmol)。使反应混合物缓慢升温到室温并搅拌过夜。在减压下蒸发挥发物。将剩余残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在80克硅胶柱上利用0-25％ EtOAc/己烷梯度洗脱进行硅胶柱色谱来纯化粗产物。获得澄清无色油状3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.27g,75％)。ESI-MS m/z计算值288.12854，实测值289.2(M+1)+；保留时间：1.75分钟。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.9Hz,1H),6.15(d,J＝2.9Hz,1H),4.32(dt,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.08(d,J＝10.9Hz,1H),1.66(dt,J＝11.4,7.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.39(dt,J＝10.2、7.5Hz,1H),1.30(d,J＝2.3Hz,3H)。
步骤2：3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]-1H-吡唑
将3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.27g,4.405mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(15.88mL)中。添加碳酸钠(大约750.7mg,7.083mmol)于水(4.762mL)中的溶液。密封反应小瓶并在90℃下加热过夜，然后在100℃下加热1天。使反应混合物冷却到室温并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在80克硅胶柱上利用0-100％ EtOAc/己烷梯度洗脱进行硅胶柱色谱来纯化产物。获得澄清淡黄色油状3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(490mg,59％)。ESI-MS m/z计算值188.07613，实测值189.0(M+1)+；保留时间：1.01分钟。
步骤3：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯
将3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]-1H-吡唑(490mg,2.604mmol)溶解于DMF(5mL)中。相继添加2,6-二氯吡啶-3-甲酸乙酯(大约573.0mg,2.604mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(大约58.42mg,0.5208mmol)和磨细的碳酸钾(大约539.8mg,3.906mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2×50mL)萃取。然后用盐水(1×75mL)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在40克硅胶柱上利用0-20％ EtOAc/己烷梯度洗脱进行硅胶柱色谱来分离粗产物。获得白色固体状2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(797mg,82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(dd,J＝2.8,0.9Hz,1H),8.41(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.27(dd,J＝2.9,0.9Hz,1H),4.44-4.37(m,1H),4.37-4.31(m,2H),4.17(d,J＝10.8Hz,1H),1.67(q,J＝8.9Hz,1H),1.42(q,J＝8.4Hz,1H),1.38-1.30(m,6H)。ESI-MS m/z计算值371.08484，实测值372.0(M+1)+；保留时间：2.09分钟。
步骤4：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
将氢氧化钠(大约428.8mg,10.72mmol)于水(3.985mL)中的溶液添加到在90℃下搅拌的2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸乙酯(797mg,2.144mmol)于异丙醇(3.985mL)中的溶液中。将反应混合物在85℃下搅拌30分钟。在冷却到室温之后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并用NaOH水溶液(1N,2×50mL)萃取。合并水层，冷却到0℃，并通过添加6N HCl酸化至pH 1。通过过滤收集固体。将从水层获得的固体溶解于EtOAc中并添加到有机层中。然后将其经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得白色固体状2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(950mg,129％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),6.13(d,J＝2.7Hz,1H),4.37(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),4.14(d,J＝10.8Hz,1H),1.64(dd,J＝10.4,7.9Hz,1H),1.40(q,J＝8.1Hz,1H),1.33(d,J＝2.1Hz,3H)。ESI-MS m/z计算值343.05353，实测值344.2(M+1)+；保留时间：0.63分钟。
步骤5：2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
将羰基二咪唑(大约28.31mg,0.1746mmol)添加到2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(50mg,0.1455mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌1小时。相继添加1,5-二甲基吡唑-4-磺酰胺(大约33.15mg,0.1891mmol)和DBU(大约26.58mg,26.11μL,0.1746mmol)。然后将最终反应混合物在室温下搅拌过夜。通过蒸发去除挥发物。用乙酸乙酯(2mL)稀释剩余残余物并用柠檬酸水溶液(1M,2×2mL)和盐水(1×2mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。获得2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(61mg,83.70％)。ESI-MS m/z计算值500.0845，实测值501.0(M+1)+；保留时间：1.67分钟。
步骤6：6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
将2-氯-6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(61mg,0.1218mmol)溶解于DMSO(2mL)中。相继添加(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(大约54.69mg,0.3654mmol)和磨细的碳酸钾(大约101.0mg,0.7308mmol)。密封反应小瓶并将其在130℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用柠檬酸水溶液(1N,2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过在24克硅胶柱上利用0-5％ MeOH/DCM梯度洗脱进行硅胶柱色谱来分离产物，以得到6-[3-[(2,2-二氟-1-甲基-环丙基)甲氧基]吡唑-1-基]-N-(1,5-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(20.3mg,28.85％)ESI-MS m/z计算值577.2283，实测值578.5(M+1)+；保留时间：1.99分钟。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物45)的合成
步骤1：2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯
将2-[二氟(甲氧基)甲基]-1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷(4.64g,19.99mmol)溶解于无水DMF(4mL)中并在冰浴中冷却。通过注射器逐滴添加三乙胺(5.6mL,40.18mmol)，随后逐滴添加甲醇(4mL,98.75mmol)且在0℃下继续搅拌90分钟。将反应混合物倒入具有70mL水的分液漏斗中，并分离所得有机层。用2×40mL乙醚进一步萃取水层，并且合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。然后将硫酸(0.5mL,9.380mmol)添加到所得油状物中，并将反应物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物倒入40mL冷冻水中并用3×20mL乙醚萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。然后通过二氧化硅色谱使用0-90％乙酸乙酯于己烷中的梯度纯化粗制物质以得到无色油状2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(1.79g,45％)，其中剩余一些溶剂，但其不经额外纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO)δ5.39(q,J＝8.7Hz,1H),3.78(s,6H)。
步骤2：2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯
在二甘二甲醚(18mL)中合并2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(1.79g,8.945mmol)和碘甲烷(640μL,10.28mmol)，并且一次性添加氟化铯(4.1g,26.99mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。在此时间之后，用100mL水和100mL乙醚稀释反应混合物，并分离有机物。用另外50mL乙醚萃取水层并合并有机物并用50mL水、然后用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩反应混合物以得到6g粗制油状物。使粗制物质经受二氧化硅上使用0-100％乙酸乙酯于己烷中的梯度的柱色谱。合并级分并浓缩。然后用250mL乙醚稀释所得油状物并用10×50mL水和1×50mL盐水洗涤以去除在色谱后剩余的二甘二甲醚。浓缩有机物并经硫酸钠干燥以得到淡黄色油状物(剩余一些残余溶剂)。所述物质不经额外纯化即用于下一步骤中。2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(880mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.79(s,6H),1.65(q,J＝0.8Hz,3H)。
步骤3：2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下将溶解于无水THF(8.218mL)中的2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷二酸二甲酯(880mg,4.109mmol)逐滴添加到铝氢化锂的溶液(8mL 2M,16.00mmol)(于THF中)中。20分钟后，使反应混合物升温到室温，并再搅拌5小时。然后使反应混合物再次冷却到0℃，并用2mL水和2mL 1M NaOH小心淬灭。在室温下搅拌20分钟之后，用乙醚稀释反应混合物，通过硅藻土过滤，然后经硫酸钠充分干燥并浓缩。然后通过硅胶色谱使用0-100％乙酸乙酯于己烷中的梯度纯化此粗制物质，得到无色固体。2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(280mg,43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.87(t,J＝5.6Hz,2H),3.54-3.43(m,4H),0.97(d,J＝0.7Hz,3H)。
步骤4：3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
将2-甲基-2-(三氟甲基)丙烷-1,3-二醇(278mg,1.758mmol)、3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(324mg,1.759mmol)和PPh3(507mg,1.933mmol)溶解于THF(11.72mL)中，并在冰浴中冷却到0℃。通过注射器逐滴添加DIAD(358μL,1.848mmol)并使反应混合物缓慢升温到室温并搅拌16h。UPLC/LCMS显示极少转化为所需产物，并使反应温度增加到60℃。产物的转化率增加，然后在7小时后停止。从反应去除热，并且在减压下去除溶剂。然后将剩余油状物溶解于60mL乙酸乙酯中，并用50mL 1N NaOH洗涤。用2×40mL乙酸乙酯进一步萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。然后通过硅胶色谱采用乙酸乙酯于己烷中的0-100％梯度纯化粗制物质。合并纯级分并浓缩以得到3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(115mg,20％)ESI-MS m/z计算值324.1297，实测值325.3(M+1)+；保留时间：0.58分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝2.9Hz,1H),6.14(d,J＝3.0Hz,1H),5.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.34-4.19(m,2H),3.65(dd,J＝11.2、5.7Hz,1H),3.53(dd,J＝11.2、5.6Hz,1H),1.55(s,9H),1.14(s,3H)。
步骤5：3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯
将3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(113mg,0.3484mmol)和咪唑(47mg,0.6904mmol)溶解于DMF(696.8μL)中并在冰浴中冷却。然后一次性添加叔丁基-氯-二苯基-硅烷(110μL,0.4230mmol)，并且在15分钟后移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加2mL饱和氯化铵水溶液并将反应物搅拌10分钟，然后用乙醚(50mL)和另外饱和氯化铵(10mL)和水(30mL)进一步稀释。分离各层，并用乙醚将水性部分再萃取两次，然后用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱使用乙酸乙酯于己烷中的0-20％梯度纯化所得油状物，以得到无色油状(未鉴别所存在杂质，但不经额外纯化即用于下一步骤中)3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(195mg,99％)。ESI-MS m/z计算值562.2475，实测值563.4(M+1)+；保留时间：0.97分钟
步骤6：叔丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]硅烷
将3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(195mg,0.3465mmol)溶解于具有TFA(350μL,4.543mmol)的DCM(4.062mL)中并将反应物在室温下搅拌60分钟。添加己烷(1mL)，并蒸发反应物。将所得油状物分配于乙酸乙酯(10mL)与饱和碳酸氢钠溶液(10mL)之间。分离有机物，并用另外2×10mL乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并蒸发以得到无色油状(存在未鉴别的杂质，但其不经进一步纯化即用于下一步骤中)叔丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]硅烷(159mg,99％)ESI-MS m/z计算值462.19504，实测值463.4(M+1)+；保留时间：0.86分钟。
步骤7：6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯
用叔丁基-二苯基-[3,3,3-三氟-2-甲基-2-(1H-吡唑-3-基氧基甲基)丙氧基]硅烷(159mg,0.3437mmol)、2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(110mg,0.4434mmol)、K2CO3(76mg,0.5499mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(572.8μL)添加氮气吹扫的小瓶。添加DABCO(7mg,0.06240mmol)并在室温下在氮气下将混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释反应混合物并分离两相。用乙酸乙酯(2×30mL)进一步萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物并经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。使物质经受在硅胶上使用乙酸乙酯(0-5％)于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(170mg,73％)ESI-MS m/z计算值673.23505，实测值674.5(M+1)+；保留时间：0.87分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dt,J＝8.1,1.8Hz,4H),7.50-7.40(m,6H),6.25(d,J＝2.9Hz,1H),4.55(d,J＝10.4Hz,1H),4.45(d,J＝10.5Hz,1H),3.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.76(d,J＝10.5Hz,1H),1.57(s,9H),1.23(s,3H),0.96(s,9H)。
步骤8：6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(1.703mL)中合并6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸叔丁酯(170mg,0.2521mmol)和TFA(450μL,5.841mmol)且在室温下搅拌4小时。蒸发反应物。添加己烷并再次蒸发混合物以得到白色固体6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(117mg,75％)ESI-MS m/z计算值617.1724，实测值618.5(M+1)+；保留时间：0.63分钟。
步骤9：6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺
在THF(200μL)中合并6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-吡啶-3-甲酸(40mg,0.06471mmol)和CDI(14mg,0.08634mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(14mg,0.07990mmol)和DBU(13μL,0.08693mmol)并将反应物在室温下再搅拌2h。用10mL 1M柠檬酸稀释反应混合物并用3×10mL乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中(剩余一些起始物质)。6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(48mg,96％)ESI-MS m/z计算值774.2034，实测值775.5(M+1)+；保留时间：0.6分钟
步骤10：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(154.8μL)中合并6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(48mg,0.06191mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(56mg,0.3742mmol)和碳酸钾(103mg,0.7453mmol)并在130℃下加热9小时。使反应物冷却到室温并用15mL 1M柠檬酸和20mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上色谱(利用于DCM中的0-10％甲醇洗脱)来纯化反应混合物，并分离已在反应条件下脱硅基化的产物的一部分。通过利用HCl改性剂的制备型HPLC(1-99ACN)进一步纯化此物质，在用乙酸乙酯萃取且在减压下浓缩之后得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-[3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(8mg,21％)ESI-MS m/z计算值613.22943，实测值614.4(M+1)+；保留时间：1.81分钟。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(s,1H),8.37(s,1H),2.71-2.62(m,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.67(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.56(dd,J＝11.2、5.6Hz,1H),2.41(s,1H),2.32(s,3H),2.17(d,J＝10.5Hz,1H),1.87(dd,J＝12.0,5.6Hz,1H),1.55(d,J＝11.3Hz,6H),1.43(d,J＝12.2Hz,1H),1.16(s,3H),0.81(d,J＝6.2Hz,3H)。
N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(化合物4)
在DMSO(3mL)和二甲氧基乙烷(0.5mL)中合并6-[3-[2-[[叔丁基(二苯基)硅基]氧基甲基]-3,3,3-三氟-2-甲基-丙氧基]吡唑-1-基]-2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-吡啶-3-甲酰胺(900mg,1.16mmol)、(4S)-3,3-二氘代-2,2-二甲基-4-(三氘代甲基)吡咯烷(盐酸盐)(1.8g,12mmol)和碳酸钾(3.2g,23mmol)并在130℃下加热2天。使反应物冷却到室温并用20mL 1M柠檬酸和40mL乙酸乙酯稀释。分离水层和有机层，并用50mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上色谱来纯化反应混合物以得到游离醇N-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-2-((S)-2,2-二甲基-4-(甲基-d3)吡咯烷-1-基-3,3-d2)-6-(3-(3,3,3-三氟-2-(羟甲基)-2-甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)烟碱酰胺(0.7g,98％)ESI-MS m/z计算值618.26，实测值619.7(M+1)+；保留时间：5.06分钟(17分钟运行)。
N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物52)的合成
步骤1-3：3-(7-双环[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
步骤1：双环[2.2.1]庚-2-烯-7-甲醛
在小瓶中在无水乙醚(4mL)中合并7-溴双环[2.2.1]庚-2-烯(400mg,2.311mmol)和镁(67mg,2.757mmol)(表面经刮擦)，并将其加热到40℃并保持2小时，此时镁大多消耗但未完全消耗。然后使反应混合物冷却到0℃，并且逐滴添加DMF(220μL,2.841mmol)，使得形成白色固体沉淀物。使反应混合物返回至40℃并再保持2小时，然后冷却到室温并用3mL0.1M HCl淬灭。在用25mL水和25mL乙醚稀释之后，分离各层，并用另外3×20mL乙醚萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物并经硫酸钠干燥，然后部分地浓缩至小于1mL的体积，然后不经分离即用于下一步骤中。
步骤2：7-双环[2.2.1]庚-2-烯基甲醇
用甲醇(3mL)稀释来自先前步骤的混合物并在冰浴中冷却到0℃。添加硼氢化钠(262mg,6.925mmol)，并将反应混合物搅拌2小时，在此时间期间冰大多融化。用3mL饱和氯化铵淬灭反应混合物，然后用20mL水和20mL乙酸乙酯稀释。分离有机物，并用另外4×20mL乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机物并经硫酸钠干燥，然后浓缩成油状物。所得粗制混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：
在THF(6mL)中将来自步骤2的粗制物质与PPh3(606mg,2.310mmol)和3-羟基吡唑-1-甲酸叔丁酯(426mg,2.313mmol)合并，然后冷却到0℃，此时逐滴添加DIAD(448μL,2.313mmol)。30分钟后使反应混合物升温到室温并搅拌1小时。然后使反应温度增加到50℃并保持1小时，但似乎快速变得脏乱，并返回至室温并再保持16小时。然后用100mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用50mL 1M NaOH水溶液洗涤，并用另外50mL乙酸乙酯萃取水层。然后用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶上急速色谱来纯化所得物质以得到具有大量未鉴别的杂质的3-(7-双环[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(20mg,2％)ESI-MS m/z计算值290.16306，实测值291.3(M+1)+；保留时间：0.74分钟。
步骤4：3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯
在乙醇(500μL)中将3-(7-双环[2.2.1]庚-2-烯基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.04959mmol)与碳载10％钯(20mg,0.01879mmol)合并，并使来自气球的氢气鼓泡通过反应混合物达15分钟，并将反应物再搅拌6小时，其中氢气球在溶剂位准以上。然后将反应混合物过滤并浓缩以得到3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(17mg,84％)ESI-MS m/z计算值292.17868，实测值293.3(M+1)+；保留时间：0.83分钟。
步骤5：3-(降莰烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑
将3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(17mg,0.0412mmol)溶解于具有TFA(大约84.81mg,57.30μL,0.7438mmol)的二氯甲烷(1mL)中并在室温下搅拌1小时。然后在减压下浓缩反应混合物。添加己烷并再浓缩反应混合物以得到3-(降莰烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(11mg,83％)ESI-MS m/z计算值192.12627，实测值193.1(M+1)+；保留时间：0.56分钟
步骤6：2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯
在氮气下用2,6-二氯吡啶-3-甲酸叔丁酯(14mg,0.05643mmol)、3-(降莰烷-7-基甲氧基)-1H-吡唑(11mg,0.04119mmol)和K2CO3(10mg,0.07236mmol)(在研钵中刚刚磨碎)和无水DMF(200μL)添加反应小瓶。添加DABCO(1mg,0.008915mmol)并在室温下在氮气下将混合物搅拌8小时。用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释反应混合物并分离两相。用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取水相。用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂。使物质经受在硅胶上使用乙酸乙酯(0至20％)于己烷中的梯度的急速色谱。合并纯级分并在减压下去除溶剂，以得到2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(9mg,39％)ESI-MS m/z计算值403.16626，实测值404.3(M+1)+；保留时间：0.95分钟。
步骤7：2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸
在二氯甲烷(90.00μL)中合并2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸叔丁酯(9mg,0.02228mmol)和TFA(30μL,0.3894mmol)并在40℃下加热2h。在减压下蒸发溶剂，然后添加己烷并再次蒸发混合物以得到白色固体2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7mg,90％)ESI-MS m/z计算值347.10367，实测值348.2(M+1)+；保留时间：0.76分钟。
步骤8：2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在THF(100μL)中合并2-氯-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸(7mg,0.02013mmol)和CDI(5mg,0.03084mmol)并在室温下搅拌2小时。相继添加1,3-二甲基吡唑-4-磺酰胺(54.233mg,0.3095mmol)和DBU(8μL,0.05350mmol)并将反应物在室温下再搅拌16h。用10mL 1M柠檬酸稀释反应混合物并用3×10mL乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥并浓缩以得到白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10mg,98％)ESI-MS m/z计算值504.13464，实测值505.3(M+1)+；保留时间：0.74分钟。
步骤9：N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺
在DMSO(150μL)中合并2-氯-N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]吡啶-3-甲酰胺(10mg,0.01980mmol)、(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷(盐酸盐)(15mg,0.1002mmol)和碳酸钾(27mg,0.1954mmol)并在130℃下加热16h。使反应物冷却到室温并用15mL乙酸乙酯和15mL 1M柠檬酸稀释。分离水层和有机层，并用15mL乙酸乙酯将水层再萃取两次。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过利用HCl改性剂的制备型HPLC(1-99ACN)(运行30分钟)纯化所得粗制物。浓缩含有产物的级分并在真空下干燥以得到N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(降莰烷-7-基甲氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(2mg,17％)ESI-MS m/z计算值581.27844，实测值582.5(M+1)+；保留时间：2.32分钟。
(7S)-6-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)-7,9,9-三甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]嘧啶-5(6H)-酮(化合物36)的合成
在DMA(880.7μL)中合并N-(1,3-二甲基吡唑-4-基)磺酰基-6-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)吡唑-1-基]-2-[(4S)-2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基]吡啶-3-甲酰胺(50.5mg,0.08450mmol)、NaOAc(13.86mg,0.1690mmol)、水(15.22mg,15.22μL,0.8450mmol)和[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6(94.80mg,0.08450mmol)，并将反应混合物置于23WCFL光源附近并保持1.5h。将反应物在未进行任何后处理下直接进样至硅胶柱上。通过硅胶色谱利用于己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱来纯化粗制混合物。产物经DMA污染，因此通过硅胶色谱利用于己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱再纯化产物以得到C26H32F3N7O4S(10.4mg,21％)ESI-MS m/z计算值595.2189，实测值596.4(M+1)+；保留时间：2.4分钟。
化合物1的喷雾干燥分散物(SDD)的制备
使用Buchi微型喷雾干燥机B290制备化合物1的喷雾干燥分散物。将HPMCAS-HG(6.0克)溶解于200mL MeOH(甲醇)/DCM(二氯甲烷)(1/3)中，并添加化合物1(15.0克)并搅拌30分钟，形成澄清溶液。在以下条件下喷雾干燥所得溶液，得到50wt％化合物1/50wt％HPMCAS-HG喷雾干燥分散物(产率：70％，固体负荷：13％)。
条件
入口温度(℃) 80
出口温度(℃) 39
氮压力(PSI) 95
抽气器(％) 100
泵(％) 25
转子流量计(mm) 60
过滤器压力(毫巴) -50
冷凝器温度(℃) -10
如下制备化合物1的其它SDD：将400mg化合物1添加到100mg以下聚合物中的一者中：HPMC E15、HPC、HPMCAS-HF和PVP VA64。通过搅拌过夜将所得四种混合物中的每一者溶解于40mL叔丁醇中，然后在丙酮/干冰浴中急速冷冻溶液。经72小时将冷冻样品冻干(0.01毫巴真空，-55C收集器)。通过XRPD确定冻干样品为非晶型。
用于检测和测量化合物的F508del-CFTR调节剂性质的分析
用于分析F508del-CFTR调节剂的性质的膜电位光学方法
所述分析利用荧光电压敏感性染料使用荧光酶标仪(例如，FLIPR III,MolecularDevices公司)测量膜电位变化作为NIH 3T3细胞中功能F508del增加的读出值。反应的驱动力是连同通道活化且在细胞先前已加载电压敏感性染料之后通过单一液体添加步骤处理化合物的同时产生氯离子梯度。
A1.F508del-CFTR调节剂的鉴别
为鉴别F508del的调节剂，研发出基于荧光的HTS分析格式。此HTS分析利用荧光电压敏感性染料在FLIPR III上测量膜电位变化作为F508del NIH 3T3细胞的门控(传导)增加的测量。反应的驱动力是连同通道活化且在细胞先前已加载电压敏感性染料之后通过单一液体添加步骤处理化合物的同时产生氯离子梯度。使用本文所描述的分析获得的化合物1-65的数据概述于下表9中。例如，使用此方法，化合物1具有小于3μM的EC50和相对于化合物II≥100％的功效％。
溶液
1号电解液：(以mM计)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES10(pH 7.4，利用NaOH)、葡萄糖10。
无氯化物的电解液：用葡萄糖酸盐取代1号电解液(上文)中的氯化物盐。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠纤维母细胞光学来测量膜电位。在37℃和5％CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素(pen/strep)和25mM HEPES的达尔伯克改良的伊格尔培养基(Dulbecco’smodified Eagle’s medium)中保持细胞。对于所有光学分析，将细胞以12,000个细胞/孔接种于384孔基质胶涂覆的板中并在37℃下培养18-24小时用于加强剂分析。对于校正分析，将细胞在37℃下在具有和没有化合物下培养18至24小时。
用于分析化合物的F508del调节性质的电生理学分析。
尤斯室分析(Ussing Chamber Assay)
在表达F508del的极化气管上皮细胞中进行尤斯室实验以进一步描述在光学分析中鉴别的F508del调节剂。从支气管组织分离非CF和CF气管上皮，如先前所描述进行培养(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.和Zegarra-Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478-481)，并将其平铺至用NIH3T3调整的培养基预涂覆的SnapwellTM过滤器上。4天后，去除顶端培养基并使细胞在空气液体界面处生长>14天，之后使用。此产生单层完全分化的柱状细胞，所述细胞具纤毛，这是气管上皮特征性的特性。从没有任何已知肺病的不吸烟者分离非CF HBE。从患有在另一对偶基因上造成突变的不同疾病且对于F508del是纯合的或对于F508del为复合异型接合的患者分离CF-HBE。
将在SnapwellTM细胞培养插件上生长的HBE安装于尤斯室(PhysiologicInstruments公司,San Diego,CA)中，并使用电压箝系统测量在存在基底外侧至顶端Cl-梯度(ISC)下的跨膜电阻和短路电流(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA)。简单地说，在电压箝记录条件(V保持＝0mV)和37℃下检查HBE。基底外侧溶液含有(mM)145NaCl、0.83K2HPO4、3.3KH2PO4、1.2MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10HEPES(利用NaOH将pH值调节到7.35)，并且顶端溶液含有(mM)145葡萄糖酸钠、1.2MgCl2、1.2CaCl2、10葡萄糖、10HEPES(用NaOH将pH值调节到7.35)。
A2.F508del-CFTR调节剂的鉴别
典型方案利用基底外侧至顶端膜的Cl-浓度梯度。为建立此梯度，在基底外侧膜上使用正常林格液(ringer)，而用等摩尔葡萄糖酸钠(用NaOH滴定至pH 7.4)替代顶端NaCl以得到跨越上皮的Cl-浓度梯度。将调节剂在分析前18-24添加到基底外侧或在分析期间添加到顶端侧。在分析期间将佛司可林(Forskolin)(10μM)添加到顶端侧中以刺激CFTR介导的Cl-运输。
膜片箝记录
使用如先前所描述的穿孔膜片记录布局来监测F508del-NIH3T3细胞中的总Cl-电流(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.和Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15-26)。在22℃下使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司,Foster City,CA)进行电压箝记录。移液溶液含有(以mM计)150N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl、2MgCl2、2CaCl2、10EGTA、10HEPES和240μg/mL两性霉素B(amphotericin-B)(用HCl将pH值调节到7.35)。细胞外培养基含有(以mM计)150NMDG-Cl、2MgCl2、2CaCl2、10HEPES(用HCl将pH值调节到7.35)。使用配备有Digidata 1320A/D界面和Clampex 8(Axon Instruments公司)的PC进行脉冲生成、数据获取和分析。为活化F508del，将10μM佛司可林和20μM金雀异黄酮(genistein)添加到浴中且每30sec监测电流-电压关系。
A3.F508del-CFTR调节剂的鉴别
还使用穿孔膜片记录技术研究F508del-CFTR调节剂增加稳定表达F508del的NIH3T3细胞中的宏观F508del Cl-电流(IF508del)的能力。从光学分析鉴别的调节剂引起IΔF508剂量依赖性增加，并且在光学分析中观察到类似效能和功效。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠纤维母细胞进行全细胞记录。在37℃和5％CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的达尔伯克改良的伊格尔培养基中保持所述细胞。为进行全细胞记录，将2,500至5,000个细胞接种于聚L-赖氨酸涂覆的玻璃盖玻片上并在37℃下在存在或不存在调节剂下培养18-24小时。
单通道记录
使用如先前所述的切除型内面向外式膜片记录(excised inside-out membranepatch recording)(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J-P.,Lazdunski,M.(1991)Nature 354,526-528)使用Axopatch 200B膜片箝放大器(Axon Instruments公司)观察到在调节剂处理后在NIH3T3细胞中表达的F508del-CFTR的门控活性。移液溶液含有(以mM计)：150NMDG、150天门冬氨酸、5CaCl2、2MgCl2和10HEPES(用Tris碱将pH值调节到7.35)。浴含有(以mM计)：150NMDG-Cl、2MgCl2、5EGTA、10TES和14Tris碱(用HCl将pH值调节到7.35)。在切除之后，通过添加1mM Mg-ATP、75nM cAMP依赖性蛋白质激酶(PKA；Promega Corp.Madison,WI)的催化亚单元和10mM NaF以抑制蛋白质磷酸酶来活化wt-和F508del，防止电流下降。移液电位保持在80mV。从含有≤2个活性通道的膜片分析通道活性。同时开放的最大数量决定实验过程期间活性通道的数量。为测定单通道电流幅值，以100Hz“离线”过滤从120sec的F508del活性记录的数据，然后使用所述数据来使用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)构建利用多高斯(multigaussian)函数拟合的全点幅值直方图。从120sec的通道活性测定总微观电流和开放概率(Po)。Po是使用Bio-Patch软件或根据关系Po＝I/i(N)测得，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅值，并且N＝膜片中活性通道的数量。
细胞培养
使用稳定表达F508del的NIH3T3小鼠纤维母细胞进行切除型膜片箝记录。在37℃和5％ CO2和90％湿度下在175cm2培养瓶中在补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES的达尔伯克改良的伊格尔培养基中保持所述细胞。对于单通道记录，将2,500至5,000个细胞接种于聚L-赖氨酸涂覆的玻璃盖玻片上并在37℃下在存在或不存在调节剂下培养18-24小时。
B.人类血清白蛋白(HSA)分析的色谱测定
在使用来自Sigma Aldrich的HSA柱(p/n：58469AST)的UPLC-MS系统上进行人类血清白蛋白(HSA)值的色谱测定。移动相A由50mM调节到pH＝7.4的乙酸铵水溶液缓冲液组成，并且移动相B是2-丙醇。柱区室保持30℃的恒定温度。通过以下来测定HSA柱上的保留时间：在2.5分钟内使用0％至30％ B的线性梯度进样3mL 0.5mM化合物(于DMSO中)，随后在30％B下保持2分钟，以及在1.5分钟内进行30％至0％ B的最终平衡步骤，总运行时间为6分钟。流速在整个梯度中保持恒定且设为1.8mL/min。根据先前公开的将柱保留时间与从透析实验获得的标准血浆蛋白质结合(PPB)值关联的方案(Valko等人，2003)将HSA柱上的化合物保留时间转化是％HSA值。某些化合物的HSA数据在下文概述于下表9中。
Valko,K.,Nunhuck,S.,Bevan,C.,Abraham,M.H.,Reynolds,D.P.Fast GradientHPLC Method to Determine Compounds Binding to Human Serum Albumin。Relationships with Octanol/Water and Immobilized Artificial MembraneLipophilicity.J.of Pharm.Sci.2003,92,2236-2248。
C.用于大鼠IV和PO PK研究的实验方案
将测试化合物以3.0mg/kg的单一标称静脉内剂量以于10％ NMP、10％solutol、15％ EtOH、35％ PEG400和30％ D5W中的溶液形式施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。还将测试化合物以3mg/kg的单一标称口服剂量以于5％NMP、30％PEG400、10％TPGS、5％PVP-K30中的溶液形式以5mL/kg剂量体积施用于雄性Sprague-Dawley大鼠。使用LC/MS/MS进行血浆和剂量制备物的分析。
使用Watson LIMS软件(版本7.4.2)(Thermo Scientific公司,Waltham,MA)内的PK功能通过非区室药物代谢动力学方法来分析经预定(标称)取样时间的Sprague-Dawley大鼠中测试化合物的血浆浓度-时间曲线。使用线性梯形法则计算AUC值。
D.用于PXR分析的实验方案
使用DPX-2细胞系活体外评估PXR介导的CYP3A4诱导的倾向。此细胞系已从Puracyp公司获得许可，其源于HepG2细胞且已经编码人类PXR的基因以及连接至CYP3A4启动子区和相关远端和近端增强子的经修饰荧光素酶报告基因稳定转染。
所述分析是以384孔格式运行且每一供试品是以在0.1μM至60μM范围内的11个剂量来施用。在第1天，使先前已在室内扩增且冷藏保存的DPX-2细胞解冻并将其接种于组织培养板中。第二天，更换培养基并在含有供试品、媒剂对照或阳性对照化合物、临床验证的CYP3A4诱导剂利福平的培养基中培养细胞。将细胞在供试品存在下培养48小时，然后使用基于荧光的分析(Cell Titer-Fluor,Promega)利用EnVision酶标仪(PerkinElmer)来评估细胞活力。随后，通过使用Promega One-Glo试剂系统使用相同酶标仪读取发光来测量CYP3A4转活化，其与荧光素酶活性成比例。
Genedata软件包内的数据处理容许报告与媒剂对照相比的最大诱导倍数、CYP3A4诱导剂的EC50值和11点剂量反应曲线。所述分析不使用具有小于70％的细胞活力的孔，并且未报告利福平阳性对照反应在效能或最大诱导倍数的预计范围外的板。
E.化合物的CFTR数据
式(I)化合物可用作CFTR活性的调节剂。下表9阐释使用上述程序(上文在A1中描述的分析)的表9的化合物的EC50。下表9还概述上文所描述的某些化合物的CFTR活性(CFTRdF508 EC50)、PXR Max诱导、大鼠IV清除率、大鼠PO AUC和大鼠PO数据。
表9.CFTR活性和HAS数据
F.代谢物
已确定化合物1在活体外和活体内二者内代谢，大多通过氧化代谢进行。化合物30、31、36、39、45和57是化合物1的代谢物。
实施例G：氯离子运输实验
在一个利用F508del/F508del-HBE细胞的尤斯室实验中，化合物1可增强氯离子运输。化合物1对氯离子运输的效应可与化合物II的效应相加。另外，化合物III可加强通过单独化合物1或与化合物II的组合递送到细胞表面的F508del-CFTR。在大多数测试条件下，与3个双重方案相比，化合物1/化合物II/化合物III的三重组合提供优异的氯离子运输增加。
实施例G2：F508del-CFTR处理和活体外转运实验
与单独CFTR校正剂相比，化合物1和化合物II的组合引起CFTR处理和转运的超过加和的改良，表明两种CFTR校正剂通过不同的作用机制起作用，其协同地起作用以增加递送到细胞表面的F508del-CFTR的量。
另外，化合物1和化合物II的组合对CFTR的处理和转运的超过加和的效应表明与单独CFTR校正剂相比，两种CFTR校正剂通过不同机制起作用以将更多的CFTR蛋白质递送到细胞表面。
其它实施方案
上述论述仅公开并描述本发明的示例性实施方案。本领域技术人员从所述论述和附图和权利要求书将容易地认识到，可在不背离权利要求书中所限定的本发明精神和范围的情况下对其作出各种改变、修改和变化。

Claims (68)

1.一种下式的化合物：
其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物。
2.一种制备下式化合物、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使其中Xa是F或Cl的式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐反应以生成化合物1、其药学上可接受的盐或上述任一者的氘化衍生物：
其中式(F-1)中的Xa是F或Cl。
3.如权利要求2所述的方法，其中式(F-1)化合物或其盐与式(G-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
4.如权利要求2所述的方法，其中采用式(G-1)化合物的盐。
5.如权利要求4所述的方法，其中式(G-1)化合物的所述盐是式(G-1)化合物的HCl盐。
6.一种制备式(F-1)化合物、其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括使式(D-1)化合物和式(E-1)化合物反应以生成式(F-1)化合物或其盐：
其中在式(D-1)化合物和式(F-1)化合物中，Xa是F或Cl。
7.如权利要求6所述的方法，其中式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
8.如权利要求6所述的方法，其中式(D-1)化合物或其盐与式(E-1)化合物或其盐的所述反应包括使式(D-1)化合物与偶合试剂反应且随后与式(E-1)化合物在碱存在下反应。
9.一种制备式(D-1)化合物、其盐或上述任一者的氘化衍生物的方法：
其包括：
(i)使式(A-1)化合物或其盐和式(B-1)化合物或其盐反应以生成式(C-1)化合物或其盐：
和
(ii)水解式(C-1)化合物或其盐的-C(O)ORa基团以生成式(D-1)化合物或其盐，
其中在式(B-1)化合物和式(C-1)化合物中，各Ra独立地选自C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述-C(O)ORa基团的所述水解是在碱或酸存在下进行。
11.如权利要求9所述的方法，其中式(A-1)化合物或其盐和式(B-1)化合物或其盐的所述反应是在碱存在下进行。
12.如权利要求9所述的方法，其中Ra是乙基或叔丁基。
13.一种式(F)化合物：
其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中在所述式中的每一者中：
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-C5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-R5选自氢和C1-C4烷基；
-各R6选自卤素、氰基、羟基、羟甲基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基和卤化C1-C2烷基；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Xa是F或Cl
-k是0或1；
-r是0或1；
-m是0、1、2或3；并且
-p是0、1或2。
14.根据权利要求13所述的化合物，其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Y2是N；并且Y1是CH。
15.一种式(F-1)化合物：
其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Xa是F或Cl。
16.一种式(C)或(D)的化合物：
其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中在所述式中的每一者中：
-Y1和Y2中的一者独立地是N且另一者独立地是CH；
-R1是-(C(R2)2)k-O-(C(R2)2)mR7，
-各R2独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-C2烷氧基；和C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、羟基和C3-5环烷基的取代基取代，所述C3-5环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-各R4独立地选自卤素；
-R7选自氢、卤素、氰基、C1-C2烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自卤素和羟基的取代基取代，和C3-C10环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自C1-C2烷基、卤化C1-C2烷基和卤素的取代基取代；
-Ra是C1-C4烷基；
-Xa是F或Cl；
-k是0或1；
-r是0或1；并且
-m是0、1、2或3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中各Y2独立地是N；并且各Y1独立地是CH。
18.根据权利要求16所述的化合物，其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是乙基或叔丁基。
19.一种式(C-1)或(D-1)的化合物：
其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
20.根据权利要求19所述的化合物，其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是乙基或叔丁基。
21.一种式(A-1)、(C-1)或(D-1)的化合物：
其盐或上述任一者的氘化衍生物，其中Ra是C1-C4烷基；并且各Xa独立地是F或Cl。
22.一种化合物1的晶型A，其是通过包括以下的方法来制备：去溶剂化至少一种选自晶型M、晶型E、晶型P1、晶型P2和晶型AA2的化合物1的晶型。
23.一种化合物1的晶型A，其是通过包括以下的方法来制备：去溶剂化至少一种选自化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物和异丁酸溶剂合物，随后使所得去溶剂化物经受在室温下真空干燥12至100小时。
24.至少一种化合物1的溶剂合物：
其选自化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、异丁酸溶剂合物、苯甲醚溶剂合物、甲基丁基酮溶剂合物和二甲苯溶剂合物。
25.根据权利要求24所述的化合物1的至少一种溶剂合物，其选自化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、1-丙醇溶剂合物和2-丙醇溶剂合物。
26.一种化合物1的晶型M：
27.根据权利要求26所述的晶型M，其呈大体上纯的形式。
28.根据权利要求26所述的晶型M，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.4±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
29.根据权利要求26所述的晶型M，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
30.根据权利要求26所述的晶型M，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、17.8±0.2和13.1±0.2。
31.根据权利要求26所述的晶型M，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.6±0.2、13.1±0.2、13.7±0.2、15.2±0.2、17.8±0.2和19.3±0.2。
32.如权利要求26所述的晶型M，其特征在于大体上类似于图13中者的X射线粉末衍射图。
33.一种化合物1的晶型E：
34.根据权利要求33所述的晶型E，其呈大体上纯的形式。
35.根据权利要求33所述的晶型E，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2、17.8±0.2和18.9±0.2。
36.根据权利要求33所述的晶型E，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
37.根据权利要求33所述的晶型E，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：12.8±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
38.根据权利要求33所述的晶型E，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：11.2±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、15.1±0.2、16.1±0.2和17.8±0.2。
39.如权利要求33所述的晶型E，其特征在于大体上类似于图14中者的X射线粉末衍射图。
40.一种制备化合物1的晶型A的方法：
其包括在50℃至85℃范围内的温度下搅拌化合物1于溶剂系统中的溶液或悬浮液。
41.一种制备化合物1的晶型A的方法：
其包括去溶剂化选自以下的化合物1的溶剂合物：化合物1的甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物、1-丙醇溶剂合物、2-丙醇溶剂合物、乙酸溶剂合物、甲苯溶剂合物、环丁砜溶剂合物、丙酸溶剂合物、甲基叔丁基醚溶剂合物、异丁酸溶剂合物、苯甲醚溶剂合物、甲基丁基酮溶剂合物和二甲苯溶剂合物。
42.一种化合物1的钾盐的晶型X：
43.根据权利要求42所述的晶型X，其呈大体上纯的形式。
44.根据权利要求42所述的晶型X，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、8.5±0.2、10.3±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2、14.6±0.2和17.0±0.2。
45.根据权利要求42所述的晶型X，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2和17.0±0.2。
46.根据权利要求42所述的晶型X，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2和13.0±0.2。
47.根据权利要求42所述的晶型X，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：4.9±0.2、5.9±0.2、8.1±0.2、13.0±0.2、13.9±0.2和17.0±0.2。
48.如权利要求42所述的晶型X，其特征在于大体上类似于图15中者的X射线粉末衍射图。
49.一种化合物1的钠盐的晶型Y：
50.根据权利要求49所述的晶型Y，其呈大体上纯的形式。
51.根据权利要求49所述的晶型Y，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、12.8±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2、15.4±0.2、16.6±0.2和18.0±0.2。
52.根据权利要求49所述的晶型Y，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2和18.0±0.2。
53.根据权利要求49所述的晶型Y，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：7.0±0.2、11.7±0.2和13.2±0.2。
54.根据权利要求49所述的晶型Y，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：3.5±0.2、7.0±0.2、11.7±0.2、13.2±0.2、14.2±0.2和18.0±0.2。
55.如权利要求49所述的晶型Y，其特征在于大体上类似于图16中者的X射线粉末衍射图。
56.一种固体分散物，其包含化合物1和聚合物。
57.如权利要求56所述的固体分散物，其包含以所述固体分散物的总重量计50wt％的化合物1和50wt％的聚合物或以所述固体分散物的总重量计80wt％的化合物1和20wt％的聚合物。
58.如权利要求56所述的固体分散物，其中所述聚合物是乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
59.一种医药配制物，其包含至少一种根据权利要求22-39和42至55中任一项的晶型和药学上可接受的载体。
60.至少一种根据权利要求22-39和42至55中任一项的晶型在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
61.根据权利要求56-58中任一项的固体分散物在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途。
62.一种化合物1的晶型P2：
63.根据权利要求62所述的晶型P2，其呈大体上纯的形式。
64.根据权利要求62所述的晶型P2，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.2±0.2、10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
65.根据权利要求62所述的晶型P2，其特征在于在至少三个选自以下的2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
66.根据权利要求62所述的晶型P2，其特征在于在三个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2和17.6±0.2。
67.根据权利要求62所述的晶型P2，其特征在于在六个以下2θ值具有信号的X射线粉末衍射图：10.9±0.2、12.6±0.2、12.9±0.2、15.0±0.2、16.5±0.2和17.6±0.2。
68.如权利要求62所述的晶型P2，其特征在于大体上类似于图17中者的X射线粉末衍射图。
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