BR112015022426B1 - Composto, composição farmacêutica, combinação, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção se refere a novos compostos da fórmula (I) (I) Em que R1 é alquila C1-4; R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7, - CH2CF3, , -CH2OCH3 ou heterociclila; R3 é alquila C1-4, - CH2F, -CH2OH ou - CH2O(O)CH3; R4 quando presente é como definido na reivindicação 1; R5 quando presente é H, halo, hidróxi ou alcóxi C1-6; A é -NH-, -O- , -S- , -SO-, - SO2-, -N(alquila C1-4)- ou -NC(O) (CH3)-; V é fenila, heteroaromático ou piridona qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes; W é CH ou N; X é C ou N; Y é C ou N; e Z é CH ou N; submetido à condição de que não mais do que 2 de W, X, Y e Z sejam N, composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao seu uso como inibidores de bromodomínio.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção se refere a novos compostos, composições farmacêuticas contendo tais compostos e ao seu uso em terapia. Fundamentos da Invenção

[002] Os genomas de organismos eucarióticos são altamente organizados dentro do núcleo da célula. Os filamentos longos de DNA duplex são enrolados em torno de um octômero de proteínas de histona (mais usualmente compreendendo duas cópias de histonas H2A, H2B, H3 e H4) para formar um nucleossoma. Esta unidade básica é depois comprimida ainda pela agregação e dobra de nucleossomas para formar uma estrutura de cromatina altamente condensada. Uma faixa de estados diferentes de condensação é possível, e a impermeabilidade desta estrutura varia durante o ciclo celular, sendo mais compacta durante o processo de divisão celular. A estrutura da cromatina desempenha um papel crítico na regulagem da transcrição de gene, que pode não ocorrer eficientemente a partir da cromatina altamente condensada. A estrutura da cromatina é controlada por uma série de modificações pós translacionais para proteínas de histona, notavelmente histonas H3 e H4, e o mais habitualmente dentro das caudas de histona que se estendem além da estrutura de nucleossoma do núcleo. Estas modificações incluem acetilação, metilação, fosforilação, ubiquitinilação, SUMOilação. Estas marcas epigenéticas são escritas e apagadas pelas enzimas específicas, que colocam os alvos nos resíduos específicos dentro da cauda de histona, formando deste modo um código epigenético, que é depois interpretado pela célula para permitir a regulagem específica de gene da estrutura de cromatina e deste modo da transcrição.

[003] A acetilação de histona é mais usualmente associada com a ativação da transcrição de gene, conforme a modificação perde a interação do DNA e o octômero de histona pela mudança da eletrostática. Além desta mudança física, as proteínas específicas reconhecem e se ligam aos resíduos de lisina acetilados dentro das histonas para ler o código epigenético. Bromodomínios são domínios distintos pequenos (~110 aminoácidos) distintos dentro das proteínas que se ligam aos resíduos de lisina acetilados habitualmente, mas não exclusivamente no contexto de histonas. Existe uma família em torno de 50 proteínas conhecidas por conter bromodomínios, e elas têm uma faixa de funções dentro da célula.

[004] A família BET de proteínas contendo bromodomínio compreende 4 proteínas (BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT) que contêm bromodomínios em tandem capazes de ligar a dois resíduos de lisina acetilados em proximidade imediata, aumentando a especificidade da interação. A numeração da extremidade de terminal N de cada proteína BET os bromodomínios em tandem são tipicamente rotulados Domínio de Ligação 1 (BD1) e Domínio de Ligação 2 (BD2) (Chung et al, J Med. Chem,. 2011, 54, 3827-3838).

[005] Uma nova classe de compostos foi descoberta que inibem a ligação de bromodomínios com as suas proteínas acetiladas cognatas, mais particularmente uma classe de compostos que inibe a ligação de bromodomínios da família BET aos resíduos de lisina acetilados, ainda mais particularmente uma classe de compostos que seletiva inibem, a ligação e função de bromodomínios da família BET por intermédio do Domínio de ligação 2 (BD2). Tais compostos a seguir serão aludidos como “inibidores de bromodomínio”.

[006] Funabashi et al descrevem 1,2,3,4,-tetraidroquinolinas e conduzem uma análise de configuração e conformação (Funabashi et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1969, 42, 2885- 2894). Sumário da Invenção Em um primeiro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I)

ou um sal do mesmo, mais particularmente um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[007] Em um segundo aspecto da presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[008] Em um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso em terapia, em particular no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[009] Em um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um método de tratar doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[0010] Em um quinto aspecto da presente invenção, é fornecida o uso of um composto da fórmula

[0011] (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

Descrição Detalhada da Invenção

[0012] A presente invenção se refere a um composto da fórmula (I)

ou um sal do mesmo em que R1 é alquila C1-4; R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7 -CH2CF3, -CH2OCH3 ou heterociclila; R3 é -CH2F, -CH2OH ou -CH2OC(O)CH3; R4 quando presente é H, hidróxi, halo, ciano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)alquileno C1-4OH, -C(O)N(R8)alquilenoC1-4 OCH3, - C(O)N(R8)alquileno C1-4NR6R7, -C(O)N(R8)C1-4 alquileno SO2CH3,- C(O)N(R8)alquileno C1-4CN, -C(O)NHOH, -C(O)NHCH (CH2OH)2, - OCH2CH2OH, -B-cicloalquila C3-7 -B-fenila, -B-heterociclila ou -B-hetero- aromático, em que o anel de cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de =O, alquila C1-6, alcóxi C1-6, halo, -NH2, - CO2H, -C(O)alquila C1-6, -C(O)NHalquila C1-6, ciano, -CH2CH2NHCH3, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila e heteroaromático; R5 quando presente é H, halo, hidróxi ou alcóxi C1-6; A é -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(alquila C1-4)- ou - NC(O)(CH3)-; B é uma ligação, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, - CH2-, -C(O)-, -CO2-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8), -C(O)N(R8)CH2- ou - C(O)N(R8)CH2CH2-; V é fenila, heteroaromático ou piridona qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6, flúor, cloro, alcóxi C1-6, hidróxi, ciclopropila, ciano, -CO2CH3, heterociclila, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, - NR6C(O)R7, - CF3, -NO2, -CH2OCH3, -CH2OH-, CH(OH)CH3, -SO2CH3, - CH2heterociclila, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, - C(O)NHheteroaromático, -C(O)NHCH2heterociclila, - C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)heterociclila e -C(O)NHheterociclila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído por -OH; R6, R7, R8, R9 e R10 são, cada um, independentemente selecionados de H e alquila C1-4; W é CH ou N; X é C ou N; Y é C ou N; e Z é CH ou N; submetido à condição de que não mais do que 2 de W, X, Y e Z são N; e que o composto da fórmula (I) não seja 1-(2-etil-3-metil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona ou 1-(2-etil-3-metil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.

[0013] Em uma modalidade o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo é uma mistura racêmica da fórmula (Ia)

ou um sal do mesmo.

[0014] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo é um enantiômero da fórmula (Iaa)

ou um sal do mesmo.

[0015] Em uma modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo em que: R1 é alquila C11-4; R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7 -CH2CF3 ou -CH2OCH3; R3 é alquila C11-4; R4 quando presente é H, hidróxi, halo, ciano, -CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, -C(O)N(R8)CH2CH(R9)OH, C(O)N(R8)CH2CH2OCH3,- C(O)N(R8)CH2CH2NHCH3, -C(O)N(R8)CH2CH2SO2CH3, -C(O)N(R8) CH2CH2CN, -B-cicloalquila C3-7 -B-fenila, -B-heterociclila ou -B- heteroaromático, em que o anel de cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de =O, alquila C1-6 alcóxi C1-6, halo, -NH2, CO2H, -C(O)NHalquila C1-6 ciano, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3, ciclo- alquila C3-7 fenila, heterociclila e heteroaromático; R5 quando presente é H, halo, hidróxi ou alcóxi C1-6; A é -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -N(alquila C1-4)-; B é uma ligação, -O-, -N(R8)-, S, -SO-, -SO2-, -SO2N(R8)-, - CH2-, -C(O)-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)N(R8)CH2- ou -C(O)N(RO CH2CH2-; V é fenila ou heteroaromático cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6 flúor, cloro, alcóxi C1-6, hidróxi, ciclopropila, ciano, - CO2CH3, heterociclila, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7 e - NR6C(O)R7; R6, R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente selecionados de H e alquila C11-4; W é CH ou N; X é C ou N; Y é C ou N; e Z é CH ou N; submetido à condição de que não mais do que 2 de W, X, Y e Z são N; e que o composto da fórmula (I) não seja 1-(2-etil-3-metil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona ou 1-(2-etil-3-metil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.

[0016] Em uma outra modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo em que: R1 é alquila C1-4; R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7, -CH2CF3 ou -CH2OCH3; R3 é alquila C1-4; R4 quando presente é H, hidróxi, -B-cicloalquila C3-7 -B-fenila, -B-heterociclila ou -B-heteroaromático, em que o anel de cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de =O, alquila C1-6 alcóxi C1-6, halo, -NH2, CO2H, -C(O)NHalquila C1-6 ciano, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2 OCH3, cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila e heteroaromático; R5 quando presente é H, halo, hidróxi ou alcóxi C1-6; A é -NH-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -N(alquila C11-4)-; B é uma ligação, -O-, -N(R8)-, -SO2-, -SO2NH- ou -CH2-; V é fenila ou heteroaromático cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6 flúor, cloro, alcóxi C1-6, hidróxi, ciclopropila, ciano, - CO2CH3, heterociclila, -NR6R7, -C(O)NR6R7 e -NR6C(O)R7; R6, R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados de H e alquila C1-4; W é CH ou N; X é C ou N; Y é C ou N; e Z é CH ou N; submetido à condição de que não mais do que 2 de W, X, Y e Z são N; e que o composto da fórmula (I) não seja 1-(2-etil-3-metil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona ou 1-(2-etil-3-metil-4-(fenil amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona.

[0017] Em uma modalidade R1 é metila ou etila. Em uma outra modalidade R1 é metila.

[0018] Em uma modalidade R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7, - CH2CF3 ou -CH2OCH3. Em uma outra modalidade R2 é metila, etila ou ciclopropila. Em uma outra modalidade R2 é metila ou ciclopropila. Em uma outra modalidade R2 é ciclopropila.

[0019] Em uma modalidade R3 é alquila C1-4. Em uma outra modalidade R3 é metila.

[0020] Em uma modalidade R4 é H, hidróxi, flúor, ciano, -CO2H, - CONH2, -OSO2CF3, - C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)OH, - C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, - C(O)NHCH2CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B- CH2CH3, -B-fenila, -B-heterociclila ou -B-heteroaromático, em que o anel de fenila, heterociclila ou heteroaromático é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, NH2, -C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 e -CO2H.

[0021] Em uma outra modalidade R4 é H, hidróxi, flúor, ciano, - CO2H, -CONH2, -OSO2CF3, - C(O)NHCH2CH2OH, C(O)NHCH2C (CH3)OH, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -C(O)NHCH2CH2NHCH3, - C(O)NHCH2 CH2SO2CH3, -C(O)NHCH2CH2CN, -B-CH3, -B-CH(CH3)2, -B-CH2CH3, -B- fenila, -B-piperidinila, -B-morfolinila, -B-piperazinila, -B-2,5-diazabiciclo [2,2,2]octan-2-ila, -B-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, -B-3,8-diaza- biciclo [3,2,1]octan-3-ila, -B-pirrolidinila, -B-3,6-diidro-2H-pirano, -B-1,2, 3,6-tetraidropiridinila, -B-tetraidrofuranila, -B-tetraidro-2H-tiopiran1,1, dióxido, -B-pirazolila ou -B-piridinila em que o anel de fenila, heterociclila ou heteroaromático é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de =O, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -NH2, - C(O)NHCH3, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2OCH3 e -CO2H.

[0022] Em uma outra modalidade R4 é H, -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3, -morfolinila, -piperazinila, -3,6- diidro-2H-pirano, -1,2,3,6-tetraidropiridinila, -pirazolila, -C(O)NHtetraidro- 2H-pirano, -C(O)NH-piridinila ou -C(O)NH-pirazolila em que o anel de heterociclila ou heteroaromático é opcionalmente substituído por - CH2CH2OCH3.

[0023] Em uma outra modalidade R4 é H, -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2OCH3,

[0024] Em uma outra modalidade R4 é selecionado de: (i) -C(O)NHalquila C1-6 (tal como -C(O)NHCH3, - C(O)NHCH2CH3, ou C(O)NHCH(CH3)2); (ii) -C(O)N(R8)alquileno C1-4OH (tal como -C(O)NHCH2 CH2OH, -C(O)NHCH(CH3)CH2OH, C(O)NHCH2C(CH3)2OH ou C(O)NHCH2CH(CH3)OH); (iii) -C(O)N(R8)alquileno C1-4OCH3 (tal como -C(O)NHCH2 CH2OCH3, C(O)NHCH2CH2CH2OCH3 ou C(O)NHCH2CH(CH3)OCH3); (iv) -C(O)NHCH(CH2OH)2, (v) -C(O)N(R8)alquileno C1-4NR6R7 (tal como C(O)NHCH2 CH2NHCH3 ou C(O)N HCH2CH2N(CH3)2); (vi) -C(O)N(R8)alquileno C1-4SO2CH3, (tal como C(O)NH CH2CH2SO2CH3); (vii) -C(O)N(R8)alquileno C1-4CN (tal como -C(O)NH- CH2CH2CN); e (viii) -B-heterociclila ou -B-heteroaromático em que B é - C(O)NH, -C(O)NHCH2- ou - C(O)NHCH2CH2- (tal como um grupo selecionado de

[0025] Em uma outra modalidade R4 é -C(O)NH2.

[0026] Em uma outra modalidade R4 é -CO2H.

[0027] Em uma outra modalidade R4 é ciano.

[0028] Em uma outra modalidade R4 é flúor.

[0029] Em uma modalidade B é uma ligação, -O-, -NH- -C(O)NH- ou -SO2-. Em uma outra modalidade B é uma ligação. Em uma outra modalidade B é -O-. Em uma outra modalidade B é -NH-. Em uma outra modalidade B é - SO2-. Em uma outra modalidade B é -C(O)NH-.

[0030] Em uma modalidade R5 é H, flúor, hidróxi ou -OCH3. Em uma outra modalidade R5 é H, flúor ou -OCH3 Em uma outra modalidade R5 é H.

[0031] Em uma modalidade A é NH, 0 ou N(CH3). Em uma outra modalidade A é NH. Em uma outra modalidade A é O. Em uma outra modalidade A é N(CH3).

[0032] Em uma modalidade V é fenila ou heteroaromático, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6 flúor, cloro, -OCH3, -OCH(CH3)2, hidróxi, ciclopropila, ciano, -CO2H, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CO2CH3, piperazinila e morfolinila.

[0033] Em uma outra modalidade V é fenila, piridinila, pirimidinila, imidazopiridinila, quinolinila, tienila, tiazolila, oxazolila e pirazinila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6 flúor, cloro, -OCH3, -OCH(CH3)2, hidróxi, ciclopropila, ciano, -CH2NH2, -C(O)NHCH3, -CO2CH3, piperazinila e morfolinila.

[0034] Em uma outra modalidade V é fenila ou piridinila cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1 substituinte selecionado de metila, -OCH3, flúor, -CH2NH2 e ciano.

[0035] Em uma outra modalidade V é

[0036] Em uma outra modalidade V é

[0037] Em uma outra modalidade V é

[0038] Em uma outra modalidade V é

[0039] Em uma outra modalidade V é

[0040] Em uma modalidade W é CH. Em uma outra modalidade W é N.

[0041] Em uma modalidade X é C. Em uma outra modalidade X é N

[0042] Em uma modalidade Y é C. Em uma outra modalidade Y é N.

[0043] Em uma modalidade Z é CH. Em uma outra modalidade Y é N.

[0044] Deve ser entendido que a presente invenção abrange todas as combinações de grupos substituintes descritos acima.

[0045] Os compostos da invenção incluem os compostos de Exemplos 1 a 599 e sais dos mesmos. Os compostos da invenção incluem os compostos de Exemplos 1 a 292 e sais dos mesmos. Em uma outra modalidade os compostos da invenção incluem os compostos de Exemplos 1 a 290 e sais dos mesmos. Em uma outra modalidade os compostos da invenção incluem os compostos de Exemplos 293 a 599 e sais dos mesmos.

[0046] Em uma modalidade, o composto da fórmula (I) é rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-ilamino)-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-morfolinofenil)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(quinolin-5-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-(piperazin-1- il)fenil)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-cloro-2-metoxifenil)amino)-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)piridin-2(1H)-ona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(tiofen-3-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-clorofenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(m-tolilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-3-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(p-tolilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-3-il)amino)-2,3-dimetil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(o-tolilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-ciclopropilfenil)amino)- 3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-fluorofenil)amino)-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin- 2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-isopropoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-dihyd roquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((4-ciclopropilfenil)amino)- 3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-metil-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)benzoato; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpirazin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)picolinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclobutil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-isopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-(2,2,2- trifluoroetil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2R,3R,4R)-2-(metoximetil)-3-metil-4-(fenilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H )-il)propan-1-ona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona; rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(metil(fenil)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-metóxi-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-hidróxi-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3- dimetil-4-(fenil-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidróxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(metilsulfonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil- 4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperazin-1- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(piridin-3- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperidin-4- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-6-(-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octan-2-il)-2,3- dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-2,3- dimetil-4-(fenilarnino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-morfolino-4-(fenilamino)- 3,4-diidro-quinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1- il)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6- (piperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-((tetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)benzóico; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5- naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)- 5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8- (fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-N-metilbenzamida; rac-5-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8- (fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-N-metilpicolinamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin-1- il)-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6- (piperazin-1-il)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-ciclopropil-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidróxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,7- naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-propil-3,4-diidro- 1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-fenóxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiloxazol-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(aminometil)fenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2- ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; ácido rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)benzóico; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-2-metilnicotinonitrila; rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)pirimidine5-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dietil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidro-quinolin-1(2H)-il)etanona; ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,N,3-trimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-(2- (metilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)- 2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; 4-(((2R,3S,4S)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((5- metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin- 2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin- 2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-hidroxipiridin- 2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4- ((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4- ((4-metil-pirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)- 6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((5- metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 4-((6-metóxi-piridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2- carbonitrila; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)- 6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-dimetil- 6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin- 2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperidin- 4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-6-morfolin-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin- 2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; 5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetraidro- quinolin-4-il)amino)benzonitrila; 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6- (piperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetraidro-quinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6- (piperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-6-(piperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidro-quinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila; rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((R)-3- metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)- 3-metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3- metil-6-((S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1-il)-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona; 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida; 6-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-N,2,3- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N,2,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-N,2,3- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2-etil- N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2-etil- N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2R,3S,4S)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2- ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2- ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil- N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((5- metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino) -1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-etil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-propil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(pirrolidino-1-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H- tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H- tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-((S)-tetraidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-((R)-tetraidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(2-(metilsulfoniletil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil- 4-((6-metil-piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-hidroxietil)-2,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-etil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-N-(2-(metilamino)etil)-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-cianoetil)-2,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-isopropil-2,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran- 4-il)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; (rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(pirrolidin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N,2-dietil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-N-(2-(metilamino)etil)- 4-((6-metil-piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-cianoetil)-2-etil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N-isopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran- 4-il)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; (rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-N-(pirrolidin-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiltiazol-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico; ou um sal do mesmo.

[0047] Em uma outra modalidade, o composto da fórmula (I) é (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)piridin- 2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila; 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinoli-4-il)amino)nicotinamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-aminoetóxi)fenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-fluorofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4-il)- 2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin- 2-il)amino)-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4- ((4-metil-pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-N-(tetraidro-2Hpiran-4-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-etil-3- metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)-amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-3-metil-4- ((4-metil-pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-N-(oxetan-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-N-(2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-N-(oxetan-3-il)-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3-metil- 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-N- (2-metoxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida; rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-etil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila; rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4- il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona; ou um sal do mesmo

[0048] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico ou um sal do mesmo.

[0049] Em uma outra modalidade o composto da fórmula (I) é: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamide ou um sal do mesmo.

[0050] O termo “alquila C1-6” como aqui usado refere-se a um alquila reto ou ramificado contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Os exemplos de “alquila C1-6” como aqui usados incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, isopropila, t-butila, pentila e hexila.

[0051] O termo “alquila C1-4” refere-se a um alquila reto ou ramificado contendo pelo menos 1, e no máximo 4, átomos de carbono. Os exemplos de “alquila C1-4” como aqui usados incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, isopropila e t-butila.

[0052] O termo “alquileno C1-4” significa uma cadeia de alquila saturada reta ou ramificada contendo pelo menos um, e no máximo quatro, átomos de carbono. Os exemplos de “alquileno C1-4” como aqui usados incluem, mas não são limitados a, metileno, etileno, propileno e butileno.

[0053] O termo “cicloalquila C3-7” como aqui usado refere-se a um anel carbocíclico não aromático saturado ou não saturado contendo pelo menos 3 e no máximo 7 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de cicloalquila C3-7 incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclopentenila e cicloexenila.

[0054] O termo “alcóxi C1-6” como aqui usado refere-se a um grupo alcóxi reto ou ramificado contendo pelo menos 1, e no máximo 6, átomos de carbono. Os exemplos de grupos “alquilóxi C1-6” como aqui usados incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-1-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi e hexilóxi.

[0055] O termo “heterociclila” como aqui usado refere-se a um grupo cíclico contendo de 4 a 10, por exemplo de 5 a 10, átomos no anel incluindo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre; em que o dito grupo cíclico é saturado ou não saturado, mas não é aromático. Esta definição inclui estruturas bicíclicas contanto que a porção seja não aromática. O ponto de ligação ao resto da molécula pode ser por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado. Os exemplos de heterocíclicas incluem, mas não são limitados a, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, pirrolidinila, pirrolinila, pirazolidinila, pirazolinila, imidazolidinila, imidazolinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, piranila, diidropiranila, tetraidropiranila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, 3,6-diidro-2H-piranila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octan-2-ila, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]- octan-3-ila, 3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-ila e tetraidro-2H-tiopiran 1,1- dióxido.

[0056] O termo “heteroaromático” como aqui usado refere-se a um grupo cíclico aromático contendo de 5 a 10 átomos no anel incluindo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Esta definição inclui estruturas bicíclicas pelo menos uma porção da qual é aromática. O ponto de ligação ao resto da molécula pode ser por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado. Os exemplos de grupos heteroaromáticos incluem, mas não são limitados a, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, triazinila, piridazinila, pirimidinila, isotiazolila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila, indolila, isoindolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolinila, naftiridinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, isoquinolinila imidazopiridinila e imidazo[1,2-a]piridinila.

[0057] O termo “halo” como aqui usado refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0058] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a aqueles compostos, materiais, composições, e formas de dosagem que estão, dentro do escopo de julgamento médico criterioso, adequados para o uso em contato com o tecido de seres humanos e animais sem a toxicidade excessiva, irritação, ou outro problema ou complicação, comensurados com uma razão benefício/risco razoável.

[0059] O termo “rac” como aqui usado refere-se à mistura racêmica dos compostos da fórmula (I). Por exemplo, “rac-(2S,3R,4R)” significa uma mistura racêmica do enantiômero (2S,3R,4R) e do enantiômero (2R,3S,4S).

[0060] Como aqui usado os símbolos e convenções usados nestes processos, esquemas e exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. A menos que de outro modo mencionado, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem outra a purificação.

[0061] Os compostos da fórmula (I) contêm pelo menos 3 átomos quirais tais que isômeros ópticos, por exemplo, enantiômeros podem ser formados. Consequentemente, a presente invenção abrange todos os isômeros dos compostos da fórmula (I) sejam como isômeros individuais isolados tal como para serem substancialmente livres do outro isômero (isto é, puros) ou como misturas (isto é, racematos e misturas racêmicas). Um isômero individual isolado tal como ser substancialmente livre do outro isômero (isto é, puro) pode ser isolado tal que menos do que 10%, particularmente menos do que cerca de 1%, por exemplo menos do que cerca de 0,1% do outro está presente.

[0062] A separação de isômeros pode ser obtida pelas técnicas convencionais conhecidas por aqueles habilitados na técnica, por exemplo, pela cristalização fracionária, cromatografia ou HPLC.

[0063] Será avaliado que, para os compostos da fórmula (I) tautômeros podem ser observados, por exemplo quando V é piridinila substituída por hidróxi. Qualquer comentário relativo à atividade biológica de um tautômero deve ser considerado incluir ambos os tautômeros.

[0064] Será avaliado ainda que a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) como a base livre e como sais dos mesmos, por exemplo como um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) na forma de uma base livre. Em uma modalidade a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[0065] Por causa do seu uso potencial em medicina, os sais dos compostos da fórmula (I) são de modo desejável farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de adição de ácido. Para uma revisão dos sais farmaceuticamente aceitáveis adequados ver, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977). Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser facilmente preparado usando-se um ácido ou base desejados como apropriado. O sal resultante pode precipitar da solução e ser coletada pela filtração ou pode ser recuperado pela evaporação do solvente.

[0066] Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser formado pela reação de um composto da fórmula (I) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tal como ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maléico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, lático, benzóico, salicílico, aspártico, p-toluenossulfônio, benzenossulfônico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulfônico tal como ácido 2-naftalenossulfônico, ou hexanóico), opcionalmente em um solvente adequado tal como um solvente orgânico, para dar o sal que é habitualmente isolado por exemplo pela cristalização e filtração ou pela evaporação seguida pela trituração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode compreender ou ser por exemplo um sal de bromidreto, cloridreto, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-tolueno- sulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftaleno- sulfonato (por exemplo, 2-naftalenossulfonato) ou hexanoato.

[0067] Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, formiatos, oxalatos ou trifluoroacetatos, podem ser usados, por exemplo na isolação dos compostos da fórmula (I), e são incluídos dentro do escopo desta invenção.

[0068] A invenção inclui dentro do seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais dos compostos da fórmula (I).

[0069] Será avaliado que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes em que eles são reagidos ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um “hidrato”. Os solventes com altos pontos de ebulição e/ou capazes de formar ligações de hidrogênio tais como água, xileno, N-metil pirrolidinona, metanol e etanol podem ser usados para formar solvatos. Os métodos para a identificação de solvatos incluem, mas não são limitados a, RMN e a microanálise. Os solvatos dos compostos da fórmula (I) estão dentro do escopo da invenção.

[0070] A invenção inclui dentro do seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos solvatos dos compostos da fórmula (I).

[0071] A invenção abrange todos os pró-medicamentos, do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, que na administração ao receptor é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou um metabólito ou resíduo ativos do mesmo. Tais derivados são reconhecíveis por aqueles habilitados na técnica, sem experimentação indevida. Não obstante, referência é feita à divulgação de Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, Vol 1: Principles and Practice, que é aqui incorporada por referência até o grau de divulgação de tais derivados.

[0072] Os compostos da fórmula (I) podem estar na forma cristalina ou amorfa. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos da fórmula (I) podem existir como polimorfos, que são incluídos dentro do escopo da presente invenção. As formas polimórficas dos compostos da fórmula (I) podem ser caracterizadas e diferenciadas usando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitadas a, padrões de difração de raio X no pó (XRPD), espectros de infravermelho (IR), espectros Raman, calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética nuclear no estado sólido (SSRMN).

[0073] Será avaliado a partir do precedente que estão incluídos dentro do escopo da invenção solvatos, isômeros e formas polimórficas dos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos.

[0074] Os compostos da fórmula (I) ou sais dos mesmos podem ser fabricados por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo e depois os compostos específicos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, são preparados nos Exemplos.

[0075] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados como em qualquer um dos Esquemas abaixo: Esquema 1:

em que R1, R2, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I); Hal é cloro, bromo ou iodo. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 6 da síntese.

[0076] Em relação às etapas mostradas no Esquema 1 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[0077] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com um regente adequado tal como DIAD, na presença de uma trifenilfosfina, em um solvente adequado, tal como THF, em uma temperatura adequada, tal como -78°C, por um período de por exemplo 16 horas.

[0078] A Etapa 2 pode ser realizada com um catalisador ácido adequado, tal como P(OPh)2(O)OH, TFA ou Yb(OTf)3, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 16 horas.

[0079] A Etapa 3 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou trietilamina, opcionalmente em combinação com DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 1 hora.

[0080] A Etapa 4 é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 ou formiato de amônio (hidrogenação de transferência) em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 3 horas.

[0081] A Etapa 5 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[0082] A Etapa 6a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0083] A Etapa 6b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0084] A Etapa 6c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 2:

em que R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). R10 é benzila ou t-butila. R4 é -NHR9, N(alquila C1-6)-R9 ou um anel heteroaromático ou heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. R9 é cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou hetero- aromático. Hal é cloro, bromo ou iodo.

[0085] Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 4 da síntese.

[0086] Em relação às etapas mostradas no Esquema 2 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[0087] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[0088] Etapa 2 em alguns casos esta etapa não é requerida para remover o grupo de proteção carboxibenzila e o composto da fórmula (IIIa) é convertido diretamente em um composto da fórmula (IIb). A Etapa 2 é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 ou formiato de amônio (hidrogenação de transferência) em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 3 horas.

[0089] A Etapa 3 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[0090] A Etapa 4a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0091] A Etapa 4b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0092] A Etapa 4c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 3:

em que Ri, R2, R3, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). R8 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático. Hal é cloro, bromo ou iodo. Se V compreende uma amina livre, a mesma será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 4 da síntese.

[0093] Em relação às etapas mostradas no Esquema 3 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[0094] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado, se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora, seguido pela oxidação com um agente de oxidação adequado, tal como mCPBA, H2O2, ou KMnO4/MnO2, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, tal como 3 horas.

[0095] Etapa 2 é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 ou formiato de amônio (hidrogenação de transferência) em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 3 horas.

[0096] A Etapa 3 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1, 4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[0097] A Etapa 4a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0098] A Etapa 4b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[0099] A Etapa 4c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 4:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Hal é cloro, bromo ou iodo. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila que é removido na Etapa 7 da síntese. R é selecionado de -B(OH)2, -BF3K e

[00100] Em relação às etapas mostradas no Esquema 4 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00101] A Etapa 1 pode ser realizada na presença de um catalisador de ródio adequado tal como hidreto de tris(trifenilfosfino)ródio(1)carbonila, em um solvente adequado, tal como THF, em uma temperatura adequada, tal como 80°C, por um período de por exemplo 2 horas.

[00102] Etapa 2 pode ser realizada com um catalisador ácido adequado, tal P(OPh)2(O)OH, TFA ou Yb(OTf)3, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 16 horas.

[00103] A Etapa 3 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou trietilamina, opcionalmente em combinação com DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas.

[00104] A Etapa 4 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00105] A Etapa 5 pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00106] A Etapa 6 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00107] A Etapa 7a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00108] A Etapa 7b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00109] A Etapa 7c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 5:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Hal é flúor ou cloro. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila que é removido na Etapa 4 da síntese.

[00110] Em relação às etapas mostradas no Esquema 5 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00111] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com AcOH e um nitrito adequado tal como NaNO2, em um solvente adequado, tal como água, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00112] A Etapa 2 pode ser realizada com um hidróxido metálico adequado tal como LiOH ou NaOH em um solvente aquoso tal como água, metanol, etanol ou THF, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00113] A Etapa 3 pode ser realizada na presença de uma base forte adequada, tal como NaOtBu, NaH, BuLi ou LDA, em um solvente adequado, tal como DMF, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada tal como 70°C, por um período de, por exemplo, 2 horas.

[00114] A Etapa 4a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00115] A Etapa 4b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00116] A Etapa 4c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 6:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila que é removido na etapa 2 da síntese.

[00117] Em relação às etapas mostradas no Esquema 6 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00118] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com DIAD e PPh3, em um solvente adequado, tal como THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 18 horas.

[00119] A Etapa 2a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00120] A Etapa 2b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00121] A Etapa 2c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 7:

em que R1, R2, R3, R5, V, W, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I).

[00122] Em relação às etapas mostradas no Esquema 7 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00123] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de desmetilação tal como BBr3, HBr ou TMSCl/NaI, em um solvente adequado, tal como MeCN ou DCM, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 3 horas.

[00124] A Etapa 2 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de triflação tal como N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina, reagente de Comins, ou Tf2O, opcionalmente na presença de uma base, tal como NaOtBu, NaOMe, ou NaOEt, e opcionalmente na presença de DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, THF, tolueno ou DMF, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 4 horas. Esquema 8:

em que R1, R2, R3, R4, V, W, X e Z são como definidos para um composto da fórmula (I).

[00125] Em relação às etapas mostradas no Esquema 8 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00126] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de desmetilação tal como BBr3, HBr ou TMSCl/NaI, em um solvente adequado, tal como MeCN ou DCM, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 3 horas.

[00127] A Etapa 2 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de triflação tal como N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina, reagente de Comins, ou Tf2O, na presença de uma base, tal como NaOtBu, NaOMe, ou NaOEt, e opcionalmente na presença de DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, THF, tolueno ou DMF, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de, por exemplo, 4 horas.

em que R1, R2, R3, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). R4 é -NHR9, N(alquila C1-6)-R9 ou um anel heteroaromático ou heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio. R9 é cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila que é removido na última etapa da síntese. R é selecionado de -B(OH)2, -BF3K e

[00128] Em relação às etapas mostradas no Esquema 9 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00129] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00130] A Etapa 2 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos ou BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00131] A Etapa 3a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00132] A Etapa 3b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00133] A Etapa 3c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 10:

em que R1, R2, R3, R4 e V são como definidos para um composto da fórmula (I). Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo. R10 é benzila ou t- butila. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila que é removido na etapa 6 da síntese.

[00134] Em relação às etapas mostradas no Esquema 10 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00135] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador ácido adequado, tal P(OPh)2(O)OH, TFA ou Yb(OTf)3, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 60°C, por um período de por exemplo 18 horas.

[00136] A Etapa 2 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou trietilamina, opcionalmente em combinação com DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 4 horas.

[00137] A Etapa 3 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de triflação tal como Tf2O, reagente de Comin, ou N,N-bis(trifluorometil- sulfonil)anilina opcionalmente na presença de DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, THF, tolueno ou DMF, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 3 hora.

[00138] A Etapa 4a é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 ou formiato de amônio (hidrogenação de transferência) em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 50°C, por um período de, por exemplo, 1 hora.

[00139] A Etapa 4b pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora

[00140] A Etapa 5 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00141] A Etapa 6a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00142] A Etapa 6b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00143] A Etapa 6c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 11:

em que R1, R2, R3, R5 e V são como definidos para um composto da fórmula (I). R10 é benzila ou t-butila. Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo. Se V compreende uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na última etapa da síntese.

[00144] Em relação às etapas mostradas no Esquema 11 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00145] A Etapa 1a é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 72 horas.

[00146] A Etapa 1b pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora

[00147] A Etapa 2 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00148] A Etapa 3 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de desmetilação tal como BBr3, HBr ou TMSCl/NaI, em um solvente adequado, tal como MeCN ou DCM, em uma temperatura adequada, tal como 55°C, por um período de por exemplo 3 horas.

[00149] A Etapa 4 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de triflação tal como reagente de Comin, N,N-bis(trifluorometilsulfonil)- anilina, ou Tf2O, opcionalmente na presença de DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, THF, tolueno ou DMF, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00150] A Etapa 5 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como PdCl2(dppf), PdCl2 (PPh3)2, ou Pd(PPh3)2 uma base adequada, tal como trietilamina ou amônia, um ácido adequado tal como ácido fórmico em um solvente adequado, tal como DMF, metanol ou 1,4- dioxano em uma temperatura adequada, tal como 60°C, por um período adequado, tal como 1 hora.

[00151] A Etapa 6a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00152] A Etapa 6b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00153] A Etapa 6c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 12:

em que R1, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 3 da síntese.

[00154] Em relação às etapas mostradas no Esquema 12 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00155] A Etapa 1 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de desmetilação tal como TBAF ou Selectfluor, TMSCl/KF, em um solvente adequado, tal como THF, MeCN, ou DMF, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00156] A Etapa 2 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de metilação tal como Mel, em um solvente adequado, tal como THF, DMF, ou tolueno, na presença de uma base forte tal como NaH, BuLi ou LDA, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 5 horas.

[00157] A Etapa 3a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00158] A Etapa 3b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00159] A Etapa 3c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 13:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). R11 é alquila C1-4. Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 5 da síntese.

[00160] Em relação às etapas mostradas no Esquema 13 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00161] A Etapa 1 pode ser realizada na presença de uma base, tal como KOH, NaOH, ou K2CO3, em um solvente aprótico adequado, tal como MeCN, DMF ou THF, em uma temperatura adequada, tal como 50°C, por um período de por exemplo 7 horas.

[00162] A Etapa 2 pode ser realizada na presença de um catalisador de ródio, tal como (PPh3)3Rh(CO)H, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, THF ou tolueno, em uma temperatura adequada tal como 60°C, por um período de, por exemplo, 2 horas.

[00163] A Etapa 3 pode ser realizada com um catalisador ácido adequado, tal P(OPh)2(O)OH, TFA ou Yb(OTf)3, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como -78°C, por um período de por exemplo 5 horas.

[00164] A Etapa 4 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou tietilamina, opcionalmente em combinação com DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 1 hora.

[00165] A Etapa 5a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00166] A Etapa 5b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00167] A Etapa 5c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 14:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Se V ou R4 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 5 da síntese.

[00168] Em relação às etapas mostradas no Esquema 14 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00169] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador ácido adequado, tal P(OPh)2(O)OH, TFA ou Yb(OTf)3, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 16 hora.

[00170] A Etapa 2 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou tietilamina, opcionalmente em combinação com DMAP, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 3 horas.

[00171] A Etapa 3 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de oxidação tal como mCPBA, H2O2, ou KMnO4/MnO2, em um solvente adequado, tal como DCM, tolueno, ou THF, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00172] A Etapa 4 pode ser realizada pelo tratamento com um agente de oxidação tal como mCPBA, H2O2, ou KMnO4/MnO2, em um solvente adequado, tal como DCM, tolueno, ou THF, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de por exemplo 1 hora.

[00173] A Etapa 5a (em que o grupo de proteção é BOC) pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00174] A Etapa 5b (em que o grupo de proteção é FMOC) pode ser realizada com uma solução de piperidina, em uma temperatura adequada, tal como temperatura ambiente, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00175] A Etapa 5c (em que o grupo de proteção é Cbz ou benzila) pode ser realizada pela hidrogenação na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou água, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 16 horas. Esquema 15:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Hal é cloro, bromo ou iodo. R8 é uma amina apropriada; Se V ou R8 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removida Etapa 4 da síntese.

[00176] Em relação às etapas mostradas no Esquema 1 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00177] A Etapa 1 é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 4 horas.

[00178] A Etapa 2 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período adequado, tal como 1 hora; ou alternativamente sob aquecimento em um solvente adequado, tal como NMP, DMSO, ou DMF, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA, trietilamina ou piridina, em uma temperatura apropriada, por exemplo 150°C, por um período de, por exemplo, 30 minutos.

[00179] A Etapa 3 é um processo que forma ligação de amina que pode ser realizado pela ativação do ácido como um cloreto ácido pela reação com um agente de cloração adequado, tal como cloreto de tionila, cloreto de oxalila ou POCl3, em um solvente adequado, tal como DCM, clorofórmio ou DCE em uma temperatura apropriada, por exemplo 0°C; ou pela reação com um grupo de ativação adequado, tal como HATU, COMU ou DCC, em um solvente apropriado, tal como DMF, THF ou DCM, na presença de uma base adequada, por exemplo DIPEA, trietilamina ou piridina, em uma temperatura apropriada, tal como 21°C, por um período de, por exemplo, 90 min.

[00180] A Etapa 4 pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, por exemplo 1 hora.

[00181] A Etapa 5 é uma etapa de hidrólise e pode ser realizada na presença de um hidróxido aquoso, tal como LiOH, NaOH ou KOH, em um solvente apropriado, por exemplo THF, DMF ou etanol, em uma temperatura apropriada, por exemplo 21°C, por um período de, por exemplo, 2,5 horas. Esquema 16:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I). Hal é cloro, bromo ou iodo. R8 é uma amina apropriada; Se V ou R8 compreendem uma amina livre, esta será protegida por um grupo de proteção adequado tal como BOC, FMOC, Cbz ou benzila, que é removido na Etapa 5 da síntese.

[00182] Em relação às etapas mostradas no Esquema 16 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00183] A Etapa 1 pode ser realizada com ácido clorossulfônico, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE ou clorofórmio, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de por exemplo 16 horas.

[00184] A Etapa 2 pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como piridina, DIPEA ou tietilamina, em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE ou clorofórmio, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo 3 horas.

[00185] A Etapa 3 é uma etapa de hidrogenação que pode ser realizada na presença de Pd/C e H2 em um solvente adequado, tal como metanol, etanol ou EtOAc, em uma temperatura adequada tal como 21°C, por um período de, por exemplo 4 horas.

[00186] A Etapa 4 pode ser realizada com um catalisador de paládio adequado, tal como Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), Pd(OAc)2 ou Pd(PPh3)4, um ligando de fosfina adequado se requerido, tal como BrettPhos, DavePhos, XantPhos, X-Phos e BINAP, uma base adequada, tal como NaOtBu, Cs2CO3 ou K3PO4, em um solvente adequado, tal como tolueno, THF ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como 100°C, por um período de, por exemplo 1 hora.

[00187] A Etapa 5 pode ser realizada com um ácido adequado, tal como HCl em 1,4-dioxano ou TFA em DCM, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de, por exemplo 1 hora. Esquema 17:

em que R1, R2, R3, R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I).

[00188] Em relação às etapas mostradas no Esquema 17 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00189] A Etapa 1 pode ser realizada pela reação com brometo de cianogênio e 1-hidroxipropan-2-ona na presença de base apropriada, tal como Na2CO3, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente adequado, tal como THF, éter dietílico ou 1,4-dioxano, em uma temperatura adequada, tal como -20°C, por um período de, por exemplo 20 horas.

[00190] A Etapa 2 pode ser realizada pela reação com isotiocianato de benzoíla em um solvente adequado, tal como DCM, clorofórmio ou DCE em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período adequado, tal como 16 horas; seguida pela reação na presença de base apropriada, tal como K2CO3, Na2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente adequado, tal como metanol, THF e água, em uma temperatura adequada, tal como 21°C, por um período de, por exemplo 4 horas.

[00191] A Etapa 3 pode ser realizada pela reação com 1 -cloropropan-2- ona na presença de um ácido adequado, tal como HCl, H2SO4 ou HBr, em um solvente adequado, tal como etanol, metanol ou IPA, em uma temperatura adequada, tal como 80°C, por um período de, por exemplo 2 horas. Esquema 18:

em que R1, R2, R3 R4, R5, V, W, X, Y e Z são como definidos para um composto da fórmula (I).

[00192] Em relação às etapas mostradas no Esquema 18 as seguintes condições de reação podem ser utilizadas.

[00193] A Etapa 1 pode ser realizada com um catalisador ácido quiral adequado, tal como (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14, 15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma referência na literatura ver, JACS, 2011, 133, 14804), em um solvente aprótico adequado, tal como DCM, DCE, clorofórmio, THF ou éter dietílico, em uma temperatura adequada, tal como 0°C, por um período de, por exemplo 40 horas.

[00194] Assim, em uma modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) compreendendo reagir um composto da fórmula (II)

em que R1 R2, R3, R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, com um composto da fórmula (VIII) V-Hal (VIII) em que V é como definido acima e Hal é flúor, cloro, bromo ou iodo, na presença de um catalisador, um ligando de fosfina e uma base; opcionalmente seguida por uma etapa de desproteção se requerida. Em uma modalidade o catalisador é Pd2(dba)3. Em uma modalidade a base é terc- butóxido de sódio. Em uma modalidade o ligando de fosfina é DavePhoss ou BrettPhos.

[00195] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (1) compreendendo reagir um composto da fórmula (XXIV)

em que R1 R2, R3, R5, V, W, Y e Z são como definidos acima, com um composto da fórmula (XXXIV) H-R4 (XXXIV) em que R4 é -NHR9, N(alquila C1-6)-R9 ou um anel hetero- aromático ou heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e R9 é alquila C1-6, cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático, na presença de um catalisador adequado e um ligando de fosfina; opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção se requerida. Em uma modalidade o catalisador é Pd2(dba)3. Em uma modalidade o ligando de fosfina é BINAP.

[00196] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) compreendendo reagir um composto da fórmula (XXIV) em que R1 R2, R3, R5, V, W, Y e Z são como definidos acima, com um composto da fórmula (XXXV) R-R4 (XXXV)

em que R4 é -NHR9, N(alquila C1-6)-R9 ou um anel hetero- aromático ou heterociclila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; R9 é alquila C1-6 cicloalquila C3-7 fenila, heterociclila ou heteroaromático; e R é selecionado de -B(OH)2, -BF3K e

opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção se requerida.

[00197] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) compreendendo reagir um composto da fórmula (XXI)

em que R1 R2, R3, R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, com um composto da fórmula (VIIIb) X-V (VIIIb) em que V é como definido acima e X é flúor ou hidróxido; opcionalmente seguido por uma etapa de desproteção se requerida.

[00198] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (II) compreendendo hidrogenação de um composto da fórmula (III)

em que R1, R2, R3, R4, R5, R10, W, X, Y e Z são como definidos acima.

[00199] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (XXI) em que R10 é t-butila, compreendendo reagir um composto da fórmula (XX)

em que R1 R2, R3, R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, com uma base, por exemplo hidróxido de potássio.

[00200] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (III) em que R3 é metila e R10 é benzila, compreendendo reagir um composto da fórmula (IV)

em que R2, R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, com um composto da fórmula (IX)

em que R1 é como definido acima, na presença de uma base adequada tal como piridina ou DIPEA. Em uma modalidade a reação é realizada na presença de uma base adequada e DMAP.

[00201] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (IV) em que R3 é metila, compreendendo reagir um composto da fórmula (V)

com um composto da fórmula (VII)

em que R2 é como definido acima; e um composto da fórmula (VIII)

em que R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, na presença de um catalisador ácido adequado por exemplo, P(OPh)2(O)OH.

[00202] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (V) em que R3 é metila, compreendendo oxidação de um composto da fórmula (VI)

na presença de um ligando de fosfina. Em uma modalidade o agente de oxidação é DIAD e o ligando de fosfina é PPh3.

[00203] Em uma outra modalidade a invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (XX) compreendendo reagir um composto da fórmula (X)

em que R1 R2, R3, R4, R5, W, X, Y e Z são como definidos acima, com ácido acético e nitrito de sódio.

[00204] Os compostos das fórmulas (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (VIIIb), (VIIIc), (IX), (X), (Xa), (Xb), (XI), (XIII), (XIIIa), (XIV), (XVII), (XVIIa), (XXIX), (XXX), (XXXIIa), (XXXIIb) e (XLV) são comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente sintetizados pelos métodos conhecidos.

[00205] Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que pode ser vantajoso para produzir um ou mais grupos funcionais dos compostos descritos acima. Os exemplos de grupos de proteção e os meios para a sua remoção podem ser encontrados na T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (4° edição, J. Wiley and Sons, 2006). Os grupos de proteção de amina adequados incluem acila (por exemplo, acetila, carbamato (por exemplo, 2’,2’,2’-tricloroetoxicarbonila, benziloxicarbonila ou t-butóxi- carbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), que podem ser removidos pela hidrólise (por exemplo, usando um ácido tal como ácido clorídrico em dioxano ou ácido trifluoroacético em diclorometano) ou redutivamente (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzíla ou benziloxicarbonila ou remoção redutiva de um grupo 2’,2’,2’-tricloroetoxicarbonila usando zinco em ácido acético) como apropriado. Outros grupos de proteção de amina adequados incluem trifluoroacetila (-COCF3) que pode ser removida pela hidrólise catalisada com base.

[00206] Será avaliado em qualquer uma das vias descritas acima, a ordem exata das etapas sintéticas pelas quais os vários grupos e porções são introduzidos na molécula pode ser variada. Estará dentro da habilidade do médico na técnica para assegurar que estes grupos ou porções introduzidos em um estágio do processo não será afetado pelas transformações e reações subsequentes, e para selecionar a ordem das etapas sintéticas consequentemente.

[00207] Certos compostos intermediários descritos acima formam ainda um outro aspecto da invenção.

[00208] Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos são inibidores de bromodomínio, e assim são acreditados ter utilidade potencial no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromo- domínio é indicado.

[00209] A presente invenção assim fornece um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso em terapia. O composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado no tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

[00210] A presente invenção assim fornece um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de qualquer uma das doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado. Em uma modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas. Em uma outra modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas. Em uma outra modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de infecções virais. Em uma outra modalidade é fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o uso no tratamento de câncer.

[00211] Também é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado. Em uma modalidade é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições autoimunes e/ou inflamatórias agudas ou crônicas. Em uma outra modalidade é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou as suas toxinas. Em uma outra modalidade é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções virais. Em uma outra modalidade é fornecido o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[00212] Também é fornecido um método de tratar doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade é fornecido um método de tratar condições autoimune e/ou inflamatórias agudas ou crônicas em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade é fornecido um método de tratar doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em uma outra modalidade é fornecido um método de tratar infecções virais em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade é fornecido um método de tratar câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00213] Adequadamente o indivíduo em necessidade do mesmo é um mamífero, particularmente um ser humano.

[00214] Como aqui usado, o termo “quantidade eficaz” significa que a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, ou indivíduo (por exemplo, um ser humano) que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, quando comparada a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro do seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal.

[00215] Acredita-se que os inibidores de bromodomínio sejam úteis no tratamento de uma variedade de doenças ou condições relacionadas com a inflamação sistêmica ou tecidual, respostas inflamatórias à infecção ou hipoxia, ativação e proliferação celulares, metabolismo de lipídeo, fibrose e na prevenção e tratamento de infecções virais.

[00216] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições autoimunes e/ou inflamatórias aguda ou crônica tais como artrite reumatóide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lupo eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), asma, doença obstrutitva crônica das vias aéreas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite (incluindo dermatite atópica), alopecia, vitiligo, doença bolhosa de pele, nefrite, vasculite, hipercolesterolemia, aterosclerose, Doença de Alzheimer, depressão, síndrome de Sjogren, sialoadenite, oclusão de veia retinal central, oclusão de veia retinal ramificada, síndrome de Irvino-Gass (pós catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia do tipo de birdshot, membrana epirretinal, edema macular cístico, telengiectasia parafoveal, maculopatias de tração, síndromes de tração vitreomacular, descolamento retinal, neurorretinite, edema macular idiopático, retinite, olho seco (queratoconjuntivite seca), queratoconjuntivite vernal, queratoconjuntivite atópica, uveíte (tal como uveíte anterior, pan uveíte, uveíte posterior, edema macular associado com uveíte), esclerite, retinopatia diabética, edema diabético da mácula, distrofia macular relacionada com a idade, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tiroidite, diabete tipo I, arterite de célula gigante, nefrite incluindo nefrite de lupo, vasculite com envolvimento de órgão tal como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de célula gigante, granulomatose de Wegener, Poliarterite nodosa, doença de Behcet, doença de Kawasaki, Arterite de Takayasu, pioderma gangrenoso, vasculite com envolvimento de órgão e rejeição aguda de órgãos transplantados.

[00217] Em uma modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é um distúrbio do metabolismo de lipídeo por intermédio da regulagem de APO-A1 tal como hipercolesterolemia, aterosclerose e Doença de Alzheimer.

[00218] Em uma outra modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é um distúrbio respiratório tal como asma ou doença obstrutitva crônica das vias aéreas.

[00219] Em uma outra modalidade the aguda ou crônica condição autoimune e/ou inflamatória é um distúrbio inflamatório sistêmico tal como artrite reumatóide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lupo eritematoso sistêmico, esclerose múltipla ou doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa).

[00220] Em uma outra modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é a esclerose múltipla.

[00221] Em uma outra modalidade a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é a diabete Tipo I.

[00222] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de doenças ou condições que envolvem respostas inflamatórias às infecções com bactérias, vírus, fungos, parasitas ou suas toxinas, tais como septicemia, septicemia aguda, síndrome de septicemia, choque séptico, endotoxemia, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome da disfunção de órgão múltiplo, síndrome do choque tóxico, lesão pulmonar aguda, ARDS (síndrome da angústia respiratória do adulto), insuficiência renal aguda, hepatite fulminante, queimaduras, pancreatite aguda, síndromes pós- cirúrgicas, sarcoidose, reações de Herxheimer, encefalite, mielite, meningite, malária e SIRS associada com infecções virais tais como influenza, herpes zoster, herpes simples e coronavírus. Em uma modalidade a doença ou condição que envolve uma resposta inflamatória a uma infecção com bactérias, um vírus, fungos, um parasita ou suas toxinas é a septicemia aguda.

[00223] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições associadas com a lesão de isquemia-reperfusão tal como infartação miocárdica, isquemia cérebro-vascular (acidente vascular cerebral), síndromes coronárias agudas, lesão de reperfusão renal, transplante de órgão, enxerto de desvio da artéria coronária, procedimentos de desvio cardio- pulmonar, embolismo pulmonar, renal, hepático, gastrointestinal ou de membro periférico.

[00224] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, rigidez pós-operatória, formação de cicatriz de quelóide, escleroderma (incluindo lepra) e fibrose cardíaca.

[00225] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de infecções virais tais como infecções e reativações do herpes simples, aftas, infecções e reativações do herpes zoster, catapora, cobreiros, vírus do papiloma humano (HPV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), neoplasia cervical, infecções adenovirais, incluindo doença respiratória aguda, infecções pelo vírus da varíola tais como varíola bovina e varíola e vírus da febre suína africana. Em uma modalidade a infecção viral é uma infecção pelo HPV da pele ou epitélios cervicais. Em uma outra modalidade a infecção viral é uma infecção do HIV latente.

[00226] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de câncer, incluindo tumores hematológicos (tais como leucemia, linfoma e mieloma múltiplo), epiteliais incluindo carcinomas pulmonares, mamários e colônicos, carcinomas da linha mediana, mesenquimatosos, hepáticos, renais e neurológicos.

[00227] Os inibidores de bromodomínio podem ser úteis no tratamento de um ou mais cânceres selecionados de câncer cerebral (gliomas), glioblastomas, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer mamário, câncer mamário inflamatório, câncer colorretal, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer colônico, câncer da cabeça e pescoço, câncer renal, câncer pulmonar, câncer hepático, melanoma, carcinoma de célula escamosa, câncer ovariano, câncer pancreático, câncer prostático, câncer de sarcoma, osteossarcoma, tumor da célula gigante do osso, câncer tireoidal, leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de célula grande, leucemia de célula do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, leucemia de linhagem mista, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma de não Hodgkins, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer da bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer da glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estrômico gastrointestinal), carcinoma da linha mediana NUT e câncer testicular.

[00228] Em uma modalidade o câncer é uma leucemia, por exemplo uma leucemia selecionada de leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica e leucemia de linhagem mista (MLL). Em uma outra modalidade o câncer é carcinoma de NUT-linha mediana. Em uma outra modalidade o câncer é mieloma múltiplo. Em uma outra modalidade o câncer é um câncer pulmonar tal como câncer pulmonar de célula pequena (SCLC). Em uma outra modalidade o câncer é um neuroblastoma. Em uma outra modalidade o câncer é linfoma de Burkitt. Em uma outra modalidade o câncer é câncer cervical. Em uma outra modalidade o câncer é câncer esofágico. Em uma outra modalidade o câncer é câncer ovariano. Em uma outra modalidade o câncer é câncer mamário. Em uma outra modalidade o câncer é câncer colorretal.

[00229] Em uma modalidade a doença ou condição para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado são selecionadas de doenças associadas com a síndrome da resposta inflamatória sistêmica, tal como septicemia, queimaduras, pancreatite, trauma maior, hemorragia e isquemia. Nesta modalidade o inibidor de bromodomínio seria administrado no ponto de diagnóstico para reduzir a incidência de: SIRS, o início de choque, síndrome da disfunção de órgão múltiplo, que inclui o início da lesão pulmonar aguda, ARDS, lesão renal, hepática, cardíaca ou gastrointestinal agudas e mortalidade. Em uma outra modalidade o inibidor de bromodomínio seria administrado antes dos procedimentos cirúrgicos ou outros associados com um alto risco de septicemia, hemorragia, dano a tecido extensivo, SIRS ou MODS (síndrome da disfunção de órgão múltiplo). Em uma modalidade particular a doença ou condição para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado é a septicemia, síndrome de septicemia, choque séptico e endotoxemia. Em uma outra modalidade, o inibidor de bromodomínio é indicado para o tratamento de pancreatite aguda ou crônica. Em uma outra modalidade o bromodomínio é indicado para o tratamento de queimaduras.

[00230] Como aqui usado a referência ao “tratamento” de uma doença ou condição particulares inclui a prevenção ou profilaxia de uma tal doença ou condição.

[00231] O termo “doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado”, é intencionado incluir cada uma ou todas das doenças ou condições acima.

[00232] A invenção fornece ainda um método para inibir um bromodomínio que compreende contatar o bromodomínio com um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

[00233] Embora seja possível que para o uso em terapia, um composto da fórmula (I) assim como sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis possam ser administrados como o produto químico bruto, é comum apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica.

[00234] A presente invenção, portanto, fornece em um outro aspecto uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável e um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis são como descritos acima. O(s) carregador(es), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não deletérios ao receptor dos mesmos. De acordo com um outro aspecto da invenção é também fornecido um processo para a preparação de uma composição farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, com um ou mais carregadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A composição farmacêutica pode ser usada no tratamento de qualquer uma das condições aqui descritas.

[00235] Visto que os compostos da fórmula (I) são intencionados para o uso em composições farmacêuticas será facilmente entendido que eles são, cada um, preferivelmente fornecidos na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 85% puro, especialmente pelo menos 98% puro (% em uma base de peso para peso).

[00236] As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou subdose diária, ou uma fração apropriada das mesmas, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias, portanto, podem ser administradas mais do que uma vez ao dia. As composições de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou subdose diárias (para a administração mais do que uma vez ao dia), como aqui acima citado, ou uma fração apropriada das mesmas, de um ingrediente ativo.

[00237] As composições farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, inalada, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), ocular (incluindo tópica, intraocular, subconjuntiva, episcleral, subtenoniana), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais composições podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo levando-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carregador(es) ou excipiente(s).

[00238] Em uma modalidade a composição farmacêutica é adaptada para a administração parenteral, particularmente administração intravenosa.

[00239] Em uma modalidade a composição farmacêutica é adaptada para a administração oral.

[00240] Em uma modalidade a composição farmacêutica é adaptada para a administração tópica.

[00241] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção aquosas e não aquosas estéreis que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenados em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do carregador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.

[00242] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou espumados comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.

[00243] Por exemplo, para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente de medicamento ativo pode ser combinado com um carregador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol, água e os semelhantes. Pós adequados para a incorporação em tabletes ou cápsulas podem ser preparados pela redução do composto a um tamanho fino adequado (por exemplo, pela micronização) e misturando com um carregador farmacêutico similarmente preparado tal como um carboidrato comestível, por exemplo, amido ou manitol. Agentes flavorizantes, preservantes, de dispersão e cor também podem estar presentes.

[00244] Cápsulas podem ser fabricadas preparando-se uma mistura em pó, como descrito acima, e encher os estojos de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de enchimento. Um agente de desintegração ou solubilização tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.

[00245] Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, agentes adoçantes, flavorizantes, agentes de desintegração e agentes de cor adequados também podem ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetil celulose, polietileno glicol, ceras e os semelhantes. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e os semelhantes. Os desintegradores incluem amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e os semelhantes. Tabletes são formulados, por exemplo, pela preparação de uma mistura em pó, granulando e ou triturando, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em tabletes. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um alginato, gelatina, ou polivinilpirrolidona, um retardante de solução tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umedecendo-se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de uma peneira. Como uma alternativa para a granulação, a mistura de pó pode ser conduzida através da máquina de tablete e o resultado é pedaços imperfeitamente formados quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir grudar nas matrizes que forma o tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois comprimida em tabletes. Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis também podem ser combinadas com um carregador inerte de fluxo livre e comprimido em tabletes diretamente sem ir através das etapas de granulação ou trituração. Um revestimento protetivo claro ou opaco consistindo de um revestimento de selagem de goma laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser fornecidos. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.

[00246] Fluídos orais tais como solução, xarope e elixires podem ser preparados na forma unitária de dosagem de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução adequadamente aromatizada, enquanto que os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando-se o composto em um veículo não tóxico. Os solubilizadores e emulsificantes tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, preservantes, aditivo flavorizante tal como óleo de menta ou adoçantes naturais ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e os semelhantes também podem ser adicionados.

[00247] As composições para a administração oral podem ser planejadas para fornecer um perfil de liberação modificado de modo a sustentar ou de outro modo controlar a liberação do agente terapeuticamente ativo.

[00248] Onde apropriado, as composições unitárias de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A composição pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemplo revestindo-se ou embutindo-se o material particulado em polímeros, cera ou os semelhantes.

[00249] Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

[00250] As composições farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, emulsões, loções, pós, soluções, pastas, géis, espumas, pulverizações, aerossóis ou óleos. Tais composições farmacêuticas podem incluir aditivos convencionais que incluem, mas não são limitados a, preservantes, solventes para ajudar na penetração do medicamento, cossolventes, emolientes, propelentes, agentes modificadores de viscosidade (agentes formadores de gel), tensoativos e carregadores. Em uma modalidade é fornecida uma composição farmacêutica adaptada para a administração tópica que compreende entre 0,01 e 10%, ou entre 0,01 e 1% do composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em peso da composição.

[00251] Para os tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as composições são preferivelmente aplicadas como um unguento tópico, creme, gel, pulverização ou espuma. Quando formulado em um unguento, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base parafínica ou um unguento miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base cremosa de óleo em água ou uma base de água em óleo.

[00252] As composições farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carregador adequado, especialmente um solvente aquoso. As composições a serem administradas ao olho terão pH e osmolalidade oftalmicamente compatíveis. Um ou mais agentes ajustadores de pH e/ou agentes de tamponização oftalmicamente aceitáveis podem ser incluídos em uma composição da invenção, incluindo ácidos tais como os ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, e lactato de sódio; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases, e tampões podem ser incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa oftálmicamente aceitável. Um ou mais sais oftálmicamente aceitáveis podem ser incluídos na composição em uma quantidade suficiente para levar a osmolalidade da composição dentro de uma faixa oftálmicamente aceitável. Tais sais incluem aqueles tendo cátions de sódio, potássio ou amônio e os ânions cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito.

[00253] O dispositivo de liberação ocular pode ser planejado para a liberação controlada de um ou mais agentes terapêuticos com múltiplas taxas de liberação definidas e cinéticas de dose prolongada e permeabilidade. A liberação controlada pode ser obtida através do planejamento das matrizes poliméricas incorporando escolhas e propriedades diferentes de polímeros biodegradáveis/bioerodíveis (por exemplo, acetato de poli(etileno vinila) (EVA), PVA superidrolisado), hidroxialquil celulose (HPC), metilcelulose (MC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), policaprolactona, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), polianidrido, de pesos moleculares poliméricos, cristalinidade de polímero, razões de copolímero, condições de processamento, acabamento de superfície, geometria, adição de excipiente e revestimentos poliméricos que realçarão a difusão, erosão, dissolução e osmose do medicamento.

[00254] Composições farmacêuticas para a liberação ocular também incluem in situ composição aquosa passível de formar gel. Uma tal composição compreende um agente de formação de gel em uma concentração eficaz para promover a formação de gel no contato com o olho ou com o fluido lacrimal. Os agentes formadores de gel adequados incluem mas não são limitados a polímeros termofixos. O termo “passível de formar gel in situ” como aqui usado inclui não apenas líquidos de baixa viscosidade que formam géis no contato com o olho ou com o fluido lacrimal, mas também inclui líquidos mais viscosos tais como semifluidos e géis tixotrópicos que exibem viscosidade ou dureza de gel substancialmente aumentados na administração ao olho. Ver, por exemplo, Ludwig (2005) Adv. Drug Deliv. Rev. 3; 57: 1595639, aqui incorporada por referência para os propósitos de suas divulgações de exemplos de polímeros para o uso na liberação de medicamento ocular.

[00255] A formas de dosagem para a administração nasal ou inalada pode ser convenientemente formulada como aerossóis, soluções, suspensões, géis ou pós secos.

[00256] Para as composições adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, é preferido que o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, estejam em uma forma reduzida no tamanho da partícula por exemplo, obtida pela micronização. O tamanho de partícula preferível do composto ou sal reduzidos no tamanho (por exemplo, micronizados) é definido por um valor D50 de cerca de 0,5 a cerca de 10 mícrons (por exemplo como medido usando a difração a laser).

[00257] As formulações em aerossol, por exemplo, para a administração inalada, pode compreender uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável. As formulações em aerossol podem ser apresentadas em quantidades de dose única ou múltipla na forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de um cartucho ou refil para o uso com um dispositivo atomizador ou inalador. Alternativamente o recipiente selado pode ser um dispositivo de dispensa unitária tal como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol adaptado com uma válvula de medição (inalador de dose medida) que é intencionada para descarte uma vez que os conteúdos do recipiente tenham sido exauridos.

[00258] Onde a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, preferível que o mesmo contenha um propelente adequado sob pressão tal como ar comprimido, dióxido de carbono ou um propelente orgânico tal como um hidrofluorocarboneto (HFC). Os propelentes de HFC adequados incluem 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano e 1,1,1,2-tetrafluoro- etano. As formas de dosagem em aerossol também podem tomar a forma de um atomizador com bomba. O aerossol pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo. Isto pode requerer a incorporação de excipientes adicionais por exemplo, cossolventes e/ou tensoativos para melhorar as características de dispersão e a homogeneidade das formulações em suspensão. As formulações em solução também podem requerer a adição de cossolventes tais como etanol.

[00259] Para as composições farmacêuticas adequadas e/ou adaptadas para a administração inalada, a composição farmacêutica pode ser uma composição inalável de pó seco. Uma tal composição pode compreender uma base em pó tal como lactose, glicose, trealose, manitol ou amido, o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável (preferivelmente na forma reduzida no tamanho da partícula, por exemplo, na forma micronizada), e opcionalmente um modificador de desempenho tal como L-leucina ou um outro aminoácido e/ou sal metálico do ácido esteárico tal como estearato de magnésio ou cálcio. Preferivelmente, a composição inalável de pó seco compreende uma combinação de pó seco de lactose por exemplo, lactose monoidratada e o composto da fórmula (I) ou sal do mesmo. Tais composições podem ser administradas ao paciente usando um dispositivo adequado tal como o dispositivo DISKUS®, comercializado pela GlaxoSmithKline que é por exemplo descrito na GB 2242134 A.

[00260] Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados como uma formulação fluida para a liberação a partir de um dispensador de fluido, por exemplo um dispensador de fluido tendo um bocal de dispensa ou orifício de dispensa através do qual uma dose medida da formulação fluida é dispensada na aplicação de uma força aplicada pelo usuário a um mecanismo de bomba do dispensador de fluido. Tais dispensadores de fluido são geralmente fornecidos com um reservatório de doses medidas múltiplas da formulação fluida, as doses sendo dispensáveis nas atuações sequenciais da bomba. O bocal ou orifício de dispensa pode ser configurado para a inserção dentro das narinas do usuário para dispensar a pulverização da formulação de fluido dentro da cavidade nasal. Um dispensador de fluido do tipo mencionado acima é descrito e ilustrado na WO-A-2005/044354.

[00261] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e peso do indivíduo, a condição exata que requer tratamento e a sua severidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e por fim estará no critério do médico ou veterinário atendentes. Na composição farmacêutica, cada unidade de dosagem para a administração oral ou parenteral preferivelmente contém de 0,01 a 3000 mg, mais preferivelmente de 0,5 até 1000 mg, de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre. Cada unidade de dosagem para a administração nasal ou inalada preferivelmente contém de 0,001 a 50 mg, mais preferivelmente de 0,01 a 5 mg, de um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre.

[00262] Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados em uma dose diária (para um paciente adulto), por exemplo, de uma dose oral ou parenteral de 0,01 mg a 3000 mg por dia, de 0,5 até 1000 mg por dia ou de 100 mg a 2500 mg por dia, ou uma dose nasal ou inalada de 0,001 a 50 mg por dia ou de 0,01 a 5 mg por dia, do composto da formula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, calculado como a base livre. Esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou mais habitualmente em várias (tal como duas, três, quatro, cinco ou seis) subdoses por dia tal que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal do mesmo, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I) por si.

[00263] Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem assim a administração de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e o uso de pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. Preferivelmente, as terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. O(s) composto(s) da fórmula (I) e sais do(s) mesmo(s) farmaceuticamente aceitáveis, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s) junto(s) em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrado separadamente isto pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) da fórmula (I) e sais do(s) mesmo(s) farmaceuticamente aceitáveis, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) e as cronometragens relativas de administração serão selecionadas de modo a alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. Assim em um outro aspecto, é fornecida uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos.

[00264] Assim em um aspecto, o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, e as composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, de acordo com a invenção podem ser usados em combinação ou incluem um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo selecionados de antibióticos, antivirais, glicocorticosteróides, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2 e análogos de Vitamina D3. Em uma outra modalidade um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável pode ser usado em combinação com um outro agente terapêutico que é adequado para o tratamento de câncer. Os exemplos de tais outros agentes terapêuticos são descritos em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6a edição (2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa de habilidade comum na técnica seria capaz de discernir que combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos medicamentos e do câncer envolvidos. Outros agentes terapêuticos a serem usados em combinação com o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável incluem, mas não são limitados a, agentes antimicrotúbulo (tais como diterpenóides e alcalóides vinca); complexos de coordenação da platina; agentes de alquilação (tal como mostardas nitrogenadas, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosouréias, e triazenos); agentes antibióticos (tais como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas); inibidores da topoisomerase II (tais como epipodofilotoxinas); antimetabólitos (tais como análogos de purina e pirimidina e compostos antifoliato); inibidores da topoisomerase I (tais como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais); os inibidores do caminho da transdução de sinal (tais como inibidores do receptor de tiropsina); inibidores da angiogênese pela tirosina cinase não receptora; agentes imunoterapêuticos; os agentes proapoptóticos; moduladores epigenéticos ou transcricionais (tais como inibidores da histona desacetilase) e inibidores da sinalização do ciclo celular.

[00265] Será avaliado que quando o composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, é administrado em combinação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pelas vias inalada, intravenosa, oral ou intranasal, que a composição farmacêutica resultante possa ser administrada pelas mesmas vias. Alternativamente os componentes individuais da composição podem ser administrados pelas vias diferentes.

[00266] Uma modalidade da invenção abrange combinações compreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.

[00267] Estará evidente a uma pessoa habilitada na técnica que, quando apropriado, o(s) outro(s) ingrediente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado(s) na forma de sais, por exemplo como sais de metal alcalino ou amina ou como sais de adição de ácido, ou pró medicamentos, ou como ésteres, por exemplo ésteres de alquila inferior, ou como solvatos, por exemplo hidratos, para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas, tais como solubilidade, do ingrediente terapêutico. Estará evidente também que, onde apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma opticamente pura.

[00268] As combinações aludidas acima podem ser convenientemente apresentadas para o uso na forma de uma composição farmacêutica e assim composições farmacêuticas compreendendo uma combinação como definida acima junto com um diluente ou carregador farmaceuticamente aceitáveis representam um outro aspecto da invenção.

[00269] Os compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo ou pelos métodos similares. Assim os seguintes Intermediários e Exemplos servem para ilustrar a preparação dos compostos da fórmula (I) e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, e não devem ser considerados como limitando o escopo da invenção de nenhum modo.

Detalhes Experimentais Gerais

[00270] Todas as temperaturas aludidas estão em°C.

[00271] Os nomes dos seguintes compostos foram obtidos usando o programa de nomeação de composto “ACD Nome Pro 6.02” ou ChemDraw Ultra 12.0. Abreviações 1,2-DCE 1,2-dicloroetano AcOH ácido acético BINAP 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila BBr3 tribrometo de boro BOC tert-butiloxicarbonila BrettPhos 2-(dicicloexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’- bifenila BuLi butillítio CaCO3 carbonato de cálcio Reagente de Comin N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N- ((trifluorometil)sulfonila)metanossulfonamida Cs2CO3 carbonato de césio CHCl3 clorofórmio CV volume de coluna DavePhos 2-dicicloexilfosfino-2’-(dimetilamino)bifenila D6-DMSO sulfóxido de dimetila deuterado DCM diclorometano DIAD azodicarboxilato de diisopropila DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila DPPA difenilfosforila azida Et3N trietilamina EtOAc acetato de etila FMOC fluorenilmetiloxicarbonila h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,NcIT- tetrametilurônio HCl ácido clorídrico HCO2H ácido fórmico IPA álcool isopropílico i-PrOAc acetato de isopropila i-Pr20 éter diisopropílico K2CO3 carbonato de potássio KOH hidróxido de potássio LCMS cromatografia líquida-espectrometria de massa LiOH hidróxido de lítio M molar (concentração) mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzóico MDAP autopreparação direcionada à massa MeCN acetonitrila MeI iodeto de metila MeOH metanol min minuto(s) N normal (concentração) N2 nitrogênio Na2CO3 carbonato de sódio NaI iodeto de sódio NaH hidreto de sódio NaNO2 nitrito de sódio Na(OAc)3BH triacetóxi boroidreto de sódio NaOtBu terc-butóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossuccinimida NEt3 trietilamina NMP N-metil-2-pirrolidona OTf trifluorometanossulfonato PEPPSI preparação estabilização e iniciação de pré catalisador realçada por piridino Pd/C paládio em carbono PdCl2(PPh)3 dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) PdCl2(dppf) dicloreto de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) Pd(PPh3)4 tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) P(OPh)2(O)OH hidrogeno fosfato de difenila PPh3 trifenilfosfina Rh cat. catalisador de ródio Rt tempo de retenção rt temperatura ambiente SPE extração de fase sólida TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio TBME éter terc-butil metílico Tf2O anidreto trifluorometanossulfônico TFA ácido trifluoroacético TPPTS sal trissódico de 3,3’,3”-fosfinidinotris(ácido benzeno- sulfônico) TMSCl cloreto de trimetilsilila THF tetraidrofurano UPLC cromatografia líquida de ultra desempenho XantPhos 1,1’-(9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis[1,1-difenilfosfina X-Phos 2-dicicloexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenila Yb(OTf)3 triflato de itérbio Metodologia de LCMS Método Fórmico Condições de LC

[00272] A análise e UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, diâmetro interno de 1,7 μm diâmetro de empacotamento) a 40°C.

[00273] O solventes utilizados foram: A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila O gradiente utilizado foi:

[00274] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. condições de MS Waters ZQ Eletropulverização positiva e negativa de 100 até 1000 AMU 0,27 s 0,10 s

[00275] A análise de UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, diâmetro interno 1,7 μm diâmetro de empacotamento) a 40°C.

[00276] Os solventes utilizado foram: A = 10 mM de hidrogeno carbonato de amônio em água ajustado até o pH 10 com solução de amônia B = acetonitrila

[00277] O gradiente utilizado foi:

[00278] A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 350 nm. Condições de MS MS : Waters ZQ Modo de Ionização : Eletropulverização positiva e negativa de varredura alternada Faixa de varredura Tempo de varredura Demora inter varredura RMN

[00279] Os espectros foram conduzidos em uma máquina de RMN a 400 mHz a 302 K ou para espectros VT a 392-393 K. Intermediário 1: prop-l-en-l-ilcarbamato de (E)-benzila

[00280] Azodicarboxilato de diisopropila (4,05 ml, 20,85 mmol) foi adicionado às gotas em 5 minutos a uma solução de trifenilfosfina (5,47 g, 20,85 mmol) em THF (125 ml) a -78°C. A mistura foi agitada por 15 minutos e depois o ácido (2S,3R)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-hidroxibutanóico (4,8 g, 18,95 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado às gotas em 10 minutos ainda a -78°C. A solução foi agitada por 1 hora a -78°C e deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi depois evaporado a vácuo e o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (3,06 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 min, [MH]+ não observado. Intermediário 2: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00281] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de acetaldeído (0,027 ml, 0,475 mmol) em DCM seco (3 ml) foi adicionado 4- bromoanilina (82 mg, 0,475 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (12 mg, 0,048 mmol) em DCM seco (1,5 ml) e prop-1-en- 1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 100 mg, 0,523 mmol) em DCM seco (1,5 ml) foram adicionadas. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho de sílica de 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (129 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 389, 391. Intermediário 3: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidro -quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00282] ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 2, 284 mg, 0,728 mmol) foi absorvido em diclorometano seco (DCM) (5 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A piridina (0,177 ml, 2,185 mmol) depois cloreto de acetila (0,078 ml, 1,092 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada por 2 horas. A reação foi particionada entre acetato de etila (40 ml) e bicarbonato de sódio saturado (20 ml). A camada orgânica foi extraída e lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) e depois secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O produto bruto foi absorvido no mínimo de DCM e aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (286 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 min, [MH]+ = 431, 433. Intermediário 4: ((26,36,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il) carbamato de benzila racêmico

[00283] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de acetaldeído (1,35 ml, 24,0 mmol) em DCM seco (130 ml) foi adicionada anilina (2,19 ml, 24 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (0,60 g, 2,40 mmol) em DCM seco (60 ml) e prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)- benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 5,05 g, 26,4 mmol) em DCM seco (60 ml) foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C por 3 horas e na temperatura ambiente por 1 hora. O acetaldeído (1,347 ml, 24,0 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O acetaldeído (1 ml) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O acetaldeído (1 ml) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi depois evaporado a vácuo, o resíduo foi carregado em dois cartuchos de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas de ambas as purificações foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (3,65 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,08 min, [MH]+ = 311. Intermediário 5: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00284] Uma solução de ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 4, 3,22 g, 10,37 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (75 ml) foi tratada com piridina (2,51 ml, 31,1 mmol) e cloreto de acetila (1,11 ml, 15,56 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação depois lavada com HCl 2 M aq. (50 ml) seguido por bicarbonato de sódio saturado aquoso (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido bege (3,61 g, 10,24 mmol, 99% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 min, [MH]+ = 353. Intermediário 6: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00285] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver o Intermediário 5, 3,55 g, 10,07 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto como um óleo incolor que cristalizou com o tempo para tornar-se um sólido bege (2,27 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,38 min, [MH]+ = 219.

[00286] Intermediário 7: 4-(3-M2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-d metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00287] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 100 mg, 0,458 mmol), 4-(3-bromofenil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,127 ml, 0,550 mmol), tris(dibenzilideno- acetona)dipaládio (0) (20,97 mg, 0,023 mmol), DavePhos (18,03 mg, 0,046 mmol), terc-butóxido de sódio (66,0 mg, 0,687 mmol) e 1,4-dioxano (4 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (183,6 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 479. Intermediário 8: ((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00288] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4- bromoanilina (5 g, 29,1 mmol) em diclorometano seco (DCM) (80 ml) foi adicionado propionaldeído (2,31 ml, 32,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (0,727 g, 2,91 mmol) em diclorometano seco (DCM) (30 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 6,1 g, 31,9 mmol) em diclorometano seco (DCM) (30 ml). A solução foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação durante o final de semana. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (100 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml). Os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para deixar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 340 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como um sólido branco amarelado (10 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,29 min, [MH]+ = 403, 405. Intermediário 9: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00289] A uma solução de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 8, 1,21 g, 3,0 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (30 ml) foi adicionada piridina (0,726 ml, 9,0 mmol) seguida pelo cloreto de acetila (0,321 ml, 4,50 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora. O bicarbonato de sódio adequado (50 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi particionada. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas e evaporadas a vácuo. O sólido foi dissolvido em DCM e carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado usando um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo e secadas na estufa a vácuo para dar o produto requerido como um sólido amarelo claro/branco (1,15 g, 2,59 mmol, 86%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 min, [MH]+ = 445, 447. Intermediário 10: bromidreto de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00290] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 9, 550 mg, 1,235 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e tratado com Pd a 10%/C (50 mg, 0,235 mmol) e deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. O catalisador foi removido pela filtração através de celite e lavando com mais EtOH, o filtrado foi concentrado e secado para dar o produto como um sólido amarelo claro (369 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [MH]+ = 216 (perda de NH2). Intermediário 11: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H) -il)etanona

[00291] A 2-bromo-6-metilpiridina (0,36 ml, 3,10 mmol), bromidreto de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 10, 360 mg, 1,55 mmol), DavePhos (45,2 mg, 0,115 mmol), Pd2(dba)3 (63,1 mg, 0,069 mmol), terc- butóxido de sódio (155 mg, 1,609 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi deixada agitar a 100°C por um adicional de 18 horas e depois foi tratada com mais Pd2(dba)3 (63,1 mg, 0,069 mmol) e DavePhos (45,2 mg, 0,115 mmol) e deixada agitar a 100°C por 24 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até um sólido marrom. Este sólido foi purificado usando uma coluna de sílica de 25 g eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. Um pico principal foi eluído mas com um ombro, as frações sem ombro foram combinadas e concentradas para dar o produto como um sólido marrom claro (167 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 min, [MH]+ = 324. Intermediário 12: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00292] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 4- bromoanilina (4,03 g, 23,43 mmol) em diclorometano seco (DCM) (60 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (1,75 ml, 23,42 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (0,586 g, 2,343 mmol) em diclorometano seco (DCM) (30 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 4,9 g, 25,6 mmol) em diclorometano seco (DCM) (30 ml). A solução foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação durante o final de semana. A mistura de reação foi lavada com NaOH 2 M aq. (60 ml) seguido pela água (60 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa. O resíduo foi carregado em CHCl3 (25 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 330 g usando um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco amarelado (8,17 g, 19,67 mmol, 84%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,30 min, [MH]+ = 415, 417. Intermediário 13: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00293] ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- qunolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 12, 8,17 g, 19,67 mmol) e piridina (4,77 ml, 59,0 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (120 ml) foram tratados com cloreto de acetila (2,1 ml, 29,5 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio por 1,5 hora. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação depois lavada com HCl 2 M aq. (50 ml) seguido pelo NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco amarelado (9,03 g, 19,74 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 min, [MH]+ = 457, 459. Intermediário 14: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 2,51 g, 5,49 mmol), Pd a 10%/C (400 mg, 3,76 mmol) e formiato de amônio (3,46 g, 54,9 mmol) foram todos adicionados a um frasco sob nitrogênio. A este foram adicionados etanol (50 ml) e acetato de etila (15 ml), formando uma suspensão tanto do material de partida quanto do catalisador. A suspensão foi agitada no refluxo por ~ 1 hora. A mistura de reação foi lavada através de um cartucho de celite de 10 g com etanol, seguido pelo acetato de etila, e a mistura coletada. O solvente filtrado foi evaporado a vácuo para produzir um sólido branco na forma de pó (1,79 g). O sólido foi dissolvido em metanol carregado em um cartucho SCX-2 SPE de 50 g, lavado com 4 CVs MeOH, e o produto eluído com 4 CVs de amônia metanólica 2 M. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um óleo claro, amarelo claro. O óleo foi mantido sob alto vácuo durante a noite, para produzir um sólido cristalino branco (1,2003 g, 4,91 mmol, 90%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 min, [MH]+ = 245. Intermediário 15: ciclobutanocarbaldeído

[00294] A uma solução de ciclobutilmetanol (1,0 g, 11,61 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionada uma solução de KBr a 24% em água (0,63 ml, 11,61 mmol). a esta mistura foi adicionada uma solução de NaHCO3 (aq) sat. (1,5 ml, 11,61 mmol) e a mistura esfriada até 0°C. A esta foi adicionado TEMPO (18 mg, 0,115 mmol) e a mistura agitada por 20 min. lentamente solução a ~ 5% de hipoclorito de sódio (1,9 ml, 30,8 mmol) foi carregada à mistura e agitada por 30 minutos. Depois uma solução de KH2PO4 a 8,25% em água (4,0 ml, 11,61 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por um adicional de 30 minutos sob aquecimento até a temperatura ambiente. As camadas deixadas separar e a camada orgânica secada através de uma frita hidrofóbica e depois em MgSO4. A camada orgânica foi dividida em 2 porções de ~ 5 ml. Um porção foi cuidadosamente evaporada sob vácuo em um banho de gelo/água para remover a maior parte do solvente. A goma amarela resultante (~ 0,5 g) que conteve o álcool de partida é o componente principal com 10% do aldeído desejado presente. A segunda solução em 5 ml de DCM separada foi adicionada à goma para dar um solução contendo o produto. LCMS nPico/íon de massa observado. Intermediário 16:((2S,3S,4R)-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00295] A uma solução de ciclobutanocarbaldeído (para uma preparação ver, Intermediário 15, 100 mg, 1,19 mmol) em DCM anidro (5 ml)* sob nitrogênio foi adicionada anilina (100 μl, 1,095 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (27 mg, 0,110 mmol) em DCM anidro (2,0 ml) seguido pelo (E)-benzila prop-1-en-1-ilcarbamato (209 mg, 1,095 mmol) em DCM anidro (1,0 ml). A mistura foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 20 horas. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 (aq) sat. (10 ml) seguido pela água (10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob vácuo. A goma foi carregada em CHCl3 (5 ml) e purificada pela cromatografia de coluna em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 40% de EtOAc em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (264 mg, 0,753 mmol, 69%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,28 min, [MH]+ = 351. *a mistura bruta de ciclobutanocarbaldeído (~ 10%) e ciclobutilmetanol em DCM (5 ml). A massa de ciclobutanocarbaldeído na grade foi estimada a partir de RMN de N24241-62-100 contido na mistura bruta. Intermediário 17: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclobutil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00296] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclobutil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 16, 259 mg, 0,739 mmol) em DCM (3 ml) e piridina (0,179 ml, 2,217 mmol) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (0,079 ml, 1,11 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos a 0°C depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (5 ml) e sequencialmente lavada com solução aquosa 0,5 M de HCl (10 ml), solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml) e água (10 ml). A camada orgânica foi separada e secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido carregado em CHCl3 (3 ml) e purificado pela cromatografia de coluna em um cartucho de sílica de 50 g usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (253 mg, 0,645 mmol, 87%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 393. Intermediário 18: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclobutil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00297] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclobutil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 17, 248 mg, 0,632 mmol) em metanol (12 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O eluente foi evaporado sob vácuo para dar o produto como um óleo incolor (159 mg, 0,615 mmol, 97%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,55 min, [M]+ = 228 (perda de NH2-). Intermediário 19: ((2S,3S,4R)-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00298] A uma solução de isobutiraldeído (0,147 ml, 1,611 mmol) em DCM anidro (3,0 ml) sob nitrogênio foi adicionada anilina (0,147 ml, 1,611 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos depois esfriada até -45°C (banho de acetonitrila/gelo seco). À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (40 mg, 0,160 mmol) em DCM anidro (0,5 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 308 mg, 1,61 mmol) em DCM anidro (0,5 ml). A mistura foi agitada até -45°C sob nitrogênio por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 20 horas. A suspensão foi filtrada. O sólido foi secado em uma estufa a vácuo para dar o produto como um sólido branco amarelado (286 mg, 0,845 mmol, 53%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,27 min, [MH]+ = 339. Intermediário 20: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-isopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00299] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-2-isopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 19, 274 mg, 0,81 mmol) em DCM (3,0 ml) e piridina (0,20 ml, 2,473 mmol) foi adicionado cloreto de acetila (0,09 ml, 1,261 mmol) e a mistura agitada por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com DCM (2 ml) e sequencialmente lavada com solução aquosa 0,5 M de HCl (5 ml), solução saturada aquosa de NaHCO3 (5 ml) e água (5 ml). A camada orgânica foi separada e secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo carregado em DCM (3 ml) e purificado pela cromatografia de coluna em um cartucho de sílica de 25 g usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa. A goma foi purificada por MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como cristais brancos (120 mg, 0,413 mmol, 47%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 381. Intermediário 21: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-isopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00300] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-isopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 20, 195 mg, 0,513 mmol) em metanol (10 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo, taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O eluente foi evaporado a vácuo para dar o produto como um óleo amarelo (125 mg, 0,507 mmol, 99%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,50 min, [MH]+ = 247. Intermediário 22: ((2S,3S,4R)-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00301] A uma solução de 3,3,3-trifluoropropanal (360 mg, 3,21 mmol) em DCM anidro (5,0 ml) sob nitrogênio foi adicionada anilina (0,29 ml, 3,22 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (81 mg, 0,322 mmol) em DCM anidro (2,0 ml) seguido pelo prop-1- en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 615 mg, 3,22 mmol) em DCM anidro (1,0 ml). A mistura foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 20 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (12 ml) e lavada com NaHCO3 (aq) sat. (20 ml) seguido pela água (20 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob vácuo. A goma resultante foi carregada em CHCl3 (5 ml) no cartucho de sílica de 100 g e purificada pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 30% de EtOAc em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto (400 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,22 min, [MH]+ = 379. Intermediário 23: ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00302] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-3-metil-2-(2,2,2-tri- fluoroetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 22, 330 mg, 0,872 mmol) em DCM (3 ml) e piridina (0,21 ml, 2,62 mmol) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (0,093 ml, 1,308 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos a 0°C depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (7 ml) sequencialmente lavada com solução aquosa 0,5 M de HCl (15 ml), solução saturada aquosa de NaHCO3 (15 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi separada e secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco amarelado (143 mg, 0,340 mmol, 39%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 min, [MH]+ = 421. Intermediário 24: rac-1-((2S,3R,4R)-4-ammo-3-metil-2-(2,2,2-trifluoro- etil) -3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona

[00303] Uma solução ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-2-(2,2,2-trifluoro- etil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 23, 135 mg, 0,321 mmol) em metanol (6 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo, taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O eluente foi evaporado sob vácuo para dar o produto como um óleo incolor (92 mg, 0,321 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 min, [MH]+ = 270 (perda de NH2-). Intermediário 25: ((2R,3R,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00304] A uma solução de 2-((terc-butildimetilsilil)óxi) acetaldeído (382 mg, 2,191 mmol) em DCM anidro (3 ml) foi adicionada anilina (0,2 ml, 2,191 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 30 minutos depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (60 mg, 0,240 mmol) em DCM anidro (0,5 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 419 mg, 2,191 mmol) em DCM anidro (0,5 ml). A mistura foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 21 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (6 ml), lavada com uma solução saturada aquosa de NaHCO3 (10 ml) seguida pela água (10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo. O resíduo em DCM (5 ml) foi aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado usando um gradiente de 0 a 100% de DCM em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (571 mg, 1,30 mmol, 59%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,53 min, [MH]+ = 441. Intermediário 26: ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00305] A uma solução agitada de ((2R,3R,4R)-2-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 25, 565 mg, 1,28 mmol) em DCM (8 ml) e piridina (0,311 ml, 3,85 mmol) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (0,137 ml, 1,923 mmol). A mistura foi agitada por 15 minutos a 0°C depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (7 ml) sequencialmente lavada com solução aquosa 0,5 M de HCl (15 ml), solução saturada aquosa de NaHCO3 (15 ml) e água (15 ml). A camada orgânica foi separada e secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo carregado em CHCl3 (7 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 75% de EtOAc em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (457 mg, 0,947 mmol, 74%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,40 min, [MH]+ = 483. Intermediário 27: rac-1-((2R,3R,4R)-4-amino-2-(((terc-butildimetilsilil)- óxi)metil)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00306] Uma solução de ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico ( para uma preparação de Intermediário 26, 450 mg, 0,932 mmol) em metanol (19 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O eluente foi evaporado sob vácuo para dar o produto como um óleo incolor (320 mg, 0,918 mmol, 98%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 332 (perda de NH2-). Intermediário 28: rac-1-((2R,3R,4R)-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 3-metil-4-fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00307] Um vaso de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com uma barra agitadora magnética, terc-butóxido de sódio (130 mg, 1,356 mmol), Pd2(dba)3 (41,4 mg, 0,045 mmol), DavePhos (36 mg, 0,090 mmol), rac-1- ((2R,3R,4R)-4-arnino-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H )-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 27, 315 mg, 0,904 mmol), bromobenzeno (0,095 ml, 0,904 mmol) e 1,4-dioxano anidro (4,5 ml). O vaso foi selado e nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos. A reação foi aquecida em um reator de microonda a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado evaporado sob vácuo. O resíduo foi carregado em CHCl3 (5 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 75% de EtOAc em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma goma incolor (165 mg, 0,389 mmol, 43%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,48 min, [MH]+ = 425. Intermediário 29: rac-1-((2R,3R,4R)-2-(hidroximetil)-3-metil-4-(fenil- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00308] A uma solução de rac-1-((2R,3R,4R)-2-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona para uma preparação ver, Intermediário 28, 151 mg, 0,356 mmol) em THF anidro (3 ml) foi adicionado TBAF (solução 1 M em THF) (0,373 ml, 0,373 mmol) e a mistura agitada em um vaso selado na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi extinta com água (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 5 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi carregado em CHCl3 (3 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM. Todas as frações coletadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar ~ 150 mg de uma goma amarela. Esta foi dissolvida em DMSO:MeOH 1:1 (2 ml) e purificada pela MDAP (HpH) (2 rodadas de 1 ml). As frações apropriadas de ambas as rodadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco amarelado (75 mg, 0,242 mmol, 68%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 min, [MH]+ = 311. Intermediário 30: ((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1-propionil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00309] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 12, 411 mg, 0,99 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (6 ml) sob nitrogênio foi adicionada piridina (0,24 ml, 2,97 mmol) seguida pelo cloreto de propionila (0,125 ml, 1,486 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 17 horas. A mistura de reação foi aplicada diretamente a um cartucho de sílica de 25 g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como uma espuma branca crocante (401 mg, 0,85 mmol, 86%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 471, 473. Intermediário 31: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)Propan-1-ona

[00310] ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-1-propionil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (90 mg, 0,229 mmol) foi dissolvido em etanol (5 ml). Formiato de amônio (145 mg, 2,293 mmol) e Pd a 10%/C (20 mg, 0,188 mmol) foram adicionados e a mistura de reação aquecida no refluxo. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e carregada em um cartucho de 2 g SCX (pré- condicionado com MeOH). Este foi eluído com MeOH (35 ml) seguido pelo NH3 2 M em MeOH (35 ml). As frações de amônia foram combinadas e concentradas para dar o produto (58 mg, 0,224 mmol, 98%) como um óleo amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 min, [M]+ = 242 (perda de NH2-). Intermediário 32: N-alil-N-metilanilina

[00311] A uma suspensão de N-metilanilina (1,01 ml, 9,33 mmol) e hidróxido de potássio (1,05 g, 18,66 mmol) em acetonitrila (34,7 ml) agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente foi adicionado 3-bromoprop-1-eno (1,62 ml, 18,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 7 horas. A mistura de reação foi extinta com água, particionada entre acetato de etila (25 ml) e água (50 ml). A camada aquosa foi lavada com acetato de etila (50 ml) e os orgânicos combinados secados em sulfato de magnésio e evaporados a vácuo para dar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com 0 a 3% de EtOAc/cicloexano. As frações puras foram evaporadas para produzir N-alil- N-metilanilina (80 mg, 0,53 mmol, 5,7%) como um óleo incolor. Frações não puras foram evaporadas para produzir como segundo lote de N-alil-N- metilanilina (730 mg, 4,46 mmol, 48%) como um óleo amarelo (90% puro). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,22 min, [MH]+ = 148. Intermediário 33: (E)-N-metil-N-(prop-1-en-1-il)anilina

[00312] Uma solução de N-alil-N-metilanilina (para uma preparação ver, Intermediário 32, 300 mg, 2,04 mmol) e hidreto de tris(trifenil- fosfino)ródio (I) carbonila (46,8 mg, 0,05 mmol) tetraidrofurano seco (THF) (1,56 ml) foi sagitado a 60°C em um vaso selado sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 horas. A reação foi incompleta assim mais hidreto tris(trifenilfosfino)ródio (I) carbonila (46,8 mg, 0,05 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 60°C por 3 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e trietilamina (0,01 ml, 0,07 mmol) adicionada. O pentano (5 ml) foi adicionado e a mistura foi esfriada até -70°C. As impurezas de ródio e fosfina precipitaram e a mistura foi filtrada. O solvente foi removido sob vácuo para produzir um óleo amarelo (280 mg, 1,62 mmol, 79%). Este foi usado imediatamente sem a purificação. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,31 min, [MH]+ = não observado. Intermediário 34: rac-(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-N,3-dimetil-N-fenil-1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-amina

[00313] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de anilina (147 μl, 1,62 mmol) e peneiras moleculares A3 em diclorometano seco (DCM) (5 ml) em frasco secado por calor foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (133 μl, 1,78 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois esfriada até -78°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (40,4 mg, 0,162 mmol) em diclorometano seco (DCM) (1,5 ml) seguido pelo (E)-N-metil-N-(prop-1-en- 1-il)anilina (para uma preparação ver, Intermediário 33, 280 mg, 1,617 mmol) em diclorometano seco (DCM) (1,5 ml). A solução foi agitada a -78°C por 3 horas depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e diluída com DCM (5 ml) e NaHCO3 (10 ml). As camadas aquosas foram lavadas com DCM (2 x 20 ml), os orgânicos combinados secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido pela evaporação rotativa. O material bruto foi purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em cicloexano. As frações foram evaporadas até a secura e o resíduo triturado com MeOH para produzir o produto requerido (115 mg, 0,39 mmol, 24%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,49 min, [M]+ = 186 (perda de PhNMe-). Intermediário 35: ((2S,3S,4R)-6-metóxi-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00314] A uma solução de acetaldeído (1,4 ml, 24,95 mmol) em diclorometano (DCM) (100 ml) foi adicionada 4-metoxianilina (3,00 g, 24,36 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 30 minutos antes que o hidrogeno fosfato de difenila (0,61 g, 2,438 mmol) fosse adicionado e a mistura esfriada até 0°C (banho de gelo). Uma solução de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 5,15 g, 26,9 mmol) em diclorometano (DCM) (30 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 0°C sob nitrogênio por 1 hora antes de ser deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 18 horas. A mistura foi aquecida no refluxo por 4 horas. A mistura foi esfriada até 0°C mais uma vez (banho de gelo) e o acetaldeído (14,0 ml, 249 mmol) foi adicionado. Depois de agitar a 0°C por 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 24 horas depois antes que a mesma fosse deixada repousar por 12,5 dias. Os voláteis foram evaporados a vácuo e o resíduo foi redissolvido em diclorometano (cerca de 20 ml) e foi carregado em um cartucho de sílica de SPE de 100 g. O cartucho foi eluído com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano e as frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado que foi ainda purificado em um cartucho de sílica de SPE de 50 g eluindo com um gradiente de 0 a 10% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como um sólido marrom (903 mg, 2,65 mmol, 11%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 min, [MH]+ = 341. Intermediário 36: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-metóxi-2,3-d metil-1,2,3,4-tetra - idroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00315] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-6-metóxi-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 35, 0,903 g, 2,65 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (20 ml) sob nitrogênio foi adicionada piridina (0,64 ml, 7,96 mmol) seguida pelo cloreto de acetila (0,28 ml, 3,98 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação teve solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 ml) adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 50 ml). As fases aquosas foram combinadas, secadas pela passagem através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado a vácuo para dar um óleo púrpura escuro. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (~ 8 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (cartucho de sílica de 50 g) eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (911,9 mg, 2,384 mmol, 90%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 min, [MH]+ = 383. Intermediário 37: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-metóxi-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00316] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-metóxi-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 36, 907 mg, 2,372 mmol) e 10% em peso (base seca) de paládio em carbono ativado (úmido, Degussa tipo E101 NE/W) (196 mg, 1,841 mmol) em etanol (25 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente e pressão por 3,25 horas. A mistura foi filtrada sob nitrogênio através de um auxiliar de filtração de almofada de celite e a torta de filtro lavada com etanol (3 x 5 ml). O filtrado combinado foi evaporado a vácuo para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (521 mg, 2,1 mmol, 89%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,44 min, [MH]+ = 249. Intermediário 38: ((2S,3S,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00317] A uma solução de propionaldeído (0,304 ml, 4,18 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (10 ml), foi adicionada 4-fluoroanilina (0,40 ml, 4,18 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogeno fosfato de difenila (105 mg, 0,418 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (5 ml) foi adicionado e depois prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 800 mg, 4,18 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (5 ml). A reação foi deixada agitar por 18 horas na temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (15 ml) e lavada com NaHCO3 (35 ml) e depois água (35 ml) e as camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 1,503 g de sólido marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (50 g) eluindo com acetato de etila/cicloexano (0 a 40%). As frações contendo apenas produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (627 mg, 1,83 mmol, 44%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 min, [MH]+ = 343. Intermediário 39: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00318] A um vaso de reação contendo ((2S,3S,4R)-2-etil-6-fluoro-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 38, 0,54 ml, 1,831 mmol) e DIPEA (0,96 ml, 5,49 mmol) em diclorometano (DCM) (20 ml), cloreto de acetila (0,16 ml, 2,197 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 16 horas. Uma outra porção de cloreto de acetila (0,16 ml, 2,197 mmol) foi adicionada e a reação deixada agitar por 1 hora. Uma outra porção de cloreto de acetila (0,05 ml, 0,703 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada agitar por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para dar 1,85 g de sólido marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo com 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (611 mg, 1,59 mmol, 87%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,08 min, [MH]+ = 385. Intermediário 40: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00319] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 39, 611 mg, 1,59 mmol) em etanol (40 ml), Pd a 10%/C (85 mg, 0,795 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 20 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar o produto (442 mg) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [MH]+ = 251. Intermediário 41: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00320] A uma solução de 3-fluoroanilina (0,91 ml, 9,00 mmol) em diclorometano seco (DCM) (11 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (0,67 ml, 9,00 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 60 minutos depois esfriada até 0°C (banho de gelo). À mistura foi adicionado primeiro o hidrogeno fosfato de difenila (22,8 g, 91 mmol) em diclorometano seco (DCM) (13 ml) seguido pelo prop-1- en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 187,3 g, 979 mmol) em diclorometano seco (DCM) (13 ml). A agitação foi continuada a 0°C e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (30 ml) seguido pela água (30 ml). A camada orgânica foi secada passando-a através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (~ 10 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante sendo aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado (191 mg, 0,54 mmol, 6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,29 min, [MH]+ = 355. Intermediário 42: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00321] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 41, 190 mg, 0,536 mmol) em dicloro- metano anidro (DCM) (15 ml) sob nitrogênio foi adicionada piridina (130 μl, 1,61 mmol) seguida pelo cloreto de acetila (57 μl, 0,80 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura de reação teve solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 ml) adicionado e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (3 x 15 ml). As fases aquosas foram combinadas, secadas passando-as através de um cartucho adaptado com uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado a vácuo para dar um resíduo marrom claro. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (~ 8 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (cartucho de sílica de 50 g) eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro (201 mg, 0,51 mmol, 95%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 min, [MH]+ = 397. Intermediário 43: rac-1-((2S,3R,4R)-4-ammo-2-cidopropil-7-fluoro-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00322] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7- fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 42, 201 mg, 0,51 mmol) e 10% em peso (base seca) de paládio em carbono ativado (úmido, Degussa tipo E101 NE/W) (48,6 mg, 0,457 mmol) em etanol (10 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 4,33 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite, e o filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto desejado como uma goma (146 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,53 min, [M]+ = 246 (perda de NH2-). Intermediário 44: ((2S,3S,4R)-2-cidopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00323] A uma solução de 3-metoxianilina (0,91 ml, 8,12 mmol) em diclorometano seco (DCM) (11 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (0,61 ml, 8,12 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 60 minutos depois esfriada até 0°C (banho de gelo). À mistura foi adicionado primeiro o hidrogeno fosfato de difenila (0,202 g, 0,808 mmol) em diclorometano seco (DCM) (13 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1,7 g, 8,87 mmol) em diclorometano seco (DCM) (13 ml). A agitação foi continuada a 0°C e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio (30 ml) seguido pela água (30 ml). A camada orgânica foi secada passando-a através de um cartucho adaptado com uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano (~ 10 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante sedo aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado um sólido branco espumoso (2,254 g, 6,15 mmol, 76%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 min, [MH]+ = 367. Intermediário 45: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00324] A uma solução agitada ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 41, 2,25 g, 6,15 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (42 ml) sob nitrogênio foi adicionada piridina (1,49 ml, 18,45 mmol) seguida pelo cloreto de acetila (0,66 ml, 9,23 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 2,25 horas. A mistura de reação teve solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml) adicionada e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (3 x 50 ml). As fases aquosas foram combinadas, secadas passando-as através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado a vácuo para dar um óleo púrpura escuro. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (~ 8 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (cartucho de sílica de 100 g) eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco (2,07 g, 5,08 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 min, [MH]+ = 409. Intermediário 46: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-metóxi-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00325] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7- metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 45, 2,07 g, 5,08 mmol) e 10% em peso (base seca) paládio em carbono ativado (úmido, Degussa tipo E101 NE/W) (508 mg, 4,77 mmol) em etanol (65 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2,25 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite, e o filtrado foi transferido em um frasco e evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (~ 8 ml) e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (cartucho de sílica de 50 g) eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo claro (0,87 g, 3,19 mmol, 63%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [M]+ = 258 (perda de NH2). Intermediário 47: ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra - hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00326] A 4-aminobenzonitrila (434 mg, 3,67 mmol) foi absorvida em DCM (8 ml) e foi tratada com ciclopropanocarbaldeído (0,288 ml, 3,86 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com uma solução de prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 773 mg, 4,04 mmol) em DCM (2 ml) seguido pelo fosfato de difenila (92 mg, 0,367 mmol), a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e depois agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e depois colocada em suspensão em IPA quente. Depois de esfriar até a temperatura ambiente um precipitado branco resultou que foi removido pela filtração e secado para dar o produto (674 mg) como um sólido branco. Este foi usado como tal na reação subsequente. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 362. Intermediário 48: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00327] ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro - quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 47, 674 mg, 1,865 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (30 ml) e tratado com DIPEA (0,65 ml, 3,73 mmol) e cloreto de acetila (0,4 ml, 5,59 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi concentrada e purificada usando uma cromatografia de coluna (10 g de sílicas) de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (524 mg) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 min, [MH]+ = 404. Intermediário 49: rac-(2S,3R,4R)-1 -acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00328] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 48, 524 mg, 1,30 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (10 ml) e foi hidrogenada usando o cubo H (25°C, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A mistura de reação foi concentrada e secada para dar o produto como uma goma incolor (315 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,49 min, [MH]+ = 270. Intermediário 50: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(metil- sulfonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00329] Uma mistura de Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), XantPhos (40 mg, 0,069 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 300 mg, 0,656 mmol) e metanotiolato de sódio (92 mg, 1,312 mmol) em vaso de microonda de 2 a 5 ml foi diluída com 1,4-dioxano anidro (2,0 ml). O vaso foi selado e aquecido em um reator de microonda a 140°C por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 2 M (aq) (3,0 ml) e NaHCO3 2 M (aq) (0,5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 2 ml), os extratos orgânicos foram combinados e secados através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo diluído com clorofórmio (4 ml). A solução foi esfriada até 0°C, tratada com ácido 3-clorobenzoperoxóico (340 mg, 1,968 mmol) e agitada em um vaso tampado por 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente over 3 horas. A mistura de reação foi lavada com Na2CO3 (aq) a 10% p/v (2 x 5 ml) seguido pela água (5 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (80 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 min, [MH]+ = 457. Intermediário 51: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6- (metilsulfonil) -3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00330] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-metilsulfonil) - 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 50, 80 mg, 0,175 mmol) em metanol (3,5 ml) foi hidrogenado usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e Pd a 10%/C como catalisador. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (51 mg, 0,159 mmol, 91% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [M]+ = 306 (perda de NH2). Intermediário 52: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00331] Uma mistura de Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), XantPhos (40 mg, 0,069 mmol) e ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 300 mg, 0,656 mmol) em um vaso de microonda de 0,5 a 2 ml foi diluído com 1,4-dioxano anidro (2 ml) e tratado com DIPEA (0,230 ml, 1,317 mmol) seguido por propano-2-tiol (0,120 ml, 1,292 mmol). O vaso foi selado e aquecido em um reator de microonda a 140°C por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com Na2S2O3 2 M (aq) (3 ml) e NaHCO3 2 M (aq) (0,5 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 2 ml), os extratos orgânicos foram combinados e secados através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo diluído com clorofórmio (2 ml). A solução foi tratada com ácido 3- clorobenzoperoxóico (170 mg, 0,985 mmol) e deixada repousar em um vaso tampado na temperatura ambiente por 1,5 hora. Mais ácido 3-clorobenzo- peroxóico (215 mg, 1,246 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada repousar na temperatura ambiente por 16 horas tempo durante o qual a mistura solidificou. A mistura de reação foi diluída com CHCl3 (3 ml) e lavada com Na2CO3 (aq) a 10% p/v (2 x 5 ml) seguida pela água (5 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi carregado em DCM (5 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 50 g usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma goma amarela clara (293 mg, 0,605 mmol, 92%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 min, [MH]+ = 484. Intermediário 53: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(isopropil- sulfonil)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1 (2H) -il) etanona

[00332] Uma solução ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(isopropil- sulfonil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 52, 288 mg, 0,594 mmol) em metanol (12 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e um CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O eluente foi concentrado a vácuo até ~ 12 ml e passado através do cubo H usando as mesmas condições para um segundo tempo. O eluente foi concentrado a vácuo até ~ 12 ml e passado através do cubo H usando as mesmas condições, mas com um CatCar fresco. O eluente foi evaporado a vácuo para dar o produto como uma goma amarela clara (169 mg, 0,482 mmol, 81%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,80 min, [M]+ = 334 (perda de NH2-). Intermediário 54: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00333] A uma solução de terc-butila piperazino-1-carboxilato de (73,8 mg, 0,396 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados benzila racêmico ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 4-il)carbamato (para uma preparação ver, Intermediário 3, 142,4 mg, 0,330 mmol), DavePhos (12,99 mg, 0,033 mmol), Pd2(dba)3 (15,12 mg, 0,017 mmol) e terc-butóxido de sódio (47,6 mg, 0,495 mmol). A reação foi irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. Depois a coluna foi fluxada com 10% de metanol em DCM para dar o produto bruto que foi ainda purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM até o produto (55 mg, 41%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 min, [M]+ = 386 (perda de NH2-). Intermediário 55: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00334] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (0,020 ml, 0,191 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 4- ((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 54, 64 mg, 0,159 mmol), DavePhos (6,26 mg, 0,016 mmol), Pd2(dba)3 (7,28 mg, 7,95 μmol) e terc-butóxido de sódio (22,92 mg, 0,238 mmol). A reação foi irradiada a 110°C por 1 hora. A reação foi tratada com mais Pd2(dba)3 (7,28 mg, 7,95 μmol), DavePhos (6,26 mg, 0,016 mmol) e terc-butóxido de sódio (22,92 mg, 0,238 mmol) e irradiada a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (24 mg, 32%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 479. Intermediário 56: rac1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00335] A uma solução de morfolino (0,034 ml, 0,389 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foram adicionados ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 139,7 mg, 0,324 mmol), DavePhos (12,75 mg, 0,032 mmol), Pd2(dba)3 (14,83 mg, 0,016 mmol) e terc-butóxido de sódio (46,7 mg, 0,486 mmol). A reação foi irradiada a 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM para dar o produto (33 mg, 33%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,44 min, [MH]+ = 304. Intermediário 57: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00336] A um tubo de teste de estufa foi adicionado ((2S,3R,4R)-1- acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 101 mg, 0,234 mmol), terc-butóxido de sódio (65 mg, 0,676 mmol), DavePhos (18,1 mg, 0,046 mmol), Pd2(dba)3 (21,9 mg, 0,024 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). 2- metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,070 ml, 0,351 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada a 100°C por 20 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (14,1 mg, 0,034 mmol, 14,46%) como uma goma amarela clara. Isto foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,77 min, [MH]+ = 417. Intermediário 58: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc- butila

[00337] A um tubo de teste de estufa foi adicionado 4-((rac-2S,3R,4R)- 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino- 1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 57, 14,1 mg, 0,034 mmol), bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (2,2 mg, 2,402 μmol), DavePhos (1,6 mg, 4,07 μmol), terc-butóxido de sódio (5,1 mg, 0,053 mmol) e 1,4-dioxano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foi adicionado 1,4-dioxano (0,5 ml), DavePhos (1,8 mg, 4,57 μmol), Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,293 μmol), terc-butóxido de sódio (5,7 mg, 0,059 mmol) e bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por um adicional de 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois concentrada e purificada pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (7,4 mg, 0,015 mmol, 44,4%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,32 min, [MH]+ = 493. Intermediário 59: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac- terc-butila

[00338] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 148,7 mg, 0,345 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (83 mg, 0,414 mmol), Pd2(dba)3 (15,78 mg, 0,017 mmol), DavePhos (13,57 mg, 0,034 mmol) e terc-butóxido de sódio (49,7 mg, 0,517 mmol). A reação foi irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano para dar o produto (29,2 mg, 15%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 min, [MH]+ = 551. Intermediário 60: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00339] (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-terc- butila (para uma preparação ver, Intermediário 59, 29,2 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto (15 mg) como um sólido incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 min, [M]+ = 400 (perda de NH2-). Intermediário 61: (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00340] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (4,63 μl, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foram adicionados (1-((2S,3R, 4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-piperidin-4- il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 60, 15,1 mg, 0,036 mmol), DavePhos (1,427 mg, 3,62 μmol), Pd2(dba)3 (1,660 mg, 1,812 μmol) e terc-butóxido de sódio (5,23 mg, 0,054 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos e irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. A reação foi tratada com mais bromobenzeno (4,63 μl, 0,043 mmol), Pd2(dba)3 (1,660 mg, 1,812 μmol), DavePhos (1,427 mg, 3,62 μmol) e terc-butóxido de sódio (5,23 mg, 0,054 mmol) e irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano para dar o produto (6,8 mg, 38%) como um sólido incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,14 min, [MH]+ = 493. Intermediário 62: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)amino)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00341] A uma solução de 4-aminopiperidino-1-carboxilato de terc- butila de (84 mg, 0,417 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)- carbamato de benzila racêmico (150 mg, 0,348 mmol), DavePhos (13,69 mg, 0,035 mmol), Pd2(dba)3 (15,92 mg, 0,017 mmol) e terc-butóxido de sódio (50,1 mg, 0,522 mmol). A reação foi irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano para dar o produto (19 mg, 10%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+ = 495 Intermediário 63: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)amino)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00342] 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)amino)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 62, 19 mg, 0,035 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto (12 mg, 86%) como um sólido incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 min, [M]+ = 400 (perda de NH2-). Intermediário 64: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)amino)piperidino-1-carboxilato de rac-terc- butila

[00343] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (3,77 μl, 0,035 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foram adicionados 4- (((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- amino)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 63, 12,3 mg, 0,030 mmol), DavePhos (1,162 mg, 2,95 μmol), Pd2(dba)3 (1,352 mg, 1,476 μmol) e terc-butóxido de sódio (4,26 mg, 0,044 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos e irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. A reação foi tratada com mais bromobenzeno (3,77 μl, 0,035 mmol), Pd2(dba)3 (1,352 mg, 1,476 μmol), DavePhos (1,162 mg, 2,95 μmol) e terc-butóxido de sódio (4,26 mg, 0,044 mmol) e irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano para dar o produto (11 mg, 74%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 min, [MH]+ = 493. Intermediário 65: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metil- morfolino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H) -il) etanona

[00344] A um tubo foi adicionado 2-metilmorfolino (23,0 mg, 0,227 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 62,6 mg, 0,145 mmol), terc-butóxido de sódio (42,6 mg, 0,443 mmol), DavePhos (12,0 mg, 0,030 mmol, Pd2(dba)3 (13,0 mg, 0,014 mmol) e 1,4- dioxano (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 19 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado MDAP (Fórmico) para dar o produto (5,9 mg, 0,019 mmol, 12,81%) como uma goma amarela clara. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,52 min, [MH]+ = 318. Intermediário 66: 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-2,5 -diazabiciclo [2,2,2] octano-2-carboxilato de terc-butil

[00345] Uma mistura de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 73,5 mg, 0,170 mmol), 2,5-diazabiciclo [2,2,2]octano-2-carboxilato de terc-butila (43,8 mg, 0,206 mmol), terc- butóxido de sódio (49,4 mg, 0,514 mmol), DavePhos (13,6 mg, 0,035 mmol) e Pd2(dba)3 (15,5 mg, 0,017 mmol) teve 1,4-dioxano (2 ml) adicionado e foi aquecida com agitação sob nitrogênio a 100°C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite que foi fluxado com acetato de etila, o filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (12,9 mg, 0,030 mmol, 17,66%) como um creme sólido. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,77 min, [MH]+ = 429. Intermediário 67: 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2-carboxilato de terc-butila

[00346] A uma solução de 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 66, 12,9 mg, 0,030 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi adicionado bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (1,4 mg, 1,529 μmol), DavePhos (1,2 mg, 3,05 μmol) e terc-butóxido de sódio (4,2 mg, 0,044 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (0,5 ml), bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol), Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,293 μmol), DavePhos (2,3 mg, 5,84 μmol) e terc-butóxido de sódio (4,6 mg, 0,048 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por um adicional de 21 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (0,5 ml), bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol), Pd2(dba)3 (2,0 mg, 2,184 μmol), DavePhos (2,2 mg, 5,59 μmol) e terc-butóxido de sódio (4,4 mg, 0,046 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por um adicional de 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (4,7 mg, 9,31 μmol, 30,9%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,30 min, [MH]+ = 505. Intermediário 68: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-64-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1] octan-3 -il)-2,3-dimetil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona

[00347] Uma mistura de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 75,3 mg, 0,175 mmol), (1R,5S)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano, cloridreto (32,3 mg, 0,216 mmol), terc-butóxido de sódio (68,4 mg, 0,712 mmol), DavePhos (14,6 mg, 0,037 mmol) e Pd2(dba)3 (17,1 mg, 0,019 mmol) teve 1,4-dioxano (2 ml) adicionado e foi aquecida com agitação sob nitrogênio a 100°C por 23 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite que foi fluxado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (5,6 mg, 0,017 mmol, 9,74%) como uma goma amarela clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,54 min, [MH]+ = 330. Intermediário 69: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(3-metil- pirrolidin-1-il) -3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00348] A um tubo de teste de estufa foi adicionado ((2S,3R,4R)-1- acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 102,7 mg, 0,238 mmol), terc-butóxido de sódio (86,1 mg, 0,896 mmol), DavePhos (18,1 mg, 0,046 mmol), Pd2(dba)3 (21,7 mg, 0,024 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). O cloridreto de 3-metilpirrolidina (42,3 mg, 0,348 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada a 100°C sob nitrogênio por 20 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (25,7 mg, 0,085 mmol, 35,8%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 min, [MH]+ = 302. Intermediário 70: 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metil- pirrolidin-1-il) -3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00349] A um tubo de teste de estufa foi adicionado ((2S,3R,4R)-1- acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 103,2 mg, 0,239 mmol), terc-butóxido de sódio (66,1 mg, 0,688 mmol), DavePhos (19,1 mg, 0,049 mmol), Pd2(dba)3 (21,2 mg, 0,023 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). 2- metilpirrolidina (0,037 ml, 0,359 mmol) foi depois adicionada e a mistura de reação agitada a 100°C sob nitrogênio por 20 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (17,5 mg, 0,058 mmol, 24,26%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,63 min, [MH]+ = 302. Intermediário 71: 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-3,8-diazabicicloR3,2,1loctano-8-carboxilato de rac-terc-butila

[00350] Uma mistura de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, (74,8 mg, 0,173 mmol), 3,8- diaza- biciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (43,1 mg, 0,203 mmol), terc- butóxido de sódio (50,8 mg, 0,529 mmol), DavePhos (14,0 mg, 0,036 mmol) e Pd2(dba)3 (16,3 mg, 0,018 mmol) teve 1,4-dioxano (2 ml) adicionado e foi aquecida com agitação sob nitrogênio a 100°C por 23 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite que foi fluxado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (5,5 mg, 0,013 mmol, 7,40%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 min, [MH]+ = 429. Intermediário 72: 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila

[00351] A uma solução de 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 71, 5,5 mg, 0,013 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi adicionado bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (1,4 mg, 1,529 μmol), DavePhos (1,2 mg, 3,05 μmol) e terc-butóxido de sódio (3,1 mg, 0,032 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (0,5 ml), bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol), Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,293 μmol), DavePhos (1,8 mg, 4,57 μmol) e terc-butóxido de sódio (3,1 mg, 0,032 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por um adicional de 21 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (3,3 mg, 6,54 μmol, 51,0%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,33 min, [MH]+ = 505. Intermediário 73: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-morfolino- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00352] A uma solução de((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 9, 499 mg, 1,120 mmol) em 1,4- dioxano (15 ml) foram adicionados terc-butóxido de sódio (324,7 mg, 3,38 mmol), DavePhos (88,1 mg, 0,224 mmol), Pd2(dba)3 (102,1 mg, 0,111 mmol) e morfolino (0,146 ml, 1,687 mmol). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de uma almofada de celite e lavada com acetato de etila e metanol. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 5% metanol : DCM para dar uma goma amarela que foi ainda purificada pela MDAP (HpH) para dar o produto (130 mg, 0,410 mmol, 36,6%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,50 min, [MH]+ = 318. Intermediário 74: prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-terc-butila

[00353] O alilcarbamato de terc-butila (4,3 g, 27,4 mmol) foi colocado em um frasco resistente à microonda junto com o hidreto de tris(trifenilfosfino)ródio (I) carbonila (0,628 g, 0,684 mmol) e tetraidrofurano (THF) (15 ml), nitrogênio foi borbulhado e o frasco selado e irradiado em um microonda biotage a 80°C por 2 horas. A reação foi tratada com trietilamina (0,191 ml, 1,368 mmol) e esfriada até -70°C, a reação foi filtrada nesta temperatura e depois concentrada a vácuo para dar um óleo marrom. Este óleo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 5% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (2,875 g, 67%) como um sólido amarelo (2,875 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 min, [MH]+ não observado. Intermediário 75: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato rac-terc-butila

[00354] A 4-bromoanilina (750 mg, 4,36 mmol) foi absorvida em DCM (8 ml) e foi tratada com ciclopropanocarbaldeído (321 mg, 4,58 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com uma solução de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 74, 754 mg, 4,80 mmol) em DCM (2 ml) seguida pelo fosfato de difenila (109 mg, 0,436 mmol), a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (487 mg, 29%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,32 min, [MH]+ = 381, 383. Intermediário 76: rac-terc-butila ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato

[00355] O ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-meil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 75, 567 mg, 1,487 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (10 ml) e tratado com DIPEA (0,519 ml, 2,97 mmol) e cloreto de acetila (0,211 ml, 2,97 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 3 dias. Mais cloreto de acetila (0,211 ml, 2,97 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada até uma goma e purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 25% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (589 mg, 93%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 min, [MH]+ = 423, 425. Intermediário 77: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc- butila

[00356] O 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (59,5 mg, 0,283 mmol), ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 76, 80 mg, 0,189 mmol) e carbonato de césio (185 mg, 0,567 mmol) foram colocada em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) : água (1 ml) e tratados com tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (21,84 mg, 0,019 mmol). A reação foi deixada agitar a 80°C sob condições de refluxo por 5 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi particionada entre EtOAc e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (42 mg, 52%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 min, [MH]+ = 427. Intermediário 78: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00357] O ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 77, 98 mg, 0,230 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (5 ml), tratado com TFA (0,177 ml, 2,298 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi concentrada e passada através de um NH2 SPE (1 g) eluindo com MeOH. A fração de MeOH foi concentrada e secada para dar o produto (56 mg, 75%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 min, [MH]+ = 327. Intermediário 79: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00358] A um frasco de microonda 2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,158 ml, 0,787 mmol), benzila racêmico ((2S,3R,4R)-1-acetil-6- bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato (para uma preparação ver, Intermediário 13, 300 mg, 0,656 mmol), terc-butóxido de sódio (126 mg, 1,312 mmol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,033 mmol), e DavePhos (25,8 mg, 0,066 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (4 ml). O vaso foi selado e aquecido até 100°C por 30 minutos em um microonda. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (15 ml) e filtrada através de celite. O celite foi lavado com acetato de etila e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo até um óleo vermelho/marrom. Este óleo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano. Depois com 0 a 8% de amônia 2 M em metanol : diclorometano para dar o produto (92 mg, 0,208 mmol, 31,7%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 min, [MH]+ = 443. Intermediário 80: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino- 1-carboxilato de terc-butila

[00359] A um vaso de reação 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 79,119 mg, 0,269 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0,061 ml, 0,538 mmol), terc-butóxido de sódio (64,6 mg, 0,672 mmol), Pd2(dba)3 (24,62 mg, 0,027 mmol) e DavePhos (15,87 mg, 0,040 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura de reação foi agitada e aquecida até 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A reação foi tratada com mais Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), terc- butóxido de sódio (65 mg, 0,676 mmol), DavePhos (20 mg, 0,051 mmol), e 2- bromo-6-metilpiridina (0,06 ml, 0,527 mmol) e a reação foi deixada agitar por 3,5 horas a 100°C. Mais terc-butóxido de sódio (63 mg, 0,656 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1,5 hora a 100°C. Mais terc-butóxido de sódio (25,8 mg, 0,269 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina (0,08 ml, 0,703 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar por 24 horas a 100°C. A reação esfriada foi filtrada através de celite, concentrada e pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 75% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto bruto. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto (34 mg, 23,69%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 min, [MH]+ = 534. Intermediário 81: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila

[00360] O 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidro- piridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (287 mg, 0,928 mmol), rac-1-((2R, 3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 126, 200 mg, 0,619 mmol) e carbonato de césio (605 mg, 1,856 mmol) foram colocada em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) : água (1 ml) e tratado com tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (71,5 mg, 0,062 mmol). A reação foi deixada agitar a 80°C por 16 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo laranja. Este óleo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano, e depois 0 a 10% de MeOH : DCM para dar o produto (128 mg, 49%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 min, [MH]+ = 426. Intermediário 82: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino- 1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila

[00361] A 2-cloro-6-metilpiridina (77 mg, 0,602 mmol), 4-((2S,3R, 4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 81, 128 mg, 0,301 mmol), DavePhos (11,84 mg, 0,030 mmol), Pd2(dba)3 (41,3 mg, 0,045 mmol), terc-butóxido de sódio (87 mg, 0,902 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma marrom. Esta goma foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc : ciclo- hexano até o produto (104 mg, 67%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 min, [MH]+ = 517. Intermediário 83: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00362] A um frasco de microonda morfolino (0,229 ml, 2,62 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, o Intemediário 13, 1 g, 2,186 mmol), Pd2(dba)3 (0,100 g, 0,109 mmol), terc-butóxido de sódio (0,420 g, 4,37 mmol) e DavePhos (0,1 g, 0,254 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (18 ml). O vaso foi selado e aquecido até 100°C em um reator de microonda por 30 minutos. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica 2 M : diclorometano para dar o produto (244 mg, 0,741 mmol, 33,9%) como uma goma marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,54 min, [MH]+ = 330. Intermediário 84: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00363] Em um vaso de microonda ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 13, 300 mg, 0,656 mmol), piperazino-1-carboxilato de terc-butila (147 mg, 0,787 mmol) terc-butóxido de sódio (126 mg, 1,312 mmol), Pd2(dba)3 (30,0 mg, 0,033 mmol) e DavePhos (25,8 mg, 0,066 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano. A reação foi irradiada em um microonda a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi depois filtrada através de celite lavando com 1,4-dioxano extra. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica 2 M : diclorometano para dar o produto (110 mg, 39%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,77 min, [MH]+ = 412. Intermediário 85:4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00364] Em um vaso de microonda de 2,0 a 5,0 ml 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino- 1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 84, 110 mg, 0,257 mmol), bromobenzeno (0,032 ml, 0,308 mmol) terc-butóxido de sódio (49,3 mg, 0,513 mmol), Pd2(dba)3 (11,75 mg, 0,013 mmol) e DavePhos (10,10 mg, 0,026 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano. A reação foi irradiada em um microonda a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi depois filtrada através de celite lavando com 1,4-dioxano extra. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto que foi purificado usando cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica 2 M em diclorometano para dar o produto (43 mg, 33%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,32 min, [MH]+ = 505. Intermediário 86: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetraidro-2H- piran-4-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00365] A 4-bromoanilina (750 mg, 4,36 mmol) foi absorvida em DCM (8 ml) e foi tratada com ciclopropanocarbaldeído (0,071 ml, 0,951 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com uma solução de prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 190 mg, 0,996 mmol) em DCM (2 ml) seguido pelo fosfato de difenila (109 mg, 0,436 mmol), a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada até um sólido laranja e foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc : cicloexano para dar o produto (198 mg, 50%) como uma goma amarela clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 min, [MH]+ = 437. Intermediário 87: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetraidro- 2Hpiran-4-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00366] A ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetraidro-2H-piran-4- il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 86, 198 mg, 0,454 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (10 ml) e tratado com DIPEA (0,158 ml, 0,907 mmol) e cloreto de acetila (0,097 ml, 1,361 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi concentrada e purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc : cicloexano para dar o produto (148 mg, 68%) como uma goma amarela clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,80 min, [MH]+ = 479. Intermediário 88: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6- ((tetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00367] A ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetraidro-2H- piran-4-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 87, 148 mg, 0,339 mmol) foi absorvido em etanol (5 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, 1 ml/min taxa de fluxo) e Pd a 10%/C de CatCart 30 como o catalisador. A reação foi concentrada e secada para dar o produto (78 mg, 67%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 min, [MH]+ = 345. Intermediário 89: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol- 4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00368] Uma mistura de ácido (1-etil-1H-pirazol-4-il)borônico (54,7 mg, 0,391 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 13, 149 mg, 0,326 mmol), Pd2(dba)3 (14,92 mg, 0,016 mmol), fosfato de potássio (144 mg, 0,678 mmol), e XPhos (15,4 mg, 0,032 mmol) em 1-butanol (2 ml) foi aquecida com agitação em um frasco selado em um reator de microonda por 30 minutos a 130°C. A mistura foi filtrada com um cartucho de celite e lavada com acetato de etila. A solução foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo gomoso amarelo/ marrom foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto (58,1 mg, 0,123 mmol, 37,7%) como um vidro cinza claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 473. Intermediário 90: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00369] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6- (1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 89, 58 mg, 0,123 mmol) e paládio, 10% em peso (base seca) em carbono ativado, úmida, Degussa tipo E101 NE/W (12,2 mg, 0,115 mmol) em etanol (5 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 2,5 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite, concentrada e secada para dar o produto (39 mg, 94%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 min, [M]+ = 322 (perda de NH2). Intermediário 91: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00370] Uma mistura de ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (49,1 mg, 0,390 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 13, 148,6 mg, 0,325 mmol), Pd2(dba)3 (15,8 mg, 0,017 mmol), fosfato (67 mg, 0,316 mmol), e X-Phos (156,4 mg, 0,328 mmol) em 1-butanol (2 ml) foi aquecida com agitação em um frasco selado em um reator de microonda por 1 hora a 100°C. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto (58 mg, 0,126 mmol, 38,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 min, [MH]+ = 459. Intermediário 92: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00371] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-6-(1-metil-1H-pirazol4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 91, 58 mg, 0,126 mmol) e paládio, 10% em peso (base seca) em carbono ativado, úmido, Degussa tipo E101 NE/W (12,4 mg, 0,117 mmol) em etanol (5 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada em celite, o filtrado foi concentrado para dar o produto (39 mg, 97%) como uma goma cinza. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 min, [MH]+ = 308 (perda de NH2-). Intermediário 93: ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- benzóico

[00372] Uma mistura de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 13, 159,8 mg, 0,349 mmol), ácido 4- boronobenzóico (98,4 mg, 0,593 mmol), fosfato de potássio (154,3 mg, 0,727 mmol), X-Phos (16,0 mg, 0,034 mmol) e Pd2(dba)3 (15,6 mg, 0,017 mmol) em 1-butanol (2 ml) foi irradiada em um microonda a 100°C por 30 minutos e depois a 120°C por 30 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavando com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (55,8 mg, 0,112 mmol, 32,0%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 min, [MN+ = 499. Intermediário 94: ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)benzóico

[00373] Uma mistura do ácido rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((( benzilóxi)-carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin -6-il)benzóico (para uma preparação ver o Intermediário 93, 55,8 mg 0,112 mmol) e paládio, 10% em peso (base seca) em carbono ativado, úmido, Degussa tipo E101 NE/W (17,1 mg, 0,161 mmol) em etanol (5 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 3,5 horas. A mistura foi filtrada sob nitrogênio através de um cartucho de celite de 2,5 g e a torta de filtro lavada com etanol. O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e secado para dar o produto desejado (28,4 mg, 0,078 mmol, 69,6%) como um creme sólido. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,63 min, [M]+ = 348 (perda de NH2-). Intermediário 95: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin- 4-il)carbamato de benzila racêmico

[00374] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de acetaldeído (0,056 ml, 0,99 mmol) em clorofórmio (5 ml) foi adicionada piridin-3-amina (93 mg, 0,990 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (24,77 mg, 0,099 mmol) em clorofórmio (2,5 ml) e prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 207 mg, 1,082 mmol) em clorofórmio (2,5 ml) foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas depois a mesma foi aquecida a 60°C e agitada por 3 horas. O acetaldeído (0,056 ml, 0,99 mmol) e piridin-3-amina (93 mg, 0,990 mmol) foram depois adicionados e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante o final de semana. O acetaldeído (0,056 ml, 0,99 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica a 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0-100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo (115,6 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 min, [MH]+ = 312. Intermediário 96: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,5- naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00375] ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)- carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 95, 149,7 mg, 0,481 mmol) foi absorvido em DCM seco (5 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A piridina (0,117 ml, 1,442 mmol) depois cloreto de acetila (0,051 ml, 0,721 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. O cloreto de acetila (1,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (30 ml) e bicarbonato de sódio saturado (15 ml). A camada orgânica foi extraída e lavada com água (20 ml) e salmoura (20 ml) e depois secada em uma frita hidrofóbica, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi absorvido no mínimo de DCM e aplicado a um cartucho de sílica de 25 g e eluído com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (141,5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,90 min, [MH]+ = 354. Intermediário 97: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidro-1,5- naftiridin-1 (2H)-il)etanona

[00376] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,5- naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 96, 141,5 mg, 0,400 mmol) foi dissolvido em MeOH (7 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (79 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,34 min, [MH]+ = 220. Intermediário 98: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-1,2,3,4- tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00377] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (1,2 ml, 16,06 mmol) em DCM anidro (20 ml) foi adicionada 6-metoxipiridin-3-amina (1,59 g, 12,81 mmol). A suspensão foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 1 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada o hidrogeno fosfato de difenila (0,42 g, 1,679 mmol) em DCM anidro (5 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 2,48 g, 12,97 mmol) em DCM anidro (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 16 horas. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (25 ml) seguido pela água (25 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido rosa (3,89 g, 10,59 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 368. Intermediário 99: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00378] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi- 3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 98, 3,88 g, 10,56 mmol) em DCM (40 ml) e piridina (2,56 ml, 31,7 mmol) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (1,130 ml, 15,84 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (40 ml) depois lavada com HCl 0,5 M (50 ml) e NaHCO3 saturado (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob vácuo para dar o produto (4,5882 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 410. Intermediário 100: rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-6-metóxi-3- metil-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00379] O Pd a 10%/C (11,20 mmol) foi adicionado a uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,5- naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 99, 4,5882 g, 11,20 mmol) em acetato de etila (100 ml). A reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de H2 por 72 horas depois filtrada através de celite, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para dar o produto (2,8506 g, 10,35 mmol, 92%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [MH]+ = 276. Intermediário 101: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-4- (fenilamino) -3,4-diidro-1,5-naftiridin-1 (2H) -il) etanona

[00380] metóxi-3-metil-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona preparação ver, Intermediário 100, 1,3421 g, 4,87 mmol), bromobenzeno (0,521 ml, 4,95 mmol), terc-butóxido de sódio (0,703 g, 7,31 mmol), Pd2(dba)3 (0,223 g, 0,244 mmol) e DavePhos (0,194 g, 0,492 mmol) em 1,4- dioxano anidro (12 ml) foi agitada e aquecida sob nitrogênio até 100°C por 1 hora. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. O filtrado foi depois concentrado a vácuo para dar uma goma marrom. O bruto foi dissolvido em DCM, carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado em um gradiente de 0 a 75% cicloexano/acetato de etila. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (1,2842 g, 3,65 mmol, 75%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 min, [MH]+ = 352. Intermediário 102: trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil- 6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il

[00381] Uma mistura de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil- 8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (para uma preparação ver, Exemplo 101, 1086 mg, 3,22 mmol), 2-(N,N- bis(trifluorometilsulfonil)amino)-5-cloropiridina (1517 mg, 3,86 mmol), NEt3 (0,897 ml, 6,44 mmol) e DMAP (39,3 mg, 0,322 mmol) foi agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 72 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (25 ml) e lavada com HCl 0,5 M (50 ml) e água (50 ml) depois secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi evaporado a vácuo para deixar um sólido marrom (1,4607 g). O bruto foi dissolvido em DCM e purificado em cartucho de sílica de 100 g com um gradiente de 0 a 2,6% de DCM/MeOH em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (1,078 g, 2,296 mmol, 71%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,31 min, [MH]+ = 470. Intermediário 103: 4-((rac-6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8- (fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila

[00382] Uma mistura de 2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,077 ml, 0,383 mmol), trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5- acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2- ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 90 mg, 0,192 mmol) e carbonato de césio (187 mg, 0,575 mmol) em 1,4-dioxano (7 ml) teve nitrogênio borbulhado através da mesma por 10 minutos. BINAP (23,87 mg, 0,038 mmol) e Pd2(dba)3 (17,55 mg, 0,019 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (11 mg, 0,021 mmol, 11,04%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,40 min, [MH]+ = 520. Intermediário 104: 4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenil- amino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00383] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5- naftiridin-2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 30 mg, 0,064 mmol), Cs2CO3 (62,5 mg, 0,192 mmol) e 1-Boc-piperazina (23,80 mg, 0,128 mmol) em tolueno (5 ml) teve nitrogênio borbulhado através da mesma por 10 minutos. A esta solução foi adicionada BINAP (7,96 mg, 0,013 mmol) e Pd2(dba)3 (5,85 mg, 6,39 μmol) e a mistura foi agitada a 90°C por 3 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi deixada esfriar depois filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila e concentrada sob uma corrente de nitrogênio. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em uma quantidade mínima de MeOH e aplicada a uma coluna de NH2 de 1 g que foi pré-equilibrada com MeOH (5 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (5 ml) e a fração apropriada foi concentrada a vácuo para dar o produto (17 mg, 0,034 mmol, 52,6%) como uma goma marrom/amarela. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,42 min, [MH]+ = 506. Intermediário 105: (1-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8- (fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato rac - terc-butila

[00384] Uma solução de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (66,5 mg, 0,332 mmol), trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6- ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 78 mg, 0,166 mmol) e carbonato de césio (162 mg, 0,498 mmol) em tolueno (7 ml) teve nitrogênio borbulhado através da mesma por 10 minutos. O Pd2(dba)3 (15,21 mg, 0,017 mmol) e BINAP (20,69 mg, 0,033 mmol) foram depois adicionados à mistura que foi agitada a 90°C por 3 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila e concentrada sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) e purificada por 2 x MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (12 mg, 0,023 mmol, 14%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 min, [MH]+ = 520. Intermediário 106: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00385] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (1,296 ml, 17,34 mmol) em DCM anidro (17,5 ml) foi adicionada 6-bromopiridin-3-amina (3 g, 17,34 mmol) e agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 1 hora. Uma solução de hidrogeno fosfato de difenila (0,429 g, 1,717 mmol) em DCM anidro (8,75 ml) foi adicionada, seguido por uma solução de prop-1-en- 1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 3,32 g, 17,34 mmol) em DCM anidro (8,75 m1). A mistura foi agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml) depois lavada com NaHCO3 sat. (aq) (30 ml) depois água (30 ml). A camada orgânica foi secada em uma frita hidrofóbica e o solvente foi evaporado sob vácuo. A amostra foi carregada em DCM e purificado em sílica (330 g) usando de 0 a 10% de (MeOH/NH3)/DCM em 12 CVs. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (1,9804 g, 4,76 mmol, 27%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 min, [MH]+ = 416, 418. Intermediário 107: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00386] A uma solução resfriada, agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 106, 1,9804 g, 4,76 mmol) em DCM (25 ml) e piridina (0,577 ml, 7,14 mmol) foi adicionado cloreto de acetila (0,424 ml, 5,95 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora sob nitrogênio. Mais piridina (0,577 ml, 7,14 mmol) e cloreto de acetila (0,424 ml, 5,95 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada agitar por uma hora sob nitrogênio. O cloreto de acetila (4 ml) e DMAP (0,581 g, 4,76 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada agitar por 22 horas na temperatura ambiente sob nitrogênio. A amostra foi carregada em DCM e purificada em sílica (330 g) usando de 0 a 75% de acetato de etila/cicloexano em 12 CVs. As frações foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (596 mg, 27%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 458, 460. Intermediário 108: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino -1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00387] Uma mistura de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 107, 596 mg, 1,300 mmol), morfolino (0,136 ml, 1,560 mmol), Pd2dba3 (59,5 mg, 0,065 mmol), terc-butóxido de sódio (250 mg, 2,60 mmol) e DavePhos (51,2 mg, 0,130 mmol) em 1,4- dioxano (12 ml) foi agitada a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado a vácuo. O bruto foi absorvido em DCM e purificado em um cartucho de sílica de 100 g em um gradiente de 0 a 7,5% de DCM/MeOH em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar uma goma amarela. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (3 x 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (98,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,08 min, [MH]+ = 465. Intermediário 109: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidro-1,5-naftiridin -1(2H)-il) etanona

[00388] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-1,2,3, 4-tetraidro-1,5-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 108, 96,4 mg, 0,208 mmol) em MeOH (4 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e Pd a 10%/C como um catalisador. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (62,3 mg, 0,189 mmol, 91%) como uma goma clara. LCMS (2 minutos pH alto): Rt = 0,76 min, [MH]+ = 331. Intermediário 110: rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-84(6- metilpiridin-2-il)amino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-iltrifluoro- metanossulfonato .

[00389] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidróxi-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 112, 400 mg, 1,135 mmol), NEt3 (0,316 ml, 2,270 mmol), DMAP (13,87 mg, 0,113 mmol) e 2-(N,N-bis(trifluoro - metilsulfonil)amino)-5-cloropiridina (535 mg, 1,362 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) depois lavada com HCl 0,5 M (20 ml) e água (20 ml). A camada DCMM foi secada através de uma frita hidrofóbica depois concentrada a vácuo. O bruto foi dissolvido em DCM e aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado em um gradiente de 0 a 20% de DCM/MeOH em 10 CVs. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 3 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (440 mg, 0,908 mmol, 80%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 min, [MH]+ = 485. Intermediário 111: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexaidro-1,7- naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00390] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de acetaldeído (0,134 ml, 2,38 mmol) em clorofórmio (10 ml) foi adicionado 3-aminopiridin- 2(1H)-ona (262 mg, 2,380 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (59,5 mg, 0,238 mmol) em clorofórmio (7,5 ml) e prop-1- en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 501 mg, 2,62 mmol) em clorofórmio (7,5 ml) foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas. O acetaldeído (0,134 ml, 2,38 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 hora. O acetaldeído (0,134 ml, 2,38 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. O solvente foi depois evaporado a vácuo, o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 20% de amônia 2 M/MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco (224 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,86 min, [MH]+ = 328. Intermediário 112: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8- hexaidro1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00391] ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexaidro-1,7- naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 111, 196 mg, 0,599 mmol) foi absorvido em DCM seco (7 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A piridina (0,145 ml, 1,796 mmol) depois cloreto de acetila (0,064 ml, 0,898 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. O cloreto de acetila (0,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (40 ml) e bicarbonato de sódio saturado (20 ml). A camada orgânica foi extraída e lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) e depois secada em uma frita hidrofóbica, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo verde. O resíduo foi depois dissolvido em água, com uma quantidade pequena de MeOH para ajudar a dissolução. O carbonato de potássio (83 mg, 0,599 mmol) foi depois adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A camada aquosa foi depois extraída duas vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas em uma frita hidrofóbicas e evaporadas a vácuo para produzir um resíduo verde. O produto bruto foi absorvido no mínimo de DCM e aplicado a cartucho de sílica de 25 g e eluído com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (128,2 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 min, [MH]+ = 370. Intermediário 113: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)-carbonil)- amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-8-iltrifluorometano- sulfonato

[00392] A uma solução ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-8-oxo-1,2,3,4, 7,8-hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para um preparação ver o Intermediário 112, 128,2 mg, 0,347 mmol) em piridina (4 ml) a 0°C foi rapidamente adicionado anidreto trifluorometanossulfônico (0,076 ml, 0,451 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 2 horas. O anidreto trifluorometanossulfônico (0,030 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora. A solução foi depois vertida em um funil de separação contendo água (25 ml). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em uma frita hidrofóbicas e concentrada sob vácuo para produzir um óleo laranja. Este óleo foi carregado em um cartucho de sílica de 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido laranja (154,3 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+ = 502. Intermediário 114: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidro-1,7- naftiridin-1 (2H)-il)etanona

[00393] Trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4- ((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1,7-naftiridin-8-ila (para uma preparação ver, Intermediário 113, 154,3 mg, 0,308 mmol) foi dissolvido em MeOH (6 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (50°C, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (108,5 mg). LCMS (2 minutos pH alto): Rt = 0,49 min, [MH]+ = 220. Intermediário 115: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8- hexaidro1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00394] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de ciclopropano- carbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) em DCM seco (12 ml) foi adicionado 3- aminopiridin-2(1H)-ona (282 mg, 2,480 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (62,0 mg, 0,248 mmol) em DCM seco (6 ml) e prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 520 mg, 2,72 mmol) em DCM seco (6 ml) foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C por 2 horas e agitada durante a noite na temperatura ambiente. O ciclopropanocarbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi aquecida a 40°C e agitada durante a noite. O ciclopropanocarbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 3 horas. O ciclopropanocarbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) e 3-aminopiridin-2(1H)-ona (282 mg, 2,480 mmol) foram depois adicionados e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 1,5 hora. O ciclopropanocarbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi agitada a 40°C por 2,5 horas. O ciclopropano- carbaldeído (0,221 ml, 2,48 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado a vácuo, o resíduo foi carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 10% de (amônia 2 M em MeOH) em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido branco/verde (238,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 min, [MH]+ = 354. Intermediário 116: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo- 1,2,3,4,7,8- hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00395] ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-8-oxo-1,2,3,4,7,8-hexaidro- 1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 115, 238,4 mg, 0,675 mmol) foi absorvido em DCM seco (7 ml) sob nitrogênio na temperatura ambiente. A piridina (0,177 ml, 2,188 mmol) depois cloreto de acetila (0,058 ml, 0,809 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. O cloreto de acetila (0,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O cloreto de acetila (0,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 minutos. O cloreto de acetila (0,5 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (40 ml) e bicarbonato de sódio saturado (20 ml). A camada orgânica foi extraída e lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml) e depois secada em uma frita hidrofóbica e concentrada sob vácuo. O resíduo foi depois dissolvido em água (20 ml), com uma quantidade pequena de MeOH para ajudar a dissolução. O carbonato de potássio (93 mg, 0,675 mmol) foi depois adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (3 x 30 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em uma frita hidrofóbicas e evaporadas a vácuo. O produto bruto foi absorvido na quantidade mínima de DCM e aplicado a cartucho de sílica de 25 g e eluído com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (140 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 min, [MH]+ = 396. Intermediário 117: Trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1- acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,7-naftiridin-8-il

[00396] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 8-oxo-1,2,3,4,7,8- hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 116, 140 mg, 0,354 mmol) em piridina (4 ml) a 0°C foi rapidamente adicionado anidreto trifluorometanossulfônico (0,078 ml, 0,460 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 75 minutos. Anidreto trifluorometanossulfônico (0,078 ml, 0,460 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas. A solução foi depois vertida em um funil de separação contendo água (25 ml). A mistura foi extraída com DCM (3 x 20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em uma frita hidrofóbicas e concentradas sob vácuo para produzir um óleo laranja. Este óleo foi carregado em um cartucho de sílica de 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (185,7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,22 min, [MH]+ = 528. Intermediário 118: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4 diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00397] Trifluorometanossulfonato rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzil -óxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetrahidro1,7-naftiridin-8- ila (para uma preparação ver, Intermediário 117, 151,7 mg, 0,288 mmol) foi dissolvido em MeOH (6 ml) e foi depois passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (50°C, modo H2 completo) para dar um filtrado incolor. Este filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (100,7 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,59 min, [MH]+ não observado. Intermediário 119: ((2S,3S,4R)-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4,7,8-hexa- hidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00398] Sob uma atmosfera de nitrogênio, butiraldeído (0,39 ml, 4,33 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 3-aminopiridin-2(1H)-ona (400 mg, 3,63 mmol) em DCM anidro (10 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora depois esfriada até 0°C. À solução foi adicionada hidrogeno fosfato de difenila (90 mg, 0,360 mmol) em DCM anidro (5 ml) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 770 mg, 4,03 mmol) em DCM anidro (5 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação em 21 horas. A mistura de reação foi lavada com NaOH aq. 2 M (10 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (15 ml) e depois secadas através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar um resíduo branco amarelado. O resíduo foi carregado em CHCl3 e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM em 14 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (691 mg, 1,944 mmol, 53,5%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 min, [MH]+ = 356. Intermediário 120: ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4, 7,8-hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00399] Uma solução de ((2S,3S,4R)-3-metil-8-oxo-2-propil-1,2,3,4, 7,8-hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 119, 691 mg, 1,944 mmol) e piridina (0,47 ml, 5,81 mmol) em clorofórmio anidro (10 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,16 ml, 2,250 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. O cloreto de acetila (0,5 eq., 80 μl) foi adicionado à mistura de reação depois de 16 horas e depois de 18 horas. A mistura de reação foi deixada agitar durante o final de semana. Depois de 3 dias DMAP (0,1 eq) foi adicionado à mistura de reação, seguido pelo cloreto de acetila (0,5 eq., 80 μl). Depois de 30 horas, a mistura de reação foi aquecia até 60°C durante a noite. A temperatura foi aumentada para 70°C. Depois de 16 horas, cloreto de acetila (3 eq. 0,48 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e mais piridina (3 eq. 0,47 ml, 5,81 mmol) e cloreto de acetila (2 eq. 0,32 ml) foram adicionados. Depois de 2 horas, mais cloreto de acetila (2 eq. 0,32 ml) foi adicionado. Depois de 5 horas, DMAP (0,1 eq, 25 mg) foi adicionado à mistura. Depois de 6,5 horas, a mistura de reação foi diluída com DCM (5 ml) depois lavada com HCl aq. 2 M (10 ml) seguido pelo NaHCO3 sat. aq. (10 ml) depois água (10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o resíduo (672 mg) foi carregado em CHCl3 e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um óleo incolor que solidificou (142 mg, 0,357 mmol, 18%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 min, [MH]+ = 398. Intermediário 121: Trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1- acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-2-propil1,2,3,4-tetraidro- 1,7-naftiridin-8-ila

[00400] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-3-metil-8-oxo-2- propil-1,2,3,4,7,8-hexaidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 120, 140 mg, 0,352 mmol) em piridina (4 ml) foi adicionado anidrido tríflico (89 μl, 0,527 mmol). A solução foi agitada a 0°C por 5 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. (Um adicional de 1 eq. de anidrido tríflico (89 μl, 0,527 mmol) foi adicionado depois 1 hora e 4 horas). A mistura de reação foi extinta pela adição de água (5 ml) e agitada por 15 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com DCM (3 x 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar um resíduo marrom claro que foi carregado em DCM e purificado em cartucho de sílica de 25 g usando um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em cicloexano em 14 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um óleo amarelo (159 mg, 0,300 mmol, 85% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,24 min, [MH]+ = 530. Intermediário 122: rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-3-metil-2-propil-3,4- diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00401] Uma solução de trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)- 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-metil-2-propil-1,2,3,4-tetraidro-1,7- naftiridin-8-ila (para uma preparação ver, Intermediário 121, 156 mg, 0,295 mmol) em MeOH (5 ml) foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 50°C, modo H2 completo, taxa de fluxo de 1 ml/min) e Pd a 10%/C de CatCart 30 como o catalisador (4 passagens através do cubo H no total). O eluente foi depois evaporado a vácuo. O resíduo incolor foi colocado em suspensão em DCM e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco (54 mg, 0,218 mmol, 74%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,40 min, [MH]+ = 248. Intermediário 123: rac-(2S,3S)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-ila acetato

[00402] A um frasco contendo rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 894 mg, 3,66 mmol) em ácido acético (10 ml, 175 mmol) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (808 mg, 11,71 mmol) em água (3 ml) às gotas, com um banho de água fria para ajudar no resfriamento. Houve uma mudança de cor imediata de verde para amarelo. A reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída ainda com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secados e concentrados a vácuo para produzir um óleo amarelo (1,05 g, 3,65 mmol, 100%) que também conteve 25% de hidroxila livre. Esta mistura de produto não foi purificada e usada bruta na desproteção subsequente. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 min, [MH]+ = 288. Intermediários 124a & 124b: rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-hidróxi-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (120a) & rac-1-((2S,3S,4S)-2- ciclopropil-4-hidróxi-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (120b)

[00403] A um frasco contendo acetato de rac-(2S,3S)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-ila (para uma preparação ver, Intermediário 123, 1,05 g, 3,65 mmol) em etanol (14 ml) foi adicionado hidróxido de potássio (0,267 g, 4,75 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre água (20 ml) e DCM (20 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa lavada com mais DCM. A suspensão orgânica combinada foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia cintilante em um cartucho de sílica (10 g). O mesmo foi eluído com 0 a 60% de EtOAc/ cicloexano. As frações apropriadas foram concentrada a vácuo para produzir rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-hidróxi-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (434 mg, 1,769 mmol, 48%) como um óleo amarelo que cristalizou no repouso. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 min, [MH]+ = 246.

[00404] Um segundo conjunto de elução das frações também foi coletado e concentrado a vácuo para produzir rac-1-((2S,3S,4S)-2-ciclopropil- 4-hidróxi-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona como um óleo amarelo claro que cristalizou no repouso (70 mg, 0,285 mmol, 8%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 min, [MH]+ = 246. Intermediário 125: bromidreto de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00405] Uma mistura agitada de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 3,996 g, 8,74 mmol) e Paládio, 10% em peso (base seca) em carbono ativado, úmido, Degussa tipo E101 NE/W (0,828 g, 7,78 mmol) em etanol (100 ml) e acetato de etila (70 ml) foi hidrogenada com agitação vigorosa sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi filtrada sob nitrogênio através de um auxiliar de filtração de almofada de celite e a torta de filtro lavada com etanol (3 x 50 ml). O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e secado para dar o produto desejado (2,488 g, 7,65 mmol, 88%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,49 min, [M]+ = 228 (perda de NH2). Intermediário 126: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00406] O ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 76 500 mg, 1,181 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (20 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (0,455 ml, 5,91 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi tratada com mais TFA (0,182 ml, 2,362 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi concentrada e eluído através de um NH2 SPE (10 g) com MeOH, a fração de MeOH foi concentrada e secada para dar o produto como um sólido branco (352 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 min, [M]+ = 306, 308 (perda de NH2-). Intermediário 127: 3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzilcarbamato de rac-terc-butila

[00407] Em um tubo de teste rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil- 3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, o Intermediário 14,141 mg, 0,491 mmol) terc-butóxido de sódio (79 mg, 0,819 mmol), Pd2(dba)3 (18,74 mg, 0,020 mmol) e DavePhos (16,11 mg, 0,041 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml). O tubo foi colocado em um reator de estufa e aquecido a 100°C por 2 horas. A reação foi incompleta assim mais 3-bromobenzilcarbamato de terc-butila (141 mg, 0,491 mmol), terc-butóxido de sódio (79 mg, 0,819 mmol), Pd2(dba)3 (18,74 mg, 0,020 mmol) e DavePhos (16,11 mg, 0,041 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 100°C por mais 1 hora. A mistura de reação foi esfriada e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como óleo amarelo (165 mg). Este foi apenas de ~ 75% puro, mas foi levado como tal para a reação subsequente. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 min, [MH]+ = 450. Intermediário 28: rac-metil-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzoato

[00408] O Pd2(dba)3 (107 mg, 0,117 mmol), DavePhos (92 mg, 0,233 mmol) e terc-butóxido de sódio (168 mg, 1,750 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 a 5 ml. A este foram adicionados 4- bromobenzoato de metila (251 mg, 1,166 mmol), seguido por uma fina suspensão de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 142,5 mg, 0,583 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. O vaso de reação foi resselado e aquecido em um aquecedor de micro-onda por um adicional de 20 minutos a 140°C. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrado a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo. O material bruto foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica cintilante de 10 g, e eluído em 0% a 35% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo (51,2 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,12 min, [M]+ = 228 (perda de NHC6H4CO2Me-). Intermediário 129: but-2-en-1-ilcarbamato de (E)-terc-butila

[00409] (E)-but-2-en-1-amina (300 mg, 4,22 mmol) foi dissolvida em diclorometano (DCM) (7 ml) e esfriada até 0°C, trietilamina (0,882 ml, 6,33 mmol), seguida pelo Boc-anidrido (1,077 ml, 4,64 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite e deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente conforme o gelo fundiu. A solução NH4Cl (20 ml) foi adicionada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 20 ml) e os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo incolor. Este foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica SNAP de 25 g. Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 > 100% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (706 mg, 4,12 mmol, 98%). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,97 min, [MH]+ não observado. Intermediário 130: but-l-en-l-ilcarbamato de terc-butila

[00410] O but-2-en-1-ilcarbamato de (E)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 129, 300 mg, 1,752 mmol) foi colocado em um frasco resistente à microonda junto com o hidreto de tris(trifenilfosfino)ródio (I) carbonila (40,2 mg, 0,044 mmol) e tetraidrofurano (THF) (15 ml), N2 foi borbulhado e o frasco selado e irradiado em um microonda a 80°C por 2 horas. A reação foi tratada com trietilamina (0,012 ml, 0,088 mmol) e esfriada até -70°C, a reação foi filtrada nesta temperatura e depois concentrada a vácuo para dar um óleo marrom. Este óleo foi purificado usando uma coluna de sílica de 25 g, eluindo com: 0 a -20% de EtOAc:cicloexano. Dois picos que eluem próximos (pela TLC visualizados com ninhidrina) foram coletados juntos e concentrados a vácuo para produzir um óleo incolor (160 mg, 0,934 mmol, 53,3%). LCMS nPico/íon de massa observada. Intermediário 131: ((2S,3S,4R)-2,3-dietil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)- carbamato de rac-terc-butila

[00411] A uma solução de anilina (0,085 ml, 0,934 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (3 ml) foi adicionado propionaldeído (0,074 ml, 1,028 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por ~ 2 horas depois esfriada até 0°C (banho de gelo). À mistura foi adicionado primeiro hidrogeno fosfato de difenila (23,38 mg, 0,093 mmol), seguido pelo but-1-en-1-ilcarbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 130, 160 mg, 0,934 mmol) em diclorometano (DCM) (0,6 ml). A agitação foi continuada a 0°C e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi deixada agitar durante a noite e a reação foi interrompida pela adição de solução aquosas de NaHCO3 (10 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica de 25 g. Este foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a > 10% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (66,8 mg, 0,219 mmol, 23,48%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 305. Intermediário 132: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dietil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00412] O ((2S,3S,4R)-2,3-dietil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il) carbamato de rac-terc-butila (por uma preparação ver, Intermediário 131, 67 mg, 0,220 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (2 ml) e tratado com DIPEA (0,081 ml, 0,462 mmol) e cloreto de acetila (0,031 ml, 0,440 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada até uma goma e purificada usando uma coluna de sílica de 10 g, eluindo com 0 a 35% de EtOAc:cicloexano, um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto como um óleo incolor (76 mg, 0,219 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 347. Intermediário 133: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dietil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00413] O ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dietil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 132, 76 mg, 0,219 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (1 ml), tratado com TFA (250 μl, 3,24 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas, A reação foi concentrada, absorvida em MeOH e adicionada a um cartucho SCX (2,5 g). O MeOH (3 CVs) foi eluído e o produto depois eluído em NH3 2 M em MeOH (3 CV). Estas frações foram concentradas para produzir o produto desejado como um óleo incolor 44 mg, 0,179 mmol, 81%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 min, [MH]+ = 230 (perda de NH2-). Intermediário 134: (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila

[00414] 2-(Metilamino)etanol (5,32 ml, 66,6 mmol) foi dissolvido em diclorometano seco (DCM) (30 ml). Boc2O (17,00 ml, 73,2 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação agitada sob N2 na temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por um adicional de 2 dias. A mistura de reação foi diluída com água, a camada orgânica separada e a camada aquosa ainda extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (13,29 g, 76 mmol, 114%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 min, [MH]+ = 176. Intermediário 135: metil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol -1 -il)etil)carbamato de terc-butila

[00415] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (3,964 g, 20,43 mmol), DIAD (4,42 ml, 22,47 mmol), trifenilfosfina (5,89 g, 22,47 mmol) e (2-hidroxietil)(metil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 134, 3,58 g, 20,43 mmol) foram dissolvidos em THF a 0°C sob nitrogênio por 48 horas. A mistura de reação foi concentrada e o óleo laranja triturado com éter dietílico. O precipitado sólido foi removido pela filtração e lavado com mais éter dietílico. O filtrado foi concentrado para dar 12,45 g de óleo laranja espesso bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (cartucho de 220 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano em 13 CVs, coletando todas as frações). As frações de produto foram combinadas para dar o produto (4,29 g, 12,21 mmol, 59,8%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 min, [MH]+ = 352. Intermediário 136: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1- il)etil)(metil)carbamato de rac-terc-butila

[00416] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 542 mg, 1,185 mmol), metil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 135, 500 mg, 1,422 mmol), PdCl2(dppf) (130 mg, 0,178 mmol) e carbonato de potássio (491 mg, 3,56 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) e água (1 ml) foram selados em um frasco de microonda e aquecidos em um microonda a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 120°C por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e camada aquosa ainda extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar 1,23 g de resíduo marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (cartucho de 50 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano em 660 ml) para dar o produto (408 mg, 0,678 mmol, 57,2%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+ = 602. Intermediário 137: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)carbamato de rac-terc-butila

[00417] (2-(4-((2R,3S,4S)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)- carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 136, 364 mg, 0,605 mmol) foi colocado em suspensão em etanol (4 ml). O acetato de etila (15 ml) foi adicionado embora a mistura de reação permanecesse amplamente uma suspensão e formiato de amônio (381 mg, 6,05 mmol) e Pd a 10%/C (50 mg, 0,470 mmol) foram adicionados e a mistura de reação aquecida ao refluxo por 1 hora e 40 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite (2,5 g). A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 5 g equilibrado com MeOH. Este foi eluído com MeOH (50 ml) seguido pelo NH3 2 M em MeOH (50 ml). As frações de amônia foram combinadas e concentradas para dar o produto (209 mg, 0,447 mmol, 73,9%) como um óleo marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 min, [MH]+ = 568. Intermediário 138: (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)- metil)carbamato de rac-terc-butila

[00418] 4-bromobenzonitrila (37,7 mg, 0,207 mmol), DavePhos (16,29 mg, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (18,96 mg, 0,021 mmol) e terc-butóxido de sódio (29,8 mg, 0,311 mmol) foram adicionados a um frasco de microonda de 0,5 ml a 2 ml. A este foi adicionado (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)- carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 137, 48,4 mg, 0,104 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml). O vaso foi selado e aquecido em um aquecedor de micro-onda até 120°C por 40 minutos. O vaso foi resselado e aquecido até 120°C por um adicional de 30 minutos. Mais 0,2 eq de Pd2(dba)3 e 0,4 eq de DavePhos foram adicionados, o vaso resselado e a mistura aquecida a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavado com acetato de etila e concentrado a vácuo para produzir um vidro laranja escuro. O material bruto foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica cintilante de 25 g, e eluído em 0% a 30% de acetato de etila em cicloexano. A coluna foi re-eluída com 5 CVs de NH3 2 M a 10% em diclorometano. O eluente foi coletado e evaporado a vácuo. As amostras foram dissolvidas em MeOH: DMSO 1:1 1 ml e purificadas pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (11,6 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 569. Intermediário 139: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00419] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 500 mg, 1,093 mmol) foi absorvido em 1,4-dioxano (30 ml):água (10 ml) e tratado com 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,367 ml, 2,186 mmol), PdCl2(dppf) (64,0 mg, 0,087 mmol) e carbonato de potássio (332 mg, 2,405 mmol). A solução laranja resultante foi deixada agitar a 85°C sob N2 por 2 horas, A reação foi concentrada para remover dioxano e foi particionada entre água e DCM, a camada aquosa foi extraída com EtOAc, e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo marrom. Este óleo foi purificado usando uma coluna de sílica de 25 g, eluído de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. Nada foi eluído de modo que a coluna foi conduzida mais uma vez com 50 a 100% de EtOAc:cicloexano, um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (335 mg) como um sólido branco. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,03 min, [MH]+ = 503. Intermediário 140:rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2- metoxietil)-1H - pirazol-4-il) -3 -metil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona

[00420] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 139, 335 mg, 0,667 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, 1 ml/min taxa de fluxo) e Pd a 10%/C de CatCart 30 como o catalisador, conduzindo através do cubo H três vezes. A reação foi concentrada e secada para dar o produto (207 mg) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,60 min, [M]+ = 352 (perda de NH2-). Intermediário 141: ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00421] Uma solução de 4-fluoroanilina (1,004 ml, 10,46 mmol) e o acetaldeído (0,588 ml, 10,46 mmol) em DCM (10 ml) foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogeno fosfato de difenila (0,262 g, 1,046 mmol) e prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 2 g, 10,46 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com DCM (10 ml), lavada com água (2 x 20 ml) e secada através de uma frita hidrofóbica. O material bruto em DCM foi aplicado a um cartucho instantâneo de sílica de 100 g e purificado em um gradiente de 0 a 40% cicloexano/acetato de etila em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (1,4 g, 4,26 mmol, 41%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 min, [MH]+ = 329. Intermediário 142: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato benzila racêmico

[00422] A uma solução de ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 141, 1,4 g, 4,26 mmol) e piridina (1,034 ml, 12,79 mmol) em DCM (20 ml) agitada sob nitrogênio a 0°C foi adicionado cloreto de acetila (0,455 ml, 6,40 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 10 minutos depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura de reação foi lavada com água (2 x 20 ml) e a camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (1,5 g, 4,05 mmol, 95%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,04 min, [MH]+ = 371. Intermediário 143: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00423] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 142, 1,5 g, 4,05 mmol) em etanol (40 ml) foi hidrogenado usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, modo H2 completo , taxa de fluxo de 1 ml/min) e Pd a 10%/C como um catalisador. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (950 mg, 4,02 mmol, 99%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,41 min, [MH]+ = 237. Intermediário 144: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00424] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,222 ml, 2,97 mmol) em diclorometano (DCM) (6 ml) foi adicionada 4-fluoroanilina (0,256 ml, 2,70 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 30 minutos antes uma solução de hidrogeno fosfato de difenila 67,5 mg, 0,270 mmol) em diclorometano (DCM) (2 ml) foi adicionada e a mistura esfriada até 0°C (banho de gelo). Uma solução de prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 516 mg, 2,70 mmol) em diclorometano (DCM) (2 ml) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 0°C sob nitrogênio e foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante às 17 horas subsequentes. A mistura foi carregada diretamente em um cartucho de gel de sílica de 50 g que foi eluído com um gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado (610 mg, 1,721 mmol, 63,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 min, [MH]+ = 355. Intermediário 145: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00425] Uma solução de ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 145, 1,173 g, 3,31 mmol) e piridina (0,803 ml, 9,93 mmol) Diclorometano Anidro (DCM) (20 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,282 ml, 3,97 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação, diluída com DCM (30 ml) e lavada com HCl aq. 1 M (50 ml) seguida pelo NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido (1,29 g). Este foi puro o bastante para o uso nas etapas subsequentes. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 397. Intermediário 146: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00426] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 146, 1,29 g, 3,25 mmol) em etanol (30 ml) foi passada através de um hidrogenador de fluxo de cubo H de Thales adaptado com um CatCart de Pd a 10%/C em uma taxa de 1 ml/min no modo H2 completo. Depois de 1 passagem a reação foi incompleta de modo que a solução foi passada através do reator uma segunda vez. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar o produto como um sólido amarelo claro (955 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,50 min, [M]+ = 246 (perda de NH2-). Intermediário 147: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00427] Sob nitrogênio, 4-bromoanilina (2 g, 11,63 mmol) e o acetaldeído (0,975 ml, 17,44 mmol) foram dissolvidos em DCM (40 ml) e agitados na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e o hidrogeno fosfato de difenila (0,291 g, 1,163 mmol) em DCM (5 ml) e prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 74, 2,193 g, 13,95 mmol) em DCM (5 ml) foram sequencialmente adicionados. A reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar o bruto. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 100 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 20% de EtOAc/cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como um sólido amarelo (1,32 g). As frações levemente menos puras também foram combinadas e evaporadas para dar um segundo lote como um sólido amarelo (322 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 355, 357. Intermediário 148: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00428] ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 148, 1,642 g, 4,62 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (40 ml) e tratado com DIPEA (1,695 ml, 9,71 mmol) e cloreto de acetila (0,657 ml, 9,24 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada até uma goma, absorvida em DCM e adicionada a um cartucho de sílica (100 g) e purificado usando cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 40% de EtOAc/cicloexano, um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (1,05 g, 2,64 mmol, 57,2%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 min, [MH]+ = 397. Intermediário 149: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila

[00429] 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (317 mg, 1,510 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 149, 400 mg, 1,01 mmol) e carbonato de césio (984 mg, 3,02 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (20 ml) e água (2 ml). A mistura de reação foi tratada com Pd(PPh3)4 (116 mg, 0,101 mmol) depois agitada a 80°C por 3 horas. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa ainda extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 depois concentrada a vácuo para dar um óleo escuro. O óleo escuro foi purificado pela cromatografia de sílica, eluindo com 0 a 80% de Gradiente de solvente de EtOAc/cicloexano para dar o produto desejado como uma espuma amarela (416 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 min, [MH]+ = 401. Intermediário 150: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1 (2H) -il)etanona

[00430] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran- 4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 150, 416 mg, 1,039 mmol) em DCM (10 ml) foi tratada com TFA (5 ml, 64,9 mmol) e a mistura deixada agitar durante a noite depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo marrom resultante foi dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna de SPE de amino-propila de 10 g que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado como uma goma amarela clara (303 mg, 97%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,55 min, [M]+ = 284 (perda de NH2-). Intermediário 151: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00431] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 3, 0,55 g, 1,275 mmol), 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,402 g, 1,913 mmol) e carbonato de césio (1,246 g, 3,83 mmol) foram agitados em 1,4-dioxano (15 ml) e água (1,5 ml) e tratados com tetracis paládio (0,147 g, 0,128 mmol). A reação foi aquecida sob refluxo. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi particionada entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada para dar o produto bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 50 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo para deixar o produto como um sólido amarelo claro (450 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,04 min, [MH]+ = 435. Intermediário 152: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00432] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran- 4-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 152, 450 mg, 1,036 mmol) em etanol (10 ml) foi passado através de um hidrogenador de fluxo de cubo H de Thales adaptado com um CatCart de Pd a 10%/C em uma taxa de 1 ml/min no modo H2 completo . A mistura de reação foi passada através do reator duas vezes. Depois o solvente foi removido sob pressão reduzida para deixar o produto como um sólido branco (225 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,52 min, [M]+ = 286 (perda de NH2-). Intermediário 153: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2- etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00433] 2-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (163 mg, 0,778 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 9, 231 mg, 0,519 mmol), carbonato de césio (507 mg, 1,556 mmol) foram colocada em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e água (1 ml) e foram tratados com Pd(PPh3)4 (30,0 mg, 0,026 mmol). A reação foi deixada agitar a 80°C sob N2 por 16 horas. A solução de reação foi particionada entre acetato de etila (35 ml) e água (35 ml) e as camadas separadas, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (35 ml) e as camadas orgânicas combinadas. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml) e passados através de uma frita hidrofóbica antes de serem concentrados a vácuo para dar 388 mg de óleo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 55% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (172 mg, 0,383 mmol, 73,9%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,08 min, [MH]+ = 449. Intermediário 154: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00434] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-etil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 154, 170 mg, 0,379 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml). A solução foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart de Pd a 10%/C como o catalisador. A solução foi deixada circular através do cubo H nos mesmos ajustes por 40 minutos. Depois de um adicional de 1,5 hora a mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar 143 mg de produto bruto como um sólido amarelo. A amostra foi carregada em metanol e purificada pela SPE no ácido sulfônico (SCX) 2 g usando um sequencial de solventes de metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar 113 mg de um sólido branco amarelado. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (10 g, eluindo com 0 a 5% de amônia metanólica/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (114 mg, 0,360 mmol, 95%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 min, [MH]+ = 300 (perda de NH2-). Intermediário 155: 4-((2S,3R,4R)-1-acelil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila

[00435] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, intermediário 3, 1 g, 2,318 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,075 g, 3,48 mmol), carbonato de césio (2,266 g, 6,96 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,268 g, 0,232 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) e água (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e redissolvida em DCM (20 ml) que foi lavada com água (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e aplicada a uma coluna de sílica de 100 g e purificada em um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (1,12 g, 2,10 mmol, 91%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,24 min, [MH]+ = 534. Intermediário 156: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00436] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 156, 1,1245 g, 2,107 mmol) em etanol (40 ml) foi hidrogenado usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, modo H2 completo, taxa de fluxo de 1 ml/min) e Pd a 10%/C como um catalisador. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e dissolvida em etanol (10 ml) e Pd a 10%/C (1,1245 g, 10,57 mmol) foi adicionado. A reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de H2 por 16 horas depois filtrada através de celite, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para dar o composto do título (700 mg, 1,743 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 min, [MH]+ = 402. Intermediário 157: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00437] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 60 mg, 0,149 mmol), DavePhos (5,88 mg, 0,015 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (25,9 mg, 0,149 mmol), Pd2(dba)3 (6,84 mg, 7,47 μmol) e terc-butóxido de sódio (28,7 mg, 0,299 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (23 mg, 0,047 mmol, 31%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 min, [MH]+ = 494. Intermediário 158: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00438] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 100 mg, 0,249 mmol), DavePhos (9,80 mg, 0,025 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (43,8 mg, 0,249 mmol), Pd2(dba)3 (11,40 mg, 0,012 mmol) e terc-butóxido de sódio (47,9 mg, 0,498 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e as amostras foram dissolvidas em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificadas pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (67 mg, 0,135 mmol, 54,2%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+ = 497. Intermediário 159: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00439] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 100 mg, 0,249 mmol), DavePhos (9,80 mg, 0,025 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (42,8 mg, 0,249 mmol), Pd2(dba)3 (11,40 mg, 0,012 mmol) e terc-butóxido de sódio (47,9 mg, 0,498 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (55 mg, 0,112 mmol, 45%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 min, [MH]+ = 493. Intermediário 160: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00440] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 50 mg, 0,125 mmol), DavePhos (4,90 mg, 0,012 mmol), 4-bromobenzonitrila (27,2 mg, 0,149 mmol), Pd2(dba)3 (5,70 mg, 6,23 μmol) e terc-butóxido de sódio (23,93 mg, 0,249 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (20 mg, 0,040 mmol, 32,0%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 min, [MH]+ = 503. Intermediário 161: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00441] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 65 mg, 0,162 mmol), 6-fluoro- nicotinonitrila (39,5 mg, 0,324 mmol), e DIPEA (0,057 ml, 0,324 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (1,5 ml) foi aquecida em um microonda a 200°C por 30 minutos. A mistura de reação foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (21 mg, 0,042 mmol, 25,8% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 504. Intermediário 162: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metil- carbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1- carboxilato de rac-terc-butila

[00442] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 55 mg, 0,137 mmol), DavePhos (5,39 mg, 0,014 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (35,2 mg, 0,164 mmol), Pd2(dba)3 (6,27 mg, 6,85 μmol) e terc-butóxido de sódio (26,3 mg, 0,274 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (15 mg, 0,028 mmol, 20,48%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 min, [MH]+ = 535. Intermediário 163: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metóxi- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidro- piridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila

[00443] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionado 4-((2S,3R,4R)- 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 81, 250 mg, 0,587 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0,087 ml, 0,705 mmol), DavePhos (88 mg, 0,223 mmol), Pd2(dba)3 (102 mg, 0,112 mmol) e terc-butóxido de sódio (169 mg, 1,762 mmol). A este foi adicionado 1,4-dioxano (5 ml) e a solução foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 5 minutos. A mistura foi depois aquecida por 2 horas a 90°C sob nitrogênio. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada através com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um óleo laranja escuro. O produto bruto foi absorvido em DCM e purificado em cartucho de sílica de 25 g pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 50% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma branca amarelada (202 mg, 0,379 mmol, 64,6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,33 min, [MH]+ = 533. Intermediário 164: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridin-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila

[00444] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionado 4-((2S,3R,4R)- 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 81, 200 mg, 0,470 mmol), 4-bromobenzonitrila (103 mg, 0,564 mmol), DavePhos (74,0 mg, 0,188 mmol), Pd2(dba)3 (86 mg, 0,094 mmol) e terc-butóxido de sódio (135 mg, 1,410 mmol). A este foi adicionado 1,4- dioxano (4 ml), e a solução foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 5 minutos. A mistura foi depois aquecida por 2 horas a 90°C sob nitrogênio. O aquecimento foi continuado durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. O produto bruto foi absorvido em DCM e purificado em cartucho de sílica de 25 g pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 50% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas (que conteve algumas impurezas menores) foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma branca amarelada (93,2 mg, 0,177 mmol, 37,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,27 min, [MH]+ = 527. Intermediário 165: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- (metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidro- piridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila

[00445] Em um tubo de teste 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 81, 200 mg, 0,470 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (121 mg, 0,564 mmol), terc- butóxido de sódio (90 mg, 0,940 mmol), Pd2(dba)3 (21,52 mg, 0,023 mmol) e DavePhos (18,50 mg, 0,047 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml). A solução foi agitada e aquecida a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi depois filtrada através de celite lavando com dioxano extra. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 5% de amônia metanólica 2 M em dicloro- metano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como uma espuma amarela (110 mg). As frações menos puras também foram reunidas e concentradas para dar o produto. Este foi purificado usando MDAP (Fórmico). A evaporação das frações desejadas deu o produto como um sólido branco (10 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 min, [MH]+ = 559. Intermediário 166: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidro- piridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila

[00446] Em um tubo de teste 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 81, 200 mg, 0,470 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (98 mg, 0,564 mmol), terc- butóxido de sódio (90 mg, 0,940 mmol), Pd2(dba)3 (21,52 mg, 0,023 mmol) e DavePhos (18,50 mg, 0,047 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (4 ml). A solução foi agitada e aquecida a 100°C por 2 horas.

[00447] A mistura de reação foi deixada esfriar e foi depois filtrada através de celite lavando com dioxano extra. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 5% de amônia metanólica 2 M em diclorometano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como um óleo amarelo (10 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 min, [MH]+ = 518. Intermediário 167: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino- 1(2H)-carboxilato de rac - terc-butila

[00448] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 164, 78 mg, 0,15 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A amostra foi deixada passar por um ciclo através do cubo H por 30 minutos. A reação foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi usado na seguinte etapa sem outra purificação. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 529. Intermediário 168: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- (metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-yppiperidino-1- carboxilato de rac-terc-butila

[00449] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metil- carbamoil)fenil)amino-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H) -carboxilato de terc butila (para uma preparação ver, Intermediário 165, 78 mg, 0,140 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A amostra foi deixada passar por um ciclo através do cubo H por 30 minutos e a mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em uma mistura 1:1 de DMSO/MeOH e foi purificado via MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto um óleo incolor viscoso (35 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 561. Intermediário 169: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00450] Uma solução agitada de prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)- benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1,18 g, 6,17 mmol), 4- morfolinoanilina (1,00 g, 5,61 mmol) e o acetaldeído (0,472 ml, 8,42 mmol) em DCM (45 ml) sob nitrogênio foi esfriada usando um banho de gelo/água por 15 minutos depois uma solução de hidrogeno fosfato de difenila (0,140 g, 0,561 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado às gotas à mistura de reação. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite depois lavada com NaHCO3 (aq., 100 ml) sat. e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida depois purificada pela coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em cicloexano, seguido pelo 50% de EtOAc em cicloexano para dar o produto desejado como um sólido branco (1,14 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,81 min, [MH]+ = 396. Intermediário 170: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00451] Uma solução de ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 169, 1,1 g, 2,78 mmol) e piridina (0,675 ml, 8,34 mmol) em DCM anidro (15 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,475 ml, 6,68 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas depois lavada com HCl 1 M (aq., 20 ml) seguido pelo NaHCO3 (aq., 20 ml) saturado e salmoura (20 ml). As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado como um sólido marrom claro (1,1 g, 90%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 min, [MH]+ = 438. Intermediário 171: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00452] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 70 mg, 0,212 mmol), DavePhos (8,36 mg, 0,021 mmol), Pd2(dba)3 (9,73 mg, 10,62 μmol), terc-butóxido de sódio (0,027 ml, 0,425 mmol) e 2-bromo-6-metóxi-piridina (47,9 mg, 0,255 mmol) em 1,4- dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 8 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (120 mg, 0,275 mmol, 92% puro) como uma goma marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,03 min, [MH]+ = 437. Intermediário 172: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00453] A um frasco contendo ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 9, 850 mg, 1,909 mmol) foi adicionado tolueno (25 ml) e o frasco evacuado e retroenchido com N2 (x 2). A este foi adicionado piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,711 ml, 3,82 mmol) e terc-butóxido de sódio (367 mg, 3,82 mmol) e a suspensão resultante depois teve N2 borbulhado através da mesma por ~ 5 minutos. DavePhos (75 mg, 0,191 mmol) e Pd2(dba)3 (175 mg, 0,191 mmol) foram depois adicionados e N2 foi borbulhado através da mistura de reação por um adicional de ~ 5 minutos. A reação foi depois aquecida até 110°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc (40 ml) e filtrada através de celite (10 g). O celite foi lavado com mais EtOAc (2 x 40 ml) e os orgânicos combinados concentrados a vácuo. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (100 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 50% (20% (NH3 2 M em MeOH)/DCM)/DCM. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma marrom (371 mg, 0,891 mmol, 46,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 min, [M]+ = 400 (perda de NH2-). Intermediário 173: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin -2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00454] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 172, 46 mg, 0,110 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi depois adicionado. A este foram adicionados 2-cloro-5-metilpirazina (28,4 mg, 0,221 mmol), terc-butóxido de sódio (21,23 mg, 0,221 mmol) e DavePhos (8,69 mg, 0,022 mmol) e a suspensão resultante depois teve N2 borbulhado através da mesma por ~ 5 minutos. O Pd2(dba)3 (20,22 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e N2 foi borbulhado através da mistura de reação por um adicional de ~ 5 min. A reação foi depois aquecida até 100°C por 30 minutos em um microonda. A reação foi depois reaquecida até 100°C em um microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite (2,5 g). O celite foi lavado com mais EtOAc (2 x 10 ml) e a solução resultante concentrada a vácuo. Este foi absorvido em MeOH/DMSO (1:1, 0,9 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir um vidro laranja (21,6 mg, 0,042 mmol, 38,5%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 min, [MH]+ = 509. Intermediário 174: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianoferwl)amino)-2-etil- 3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac- terc-butila

[00455] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 172, 46 mg, 0,110 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi depois adicionado. A este foram adicionados 4-bromobenzonitrila (40,2 mg, 0,221 mmol), terc-butóxido de sódio (21,23 mg, 0,221 mmol) e DavePhos (8,69 mg, 0,022 mmol) e a suspensão resultante depois teve N2 borbulhado através da mesma por ~ 5 minutos. O Pd2(dba)3 (20,22 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e N2 foi borbulhado através da mistura de reação por um adicional de ~ 5 minutos. A reação foi depois aquecida até 100°C por 30 minutos em um microonda. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite (2,5 g). O celite foi lavado com mais EtOAc (2 x 10 ml) e a solução resultante concentrada a vácuo. Este foi absorvido em MeOH/DMSO (1:1, 0,9 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir um vidro laranja (24 mg, 0,046 mmol, 42,0%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 min, [MH]+ = 518. Intermediário 175: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-(metil- carbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de rac-terc-butila

[00456] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 172, 46 mg, 0,110 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi depois adicionado. A este foram adicionados 4-bromo-N- metilbenzamida (0,047 ml, 0,221 mmol), terc-butóxido de sódio (21,23 mg, 0,221 mmol) e DavePhos (8,69 mg, 0,022 mmol) e a suspensão resultante depois teve N2 borbulhado através da mesma por ~ 5 minutos. O Pd2(dba)3 (20,22 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e N2 foi borbulhado através da mistura de reação por um adicional de ~ 5 minutos. A reação foi depois aquecida até 100°C por 30 minutos em um microonda. A reação foi depois reaquecida até 100°C em um microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite (2,5 g). O celite foi lavado com mais EtOAc (2 x 10 ml) e a solução resultante concentrada a vácuo. Este foi absorvido em MeOH/DMSO (1:1, 0,9 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir um vidro laranja (13 mg, 0,024 mmol, 21,42%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,04 min, [MH]+ = 550. Intermediário 176: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)- 2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00457] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 172, 37 mg, 0,089 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (1 ml) foi depois adicionada. A este foi adicionados 5- cloropirazino-2-carbonitrila (24,79 mg, 0,178 mmol), e DIPEA (0,047 ml, 0,266 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 150°C por 30 minutos em um microonda. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão diretamente em dois frascos de LCMS e foi depois purificada por 2 x MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma marrom (26,6 mg, 0,051 mmol, 57,6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 520. Intermediário 177: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)- 2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila

[00458] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 172, 37 mg, 0,089 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (1 ml) foi depois adicionada. A este foi adicionados 6- fluoronicotinonitrila (21,69 mg, 0,178 mmol), e DIPEA (0,047 ml, 0,266 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 150°C por 30 minutos em um microonda. A reação foi depois reaquecida até 150°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão diretamente em dois frascos de LCMS e foi depois purificada por 2 x MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma marrom (16,6 mg, 0,032 mmol, 36,0%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 519. Intermediário 178: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00459] A um frasco seco foram adicionados 2-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (52,3 mg, 0,261 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6- bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 99,5 mg, 0,218 mmol), terc-butóxido de sódio (41,8 mg, 0,435 mmol), Pd2(dba)3 (9,96 mg, 10,88 μmol) e DavePhos (8,56 mg, 0,022 mmol) sob nitrogênio. A este foi adicionado 1,4-dioxano (2 ml), e a solução foi agitada e desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos. A mistura foi aquecida até 90°C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna cintilante de sílica de 25 g, e eluído em 10% a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (48,4 mg, 0,084 mmol, 38,6%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,29 min, [MH]+ = 577. Intermediário 179: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00460] A um frasco de carrossel, evacuado e retroenchido com nitrogênio, foi adicionado Pd a 10%/C (35,7 mg, 0,034 mmol). A este foi adicionado uma solução de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 178, 48,4 mg, 0,084 mmol) em etanol (3 ml). O frasco foi deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g com etanol, e o eluente coletado. A solução eluída foi evaporada a vácuo para produzir um óleo cinza claro, transparente (37,7 mg, 0,085 mmol). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,87 min, [MH]+ = 443. Intermediário 180: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00461] A um frasco contendo (4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 179, 37,7 mg, 0,085 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) sob nitrogênio foi adicionado terc-butóxido de sódio (24,56 mg, 0,256 mmol), 4-bromobenzonitrila (18,60 mg, 0,102 mmol), Pd2(dba)3 (15,60 mg, 0,017 mmol) e DavePhos (13,41 mg, 0,034 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos, e depois aquecida até 90°C com agitação sob nitrogênio por ~ 2 horas, seguida pelo aquecimento a 45°C por ~ 64 horas. A mistura foi filtrada em cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica cintilante de 10 g e eluído pela cromatografia de gel de sílica em 0% a 25% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo pegajoso (25,4 mg, 0,021 mmol, 24,68%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 544. Intermediário 181: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00462] A um frasco seco foram adicionados 2-metilpiperazino-1- carboxilato de (R)-terc-butila (51,6 mg, 0,258 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6- bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 13, 98,2 mg, 0,215 mmol), terc-butóxido de sódio (41,3 mg, 0,429 mmol), Pd2(dba)3 (9,83 mg, 10,74 μmol) e DavePhos (8,45 mg, 0,021 mmol) sob nitrogênio. A este foi adicionado 1,4-dioxano (2 ml), e a solução foi agitada e desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos. A mistura foi aquecida até 90°C por 2 horas. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna cintilante de sílica de 25 g, e eluída pela cromatografia de gel de sílica em 5% a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (22,9 mg, 0,040 mmol, 18,49%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 1,29 min, [MH]+ = 577. Intermediário 182: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00463] A um frasco de carrossel, evacuado e retroenchido com nitrogênio, foi adicionado Pd a 10%/C (16,90 mg, 0,016 mmol). A este foi adicionada uma solução de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (R)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 181, 22,9 mg, 0,040 mmol) em etanol (1,2 ml). O frasco foi deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g com etanol, e o eluente coletado. A solução eluída foi evaporada a vácuo para produzir um óleo cinza claro, transparente (17,9 mg, 0,040 mmol). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 min, [M]+ = 426 (perda de NH2-). Intermediário 183: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de (R)-terc-butila

[00464] A um frasco contendo 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de (R)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 182, 17,9 mg, 0,040 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) sob nitrogênio foram adicionados 4-bromobenzonitrila (8,83 mg, 0,049 mmol), DavePhos (6,37 mg, 0,016 mmol), Pd2(dba)3 (7,41 mg, 8,09 μmol) e terc-butóxido de sódio (11,66 mg, 0,121 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos, e depois aquecida até 90°C com agitação sob nitrogênio por ~ 2 horas, e depois aquecida até 90°C com agitação sob nitrogênio por ~ 2 horas, seguida pelo aquecimento a 45°C por ~ 64 horas. A mistura foi filtrada em cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica cintilante de 10 g, e eluído pela cromatografia de gel de sílica com 0% a 35% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto (9,1 mg, 0,017 mmol, 41,4%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 544. Intermediário 184: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((5- metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino- 1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00465] A um frasco de microonda foi adicionado 4-((rac-2S,3R,4R)- 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 179, 37,7 mg, 0,085 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml). A este foram adicionados 2-cloro-5-metilpirazina (21,90 mg, 0,170 mmol), Pd2(dba)3 (15,60 mg, 0,017 mmol), terc-butóxido de sódio (24,56 mg, 0,256 mmol) e DavePhos (13,41 mg, 0,034 mmol). O vaso foi selado e aquecido em um aquecedor de micro-onda a 120°C por 40 minutos. A mistura de reação foi filtrada over um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO (1:1, 1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5,7 mg, 12,5%). LCMS Nenhum dado. Intermediário 185: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- (metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila

[00466] A um frasco seco sob nitrogênio foram adicionados 4-((rac- 2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 179, 40 mg, 0,090 mmol), DavePhos (14,23 mg, 0,036 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (23,22 mg, 0,108 mmol), terc-butóxido de sódio (26,1 mg, 0,271 mmol) e Pd2(dba)3 (16,55 mg, 0,018 mmol). Os sólidos foram dissolvidos em 1,4-dioxano (2 ml), e a mistura borbulhada com nitrogênio. A mistura foi depois aquecida a 90°C por ~ 2 horas. Mais porções de Pd2(dba)3 (0,2 eq.) e DavePhos (0,4 eq.) foram adicionadas, e a mistura continuada a agitar a 90°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada em cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1:1, 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5,6 mg, 11%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 576. Intermediário 186: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00467] A um vaso de microonda foi adicionado 4-((rac-2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 179, 40 mg, 0,090 mmol) e 6-cloronicotinonitrila (25,04 mg, 0,181 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (1 ml). A este foi adicionado DIPEA (0,047 ml, 0,271 mmol). O vaso foi selado e aquecido em um aquecedor de micro-onda até 150°C por 30 minutos. Mais porções de 6- cloronicotinonitrila (2 eq.) e DIPEA (3 eq.) foram adicionados, o vaso foi resselado e aquecido até 150°C por 30 minutos. O vaso foi resselado e aquecido até 200°C por 30 minutos. A mistura de reação foi transferida para um frasco de LCMS, e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (7,0 mg, 12,8%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 min, [MH]+ = 545. Intermediário 187: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00468] A uma solução de acetaldeído (0,292 ml, 5,23 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionada 4-amino-N-metilbenzamida (0,785 g, 5,23 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogeno fosfato de difenila (0,131 g, 0,523 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi adicionado seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1 g, 5,23 mmol) em DCM anidro (5 ml). A mistura foi depois deixada agitar por 1,5 hora. A mistura foi particionada entre 100 ml de DCM e 25 ml de NaHCO3 sat. As camadas orgânicas e aquosas foram combinadas e evaporadas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 30 ml de MeOH e filtrado. O filtrado foi aplicado a à uma coluna de gel de sílica de 100 g que foi depois secado em uma estufa a vácuo a 40°C. A coluna seca foi depois eluída com 0 a 8% de MeOH em DCM para produzir o produto bruto desejado, como um sólido branco (1,15 g), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 min, [MH]+ = 368. Intermediário 188: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00469] A uma solução de ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-(metilcarbamoil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 187, 1,15 g, 3,13 mmol), em DCM (35 ml) foram adicionado DIPEA (1,64 ml, 9,39 mmol) e cloreto de acetila (0,245 ml, 3,44 mmol) e a mistura deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Uma outra porção de cloreto de acetila (0,668 ml, 9,39 mmol) foi adicionada e a mistura agitada por um adicional de 2 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para dar um resíduo oleoso marrom. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (coluna de 50 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o produto desejado (688 mg) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 min, [MH]+ = 410. Intermediário 189: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N,2,3-trimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00470] Uma solução de ((2S,3R,4R ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil- 6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 188, 688 mg, 1,68 mmol) em etanol (30 ml) foi passada através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. A solução coletada foi passada através do cartucho de Pd a 10%/C no cubo H uma segunda vez (temperatura ambiente, modo H2 completo) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. O cubo H foi fluxado com um adicional de 10 ml de EtOH, as soluções coletadas combinadas e o solvente removido pela evaporação para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (429 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,38 min, [MH]+ = 276. Intermediário 190: ((2S,3S,4R)-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00471] A uma solução de propionaldeído (0,105 ml, 1,464 mmol) em DCM anidro (10 ml), foi adicionada 4-amino-N-metilbenzamida (220 mg, 1,464 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogeno fosfato de difenila (36,6 mg, 0,146 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi depois adicionado seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)- benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 280 mg, 1,464 mmol) em DCM anidro (5 ml). A mistura de reação foi depois deixada agitar por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com NaHCO3 (40 ml) e depois água (40 ml) e as camadas orgânicas e aquosas separadas. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (coluna de 25 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (403 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 min, [MH]+ = 382. Intermediário 191: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(metilcarbamoil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00472] A uma solução de ((2S,3S,4R)-2-etil-3-metil-6-(metil- carbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 190, 403 mg, 1,056 mmol) em DCM (15 ml) foram adicionados DIPEA (0,738 ml, 4,23 mmol) e cloreto de acetila (0,225 ml, 3,17 mmol) e a solução deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada a vácuo para dar um resíduo oleoso marrom que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (coluna de 25 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM) seguido pela outra purificação pela cromatografia em gel de sílica (coluna de 25 g, eluindo com 80 a 100% de EtOAc em cicloexano) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (317 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,88 min, [MH]+ = 424. Intermediário 192: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-N,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00473] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(metil- carbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação, ver, Intermediário 191, 317 mg, 0,749 mmol) em etanol (30 ml) foi passado através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. A solução coletada foi passado através o cartucho de Pd a 10%/C no cubo H uma segunda vez (temperatura ambiente, modo H2 completo) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. O cubo H foi fluxado com um adicional de 10 ml de etanol, as soluções coletadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (194 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,43 min, [MH]+ = 290. Intermediário 193: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etila

[00474] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,313 ml, 4,18 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (10 ml), foi adicionado 4- aminobenzoato de etila (691 mg, 4,18 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O hidrogeno fosfato de difenila (105 mg, 0,418 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (5 ml) foi adicionado e depois prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 800 mg, 4,18 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (5 ml). A reação foi depois deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada com NaHCO3 (40 ml) e depois água (40 ml) e as camadas orgânicas e aquosas separadas. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e depois concentrada a vácuo para dar 1,726 g do produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com acetato de etila/cicloexano de 0 a 40%). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 1,5 g do produto com algumas impurezas presentes. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (50 g, eluindo com acetato de etila/cicloexano de 0 a 30%). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 1,391 g do produto como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 409. Intermediário 194: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00475] A um vaso de reação (((4-benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 193, 1,391 g, 3,41 mmol), DIPEA (1,784 ml, 10,22 mmol) e cloreto de acetila (0,242 ml, 3,41 mmol) foram adicionados em diclorometano (DCM) (35 ml). Estes foram deixados agitar na temperatura ambiente por 45 minutos. Uma outra porção de cloreto de acetila (0,242 ml, 3,41 mmol) foi adicionada e a reação deixada agitar por 30 minutos. O cloreto de acetila (0,121 ml, 1,703 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 16 horas. O cloreto de acetila (0,121 ml, 1,703 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 2 horas. O cloreto de acetila (0,242 ml, 3,41 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para dar 3,1 g de sólido marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (50 g, eluindo com acetato de etila/cicloexano de 0 a 35%). As frações contendo principalmente produto puro foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 1,433 g do produto (1,368 g, 3,04 mmol, 89%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+ = 451. Intermediário 195: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00476] A solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 194, 1,1 g, 2,442 mmol) em etanol (50 ml), Pd a 10%/C (0,130 g, 1,221 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 20 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar 798 mg do produto bruto. Estes foram combinados com uma outra amostra bruta que foi sintetizada como segue:

[00477] A solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 192, 254 mg, 0,564 mmol) em etanol (40 ml), Pd a 10%/C (0,1 g, 0,940 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 20 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar 206 mg do produto bruto como um sólido branco amarelado.

[00478] As amostras combinadas foram purificadas pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/cicloexano, seguido por 0 a 10% de DCM/amônia em metanol (2 M)). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 950 mg do produto como um óleo amarelo. A amostra foi carregada em metanol e purificada pela SPE em ácido sulfônico (SCX) 50 g usando um sequencial de solventes metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 747 mg do produto (747 mg, 2,361 mmol). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,62 min, [M]+ = 317 (perda de NH2-). Intermediário 196: Cloreto de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonila

[00479] A um vaso de reação o ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 131, 91 mg, 0,240 mmol) foi adicionado em diclorometano (DCM) (5 ml) sob nitrogênio. Cloreto de tionila (1 ml, 13,70 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar por 20 minutos e depois concentrada a vácuo, para dar 170 mg do produto. Este foi redissolvido em tolueno (5 ml) e o solvente evaporado (x 2) para dar 113 mg do produto (113 mg, 84% puro). Este foi usado diretamente na reação subsequente. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 min, [MH]+ = 394 (aduto de OMe). Intermediário 197: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- amino)-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00480] Uma amostra de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac- (2S,3R,4R) -etila (para uma preparação ver, Intermediário 194, 4,4907 g, 4,68 mmol) foi dissolvida em etanol (10 ml). A esta foi adicionado hidróxido de lítio (0,224 g, 9,37 mmol) lentamente, e a reação foi agitada na temperatura ambiente por ~ 1 hora. Depois de agitar durante a noite um adicional de 0,5 eq de hidróxido de lítio foi adicionado (116 mg) e a mistura continuou a ser agitada por ~ 1,5 hora. A mistura de reação foi neutralizada com ácido clorídrico 2 M, e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi lavada mais 2 vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para produzir uma goma amarela. Este sólido foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de aminopropil NH2 SPE de 50 g que foi pré-equilibrado com metanol. A coluna foi eluída com 3 CVs de metanol, e depois o produto foi separado por elução com 3CVs do ácido acético 2 M em metanol. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo claro (2,6099 g, 3,71 mmol, 79%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 min, [MH]+ = 423. Intermediário 198: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(clorocarbonil)-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00481] A um vaso de reação o ácido rac-(2S,3R,4R)-etila-acetil-4- (((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 197, 2,604 g, 6,16 mmol) foi adicionado em diclorometano (DCM) (30 ml) sob nitrogênio. O cloreto de tionila (2 ml, 27,4 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar por um adicional de 20 minutos e cloreto de tionila (0,5 ml, 6,85 mmol) foi adicionado. A solução de reação foi concentrada a vácuo para dar 2,801 g do produto como um sólido amarelo. Este foi dissolvido em DCM (30 ml) e o solvente evaporado (x 2) para dar 2,75 g do produto. Este foi usado diretamente no experimento seguinte. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 min, [MH]+ = 437 (aduto de OMe). Intermediário 199: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00482] A um vaso de reação contendo ((2S,3R,4R)-1-acetil-6- (clorocarbonil)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 198, 2,8 g, 6,35 mmol). Metilamina 2 M em THF (20 ml, 40,0 mmol) e DIPEA (12 ml, 68,7 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar por 15 minutos na temperatura ambiente sob N2. A solução foi concentrada a vácuo para dar 3,072 g do produto bruto como um sólido amarelo. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (100 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/DCM em 15 CVs). As frações contendo predominantemente produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar produto (540 mg). As frações contendo produto e uma impureza substancial foram combinadas e concentradas a vácuo para dar produto impuro. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (100 g, eluindo com 0 a 5% metanol/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto como um sólido branco (1,408 g, 3,23 mmol, 50,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 min, [MH]+ = 436. Intermediário 200: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00483] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 6-(metilcarbamoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 199, 1,408 g, 3,23 mmol) em etanol (50 ml), Pd a 10%/C (0,172 g) foi adicionado e a reação foi deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 20 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar 1,204 g do produto bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 7% de amônia 2 M em metanol/DCM). As frações foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto como um sólido branco (847 mg, 2,81 mmol, 87%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,45 min, [M]+ = 285 (perda de NH2-). Intermediário 201: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etila

[00484] A uma solução de 4-aminobenzoato de etila (2,04 g, 12,35 mmol) em DCM anidro (24 ml) foi adicionado o acetaldeído (0,7 ml, 12,39 mmol) e a mistura agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até 0°C e a esta hidrogeno fosfato de difenila (0,309 g, 1,235 mmol) em DCM anidro (12 ml) foi adicionado seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 2,36 g, 12,34 mmol) em DCM anidro (12 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A mistura de reação foi lavada com a solução sat. (aq) de NaHCO3 (50 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (30 ml). As lavagens orgânicas combinadas foram lavadas com água (60 ml), secadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo. A goma foi dissolvida em DCM (10 ml) que foi carregada em um cartucho de sílica de 100 g e purificada usando um gradiente de 0 a 60% de EtOAc em cicloexano em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar 4,2 g de sólido. O sólido foi dissolvido em EtOAc quente (10 ml) e deixado esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com EtOAc (10 ml) e secado em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um sólido amorfo branco (1,46 g, 56% de pureza). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,20 min, [MH]+ = 383. Intermediário 202: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00485] Uma solução de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 201, 1,46 g, 3,82 mmol) em anidrido acético (10 ml, 106 mmol) foi agitada sob nitrogênio a 140°C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi agitada vigorosamente com NaOH 1 M (aq) (20 ml), separada e o processo repetido. A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM (8 ml), aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado usando um gradiente de 0 a 80% de EtOAc em cicloexano em 8 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma espuma branca amarelada (1,39 g, 75% de pureza). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 425. Intermediário 203: 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etil

[00486] Uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 202, 1,39 g, 3,27 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada a paládio a 10% em peso em carbono (140 mg, 1,316 mmol) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOH (80 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e a goma dissolvida em MeOH (5 ml). A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 de 25 g pré- condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (40 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (40 ml). A lavagem básica foi evaporada sob vácuo e secada em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (943 mg, 3,25 mmol, 99%, 87% de pureza). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,82 min, [M]+ = 274 (perda de NH2-). Intermediário 204: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etila

[00487] A uma solução de 4-aminobenzoato de etila (2,02 g, 12,23 mmol) em DCM anidro (24 ml) foi adicionado propionaldeído (0,91 ml, 12,22 mmol) e a mistura agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até 0°C e a esta hidrogeno fosfato de difenila (0,306 g, 1,223 mmol) em DCM anidro (12 ml) foi adicionado seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 2,34 g, 12,24 mmol) em DCM anidro (12 ml). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora depois deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A mistura de reação foi lavada com a solução sat. (aq) de NaHCO3 (50 ml) e a camada aquosa extraída com DCM (30 ml). Os orgânicos foram combinados, lavados com água (60 ml), secados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. O sólido foi dissolvido em EtOAc quente (10 ml) e a solução deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado resultante foi isolado pela filtração a vácuo e secado em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um sólido amorfo branco (2,22 g, 5,60 mmol, 46%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,26 min, [MH]+ = 397. Intermediário 205: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00488] Uma solução de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 204, 2,10 g, 5,30 mmol) em anidrido acético (15 ml, 159 mmol) foi agitada sob nitrogênio a 140°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi agitada vigorosamente com NaOH 1 M (aq) (30 ml), separada e o processo repetido. A camada orgânica foi lavada com água (30 ml), secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado sob vácuo. O óleo foi dissolvido em DCM (8 ml), aplicado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma espuma branca amarelada (2,33 g, 5,31 mmol, 100%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,18 min, [MH]+ = 439. Intermediário 206: 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00489] A uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 205, 2,33 g, 5,31 mmol) em etanol (25 ml) foi adicionado a paládio a 10% em peso em carbono (233 mg, 2,189 mmol) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOH (80 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e a goma dissolvida em MeOH (5 ml). A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 de 50 g pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (80 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (80 ml). A lavagem básica foi evaporada sob vácuo e secada em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo (1,62 g, 5,32 mmol, 100%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,89 min, [M]+ = 288 (perda de NH2-). Intermediário 207: rac - 1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)tiouréia,

[00490] rac-1-((2S,3R,4RS)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (Para uma preparação ver, Intermediário 14, 75 mg, 0,307 mmol) e isotiocianato de benzoíla (0,041 ml, 0,307 mmol) em DCM (0,5 ml) foram agitados na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo redissolvido em metanol (0,5 ml), THF (0,5 ml) e água (0,5 ml). O carbonato de potássio (212 mg, 1,535 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi evaporado, o resíduo particionada entre água (10 ml) e EtOAc (20 ml) e a camada aquosa extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados até a secura. Estes foram purificados pela cromatografia de sílica (0 a 7% NH3 2 M em MeOH/DCM) para produzir o produto (70 mg) como um óleo claro. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,75 min, [MH]+ = 304. Intermediário 208: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila

[00491] Uma solução de 4-bromoanilina (3 g, 17,44 mmol) e acetaldeído (1,468 ml, 26,2 mmol) em DCM seco (110 ml) foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de (11bS)-2,6bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octa- hidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,101 g, 0,174 mmol) em DCM seco (20 ml) seguidas pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 3,67 g, 19,18 mmol) em DCM seco (20 ml) foram adicionadas. A reação foi agitada a 0°C durante a noite. A mistura de reação foi aquecia até a temperatura ambiente, lavada com NaHCO3 sat. aq. (100 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml). Os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para deixar o produto bruto. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 100 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 30% de EtOAc/cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto. Estas foram dissolvidas em um mínimo de EtOAc quente (~ 10 ml) e diluídas com cicloexano (70 ml). A solução foi deixada esfriar e colocada na geladeira durante a noite. Os cristais brancos resultantes foram filtrados e lavando com EtOAc a 10%/cicloexano gelado antes de serem secados na estufa a vácuo para dar o produto como um sólido cristalino branco (2,1 g). A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,1% de isopropil-amina) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (3,1%) eluído a 6,4 minutos, e Pico 2/enantiômero maior (96,9% pela UV) eluído a 8,1 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 94%. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,22 min, [MH]+ = 389, 391. Intermediário 209: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00492] Uma solução de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 208, 2,0 g, 5,14 mmol) e piridina (1,25 ml, 15,4 mmol) em DCM (37 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,88 ml, 12,3 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi lavada com HCl (1 M, 40 ml), seguido pelo NaHCO3 padrão (aq., 40 ml) e a camada orgânica isolada depois concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado como um sólido branco (2,22 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 min, [MH]+ = 431, 433. Intermediário 210: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila

[00493] Uma solução de DavePhos (0,091 g, 0,232 mmol), morfolino (0,404 ml, 4,64 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 209, 1,00 g, 2,32 mmol) e Pd2(dba)3 (0,212 g, 0,232 mmol) em tolueno (30 ml) foi tratada com terc-butóxido de sódio (0,446 g, 4,64 mmol) e a mistura de reação aquecida a 110°C por 1 hora depois concentrada sob pressão reduzida. O material foi colocado em suspensão em EtOAc depois filtrado através de uma almofada de celite, que foi lavada com EtOAc depois as lavagens de EtOAc combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano para dar o produto desejado como goma clara, incolor (360 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 min, [MH]+ = 438. Intermediário 211: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolino- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00494] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 170, 1,1 g, 90% puro) e ((2S,3R,4R)-1-acetil- 2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 210, 0,36 g, 94% ee) em etanol (70 ml) foi passada através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) depois reciclada através da máquina para uma total de 6 horas. O filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado como um sólido amorfo amarelo claro (1,0 g, 72% de pureza, ~ 25% ee). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,46 min, [MH]+ = 304. Intermediários 212: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino) -2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00495] Uma solução de DavePhos (9 mg, 0,023 mmol), piperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,086 ml, 0,464 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6- bromo-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 209, 100 mg, 0,232 mmol, Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol) e terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,468 mmol) em tolueno (2 ml) foi aquecida a 110°C sob nitrogênio por 1 hora. Separadamente uma solução de DavePhos (0,091 g, 0,23 mmol), piperazino-1-carboxilato de terc- butila (0,86 ml, 4,64 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (1 g, 2,318 mmol) e Pd2(dba)3 (0,212 g, 0,232 mmol) em tolueno (30 ml) foi tratada com terc- butóxido de sódio (0,446 g, 4,64 mmol) e a mistura de reação aquecida a 110°C por 1 hora depois concentrada sob pressão reduzida. O material foi colocado em suspensão em EtOAc, combinado com o lote de material menor anterior, e os lotes combinados filtrados através de uma almofada de 10 g de celite que foi lavada com mais EtOAc. As lavagens de EtOAc combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de sílica, eluindo com um gradiente de 0 a 100% para dar o produto (360 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 min, [MH]+ = 537. Intermediário 213: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00496] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 212, 360 mg, 0,671 mmol) em etanol (14 ml) foi passada através de um cartucho de Pd a 10%/C em um cubo H (temperatura ambiente, modo H2 completo) depois reciclada através da máquina para um total de 8 horas. O filtrado resultante foi combinado com o lote anterior de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (400 mg), concentrado sob pressão reduzida para dar o produto desejado como um sólido amorfo cinza/marrom (550 mg, 80% de pureza). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 min, [MH]+ = 403. Intermediário 214: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofeil)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila

[00497] Um frasco de microonda foi carregado com 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 69 mg, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 4-bromobenzonitrila (51 mg, 0,280 mmol), depois terc-butóxido de sódio (27 mg, 0,281 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), e Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluído com EtOAc e filtrado através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (22 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 504. Intermediário 215: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin -2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila

[00498] Um frasco de microonda foi carregado com 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 69 mg, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 2-bromo-4- metilpirimidina (49 mg, 0,283 mmol), depois terc-butóxido de sódio (27 mg, 0,281 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), e Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma marrom clara (14 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 min, [MH]+ = 495. Intermediário 216: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metil- carbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-b utila

[00499] Um frasco de microonda foi carregado com 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 69 mg, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 4-bromo-N- metilbenzamida (61 mg, 0,285 mmol), depois terc-butóxido de sódio (27 mg, 0,281 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), e Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma marrom clara (13 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 min, [MH]+ = 536. Intermediário 217: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1 -carboxilato de terc-butila

[00500] Um frasco de microonda foi carregado com 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 69 mg, 0,151 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 2-cloro-5-metilpirazina (37 mg, 0,288 mmol), depois terc-butóxido de sódio (27 mg, 0,281 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), e Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma marrom clara (10 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 min, [MH]+ = 495. Intermediário 218: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00501] Uma solução de 4-bromoanilina (3 g, 17,44 mmol) e ciclo- propanocarbaldeído (1,303 ml, 17,44 mmol) em DCM seco (60 ml) foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente em um vaso reator de escala grande Lara de 250 ml por 90 minutos e depois esfriada até 0°C. As soluções de (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidroxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidro- dinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,101 g, 0,174 mmol) em DCM seco (20 ml) seguidas pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 3,67 g, 19,18 mmol) em DCM seco (20 ml) foram adicionadas. A reação foi agitada a 0°C por 40 horas. A mistura de reação foi aquecia até a temperatura ambiente, lavada com NaHCO3 sat. aq. (150 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para deixar o produto bruto. O produto bruto foi recristalizado (dissolvido em ~ 50 ml de EtOAc sob refluxo, 50 ml de cicloexano adicionados e esfriados, os cristais resultantes foram depois lavados com cicloexano frio) para produzir o produto (4,89 g, 11,77 mmol, 67,5%) como agulhas brancas. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (< 0,5% pela UV) eluído a 6,5 minutos, e Pico 2/enantiômero maior (> 99,5% pela UV) eluído a 11,5 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 99%. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,32 min, [MH]+ = 415, 417. Intermediário 219: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00502] Uma solução de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 218, 4,8 g, 11,56 mmol) e piridina (2,80 ml, 34,7 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (75 ml) foi tratada com cloreto de acetila (0,986 ml, 13,87 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante a noite. A reação foi incompleta de modo que mais cloreto de acetila (0,986 ml, 13,87 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação e lavada com HCl 1 M aq. (75 ml) seguida pelo NaHCO3 sat. aq. (75 ml) e salmoura (75 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto bruto como um sólido branco (5,2 g). Este foi puro o bastante para o uso nas etapas subsequentes. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 min, [MH]+ = 457, 459. Intermediário 220: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila

[00503] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionado 2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (0,531 g, 2,65 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 219, 1,01 g, 2,208 mmol), terc-butóxido de sódio (0,424 g, 4,42 mmol), Pd2(dba)3 (115 mg, 0,126 mmol) e DavePhos (0,149 g, 0,378 mmol). Os sólidos foram todos dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml), e a mistura foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos. A mistura foi depois aquecida a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar, lavada através de um cartucho de celite de 10 g com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um óleo laranja. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX-2 SPE de 50 g que foi pré-equilibrado com metanol. A coluna foi eluída com metanol (180 ml), e depois amônia metanólica 2 M (180 ml). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo. O resíduo bruto foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna cintilante de sílica de 50 g, e eluído pela cromatografia de gel de sílica com 4 a 8% de NH3 2 M /MeOH em diclorometano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo (158,4 mg, 0,358 mmol, 16,21%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 min, [MH]+ = 443. Intermediário 221: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoro- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00504] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionado DavePhos (40,0 mg, 0,102 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil -1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc- butila (para uma preparação ver, Intermediário 220, 75 mg, 0,169 mmol), 2- bromo-5-fluoropiridina (35,8 mg, 0,203 mmol), Pd2(dba)3 (31,0 mg, 0,034 mmol) e terc-butóxido de sódio (48,9 mg, 0,508 mmol). Os reagentes foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml), e a solução foi aquecida sob nitrogênio a 90°C por 90 minutos. A mistura continuou a ser agitada a 45°C durante a noite. Uma outra porção de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,2 eq) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 45°C por ~ 1 hora. Uma outra porção de Pd2(dba)3 (0,2 eq) e DavePhos (0,6 eq) foi adicionada, e a mistura agitada a 90°C por ~ 1 hora. Uma outra porção de 2-bromo-5-fluoropiridina (1,0 eq) foi adicionada e a mistura continuada a agitar a 90°C por ~ 30 minutos. A mistura de reação foi depois filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila, e concentrada a vácuo O resíduo foi absorvido em diclorometano e carregado em uma coluna cintilante de sílica de 25 g, e eluído pela cromatografia de gel de sílica usando de 10 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado (33,6 mg, 0,062 mmol, 36,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 min, [MH]+ = 538. Intermediário 222: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metóxi- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00505] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionado DavePhos (40,0 mg, 0,102 mmol), 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)- terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 220, 75 mg, 0,169 mmol), 2-bromo-6-metoxipiridina (0,025 ml, 0,203 mmol), Pd2(dba)3 (31,0 mg, 0,034 mmol) e terc-butóxido de sódio (48,9 mg, 0,508 mmol). Os reagentes foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml), e a solução foi aquecida sob nitrogênio a 90°C por 90 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar, filtrada em cartucho de celite de 2,5 g, e lavada com acetato de etila. A solução foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Este resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano, carregado em um cartucho cintilante de sílica de 10 g e eluído pela cromatografia de gel de sílica em 0 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (62,8 mg, 0,114 mmol, 67,4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,32 min, [MH]+ = 550. Intermediário 223: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etila

[00506] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (1,357 ml, 18,16 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (35,6 ml), foi adicionado 4-amino- benzoato de etila (3 g, 18,16 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi esfriada até 0°C. (11bS)-2,6-bis(4-cloro- fenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]di- oxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,105 g, 0,182 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (17,82 ml) foi adicionado e depois prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 3,47 g, 18,16 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (17,82 ml). A reação foi depois deixada agitar a 0°C por 18 horas sob N2. A mistura de reação foi lavada com a solução sat. de NaHCO3 (60 ml) e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 60 ml). Os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. O produto bruto foi recristalizado a partir do EtOAc/cicloexano para produzir o produto (5,13 g) como cristais brancos. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com 30% de etanol em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (< 0,5%) eluído a 5,9 minutos, e Pico 2/enantiômero maior (> 99,5% pela UV) eluído a 11,8 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 99%. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,27 min, [MH]+ = 409. Intermediário 224: (1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de 2S,3S,4R)-etila

[00507] Uma solução de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 223, 5,08 g, 12,44 mmol) e piridina (3,02 ml, 37,3 mmol) em diclorometano (DCM) (100 ml) foi tratada com cloreto de acetila (1,061 ml, 14,92 mmol). A mistura foi agitada sob N2 na temperatura ambiente por 18 horas. A conversão foi incompleta de modo que 300 μl de cloreto de acetila foram adicionados e a reação agitada por 2 horas. A mistura de reação lavada com HCl 1 M aq. (50 ml) seguido pelo NaHCO3 sat. aq. (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente foi removido a vácuo para dar o produto (5,55 g) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,19 min, [MH]+ = 451. Intermediário 225: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00508] Uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 224, 5,52 g, 12,25 mmol) em etanol (245 ml) foi passada através de um Hidrogenador de fluxo de cubo H de Thales com um CatCart de Pd a 10%/C no modo H2 completo em uma taxa de 1 ml/min. O solvente foi evaporado para produzir o produto (3,945 g, 11,85 mmol, 97%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,91 min, [MH]+ = 300. Intermediário 226: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00509] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 100 mg, 0,264 mmol) e HATU (120 mg, 0,316 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (3 ml) foram adicionados (2-aminoetil)(metil)carbamato de terc-butila (0,057 ml, 0,316 mmol) e DIPEA (0,184 ml, 1,054 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre éter (25 ml) e água (50 ml) e o aquoso extraído com éter (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados em sulfato de magnésio e evaporados a vácuo para produzir o produto (132 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,11 min, [MH]+ = 536. Intermediário 227: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00510] Uma solução de 2-cloro-4-metilpirimidina (12,96 g, 101 mmol), fluoreto de potássio (7,99 g, 137 mmol), 1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 29 g, 92 mmol), 18-crown-6 (12,11 g, 45,8 mmol) e DIPEA (27,2 ml, 156 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (145 ml) foi adicionada a um frasco e aquecida até 140°C por 22 horas. A reação foi deixada esfriar e depois foi particionada entre água (300 ml) e acetato de etila (300 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa ainda extraída com acetato de etila (2 x 300 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (4 x 300 ml), secados (MgSO4), filtrados e concentrados a vácuo. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 340 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para deixar o produto como uma espuma amarela clara (29 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 min, [MH]+ = 409. Intermediário 228: 2-bromo-6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)piridina

[00511] A uma solução de (6-bromopiridin-2-il)metanol (250 mg, 1,330 mmol) e imidazol (362 mg, 5,32 mmol) em DMF anidro (1,2 ml) foi adicionado TBDMSCl (240 mg, 1,596 mmol) e a mistura agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com éter (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com 10% de LiCl (aq) (2 x 10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em cicloexano (4 ml) e purificado em um cartucho de sílica (50 g) usando um gradiente de 0 a 100% DCM em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o composto do título como um óleo móvel incolor (349 mg, 1,16 mmol, 87%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,48 min, [MH]+ = 302/304. Intermediário 229: ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato benzila

[00512] A uma solução agitada de 4-aminobenzonitrila (5 g, 42,3 mmol) em diclorometano anidro (150 ml), ciclopropanocarbaldeído (4,74 ml, 63,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos. A mistura de reação foi depois esfriada em um banho de gelo, (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto [2,1-d:1’,2f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (0,489 g, 0,846 mmol) e prop-1-en- 1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 8,90 g, 46,6 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 1 hora. A suspensão de reação foi filtrada e o creme sólido obtido foi secado em uma estufa a vácuo para fornecer o composto do título (10,24 g, 60%). A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com 40% de etanol em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero maior (> 99,5%) eluído a 4,7 minutos, e Pico 2/enantiômero menor (< 0,5% pela UV) eluído a 10,0 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 99%. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 min, [MH]+= 362. Intermediário 230: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00513] A uma suspensão agitada de ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil -3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 229, 10,24 g, 28,3 mmol) em diclorometano anidro (200 ml), piridina (6,87 ml, 85 mmol) foi adicionada. A suspensão de reação foi agitada sob nitrogênio e esfriada em um banho de gelo. À suspensão de reação, cloreto de acetila (2,417 ml, 34,0 mmol) foi adicionado. A suspensão de reação foi agitada durante a noite. À mistura de reação, piridina (2,291 ml, 28,3 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e cloreto de acetila (2,417 ml, 34,0 mmol) foi adicionado. A suspensão de reação foi agitada sob nitrogênio por 3,5 horas A mistura de reação foi deixada sem agitação sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi lavada com HCl 2 M (uma vez), água (uma vez) e hidrogeno carbonato de sódio (uma vez). A camada orgânica foi secada, concentrada a vácuo, dissolvida em DCM, carregada em um cartucho de sílica Biotage SNAP (340 g) e eluída com cicloexano / acetato de etila (12% a 50%). as frações corretas foram concentradas a vácuo para dar o composto do título como uma espuma branca (8,7 g, 69%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 min, [MH]+ = 404. Intermediário 231: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00514] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 230, 13,96 g, 34,6 mmol) foi absorvido em TBAF 1 M em THF (173 ml, 173 mmol) e deixado agitar a 65°C sob N2 por 2,5 horas. A reação foi concentrada e depois particionada entre. NaHCO3 sat aq (100 ml) e DCM (100 ml). A camada aquosa foi extraída com mais DCM (100 ml) e os orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e depois passados através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em um mínimo de MeOH e dividido em 3 volumes iguais. Cada volume foi aplicado a um cartucho SCX (70 g) que foi pré-condicionado com MeOH (70 ml). Os cartuchos foram lavados com MeOH (100 ml) e NH3 2 M em MeOH (100 ml). As lavagens com amônia das duas primeiras rodadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar lote 1 do composto do título (5,1 g, 55%). A lavagem com amônia da terceira rodada pareceu ser impura de modo que a mesma foi concentrada a vácuo e o processo SCX foi repetido para dar lote 2 do composto do título (1,6 g, 17%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 min, [M - NH2]+ = 253. Intermediário 232: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((-6-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila

[00515] Uma mistura de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 150 mg, 0,557 mmol), terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,114 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0,016 mmol) e 2-bromo-6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)piridina (para uma preparação ver, Intermediário 228, 253 mg, 0,835 mmol) em tolueno anidro (1 ml) foi evacuada e purgada com nitrogênio (x3) e agitada sob nitrogênio a 50°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g e o cartucho depois lavado com EtOAc (25 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e a goma dissolvida em DCM (1 ml). A solução foi carregada em um cartucho de sílica (50 g) e purificada usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma espuma branca amarelada (186 mg, 0,379 mmol, 68%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,24 min, [MH]+ = 491. Intermediário 233: 4((6-bromopiridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00516] A uma solução de piperazino-1-carboxilato de terc-butila (225 mg, 1,210 mmol) e 6-bromopicolinaldeído (150 mg, 0,806 mmol) em diclorometano (5 ml) deixada agitar por 45 min, foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (256 mg, 1,210 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 17 horas. Mais piperazino-1-carboxilato de terc- butila de (150 mg, 0,806 mmol) foi adicionado à mistura e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Depois triacetoxiboroidreto de sódio (171 mg, 0,806 mmol) foi adicionado e a mistura de reação deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Como a reação não mostrou progressão adicional, um pouco de ácido acético (4,62 μl, 0,081 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1 hora. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir uma goma branca (661 mg). O produto bruto resultante foi extinto com NaHCO3 sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, filtradas através de uma frita hidrofóbica e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela (399,8 mg). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica usando um Biotage Isolera. O produto foi carregado em um cartucho SNAP de sílica (50 g) e eluído com 5 a 25% de EtOAc em cicloexano em 20 CV. As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como uma goma incolor (139,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 min, [MH]+ = 356/358. Intermediário 234: 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acelil-6-ciano-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila

[00517] Em um Frasco RB de 50 ml foram adicionados (2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 50,5 mg, 0,187 mmol), 4-((6- bromopiridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 233, 62,2 mg, 0,175 mmol), Pd2dba3 (24,1 mg, 0,026 mmol), terc-butóxido de sódio (39,3 mg, 0,409 mmol) e ligando QPhos (17 mg, 0,024 mmol) em tolueno (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C, sob nitrogênio, durante a noite. Mais Pd2dba3 (17,17 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (9,01 mg, 0,094 mmol) e ligando QPhos (13,36 mg, 0,019 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada agitar sob as mesmas condições por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite e particionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas através de uma frita hidrofóbica e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como uma goma laranja (161,3 mg). O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de sílica usando um Biotage Isolera. O produto foi carregado em um cartucho SNAP de sílica (25 g) e eluído com 1 a 5% de NH3 2 M em MeOH em DCM em 20 CV. As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como uma goma amarela (88,8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,88 min, [MH]+ = 546. Intermediário 235: 4((6-bromopiridin-2-il)metil)morfolino

[00518] Uma solução de 6-bromopicolinaldeído (2,9368 g, 15,79 mmol) e morfolino (1,376 ml, 15,79 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (2- MeTHF) (30 ml) sob nitrogênio foi carregada com triacetoxiboroidreto de sódio (5,3635 g, 25,3 mmol) e deixada agitar por 2 horas a 20°C. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila (10 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 ml). A camada orgânica foi isolada e secada passando-a através de uma frita hidrofóbica, e depois concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi aplicado a uma coluna de sílica (100 g) que foi eluída com Hex/EtOAc (0 a 100%, conduzido por 80 minutos). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar um óleo claro, que ainda conteve impurezas pela RMN. Em um vaso separado, uma solução de 6-bromopicolinaldeído (2,9967 g, 16,11 mmol) e morfolino (1,400 ml, 16,07 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (2-MeTHF) (50 ml) sob nitrogênio foi carregada com triacetoxiboroidreto de sódio (4,6139 g, 21,77 mmol) e deixada agitar por 14 horas a 20°C. A mistura de reação foi depois diluída com acetato de etila (10 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 ml). A camada orgânica foi isolada e secada passando-a através de uma frita hidrofóbica, depois concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica (100 g), eluindo com Hex/EtOAc (0 a 100%, conduzido por 60 minutos. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar um óleo claro. As duas reações claras foram combinadas e passadas através de um cartucho SPE de aminopropila que foi eluído com 70 ml de MeOH. Esta solução foi concentrada a vácuo e deixada secar sob alto vácuo por 30 minutos, para dar o composto do título como um óleo claro (3,9456 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,33 min, [MH]+ = 257/259. Intermediário 236: 1-(6-bromopiridin-2-il)-N,N-dimetilmetanamina

[00519] Uma solução de cloridreto de dimetilamina (477 mg, 5,85 mmol) e 6-bromopicolinaldeído (439 mg, 2,360 mmol) em diclorometano (10 ml) foi deixada agitar por 2 horas em peneiras moleculares ativadas. Triacetoxiboroidreto de sódio (750 mg, 3,54 mmol) foi depois adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por ~ 18 horas. A mistura foi concentrada a vácuo para produzir uma goma branca/amarela (1,0647 g). O produto bruto resultante foi extinto com NaHCO3 sat. A fase aquosa foi extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, filtradas através de uma frita hidrofóbica e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como uma goma amarela (328 mg) que foi usada bruta na reação subsequente. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,34 min, [MH]+ = 215/217. Intermediário 237: 2-cloro-5-metóxi-4-metilpirimidina

[00520] A uma solução de 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (1 g, 5,59 mmol) em tetraidrofurano (32,2 ml) / N-metil-2-pirrolidona (2,424 ml) foi adicionado acetilacetonato férrico (0,197 g, 0,559 mmol) e a mistura foi esfriada até 0°C sob nitrogênio. Depois brometo de metilmagnésio (2,62 ml, 8,38 mmol, 3,2 M em MeTHF) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos sob nitrogênio a 0°C. A reação foi extinta com a solução saturada aquosa de NH4Cl (10 ml) e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambiente. O éter dietílico foi adicionado, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com éter dietílico (4 x 15 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para dar um óleo laranja. O produto bruto foi carregado em diclorometano (3 ml) e purificado em um cartucho de sílica (25 g) usando um gradiente de 0 a 30% de cicloexano/AcOEt em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto como um sólido branco (475 mg, 3,00 mmol, 54%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,64 min, [MH]+ = 159. Intermediário 238: ((3-bromobenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano

[00521] A uma solução de (3-bromofenil)metanol (0,321 ml, 2,67 mmol) e imidazol (782 mg, 10,69 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (5 ml), foi adicionado TBDMSCl (484 mg, a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com éter (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos foram depois combinados e lavados com LiCl (2 x 20 ml). Os extratos foram secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para dar o produto ((3-bromobenzil)óxi)(terc-butil)- dimetilsilano (236,9 mg, 0,786 mmol, 29%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,63 min, nenhum [MH]+ foi observado. Intermediário 239: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila

[00522] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 100 mg, 0,371 mmol), ((3bromobenzil)óxi)(terc-butil)- dimetilsilano (para uma preparação ver, Intermediário 238, 179 mg, 0,594 mmol), DavePhos (29,2 mg, 0,074 mmol) e Pd2dba3 (34,0 mg, 0,037 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi adicionado terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,114 mmol) e a mistura de reação desgaseificada. A reação foi depois irradiada até 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma coluna de Celite de 2,5 g e lavada com EtOAc. O filtrado foi depois concentrado. A amostra foi carregada em diclorometano em um cartucho de sílica (10 g) e purificada pela cromatografia cintilante eluindo com 040% de acetato de etila- cicloexano em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((terc-butildimetilsilil)óxi) - metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-quinolino-6- carbonitrila (66,1 mg, 0,135 mmol, 36%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,51 min, [MH]+ = 490. Intermediário 240: 2-bromo-6-(metoximetil)piridina

[00523] (6-Bromopiridin-2-il)metanol (400 mg, 2,127 mmol) foi absorvido em N,N-dimetilformamida (5 ml) e deixado agitar a 0°C por 5 minutos. Hidreto de sódio (128 mg, 3,19 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral) foi depois adicionado, um pouco de efervescência ocorreu e a reação foi deixada agitar a 0°C por 10 minutos. Iodeto de metila (0,266 ml, 4,25 mmol) foi depois adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação em 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x 2). Os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados para um óleo amarelo. Este óleo foi purificado usando uma coluna de sílica (25 g) e cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano. Um pico principal foi eluído e a fração apropriada foi concentrada e secada para dar o produto (335 mg, 1,658 mmol, 78%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 min, [MH]+ = 202/204. Intermediário 241: 1-bromo-2-(metoximetil)benzeno

[00524] Uma solução de (2-bromofenil)metanol (1 g, 5,35 mmol) em N,N-dimetilformamida (7,5 ml) foi esfriada até 0°C e NaH (0,321 g, 8,02 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral) adicionado às porções em 10 minutos. Mel (1,672 ml, 26,7 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada por 3 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio (40 ml) e extraída com EtOAc (2 x 75 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 10% de LiCl (40 ml). Os extratos foram secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para dar o produto (1,0386 g, 5,17 mmol, 97%) como um líquido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 min, [MNa]+ = 224. Intermediário 242: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metila

[00525] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 200 mg, 0,743 mmol), 2-fluoronicotinato de metila (0,192 ml, 1,485 mmol) e Et3N (0,207 ml, 1,485 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (4 ml) foi agitada em um vaso fechado em um microonda a 200°C por 75 minutos. A solução foi purificado diretamente pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (70 mg, 0,173 mmol, 23%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 min, [MH]+ = 405. Intermediário 243: Ácido 6-(((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolínico

[00526] A um vaso de reação, (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 1,29 g, 4,79 mmol), e terc-butóxido de sódio (1,841 g, 19,16 mmol) foram adicionados em tolueno (20 ml). A solução foi desgaseificada com N2 e tratada com Pd2(dba)3 (0,439 g, 0,479 mmol), Q- Phos (0,341 g, 0,479 mmol) e 6-bromopicolinato de etila (1,137 ml, 7,18 mmol). A solução foi agitada e aquecida até 60°C por 16 horas sob N2. A LCMS mostrou que a reação prosseguiu para formar o ácido desacetilado. A mistura de reação foi filtrada através de celite e diluída com água / NaOH (aq) (50 : 50, 250 ml). Esta foi extraída com DCM (2 x 200 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi acidificada com HCl (aq) 2 M (150 ml), e extraída com 10% de metanol em DCM (3 x 100 ml). As camadas foram separadas e os orgânicos combinados e secados através de uma frita hidrofóbica antes de ser concentrada a vácuo para dar o produto bruto (2,116 g) como um sólido laranja/branco. Este foi absorvido em metanol e purificado pela SPE em uma coluna de -NH2 (20 g), usando um sequencial de solventes (metanol, depois de HCl 2 M em dioxano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar dois lotes do produto: Lote 1: um sólido/laranja marrom (331 mg). Lote 2: contendo produto com uma impureza substancial (1,5 g) como um sólido vermelho. Lote 2 foi absorvido em metanol purificado pela SPE em uma coluna de -NH2 (70 g), usando um sequencial de solventes (metanol, depois de ácido acético 2 M em metanol). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado como um sólido/laranja marrom (1,218 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 min, [MH]+ = 349. Intermediário 244: Ácido 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolínico

[00527] A um frasco de reação, o ácido 6-(((2S,3S,4R)-6-ciano-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolínico (para uma preparação ver, Intermediário 243, 1,161 g, 3,33 mmol) foi adicionado em diclorometano (50 ml). A reação foi esfriada até 0°C. O cloreto de acetila (0,948 ml, 13,33 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 2 horas na temperatura ambiente sob N2. O cloreto de acetila (0,948 ml, 13,33 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. Mais cloreto de acetila (1,185 ml, 16,66 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. Mais cloreto de acetila (0,5 ml, 7,03 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar a 39°C por 2 horas. A reação foi depois deixada agitar a 40°C por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo depois reabsorvido em DCM : tolueno (1:3, 150 ml) e concentrada a vácuo (x 4) para dar o produto desejado (930 mg) como um sólido marrom/branco. O produto foi usado bruto na reação seguinte. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 min, [MH]+ = 391. Intermediário 245: (2((6-bromopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato de terc- butila

[00528] Uma solução de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (0,327 ml, 2,111 mmol) em THF anidro (10 ml) sob nitrogênio foi esfriada em um banho de água gelada e hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (211 mg, 5,28 mmol) adicionado. A mistura foi agitada por 5 minutos, o banho de gelo removido e deixado aquecer até a temperatura ambiente em 30 minutos antes que uma solução de 2,6-dibromopiridina (500 mg, 2,111 mmol, comercialmente disponível, por exemplo, da Sigma-Aldrich) em THF anidro (5 ml) fosse adicionada. A mistura foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e secados através de uma frita hidrofóbica. O resíduo foi carregado em DCM (4 ml) e purificado em um cartucho de sílica (50 g) usando um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas, o solvente removido a vácuo e o óleo secado em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (120 mg, 0,378 mmol, 18%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 317/319. Intermediário 246: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-nitro- fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00529] Uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (0,078 ml, 0,743 mmol), (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 200 mg, 0,743 mmol) e DIPEA (0,220 ml, 1,262 mmol) em sulfóxido de dimetila (1 ml) foi adicionada a um frasco e aquecida a 160°C em um microonda por 4 horas. A mistura de reação foi particionada entre água (20 ml) e Et2O (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa ainda extraída com Et2O (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram retroextraídos com água (2 x 20 ml), secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (25 g) que foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 60% de EtOAc / cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo amarelo (216 mg, 0,553 mmol, 75%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,19 minutos [M - H] = 389. Intermediário 247: 2-(3-bromofenóxi)etanol

[00530] A uma mistura de 3-bromofenol (2,0 g, 11,56 mmol) e carbonato de césio (4,71 g, 14,45 mmol) em DMF anidro (5 ml) foi adicionado 2-bromoetanol (1,632 ml, 23,12 mmol) e a reação agitada sob nitrogênio a 50°C por 20 horas. Mais 2-bromoetanol (1,632 ml, 23,12 mmol) foi adicionado e a reação agitada sob nitrogênio a 50°C por 8 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi diluído com EtOAc (20 ml) e sequencialmente lavado com 10% de Na2CO3 aquoso (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido a vácuo. O óleo foi carregado em DCM (8 ml) e purificado em um cartucho de sílica (100 g) usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como um óleo incolor (1,10 g, 5,07 mmol, 44%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos, nenhum [MH]+ foi observado. Intermediário 248: (2-(3-bromofenóxi)etóxi)(terc-butil)dimetilsilano

[00531] A uma solução de 2-(3-bromofenóxi)etanol (para uma preparação ver, Intermediário 247, 1,10 g, 5,07 mmol) e imidazol (0,690 g, 10,14 mmol) em DCM (8 ml) foi adicionado TBDMSCl (0,917 g, 6,08 mmol) e a mistura agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido a vácuo. O óleo foi carregado em DCM (4 ml) e purificado em um cartucho de sílica (50 g) usando um gradiente de 0 a 25% de EtOAc em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o composto do título como um óleo incolor (1,37 g, 4,13 mmol, 82%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,60 minutos no [MH]+ observado. Intermediário 249: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi) -etóxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila

[00532] O composto do título foi preparado em uma maneira similar ao Intermediário 232 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 197 mg, 0,731 mmol) e (2-(3-bromofenóxi)etóxi)(terc- butil)dimetilsilano (para uma preparação ver, Intermediário 248, 363 mg, 1,097 mmol) para dar o composto do título como uma goma rosa clara (235 mg, 0,452 mmol, 62%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,48 minutos [MH]+ = 520. Intermediário 250: (2-(3-bromofenóxi)etil)carbamato de terc-butila

[00533] A uma mistura de 3-bromofenol (1,0 g, 5,78 mmol), carbonato de potássio (2,4 g, 17,37 mmol) e iodeto de potássio (1,0 g, 6,02 mmol) em DMF anidro (8 ml) foi adicionado (2-bromoetil)carbamato de terc-butila (2,6 g, 11,60 mmol) e a mistura de reação agitada sob nitrogênio por 16 horas a 60°C. A reação foi filtrada através de celite, o filtrado diluído com EtOAc (20 ml) e sequencialmente lavado com NaOH (10 ml, 0,5 M) e água (2 x 10 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi carregado em DCM (5 ml) e purificado em um cartucho de sílica (50 g) usando um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como um óleo incolor (1,69 g, 5,34 mmol, 92%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 minutos [MH]+ = 316/318. Intermediário 251: (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)fenóxi)etil)carbamato de terc- butila

[00534] O composto do título foi preparado em uma maneira similar ao Intermediário 232 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil- 4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 197 mg, 0,731 mmol) e (2-(3-bromofenóxi)etil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 250, 347 mg, 1,097 mmol) para dar o composto do título como uma goma rosa clara (123 mg, 0,244 mmol, 33%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 505. Intermediário 252: (2-cloropirimidin-4-il)metanol

[00535] 2-cloropirimidino-4-carboxilato de metila (300 mg, 1,738 mmol) foi absorvido em diclorometano (5 ml) e deixado agitar a 0°C por 5 minutos. Hidreto de diisobutilalumínio (3,48 ml, 3,48 mmol, 1 M em THF) foi depois adicionado às gotas e a reação deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação em 16 horas. A reação foi tratada com ácido cítrico a 10% (aq.) e foi deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi depois extraída com EtOAc (x 2), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um produto sólido amarelo (138 mg, 0,955 mmol, 55%). Este foi usado bruto (~ 33% de pureza) na reação seguinte. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,39 minutos [MH]+ = 145. Intermediário 253: 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloropirimidina

[00536] (2-Cloropirimidin-4-il)metanol (para uma preparação ver, Intermediário 252, 135 mg, 0,934 mmol) e imidazol (127 mg, 1,868 mmol) foram absorvidos em N,N-dimetilformamida (5 ml) e tratados com TBDMSCl (141 mg, 0,934 mmol) e deixados agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi diluída com água e foi extraída com DCM (x 2), os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo amarelo. Este óleo foi purificado usando cromatografia de sílica cintilante usando uma coluna de sílica (10 g) e eluindo com: 0 a 50% DCM : cicloexano. Um pico amplo foi eluído e as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (63 mg, 0,243 mmol, 26%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,38 minutos [MH]+ = 259. Intermediário 254: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)pirimidin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila

[00537] O composto do título foi preparado em uma maneira similar ao Intermediário 239 a partir de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 50 mg, 0,186 mmol) e 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 2-cloropirimidina (para uma preparação ver, Intermediário 253, 57,7 mg, 0,223 mmol) para dar o produto (30 mg, 0,061 mmol, 33%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,42 minutos [MH]+ = 492. Intermediário 255: 6-bromo-3-cloropicolinato de etila

[00538] Ácido 6-bromo-3-cloropicolínico (560 mg, 2,368 mmol) foi absorvido em etanol (5 ml) e foi tratado com ácido sulfúrico (0,126 ml, 2,368 mmol) e deixado agitar a 80°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi eluído através de um cartucho SPE de NH2 (5 g), lavando com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (600 mg, 2,268 mmol, 96%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 minutos [MH]+ = 264/266. Intermediário 256: (6-bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol

[00539] 6-bromo-3-cloropicolinato de etila (para uma preparação ver, Intermediário 255, 690 mg, 2,61 mmol) foi absorvido em diclorometano (5 ml) e deixado agitar a 0°C por 5 minutos. Hidreto de diisobutilalumínio (5,22 ml, 5,22 mmol, 1 M em THF) foi depois adicionado às gotas e a reação deixada aquecer até a temperatura ambiente com agitação em 16 horas. A reação foi tratada com mais hidreto de diisobutilalumínio (185 mg, 1,304 mmol, 1 M em THF) e deixada agitar na temperatura ambiente por 4 horas e depois repousar na temperatura ambiente por 4 dias. A reação foi tratada com ácido cítrico a 10% (aq) e foi deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi extraída com EtOAc (x 2), os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo verde. Este óleo foi purificado pela cromatografia cintilante usando uma coluna Si (10 g) eluindo com: 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. Um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (376 mg, 1,690 mmol, 65%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 222/224. Intermediário 257: 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-cloro- piridina

[00540] (6-Bromo-3-cloropiridin-2-il)metanol (para uma preparação ver, Intermediário 256, 376 mg, 1,690 mmol) e imidazol (230 mg, 3,38 mmol) foram absorvidos em N,N-dimetilformamida (20 ml) e tratados com TBDMSCl (280 mg, 1,859 mmol) e deixados agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com água e foi extraída com DCM (x 2) os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo incolor. Este óleo foi purificado pela cromatografia cintilante (10 g), eluindo com 0 a 25% se DCM : cicloexano. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (435 mg, 1,292 mmol, 76%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,58 minutos [MH]+ = 336/338. Intermediário 258: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)-5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila

[00541] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 70 mg, 0,260 mmol) e 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-3-cloropiridina (para uma preparação ver, Intermediário 257, 140 mg, 0,416 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml), foram adicionados Pd2(dba)3 (23,80 mg, 0,026 mmol), terc-butóxido de sódio (74,9 mg, 0,780 mmol) e DavePhos (20,46 mg, 0,052 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e irradiada em um microonda até 120°C por 30 minutos. A reação foi filtrada através de uma coluna de Celite de 2,5 g e lavada com EtOAc. A amostra foi concentrada e depois carregada em diclorometano e purificada pela cromatografia cintilante em sílica SP4 (Si, 25 g) usando um acetato de etila de 10 a 65%-cicloexano em 15 CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o produto (59,7 mg, 0,114 mmol, 44%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,54 minutos [MH]+ = 525. Intermediário 259: (4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de 2S,3S,4R)-etila

[00542] 4-aminobenzoato de etila (5,2 g, 31,5 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (300 ml) sob nitrogênio. O propionaldeído (3,41 ml, 47,2 mmol) foi adicionado e a reação agitada até a temperatura ambiente por 90 minutos. A reação foi esfriada em um banho de gelo e prop-1-en-1- ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 6,62 g, 34,6 mmol) em DCM (100 ml) adicionado seguido pelo (S)-2,6-bis(4- clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f] [1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,545 g, 0,944 mmol, 0,182 g, 0,315 mmol) em um porção. A reação foi deixada agitar no banho de gelo. Depois de 90 minutos a reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com NaHCO3 sat. (500 ml). Os orgânicos combinados foram secados com Na2SO4, filtrados e concentrados a vácuo para dar o produto (12,8 g). Este foi absorvido no mínimo de EtOAc quente e depois cicloexano adicionado até que a precipitação começasse. Rapidamente uma grande quantidade de sólido se formou. A mistura foi reaquecida até que uma solução clara se formasse (mais EtOAc adicionado) depois deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois colocada em um banho de gelo. O precipitado resultante foi coletado pela filtração, lavado com cicloexano (~ 100 ml) e secado na estufa a vácuo para dar o produto (10,503 g, 25,2 mmol, 80%) como um sólido branco. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com 25% de etanol em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (< 0,5%) eluído a 6,3 minutos e Pico 2/enantiômero maior > 99,5% pela UV) eluído a 9,2 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 99%. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,22 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 260: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00543] Uma solução de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 259, 9,2 g, 23,20 mmol) e piridina (5,63 ml, 69,6 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (800 ml) foi esfriada em um banho de gelo sob nitrogênio, depois tratada com cloreto de acetila (1,980 ml, 27,8 mmol) adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação e lavada com HCl 1 M (500 ml), água (500 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml), secada e evaporada a vácuo para dar o produto (10,2 g, 23,26 mmol, 100%) como um sólido incolor. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,17 minutos [M-NH2]+ = 439. Intermediário 261: 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00544] Um frasco cônico foi carregado com 1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 260, 10 g, 22,80 mmol), etanol (100 ml) e paládio em carbono (0,243 g, 2,280 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por ~ 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com etanol (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo (6,918 g, 22,73 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [M - NH2]+ = 288. Intermediário 262: 1-acetil-4-((4-ciano-3-metilfenil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00545] 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 162 mg, 0,512 mmol), 4-bromo-2-metilbenzonitrila (181 mg, 0,922 mmol), Pd2(dba)3 (47 mg, 0,051 mmol), Q-Phos (38 mg, 0,053 mmol) e Cs2CO3 (334 mg, 1,024 mmol) foram combinados em tolueno seco (3 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e depois aquecida a 80°C sob nitrogênio por 3 horas. A reação foi interrompida e esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa ainda extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e conc. para dar ~ 403 mg de resíduo laranja bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (25 g) eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/cicloexano em 330 ml para dar o produto (208 mg, 0,482 mmol, 94%) como um óleo laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 minutos [MH]+ = 432. Intermediário 263: 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00546] Uma solução de 2-cloro-4-metilpirimidina (950 mg, 7,39 mmol) e fluoreto de potássio (644 mg, 11,09 mmol) e 18-crown-6 (977 mg, 3,70 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (14 ml) foi aquecida em um microonda a 160°C por 60 minutos. O aquecimento foi continuado por um adicional de 30 minutos a 160°C. 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 261, 750 mg, 2,464 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (3 ml) e DIPEA (2,152 ml, 12,32 mmol) foram adicionados e o frasco selado e aquecido até 160°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi diluída com Et2O (100 ml), água (100 ml) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com Et2O (2 x 60 ml) e os orgânicos combinados depois retroextraídos com água (2 x 60 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom laranja. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (100 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 25% a 100% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma amarela (504 mg, 1,271 mmol, 52%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 264: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin- 2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00547] Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 150 mg, 0,557 mmol), 2- bromo-5-fluoropiridina (147 mg, 0,835 mmol), terc-butóxido de sódio (123 mg, 1,281 mmol), tolueno (4 ml) e Pd(QPhos)2 (85 mg, 0,056 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada e agitada a 50°C por 3 horas, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente cicloexano/acetato de etila (9% a 35%) para dar o composto do título como uma goma vermelha (188 mg, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH]+ = 365. Intermediário 265: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etila

[00548] 4-aminobenzoato de etila (15,6g, 94 mmol) e o acetaldeído (8,00 ml, 142 mmol) foram absorvidos em DCM (300 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 19,86 g, 104 mmol) e 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi- 8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4- óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,545 g, 0,944 mmol), a reação foi deixada agitar a 0°C por 3 horas. A mistura foi diluída com DCM (300 ml), lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (600 ml), dando uma emulsão densa, da qual a camada orgânica foi separada depois de meia hora de espera. A emulsão aquosa remanescente foi extraída com DCM (200 ml), depois diluída com salmoura saturada (300 ml) e extraída mais uma vez com DCM (200 ml). Esta mistura foi deixada agitar durante a noite, dando uma camada orgânica límpida e agregação da emulsão em grumos de sólido branco na camada aquosa. Os orgânicos combinados foram secados e evaporados a vácuo para dar um sólido incolor. O produto bruto foi recristalizado a partir de EtOAc (300 ml)/cicloexano para produzir o composto do título (23,3 g, 60,9 mmol, 65%) como um sólido incolor. LCMS (2 min HpH): Rt = 1,20 minutos [MH]+ = 383. Intermediário 266: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00549] Uma solução de 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 265, 29,5 g, 77 mmol) e piridina (18,72 ml, 231 mmol) em DCM anidro (800 ml) foi esfriada em um banho de gelo sob nitrogênio, depois tratada com cloreto de acetila (6,58 ml, 93 mmol) adicionada às gotas em 10 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação e lavada com HCl 1 M (500 ml), água (500 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml), secada e evaporada a vácuo para dar o produto desejado (33,5 g). LCMS (2 min HpH): Rt = 1,13 minutos [MH]+ = 425. Intermediário 267: 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00550] Um frasco cônico foi carregado com 1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 266, 9,98 g, 23,51 mmol), etanol (100 ml) e paládio em carbono (0,250 g, 2,351 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por ~ 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com etanol (2 x 50 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o produto desejado (6,85 g, 23,59 mmol, 100%) como um óleo amarelo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,51 minutos [M - NH2]+ = 274. Intermediário 268: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2- il)ammo)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00551] 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 267, 718 mg, 2,473 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (653 mg, 3,71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0,247 mmol), DavePhos(195 mg, 0,495 mmol) e terc- butóxido de sódio (713 mg, 7,42 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (20 ml) e a mistura de reação foi agitada sob N2 a 90°C. A mistura de reação foi deixada agitar a 90°C por 3,5 horas. LiOH (118 mg, 4,95 mmol) foi adicionado à mistura de reação em água (4 ml) e a mistura de reação continuada a aquecer a 90°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (20 ml) e filtrada através de celite (10 g). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um sólido bruto marrom. Este sólido foi purificado pela MDAP (TFA) para dar o produto como um amarelo. LCMS (2 minutos TFA): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 358. Intermediário 269: 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-4-clorobenzonitrila

[00552] 4-bromo-2-hidroxibenzonitrila (500 mg, 2,53 mmol) e imidazol (344 mg, 5,05 mmol) foram absorvidos em N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) e tratada com TBDMSCl (419 mg, 2,78 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com água e foi extraída com DCM (x 2) os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um óleo incolor. Este óleo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 25% de DCM : cicloexano para dar o produto (248 mg, 0,794 mmol, 32%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,52 minutos [MH]+ = Nenhum íon de massa observado. Intermediário 270: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)- 1,2,3,4 -tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00553] Em um RB frasco foram adicionados 1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 157,4 mg, 0,497 mmol), 2- bromopiridina (0,071 ml, 0,746 mmol), terc-butóxido de sódio (107,5 mg, 1,119 mmol) e Pd(QPhos)2 (76,6 mg, 0,050 mmol) em tolueno (10 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 50°C por 5,5 horas. Pd(QPhos)2 (38,0 mg, 0,025 mmol) foi adicionado e reação foi deixada agitar a 50°C por 20 horas. Pd(QPhos)2 (38,0 mg, 0,025 mmol) foi adicionado e reação foi deixada agitar a 50°C por 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secada em Na2SO4, filtrado através de um cartucho hidrofóbico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir uma goma vermelha. Esta goma foi purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 3% de NH3 2 M em MeOH para dar o composto do título como uma goma vermelha (206 mg, 0,420 mmol, 84%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 394. Intermediário 271: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00554] 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 270, 206,7 mg, 0,525 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (110 mg, 2,63 mmol) foram dissolvidos in tetraidrofurano (THF) (3 ml) e água (3,00 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi depois acidificada com HCl 1 M (pH = 1) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas através de cartucho hidrofóbico e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como uma goma vermelha (22 mg, 0,061 mmol, 12%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 366. Intermediário 272: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00555] Uma solução de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4 -tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 200 mg, 0,632 mmol), 2-fluoropirimidina (124 mg, 1,264 mmol) e DIPEA (0,442 ml, 2,53 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (3 ml) foi agitada em um vaso fechado sob irradiação de microonda a 180°C por 1,5 hora. A solução foi diluída com água e lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo. O bruto foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto (142 mg, 0,360 mmol, 57%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 395. Intermediário 273: Ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00556] Uma solução de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 264, 140 mg, 0,355 mmol) e LiOH (25,5 mg, 1,065 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1 ml) e água (1,000 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 72 horas. A solução foi diluída com HCl 0,5 M (3 ml) e lavada com DCM (3 x 5 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica para dar o produto (110 mg, 0,300 mmol, 85%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 367. Intermediário 274: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- ammo)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00557] O 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 224, 3 g, 6,66 mmol) e hidróxido de lítio (0,797 g, 33,3 mmol) foram absorvidos em tetraidrofurano (THF) (20 ml):água (20 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 2 dias. A reação foi concentrada para remover o THF e foi acidificada até o pH2 com HCl 2 N. Um precipitado branco formou-se que foi removido pela filtração e secado para dar o produto (2,765 g, 6,54 mmol, 98%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 423. Intermediário 275: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00558] O ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 274, 2,76 g, 6,53 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (50 ml) e foi tratado com cloreto de tionila (2,384 ml, 32,7 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada e submetida à azeotropia com tolueno (x 2) para dar uma goma laranja, esta goma foi absorvida em acetonitrila (40 ml) e foi tratada com DIPEA (3,42 ml, 19,60 mmol) seguida por 0,88 de amônia (0,126 ml, 6,53 mmol) e foi deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi concentrada e purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (2,012 g, 4,77 mmol, 73%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 422. Intermediário 276: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00559] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 275, 2,02 g, 4,79 mmol) em etanol (100 ml) foi passada através de um hidrogenador de fluxo de cubo H de Thales com um CatCart de Pd a 10%/C no modo H2 completo em uma taxa de 1 ml/min. O solvente foi evaporado para produzir o produto (1,2 g, 4,18 mmol, 87%) como uma espuma/óleo bancos. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [M - NH2]+ = 271. Intermediário 277: 2-cloro-4,5-dimetilpirimidina

[00560] A uma solução de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0,769 ml, 6,13 mmol) em tetraidrofurano (THF) (34,6 ml)/N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2,61 ml) foi adicionado acetilacetonato férrico (0,217 g, 0,613 mmol) e a mistura foi esfriada até 0°C sob nitrogênio. Depois brometo de metilmagnésio (3,2 M em Me-THF) (2,88 ml, 9,20 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos sob nitrogênio a 0°C. A reação foi depois extinta com a solução saturada aquosa de NH4Cl (10 ml). O éter dietílico foi adicionado (10 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo para dar um óleo laranja. Este óleo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com cicloexano/EtOAc de 0 a 30% para dar o produto (575 mg, 4,03 mmol, 66%) como um líquido claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,64 minutos [MH]+ = 143. Intermediário 278: 2-cloro-4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)pirimidina

[00561] Um frasco de fundo redondo foi carregado com acetato de paládio (111 mg, 0,493 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)bifenila (173 mg, 0,493 mmol), 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1036 mg, 4,93 mmol), 2,4-dicloropirimidina (735 mg, 4,93 mmol), fluoreto de potássio (860 mg, 14,80 mmol) e tetraidrofurano (THF) (15 ml). A solução foi agitada a 70°C sob uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. Uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi adicionada à mistura que foi depois extraída com éter dietílico (2 x 15 ml) A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo. A amostra purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com um gradiente de 10 a 50% de acetato de etila-cicloexano para dar o composto do título (212,7 mg, 22%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 197. Intermediário 279: (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00562] Um frasco de fundo redondo foi carregado com (2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 200 mg, 0,743 mmol), 3- bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (209 mg, 1,114 mmol), terc-butóxido de sódio (164 mg, 1,708 mmol), Pd2(dba)3 (68,0 mg, 0,074 mmol), QPhos (52,8 mg, 0,074 mmol) e tolueno (4 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e agitada sob nitrogênio por 4 horas e 20 minutos. À mistura de reação Pd2(dba)3 (68,0 mg, 0,074 mmol), terc-butóxido de sódio (164 mg, 1,708 mmol) e QPhos (52,8 mg, 0,074 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio por 2 horas e 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e lavada com água. A camada orgânica foi secada, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com cicloexano/ acetato de etila (12% a 50%) para dar o composto do título (124 mg, 90%) como um creme sólido. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 335. Intermediário 280: (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00563] À (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 279, 124 mg, 0,371 mmol) em um frasco de fundo redondo peróxido de hidrogênio (0,319 ml, 3,71 mmol), carbonato de potássio (102 mg, 0,742 mmol) e sulfóxido de dimetila (DMSO) (4 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. À mistura de reação peróxido de hidrogênio (0,319 ml, 3,71 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi secada, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com DCM/metanol (1,9% a 7,6%) para dar o composto do título como um sólido verde (15 mg, 77%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 353. Intermediário 281: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metila

[00564] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 2 g, 7,43 mmol), 2-fluoronicotinato de metila (1,850 ml, 14,85 mmol) e NEt3 (2,070 ml, 14,85 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (9,41 ml) foi agitada em um vaso fechado sob irradiação de microonda a 160°C por 1 hora. A solução foi diluída com solução aquosa 0,5 M de NaOH (30 ml) e lavada com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo para dar o bruto. Este bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 70% de acetato de etila em DCM para dar o produto (950 mg, 2,349 mmol, 32%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 minutos [MH]+ = 405. Intermediário 282: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00565] Uma solução de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metila (para uma preparação ver, Intermediário 281, 400 mg, 0,989 mmol), cloreto de cálcio (220 mg, 1,978 mmol) e NaBH4 (748 mg, 19,78 mmol) em tetraidrofurano (THF) (5 ml) e etanol (2,5 ml) foi agitada sob nitrogênio a 65°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e lavada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi ainda lavada com água e concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O bruto foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto (89 mg, 0,236 mmol, 24%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 377. Intermediário 283: 3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-6-metil- piridina

[00566] O (2-cloro-6-metilpiridin-3-il)metanol (500 mg, 3,17 mmol) foi absorvido em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) e tratado com imidazol (432 mg, 6,35 mmol) e TBDMSCl (478 mg, 3,17 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi tratada com mais TBDMSCl (239 mg, 1,586 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi diluída com água e extraída com DCM (x 2) os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma cromatografia de coluna, elução: de 0 a 50% de DCM:cicloexano, um pico amplo foi eluído, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (754 mg, 2,77 mmol, 87%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,53 minutos [MH]+ = 272. Intermediário 284: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)-6-metilpiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila

[00567] A (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 100 mg, 0,371 mmol), 3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-6-metil- piridina (para uma preparação ver, Intermediário 283, 121 mg, 0,446 mmol), terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,114 mmol), Pd2(dba)3 (34,0 mg, 0,037 mmol), DavePhos (29,2 mg, 0,074 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml) foram colocados em um frasco resistente à microonda e irradiados em um microonda a 120°C por 30 minutos. A reação foi filtrada através de celite, lavando com EtOAc, o eluente foi concentrado até uma goma marrom. Esta goma foi purificada usando uma cromatografia de coluna, elução: de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano, um pico principal foi eluído e as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (33 mg, 0,065 mmol, 18%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,31 minutos [MH]+ = 505. Intermediário 285: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)- 6-metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila

[00568] A (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 6-metilpiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 284, 53 mg, 0,105 mmol) foi absorvida em TBAF 1 M/THF (1 ml, 1,00 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada usando uma cromatografia de coluna, elução: de 0 a 10% NH3 2 M/MeOH: DCM, um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (75 mg, 0,192 mmol) como sólido marrom. Este não foi puro levado como tal para a etapa seguinte. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,67 minutos [MH]+ = 391. Intermediário 286: ((2S,3R,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00569] A uma suspensão de ((2S,3S,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil -1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 229, 200 mg, 0,553 mmol) e DIPEA (0,145 ml, 0,830 mmol) em diclorometano (DCM) (5 ml), foi adicionado cloreto de isobutirila (0,087 ml, 0,830 mmol) e a reação deixado agitar sob nitrogênio por 1 hora. Uma outra porção de cloreto de isobutirila (0,087 ml, 0,830 mmol) em diclorometano (DCM) (5 ml) foi adicionada e a reação deixada agitar por 16 horas. Mais cloreto de isobutirila (0,580 ml, 5,53 mmol) e acetonitrila (5,00 ml) foram adicionados e a reação aquecida até 50°C por 1 hora. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e particionada entre NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa re-extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água, secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. A amostra foi purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 a 25% de acetato de etila-cicloexano para dar o produto (92,1 mg, 0,213 mmol, 39%) como um óleo amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 432. Intermediário 287: (2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00570] A uma solução de ((2S,3R,4R)-6-ciano-2-ciclopropil-1- isobutiril-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 286, 92 mg, 0,213 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1,36 ml), foi adicionado TBAF (1 M em THF) (0,640 ml, 0,640 mmol) e a reação deixado agitar sob nitrogênio a 60°C por 26 horas. A mistura de reação foi concentrada e depois particionada entre HCl 1 M e DCM e a camada aquosa foi re-extraída com DCM. A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com DCM duas vezes. As duas camadas orgânicas foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 20 a 100% de acetato de etila-cicloexano para dar o produto (38,9 mg, 0,131 mmol, 61%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 298. Intermediário 288: (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00571] A uma solução de (2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-1-iso- butiril-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 287, 38,7 mg, 0,130 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (3 ml), foi adicionado 18-crown-6 (17,20 mg, 0,065 mmol), fluoreto de potássio (11,34 mg, 0,195 mmol) e DIPEA (0,039 ml, 0,221 mmol) e a reação irradiada até 140°C por 6 horas. Uma outra porção de 2-cloro-4- metilpirimidina (18,40 mg, 0,143 mmol), 18-crown-6 (17,20 mg, 0,065 mmol), fluoreto de potássio (11,34 mg, 0,195 mmol) e DIPEA (0,039 ml, 0,221 mmol) foram adicionados e a reação irradiada até 160°C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados em uma frita hidrofóbica e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 0 a 20% de Metanol-DCM. O resíduo foi ainda purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (5 mg, 0,013 mmol, 10%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [MH]+ = 390. Intermediário 289: 1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00572] Uma mistura de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3 ,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 303 mg, 0,957 mmol), 5-bromotiofeno-2-carbonitrila (150 mg, 0,798 mmol), carbonato de césio (520 mg, 1,595 mmol), Pd- PEPPSI-IPent (43,4 mg, 0,064 mmol) em 1,2-dimetoxietano (DME) (10 ml) foi colocada em um vaso de microonda. O vaso foi selado e aquecido em microonda a 120°C por 3 horas. A mistura foi dissolvida em acetato de etila (10 ml) e lavada através de um cartucho de celite (10 g). A lavagem foi evaporada e purificada pela MDAP (Fórmico) para dar o composto do título (31,9 mg, 9%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,16 minutos [MH]+ = 424. Intermediário 290: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00573] Uma solução de hidróxido de lítio (9,02 mg, 0,377 mmol) em água (1,0 ml) foi adicionada a uma solução de 1-acetil-4-((5-cianotiofen-2- il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 289, 31,9 mg, 0,075 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente em um frasco de fundo redondo selado por 5 horas. O HCl (0,5 M) (0,753 ml, 0,377 mmol) foi adicionado à mistura de reação seguido pela água (5 ml). A mistura foi extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 5 ml), a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo para dar o composto do título (21,1 mg, 71%) como um óleo verde. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 396. Intermediário 291: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- ammo)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00574] O 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 266, 2 g, 4,71 mmol) e hidróxido de lítio (0,564 g, 23,56 mmol) foram absorvidos em THF (20 ml):água (20 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi acidificada até o pH2 com HCl 2 N, um precipitado branco formou-se que foi removido pela filtração e secado para dar o produto desejado (1,851 g, 4,67 mmol, 99%) como um sólido branco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 292: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)- amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00575] 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 260, 2 g, 4,56 mmol) e hidróxido de lítio (0,546 g, 22,80 mmol) foram absorvidos em THF (20 ml):Água (20 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi acidificada até o pH2 com HCl 2 N e foi extraída em EtOAc. A fase orgânica foi secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada para dar o produto desejado (1,89 g, 4,6 mmol) como um sólido branco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 411. Intermediário 293: 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etanamina

[00576] A uma solução agitada de etanolamina (1,980 ml, 32,7 mmol), DMAP (0,040 g, 0,327 mmol) e trietilamina (6,85 ml, 49,1 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TBDMSCl (5,68 g, 37,7 mmol). A reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi extinta com NH4Cl(aq) e extraída com DCM, a fase orgânica foi lavada com água, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada e secada para dar o produto (3,607 g, 20,57 mmol, 63%) como um óleo amarelo. LCMS (2 min Fórmico): Não observado. Intermediário 294: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-((2-((terc-butildimetilsilil)- óxi)etil)carbamoil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de benzila

[00577] O ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 292, 1,89 g, 4,60 mmol) foi absorvido em DCM (50 ml) e foi tratado com cloreto de tionila (1,680 ml, 23,02 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada e submetida a azeotropia com tolueno (x 2) para dar uma goma laranja, esta goma foi absorvida em acetonitrila (40 ml) e foi tratada com DIPEA (2,413 ml, 13,81 mmol) seguida por 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etanamina (1,050 g, 5,99 mmol) e foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada usando uma coluna de Si de 25 g eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto desejado (2,383 g 4,20 mmol 91%) como um sólido amarelo. LCMS (2 min Fórmico):

[00578] Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 294 usando cloreto de tionila para ligar o Intermediário 274 (2-cPr) ou 291 (2-Me) com o Intermediário 293.

Intermediário 297: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-(2-((terc-butildimetil- silil)óxi)etil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00579] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-((2-((terc-butildimetilsilil)óxi)-etil)- carbamoil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 294, 2,383 g, 4,20 mmol) foi absorvido em etanol (30 ml) e foi tratado com Pd a 10%/C (200 mg, 1,879 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 16 horas, A reação foi filtrada através de celite, concentrada e secada para dar o produto desejado (1,350 g, 3,11 mmol, 96% ) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 434.

[00580] Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 297 usando Pd a 10%/C-H2 para desproteger o Intermediário 295 (2-cPr) ou 296 (2-Me).

Intermediário 300: (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)- etil)-2-etil-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00581] A um vaso de reação (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 297,100 mg, 0,231 mmol), terc-butóxido de sódio (89 mg, 0,922 mmol), Pd2(dba)3 (31,7 mg, 0,035 mmol), DavePhos (27,2 mg, 0,069 mmol) e 2-cloro-5-fluoro-4- metilpirimidina (50,7 mg, 0,346 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (6 ml). A solução foi desgaseificada com N2 e deixada agitar a 100°C sob N2 por 2 horas. O Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol) e DavePhos (28 mg, 0,071 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar a 100°C sob N2 por 1 hora. 2- Cloro-5-fluoro-4-metilpirimidina (50,7 mg, 0,346 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol) e DavePhos (28 mg, 0,071 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar a 100°C sob N2 por 1 hora. A reação foi deixada agitar a 100°C por um adicional de 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O celite foi lavado com acetato de etila (20 ml) e os filtrados combinados lavados com solução sat. aq. de salmoura (2 x 30 ml). As camadas foram separadas, a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 340 mg do produto bruto como uma goma marrom. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (25 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 37 mg do produto como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,27 minutos [MH]+ = 544.

[00582] Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 300 usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 297 (2-Et), 298 (2- cPr) ou 299 (2-Me).

Intermediário 310: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(rac-2-hidróxi- propil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxamida

[00583] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 70 mg, 0,184 mmol) e HATU (84 mg, 0,221 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 1-aminopropan-2-ol (0,017 ml, 0,221 mmol) e DIPEA (0,129 ml, 0,738 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre éter 25 ml e água 50 ml e o aquoso extraído com éter (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada (10 ml), secada em sulfato de magnésio e evaporada a vácuo para produzir o produto desejado (50 mg, 0,103 mmol, 56%) como um óleo amarelo. LCMS (2 min HpH): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 437. Intermediário 311: ((2S,3S,4R)-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3, 4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00584] 4-Amino-N-etilbenzamida (550 mg, 3,35 mmol) e o acetaldeído (0,284 ml, 5,02 mmol) foram absorvidos em diclorometano (DCM) (50 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 705 mg, 3,68 mmol) e 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto [2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 19,34 mg, 0,033 mmol) a reação foi deixada agitar a 0°C por 16 horas, um precipitado resultou. O precipitado foi removido pela filtração e secado para dar o produto (981 mg, 2,57 mmol, 77%) como um sólido branco. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 15% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero maior (96% pela UV) eluído a 10,2 minutos e Pico 2/enantiômero menor (4% pela UV) eluído a 13,4 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 92%. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH]+ = 382. Intermediário 312: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00585] ((2S,3S,4R)-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 311, 500 mg, 1,311 mmol) foi tratado com anidrido acético (5 ml, 53,0 mmol) e deixado agitar a 140°C por 1 hora, A reação foi diluída com EtOAc e foi lavada com NaOH 1 N (aq) e foi secada usando uma frita hidrofóbica para dar um sólido amarelo. Este sólido foi purificado usando uma coluna de Si de 25 g eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano, as frações apropriadas foram somadas, concentradas e secadas para dar o produto (395 mg, 0,933 mmol, 71%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 424. Intermediário 313: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-etil-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00586] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(etilcarbamoil)-2,3-dimetil-1,2,3,4 -tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 312, 395 mg, 0,933 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, 1 ml/min taxa de fluxo) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A reação foi concentrada e secada para dar o produto (255 mg, 0,881 mmol, 94%) como um sólido branco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,43 minutos [MH]+ = 290. Intermediário 314: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-44(2-metilpirimidin-4- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00587] Uma solução de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3, 4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 300 mg, 0,948 mmol), 4-cloro-2-metilpirimidina (244 mg, 1,896 mmol) e DIPEA (0,331 ml, 1,896 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (10 ml) foi aquecida em um microonda em um vaso selado a 200°C por 3,5 horas. A solução foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com água (2 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. Pareceu que NMP ainda estava presente de modo que a solução foi diluída com acetato de etila (20 ml) e lavada mais uma vez com água (2 x 20 ml). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 350 mg bruto como uma goma laranja. O bruto foi dissolvido em DCM e carregado a um cartucho cintilante de sílica de 50 g e purificado em um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (150 mg, 0,367 mmol, 39%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 409. Intermediário 315: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2- metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00588] Uma solução de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-metil- pirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 314, 60 mg, 0,147 mmol) e LiOH (10,55 mg, 0,441 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1 ml) e Água (1,0 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com DCM e lavada com água. A camada aquosa foi ácidificada até o pH 1 e lavada com DCM. O produto permaneceu na camada aquosa. As camadas foram combinadas e concentradas a vácuo. O bruto foi depois dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (37 mg, 0,097 mmol, 66%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 381. Intermediário 316: (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi) etil)-2-etil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida

[00589] A um frasco de microonda (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 297, 100 mg, 0,231 mmol), 4-cloro-2-metilpirimidina (59,3 mg, 0,461 mmol), e DIPEA (0,121 ml, 0,692 mmol) foram adicionados e a reação aquecida até 200°C em um microonda por 30 minutos. O vaso de reação foi selado e aquecido até 200°C em um microonda por um adicional de 1 hora. O vaso de reação foi selado e aquecida até 200°C em um microonda por um adicional de 1 hora. O vaso de reação foi selado e aquecida até 200°C em um microonda por um adicional de 1 hora. A reação foi particionada entre água (10 ml) e éter dietílico (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (15 ml) mais duas vezes. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano) o produto foi descoberto ter ficado na coluna de modo que o mesmo foi eluído mais uma vez com 40 a 100% de acetato de etila cicloexano. O produto foi descoberto ter ficado na coluna, o mesmo foi eluído mais uma vez com 0 a 20% de metanol DCM. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (35 mg, 0,067 mmol, 29%) como um sólido laranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 526. Intermediário 317: 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00590] Uma solução de 2-cloro-4-metilpirimidina (950 mg, 7,39 mmol), fluoreto de potássio (644 mg, 11,09 mmol) e 18-crown-6 (977 mg, 3,70 mmol) em DMSO (15 ml) foi aquecida em um microonda a 180°C por 90 minutos. 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 261, 750 mg, 2,464 mmol) em DMSO (4 ml) e DIPEA (2,152 ml, 12,32 mmol) foram adicionados e o frasco selado e aquecido até 160°C por 2 horas. A reação foi depois aquecida até 160°C para um adicional de 1,5 hora. A mistura de reação foi diluída com Et2O (100 ml), água (100 ml) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com Et2O (2 x 60 ml) e os orgânicos combinados depois retroextraídos com água (2 x 60 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo marrom laranja. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (100 g). Este foi purificado pela cromatografia SP4 cintilante, eluindo com 30 a 100% de EtOAc /cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma amarela (439 mg, 1,107 mmol, 45%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 318: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metil- pirimidm-2—π)ammo)-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00591] 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3, 4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 317, 439 mg, 1,107 mmol) foi absorvido em THF (5 ml) e água (5,00 ml). hidróxido de lítio (66,3 mg, 2,77 mmol) foi adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora na temperatura ambiente. A agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. HCl 2 M (aq) (1,384 ml, 2,77 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM (40 ml) e água (30 ml). A mistura bifásica foi agitada por 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 30 ml). Depois de três lavagens a camada aquosa foi analisada e descoberta conter um traço do produto, portanto a aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (20 ml) e DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram coletados, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (375,2 mg, 1,018 mmol, 92%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 369. Intermediário 319: 1-cetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00592] Duas reações idênticas preparadas em série para executar uma depois da outra na mesma escala, cada frasco preparado como segue: 2-cloro- 4-metilpirimidina (996 mg, 7,75 mmol), fluoreto de potássio (675 mg, 11,62 mmol) e 18-crown-6 (1024 mg, 3,87 mmol) foram adicionados a um frasco de microonda de 10 a 20 ml. 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 261, 730 mg, 2,51 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (17 ml) e DIPEA (2,255 ml, 12,91 mmol) foram adicionados e o frasco selado e aquecido até 160°C por 4 horas. Os frascos foram combinados e a mistura de reação foi diluída com Et2O (100 ml), água (100 ml) foi adicionada e as camadas separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com Et2O (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados depois retroextraídos com água (2 x 60 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo laranja. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (100 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 25% a 100% de EtOAc/ cicloexano. O produto foi recolocado em cromatografia cintilante, eluindo com 25% a 100% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma laranja (861 mg, 2,251 mmol, 45%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,88 minutos [MH]+ = 383. Intermediário 320: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metil- pirimidm-2—π)ammo)-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00593] 1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 319, 861 mg, 2,251 mmol) foi absorvido em THF (9,7 ml) e Água (9,70 ml). Hidróxido de lítio (135 mg, 5,63 mmol) foi adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora na temperatura ambiente. A agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. O HCl 2 M (aq) (2,81 ml, 5,63 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM (40 ml) e água (30 ml). A mistura bifásica foi agitada por 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (3 x 30 ml) e DCM (30 ml). Os orgânicos combinados foram coletados, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (824 mg, 2,093 mmol, 93%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,64 minutos [MH]+ = 355. Intermediário 321: sal de TFA do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoro- piridm-2-il)ammo)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00594] 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (718 mg, 2,473 mmol), 2-bromo-5-fluoro- piridina (653 mg, 3,71 mmol), Pd2(dba)3 (226 mg, 0,247 mmol), DavePhos (195 mg, 0,495 mmol) e terc-butóxido de sódio (713 mg, 7,42 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (20 ml) e a mistura de reação foi agitada sob N2 a 90°C por 3,5 horas. LiOH (118 mg, 4,95 mmol) foi adicionado à mistura de reação em água (4 ml) e a mistura de reação continuada a aquecer a 90°C por um adicional de 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (20 ml) e filtrada através de celite (10 g). O filtrado foi conc. a vácuo para dar ~ 980 mg sólido bruto marrom. Este foi purificado em MDAP (TFA) em escala 4 x maior. As frações contendo o produto desejado foram concentradas a vácuo para dar o produto (119 mg, 0,252 mmol, 10%) como um sólido amarelo. LCMS (2 min TFA): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 358. Intermediário 322: 1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00595] Uma solução de 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino 6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 267, 500 mg, 1,722 mmol), 2-fluoropirimidina (203 mg, 2,066 mmol) e DIPEA (0,602 ml, 3,44 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (DMSO) (2,5 ml) foi aquecida a 140°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (2 x 50 ml) e salmoura (2 x 50 ml) antes de ser secada através de uma frita hidrofóbica. O filtrado foi evaporado para deixar o produto bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 50 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como um óleo amarelo (620 mg, 1,683 mmol, 98%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 369. Intermediário 323: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2- nammo)-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00596] 1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 322, 620 mg, 1,683 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (4 ml) e água (4,00 ml). O hidróxido de lítio (101 mg, 4,21 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. O HCl 2 M (aq) (2 ml, 4,00 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM (30 ml) e água (30 ml). A mistura bifásica foi agitada for 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 200 ml) e os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e concentrados para deixar o produto como uma espuma amarela clara (160 mg, 0,47 mmol, 28%). A camada aquosa foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em MeOH (~ 10 ml), secado (MgSO4), filtrado e concentrado para deixar mais produto como um sólido amarelo (300 mg, 0,88 mmol, 52%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,63 minutos [MH]+ = 341. Intermediário 324: 1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila

[00597] 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 800 mg, 2,53 mmol), 4-bromobenzonitrila (828 mg, 4,55 mmol), Pd2(dba)3 (232 mg, 0,253 mmol), Pd(Q-Phos) (180 mg, 0,253 mmol) e Cs2CO3 (1,6 g, 4,91 mmol) foram combinados em tolueno seco (12 ml). A mistura de reação foi desgaseificada e depois aquecida a 80°C sob N2. Depois de 4 horas mais porções de Pd2(dba)3 (232 mg, 0,253 mmol), Pd (Q-Phos) (180 mg, 0,253 mmol) e Cs2CO3 (1,6 g, 4,91 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação e o aquecimento foram continuados a 80°C sob N2. A mistura de reação foi deixada aquecer a 80°C durante a noite sob N2. A mistura de reação esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e camada aquosa ainda extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar ~ 2,3 g de resíduo laranja bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (cartucho de 100 g, eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/cicloexano em 1320 ml) para dar 615 mg do produto sólido espumoso laranja escuro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1,12 minutos [M - H]- = 416. Intermediário 325: ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00598] 1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 324, 599 mg, 1,435 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml). Água (4,0 ml) foi adicionada seguida pelo LiOH (68,7 mg, 2,87 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 3,5 horas o dioxano foi removido a vácuo e ácido acético (0,164 ml, 2,87 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o produto (536 mg, 1,376 mmol, 96%) como um sólido vermelho. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,92 minutos [M - NHAr]+ = 272. Intermediário 326: (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclo -propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamido)etil)carbamato de terc-butila

[00599] Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 325, 100 mg, 0,257 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (DMF) (2 ml) e HATU (146 mg, 0,385 mmol) foi adicionado seguido pelo (2-aminoetil)carbamato de terc-butila (0,051 ml, 0,325 mmol) e DIPEA (0,135 ml, 0,770 mmol). A mistura de reação agitada sob N2 na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi conc. para dar 396 mg de óleo bruto laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (cartucho de 25 g, eluindo com 0 a 6% de MeOH/DCM em 330 ml) para dar o produto (136 mg, 0,256 mmol, 100%) como um óleo laranja. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 1,02 minutos [MH]+ = 532. Intermediário 327: ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila

[00600] 4-fluoroanelina (3 g, 27,0 mmol) e acetaldeído (2,287, 40,5 mmol) foram coletados em DCM (120 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 5,68 g, 29,7 mmol) e 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi- 8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4- óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,156 g, 0,270 mmol). A reação foi deixada agitar a 0°C por 3 horas, depois a solução foi decantada em um funil de separação. A mistura foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml), dando uma emulsão densa, da qual a camada orgânica foi separada depois de meia hora de espera, e o aquoso extraído com DCM (2 x 50 ml). A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada a vácuo, dando um sólido incolor. Este foi dissolvido em EtOAc quente (30 ml), depois cicloexano (em torno de 50 ml) foi adicionado, dando uma suspensão. Esta foi aquecida até o refluxo, dando uma solução clara, incolor que foi depois deixada agitar e esfriada até a temperatura ambiente, depois esfriada ainda em um banho de gelo e a suspensão resultante filtrada para dar o produto desejado como um sólido incolor (3,85 g, 11,72 mmol, 43%). A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 5% em heptano (contendo 0,1% de isopropilamina) em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (2,7% pela UV) eluído a 10,3 minutos e Pico 2/enantiômero maior (97,3% pela UV) eluído a 11,4 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 94%. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,17 minutos [MH]+ = 329. Intermediário 328: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00601] ((2S,3S,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 327, 3,8 g, 11,57 mmol) foi dissolvido em DCM (50 ml) e piridina (2,81 ml, 34,7 mmol) foi adicionada. A solução foi esfriada em um banho de gelo e cloreto de acetila (0,987 ml, 13,89 mmol) foi adicionado às gotas em 5 minutos depois a mistura agitada por 1 hora a 0°C. A mistura de reação foi lavada com HCl 1 M (50 ml), água (50 ml) e solução de bicarbonato de sódio (50 ml), secada e evaporada a vácuo para dar o produto desejado como um sólido rosa (4,1 g, 11,07 mmol, 96%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,08 minutos [MH]+ = 371. Intermediário 329: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00602] A uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (Para uma preparação ver, Intermediário 328, 4,02 g, 10,85 mmol) in EtOH (50 ml) foi adicionado a paládio a 10% em peso em carbono (402 mg, 3,78 mmol) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOH (80 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e secado em uma estufa a vácuo para dar o produto desejado como um óleo amarelo (2,36 g, 9,99 mmol, 92%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,41 minutos [MH]+ = 237 e [M - NH2]+ = 220 foi observado. Intermediário 330: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00603] A fluoroanilina (7 g, 63,0 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (7,05 ml, 94 mmol) foram absorvidos em DCM (200 ml) e deixados agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi depois esfriada até 0°C e foi tratada com prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 13,25 g, 69,3 mmol) e 2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi- 8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4- óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,364 g, 0,630 mmol). A reação foi deixada agitar a 0°C por 20 horas. A reação foi lavada com NaHCO3 (aq), a fase aquosa foi lavada com EtOAc e os orgânicos combinados foram secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados para dar um sólido amarelo/laranja. Este sólido foi recristalizado duas vezes a partir de EtOAc:cicloexano para dar o produto desejado como um sólido branco (6,123 g, 17,28 mmol, 27%). A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralcel OJ de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 25% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (5,5% pela UV) eluído a 11,9 minutos e Pico 2/enantiômero maior (94,5% pela UV) eluído a 14,8 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 89%. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 355. Intermediário 331: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00604] O ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, intermediário 330, 6,12 g, 17,27 mmol) foi absorvido em DCM (200 ml) e tratado com DIPEA (6,03 ml, 34,5 mmol) e cloreto de acetila (2,456 ml, 34,5 mmol), a solução amarela resultante foi deixado agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi lavada com NaHCO3 (aq) e NH4Cl (aq) secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada e secada para dar um sólido amarelo claro. Este sólido foi colocado em suspensão em Et2O, sonificado e a suspensão creme resultante foi removida pela filtração e secada para dar o produto desejado (5,865 g, 14,79 mmol, 86%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 332: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00605] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 331, 5 g, 12,61 mmol) e Pd a 10%/C (0,9 g, 8,46 mmol) em acetato de etila (100 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila e concentrada a vácuo para dar o produto desejado (2,8 g, 10,67 mmol, 85% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [MH]+ = 263 (fracamente) e [(M - NH4)+] = 246 observado. Intermediário 333: 1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((2-metoxipirimidin-4-il)- amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1 (2H) -il) etanona

[00606] Em um tubo de teste 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 329, 20 mg, 0,085 mmol), 4-bromo-2-metoxipirimidina (19,20 mg, 0,102 mmol), terc-butóxido de sódio (16,27 mg, 0,169 mmol), Pd2(dba)3 (3,88 mg, 4,23 μmol) e DavePhos (3,33 mg, 8,46 μmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (1 ml). Usando um aparelho de estufa a solução foi agitada e aquecida a 100°C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar e foi depois filtrada através de celite lavando com 1,4-dioxano extra. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o produto bruto. A purificação foi empreendida usando MDAP (Fórmico). A evaporação das frações desejadas deu o produto desejado como um sólido branco (10 mg, 0,029 mmol, 34%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 345. Intermediário 334: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((2-metóxi- pirimidin-4-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00607] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6- fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 75 mg, 0,286 mmol), 4-bromo-2metoxipirimidina (64,8 mg, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) foi agitada sob nitrogênio por 8 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e uma outra porção de 4-bromo-2- metoxipirimidina (64,8 mg, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) foram adicionados. 1,4-Dioxano (2 ml) foi adicionado e a solução foi mais uma vez agitada sob nitrogênio a 90°C por 72 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. Uma vez o solvente foi removido a vácuo, a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (HpH) para dar o produto desejado (26 mg, 0,070 mmol, 25%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 371. Intermediário 335: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((2-metóxi- piridin-3 -il)amino)-3 -metil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H) -il) etanona

[00608] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6- fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 75 mg, 0,286 mmol), 3-bromo-2metoxipiridina (0,041 ml, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 8 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e uma outra porção de 3-bromo-2- metoxipiridina (0,041 ml, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) foi adicionada. 1,4-Dioxano (2 ml) foi adicionado e a solução foi mais uma vez agitada sob nitrogênio a 90°C por 72 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. Uma vez o solvente foi removido a vácuo, a amostra foi dissolvida em DCM, carregada em um cartucho de sílica de 25 g e purificada em um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado (49 mg, 0,133 mmol, 46%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,14 minutos [MH]+ = 370. Intermediário 336: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-metóxi- piridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00609] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro -3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 75 mg, 0,286 mmol), 2-bromo-3metoxipiridina (64,5 mg, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 8 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e uma outra porção de 2- bromo3-metoxipiridina (64,5 mg, 0,343 mmol), DavePhos (11,25 mg, 0,029 mmol), Pd2(dba)3 (13,09 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (27,5 mg, 0,286 mmol) 1,4-dioxano (1 ml) foram adicionados. A solução foi mais uma vez agitada sob nitrogênio a 90°C por 72 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. Uma vez o solvente foi removido a vácuo, a amostra foi dissolvida em DCM, carregada em um cartucho de sílica de 25 g e purificada em um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (87 mg, 0,235 mmol, 82%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 370. Intermediário 337: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00610] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro -3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 150 mg, 0,572 mmol), 6-fluoronicotinonitrila (140 mg, 1,144 mmol) e trietilamina (0,159 ml, 1,144 mmol) em N,N-dimetil- formamida (DMF) (3 ml) foi agitada em um microonda a 150°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente (3 injeções de 1 ml DMF) pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (96 mg, 0,263 mmol, 46%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 364. Intermediário 338: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-cidopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolinonitrila

[00611] Em um frasco foram adicionados 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2- ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 150 mg, 0,572 mmol), 6-bromopicolino- nitrila (157 mg, 0,858 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e Pd(QPhos)2 (87 mg, 0,057 mmol) em tolueno (4 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 50°C por 3 horas. Uma outra porção de Pd(QPhos)2 (43,7 mg, 0,029 mmol) foi adicionada e a mistura de reação deixada agitar a 50°C na placa agitadora durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir 561,9 mg goma vermelha bruta. O bruto resultante foi purificado pela cromatografia de gel de sílica, coluna de 25 g, gradiente de 0 a 3% de NH3 2 M em MeOH em DCM em 15 volumes de coluna. As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 177 mg de goma vermelha. Este composto foi repurificado pela cromatografia de gel de sílica, (coluna de 25 g, de 15 a 75% de EtOAc em cicloexano em 20 CVs). As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como uma goma vermelha clara que foi usada diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. 143 mg, 0,392 mmol, 69%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 365. Intermediário 339: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-6-metilnicotinonitrila

[00612] Uma mistura de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3-dimetil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 329, 150 mg, 0,635 mmol), terc-butóxido de sódio (122 mg, 1,270 mmol), Pd(QPhos)2 (24 mg, 0,016 mmol) e 2-cloro-6-metilnicotinonitrila (145 mg, 0,952 mmol) em tolueno anidro (2 ml) foi evacuada e purgada com nitrogênio (x 3) e agitada sob nitrogênio a 50°C por 17 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g e o cartucho depois lavado com EtOAc (25 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e a goma dissolvida em DCM (1 ml). A solução foi purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica (coluna de 25 g, de 0 a 100% de EtOAc em DCM em 10 CVs). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado como um sólido branco amarelado (20 mg, 0,057 mmol, 9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [MH]+ = 353. Intermediário 340: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metilas

[00613] Em um frasco de RB de 100 ml foram adicionados 1-((2S,3R, 4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (Para uma preparação ver, Intermediário 332, 1006,2 mg, 3,84 mmol), 4-bromobenzoato de metila (1262 mg, 5,87 mmol), carbonato de césio (2496 mg, 7,66 mmol), e Pd(QPhos)2 (584 mg, 0,382 mmol) em éter ciclopentilmetílico (10 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 20 minutos e agitada a 80°C por 3,5 horas. Uma outra porção de Pd(QPhos)2 (293 mg, 0,192 mmol) foi adicionada e mistura deixada agitar nos mesmos 80°C durante a noite. A mistura de reação foi particionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas através de cartucho hidrofóbico e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir 2,7 g de goma vermelha escura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de gel de sílica, (coluna de 100 g, gradiente de 0 a 4% de NH3 2 M em MeOH em DCM em 15 CVs). As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um pó vermelho (1,82 g, 3,07 mmol, 80%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 397. Intermediário 341: ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzóico

[00614] 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzoato de metila (para uma preparação ver, Intermediário 341, 1822 mg, 4,60 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (964 mg, 22,98 mmol) foram dissolvidos em THF (10 ml) e água (10 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 horas. Uma outra porção de hidróxido de lítio monoidratado (964 mg, 22,98 mmol) foi adicionada e a mistura de reação deixada agitar na temperatura ambiente por 3 horas. Hidróxido de sódio (919 mg, 22,98 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 30 minutos. Hidróxido de lítio monoidratado (964 mg, 22,98 mmol) e hidróxido de sódio (919 mg, 22,98 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi deixada agitar a 60°C por 4,5 dias. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e lavada com EtOAc. A camada aquosa foi depois acidificada com HCl 1 M (até o pH = 4) e filtrada para obter o produto desejado como um sólido marrom (1,3632g, 3,588 mmol, 78%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 383. Intermediário 342: 4-((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila

[00615] Em um Frasco RB de 50 ml foram adicionados 1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 48,9 mg, 0,186 mmol), 4-((6- bromopiridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 233, 64,4 mg, 0,181 mmol), Pd2(dba)3 (21,7 mg, 0,024 mmol), terc-butóxido de sódio (38,2 mg, 0,397 mmol) e QPhos (16,7 mg, 0,023 mmol) em tolueno (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 50°C sob nitrogênio durante a noite. Uma outra porção de Pd2(dba)3 (17,07 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (8,96 mg, 0,093 mmol) e QPhos (13,29 mg, 0,019 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada agitar sob as mesmas condições por 2 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar na temperatura ambiente e deixada repousar durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite e particionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas através de cartucho hidrofóbico e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir 155,1 mg de goma laranja. Este produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de gel de sílica (coluna de 25 g, gradiente de 1 a 5% de NH3 2 M em MeOH em DCM em 20 CVs). As frações relevantes foram combinadas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como uma goma amarela (87,4 mg, 0,157 mmol, 87%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 538. Intermediário 343: 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila

[00616] A um frasco de microonda foi adicionado 4-((rac-2S,3R,4R)- 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metil- piperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 179, 50 mg, 0,113 mmol) em 1,4-dioxano (2,5 ml). A este foi adicionada 2-bromo-4metilpirimidina (39,1 mg, 0,226 mmol), Pd2(dba)3 (20,69 mg, 0,023 mmol), terc-butóxido de sódio (32,6 mg, 0,339 mmol) e DavePhos (26,7 mg, 0,068 mmol). O vaso foi selado e aquecido em um reator de microonda a 120°C por 40 minutos. Mais 2 eq de 2-bromo-4-metil- pirimidina (39,1 mg, 0,226 mmol) foram adicionados, o vaso resselado e a reação aquecida até 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada em cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (18 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 minutos [MH]+ = 535. Intermediário 344: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00617] Uma amostra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 219, 2,5g, 5,47 mmol) e hidróxido de potássio (3,07 g, 54,7 mmol) foi adicionada a um frasco, e a este foram adicionados água (50 ml) e etanol (50 ml), formando uma suspensão. O vaso de reação foi aquecido até 80°C por 16 horas. Depois deste tempo uma solução amarela se formou. Uma outra porção de KOH (307 mg, 5,47 mmol) foi adicionada e a reação aquecida até 80°C por um adicional de 4 horas e depois até 90°C com agitação por um adicional de 1,5 hora. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e água (150 ml) e DCM (150 ml) foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa ainda extraída com DCM (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica SNAP (100 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0% a > 20% (20% (NH3 2 M em MeOH)/DCM)/DCM. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido cristalino branco (1,27 g, 3,93 mmol, 72%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [M - NH2]+ = 323, 325. Intermediário 345: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3 -metil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H) -il)etanona

[00618] O 2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano (390 mg, 1,856 mmol), 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 344, 400 mg, 1,238 mmol) e carbonato de césio (1210 mg, 3,71 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (15 ml):água (1,5 ml) e tratados com Pd(PPh3)4 (143 mg, 0,124 mmol). A reação foi deixada agitar a 80°C por 16 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para dar um óleo escuro. Este óleo foi purificado usando uma cromatografia cintilante uma comuna de Si SNAP (100 g), eluindo com 0 a 25% (20% de NH3 2 M em MeOH em DCM)/DCM. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar produto impura. Portanto a coluna foi re-eluída com 25% - > 50% (20% de NH3 2 M em MeOH em DCM)/DCM. A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo amarelo (213 mg, 0,653 mmol, 53%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [M - NH2]+ = 310. Intermediário 346: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi) etóxi)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00619] A um vaso de reação, 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etanol (0,433 ml, 2,186 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 219, 500 mg, 1,093 mmol), 5-(di(adamantan-1-il)fosfino)- 1’,3’,5’- trifenil-tH-1,4’-bipirazol (145 mg, 0,219 mmol), Pd(OAc)2 (49,1 mg, 0,219 mmol) e Cs2CO3 (712 mg, 2,186 mmol) foram adicionados em tolueno (10 ml) e a reação deixada agitar por 2 horas a 90°C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água (2 x 35 ml) e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 774 mg do produto bruto como um sólido amarelo claro. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 30% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 335 mg do produto impura como um sólido branco amarelado. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 6 ml e purificado por 2 x MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 190 mg do produto (190 mg, 0,344 mmol, 31%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,48 minutos [MH]+ = 553. Intermediário 347: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(2-((terc-butildimetilsilil)- óxi)etóxi)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00620] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 346, 190 mg, 0,344 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml). A solução foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart de Pd a 10%/C como o catalisador. A solução foi deixada circular através do cubo H por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar o produto desejado (130 mg, 0,311 mmol, 90%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 minutos [M - NH2]+ = 402. Intermediário 348: 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-2- ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00621] A um vaso de reação 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(2-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etóxi)-2-ciclopropil3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 347, 125 mg, 0,299 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (77 mg, 0,448 mmol) e terc-butóxido de sódio (143 mg, 1,493 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (10 ml). Esta solução foi tratada com Pd2(dba)3 (41,0 mg, 0,045 mmol) e DavePhos (24 mg, 0,061 mmol) e deixada agitar a 100°C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com água (2 x 25 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica secada através de uma frita hidrofóbica. A fase orgânica foi depois concentrada a vácuo para dar 178 mg do produto bruto como uma goma laranja. Este foi purificado pela cromatografia em coluna de SiO2 de 10 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 43 mg do produto como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,37 minutos [MH]+ = 511. Intermediário 349: ((2R,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00622] O 1-(2-metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (551 mg, 2,186 mmol), ((2R,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 219, 500 mg, 1,093 mmol), PdCl2(dppf) (64,0 mg, 0,087 mmol) e carbonato de potássio (332 mg, 2,405 mmol) foram absorvidos em água (10 ml):1,4-dioxano (30 ml) e deixados agitar a 85°C por 2 horas. A reação foi tratada com mais PdCl2(dppf) (80 mg, 0,109 mmol) e deixada agitar a 85°C sob nitrogênio por 1 hora. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi concentrada para remover o 1,4-dioxano e foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma laranja. Esta goma foi purificada usando uma coluna de Si de 25 g, eluído de 0 a 100% de EtOAc:cicloexano. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (433 mg, 0,862 mmol, 79%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,03 minutos [M - NH2]+ = 503. Intermediário 350: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metóxi- etil)-1H-pirazol-4-il)3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00623] O ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 349, 433 mg, 0,862 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml). A reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A solução foi deixada circular através da máquina por 4 horas. A reação foi concentrada para dar o produto (408 mg) como um óleo amarelo que conteve um pouco de solvente e impurezas menores, mas foi usado como tal na etapa subsequente. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 minutos [M - NH2]+ = 369. Intermediário 351: 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il) etanol

[00624] Uma solução de 1,3-dioxolan-2-ona (1,902 ml, 28,5 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,0239 g, 25,9 mmol) e hidróxido de sódio (0,0998 g, 2,495 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) foi aquecida até 140°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e depois carvão vegetal ativado (200 mg) foi adicionado e esta foi agitada por 4 horas antes de filtrar através de um cartucho de celite (10 g). A mistura foi lavada com EtOAc (50 ml) e EtOH (50 ml e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo para produzir 7,53 g de óleo marrom. Este foi usado bruto em outras reações. LCMS: Não registrado. Intermediário 352: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidróxi- etil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00625] 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 344, 860 mg, 2,66 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol-1-il)etanol (para uma preparação ver, Intermediário 351, 950 mg, 3,99 mmol), carbonato de potássio (1103 mg, 7,98 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (374 mg, 0,532 mmol) foram combinados em uma mistura de 1,4-dioxano (12 ml) e água (4 ml) e aquecidos no reator de microonda a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água e combinada com a mistura de reação da mesma reação realizada em 200 mg do THQ de partida. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada a vácuo para dar ~ 2,3 g de óleo bruto laranja. Este foi dissolvido na quantidade mínima de MeOH (~ 5 ml) e carregado em um cartucho SCX de 50 g (pré-condicionado com MeOH). Este foi depois eluído com MeOH (200 ml) seguido pelo NH3 2 M em MeOH (300 ml). As frações de amônia contendo produto desejado pela TLC foram combinados e concentrados a vácuo para dar 1,29 g de óleo amarelo. Estas foram ainda purificadas pela cromatografia em SiO2 (cartucho de 100 g, eluindo com 0 a 20% de metanol/DCM em 1300 ml) para dar o produto (645 mg, 1,820 mmol, 68%) como um sólido espuma amarela claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [M - NH2]+ = 338. Intermediário 353: 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[00626] A uma solução de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)etanol (para uma preparação ver, Intermediário 351, 1,057 g, 4,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) foram adicionados imidazol (3 g, 44,1 mmol) e TBDMSCl (3,35 g, 22,20 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente. Depois de 2 horas uma quantidade catalítica de DMAP foi adicionada e a mistura de reação foi continuada a agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e éter dietílico. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com mais porções de éter dietílico (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar 2,82 g de óleo amarelo bruto claro. Estas foram ainda purificadas pela cromatografia em SiO2 (cartucho de 100 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano em 1320 ml, coletando todas as frações e visualizando com KMnO4) para dar o produto (712 mg, 2,021 mmol, 46%) como um óleo incolor LCMS: (2 minutos Fórmico): Rt = 1,40 minutos [MH]+ = 353. Intermediário 354: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)- óxi) etil) -1 H-pirazol4-il)-2-ciclopropil-3 -metil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H) - il)etanona

[00627] 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il)etanona ( para uma preparação ver, Intermediário 344, 200 mg, 0,619 mmol), 1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (para uma preparação ver, Intermediário 353, 436 mg, 1,238 mmol), carbonato de potássio (257 mg, 1,856 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (87 mg, 0,124 mmol) foram combinados em uma mistura de 1,4-dioxano (3 ml) e água (1,0 ml) e aquecidos no reator de microonda a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e água (50 ml) e a camada orgânica foi separada, secada e evaporada a vácuo para dar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 10% de amônia metanólica 2 M em diclorometano. A combinação e evaporação das frações desejadas deram o produto como um óleo amarelo (190 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,89 minutos [M - NH2]+ = 452. Intermediário 355: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)- 1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00628] 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)- etil)-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 354, 190 mg, 0,405 mmol), 2-bromopiridina (0,058 ml, 0,608 mmol), terc-butóxido de sódio (78 mg, 0,811 mmol), Pd2(dba)3 (18,56 mg, 0,020 mmol) e Q-Phos (28,9 mg, 0,041 mmol) foram combinados em tolueno anidro (2 ml). A reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi incompleta de modo que mais 2- bromopiridina (0,058 ml, 0,608 mmol), terc-butóxido de sódio (78 mg, 0,811 mmol), Pd2(dba)3 (18,56 mg, 0,020 mmol) e Q-Phos (28,9 mg, 0,041 mmol) foram adicionados e o aquecimento foi continuado por 5 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A camada orgânica foi separada e passado através de uma frita hidrofóbica. O filtrado foi concentrado a vácuo para deixar o bruto. A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 75% de EtOAc em cicloexano. A combinação e evaporação das frações desejadas deu o produto como um óleo vermelho (70 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 minutos [MH]+ = 546. Intermediário 356: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00629] Uma amostra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 209, 3,0268 g, 7,02 mmol) foi dissolvida em etanol (64 ml), e a este foi adicionada água (64 ml), formando uma suspensão. À suspensão foi adicionado hidróxido de potássio (3,985 g, 71,0 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 4 horas. A temperatura de reação foi elevada até 90°C e deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar, diluída com água e lavada com diclorometano (75 ml). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi lavada duas vezes mais com diclorometano (2 x 75 ml). As camadas orgânicas foram passadas em uma frita hidrofóbica, combinadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo. Este óleo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho de SCX-2 SPE de 50 g que foi pré- equilibrado com metanol. A coluna foi submetida ao refluxo com 4 CVs de metanol, e depois de 4 CVs de amônia 2 M em metanol. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo incolor (1,17 g, 3,94 mmol, 56%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 297, 299. Intermediário 357: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00630] Uma amostra de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2,3-dimetil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (1,17 g, 3,94 mmol) foi dissolvida em uma mistura de 1,4-dioxano (40 ml) e água (4,00 ml) sob nitrogênio. A esta solução agitada foi adicionado 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 356, 1,357 g, 4,39 mmol), carbonato de césio (1,283 g, 3,94 mmol) e tetracis paládio (0,455 g, 0,394 mmol). A mistura foi agitada a 80°C sob nitrogênio por ~ 3,5 horas. Uma outra amostra de carbonato de césio (2,57 g, 7,87 mmol) foi adicionada, e a mistura deixada esfriar até a temperatura ambiente em um período de 4 dias. Uma outra amostra de tetracis paládio (0,455 g, 0,394 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi mais uma vez agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e concentrada a vácuo. O resíduo foi separado entre acetato de etila e água, e a camada aquosa foi lavada duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, passadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo para formar um óleo laranja. O óleo foi dissolvido em diclorometano e carregado em uma coluna de sílica cintilante de 100 g, e eluído pela cromatografia cintilante de gel de sílica usando de 0% a 10% de metanol em diclorometano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto (502,7 mg, 1,258 mmol, 32%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,81 minutos [MH]+ = 383. Intermediário 358: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00631] A um frasco de microonda de 10 ml a 20 ml foram adicionados 2-cloro-4-metilpirimidina (421 mg, 3,27 mmol), fluoreto de potássio (285 mg, 4,91 mmol) e 18-crown-6 (432 mg, 1,636 mmol), seguidos por uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)- 5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 357, 435,7 mg, 1,091 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (12 ml). O vaso de reação foi selado e aquecida até 160°C por ~ 40 minutos. Um pouco de DIPEA (0,952 ml, 5,45 mmol) foi adicionado, e o vaso foi resselado e aquecido a 160°C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico, lavada com água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com éter dietílico. As camadas orgânicas foram combinadas e retroextraídas mais 2 vezes com água. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano e carregado em uma coluna de sílica cintilante de 100 g, e purificado pela cromatografia cintilante de gel de sílica, eluindo em 55% a 75% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (27%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 492. Intermediário 359: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00632] Uma amostra de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 358, 60,4 mg, 0,123 mmol) foi colocada em um frasco sob nitrogênio e dissolvida em diclorometano (DCM) (2 ml). A solução foi agitada, e a este foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em uma coluna de SCX-2 SPE de 2 g, que foi pré- equilibrado com metanol. A coluna foi submetida ao refluxo com 4 CVs de metanol, e depois o produto eluído usando 3 CVs de NH3 2 M em metanol. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro amarelo (44,5 mg, 0,097 mmol, 79%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 392. Intermediário 360: rac-4-((tetraidrofuran-3-il)óxi)anilina

[00633] O N-oxo-N-(4-((tetraidrofuran-3-il)óxi)fenil)hidroxilamônio (1,063 g, 5,06 mmol) foi absorvido em ácido acético (15 ml) e deixado agitar a 0°C, zinco (3,31 g, 50,6 mmol) foi adicionado às porções e a reação deixada aquecer até a temperatura ambiente em 2 horas. A reação foi concentrada e eluído através de um SPE de NH2 (5 g) usando MeOH, o MeOH foi concentrado a vácuo para dar 1,163 g do produto desejado (1,163 g, 4,69 mmol, 93%) como um sólido marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,35 minutos [MH]+ = 180. Intermediário 361: ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-rac-6-((tetraidrofuran-3-il)- óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00634] A uma solução de acetaldeído (0,524 ml, 11,16 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (20 ml), foi adicionado rac-4-((tetraidrofuran-3- il)óxi)anilina (para uma preparação ver, Intermediário 360, 400 mg, 2,232 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi esfriada até 0°C e (S)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15- octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 129 mg, 0,223 mmol) foi adicionado e depois prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 750 mg, 3,92 mmol) (500 mg adicionados aqui). A reação foi depois deixada agitar por 3 horas sob nitrogênio e deixada aquecer até a temperatura ambiente. O acetaldeído (0,252 ml, 4,46 mmol) e prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (750 mg, 3,92 mmol) (250 mg) foram adicionados e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 72 horas. A solução foi diluída com DCM (5 ml) e lavada com a solução aq. de NaHCO3 (30 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com CM (3 x 25 ml). Os orgânicos foram combinados, secados através de uma frita hidrofóbica, e concentrados a vácuo para dar 451 mg do produto desejado (451 mg, 1,138 mmol, 51%) como um sólido amarelo/marrom. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando um coluna de 250 x 4,6 mm Chiralpak ID eluindo com isopropanol a 20% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico(s) 1/isômeros maiores (96% pela UV) eluído a 26,5 & 39,8 minutos e Pico(s) 2/isômeros menores (4% pela UV) eluído a 67,8 &73,4 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 92% (em torno das posições 2, 3 & 4). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,87 minutos [M - NH2]+ = 397. Intermediário 362: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-rac-6-((tetraidro- furan-3-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato benzila

[00635] A uma mistura de reação ((2S,3S,4R)-2,3-dimetil-rac-6- ((tetraidrofuran-3-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver o Intermediário 361, 450 mg, 1,135 mmol) e DIPEA (0,595 ml, 3,40 mmol) foram adicionados em diclorometano (DCM) (20 ml). O cloreto de acetila (0,161 ml, 2,270 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 2 horas na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar 1,003 g de produto bruto como um sólido marrom. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (50 g), eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/ciclocexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 439 mg do produto desejado (439 mg, 1,001 mmol, 88%) como uma goma amarela clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH+] = 439. Intermediário 363: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-rac-6-((tetraidro- furan-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00636] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-rac-6-((tetraidrofuran-3-il)- óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 362, 439 mg, 1,001 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml). A solução foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: temperatura ambiente, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart de Pd a 10%/C como o catalisador. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para dar 300 mg do produto desejado (300 mg, 0,986 mmol, 98%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,48 minutos [M - NH2]+ = 288. Intermediário 364: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetraidro- furan-3-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00637] A uma solução de ciclopropanocarbaldeído (0,334 ml, 4,46 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (30 ml), foi adicionado 4-((tetraidro- furan-3-il)óxi)anilina (para uma preparação ver, Intermediário 360, 400 mg, 2,232 mmol) e a reação agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi esfriada até 0°C e (S)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14, 15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 12,89 mg, 0,022 mmol) foi adicionado e depois prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 469 mg, 2,455 mmol). A reação foi depois deixada agitar por 16 horas sob nitrogênio e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi lavada com a solução sat. de NaHCO3 (2 x 20 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 1,280 g do produto bruto como uma goma marrom. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 665 mg do produto desejado (665 mg, 1,574 mmol, 71%) como um sólido branco. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico(s) 1/isômeros menores (5% pela UV) eluído a 18,7 & 20,2 minutos e Pico(s) 2/isômeros maiores (95% pela UV) eluído a 46,8 & 58,1 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de 90% (em torno das posições 2, 3 & 4). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 minutos [MH+] = 423. Intermediário 365: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-rac-6- ((tetraidrofuran-3 -il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroq uinolin-4-il)carbamato de benzila

[00638] A uma mistura de reação ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil- rac-6-((tetraidrofuran-3-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 364, 655 mg, 1,550 mmol) e DIPEA (0,812 ml, 4,65 mmol) foram adicionados em diclorometano (DCM) (20 ml). Cloreto de acetila (0,198 ml, 2,79 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 45 minutos na temperatura ambiente sob nitrogênio. Cloreto de acetila (0,05 ml, 0,703 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1 hora sob nitrogênio na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada a vácuo para dar 1,421 g do produto bruto como uma goma laranja/marrom. Esta foi purificado pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 75% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 674 mg do produto desejado (674 mg, 1,451 mmol, 94%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH+] = 465. Intermediário 366: 14(26,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-rac-6- ((tetraidrofuran-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00639] ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-rac-6-((tetraidro- furan-3-il)óxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação de Intermediário 365, 664 mg, 1,429 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (10 ml), TBAF 1 M em THF (2,86 ml, 2,86 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada sob refluxo por 16 horas. Mais TBAF 1 M em THF (1,429 ml, 1,429 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar sob N2 e refluxo por 1 hora. Mais TBAF 1 M em THF (1,429 ml, 1,429 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar sob N2 e refluxo por 45 minutos. Mais TBAF 1 M em THF (2,86 ml, 2,86 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar sob N2 e refluxo por 45 minutos. Mais TBAF 1 M em THF (1,429 ml, 1,429 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar por 40 minutos sob N2 e refluxo. A solução foi particionada entre DCM e NaHCO3 aq.. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (2 x 20 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo para dar um óleo marrom. A amostra foi carregada em metanol e purificada pela SPE no ácido sulfônico (SCX) 20 g usando um sequencial de solventes de metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas concentradas a vácuo para dar 1,486 g do produto bruto como um óleo marrom. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (100 g, eluindo com 0 a 7% de amônia 2 M em metanol/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo até o produto (277 mg, 0,838 mmol, 59%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [M - NH2]+ = 314. Intermediário 367: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila

[00640] Uma solução de 2-fluoropirimidina (110 mg, 1,118 mmol), 4- ((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il) piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 150 mg, 0,373 mmol) e DIPEA (0,260 ml, 1,491 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (2,6 ml) foi adicionada a um frasco de microonda e o frasco selado e aquecido até 160°C por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, lavada com uma quantidade pequena de DMSO/MeOH 1:1 diretamente em um frasco e foi purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo bege (119 mg, 0,248 mmol, 66%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 481. Intermediário 368: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(metoxicarbonil)fenil) amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00641] A um frasco de 25 ml foram adicionados 4-((2S,3R,4R)-1- acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 300 mg, 0,745 mmol), 4-bromobenzoato de metila (226 mg, 1,051 mmol), carbonato de césio (456 mg, 1,400 mmol), e Pd(QPhos)2 (107 mg, 0,070 mmol) em CPME (1,8 ml). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos e agitada a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (20 ml) e água (20 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo vermelho. Este foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (50 g). Este foi eluído pela cromatografia cintilante, eluindo com um gradiente de 0 a 60% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo vermelho (308 mg, 0,574 mmol, 77%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 minutos [MH]+ = 537. Intermediário 369: Ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-(terc-butóxi- carbonil)piperazin-1-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)- benzóico

[00642] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(metoxicarbonil)fenil)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (para uma preparação ver, Intermediário 368, 300 mg, 0,559 mmol) e hidróxido de lítio (66,9 mg, 2,80 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (THF) (2,5 ml) e água (2,5 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e depois deixada agitar por ~ 16 horas na temperatura ambiente. Hidróxido de lítio (69,6 mg, 2,91 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada vigorosamente na temperatura ambiente por 4 horas. Hidróxido de sódio (179 mg, 4,47 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar a 55°C por 4,5 horas. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado a vácuo. O sólido resultante foi absorvido em água (40 ml) e acidificado até um pH 3 ponto no qual um sólido branco/púrpura precipitou. Este foi separado por filtração e secado a vácuo para dar 164 mg do produto bruto como um sólido marrom. O filtrado foi extraído com DCM (2 x 15 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 221 mg do produto bruto como um sólido amarelo. Os dois lotes brutos foram combinados e purificados pela cromatografia em SiO2 (25 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo o produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 164 mg do produto como um sólido branco. A coluna foi eluído mais uma vez com 20% de metanol/DCM, as frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 75 mg do produto como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 minutos [MH]+ = 523. Intermediário 370: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-carbamoilfenil)amino)- 2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila

[00643] A uma solução de ácido 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)- amino)benzóico (para uma preparação ver, Intermediário 369, 50 mg, 0,096 mmol) e HATU (43,7 mg, 0,115 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,8 ml), DIPEA (0,067 ml, 0,383 mmol) foi adicionado e a solução deixada agitar por 1 minuto depois cloreto de amônio (6,14 mg, 0,115 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi diluída até 1 ml com metanol e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 52 mg do produto desejado como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH]+ = 522. Intermediário 371: 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00644] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 344, 300 mg, 0,928 mmol), 2-fluoropirimidina (182 mg, 1,856 mmol) e DIPEA (0,324 ml, 1,856 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (4,5 ml) foi agitada no microonda em um vaso fechado a 200°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10 ml) e lavada com água (3 x 7 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O bruto foi dissolvido em DCM, carregado em um cartucho de sílica de 50 g e purificado em um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (220 mg, 0,548 mmol, 59%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 401, 403. Intermediário 372: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4il)carbamato de benzila

[00645] Uma solução de 4-bromoanilina (5 g, 29,1 mmol) e propionaldeído (3,15 ml, 43,6 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (150 ml) foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C (banho de gelo). (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi- 8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4- óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,336 g, 0,581 mmol) foi adicionado seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 5,93 g, 31,0 mmol) em DCM anidro (5 ml). A mistura de reação foi agitada a 0°C (banho de gelo) e deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite (17 horas). A mistura de reação foi combinada com a mistura de uma outra reação (partindo com 1,6 g de anilina) depois lavada com NaHCO3 sat. aq. (140 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml). Os orgânicos combinados foram secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido pela evaporação rotativa. O bruto foi carregado em DCM (10 ml) e purificado pela cromatografia de gel de sílica, (340 g) gradiente de 0 a 10% de EtOAc em cicloexano e em 20 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa. O sólido resultante branco (12,6 g) foi recristalizado em uma mistura de EtOAc-cicloexano (1-3) e o material recristalizado foi isolado pela filtração a vácuo para dar (depois de 2 horas em estufa a vácuo) o produto (10,8 g, 26,8 mmol, 92%) como cristais brancos finos. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralcel OJ de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 25% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (< 0,5% pela UV) eluído a 9,6 minutos e Pico 2/enantiômeros maiores (> 99,5% pela UV) eluído a 13,2 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 99%. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,28 minutos [MH]+ = 403, 405. Intermediário 373: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00646] A uma solução agitada de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 372, 10,5 g, 26,0 mmol) e piridina (6,0 ml, 74,2 mmol) em diclorometano anidro (DCM) (252 ml) a 0°C (banho de gelo) foi adicionado cloreto de acetila (2,2 ml, 30,9 mmol) em DCM anidro (18 ml) às gotas e a mistura resultante foi agitada por 1 hora, depois deixada atingir na temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida a um funil de separação e lavada com HCl 1 M (250 ml), água (250 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (250 ml), secada (separador de fase) e evaporada a vácuo para dar o produto (11 g, 24,70 mmol, 95%) como pó branco claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 minutos [MH]+ = 445, 447. Intermediário 374: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-etil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00647] Uma amostra de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-etil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 373, 2,57 g, 5,77 mmol) e hidróxido de potássio (3,22 g, 57,4 mmol) foram adicionados a um frasco, e a este foi adicionado água (40 ml) e etanol (40 ml), formando uma suspensão. O vaso de reação foi aquecido até 80°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente água (50 ml) e DCM (100 ml) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 50 ml). O pH da camada aquosa (~ 11) foi ajustado até o pH 9 com HCl 2 M e re-extraída com DCM (2 x 100 ml). As camadas orgânicas no pH 9 contendo produto limpo foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o produto (539 mg, 1,732 mmol, 30%) como um sólido branco. A primeira das extrações orgânicas no pH 11 foi combinada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar 1,63 g de óleo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (100 g), eluindo com 0 a 20% de NH3 2 M em MeOH/DCM em 1320 ml). Todas as frações foram misturadas de modo que as frações combinadas dessem 1,53 g de óleo amarelo bruto. Este foi repurificado pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/ cicloexano em 460 ml). As frações contendo o produto desejado foram concentradas para dar o produto (494 mg, 1,587 mmol, 28%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 311, 313. Intermediário 375: 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino) -3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00648] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-bromo-2-etil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 374, 530 mg, 1,703 mmol), 2-fluoropirimidina (357 mg, 3,64 mmol) e DIPEA (1,190 ml, 6,81 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (5 ml) foi aquecida em um frasco de microonda de 5 ml por 4 horas a 160°C. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução sat. de LiCl. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada para dar 1,05 g de óleo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (25 g) eluindo com 0100% de acetato de etila/ cicloexano em 330 ml para dar o produto (571 mg, 1,467 mmol, 86%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,97 minutos [MH]+ = 389, 391. Intermediário 376: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila

[00649] 1-((2S,3R,4R)-6-Bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino) -3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 375, 77 mg, 0,198 mmol), piperazino-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,322 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), DavePhos (30 mg, 0,076 mmol) e terc-butóxido de sódio (57,0 mg, 0,593 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (2 ml) em um frasco de microonda de 5 ml. A mistura de reação foi desgaseificada por 15 minutos e aquecida a 120°C por 30 minutos no microonda. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite (cartucho de 2,5 g) lavando com acetato de etila. Este foi concentrado para dar 210 mg de óleo bruto laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g), eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/ cicloexano em 120 ml para dar o produto (55 mg, 0,111 mmol, 56%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 495. Intermediário 377: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de terc-butila

[00650] 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 375, 346 mg, 0,889 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6- diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (412 mg, 1,333 mmol), carbonato de potássio (369 mg, 2,67 mmol) e PdCl2P(Ph3)2 (64 mg, 0,091 mmol) foram combinados em uma mistura de 1,4-dioxano (3 ml) e água (1 ml) e aquecidos no reator de microonda a 120°C por 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada para dar ~ 927 mg de resíduo marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano em 660 ml para dar o produto (352 mg, 0,716 mmol, 81%) como um óleo amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 minutos [MH]+ = 492. Intermediário 378: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino- 1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00651] A um frasco sob nitrogênio foi adicionada uma amostra de 1- ((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-di- hidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 250 mg, 0,623 mmol). A amostra foi dissolvida em 1,4-dioxano (10 ml) e água (1,0 ml), e depois a esta solução foram adicionados, com agitação, carbonato de césio (609 mg, 1,869 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (289 mg, 0,934 mmol) e tetracis paládio (72,0 mg, 0,062 mmol). A mistura foi aquecida, com agitação, a 80°C sob nitrogênio por ~ 1 hora. A mistura de reação foi deixada agitar a 80°C para uma total de 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e duas vezes lavadas com salmoura. A camada orgânica foi depois secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Este óleo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna cintilante de sílica de 50 g, e purificado pela cromatografia de gel de sílica cintilante - o produto eluindo em 60% a 80% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto purificado, (295,2 mg, 0,498 mmol, 80%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 minutos [MH]+ = 504. Intermediário 379: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il) -3-oxopiperazino-1 - carboxilato de terc-butila

[00652] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 100 mg, 0,249 mmol), 3-oxopiperazino-1- carboxilato de terc-butila (49,9 mg, 0,249 mmol), (1R,2R)-N1,N2-dimetilciclo -hexano-1,2-diamina (3,85 μl, 0,025 mmol), iodeto de cobre (I) (4,75 mg, 0,025 mmol) e K2CO3 (68,9 mg, 0,498 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml) foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. A solução foi concentrada a vácuo e o bruto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (40 mg, 0,077 mmol, 31%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 521. Intermediário 380: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila

[00653] A um frasco de microonda de 2 ml a 5 ml foram adicionadas amostras de Pd2(dba)3 (22,82 mg, 0,025 mmol), DavePhos (29,4 mg, 0,075 mmol), piperazino-1-carboxilato de terc-butila (46,4 mg, 0,249 mmol) e terc- butóxido de sódio (35,9 mg, 0,374 mmol). A este foi depois adicionada uma amostra de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 50 mg, 0,125 mmol), que foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml). O vaso foi selado, e a solução foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos. O frasco foi depois carregado em um reator de microonda, e aquecido a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g e concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica cintilante de 10 g, e purificada pela cromatografia de gel de sílica cintilante - o produto eluindo em 45% a 100% de acetato de etila/cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro amarelo (16,1 mg, 0,022 mmol, 18%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 507. Intermediário 381: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00654] A um vaso de reação de ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 219, 2,036 g, 4,45 mmol), 1-benzil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,15 g, 4,05 mmol) e carbonato de césio (3,96 g, 12,14 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (60 ml)/água (6 ml). A solução foi desgaseificada com nitrogênio e tratada com tetracis paládio (0,468 g, 0,405 mmol) antes sendo desgaseificada mais uma vez com nitrogênio e depois a mesma foi deixada agitar a 80°C por 16 horas sob nitrogênio. A solução de reação foi particionada entre água (80 ml) e acetato de etila (80 ml) e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 ml) e os orgânicos combinados lavados com solução de salmoura (80 ml) antes de serem concentrados a vácuo para dar 3,413 g do produto bruto como uma espuma amarela. Esta foi purificada pela cromatografia em SiO2 (100 g) eluindo com 0 a 65% de acetato de etila/ cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 1,643 g do produto desejado como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 minutos [M - NH2]+ = 535. Intermediário 382: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2- ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00655] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 381, 1,643 g, 3,07 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (25 ml), TBAF 1 M em THF (9,4 ml, 9,40 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada sob refluxo por 5 horas. TBAF 1 M em THF (3,07 ml, 3,07 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar sob refluxo por 72 horas. A solução de reação foi particionada entre solução sat. aq de NaHCO3. (80 ml) e DCM (80 ml), a fase aquosa foi extraída com mais 80 ml de DCM e os orgânicos combinados e secados através de uma frita hidrofóbica antes de serem concentrados a vácuo para dar o produto bruto como uma mistura laranja/marrom. Este foi purificada pela cromatografia em SiO2 (50 g) eluindo com 0 a 4% de amônia 2 M em metanol/DCM. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 1,241 g do produto desejado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [M - NH2]+ = 384. Intermediário 383: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclo- propil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[00656] A um frasco de microonda de 2 a 5 ml foi adicionado 2-cloro- 4-metilpirimidina (69,3 mg, 0,539 mmol), fluoreto de potássio (39,2 mg, 0,674 mmol) e 18-crown-6 (59,4 mg, 0,225 mmol), seguido por uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 382, 180 mg, 0,449 mmol) e DIPEA (0,133 ml, 0,764 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (5 ml). O vaso de reação foi selado e aquecida até 160°C por 4 horas. Fluoreto de potássio (39,2 mg, 0,674 mmol), 18-crown-6 (59,4 mg, 0,225 mmol) e 2-cloro-4-metilpirimidina (46,2 mg, 0,360 mmol) foram adicionados e a reação aquecida sob radiação de microonda até 160°C por 2 horas. A solução de reação foi particionada entre éter dietílico (40 ml) e água (40 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 40 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (25 g) eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 133 mg do produto desejado como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 493. Intermediário 384: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00657] 4-Metoxianilina (200 mg, 1,624 mmol) foi absorvida em DCM (7 ml) sob nitrogênio e ciclopropanocarbaldeído (0,182 ml, 2,436 mmol) adicionado. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas com peneiras moleculares (25 g). A reação foi esfriada em um banho de gelo por 10 minutos depois prop-1- en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 342 mg, 1,786 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado. (11bS)-2,6-bis(4-clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octa -hidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f][1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 9,38 mg, 0,016 mmol) foi depois adicionada em um porção e a reação deixada agitar por 16 horas. A mistura de reação foi lavada com DCM (10 ml), depois lavada com NaHCO3 sat. (10 ml). A fase orgânica foi filtrada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo dando um sólido branco. A amostra foi carregada em diclorometano (1 ml) e purificada em cartucho gel de sílica (25 g) usando um de 0 a 50% de acetato de etila-cicloexano em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido (287,6 mg) como um sólido branco. A análise pela HPLC quiral foi empreendida usando uma coluna Chiralcel OJ de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 25% em heptano em uma taxa de fluxo de 1 ml/min. Pico 1/enantiômero menor (3% pela UV) eluído a 9,6 minutos e Pico 2/enantiômero maior (97% pela UV) eluído a 15,9 minutos. Isto indicou que o produto teve um ee de > 94%. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,21 minutos [MH]+ = 367. Intermediário 385: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila

[00658] Um frasco de fundo redondo contendo ((2S,3S,4R)-2-ciclo- propil-6-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 384, 279,5 mg, 0,763 mmol) foi colocado em suspensão em 2-metiltetraidrofurano (2-MeTHF) (2 ml) sob nitrogênio. O cloreto de acetila (0,163 ml, 2,288 mmol) foi adicionado à mistura que foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 5 horas. DIPEA (0,400 ml, 2,288 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação agitada sob nitrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila (5 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) foi depois adicionada. As fases foram separadas; a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5 ml). As fases aquosas foram combinadas e ainda lavadas com NH4Cl sat. (10 ml). A fase orgânica foi filtrada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo dando o produto (216 mg, 0,529 mmol, 69%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 409. Intermediário 386: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil -3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00659] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-metóxi- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 385, 216 mg, 0,529 mmol) em etanol (5 ml) foi adicionado a paládio a 10% em peso em carbono (base seca em carbono ativado, úmido, Degussa tipo E101 NE/W) (700 mg, 6,58 mmol) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2 g pré-condicionado em EtOH, e o cartucho lavado com EtOH (10 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e secado em uma estufa a vácuo para dar o produto (122 mg, 0,445 mmol, 84%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,53 minutos [M - NH2]+ = 258. Intermediário 387: 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00660] ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 344, 2 g, 4,37 mmol) foi dissolvido em etanol (25 ml) e Pd a 10%/C 50% úmido (0,2 g, 1,879 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi hidrogenada por 25 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite (10 g) e lavada com mais etanol (50 ml). As frações foram concentradas a vácuo para dar um sólido amarelo (589 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,49 minutos [MH]+ = 245. Intermediário 388: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00661] 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 2,5474 g, 6,35 mmol) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila seco (DMSO) (20 ml). bis(pinacolato)diboro (3,22 g, 12,70 mmol), PdCl2(dppf) (0,464 g, 0,635 mmol) e acetato de potássio (1,246 g, 12,70 mmol) foram adicionados e a mistura de reação desgaseificada sob N2. A mistura de reação foi depois aquecida a 80°C e agitada sob N2 por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. A mistura bifásica foi passada através de um cartucho de celite. As camadas orgânicas e aquosas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 50 ml). As frações orgânicas foram combinadas, secadas passando-as através de uma frita hidrofóbica e concentradas para dar 7,1 g de resíduo marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia (cartucho de 100 g, eluindo com 10 a 70% de acetato de etila/cicloexano em 10 CVs). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido a vácuo para dar o produto (2,98 g) como uma espuma vítrea marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 minutos [MH]+ = 449. Intermediário 389:2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino -3-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metila

[00662] Uma solução de anilina (1138 μl, 11,24 mmol) e propiolato de metila (500 μl, 5,62 mmol) em etanol (12 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O ciclopropanocarbaldeído (420 μl, 5,62 mmol), e hidrato do ácido 4-metilbenzenossulfônico (267 mg, 1,405 mmol) foram adicionados e a reação agitada na temperatura ambiente por um adicional de 6 horas. Um precipitado formou-se imediatamente. A reação foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até 0°C e o precipitado foi separado por filtração e lavado com etanol frio para produzir o produto como um sólido branco (945 mg, 2,93 mmol, 52%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 minutos [M - NHPh]+ = 230. Intermediário 390: rac-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-3 -il)metanol

[00663] 2-ciclopropil-4-(fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-3- carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 389, 736 mg, 2,283 mmol) foi dissolvido em diclorometano (DCM) (20 ml) e esfriado em um banho de gelo seco/acetona sob nitrogênio. 25% p/v de DIBAL-H em tolueno (2662 mg, 4,68 mmol) foram adicionados às gotas e a solução resultante agitada por 3 horas. Mais 25% p/v de DIBAL-H em tolueno (2662 mg, 4,68 mmol) foram adicionados em uma porção e a solução resultante agitada por 2 horas. A mistura de reação foi aquecia até a temperatura ambiente e TBME (20 ml) adicionado. Água (0,4 ml), seguida por 15% de NaOH (0,4 ml) aq. e uma porção subsequente de água (0,94 ml) foram adicionados e a mistura de reação agitada vigorosamente a 20°C por 15 minutos. MgSO4 abundante foi adicionado, a suspensão agitada por 30 minutos e deixada agitar durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado sólido lavado com DCM. O filtrado foi evaporado até um sólido amarelo claro e redissolvido na quantidade mínima de DCM. A solução foi carregada em uma coluna de sílica SNAP de 25 g e eluída com cicloexano:EtOAc (5 a > 25%). As frações contendo produto foram evaporadas até uma goma marrom clara, redissolvidas em TBME e cicloexano e evaporadas a vácuo até um sólido branco (591 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,12 minutos [M - H]+ = 293. Intermediário 391: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7- metóxi -3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metila

[00664] A um frasco seco foram adicionadas peneiras moleculares A3 (1 g), o frasco foi evacuado e aquecido sob vácuo para ativas as peneiras moleculares. O frasco foi retroenchido com nitrogênio e deixado esfriar. Uma solução de 4-amino-2-metoxibenzoato de metila (1 g, 5,52 mmol) em DCM seco (37 ml), seguida pelo ciclopropanocarbaldeído (0,619 ml, 8,28 mmol) foram adicionados ao vaso de reação sob nitrogênio e a suspensão resultante agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de hidrogeno fosfato de difenila (0,069 g, 0,276 mmol) seguidas pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1,548 g, 6,07 mmol) em DCM seco (2 x 7,5 ml) foram adicionados. A reação foi agitada a 0°C por 3 horas e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada, o resíduo foi lavado com MeOH (2 x 50 ml) e EtOAc (25 ml) em um frasco separado do filtrado inicial. O filtrado de DCM foi concentrado a vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (2,44 g, 2,87 mmol, 52% - apenas ~ 50% puro). As lavagens de MeOH/EtOAc também foram concentradas a vácuo para deixar o produto como um sólido branco (239 mg, 0,563 mmol, 10%). O resíduo sólido também foi coletado e forneceu outro produto como um sólido bege (1,44 g, 3,39 mmol, 62%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 minutos [MH]+ = 425. Intermediário 392: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac- (2S,3R,4R)-metila

[00665] 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metóxi-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3S,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 391, 2,44 g, 2,87 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (25 ml) e tratado com DIPEA (2,008 ml, 11,50 mmol) e cloreto de acetila (1,022 ml, 14,37 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Água (30 ml) foi adicionada e mais DCM (20 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM (2 x 40 ml) e os orgânicos combinados. Estes foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 20% a > 100% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma branca (1,27 g, 2,72 mmol, 95%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 467. Intermediário 393: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3, 4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metila

[00666] Um frasco cônico foi carregado com 1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metila (para uma preparação ver o Intermediário 392, 1,27 g, 2,72 mmol), etanol (53 ml) e paládio a 10% em carbono (0,116 g, 1,089 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por ~ 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com etanol (2 x 20 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo. Este foi absorvido em DCM e adicionado a uma coluna de sílica de 100 g, este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0% a > 20% (20% (NH3 2 M em MeOH)/DCM)/DCM. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (628 mg, 1,889 mmol, 69%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,50 minutos [M - NH2]+ = 316. Intermediário394: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metóxi- 3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico

[00667] 1-acetil-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 393, 85 mg, 0,200 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (870 μl) e água (870 μl). Hidróxido de lítio (11,99 mg, 0,501 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 16 horas na temperatura ambiente. HCl 2 M (aq) (250 μl, 0,501 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM (20 ml) e água (20 ml). A mistura bifásica foi agitada por 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram coletados, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (82 mg, 0,200 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 411. Intermediário 395: 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-5-fluoro- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metila & 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metila (~ 1:1)

[00668] Uma solução de 4-amino-2-fluorobenzoato de metila (1 g, 5,91 mmol) e ciclopropanocarbaldeído (0,663 ml, 8,87 mmol) em DCM seco (37 ml) foi agitada em um vaso de reação sob nitrogênio na temperatura ambiente por 1 hora e depois esfriada até 0°C. As soluções de (11bS)-2,6-bis(4- clorofenil)-4-hidróxi-8,9,10,11,12,13,14,15-octaidrodinafto[2,1-d:1’,2’-f] [1,3,2]dioxafosfepina 4-óxido (para uma preparação ver, para uma preparação ver, JACS, 2011, 133, 14804, 0,034 g, 0,059 mmol) seguidas pelo prop-1-en- 1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1,244 g, 6,50 mmol) em DCM seco (2 x 7,5 ml) foram adicionadas. A reação foi agitada a 0°C por 3 horas e depois deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um sólido bege (1,059 g, 1,284 mmol, 43,4% de rendimento). O resíduo também foi coletado para dar mais produto como um sólido branco (1,456 g, 1,765 mmol, 60%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 minutos [MH]+ = 413. Intermediário 396: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)- metila

[00669] O composto 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-5- fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metila & 4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3S,4R)-metila (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 395, 403 mg, 0,489 mmol) foram absorvidos em diclorometano (DCM) (10 ml) e tratados com cloreto de acetila (0,139 ml, 1,954 mmol) e deixados agitar na temperatura ambiente por 58 horas. Mais cloreto de acetila (0,139 ml, 1,954 mmol) foi adicionado e a reação deixado agitar por ~ 3 horas. A reação foi diluída com DCM (20 ml) e HCl 2 M (aq) (20 ml) e as camadas separadas. A camada aquosa foi lavada com mais DCM (2 x 20 ml) e os orgânicos combinados foram depois lavados com solução (aq) de NaHCO3 (20 ml), secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. Como o produto conteve ainda uma impureza significante, o bruto foi ainda purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto (116 mg, 0,255 mmol, 26%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 455. Intermediário 397: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4 -tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metila

[00670] Um frasco cônico foi carregado com 1-acetil-4-(((benzilóxi)- carbonil)amino)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de (2S,3R,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 396, 235 mg, 0,517 mmol), etanol (10 ml) e paládio a 10% em carbono (22,01 mg, 0,207 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por ~ 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e eluída com etanol (2 x 20 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo para dar um óleo amarelo MDAP (HpH) para produzir o produto (40 mg, 0,125 mmol, 24%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [M - NH2]+ = 304. Intermediário 398: 1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R, 4R)-metila

[00671] Uma solução de 2-cloro-4-metilpirimidina (48,2 mg, 0,375 mmol), fluoreto de potássio (32,6 mg, 0,562 mmol), 1-acetil-4-amino-2-ciclo- propil-7-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 397, 40 mg, 0,125 mmol), crown-6 (49,5 mg, 0,187 mmol) e DIPEA (0,109 ml, 0,624 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,7 ml) foi adicionada a um frasco de microonda e o frasco selado e aquecido até 160°C por 2 horas. A mistura de reação foi particionada entre água e Et2O. As camadas foram separadas e a camada aquosa ainda extraída com Et2O. Os orgânicos combinados foram retroextraídos com água, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de 25 a 100% de EtOAc/cicloexano para dar o produto (21,9 mg, 0,053 mmol, 43%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 413. Intermediário 399: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3- metil-4-((4-metilpirimidiN2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico

[00672] 1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-metila (para uma preparação ver, Intermediário 398, 21,9 mg, 0,053 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (1 ml) e água (1000 μl). Hidróxido de lítio (6,36 mg, 0,265 mmol) foi adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora na temperatura ambiente. HCl 2 M (aq) (150 μl, 0,300 mmol) foi adicionado, seguido por 10% de MeOH/DCM e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM e DCM. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo (19,7 mg, 0,049 mmol, 93%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 399 Intermediário 400: ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00673] A uma solução de 6-bromo-2-metoxipiridin-3-amina (3,10 g, 15,27 mmol) em 2-Me THF (30 ml) foi adicionado ciclopropanocarbaldeído (2,30 ml, 30,8 mmol). A mistura foi agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 1 hora. À solução foi adicionada triflato de itérbio (III) (9,50 g, 15,32 mmol) seguido pelo prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)- benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 3,10 g, 16,21 mmol) e a mistura agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e a espuma/goma foi parcialmente dissolvida em DCM (100 ml) e lavada com água (3 x 100 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido marrom claro (6,80 g, 15,24 mmol, 100%, 76% puro). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,37 minutos [MH]+ = 446, 448. Intermediário 401: ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi- 3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato benzila racêmico

[00674] Uma solução de ((2S,3S,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi- 3-metil-1,2,3,4-tetraidro1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 400, 6,80 g, 15,24 mmol) em anidrido acético (50 ml, 530 mmol) foi agitada a 100°C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi agitada vigorosamente com NaOH 1 M (aq) (50 ml), separada e o processo repetido duas vezes. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 ml), aplicado a um cartucho de sílica de 340 g e purificado usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em cicloexano m 8 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma espuma marrom clara (4,77 g, 9,77 mmol, 64%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 488, 490. Intermediário 402: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-6- morfolino-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00675] A uma mistura de terc-butóxido de sódio (0,550 g, 5,72 mmol), Pd2(dba)3 (0,200 g, 0,218 mmol), Dave Phos (0,160 g, 0,407 mmol), ((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 401, 2,15 g, 4,40 mmol) em 1,4-dioxano anidro (25 ml) foi adicionado morfolino (0,42 ml, 4,82 mmol) e a mistura agitada a 100°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOAc (50 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em DCM (5 ml). A solução foi carregada em um cartucho de sílica e purificado usando um gradiente de 0 a 60% de EtOAc em DCM em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma espuma marrom clara (1,09 g, 2,204 mmol, 50%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 495. Intermediário 403: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-8-metóxi-3- metil-6-morfolino3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00676] Uma solução de ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-8-metóxi- 3-metil-6-morfolino1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 402, 1,05 g, 2,123 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionada ao paládio a 10% em peso em carbono (base seca) em carbono ativado (úmido, Degussa tipo E101 NE/W) (110 mg, 1,034 mmol) e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOH (80 ml). O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo secado em uma estufa de alto vácuo para dar o produto como um sólido amarelo (746 mg, 2,070 mmol, 97%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 361. Intermediário 404: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)- il)etanona

[00677] Uma mistura de terc-butóxido de sódio (144 mg, 1,494 mmol), Pd2(dba)3 (45,6 mg, 0,050 mmol), Dave Phos (39,2 mg, 0,100 mmol) e rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-6-morfolino-3,4-diidro- 1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 403, 359 mg, 0,996 mmol). A mistura foi diluída com 1,4-dioxano anidro (5 ml) e tratada com 2-bromo-6-metilpiridina (0,136 ml, 1,195 mmol). O vaso foi evacuado, purgado com nitrogênio e agitado sob nitrogênio a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e a torta lavada com EtOAc (40 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em MeOH (5 ml). A solução foi aplicada a um cartucho de SCX-2 de 20 g e o cartucho lavado com MeOH (120 ml) seguido pelo NH3 2 M em MeOH (120 ml). A lavagem básica foi evaporada a vácuo, o resíduo carregado em DCM (4 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc (+1% de NEt3) em DCM (+1% de NEt3) em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto (445 mg) como uma goma laranja. O composto não foi completamente puro, mas foi usado como tal em outra química. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 452. Intermediário 405: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-hidróxi-3-metil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)- il)etanona

[00678] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-metóxi-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidro-1,7-naftiridin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 404, 358 mg, 0,793 mmol) e iodeto de sódio (713 mg, 4,76 mmol) foi diluída com acetonitrila (1 ml) e TMSCl (0,608 ml, 4,76 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 55°C por 3 horas. A solução de reação foi deixada até a temperatura ambiente e evaporada sob vácuo. O resíduo foi colocado em suspensão em EtOAc (25 ml) e sequencialmente lavado com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 25 ml) e água (25 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi carregado em DCM (5 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um vidro verde escuro (84 mg, 0,192 mmol, 24%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,48 minutos [MH]+ = 438. Intermediário 406: trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil- 2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidro-1,7-naftiridin-8-ila

[00679] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-8-hidróxi-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidro-1,7-naftiridin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 405, 84 mg, 0,192 mmol) em DCM (1 ml) foi tratada com trietilamina (0,054 ml, 0,384 mmol), DMAP (2 mg, 0,016 mmol) e N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((tri- fluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (94 mg, 0,240 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente em um vaso tampado por 64 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (4 ml) e lavada com água (3 x 5 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. A goma marrom foi carregada em DCM (2 ml) e purificada em cartucho de sílica de 25 g usando um gradiente de 0 a 15% de NH3 2 M /MeOH em DCM em 10 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa. A goma foi purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma espuma púrpura (52 mg, 0,091 mmol, 48%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,27 minutos [MH]+ = 570. Intermediário 407: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00680] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)- 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-8-ila (para uma preparação ver, Intermediário 406, 50 mg, 0,088 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) em DMF anidro (1 ml) foi tratada com trietilamina (50 μl, 0,359 mmol) e ácido fórmico (10 μl, 0,261 mmol) e a mistura agitada sob nitrogênio a 60°C por 1 hora. Mais Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) foi adicionado e a mistura agitada sob nitrogênio a 60°C por 15 horas. Mais ácido fórmico (20 μl, 0,522 mmol) foi adicionado e a mistura agitada sob nitrogênio a 100°C por 5 horas. Mais ácido fórmico (20 μl, 0,522 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,012 mmol) foi adicionado e a mistura agitada sob nitrogênio a 100°C por 15 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e aplicada diretamente a um cartucho SCX-2 de 2 g pré-condicionado em MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (10 ml) seguido pela solução 2 M de NH3 em MeOH (10 ml). A lavagem básica foi concentrada sob vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto como um sólido branco amarelado (22 mg, 0,052 mmol, 60%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 422. Intermediário 408: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 8-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac- (2S,3R,4R)-etila

[00681] Uma solução de rac-((2S,3R,4R)-1-acetil-6-bromo-2-ciclo- propil-8-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridin-4-il)carbamato de benzila (para uma preparação ver, Intermediário 401, 4,96 g, 10,16 mmol), Et3N (14,16 ml, 102 mmol) e Pd(PPh3)4 (2,93 g, 2,54 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e etanol (50 ml) foi feita em um frasco de fundo redondo de três bocas sob nitrogênio e o frasco foi purgado com monóxido de carbono por 1 hora a 80°C. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (balão enchido com monóxido de carbono) a 80°C. Depois de 6,5 horas o balão foi reenchido e a mistura de reação foi agitada a 80°C por 17 horas. Monóxido de carbono foi borbulhado através da solução por 1 hora a 80°C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi particionado entre DCM (100 ml) e água (100 ml). A camada orgânica foi secada através de frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (9,8 g) foi carregado em 2 x cartuchos de sílica de 100 g, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 10 a 40% de EtOAc em cicloexano (20 CV). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2 lotes do produto desejado (1,94 g, 4,03 mmol, 40%) como um óleo incolor; (2,06 g, 4,28 mmol, 42%) como um sólido marrom. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,14 minutos [MH]+ = 482. Intermediário 409: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 8-hidróxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac- (2S,3R,4R)-etila

[00682] TMSCl (0,256 ml, 2,014 mmol) e iodeto de sódio (0,302 g, 2,014 mmol) foram adicionados a uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi) - carbonil)amino)-2-ciclopropil-8-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7- naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 408, 1,94 g, 4,03 mmol) em acetonitrila (50 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 6 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em EtOAc (100 ml), extinto com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica combinada foi secada através de frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (2,05 g) foi carregado em um cartucho de sílica de 100 g, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM (20 CV). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto requerido (1,6 g) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 468. Intermediário 410: 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-8-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6- carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00683] Uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-8-hidróxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 409, 1,6 g, 3,42 mmol) em DCM (50 ml) foi esfriada com um banho de gelo. Trietilamina (0,954 ml, 6,84 mmol), DMAP (0,084 g, 0,684 mol) e N-(5- cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro- N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (1,680 g, 4,28 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 18 horas. Trietilamina (0,954 ml, 6,84 mmol), DMAP (0,084 g, 0,684 mmol) e N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)- sulfonil)metanossulfonamida (1,680 g, 4,28 mmol) foram adicionados. Depois de agitar por 1 hora a mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com água (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. O resíduo foi carregado em DCM em um cartucho de sílica de 100 g e eluído usando um gradiente de 10 a 60% de EtOAc em cicloexano (15 CV). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto requerido (1,69 g) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,30 minutos [MH]+ = 600. Intermediário 411: 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00684] Uma solução de 1-acetil-4-(((benzilóxi)carbonil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-8-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-1,2,3,4-tetraidro-1,7- naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 410, 600 mg, 1,001 mmol) e Pd/C (368 mg, 3,46 mmol) em etanol (30 ml) foi hidrogenada na temperatura ambiente. Depois de 20 horas de agitação na temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (474 mg) foi carregado em uma coluna de sílica de 50 g em MeOH/DCM 1:3 que foi depois secada na estufa a vácuo por 20 minutos. A purificação foi realizada pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 5% amônia metanólica (2 M) em DCM (15 CV). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto requerido (153 mg) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 318. Intermediário 412: 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)- 1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila

[00685] A DIPEA (0,080 ml, 0,457 mmol) e 2-fluoropirimidina (49,3 mg, 0,503 mmol) foram adicionadas a uma solução de 1-acetil-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac- (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 411, 145 mg, 0,457 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,2 ml) em um vaso de microonda. O vaso foi selado e aquecido a 120°C por 19 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc (40 ml) e água (40 ml). A camada orgânica foi ainda lavada com água (40 ml) e salmoura (2 x 40 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (164 mg) foi carregado em uma coluna de sílica de 25 g, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de 0 a 8% de MeOH em DCM (15 CV). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido (124 mg) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,84 minutos [MH]+ = 396. Intermediário 413: ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxílico

[00686] Hidróxido de lítio.H2O (26 mg, 0,620 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 412, 120 mg, 0,303 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (THF) (3 ml) e água (1 ml). Depois de agitar na temperatura ambiente por 5 horas a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em água (20 ml), esfriado com um banho de gelo e acidificado com HCl aquoso (0,310 ml, 0,620 mmol). A solução aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml) e 20% de MeOH em DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas através de frita hidrofóbica e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto requerido (97 mg) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 368. Intermediário 414: ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil-1,2,3,4- tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico & ((2S,3S, 4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)- carbamato de benzila (~ 1:1)

[00687] A 2-metoxipiridin-4-amina (1 g, 8,06 mmol) foi absorvida em tetraidrofurano (THF) (10 ml) e foi tratada com ciclopropanocarbaldeído (0,721 ml, 9,67 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. prop-1-en-1-ilcarbamato de (E)-benzila (para uma preparação ver, Intermediário 1, 1,694 g, 8,86 mmol) e trifluorometanossulfonato de itérbio (III) (2,498 g, 4,03 mmol) foram adicionados e a reação deixado agitar a 65°C por ~ 24 horas. A reação foi deixada esfriar e foi concentrada e particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 (aq), secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma coluna de 100 g eluída com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (1,855 g, 2,52 mmol, 31%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,81, 0,83 minutos [MH]+ = 368. Intermediário 415: ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil- 1,2,3,4-tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico & ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,6- naftiridin-4-il)carbamato de benzila (~ 1:1)

[00688] O ((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro -1,6-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico & ((2S,3S,4R)-2-ciclo- propil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de benzila (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 414, 1,855 g, 2,52 mmol) foi absorvido em anidrido acético (20 ml, 212 mmol) e deixado agitar a 50°C por 16 horas. A reação foi deixada agitar a 100°C por 3 horas. A reação foi deixada agitar a 120°C por 6 horas. A reação foi deixada agitar a 80°C durante a noite e depois a 110°C por 5 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi concentrada e purificada usando uma coluna de sílica de 50 g eluída com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (1,512 g, 1,846 mmol, 73%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [MH]+ = 410. Intermediário 416: rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-5-metóxi-3- metil-3,4-diidro1 ,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1-((2S,3R,4R)-4-amino- 2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1)

[00689] A ((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil-1,2,3,4- tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)carbamato de benzila racêmico & ((2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-1,2,3,4-tetraidro-1,6-naftiridin-4-il)- carbamato de benzila (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 415, 1,5 g, 1,832 mmol) foi absorvido em etanol (20 ml) e tratado com Pd a 10%/C (150 mg, 1,410 mmol) e deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 3 horas. A reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador e foi concentrada até uma goma amarela. Esta goma foi purificada usando uma coluna de sílica de 50 g eluída com 0 a 10% de NH3 2 M/MeOH:DCM, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (685 mg, 1,244 mmol, 68%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 & 0,57 minutos [MH]+ = 276. Intermediário 417: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1)

[00690] O rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil- 3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclo- propil-7-metóxi-3-metil-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 416, 675 mg, 1,226 mmol), 2-cloro- 4-metilpirimidina (189 mg, 1,471 mmol), 18-crown-6 (162 mg, 0,613 mmol), fluoreto de potássio (107 mg, 1,839 mmol), DIPEA (0,364 ml, 2,084 mmol) e sulfóxido de dimetila (DMSO) (20 ml) foram todos colocados em um frasco resistente à microonda e irradiados a 160°C por 4 horas. A reação foi tratada com mais 2-cloro-4-metilpirimidina (60 mg, 0,467 mmol) e irradiada em microonda a 160°C por 1 hora. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x 2) os orgânicos combinados foram lavados com 10% de LiCl (aq) e secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma coluna de sílica de 25 g, eluída com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano, as frações apropriadas foram somadas, concentradas e secadas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (420 mg, 0,572 mmol, 47%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,77 & 0,80 minutos [MH]+ = 368. Intermediário 418: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-hidróxi-3-metil-4- ((4-metilpirimidiN2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidróxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1)

[00691] O rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-metóxi-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1- ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 417, 420 mg, 0,572 mmol) foi colocado em suspensão em acetonitrila (5 ml) e foi tratado com iodeto de sódio (514 mg, 3,43 mmol) seguido pelo TMSCl (0,438 ml, 3,43 mmol), a suspensão resultante foi deixada agitar a 55°C por 2 horas. A reação foi concentrada e particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com mais EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 (aq), secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até um sólido amarelo. Este sólido foi purificado usando uma coluna de sílica de 25 g elução: de 0 a 15% de MeOH:DCM. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (213 mg, 0,301 mmol, 53%) como um vidro laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 & 0,59 minutos [MH]+ = 354. Intermediário 419: trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil- 2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- 1,6-naftiridin-5-ila & trifluorometanossulfonato de (2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro-1,6- naftiridin-7-ila (~ 1:1)

[00692] A rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-5-hidróxi-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona & 1- ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidróxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (~ 1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 418, 210 mg, 0,297 mmol) foi absorvida em diclorometano (DCM) (5 ml) e foi tratada com trietilamina (0,083 ml, 0,594 mmol), DMAP (3,63 mg, 0,030 mmol) e N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluoro- metil)sulfonil)metanossulfonamida (152 mg, 0,386 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente sob nitrogênio por 20 horas. A reação foi tratada com mais N-(5-cloropiridin-2-il)-1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)- metanosulfonamida (58,3 mg, 0,149 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 24 horas. A reação foi tratada com mais N-(5-cloro-piridin-2-il)- 1,1,1-trifluoro-N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (58,3 mg, 0,149 mmol) e trietilamina (0,041 ml, 0,297 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi diluída com DCM e lavada com água, a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma coluna de sílica de 25 g elução: de 0 a 100% de EtOAc:cicloexano, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar 271 mg de um sólido amarelo, Este foi ainda purificado usando uma MDAP (HpH). As frações apropriadas foram somadas e concentradas e secadas para dar o que foi acreditado ser uma mistura do composto do títulos (133 mg, 0,137 mmol, 46%) sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 & 1,13 minutos [MH]+ = 486. Intermediário 420: ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00693] O ciclopropanocarboxaldeído (0,080 ml, 1,074 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de anilina (0,098 ml, 1,074 mmol) em tolueno (8 ml) sob N2, em peneiras moleculares A3 (1,0 g) na temperatura ambiente por 3 horas e esfriada em um banho de cicloexano:gelo seco. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite e esfriada em um banho de acetona:gelo seco. prop-1-en-1-ilcarbamato de (Z)-benzila (para uma preparação ver, JACS, 2013, 135, 16010, 0,246 g, 1,289 mmol) dissolvido em tolueno (1 ml) foi adicionado, seguido pelo BF3.OEt2 (0,136 ml, 1,074 mmol) e o banho frio removido. A mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi removida, a porção aquosa extraída com DCM, s porções orgânicas combinadas, secadas em MgSO4 e evaporadas a vácuo até um óleo marrom. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml) e cicloexano (10 ml) adicionado. A suspensão resultante foi carregada em uma coluna de sílica de 25 g e eluída com cicloexano:DCM (25 a 100%). As primeiras frações de elução contendo produto impura desejado. As seguintes frações contendo o isômero rac-(2S,3S,4R) (47 mg). O produto de elução final foi o isômero rac- (2S,3R,4S) impuro (45 mg). O material desejado impuro foi purificado pela MDAP (TFA). A evaporação da fração desejada deu o produto como um sólido verde claro (150 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 337. Intermediário 421: ((2S,3S,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetra -hidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico

[00694] O cloreto de acetila (0,063 ml, 0,892 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de piridina (0,108 ml, 1,338 mmol) e ((2S,3R,4R)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 420, 150 mg, 0,446 mmol) em diclorometano (DCM) (5 ml) sob N2. A solução resultante foi agitada por 2,5 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e NaHCO3 aq. sat.. A camada aquosa foi removida, a camada orgânica lavada (1 x NaHCO3 aq. sat., l x salmoura), secada em MgSO4 e evaporada a vácuo até uma goma verde. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma coluna de sílica de 10 g e eluído com cicloexano:EtOAc (5 a 33%). As frações contendo produto foram evaporadas a vácuo até uma goma incolor (95 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 1,11 minutos [MH]+ = 379. Intermediário 422: rac-14(2S,3S,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00695] Uma suspensão de ((2S,3S,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)carbamato de benzila racêmico (para uma preparação ver, Intermediário 421, 95 mg, 0,251 mmol) e Pd a 10%/C (26,7 mg, 0,025 mmol) foi agitada em etanol (6 ml) sob hidrogênio por 5 horas. A suspensão resultante foi filtrada através de celite e evaporada a vácuo até um óleo incolor (58 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 0,56 minutos [M - NH2]+ = 228. Exemplo 1: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00696] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (0,04 ml, 0,380 mmol) em 1,4 dioxano (3 ml) foram adicionados rac-1-((2S, 3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 69 mg, 0,317 mmol), DavePhos (12 mg, 0,032 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (14 mg, 0,016 mmol) e terc-butóxido de sódio (46 mg, 0,475 mmol). A reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. Usando um reator de microonda a solução foi agitada e irradiada com microonda de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. A solução foi transferida em um outro frasco de microonda de 2 a 5 ml por intermédio de seringa, bromobenzeno (0,04 ml, 0,380 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (14 mg, 0,016 mmol), DavePhos (12 mg, 0,032 mmol) e terc-butóxido de sódio (46 mg, 0,475 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos depois agitada e irradiada com microondas de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho de sílica a 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo (26 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 minutos [MH]+ = 295. Exemplo 2: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00697] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 44 mg, 0,20 mmol), 2-cloro-6-metilpiridina (0,02 ml, 0,24 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (9 mg, 9,99 μmol), terc- butóxido de sódio (29 mg, 0,30 mmol), DavePhos (8 mg, 0,02 mmol) e 1,4- dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir um sólido incolor. Este sólido não foi suficientemente puro de modo que o mesmo foi purificado mais uma vez pela cromatografia de MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (38 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 310. Exemplo 3: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((6-metoxipiridin-2-il)-amino)-2,3- dimetil-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00698] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 52,0 mg, 0,238 mmol), Pd2(dba)3 (21,8 mg, 0,024 mmol), DavePhos (5,6 mg, 0,014 mmol), terc-butóxido de sódio (67,4 mg, 0,701 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) e 2-bromo-6-metoxipiridina (0,028 ml, 0,228 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, depois filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo dissolvido em metanol (1 ml). O material dissolvido foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações requeridas foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido como um sólido bege (22,8 mg, 0,070 mmol, 29,4%). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,99 minutos MH+ = 326. Exemplo 4: rac-1-((2S,3R,4R)-4-(imidazo[ 1,2-a]piridin-8-ilamino)-2,3- dimetil-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00699] A um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi adicionada rac-1- (2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 40 mg, 0,183 mmol), DavePhos (7 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,4 mg, 0,275 mmol) e 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina (46 mg, 0,233 mmol). A mistura foi colocada em suspensão em 1,4-dioxano anidro (1 ml). O vaso de reação foi selado e o frasco foi evacuado depois retroenchido com nitrogênio duas vezes. A mistura de reação foi aquecida em um microonda a 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite, lavanda com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano anidro (1 ml) depois transferido a um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml contendo uma mistura de DavePhos (7 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,4 mg, 0,275 mmol) e 8-bromoimidazo[1,2-a]piridina (46 mg, 0,233 mmol). O vaso de reação foi selado e a solução foi borbulhada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um microonda a 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado como um sólido marrom claro (5 mg, 0,015 mmol, 8,16%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 335. Exemplo 5: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00700] A um tubo de teste foi adicionada rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino- 2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 35 mg, 0,160 mmol), DavePhos (7 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol) e terc-butóxido de sódio (25 mg, 0,260 mmol). A mistura foi colocada em suspensão em 1,4-dioxano anidro (2 ml) e à suspensão foi adicionado 1-bromo-3-metoxibenzeno (24 μl, 0,190 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um reator de estufa a 100°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois foi filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em DMSO:MeOH (1:1) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado como uma espuma amarela clara (30 mg, 0,092 mmol, 57,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,08 minutos [MH]+ = 325. Exemplo 6: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-morfolinofenil)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00701] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 51 mg, 0,234 mmol), 4-(3-bromofenil)morfolino (67,9 mg, 0,280 mmol), Pd2(dba)3 (10,70 mg, 0,012 mmol), terc-butóxido de sódio (33,7 mg, 0,350 mmol), BrettPhos (12,54 mg, 0,023 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 1 hora. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido marrom (42,5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,97 minutos [MH]+ = 380,5 Exemplo 7: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(quinolin-5-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal do ácido fórmico

[00702] A um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi adicionada rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 40 mg, 0,183 mmol), DavePhos (7 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26 mg, 0,271 mmol) e 5-bromoquinolina (46 mg, 0,221 mmol). A mistura foi colocada em suspensão em 1,4-dioxano anidro (1 ml). O vaso de reação foi selado e a solução foi borbulhada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em microonda a 110°C por 30 minutos. Depois de esfriar, a mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa, deixando um resíduo que foi subsequentemente dissolvido em DMSO:MeOH (1:1), depois purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa. Uma impureza de 10% permaneceu e assim o resíduo (32 mg) foi dissolvido em DMSO:MeOH (1:1) depois repurificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado como um sólido laranja (23 mg, 0,059 mmol, 32,1%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 346. Exemplo 8: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-(piperazin-1-il)fenil)- amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal do ácido fórmico

[00703] Ao 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)amino)fenil)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 7, 183,6 mg, 0,384 mmol) em metanol (4 ml) foi adicionado HCl (0,959 ml, 3,84 mmol, 4 M em 1,4-dioxano). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi depois evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (127,2 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 379. Exemplo 9: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-cloro-2-metoxifenil)amino)-2,3- dimetil-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00704] A um tubo de teste de estufa foi adicionada rac-1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 39,0 mg, 0,179 mmol), 1-bromo-4-cloro-2- metoxibenzeno (47,5 mg, 0,214 mmol), Pd2(dba)3 (17,4 mg, 0,019 mmol, DavePhos (7,4 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,1 mg, 0,272 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100°C usando um reator de estufa por 1 hora 30 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em uma mistura de metanol:DMSO (2 ml, 1:1) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo. Nem toda a amostra foi injetada na MDAP, consequentemente os resíduos foram combinados, diluídos em metanol (1 ml) e purificados pela MDAP (Fórmico). A fração requerida foi adicionada às frações prévias e evaporada a vácuo para dar o produto requerido como um sólido amarelo (30,9 mg, 0,086 mmol, 48,2% de rendimento). Este foi impuro de modo que o produto foi dissolvido em DCM (1 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 5 g eluindo com 20% de acetato de etila em cicloexano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido como um sólido amarelo (20 mg, 0,056 mmol, 31,2%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 minutos [MH]+ = 359. Exemplo 10: rac-1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidro- q uinolin-4-il)amino)piridin-2(1H) -ona

[00705] A um tubo de teste de estufa foi adicionada rac-1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 41,2 mg, 0,189 mmol), 4-bromopiridin- 2(1H)-ona (37,4 mg, 0,215 mmol), Pd2(dba)3 (17,5 mg, 0,019 mmol), DavePhos (7,5 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (27,2 mg, 0,283 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 17 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (1 ml). O material dissolvido foi purificado pela MDAP (HpH). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um sólido amarelo. O produto foi impuro e foi, portanto, dissolvido em metanol e repurificado pela MDAP (Fórmico). A fração requerida foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido como uma goma amarela (8,6 mg, 0,028 mmol, 14,63%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,64 minutos [MH]+ = 312. Exemplo 11: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00706] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 47,3 mg, 0,217 mmol), 2-cloropiridina (0,025 ml, 0,260 mmol), Pd2(dba)3 (9,92 mg, 10,83 μmol), terc-butóxido de sódio (31,2 mg, 0,325 mmol), DavePhos (8,53 mg, 0,022 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido incolor (47,9 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,54 minutos [MH]+ = 296. Exemplo 12: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(tiofen-3-ilamino)-3,4-diidro -quinolin-1(2H)-il)etanona

[00707] A um frasco de microonda foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 50 mg, 0,229 mmol), 3-bromotiofeno (0,021 ml, 0,229 mmol), pó de cobre (1,6 mg, 0,025 mmol), acetato de césio (88,6 mg, 0,462 mmol) e sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,5 ml). O vaso de reação foi selado e a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 90°C por 68 horas. A mistura de reação foi diluída até 2 ml com metanol e purificada pela MDAP (Fórmico) (2 injeções x 1 ml). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma marrom (5,3 mg). O produto foi mostrado conter um pouco de impurezas pela LCMS e foi, portanto, dissolvido em DCM (1 ml) e carregado em um cartucho de sílica de 2 g e eluído com 50% de acetato de etila em cicloexano. A fração apropriada foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma amarela (1,8 mg, 5,99 μmol, 2,62%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 minutos [MH]+ = 301,0 Exemplo 13: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-clorofenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00708] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 39,2 mg, 0,180 mmol), 1-bromo-4- clorobenzeno (41,2 mg, 0,215 mmol), Pd2(dba)3 (17,6 mg, 0,019 mmol), DavePhos (7,4 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,3 mg, 0,274 mmol) seguidos por 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100°C usando um reator de estufa por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar durante a noite, depois foi filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em uma mistura de metanol:DMSO (1 ml, 1:1) e purificado pela MDAP (HpH). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido como um sólido marrom claro (28,6 mg, 0,087 mmol, 48,4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [M]+ = 202 (perda de PhNH2). Exemplo 14: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((3-metilpiridin-2-il)- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00709] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 47,3 mg, 0,217 mmol), 2-cloro-3-metilpiridina (0,029 ml, 0,260 mmol), Pd2(dba)3 (9,92 mg, 10,83 μmol), terc-butóxido de sódio (31,2 mg, 0,325 mmol), DavePhos (8,53 mg, 0,022 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (37,7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 310. Exemplo 15: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((4-metoxifenil)amino)-2,3-dimetil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00710] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 35 mg, 0,160 mmol), Davephos, (7 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol) e terc-butóxido de sódio (25 mg, 0,260 mmol). A mistura foi colocada em suspensão em 1,4-dioxano anidro (2 ml) e à suspensão foi adicionado 4-bromoanisol (0,024 ml, 0,192 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um reator de estufa a 100°C durante a noite (16 horas) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavanda através com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa e o resíduo foi dissolvido em uma mistura DMSO:MeOH (1:1) depois purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado como um sólido marrom (17 mg, 0,052 mmol, 32,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 minutos [MH]+ = 325. Exemplo 16: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(m-tolilamino)-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00711] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 38,8 mg, 0,178 mmol), 1-bromo-3- metilbenzeno (40,1 mg, 0,234 mmol), Pd2(dba)3 (16,6 mg, 0,018 mmol), DavePhos (7,4 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (27,2 mg, 0,283 mmol) seguidos por 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100°C usando um reator de estufa por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar durante a noite e depois filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em uma mistura de metanol:DMSO (1 ml, 1:1) e purificado pela MDAP (HpH). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido, como um sólido marrom claro (33,5 mg, 0,109 mmol, 61,1%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 minutos [MH]+ = 309. Exemplo 17: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-3-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00712] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 53 mg, 0,243 mmol), 3-bromo-5-metilpiridina (0,034 ml, 0,291 mmol), Pd2(dba)3 (11,12 mg, 0,012 mmol), terc-butóxido de sódio (35,0 mg, 0,364 mmol), DavePhos (9,56 mg, 0,024 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 2 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido bege (49,8 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 310,3 Exemplo 18: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00713] A um tubo de teste foram adicionados rac-14(2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimethy1-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 40,5 mg, 0,186 mmol), 2-cloropirimidina (26,0 mg, 0,223 mmol), Pdi(dba)3 (8,49 mg, 9,28 μmol), terc-butóxido de sódio (26,7 mg, 0,278 mmol), DavePhos (7,30 mg, 0,019 mmol) e 1,4- dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido marrom (3 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 297. Exemplo 19: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpiridin-2-il)- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00714] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 41,8 mg, 0,191 mmol), 2-bromo-4-metilpiridina (0,026 ml, 0,230 mmol), Pd2(dba)3 (8,77 mg, 9,57 μmol), terc-butóxido de sódio (27,6 mg, 0,287 mmol), DavePhos (7,54 mg, 0,019 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações puras foram evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (18,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 310. Exemplo 20: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(p-tolilamino)-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona

[00715] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 38,0 mg, 0,174 mmol), 1-bromo-4- metilbenzeno (42,2 mg, 0,247 mmol), Pd2(dba)3 (16,8 mg, 0,018 mmol), DavePhos (7,3 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,1 mg, 0,272 mmol) seguidos por 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi aquecida sob nitrogênio a 100°C usando um reator de estufa por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi deixada esfriar durante a noite e depois filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em uma mistura de metanol:DMSO (1 ml, 1:1) e purificado pela MDAP (HpH). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido como um sólido marrom claro (29,3 mg, 0,095 mmol, 54,6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 309. Exemplo 21: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00716] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 40,4 mg, 0,185 mmol), 2-cloro-5-metilpiridina (0,026 ml, 0,222 mmol), Pdi(dba)3 (8,47 mg, 9,25 μmol), terc-butóxido de sódio (26,7 mg, 0,278 mmol), DavePhos (7,28 mg, 0,019 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 5 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido rosa (37,5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 310. Exemplo 22: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-3-il)amino)-2,3-dimetil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00717] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 39,9 mg, 0,183 mmol), 3-bromo-5- cloropiridina (43,2 mg, 0,224 mmol), Pd2(dba)3 (16,8 mg, 0,018 mmol), DavePhos (7,6 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (26,6 mg, 0,277 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 17 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol (1 ml). O material dissolvido foi purificado pela MDAP (HpH). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um sólido amarelo. O produto foi impuro consequentemente foi dissolvido em metanol e repurificado pela MDAP (Fórmico). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido como um sólido bege (21,3 mg, 0,065 mmol, 35,3%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 330. Exemplo 23: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((2-metilpiridin-4-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00718] A um tubo de teste de estufa foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 51,0 mg, 0,234 mmol), Pd2(dba)3 (21,5 mg, 0,023 mmol), DavePhos (5,2 mg, 0,013 mmol), terc-butóxido de sódio (67,2 mg, 0,699 mmol), 1,4-dioxano (2 ml) e 4-bromo-2-metilpiridina (0,033 ml, 0,280 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois filtrada através de um cartucho de celite, lavanda com acetato de etila. O filtrado foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo dissolvido em metanol (1 ml). O material dissolvido foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido, como um sólido branco (61,0 mg, 0,197 mmol, 84%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos MH+ = 310. Exemplo 24: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00719] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 55 mg, 0,252 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (52,3 mg, 0,302 mmol), Pd2(dba)3 (11,54 mg, 0,013 mmol), DavePhos (9,92 mg, 0,025 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 1 hora e 30 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo (54,1 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 minutos [MH]+ = 311. Exemplos 25a & 25b: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (N26052-57-A2) & 1-((2R, 3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00720] rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino) -3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 11, 167 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando um uma coluna Chiralpak IC de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 42,5 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 8 e 9,5 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 10,5 e 11,5 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar o Enantiômero A (61 mg) e Enantiômero B (66 mg) como sólidos brancos.

[00721] As configurações absolutas foram determinadas pelo dicroísmo circular vibratório comparativo (VCD), usando um espectro VCD de referência para fazer as designações (Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)). Conc - soluções equimolares (0,2-M) em DCM; Célula - transmissão selada/Janelas de BaF2/percurso de 10 um; Espectrômetro - espectrômetro ChirallR-2X® FT-VCD (BioTools, Inc.); Parâmetros de Varredura -2200-800 cm-1 a 4 cm-1 de resolução. Enantiômero A, Exemplo 25 b

[00722] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 9,5 minutos > 99% ee pela UV. Designado com configuração absoluta de (2R,3S,4S) pela VCD com um limite de confidência de > 99% (com base no limite de confidência estimado por referência). Enantiômero B, Exemplo 25 a

[00723] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 10,3 minutos > 95% ee pela UV. Designado com configuração absoluta de (2S,3R,4R) pela VCD com um limite de confidência de > 99% (com base no limite de confidência estimado por referência). Exemplo 26: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00724] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- etil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromidreto (para uma preparação ver, Intermediário 125, 408 mg, 1,25 mmol), bromobenzeno (0,26 ml, 2,51 mmol), DavePhos (49,6 mg, 0,126 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (Pd2(dba)3) (173 mg, 0,189 mmol) e terc-butóxido de sódio (318 mg, 3,31 mmol) em 1,4-dioxano (8,5 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 30 minutos e esfriada lentamente até a temperatura ambiente e agitada por 19 horas. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 10 g, lavanda com acetato de etila (3 x 20 ml). O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi carregado em diclorometano (~ 10 ml) em um cartucho de sílica de 25 g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um resíduo gomoso marrom que foi redissolvido em metanol (3 ml) e foi purificado pela MDAP (Fórmico) (3 injeções x 1 ml). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado (255 mg, 0,80 mmol, 64%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 minutos [MH]+ = 321. Exemplos 27a & 27b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(femilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona & 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00725] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 26, ~ 200 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 11 e 13 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 16 e 20 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (85 mg) e Enantiômero B (63 mg) como sólidos brancos.

[00726] As configurações absolutas foram determinadas pelo dicroísmo circular vibracional (VCD) ab initio, uma forma de espectroscopia vibracional diferencial que combina dados de VCD experimentais e computacionais para determinar a estereoquímica absoluta (Appl. Spectrosc. 65 (7), 699 (2011)). Conc - soluções equimolares (0,2-M) em DCM; Célula - transmissão selada/Janelas de BaF2/percurso de 10 um; Espectrômetro - ChirallR-2X® FT-VCD espectrômetro (BioTools, Inc.); Parâmetros de Varredura - 2200-800 cm-1 a 4 cm-1 de resolução. Computação: Pesquisa Conformacional - estocástica com MMFF94x; Química Modelo (propriedades vibracionais) - B3LYP/dgdzvp com modelagem de solvente PCM; Síntese Espectral - estatística de Boltzmann; Análise Quantitativa - CompareVOA® (BioTools, Inc.). Enantiômero A, Exemplo 27 a

[00727] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 6,0 minutos. > 95% ee pela UV. Designado com configuração absoluta de (2S,3R,4R) pela VCD com um limite de confidência de > 99% (com base no limite de confidência estimado por referência). Enantiômero B, Exemplo 27b

[00728] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 8,6 minutos > 99% ee pela UV. Designado com configuração absoluta de (2R,3S, 4S) pela VCD com um limite de confidência de > 99% (com base no limite de confidência estimado por referência). Exemplo 28: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00729] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromidreto (para uma preparação ver, Intermediário 125, 407,5 mg, 1,253 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0,286 ml, 2,51 mmol), DavePhos (49,6 mg, 0,126 mmol), tris(dibenzilideno - acetona)dipaládio (0) (Pd2(dba)3) (177,0 mg, 0,193 mmol) e terc-butóxido de sódio (313,5 mg, 3,26 mmol) em 1,4-dioxano (8,5 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 10 g, lavanda com acetato de etila (3 x 20 ml). O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi carregado em diclorometano (~ 10 ml) em um cartucho de sílica de 25 g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um resíduo gomoso laranja que foi redissolvido em metanol (3 ml) e foi purificado pela MDAP (HpH) (3 injeções x 1 ml). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como um espuma branca crocante (186,0 mg, 0,554 mmol, 44%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 336. Exemplos 29a & 29b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona & 1-((2R,3S,4S)- 2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00730] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 28, ~ 170 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando um coluna Chiralcel OD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 17 e 19 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 21,5 e 25 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (78 mg) e Enantiômero B (86 mg) como sólido brancos. Enantiômero A, Exemplo 29b

[00731] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 5% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 7,0 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 29a

[00732] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 5% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 8,6 minutos > 95% ee pela UV. Exemplo 30: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00733] Pd2(dba)3 (72,7 mg, 0,079 mmol), DavePhos (62,5 mg, 0,159 mmol) e terc-butóxido de sódio (114 mg, 1,191 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 a 5 ml. A este foram adicionado 4- bromobenzonitrila (148,2 mg, 0,814 mmol), seguido pelo rac-1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 97 mg, 0,397 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um microonda. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Este foi absorvido em acetato de etila e purificado em um cartucho de sílica (25 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo em dois lotes, para produzir o produto desejado como um vidro amarelo (38,9 mg) e um lote de pureza reduzida do produto desejado, também como um vidro amarelo (30 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [M-Hi = 344. Exemplo 31: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(o-tolilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00734] Pd2(dba)3 (67,7 mg, 0,074 mmol), DavePhos (58,2 mg, 0,148 mmol) e terc-butóxido de sódio (107 mg, 1,109 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionado 1-bromo-2- metilbenzeno (0,089 ml, 0,739 mmol), seguido pelo rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 90,3 mg, 0,370 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um reator de microonda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g com acetato de etila, e concentrada a vácuo. A mistura foi absorvida em acetato de etila e purificada em um cartucho de sílica (25 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 5 a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido cristalino laranja marrom (54,3 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,25 minutos [MH]+ = 335. Exemplo 32: rac-1-((2S,3R,4R)-2-Ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00735] Pd2(dba)3 (42,6 mg, 0,046 mmol), DavePhos (36,6 mg, 0,093 mmol) e terc-butóxido de sódio (67,0 mg, 0,697 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionado 1- bromo-4-fluorobenzeno (0,051 ml, 0,465 mmol), seguido pelo rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 56,8 mg, 0,232 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g e lavada com acetato de etila. A solução foi depois concentrada a vácuo, absorvida em acetato de etila e purificada em um cartucho de sílica (25 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0% a 30% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (40 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 minutos [M]+ = 228 (perda de NHC6H4F-). Exemplo 33: rac-3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00736] Pd2(dba)3 (34,9 mg, 0,038 mmol), DavePhos (30,0 mg, 0,076 mmol) e terc-butóxido de sódio (55,0 mg, 0,572 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionado 3- bromobenzonitrila (69,4 mg, 0,381 mmol), seguido pelo rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 46,6 mg, 0,191 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g com acetato de etila, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 5 a 45% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido amarelo (21,5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [M]+ = 228 (perda de NHC6H4CN-). Exemplo 34: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-ciclopropilfenil)amino) -3-metil-3,4-diidroq uinolin-1(2H)-il)etanona

[00737] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromidreto (para uma preparação ver, Intermediário 125, 50,3 mg, 0,155 mmol), 1-bromo3-ciclopropilbenzeno (0,041 ml, 0,309 mmol), DavePhos (6,9 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (23,3 mg, 0,025 mmol) e terc-butóxido de sódio (38,1 mg, 0,396 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 100 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavanda com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado combinado foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi redissolvido em metanol/DMSO (1 ml, 9:1) e foi purificado pela MDAP (Fórmico). A fração requerida foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma laranja/marrom (29,7 mg, 0,082 mmol, 53,3%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,29 minutos [MH]+ = 361. Exemplo 35: rac-1-((2S,3R,4R)-2-Ciclopropil-4-((3-fluorofenil)amino)-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00738] Pd2(dba)3 (35,7 mg, 0,039 mmol), DavePhos (30,7 mg, 0,078 mmol) e terc-butóxido de sódio (56,2 mg, 0,584 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionado 1- bromo-3-fluorobenzeno (0,043 ml, 0,390 mmol), seguido pelo rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 47,6 mg, 0,195 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo. O material bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 5% a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um vidro amarelo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (7,7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,20 minutos [M]+ = 228 (perda de NHC6H4F-) = 228. Exemplo 36: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00739] Pd2(dba)3 (37,1 mg, 0,041 mmol), DavePhos (31,9 mg, 0,081 mmol) e terc-butóxido de sódio (58,4 mg, 0,608 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2- bromo-6-metoxipiridina (0,050 ml, 0,405 mmol), seguido pelo rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 49,5 mg, 0,203 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos, e depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g com mais 1,4-dioxano. A mistura foi concentrada a vácuo e o material bruto dissolvido em diclorometano. Este material bruto foi purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0% a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro amarelo (46,9 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 352. Exemplo 37: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00740] Pd2(dba)3 (35,0 mg, 0,038 mmol), DavePhos (30,1 mg, 0,076 mmol) e terc-butóxido de sódio (55,1 mg, 0,573 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2- bromobenzonitrila (69,6 mg, 0,382 mmol), seguido pelo rac-1-(2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 46,7 mg, 0,191 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. O vaso foi resselado e aquecido até 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g com acetato de etila, coletada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 5% a 45% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo (8,6 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5,0 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,16 minutos [M]+ = 228 (perda de NHC6H4CN-). Exemplo 38: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00741] Pd2(dba)3 (34,0 mg, 0,037 mmol), DavePhos (29,3 mg, 0,074 mmol) e terc-butóxido de sódio (53,6 mg, 0,557 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2- bromo-4metilpirimidina (73,9 mg, 0,427 mmol), seguida pelo rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 45,4 mg, 0,186 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. Uma outra porção de 2-bromo-4- metilpirimidina (42,5 mg) foi adicionada, o vaso resselado e a reação aquecida em um aquecedor de micro-onda por 20 minutos a 130°C. A mistura foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g e lavada com acetato de etila. A solução coletada foi evaporada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. O produto bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 40% a 80% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido amarelo (16 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 337. Exemplo 39: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-metoxipiridin-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00742] Pd2(dba)3 (75 mg, 0,082 mmol), DavePhos (64,6 mg, 0,164 mmol) e terc-butóxido de sódio (118 mg, 1,230 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2-bromo-3- metoxipiridina (159,3 mg, 0,847 mmol), seguida pelo rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 100,2 mg, 0,410 mmol) em 1,4-dioxano (4 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g com mais 1,4-dioxano, e concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Este material bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um vidro amarelo (126,1 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos M[H]+ = 352. Exemplo 40: rac-1-(((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-fluoropiridin-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00743] rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 45 mg, 0,184 mmol), 2-bromo-6-fluoropiridina (64,8 mg, 0,368 mmol), DavePhos (29,0 mg, 0,074 mmol), Pd2(dba)3 (33,7 mg, 0,037 mmol) e terc-butóxido de sódio (53,1 mg, 0,553 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (2 ml) em um frasco de microonda de 2 ml. A mistura de reação foi desgaseificada por 15 minutos e depois aquecida a 120°C por 40 minutos no microonda. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar um óleo laranja bruto (178 mg). Este foi purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto desejado como um óleo laranja (36 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 minutos [MH]+ = 340. Exemplo 41: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00744] rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 48 mg, 0,196 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (69,1 mg, 0,393 mmol), DavePhos (30,9 mg, 0,079 mmol), Pd2(dba)3 (36,0 mg, 0,039 mmol) e terc-butóxido de sódio (56,6 mg, 0,589 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (2 ml) em um frasco de microonda de 2 ml. A mistura de reação foi desgaseificada por 15 minutos e depois aquecida a 120°C por 40 minutos no microonda. Mais porções de 2-bromo-5-fluoropiridina (69,1 mg, 0,393 mmol), DavePhos (30,9 mg, 0,079 mmol), Pd2(dba)3 (36,0 mg, 0,039 mmol) e terc-butóxido de sódio (56,6 mg, 0,589 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação aquecida por um adicional de 40 minutos a 120°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar um óleo marrom bruto (314 mg). Este foi purificado em um cartucho de sílica SNAP Biotage (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto como um óleo laranja (49 mg). Este foi ainda purificado pela dissolução da amostra bruta em MeOH:DMSO (0,9 ml, 1:1) e purificando pela MDAP (Fórmico). As frações contendo produto foram particionadas entre DCM e NaHCO3 sat. (solução aquosa). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (22 mg, 0,065 mmol, 33,0%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 340. Exemplo 42: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-isopropoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00745] Pd2(dba)3 (39,7 mg, 0,043 mmol), DavePhos (34,1 mg, 0,087 mmol) e terc-butóxido de sódio (62,4 mg, 0,650 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2- bromo-6-isopropoxipiridina (94 mg, 0,433 mmol), seguida pelo rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 52,9 mg, 0,217 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 45 minutos e depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g com 1,4-dioxano, e a solução coletada concentrada a vácuo. O material bruto foi dissolvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0% a 50% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um vidro amarelo claro (60,1 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 minutos [MH]+ = 380. Exemplo 43: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((4-ciclopropilfenil)amino) -3-metil-3,4- clihidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00746] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, bromidreto (para uma preparação ver, Intermediário 125, 50,5 mg, 0,155 mmol), 1-bromo4-ciclopropilbenzeno (0,042 ml, 0,311 mmol), DavePhos (6,2 mg, 0,016 mmol), Pd2(dba)3 (24,2 mg, 0,026 mmol) e terc-butóxido de sódio (38,9 mg, 0,405 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 100 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavanda com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado combinado foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi redissolvido em metanol/DMSO (1 ml, 9:1) e foi purificado pela MDAP (Fórmico). A fração requerida foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma laranja/marrom (21,8 mg, 0,060 mmol, 38,9%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,31 minutos [MH]+ = 361. Exemplo 44: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00747] Pd2(dba)3 (27,5 mg, 0,030 mmol), DavePhos (23,65 mg, 0,060 mmol) e terc-butóxido de sódio (43,3 mg, 0,451 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 a 5 ml. A este foi adicionada 4- bromo-N-metilbenzamida (64,3 mg, 0,300 mmol), seguido por uma fina suspensão de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 36,7 mg, 0,150 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um líquido laranja viscoso. Este material bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 25% a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um vidro amarelo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5,8 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 378. Exemplo 45: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00748] rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 41 mg, 0,168 mmol) foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,9 ml). 6- Cloronicotinonitrila (46,5 mg, 0,336 mmol) e DIPEA (0,088 ml, 0,503 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida em um frasco de microonda a 200°C por 2 horas. A mistura de reação bruta foi dissolvida em MeOH:DMSO (0,9 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações contendo produto foram particionadas entre DCM e NaHCO3 sat. (solução aquosa). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (15 mg, 0,043 mmol, 25,8%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH]+ = 347. Exemplo 46: rac-metil-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzoato

[00749] Pd2(dba)3 (107 mg, 0,117 mmol), DavePhos (92 mg, 0,233 mmol) e terc-butóxido de sódio (168 mg, 1,750 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 a 5 ml. A este foi adicionado 4-bromo- benzoato de metila (251 mg, 1,166 mmol), seguido por uma fina suspensão de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il) -etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 142,5 mg, 0,583 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. O vaso de reação foi resselado e aquecido em um aquecedor de micro-onda por um adicional de 20 minutos a 140°C. A mistura foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo. O material bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0% a 35% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido cristalino amarelo (51,2 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [M]+ =228 (perda de NHC6H4CO2CH3-). Exemplo 47: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00750] Uma solução agitada de iodeto de sódio (104 mg, 0,693 mmol) e rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4 -diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 36, 48,7 mg, 0,139 mmol) em acetonitrila (1,2 ml) foi tratada com TMSCl, (0,176 ml, 0,139 mmol, 10% v/v em acetonitrila). A mistura foi aquecida até o refluxo por ~ 16 horas. Uma solução adicional de 1,0 eq de TMSCl a 10% v/v em acetonitrila foi adicionada, e a mistura de reação continuada a agitar no refluxo por um adicional de 2 horas. A mistura foi deixada esfriar, e depois extinta com metanol (10 ml). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por ~ 90 minutos. A mistura foi depois concentrada a vácuo, dissolvida em acetato de etila e separada com água. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 ml) e depois solução saturada aquosa de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 5% metanol em diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido cristalino branco (18,5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 338. Exemplo 48: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpirazin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00751] Pd2(dba)3 (38,4 mg, 0,042 mmol), DavePhos (33,0 mg, 0,084 mmol) e terc-butóxido de sódio (60,4 mg, 0,629 mmol) foram todos colocados em um frasco de microonda de 2 ml. A este foi adicionada 2- bromo-6-metilpirazina (81 mg, 0,469 mmol), seguida pelo rac-1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 51,2 mg, 0,210 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). A mistura foi aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g e lavada com 3 CVs de acetato de etila. A solução foi evaporada a vácuo para produzir um óleo laranja profundo. O produto bruto foi absorvido em diclorometano e purificado em um cartucho de sílica (25 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 30% a 70% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um sólido amarelo (40,6 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 337. Exemplo 49: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((3-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00752] A uma solução agitada de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4- ((3-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona para uma preparação ver, Exemplo 39, 47 mg, 0,134 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml), esfriada até 0°C sob nitrogênio, foi adicionado tribrometo de boro (0,655 ml, 0,655 mmol, 1 M em DCM). A mistura foi agitada a 0°C por 2 horas. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 40 minutos e agitada por um adicional de 55 minutos na temperatura ambiente. A reação foi extinta com metanol (~ 6 ml) a 0°C e concentrada a vácuo para produzir um líquido marrom. A mistura concentrada foi absorvida em metanol e purificada em um cartucho de sílica (10 g) pela cromatografia de coluna cintilante, eluindo com 0 a 10% metanol em diclorometano. As frações contendo produto foram coletadas e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (2,9 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 min, [MH]+ = 338. Exemplo 50: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)picolinonitrila

[00753] rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 48 mg, 0,196 mmol) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (DMSO) (0,9 ml). 6- cloropicolinonitrila (54,4 mg, 0,393 mmol) e DIPEA (0,103 ml, 0,589 mmol) foram adicionados e reação foi aquecida em um frasco de microonda a 200°C por 2 horas. A mistura de reação bruta foi dissolvida em MeOH:DMSO (0,9 ml, 1:1) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações contendo produto foram particionadas entre DCM e NaHCO3 sat. (solução aquosa). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (5,5 mg, 0,016 mmol, 8,08%) como um óleo amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,04 min, [MH]+ = 347. Exemplo 51: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclobutil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00754] Um vaso de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com uma barra agitadora magnética, terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclobutil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 18, 80 mg, 0,31 mmol), bromobenzeno (0,035 ml, 0,332 mmol) e 1,4-dioxano anidro (1,0 ml). O vaso foi selado e nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos. A reação foi aquecida usando um reator de microonda a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (8 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto como um sólido branco amarelado (32 mg, 0,096 mmol, 31%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,24 minutos [MH]+ = 335. Exemplo 52: rac-1-((2S,3R,4R)-2-isopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00755] Um vaso de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com uma barra agitadora magnética, terc-butóxido de sódio (70 mg, 0,728 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,025 mmol), DavePhos (19 mg, 0,048 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-isopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 21, 120 mg, 0,487 mmol), bromobenzeno (0,051 ml, 0,487 mmol) e 1,4-dioxano anidro (4 ml). O vaso foi selado e nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos. A reação foi aquecida em um reator de microonda a 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (10 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um sólido branco amarelado (80 mg, 0,248 mmol, 51%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,21 minutos [MH]+ = 323. Exemplo 53: rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-(2,2,2-trifluoro- etil) -3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona

[00756] Um vaso de microonda de 0,5 a 2 ml foi carregado com uma barra agitadora magnética, terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,468 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0,015 mmol), DavePhos (12 mg, 0,030 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-3-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (90 mg, 0,314 mmol), bromobenzeno (para uma preparação ver, Intermediário 24, 0,035 ml, 0,332 mmol) e 1,4-dioxano anidro (1,25 ml). O vaso foi selado e nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos. A reação foi aquecida em um reator de microonda a 120°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com EtOAc (8 ml). O filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (Fórmico). O produto desejado foi enviado para o resíduo e assim o resíduo foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto como uma espuma marrom clara (53 mg, 0,146 mmol, 47%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,18 minutos [MH]+ = 363. Exemplo 54: rac-1-((2R,3R,4R)-2-(metoximetil)-3-metil-4-(fenilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00757] A uma solução de rac-1-((2R,3R,4R)-2-(hidroximetil)-3-metil- 4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 29, 36 mg, 0,116 mmol) em THF anidro (1 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (6 mg, 0,150 mmol) e a mistura agitada sob nitrogênio a 0°C por 15 minutos. lodeto de metila (7,5 μl, 0,120 mmol) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi extinta pela adição de água (3 ml) e a mistura extraída com EtOAc (3 ml). O extrato orgânico foi lavado com água (3 ml) e secado através de uma frita hidrofóbica. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como uma goma incolor (11 mg, 0,034 mmol, 29%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 minutos [MH]+ = 325. Exemplo 55: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1 (2H) -il)propan-1 -ona

[00758] Uma mistura de bromidreto de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (para uma preparação ver, Intermediário 31, 80 mg, 0,236 mmol), bromobenzeno (0,05 ml, 0,471 mmol), DavePhos (10 mg, 0,025 mmol), Pd2(dba)3 (33 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (60 mg, 0,62 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 90 minutos. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavando com acetato de etila (3 x 5 ml). O filtrado combinado foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi redissolvido em metanol/DMSO 9:1 (1 ml) e foi purificado pela MDAP (Fórmico) (injeção de 1 ml). Visto que toda a amostra não foi injetada, uma outra purificação usando a solução bruta remanescente foi empreendida (injeção de 1 ml; fórmico). As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como uma espuma crocante amarela clara (65 mg, 0,196 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,26 minutos [MH]+ = 335. Exemplo 56: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)propan-1-ona

[00759] rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)propan-1-ona (para uma preparação ver, Intermediário 31, 58 mg, 0,224 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (77 mg, 0,45 mmol), DavePhos (35 mg, 0,09 mmol), Pd2(dba)3 (41 mg, 0,045 mmol) e terc-butóxido de sódio (65 mg, 0,673 mmol) foram combinados em 1,4-dioxano seco (2 ml) em um frasco de microonda de 2 ml. A mistura de reação foi desgaseificada por 15 minutos e depois aquecida a 120°C por 40 minutos no microonda. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar 180 mg de óleo marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 g) eluindo com 0 a 50% de acetato de etila/cicloexano em 120 ml para dar o produto (60 mg, 0,172 mmol, 76%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,77 minutos [MH]+ = 350. Exemplo 57: rac-14(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(metil(fenil)amino) -3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00760] A uma solução de rac-(2S,3S,4R)-2-ciclopropil-N,3-dimetil-N- fenil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-amina (para uma preparação ver, o Intermediário 34, 70 mg, 0,239 mmol) e piridina (0,077 ml, 0,96 mmol) em diclorometano (DCM) (1,04 ml) agitada sob nitrogênio foi adicionado cloreto de acetila (0,026 ml, 0,36 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi particionada entre diclorometano (10 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (10 ml) e os orgânicos combinados secados através de um separador de fase e evaporados até a secura. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica de 25 g e foi eluído com 10 a -30% de EtOAc/cicloexano. As frações coletadas foram evaporadas para produzir o produto (50 mg, 0,147 mmol, 61%). Um segundo lote de material menos puro (90%) também foi coletado (10 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,36 minutos [MH]+ = 335. Exemplo 58: rac-1-((2S,3R,4R)-6-metóxi-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00761] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-metóxi-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 37, 521 mg, 2,10 mmol), bromobenzeno (0,287 ml, 2,73 mmol), DavePhos (82 mg, 0,209 mmol), Pd2(dba)3 (188,7 mg, 0,206 mmol) e terc- butóxido de sódio (334 mg, 3,48 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 1,5 hora. Depois deixando agitar na temperatura ambiente por 17 horas mais bromobenzeno (0,144 ml, 1,367 mmol) foi adicionado e a mistura agitada foi aquecida por um adicional de 3 horas a 100°C. Depois de esfriar mais tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (Pd2(dba)3) (90 mg, 0,099 mmol) foi adicionado e aquecimento a 100°C foi continuado por um adicional de 3,5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 10 g, que foi subsequentemente eluído com acetato de etila (3 x 20 ml). O filtrado combinado foi evaporado a vácuo e o resíduo foi carregado em diclorometano (~ 10 ml) em um cartucho de sílica de 50 g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como uma espuma crocante laranja (268 mg, 0,825 mmol, 39%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 minutos [MH]+ = 325. Exemplo 59: rac-1-((2S,3R,4R)-6-hidróxi-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00762] A uma solução agitada de rac-1-((2S,3R,4R)-6-metóxi-2,3- dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 58, 265 mg, 0,816 mmol) em diclorometano (DCM) (10 ml) esfriada até 0°C (banho de gelo) sob nitrogênio foi adicionado tribrometo de boro (solução 1 M em diclorometano) (4,0 ml, 4,00 mmol). Depois de 90 minutos o banho de resfriamento foi removido e a mistura deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de agitar na temperatura ambiente por 1 hora ácido clorídrico 2 M (5 ml) foi adicionado cuidadosamente à mistura e a agitação foi continuada por 5 minutos. As fases foram separadas e água (5 ml) foi adicionada à fase aquosa que foi extraída com acetato de etila (2 x 15 ml). As fases orgânicas combinadas (diclorometano e acetato de etila) foram secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para dar um resíduo que foi carregado em diclorometano/metanol 10:1 (~ 10 ml) em um cartucho de sílica de 25 g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 80% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como um sólido cristalino amarelo (122 mg, 0,393 mmol, 48%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 311. Exemplo 60: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin6-ila trifluorometanossulfonato

[00763] A uma solução agitada de rac-1-((2S,3R,4R)-6-hidróxi-2,3- dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 59, 119 mg, 0,382 mmol) tetraidrofurano seco (THF) (3 ml) esfriada até 0°C (banho de gelo) e agitada sob nitrogênio foi adicionado terc-butóxido de sódio (43 mg, 0,45 mmol). Depois de 5 minutos 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (152 mg, 0,424 mmol) foi adicionada e agitação continuada. Depois de 3 horas mais 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (41 mg, 0,115 mmol) foi adicionada à mistura e agitação continuada por um adicional de 15 minutos. Depois um total de 4 horas de agitação a 0°C a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi particionada entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (5 ml) e acetato de etila (5 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com mais acetato de etila (3 x 5 ml). As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um cartucho adaptado com uma frita hidrofóbica e evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi carregado em diclorometano (~ 2 ml) em um cartucho de sílica de 10g e foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante eluindo com um gradiente de 0 a 60% de acetato de etila em diclorometano. As frações requeridas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto desejado como um sólido amarelo (133 mg, 0,301 mmol, 79%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,25 minutos [MH]+ = 443. Exemplo 61: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00764] A um vaso de reação, rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6- fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 50 mg, 0,20 mmol), DavePhos (12 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol) e terc-butóxido de sódio (65 mg, 0,676 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (5 ml). 2-Bromo-6-metilpiridina (0,034 ml, 0,30 mmol) foi adicionada e a reação deixada agitar a 100°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (2 x 10 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 25 ml) e as camadas separadas. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar um sólido laranja. Este foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 g) eluindo com 0 a 75% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo apenas produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (22 mg, 0,064 mmol, 32%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 342. Exemplo 62: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00765] A um vaso de reação rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6- fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 171 mg, 0,68 mmol), DavePhos (54mg, 0,137 mmol), terc- butóxido de sódio (250 mg, 2,60 mmol) e Pd2(dba)3 (100 mg, 0,109 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (5 ml). 4-Bromobenzonitrila (187 mg, 1,03 mmol) foi adicionada e o vaso aquecida até 100°C por 3 horas sob agitação. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (2 x 15 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 30 ml) e separados. A camada orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 450 mg de uma goma marrom. Esta foi purificada pela cromatografia em gel de sílica (25 g) eluindo com 0 a 35% de acetato de etila/cicloexano. Nenhum produto foi isolado de modo que a coluna foi conduzida mais uma vez com 0 a 10% de DCM/metanol e as frações contendo produto puro foram combinadas e concentrada a vácuo para dar 64 mg do produto como um sólido amarelo. As frações contendo produto impuro foram combinadas e concentrada a vácuo para dar 161 mg de goma marrom impura. O produto impuro foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (10 g) eluindo com cicloexano/acetato de etila (0 a 50%). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar um sólido amarelo. Este foi combinado com o material inicial para dar o produto (74 mg) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 352. Exemplo 63: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00766] Uma mistura de 2-bromo-6-metilpiridina (0,13 ml, 1,115 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 43, 146 mg, 0,56 mmol), DavePhos (22 mg, 0,056 mmol), Pd2(dba)3 (74 mg, 0,081 mmol), terc-butóxido de sódio (90 mg, 0,93 mmol) ) em 1,4-dioxano (10 ml) foi aquecida até 100°C por 2 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavada com acetato de etila e o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar um resíduo de goma vermelha escura. O resíduo foi redissolvido em metanol (3 ml) e purificado pela MDAP (HpH). A terceira injeção foi feita da amostra remanescente das duas primeiras rodadas de MDAP, as frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (45 mg). Esta amostra foi redissolvida em metanol (1 ml) e mais uma vez purificada MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto final (38 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,17 minutos [MH]+ = 354. Exemplo 64: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona sal do ácido fórmico

[00767] Uma mistura de 2-bromo-6-metilpiridina (0,17 ml, 1,46 mmol), DavePhos (29 mg, 0,073 mmol), Pd2(dba)3 (101 mg, 0,11 mmol), e terc-butóxido de sódio (111 mg, 1,16 mmol) foi adicionada à rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 46, 200 mg, 0,73 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) e aquecida até 100°C por 2 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite, lavada com acetato de etila e o solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar um resíduo de goma vermelha escura. O resíduo foi redissolvido em metanol (3 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram coletadas e evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado (146 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 366. Exemplo 65: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7-hidróxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00768] A uma solução agitada de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-7- metóxi-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona, sal do ácido fórmico (para uma preparação ver, Exemplo 64, 100 mg, 0,243 mmol) em diclorometano (DCM) (3 ml) esfriada até 0°C sob nitrogênio foi adicionado tribrometo de boro (0,115 ml, 1,215 mmol) e a reação foi agitada por 90 minutos. A mistura de reação foi removida a partir do banho de gelo e gradualmente aquecida até 20°C onde a agitação continuada por 60 minutos. Ácido clorídrico (2 M, 1 ml) foi cuidadosamente adicionado e agitação continuada por 5 minutos. As fases foram separadas e água (1 ml) foi adicionada à fase aquosa que foi extraída com acetato de etila (2 x 3 ml). As fases aquosas foram combinadas e passadas através de uma frita hidrofóbica e solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo amarelo foi redissolvido em metanol (1 ml) e purificado pela MDAP (HpH) e as frações apropriadas foram combinadas e coletadas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. Devido a uma lata porcentagem de impureza, a purificação foi repetida duas vezes pela MDAP (Fórmico) repetindo o procedimento acima para dar o produto como um vidro incolor (3 mg, 8,54 μmol, 4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 352. Exemplo 66: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[00769] A 2-bromo-6-metilpiridina (0,043 ml, 0,371 mmol), rac- (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carbonitrila (para preparação ver, Intermediário 49, 50 mg, 0,186 mmol), DavePhos (7 mg, 0,02 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol), terc-butóxido de sódio (54 mg, 0,557 mmol) e 1,4-dioxano (8 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi tratada com mais DavePhos (7 mg, 0,019 mmol), terc-butóxido de sódio (54 mg, 0,557 mmol) e Pd2dba3 (26 mg, 0,028 mmol), a reação foi deixada agitar a 100°C por 3 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi particionada entre água e EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma cromatografia de coluna (10 g de sílicas) eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. As frações relacionadas com o produto foram somadas e concentradas para dar o produto (16 mg) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 361. Exemplo 67: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(metilsulfonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00770] rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-6-(metil- sulfonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 51, 40 mg, 0,124 mmol), DavePhos (5,9 mg, 0,015 mmol), 2- bromo-6-metilpiridina (0,017 ml, 0,149 mmol), Pd2(dba)3 (6,8 mg, 7,44 μmol) e terc-butóxido de sódio (26 mg, 0,273 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foram agitados sob nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, enxaguada com acetato de etila depois concentrada a vácuo para recuperar o material de partida. Todos os reagentes foram adicionados mais uma vez e a mistura de reação foi deixada agitar sob nitrogênio a 90°C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. O solvente foi evaporado para dar 150 mg do bruto como uma goma laranja. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo. O produto foi dissolvido em metanol depois aplicado a um cartucho de NH2 de 5 g que foi pré-equilibrado com metanol (5 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com metanol (5 ml) e a fração foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O produto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (8 mg, 0,019 mmol, 16%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 414. Exemplo 68: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil -4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00771] Uma mistura de terc-butóxido de sódio (50 mg, 0,520 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), DavePhos (11 mg, 0,028 mmol) e rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(isopropilsulfonil)-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 53, 83 mg, 0,237 mmol) em 1,4-dioxano anidro (2 ml) foi tratada com 2-bromo-6- metilpiridina (0,032 ml, 0,284 mmol) e agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através lã de algodão. O filtrado foi aplicado a um cartucho SCX-2 de 2 g pré-condicionado com MeOH que foi depois lavado com MeOH (10 ml) seguido pela amônia 2 M/MeOH (10 ml). A lavagem básica foi evaporada sob vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um pó branco amarelado (18 mg, 0,041 mmol, 17%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 442. Exemplo 69: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperazin-1- il)-3,4-diidroq uinolin-1 (2H) -il) etanona

[00772] Ao 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 55, 24,3 mg, 0,051 mmol) em metanol (0,5 ml) foi adicionado HCl em dioxano (0,127 ml, 0,508 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi depois evaporada a vácuo e foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (13 mg, 67%) como um sólido preto. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,67 minutos [MH]+ = 379. Exemplo 70: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00773] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (0,063 ml, 0,593 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)-etanona (para uma preparação ver, Intermediário 56, 150 mg, 0,494 mmol), DavePhos (19,46 mg, 0,049 mmol), Pd2(dba)3 (22,64 mg, 0,025 mmol) e terc-butóxido de sódio (71,3 mg, 0,742 mmol). A reação foi irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. A reação foi tratada com mais tris Pd2(dba)3 (22,64 mg, 0,025 mmol), DavePhos (19,46 mg, 0,049 mmol), terc- butóxido de sódio (71,3 mg, 0,742 mmol) e bromobenzeno (0,063 ml, 0,593 mmol) e a reação irradiada a 110°C por 30 minutos. Esta foi repetida mais uma vez, entretanto no final dos 30 min, o frasco foi encontrado quebrado no reator de microonda. Um máximo da mistura de reação foi recuperado usando metanol, a solução resultante foi evaporada a vácuo e o resíduo foi transferido em um frasco de microonda de 2 a 5 ml. Pd2(dba)3 (22,64 mg, 0,025 mmol), DavePhos (19,46 mg, 0,049 mmol), terc-butóxido de sódio (71,3 mg, 0,742 mmol) e bromobenzeno (0,063 ml, 0,593 mmol) foram adicionados e a reação irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Esta foi repetida mais duas vezes como a agitação o material ainda estava presente. No final da última reação o frasco foi encontrado quebrado mais uma vez no reator. Como antes, a mistura de reação foi recuperada com metanol e a solução resultante foi evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 60% de acetato de etila em cicloexano para dar o produto bruto que foi ainda purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar o produto (29 mg, 15%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 380. Exemplo 71a & 71b: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenila- mino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (71a) & 1-((2R,3S,4S)-2,3- dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (71b)

[00774] 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 70, 29 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 45 ml/min. Picos 1 e 2 foram coletados separadamente e depois evaporados até a secura para dar Enantiômero A (12 mg) e Enantiômero B (12 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 71 b

[00775] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 9,5 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 71a

[00776] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min) - Rt = 13,0 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 72: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpiperazin-1-il)-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal de formiato

[00777] A uma solução de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 58, 7,4 mg, 0,015 mmol) em metanol (0,5 ml) foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano) (150 μl, 0,600 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 23 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo purificado em MDAP (Fórmico) até o produto (4,1 mg, 8,81 μmol, 58,6%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 73: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-morfolino-4-(piridin-3- ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00778] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 3-bromo- piridina (0,016 ml, 0,164 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dinnetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 56, 41,4 mg, 0,136 mmol), DavePhos (5,37 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (6,25 mg, 6,82 μmol) e terc-butóxido de sódio (19,67 mg, 0,205 mmol). A reação foi irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. A reação foi tratada com mais 3- bromopiridina (0,016 ml, 0,164 mmol), Pd2(dba)3 (6,25 mg, 6,82 μmol), DavePhos (5,37 mg, 0,014 mmol) e terc-butóxido de sódio (19,67 mg, 0,205 mmol) e irradiada em um microonda a 110°C por 30 minutos. Este processo foi repetido mais uma vez. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM para dar o produto bruto que foi ainda purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (10 mg, 20%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 381 Exemplo 74: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2,3-dimetil-4- (fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, cloridreto

[00779] Ao (1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dinnetil-4-(fenilamino)-1,2,3, 4-tetraidroquinolin-6-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 61, 12,5 mg, 0,025 mmol) em metanol (0,2 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,063 ml, 0,254 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução foi depois evaporada a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% de metanol em DCM para dar o produto (7 mg, 62%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 75: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metil-piridin-2-il)- amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00780] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (Para uma preparação ver, Intermediário 56, 53,2 mg, 0,175 mmol), 2-cloro-6- metilpiridina (0,021 ml, 0,269 mmol), Pd2(dba)3 (9,95 mg, 10,87 μmol), terc- butóxido de sódio (31,4 mg, 0,327 mmol), DavePhos (8,54 mg, 0,022 mmol) e 1,4-Dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (29 mg, 42%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 76: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-6-(piperidin-4- ilamino) -3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00781] Ao 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)amino)piperidino-1-carboxilato de rac-terc- butila (para uma preparação ver, Intermediário 64, 10,8 mg, 0,022 mmol) em metanol (0,2 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,055 ml, 0,219 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A solução foi depois evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 20% (amônia 2 M em metanol) em DCM para dar o produto: (1,7 mg, 20%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 300 (perda de NHPh-). Exemplo 77: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilmorfolino)-4-(femil- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00782] A uma solução de 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6- (2-metilmorfolino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 65, 5,9 mg, 0,019 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi adicionado bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (1,1 mg, 1,201 μmol), DavePhos (0,9 mg, 2,287 μmol) e terc-butóxido de sódio (3,2 mg, 0,033 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em um cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois concentrada. Ao resíduo foi adicionado 1,4-dioxano (0,5 ml), terc- butóxido de sódio (3,4 mg, 0,035 mmol), DavePhos (2 mg, 5,08 μmol), Pdi(dba)3 (2 mg, 2,184 μmol) e bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100°C por um adicional de 21 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila o filtrado foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (6,4 mg, 0,016 mmol, 87%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,10 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 78: 1-((rac-2S,3R,4R)-6-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octan-2- il)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona,2 cloridreto

[00783] A uma solução de 5-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 67, 4,7 mg, 9,31 μmol) em metanol (0,2 ml) foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano) (0,093 ml, 0,373 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 70,5 horas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (4,5 mg, 8,48 μmol, 91%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 79: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-2,3- dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona H

[00784] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-((1R,5S)-8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 68, 5,6 mg, 0,017 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foram adicionados bromobenzeno (5 μl, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,293 μmol), DavePhos (2,1 mg, 5,34 μmol) e terc- butóxido de sódio (3,6 mg, 0,037 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 18 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada m cartucho de celite de 2,5 g, eluído com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (0,5 ml), bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol), Pd2(dba)3 (2,1 mg, 2,293 μmol), DavePhos (2,1 mg, 5,34 μmol) e terc- butóxido de sódio (3,4 mg, 0,035 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C por um adicional de 21 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada som uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (0,5 ml), bromobenzeno (10 μl, 0,094 mmol), Pd2(dba)3 (1,9 mg, 2,075 μmol), DavePhos (2,2 mg, 5,59 μmol) e terc-butóxido de sódio (3,7 mg, 0,039 mmol). A mistura de reação foi agitada por um adicional de 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (2,3 mg, 5,67 μmol, 33,4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 80: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-4- (fenilamino) -3,4-diidroq uinolin-1(2H)-il)etanona

[00785] A um tubo de teste foi adicionada 1-((rac-2S,3R,4R)-4-amino- 2,3-dimetil-6-(3-metilpirrolidin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 69, 25,7 mg, 0,085 mmol), bromobenzeno (11 μl, 0,103 mmol), Pd2(dba)3 (4,6 mg, 5,02 μmol), DavePhos (3,8 mg, 9,66 μmol), terc-butóxido de sódio (11,1 mg, 0,116 mmol) e 1,4-dioxano (1 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml), DavePhos (3,8 mg, 9,66 μmol), Pd2(dba)3 (4,1 mg, 4,48 μmol), terc-butóxido de sódio (11,8 mg, 0,123 mmol) e bromobenzeno (11 μl, 0,103 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por um adicional de 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (18,9 mg, 0,050 mmol, 58,7%) como uma goma amarela/laranja. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,32 minutos [MH]+ = 378. Exemplo 81: 1-((rac-2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-4- (fenilamino) -3,4-diidroq uinolin-1(2H)-il)etanona

[00786] A um tubo de teste de estufa foi adicionada 1-((rac-2S,3R,4R)- 4-amino-2,3-dimetil-6-(2-metilpirrolidin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 70, 7,5 mg, 0,058 mmol), bromobenzeno (7,5 μl, 0,070 mmol), Pd2(dba)3 (3,1 mg, 3,39 μmol), DavePhos (2,7 mg, 6,86 μmol), terc-butóxido de sódio (8,1 mg, 0,084 mmol) e 1,4-dioxano (1 ml). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 1,4-dioxano (1 ml), DavePhos (2,7 mg, 6,86 μmol), Pd2(dba)3 (3,1 mg, 3,39 μmol), terc-butóxido de sódio (8,4 mg, 0,087 mmol) e bromo- benzeno (7,5 μl, 0,070 mmol). A mistura de reação foi agitada a 100°C sob nitrogênio por um adicional de 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente depois carregada em cartucho de celite de 2,5 g, eluída com acetato de etila depois evaporada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (11,0 mg, 0,029 mmol, 50,2%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,23 minutos [MH]+ = 378. Exemplo 82: rac-1-((2S,3R,4R)-64-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-2,3- dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 cloridreto

[00787] A uma solução de 3-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-(fenil- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octano-8- carboxilato de rac-(1R,5S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 72, 3,3 mg, 6,54 μmol) em metanol (0,2 ml) foi adicionado HCl (4 M em 1,4-dioxano) (0,065 ml, 0,262 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 70,5 horas. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (2,6 mg, 4,90 μmol, 74,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 83: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00788] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 56, 16,2 mg, 0,053 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (0,5 ml) foram adicionados 6-cloronicotinonitrila (14,80 mg, 0,107 mmol) e DIPEA (0,028 ml, 0,160 mmol). Usando um reator de microonda a solução foi agitada e irradiada com microondas de modo a manter uma temperatura de 200°C por 2 horas. A mistura de reação foi depois concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) cromatografia. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido bege (1,7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 84: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-morfolino-4-(fenilamino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00789] A um frasco de fundo redondo de 10 ml foram adicionados Pd2(dba)3 (6,5 mg, 7,10 μmol), DavePhos (5,6 mg, 0,014 mmol), terc- butóxido de sódio (20,2 mg, 0,210 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil- 3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 46,2 mg, 0,146 mmol) e 1,4-dioxano (2 ml). Bromobenzeno (18 μl, 0,169 mmol) foi depois adicionado e a mistura de reação aquecida a 100°C sob nitrogênio por 45 minutos. Mais bromobenzeno (18 μl, 0,169 mmol) foi adicionado e agitação continuada por um adicional de 16 horas a 100°C. A mistura de reação foi deixada esfriar, depois mais Pd2(dba)3 (6,9 mg, 7,54 μmol) e DavePhos (5,9 mg, 0,015 mmol) foram adicionados e agitação continuada por um adicional de 3 horas. Mais bromobenzeno (19 μl, 0,179 mmol) foi adicionado e agitação continuada por um adicional de 19 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite e lavada com acetato de etila. O resíduo foi pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (13,2 mg, 0,034 mmol, 23,05%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 85: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona, sal do ácido fórmico

[00790] A 2-cloro-6-metilpiridina (61,0 mg, 0,478 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 78 mg, 0,239 mmol), DavePhos (9,40 mg, 0,024 mmol), Pd2(dba)3 (32,8 mg, 0,036 mmol), terc-butóxido de sódio (68,9 mg, 0,717 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 18 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma amarela. Esta goma foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (76 mg, 68%) como um sólido amarelo LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 418 Exemplo 86: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin- 1-il)-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00791] A um vaso de reação de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclo- propil -3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 2-metilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 80, 34 mg, 0,064 mmol) e TFA (0,2 ml, 2,60 mmol) foram adicionados em diclorometano (DCM) (5 ml). A reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 17,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada pela SPE em aminopropila (NH2) de 2 g eluindo com metanol para dar o produto bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 4% de amônia 2 M em metanol/diclorometano para dar o produto (10 mg, 36%). Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 434. Exemplo 87: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00792] Ao 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 82, 104 mg, 0,201 mmol) foi absorvido em diclorometano (DCM) (10 ml) e tratado com TFA (0,078 ml, 1,006 mmol) a solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada e eluída através de um SCX SPE (2 g) eluidor MeOH e NH3 2 M /MeOH, a fração de amônia foi concentrada e secada para dar uma goma marrom uma porção de que foi ainda purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar o produto (3 mg, 4%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,52 minutos [MH]+ = 417. Exemplo 88: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00793] O rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2 -il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Exemplo 87, 50 mg, 0,120 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) tratado com Pd a 10%/C (128 mg, 0,120 mmol) e deixado agitar na temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. O catalisador foi removido pela filtração através de celite lavando com EtOH. O filtrado foi concentrado e purificado usando uma MDAP (HpH) para dar o produto (9 mg, 18%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,99 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 89: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00794] A um vaso de reação DavePhos (16 mg, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (51 mg, 0,056 mmol), terc-butóxido de sódio (93 mg, 0,968 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0,104 ml, 0,692 mmol) e rac-1((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 114 mg, 0,346 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (5 ml) e a reação foi deixada agitar a 100°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo e purificados pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 20 a 80% de acetato de etila:diclorometano para dar o produto (28 mg, 0,067 mmol, 19,24%) como um sólido bege. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 421. Exemplo 90: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fenil- amino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00795] Em um tubo de teste rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil- 3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 90 mg, 0,273 mmol), bromobenzeno (0,035 ml, 0,328 mmol), terc-butóxido de sódio (52,5 mg, 0,546 mmol), Pd2(dba)3 (12,51 mg, 0,014 mmol) e DavePhos (10,75 mg, 0,027 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (3 ml). O tubo foi colocado em um reator de estufa e aquecido a 100°C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e lavada com 1,4-dioxano extra. O filtrado foi evaporado para deixar o bruto que foi purificado pela cromatografia de coluna usando gel de sílica eluindo com 0 a 50% de acetato de etila:cicloexano para dar o produto (60 mg, 54%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 91a & 91b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (91a) & 1-((2R,3S,4S)- 2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (91b)

[00796] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4-(fenil- amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 90, 60 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 20 mm eluindo com etanol a 10% em 90% de heptano (mais 0,2% de isopropilamina) em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 15 e 17 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 18,5 e 21 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (24 mg) e Enantiômero B (23 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 91 b

[00797] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,2% de isopropilamina) a 1 ml/min - Rt = 15,5 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 91a

[00798] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano (mais 0,2% de isopropilamina) a 1 ml/min - Rt = 18,2 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 92: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00799] A 2-bromopiridina (78 mg, 0,496 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 81 mg, 0,248 mmol), DavePhos (9,77 mg, 0,025 mmol), Pd2(dba)3 (34,1 mg, 0,037 mmol), terc-butóxido de sódio (71,5 mg, 0,744 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 3 dias. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (32 mg, 32%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 93: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00800] A rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal do ácido fórmico (para uma preparação ver, exemplo 85, 56 mg, 0,134 mmol) foi absorvido em etanol (10 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, 1 ml/min taxa de fluxo) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A amostra foi deixada passar por um ciclo através do cubo H por 90 minutos. A reação foi concentrada, secada e purificada usando MDAP (Fórmico) para dar o produto (12 mg, 21%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 420. Exemplo 94: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6- (piperazin-1 -il)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona, cloridreto

[00801] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 85, 43 mg, 0,085 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml) e tratado com ácido clorídrico 4 M (0,021 ml, 0,085 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada por 1 hora e depois o solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida para deixar o produto bruto que foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto, mas este foi contaminado com o subproduto de N-formila. Este foi dissolvido em MeOH (0,5 ml) e tratado com a base de K2CO3 (100 mg). A solução foi agitada durante a noite e depois este foi dissolvida em DCM (0,5 ml) e tratada com HCl 1 M em Et2O (0,1 ml). O sólido resultante foi triturado e o solvente foi cuidadosamente separado por pipetação. O sólido resultante foi secado para dar o produto (25 mg, 66%) como um sólido castanho. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 95: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-((tetraidro-2H-piran-4-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00802] A 2-bromo-6-metilpiridina (0,052 ml, 0,453 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-6-((tetraidro-2H-piran-4-il)óxi)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona ((para uma preparação ver, Intermediário 88, 78 mg, 0,226 mmol), DavePhos (8,91 mg, 0,023 mmol), Pd2(dba)3 (31,1 mg, 0,034 mmol), terc-butóxido de sódio (65,3 mg, 0,679 mmol) e 1,4- dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada aquosa foi extraída com mais EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma. Esta goma foi purificada pela cromatografia em gel de sílica eluindo com 5 a 60% de EtOAc:cicloexano para dar o produto (51 mg, 52%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 96: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00803] A um vaso de reação DavePhos (15 mg, 0,038 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0,058 mmol), terc-butóxido de sódio (100 mg, 1,041 mmol), 2-bromopiridina (0,091 ml, 0,692 mmol) e rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 114 mg, 0,346 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (5 ml) e a reação foi deixada agitar a 100°C. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo até uma goma marrom bruta. Esta foi purificada pela cromatografia de gel de sílica eluindo com 20 a 80% de acetato de etila em diclorometano para dar o produto (12 mg, 8%) como um sólido bege. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 407. Exemplo 97: rac- 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00804] Uma mistura de bromobenzeno (0,020 ml, 0,190 mmol), DavePhos (4,4 mg, 0,011 mmol), Pd2(dba)3 (12,4 mg, 0,014 mmol) e terc- butóxido de sódio (18,4 mg, 0,191 mmol) foi adicionada à rac-1-((2S,3R,4R)- 4-amino-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 90, 39,1 mg, 0,116 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) e aquecida até 100°C por 15,5 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando um cartucho de celite, lavado com acetato de etila e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (17 mg, 48%) como uma goma marrom clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,13 minutos [MH]+ = 415. Exemplo 98: rac - 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-metil-1H- pirazo1-4-il)-4-(fenilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00805] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 92, 39,8 mg, 0,123 mmol), bromobenzeno (0,021 ml, 0,199 mmol), Pd2(dba)3 (12,8 mg, 0,014 mmol), DavePhos (4,5 mg, 0,011 mmol), e terc-butóxido de sódio (20 mg, 0,208 mmol) em 1,4- dioxano (2 ml) e aquecida até 100°C por 15,5 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada usando um cartucho de celite, lavada com acetato de etila e depois solvente foi evaporado e purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (8 mg, 15%) como uma goma marrom clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 minutos [MH]+ = 308. Exemplo 99: Ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)benzóico

[00806] Uma mistura de ácido rac-4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)benzóico (para uma preparação ver, Intermediário 94, 28,4mg, 0,078 mmol), bromobenzeno (0,016 ml, 0,156 mmol), DavePhos (3,6 mg, 9,15 μmol), Pd2(dba)3 (11,7 mg, 0,013 mmol) e terc-butóxido de sódio (13,2 mg, 0,137 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C 1,75 hora, mais terc-butóxido de sódio (9,6 mg, 0,100 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuado por um adicional de 1,5 hora. Depois deixando esfriar e repousar na temperatura ambiente por 15,75 horas, mais bromobenzeno (0,032 ml, 0,304 mmol) foi adicionado e aquecimento a 100°C continuado por um adicional de 4,5 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavanda com acetato de etila e metanol. Os filtrados combinados foram evaporados sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi redissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e teve reagentes frescos adicionados como segue; bromobenzeno (0,025 ml, 0,234 mmol), DavePhos (4,0 mg, 10,16 μmol), Pd2(dba)3 (11,2 mg, 0,012 mmol), terc-butóxido de sódio (20,2 mg, 0,210 mmol) e 1,4-dioxano (1 ml). A mistura foi mais uma vez aquecida a 100°C sob nitrogênio por 2,75 horas antes mais DavePhos (16,7 mg, 0,042 mmol) e Pd2(dba)3 (55,9 mg, 0,061 mmol) foram adicionados e aquecimentos a 100°C continuados por um adicional de 45 minutos. Depois de esfriar, a mistura foi particionada entre solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (4 ml) e diclorometano (5 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa ainda extraída com diclorometano (2 x 5 ml). Os orgânicos combinados foram concentrados e purificados pela MDAP (Fórmico) para dar o produto (4,4 mg, 9,99 μmol, 12,82%) como um creme sólido. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [M - H]- = 439. Exemplo 100: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)-3,4-diidro- 1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00807] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (0,058 ml, 0,540 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 97, 79 mg, 0,360 mmol), BrettPhos (19,34 mg, 0,036 mmol), Pd2(dba)3 (16,50 mg, 0,018 mmol) e terc-butóxido de sódio (51,9 mg, 0,540 mmol). Usando um reator de microonda a solução foi agitada e irradiada com microondas de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. A solução foi transferida em um outro frasco de microonda de 2 a 5 ml usando uma seringa. Bromobenzeno (0,058 ml, 0,540 mmol), Pd2(dba)3 (16,50 mg, 0,018 mmol), BrettPhos (19,34 mg, 0,036 mmol) e terc-butóxido de sódio (51,9 mg, 0,540 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada e irradiada com microondas de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (exaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho SNAP de 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido amarelo. Este resíduo foi purificado pela cromatografia em MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido amarelo. Este sólido foi dissolvido em DCM e carregado em um cartucho SNAP de 10 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir um sólido branco. Este sólido foi purificado pela cromatografia em MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido bege (7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 296. Exemplo 101: rac-(6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino) -5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2(1H)-ona

[00808] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 101, 458 mg, 1,303 mmol) e iodeto de sódio (1172 mg, 7,82 mmol) foi diluída com acetonitrila (8 ml) e TMSCl (0,999 ml, 7,82 mmol) adicionado. A mistura foi agitada sob nitrogênio a 55°C por 3 horas. A solução de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e evaporada sob vácuo. O resíduo foi particionado entre água (10 ml) e EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi separada e extraída com EtOAc (2 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, secados através de uma frita hidrofóbica e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi carregado em CHCl3 (8 ml) e purificado em um cartucho de sílica de 100 g usando um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto (312 mg, 0,925 mmol, 71%) como uma goma marrom escura que foi usada como um intermediário para síntese de outros exemplos. 30 mg do intermediário foram purificados pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto como um sólido marrom claro (13 mg, 0,039 mmol). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 338. Exemplos 102a & 102b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenil- amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (102a) & 1-((2S,3R,4R)- 2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)- etanona (102b)

[00809] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin- 2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 300 mg, 0,639 mmol), trietilamina (0,534 ml, 3,83 mmol), Pd(dppf)Cl2 (354 mg, 0,432 mmol) e ácido fórmico (0,123 ml, 3,20 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada sob nitrogênio a 60°C por 1 hora. A solução foi aplicada diretamente a uma coluna Flash SCX SPE de 20 g que foi pré-equilibrada com MeOH (30 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (30 ml) depois com MeOH/NH3 (2 M, 30 ml). Todas as frações foram combinadas e concentradas a vácuo e o método SCX foi repetido. As frações de MeOH/NH3 foram combinadas e evaporadas. As amostras foram dissolvidas em MeOH:DMSO 1:1 (3 x 1 ml) e purificadas pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram concentradas a vácuo para deixar o produto racêmico (92 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 minutos [MH]+ = 322.

[00810] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4-di- -hidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona, 92 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 25% em heptano em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 5,5 e 6,5 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 10 e 14 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (40 mg) e Enantiômero B (40 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 102a

[00811] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 25% em heptano a 1 ml/min - Rt = 4,8 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 102b

[00812] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 25% em heptano a 1 ml/min - Rt = 7,2 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 103: rac-4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8- (fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-N-metilbenzamida

[00813] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin- 2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 75 mg, 0,160 mmol), N- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (50,1 mg, 0,192 mmol), PdCl2(dppf) (17,53 mg, 0,024 mmol) e carbonato de potássio (66,2 mg, 0,479 mmol) em 1,4-dioxano (1,4 ml) e água (0,350 ml) foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e diluída com DCM, depois lavada com água (3 x 10 ml) e secada com uma frita hidrofóbica. A solução foi aplicada a uma coluna um Flash SCX SPE de 5 g que foi pré-equilibrada com MeOH (20 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (20 ml) depois com MeOH/NH3 (2M, 20 ml). A fração de MeOH/NH3 foi coletada e o solvente foi evaporado para dar uma goma marrom bruta (72 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (15 mg, 0,033 mmol, 21%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,07 minutos [MH]+ = 455. Exemplo 104: rac-5-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenil- amino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-N-metilpicolinamida

[00814] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin- 2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 75 mg, 0,160 mmol), carbonato de potássio (66,2 mg, 0,479 mmol), PdCl2(dppf) (17,53 mg, 0,024 mmol) e N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinamida (50,2 mg, 0,192 mmol) em 1,4-dioxano (1,400 ml) e água (0,35 ml) foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo depois dissolvida em DCM. Esta solução foi lavada com água (3 x 10 ml), secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar uma goma vermelho escura. As amostras foram dissolvidas em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificadas pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH (2 ml) e foi aplicada a uma coluna Flash SCX SPE de 2 g que foi pré-equilibrada com MeOH (10 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (10 ml) depois com MeOH/NH3 (2 M, 10 ml). A fração de MeOH/NH3 foi coletada e o solvente foi evaporado para dar o produto (14 mg, 0,031 mmol, 19%) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 minutos [MH]+ = 456. Exemplo 105: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(6-metoxipiridin-3-il)-3- metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00815] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin- 2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 75 mg, 0,160 mmol), 2- metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (45,1 mg, 0,192 mmol), PdCl2(dP0 (17,53 mg, 0,024 mmol) e carbonato de potássio (66,2 mg, 0,479 mmol) em 1,4-dioxano (1,4 ml) e água (0,35 ml) foi agitada sob nitrogênio a 100°C por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar depois concentrada a vácuo. A amostra foi diluída com DCM (7 ml), lavada com água (3 x 10 ml) e secada através de uma frita hidrofóbica. A solução foi aplicada a uma coluna um Flash SCX SPE de 5 g que foi pré-equilibrada com MeOH. A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH depois com MeOH/NH3 (2 M). A fração de MeOH/NH3 foi coletada e o solvente foi evaporado para dar uma goma marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (25,1 mg, 0,059 mmol, 37%) como uma goma clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,27 minutos [MH]+ = 429. Exemplo 106: rac - 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3- metil-4-(denilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00816] Uma solução de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin- 2-ila (para uma preparação ver, Intermediário 102, 55 mg, 0,117 mmol), 1- etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (31 mg, 0,140 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0,018 mmol) e carbonato de potássio (49 mg, 0,355 mmol) em água (0,250 ml) e 1,4-dioxano (1 ml) foi aquecida por 1 hora a 100°C. A mistura foi concentrada a vácuo e separada entre DCM (10 ml) e água (10 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 10 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 10 ml), secadas através de uma frita hidrofóbica e concentradas a vácuo. A amostra foi dissolvida em DMSO:MeOH (1:1, 1 ml) e purificada por 2 x MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (5,6 mg, 12%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,14 minutos [MH]+ = 416 Exemplo 107: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(3-metilpiperazin -1-il)-4-(Fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00817] A uma solução de 4-((rac-6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7- metil-8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 103, 11 mg, 0,021 mmol) em 1,4-dioxano (0,1 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4- dioxano (0,212 ml, 0,847 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio depois dissolvida em MeOH (1 ml). A solução foi aplicada diretamente a uma coluna Flash SCX SPE de 2 g que foi pré-equilibrada com MeOH. A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (6 ml) depois com MeOH/NH3 (2 M, 6 ml). A fração de MeOH/NH3 foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (7,1 mg, 0,017 mmol, 80%) como uma goma amarela. Esta foi uma mistura racêmica de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 420. Exemplo 108: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-6- (piperazin-1 -il)-3,4-diidro-1,5 -naftiridin-1 (2H)-il)etanona

[00818] Uma solução de 4-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil- 8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 104, 12 mg, 0,024 mmol) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (250 μl, 1,000 mmol) em 1,4-dioxano (0,1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. A amostra foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio depois dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (5,4 mg, 0,013 mmol, 56%) como uma goma clara. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 109: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(4-aminopiperidin-1-il)-2-ciclopropil- 3-metil-4-(fenilamino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00819] Uma mistura de (1-((6S,7R,8R)-5-acetil-6-ciclopropil-7-metil- 8-(fenilamino)-5,6,7,8-tetraidro-1,5-naftiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 105, 8 mg, 0,015 mmol) e HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,2 ml, 0,800 mmol) em 1,4-dioxano (0,1 ml) foi agitada na temperatura ambiente em um vaso fechado por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio depois dissolvida em MeOH (1 ml). A solução foi aplicada diretamente a uma coluna Flash SCX SPE de 2 g que foi pré-equilibrada com MeOH. A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (6 ml) depois com MeOH/NH3 (2 M, 6 ml). A fração de MeOH/NH3 foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (2,1 mg, 5,01 μmol, 33%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 420. Exemplo 110: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-morfolino-4- (fenilamino) -3,4-diidro-1,5-naftiridin-1 (2H) -il) etanona

[00820] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 109, 63,4 mg, 0,192 mmol), Pd2(dba)3 (8,79 mg, 9,59 μmol), terc-butóxido de sódio (27,7 mg, 0,288 mmol), DavePhos (7,55 mg, 0,019 mmol) e bromobenzeno (0,021 ml, 0,195 mmol) em 1,4- dioxano (2,5 ml) foi aquecida até 100°C por 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com acetato de etila depois concentrada a vácuo. A amostra foi dissolvida em DMSO:MeOH (1:1, 2 x 1 ml) e purificada por 2 x MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo. A amostra foi purificada em uma coluna de fenila de Zorbax SB (150 mm x 21,2 mm, 7,0 μm) a 20 ml/min taxa de fluxo. A elução do gradiente foi realizada na temperatura ambiente, com as fases móveis como (A) água contendo 0,1% (v/v) de TFA e (B) acetonitrila. A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 400 nm. As frações apropriadas foram secadas sob uma corrente de nitrogênio e combinadas para dar o produto (19,3 mg, 25%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,15 minutos [MH]+ = 407. Exemplo 111: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00821] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6- metóxi-3-metil-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 100, 500 mg, 1,816 mmol), 2-bromo-6- metilpiridina (0,248 ml, 2,179 mmol), DavePhos (71,5 mg, 0,182 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0,091 mmol) e terc-butóxido de sódio (262 mg, 2,72 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi aquecida a 100°C sob nitrogênio por 1 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi depois evaporado a vácuo. O material bruto foi dissolvido em DCM, carregado em um cartucho de sílica de 100 g e purificado em um gradiente de 0 a 75% de cicloexano/(1% de NEt3/acetato de etila) em 10 CVs. As frações apropriadas foram concentradas a vácuo para dar o produto (445 mg, 1,214 mmol, 66,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 367. Exemplo 112: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidróxi-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00822] Uma mistura de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 111, 455 mg, 1,242 mmol), iodeto de sódio (1117 mg, 7,45 mmol) e TMSCl (0,952 ml, 7,45 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi agitada sob nitrogênio a 45°C por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi concentrada a vácuo. A amostra foi depois dissolvida em MeOH e aplicada diretamente a uma coluna Flash SCX SPE de 20 g que foi pré-equilibrada com MeOH (20 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH (20 ml) depois com MeOH/NH3 (2 M, 20 ml). A fração de MeOH/NH3 foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto (400 mg, 1,135 mmol, 91%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [MH]+ = 353. Exemplo 113: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-3,4-diidro-1,5 -naftiridin-1 (2H)-il)etanona

[00823] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de rac-(6S,7R,8R)- 5-acetil-6-ciclopropil-7-metil-8-((6-metilpiridin-2-il)amino)-5,6,7,8-tetraidro- 1,5-naftiridin-2-ila (188,5 mg, 0,389 mmol), Pd(dppf)Cl2 (216 mg, 0,264 mmol), ácido fórmico (0,075 ml, 1,945 mmol) e trietilamina (0,325 ml, 2,334 mmol) em DMF (7 ml) foi agitada a 60°C sob nitrogênio por 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e aplicada diretamente a uma coluna Flash SCX SPE de 20 g que foi pré-equilibrada com MeOH (20 ml). A coluna foi submetida ao refluxo com MeOH depois com MeOH/NH3 (2 M, 20 ml). The MeOH/NH3 (20 ml) as frações foram combinadas e concentradas sob vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (86,3 mg, 0,257 mmol, 65,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 337. Exemplos 114a e 114b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (114a) & 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro -1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (114b)

[00824] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 113, 86 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,2% de isopropilamina) em uma taxa de fluxo de 35 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 7,5 e 8,5 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 11,5 e 14 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (35 mg) e Enantiômero B (43 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 114a

[00825] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano (mais 0,2% de isopropanol) a 1 ml/min - Rt 7,0 = minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 114b

[00826] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,2% de isopropanol) a 1 ml/min - Rt = 9,5 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 115: formiato de rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(fenilamino)- 3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00827] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de bromobenzeno (0,047 ml, 0,445 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-3,4-diidro-1,7-naftiridin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 114, 108,5 mg, 0,297 mmol), BrettPhos (15,94 mg, 0,030 mmol), Pd2(dba)3 (13,59 mg, 0,015 mmol) e terc-butóxido de sódio (42,8 mg, 0,445 mmol). Usando um reator de micro-onda a solução foi agitada e irradiada com micro-ondas de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. A solução foi transferida em um outro frasco de micro-onda de 2 a 5 ml usando uma seringa, bromobenzeno (0,047 ml, 0,445 mmol), Pd2(dba)3 (13,59 mg, 0,015 mmol), BrettPhos (15,94 mg, 0,030 mmol) e terc-butóxido de sódio (42,8 mg, 0,445 mmol) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada e irradiada com micro-ondas de modo a manter uma temperatura de 110°C por 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (enxaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi carregado em um cartucho SNAP de 25 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano em 10 CVs, seguido por 100% de acetato de etila em 10 CVs. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir um resíduo amarelo. Este resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto como um sólido marrom (4,2 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 296 Exemplo 116: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00828] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 118, 46,3 mg, 0,189 mmol), bromobenzeno (0,030 ml, 0,226 mmol), Pdi(dba)3 (8,64 mg, 9,44 μmol), terc- butóxido de sódio (27,2 mg, 0,283 mmol), DavePhos (7,43 mg, 0,019 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (enxaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (HpH). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir um sólido branco. O sólido foi dissolvido em DCM, carregado em um cartucho SNAP de 10 g e purificado pela cromatografia de coluna usando um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir o produto como um sólido incolor (1,7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 322. Exemplo 117: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1 (2H)-il)etanona

[00829] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 118, 56,4 mg, 0,230 mmol), 2-cloro-6- metilpiridina (0,022 ml, 0,276 mmol), Pd2(dba)3 (10,53 mg, 0,011 mmol), terc-butóxido de sódio (33,1 mg, 0,345 mmol), DavePhos (9,05 mg, 0,023 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C por 4 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (enxaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (HpH). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas sob vácuo para produzir o produto como um sólido branco (5,9 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,50 minutos [MH]+ = 337 Exemplo 118: rac-1-((2S,3R,4R)-3-metil-4-(fenilamino)-2-propil-3,4- diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)etanona

[00830] A um frasco de 0,5 a 2 ml contendo uma suspensão de rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-3-metil-2-propil-3,4-diidro-1,7-naftiridin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 122, 50 mg, 0,202 mmol), DavePhos (9 mg, 0,023 mmol), Pd2dba3 (10 mg, 10,92 μmol) e terc-butóxido de sódio (20 mg, 0,208 mmol) em 1,4-dioxano anidro (1,5 ml) foi adicionado bromobenzeno (26 μl, 0,247 mmol). O frasco foi selado e a solução foi borbulhada com nitrogênio por 10 minutos. A mistura de reação foi aquecida em um micro-onda usando ajustes como para manter uma temperatura de 110°C por 45 minutos. Depois de esfriar, a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de celite, lavanda com EtOAc. O solvente foi removido pela evaporação rotativa deixando um resíduo amarelo que foi purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido pela evaporação rotativa para dar o produto como um óleo incolor que solidificou (4,8 mg, 0,015 mmol, 7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 324. Exemplo 119: rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-fenóxi-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00831] A um frasco contendo rac-14(2S,3S,4S)-2-ciclopropil-4- hidróxi-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 124a, 35 mg, 0,143 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1 ml) foi adicionado fenol (13,70 mg, 0,146 mmol) e trifenilfosfina (37,4 mg, 0,143 mmol) na temperatura ambiente DIAD (0,03 ml, 0,143 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. Mais fenol (13,7 mg, 0,146 mmol) foi adicionado e a reação agitada por um adicional de 1,5 hora e depois deixada agitar durante a noite. Mais fenol (13,7 mg, 0,146 mmol) foi adicionado, seguido pela trifenilfosfina (23 mg) e DIAD (14 μl). A reação foi deixada agitar por 1,5 hora. A mistura de reação foi particionada entre água (20 ml) e EtOAc (20 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa lavada com mais EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi dissolvido em DCM e purificado pela cromatografia cintilante em um cartucho de sílica (10 g). O mesmo foi eluído com 0 a 60% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo amarelo claro. Este foi absorvido em DMSO/MeOH (1:1) e ainda purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (7 mg, 0,023 mmol, 16%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,29 minutos MH+ = 322. Exemplo 120: rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H-il)etanona

[00832] rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-hidróxi-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 124b, 50 mg, 0,204 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) na temperatura ambiente. Hidreto de sódio (20 mg, 0,51 mmol) foi depois adicionado em 1 porção e a reação agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. 2-Fluoro-6-metilpiridina (68 mg, 0,611 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura de reação aquecida a 70°C por ~ 2 horas. A reação foi extinta pela adição de H2O (10 ml). Os orgânicos foram extraídos em Et2O (20 ml) e a camada aquosa ainda extraída com Et2O (2 x 20 ml). Os orgânicos combinados foram depois lavados com mais H2O (2 x 20 ml), secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo incolor. Este foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica de 10 g. Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 50% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (18 mg, 0,054 mmol, 27%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,34 minutos [MH]+ = 336. Exemplo 121: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00833] A um tubo de teste foram adicionados rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 6, 47,3 mg, 0,217 mmol), 2-bromopiridina (0,025 ml, 0,260 mmol), Pd2(dba)3 (9,92 mg, 10,83 μmol), terc-butóxido de sódio (31,2 mg, 0,325 mmol), DavePhos (8,53 mg, 0,022 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi depois aquecida e agitada a 100°C em um reator de estufa por 3 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite (enxaguada com EtOAc). O filtrado foi depois evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido incolor (47,9 mg). LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,54 minutos [MH]+ = 296. Exemplo 122: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[00834] A 2-bromo-6-metilpiridina (0,355 ml, 3,10 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 10, 360 mg, 1,550 mmol), Dave Phos (60,9 mg, 0,155 mmol), Pd2(dba)3 (85 mg, 0,093 mmol), terc-butóxido de sódio (208 mg, 2,169 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml) foram colocados em um frasco de fundo redondo e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi deixada agitar a 100°C por um adicional de 18 horas e depois tratada com mais Pd2(dba)3 (85 mg, 0,093 mmol) e DavePhos (60,9 mg, 0,155 mmol) e deixada agitar a 100°C por 24 horas. A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até um sólido marrom. Este sólido foi purificado usando uma coluna de sílica de 25 g, elução: de 0 a 50% de EtOAc:ciclo- hexano. As frações claras foram combinadas e concentradas para deixar o produto como um sólido marrom claro (167 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 324. Exemplo 123: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiloxazol- 2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00835] A uma solução de brometo de cianogênio (21,68 mg, 0,205 mmol) e carbonato de sódio (43,4 mg, 0,409 mmol) em THF (2 ml) a -20°C foi adicionada rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (Para uma preparação ver, Intermediário, 50 mg, 0,205 mmol). A mistura foi agitada a -20°C por 2 horas depois deixada aquecer até a temperatura ambiente, mais brometo de cianogênio (21,68 mg, 0,205 mmol) foi adicionado e agitado por 18 horas. A mistura de reação foi filtrada. Ao filtrado foram adicionados água (2 ml), 1-hidroxipropan-2-ona (0,028 ml, 0,41 mmol) e NaOH 1 M (0,2 ml) e a reação aquecida até 120°C por 3 horas em um reator de micro-onda. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico (2 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados para dar o produto bruto. As amostras foram purificadas pela MDAP (HpH) para produzir o produto (7 mg) como um óleo claro. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 326. Exemplo 124: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((3-(aminometil)fenil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, cloridreto

[00836] 3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolin-4-il)amino)benzilcarbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 127, 165 mg, 0,367 mmol) foi dissolvido em metanol (1 ml) e tratado com ácido clorídrico 4 M (3 ml, 12,00 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi carregado em um cartucho SCX de 5 g e lavado com DCM e depois MeOH. O produto foi eluído com NH3 2 M em MeOH e este filtrado básico foi concentrado para deixar o bruto. A purificação foi empreendida usando MDAP (Fórmico). A evaporação das frações coletadas deu o produto. Este foi dissolvido em DCM (0,5 ml) e tratado com HCl 1 M em Et2O (0,1 ml). O sólido resultante foi triturado e o solvente foi cuidadosamente separado por pipetação. O sólido resultante foi secado em estufa a vácuo para deixar o sal de HCl do produto como um sólido castanho (28 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 350. Exemplo 125: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida

[00837] Pd2(dba)3 (37,6 mg, 0,041 mmol), DavePhos (32,3 mg, 0,082 mmol), terc-butóxido de sódio (59,2 mg, 0,616 mmol) e 4-bromo-N,N- dimetilbenzamida (94 mg, 0,411 mmol) foram todos adicionados a um frasco de micro-onda de 0,5 a 2,0 ml. A este foi adicionado rac-1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 50,2 mg, 0,205 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml). O vaso foi selado e, seguindo a agitação da mistura de reação, foi aquecido em um aquecedor de micro-onda a 120°C por 40 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para dar um óleo amarelo escuro. O resíduo bruto foi absorvido em diclorometano e carregado em uma coluna cintilante de sílica de 25 g e eluído em 60 a 100% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um pó cristalino amarelo claro (59,1 mg, 66,1%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 392. Exemplo 126: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00838] rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 205 mg, 0,839 mmol) foi adicionada a um vaso de reação em 1,4-dioxano anidro (5 ml). 2-bromo-5-cloropiridina (242 mg, 1,259 mmol), DavePhos (66,0 mg, 0,168 mmol), terc-butóxido de sódio (242 mg, 2,52 mmol) e Pd2(dba)3 (115 mg, 0,126 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar a 100°C por 1 hora sob N2. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 10 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 40 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 665 mg do sólido bruto/laranja marrom. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 2,5% de amônia metanólica/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 256 mg do produto como um sólido laranja. Este foi ainda de pureza insuficiente assim foi purificado pela cromatografia em sílica (10 g, eluindo com 0 a 25% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo principalmente produto foram combinadas e concentrada a vácuo para dar 160 mg do produto (160 mg, 0,450 mmol, 53,6%) como um sólido laranja. As frações contendo produto com uma impureza substancial foram combinados e concentradas a vácuo para dar 139 mg do produto impura (139 mg, 0,391 mmol, 46,6%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [MH]+ = 356. Exemplo 127: Ácido rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzóico

[00839] Uma amostra de 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzoato de rac-metila (para uma preparação ver, Intermediário 128, 66 mg, 0,174 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 ml) e a este foi adicionado hidróxido de sódio (2 M) (0,5 ml, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 90 minutos. A mistura continuada a agitar a 60°C por 2 horas e 30 minutos. A mistura continuada a agitar a 60°C por um adicional de 68 horas. A mistura continuada a agitar a 60°C e 0,25 ml de hidróxido de sódio (2 M) foi adicionado e a mistura continuada a agitar a 60°C. A reação ainda não ocorreu. Um adicional de 0,75 ml de hidróxido de sódio (2 M) e 0,25 ml de acetonitrila foi adicionado e a mistura agitada a 80°C por 2 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 2 M e extraída em acetato de etila. A camada aquosa foi lavada mais 2 vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo escuro. O resíduo foi absorvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (10,6 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,94 minutos [M - H]- = 363. Exemplo 128: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-2-metilnicotinonitrila

[00840] A um frasco seco sob nitrogênio foram adicionados rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14 50 mg, 0,205 mmol), 6- bromo-2-metilnicotinonitrila (48,4 mg, 0,246 mmol), DavePhos (32,2 mg, 0,082 mmol), Pd2(dba)3 (37,5 mg, 0,041 mmol) e terc-butóxido de sódio (59,0 mg, 0,614 mmol). A este foi adicionado 1,4-dioxano (4 ml) e a solução foi desgaseificada com nitrogênio por ~ 15 minutos. A mistura foi depois aquecida por 2 horas a 90°C sob nitrogênio. Mais 33,0 mg de 6-bromo-2- metil-nicotinonitrila foram adicionados e a mistura continuada a agitar a 90°C por um adicional de 2 horas sob nitrogênio. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de um cartucho de celite de 2,5 g, lavada com acetato de etila e concentrada a vácuo para produzir um óleo laranja escuro. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna cintilante de sílica de 25 g e eluído pela cromatografia de gel de sílica com 5% a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um óleo amarelo (26,1 mg, 0,072 mmol, 35,4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 361. Exemplo 129: rac-2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)pirimidino-5-carbonitrila

[00841] rac-1-((2S,3R,4R)-4-Amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 14, 48 mg, 0,196 mmol) foi dissolvida em sulfóxido de dimetila (DMSO) (1,5 ml) e transferida a um vaso de micro-onda de 0,5 a 2,0 ml. A este foram adicionados 2-cloropirimidino-5-carbonitrila (54,8 mg, 0,393 mmol) e DIPEA (0,103 ml, 0,589 mmol). O vaso foi selado e a reação aquecida em um aquecedor de micro-onda a 200°C por 1 hora. A mistura de reação foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (19,8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 348. Exemplo 130: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dietil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00842] A um frasco de micro-onda contendo uma solução de rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dietil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 133, 42 mg, 0,170 mmol) foram adicionados 2-bromo-6-metilpiridina (0,039 ml, 0,341 mmol) e terc-butóxido de sódio (49,2 mg, 0,511 mmol) e o frasco evacuado e retroenchido com N2 (x 2). A este foi adicionado DavePhos (26,8 mg, 0,068 mmol) e Pd2(dba)3 (31,2 mg, 0,034 mmol) e a mistura de reação depois aquecida a 120°C por 40 minutos em um aquecedor de micro-onda. A mistura de reação foi passada através de um cartucho de celite de 2,5 g e lavada com EtOAc (30 ml). O filtrado foi concentrado a vácuo e o material bruto dissolvido em diclorometano. Este material bruto foi carregado em uma coluna de sílica cintilante de 10 g e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0% a 40% de acetato de etila em cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir o produto como um óleo amarelo (57 mg, 0,169 mmol, 99%). Uma amostra de 7,4 mg foi retida no estojo sem outra purificação foi improdutiva. O remanescente foi absorvido em 0,9 ml DMSO/MeOH (1:1) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (31 mg, 0,092 mmol, 53,9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 338. Exemplo 131: Ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00843] A um vaso de reação terc-butóxido de sódio (838 mg, 8,72 mmol), Pd2(dba)3 (300 mg, 0,327 mmol), DavePhos (172 mg, 0,436 mmol) e 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 195, 690 mg, 2,181 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (25 ml). 2- Bromo-6-metilpiridina (0,372 ml, 3,27 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 2,5 horas sob nitrogênio a 100°C. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (2 x 30 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar 1,109 g do produto bruto. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (50 g, eluindo com amônia 2 M em metanol/DCM de 0 a 20%). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 303 mg do produto como um sólido amarelo/marrom. 30 mg deste foram dissolvidos em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificados pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 4 mg do produto. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 380. Exemplo 132: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,N,3-trimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00844] A um vaso de reação cloreto de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carbonila (para uma preparação ver, Intermediário 196, 117 mg, 0,294 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionado. O vaso foi colocado sob uma atmosfera inerte (N2) e a solução deixada agitar. Cloridreto de dimetilamina (620 mg, 7,60 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (12 ml) e DIPEA (2,260 ml, 12,94 mmol) foi adicionado, esta solução foi adicionada lentamente à solução agitada A mistura de reação foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi concentrada a vácuo e reabsorvida em DCM (15 ml), esta foi lavada com água (2 x 15 ml) e separada. A camada orgânica foi secada e concentrada a vácuo para dar 117 mg de um sólido laranja/marrom. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (10 g, eluindo com 0 a 8% de metanol/DCM em 15 CVs). As frações contendo predominantemente produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 23 mg do produto. As frações contendo produto com um pouco de impureza foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 58 mg do produto menos puro. Este segundo lote foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 27 mg produto. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 133: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00845] A um vaso de reação contendo cloreto de rac-(2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonila (para uma preparação ver, Intermediário 196 93 mg, 0,234 mmol). Amônia 0,5 M em 1,4-dioxano (10 ml, 5,00 mmol) e DIPEA (0,898 ml, 5,14 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar por 15 minutos na temperatura ambiente sob N2. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 5% metanol/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 13 mg do produto como um sólido branco amarelado. Este foi insuficientemente puro de modo que a coluna foi conduzida mais uma vez eluindo com metanol/DCM de 0 a 7%. As frações contendo material de partida (o ácido) foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 49 mg de material de partida recuperado. O produto contendo as frações foram dissolvidos em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificados pela MDAP (Fórmico). As frações puras foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 4 mg do produto (4 mg, 10,57 μmol, 4,52%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 379. Exemplo 134: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1-(2- (metilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino) benzonitrila

[00846] (2-(4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1H-pirazol-1-il)etil)(metil)- carbamato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 138, 11,6 mg, 0,020 mmol) foi dissolvido em diclorometano (DCM) (1 ml) em um frasco e selado. A este foi cuidadosamente adicionado ácido trifluoroacético (250 μl, 3,24 mmol). A mistura foi deixada agitar por 2 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e evaporada a vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol e carregado em um cartucho de 2 g SCX que foi pré-umidificado com metanol. A coluna foi eluída com 3 CVs de metanol, seguida por mais 3 CVs de NH3 2 M em metanol. A fração de amônia metanólica foi concentrada a vácuo para produzir um vidro incolor (10,9 mg, 0,020 mmol, 100%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 469. Exemplo 135: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H-il)etanona

[00847] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil) -1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 140, 70 mg, 0,190 mmol) foi dispensada em um frasco de fundo redondo e tratado com DavePhos (7,48 mg, 0,019 mmol), Pd2(dba)3 (26,1 mg, 0,028 mmol), terc-butóxido de sódio (54,8 mg, 0,570 mmol), 1,4-dioxano (12 ml) e a 2-bromo-6-metilpiridina (0,044 ml, 0,380 mmol). A reação foi deixada agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e particionada entre água e DCM, a camada aquosa foi extraída com mais DCM e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma. Esta foi purificada usando uma elução em coluna de sílica de 10 g: de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. Nada foi eluído de modo que a coluna foi conduzida mais uma vez de 0 a 5% de MeOH:DCM um pico principal foi eluído e as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto mas este foi ainda impuro Portanto este foi ainda purificado usando uma elução em coluna de sílica de 10 g: de 0 a 5% de MeOH:DCM. As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (48 mg) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 460. Exemplo 136a & 136b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (136a) & 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (136b)

[00848] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol -4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)-etanona (para uma preparação ver, Exemplo 135, ~ 40 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 20 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 21 e 26 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 32 e 39 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (12 mg) e Enantiômero B (14 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 136a

[00849] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 15% em heptano a 1 ml/min - Rt = 17,5 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 136b

[00850] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 15% em heptano a 1 ml/min - Rt = 23,5 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 137: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00851] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metóxi- etil)-1H-pirazol-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 140, 70 mg, 0,190 mmol) foi dispensada em um frasco de fundo redondo e tratado com DavePhos (7,48 mg, 0,019 mmol), Pd2(dba)3 (26,1 mg, 0,028 mmol), terc-butóxido de sódio (54,8 mg, 0,570 mmol), 1,4-dioxano (12 ml) e a 2-bromo-5-metilpirazina (65,7 mg, 0,380 mmol) a reação foi deixada agitar a 100°C por 16 horas. Mais 2-bromo-5- metilpirazina (65,7 mg, 0,380 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar a 100°C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e particionada entre água e DCM, a camada aquosa foi extraída com mais DCM e os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados usando uma frita hidrofóbica e concentrados até uma goma. Esta foi purificada usando uma elução em coluna de sílica de 10 g: de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano. Nada foi eluído de modo que a coluna foi conduzida mais uma vez de 0 a 5% de MeOH:DCM um pico principal foi eluído e as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto mas este foi ainda impuro. Portanto este foi ainda purificado usando uma coluna de sílica de 10 g, elução: de 0 a 5% de NH3 2 M/MeOH:DCM, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (36 mg) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 461. Exemplo 138a & 138b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (138a) & 1- ((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)- 1H-pirazol-4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (138b)

[00852] rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H- pirazol -4-il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)-etanona (para uma preparação ver, Exemplo 137, 38 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 50% em heptano em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 9 e 12 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 24 e 34 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (13 mg) e Enantiômero B (9 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 138a

[00853] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 50% em heptano a 1 ml/min - Rt = 7,0 minutos. > 99% ee pela UV.

[00854] Este conteve ~ 10% de impureza assim foi purificado ainda pela HPLC em uma coluna Atlantis T3 OBD, 150 x 19 mm, 5 μm usando um sistema de graduação de solvente de 10 a 99 de% MeCN em 0,1% v/v de ácido fórmico/água em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. O produto eluído a 13,4 minutos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para deixar o produto (3,9 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 461. Enantiômero B, Exemplo 138b

[00855] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 50% em heptano a 1 ml/min - Rt = 16,5 minutos, > 99% ee pela UV. Exemplo 139: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00856] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 82 mg, 0,347 mmol), DavePhos (13,66 mg, 0,035 mmol), 4-bromobenzonitrila (76 mg, 0,416 mmol), Pd2(dba)3 (15,89 mg, 0,017 mmol) e terc-butóxido de sódio (66,7 mg, 0,694 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (50 mg, 0,148 mmol, 43%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 minutos [MH]+ = 338. Exemplo 140: rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00857] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 97 mg, 0,411 mmol), DavePhos (16,16 mg, 0,041 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (71,0 mg, 0,411 mmol), Pd2(dba)3 (18,80 mg, 0,021 mmol) e terc-butóxido de sódio (79 mg, 0,821 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo, dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (20 mg, 0,061 mmol, 15%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 329. Exemplo 141: rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)- 2,3-dimetil-3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il) etanona

[00858] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 93 mg, 0,394 mmol), DavePhos (15,49 mg, 0,039 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (69,3 mg, 0,394 mmol), Pd2(dba)3 (18,02 mg, 0,020 mmol) e terc-butóxido de sódio (76 mg, 0,787 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e As amostras foram dissolvidas em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (32 mg, 0,097 mmol, 25%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 332. Exemplo 142: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00859] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 86 mg, 0,364 mmol), 5-cloropirazino-2-carbonitrila (102 mg, 0,728 mmol) e DIPEA (0,127 ml, 0,728 mmol) em NMP (1,5 ml) foi aquecida em um micro-onda a 200°C por 1 hora. A solução foi aplicada diretamente e purificada pela MDAP (fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (30 mg, 0,088 mmol, 24%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,88 minutos [MH]+ = 340. Exemplo 143: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00860] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver Intermediário 143, 90 mg, 0,381 mmol), 6-fluoronicotinonitrila (93 mg, 0,762 mmol) e DIPEA (0,133 ml, 0,762 mmol) em NMP (1 ml) foi aquecida no micro-onda a 200°C por 30 minutos. A solução foi diretamente purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (41 mg, 0,121 mmol, 32%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 339. Exemplo 144: rac-1-((2S,3R,4R)-6-fluoro-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin -2-il)amino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00861] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 85 mg, 0,360 mmol), 2-cloro-4-metilpirimidina (92 mg, 0,719 mmol) e DIPEA (0,126 ml, 0,719 mmol) em NMP (1,5 ml) foi aquecida em um micro-onda a 200°C por 1 hora. A solução foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (50 mg, 0,152 mmol, 42%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 minutos [MH]+ = 329. Exemplo 145: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-fluoro-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00862] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-fluoro-2,3- dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 143, 80 mg, 0,339 mmol), DavePhos (13,32 mg, 0,034 mmol), 4-bromo-N-metilbenzamida (87 mg, 0,406 mmol), terc-butóxido de sódio (65,1 mg, 0,677 mmol) e Pd2(dba)3 (15,50 mg, 0,017 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (20 mg, 0,054 mmol, 16%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 370. Exemplo 146a & 146b: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (146a) & 1-((2R, 3S,4S)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidro- quinolin-1(2H)-il)etanona (146b)

[00863] rac-1-((2S,3R,4R)-2-Etil-6-fluoro-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 61, ~ 130 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 5% em heptano em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 7 e 9 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 10,5 e 12,5 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (63 mg) e Enantiômero B (60 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 146a

[00864] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 5% em heptano a 1 ml/min - Rt = 7,0 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 146b

[00865] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 5% em heptano a 1 ml/min - Rt = 10,3 minutos > 99% ee pela UV. Exemplos 147a & 147b: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila (147a) & 4-(((2R,3S,4S)- 1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4- il)amino)benzo-nitrila (147b)

[00866] rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 62, ~ 70 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak OD-H 250 x 30 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 30 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 12 e 14 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 15,5 e 17,5 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (29 mg) e Enantiômero B (29 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 147b

[00867] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min - Rt = 10 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 147 a

[00868] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min - Rt = 12 minutos > 96% ee pela UV. Exemplo 148: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00869] A um vaso de reação 2-bromo-4-metilpirimidina (159 mg, 0,919 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 115 mg, 0,459 mmol), terc-butóxido de sódio (132 mg, 1,378 mmol), em 1,4- dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (63,1 mg, 0,069 mmol) e DavePhos (36,2 mg, 0,092 mmol) e deixada agitar a 100°C por 16 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (2 x 20 ml). Os filtrados combinados foram lavados com água (2 x 35 ml + 10 ml de salmoura adicionados a cada lavagem) e passados através de uma frita hidrofóbica antes de serem concentrados a vácuo para dar 615 mg da goma laranja bruta. Esta foi purificada pela cromatografia em sílica (25 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 41 mg do produto como um sólido laranja. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 18 mg do produto (18 mg, 0,053 mmol, 11,44%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 343. Exemplo 149: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridm-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00870] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (105 mg, 0,599 mmol), Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol), terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,199 mmol) e DavePhos (15,72 mg, 0,040 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo, este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (58 mg, 0,168 mmol, 42,0%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,97 minutos [MH]+ = 346. Exemplo 150: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00871] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol) 4-bromobenzonitrila (109 mg, 0,599 mmol), Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol), terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,199 mmol) e DavePhos (15,72 mg, 0,040 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4- dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo, este óleo foi purificado usando uma MDAP (HpH) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (50 mg, 0,142 mmol, 35,6%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,06 minutos [MH]+ = 352. Exemplo 151: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00872] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol) 4-bromo-N-metilbenzamida (128 mg, 0,599 mmol), Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol), terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,199 mmol) e DavePhos (15,72 mg, 0,040 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas, a reação foi tratada com mais Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol) e deixada agitar a 100°C por um adicional de 5 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (28 mg, 0,073 mmol, 18,28%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,88 minutos [MH]+ = 384. Exemplo 152: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-4-((6-metoxipiridin-2-il)- amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00873] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol) 2-bromo-6-metoxipiridina (113mg, 0,599mmol), Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol), terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,199 mmol) e DavePhos (15,72 mg, 0,040 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado até o produto (49 mg, 0,137 mmol, 34,3%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,11 minutos [MH]+ = 358. Exemplo 153: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin4-il)amino)nicotinonitrila

[00874] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol), 6-fluoronicotinonitrila (98 mg, 0,799 mmol), DIPEA (0,140 ml, 0,799 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram colocados em um frasco resistente à micro-onda e irradiados em um micro-onda a 200°C por 2,5 horas. A reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (29 mg, 0,082 mmol, 20,60%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 353. Exemplo 154: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00875] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol), 5-cloropirazino-2-carbonitrila (111 mg, 0,799 mmol), DIPEA (0,140 ml, 0,799 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram colocados em um frasco resistente à micro-onda e irradiados em um micro- onda a 200°C por 2,5 horas. As reações foram diretamente purificadas usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (77 mg, 0,218 mmol, 54,5%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 354. Exemplo 155: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metilpirazin -2-il)amino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00876] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-6-fluoro-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 40, 100 mg, 0,400 mmol), 2-cloro-5-metilpirazina (77mg, 0,599mmol), Pd2(dba)3 (54,9 mg, 0,060 mmol), terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,199 mmol) e DavePhos (15,72 mg, 0,040 mmol) foram colocados em suspensão 1,4- dioxano (10 ml) e deixado agitar a 100°C por 18 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (50 mg, 0,146 mmol, 36,6%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 343. Exemplo 156: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00877] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4 - diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 6-fluoronicotinonitrila (93 mg, 0,762 mmol), DIPEA (0,133 ml, 0,762 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram irradiados em um micro-onda a 200°C por 1 hora. A reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (73 mg, 0,200 mmol, 52,5%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 365. Exemplo 157: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00878] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 5-cloropirazino-2-carbonitrila (106 mg, 0,762 mmol) DIPEA (0,133 ml, 0,762 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram irradiados em um micro-onda a 200°C por 30 minutos a reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (72 mg, 0,197 mmol, 51,7%) como um sólido marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 366. Exemplo 158: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((4- metil-pirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00879] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 2-cloro-4-metilpirimidina (98 mg, 0,762 mmol) DIPEA (0,133 ml, 0,762 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram irradiados em um micro-onda a 200°C por 2,5 horas, a reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado até o produto (13 mg, 0,037 mmol, 9,62%) como um sólido marrom claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 355. Exemplo 159: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((5-metil -pirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00880] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 2-bromo-5-metilpirazina (99mg, 0,572mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol), foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (26 mg, 0,073 mmol, 19,24%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 355. Exemplo 160: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((5-fluoropiridin -2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00881] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (101 mg, 0,572 mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol), foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 20 horas. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o MeOH foi concentrado e secado para dar o produto (6 mg, 0,017 mmol, 4,40%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 358. Exemplo 161: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00882] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 4-bromobenzonitrila (104 mg, 0,572 mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol), foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi filtrada através de celite e concentrada até um óleo. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (30 mg, 0,083 mmol, 21,65%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,09 minutos [MH]+ = 364. Exemplo 162: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00883] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (98 mg, 0,572 mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). As reações foram deixadas agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (36 mg, 0,102 mmol, 26,7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 354. Exemplo 163: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00884] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol) 4-bromo-N-metilbenzamida (122 mg, 0,572 mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml). A reação foi deixada agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (9 mg, 0,023 mmol, 5,97%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 396. Exemplo 164: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-metóxi- piridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00885] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 146, 100 mg, 0,381 mmol) 2-bromo-6-metoxipiridina (108 mg, 0,572 mmol), Pd2(dba)3 (52,4 mg, 0,057 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,144 mmol) e DavePhos (15,00 mg, 0,038 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (69 mg, 0,187 mmol, 49,0%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,14 minutos [MH]+ = 370. Exemplo 165: rac-1-((2S,3R,4R)-2-cidopropil-6-fluoro-4-((6-hidróxi- piridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00886] A rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((6-metoxi piridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 164, 63 mg, 0,171 mmol) e iodeto de sódio (128 mg, 0,853 mmol) foram colocados em suspensão em acetonitrila (10 ml), TMSCl (0,044 ml, 0,341 mmol) foi adicionado às porções e a reação foi deixada agitar a 60°C sob condições de refluxo por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi concentrada até um sólido, este sólido foi particionado entre NaOH 1 M e DCM, a camada orgânica foi lavada com 10% de Na2S2O3 (aq) secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até um sólido marrom. Este sólido foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido amarelo, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (1 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (8 mg, 0,023 mmol, 13,20%) como um sólido vermelho claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 356. Exemplo 166: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00887] Um frasco de micro-onda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 150, 23,3 mg, 0,078 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (0,7 ml) foi depois adicionada. A esta foram adicionados 5-cloropirazino-2- carbonitrila (21,65 mg, 0,155 mmol) e DIPEA (0,041 ml, 0,233 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 150°C por 30 minutos em um microonda. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão diretamente em um frasco de LCMS e foi depois purificada pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma amarela que foi ainda impura. Portanto o produto bruto foi absorvido em DCM e carregado em um cartucho de sílica (10 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (6,3 mg, 0,016 mmol, 20,13%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 167: rac-1-((2S,3R,4)-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil-4- ((5-metilpiraziN2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00888] Um frasco de micro-onda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. 1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)- 2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 150, 23 mg, 0,077 mmol) em 1,4-dioxano (0,75 ml) foi depois adicionada. A este foi adicionada 2-bromo-5-metilpirazina (0,017 ml, 0,153 mmol), terc-butóxido de sódio (14,72 mg, 0,153 mmol) e DavePhos (6,03 mg, 0,015 mmol) e a suspensão resultante depois teve N2 borbulhado através da mesma por ~ 5 minutos. Pd2(dba)3 (14,02 mg, 0,015 mmol) foi adicionado e N2 foi borbulhado através da mistura de reação por um adicional de ~ 5 minutos. A reação foi depois aquecida até 100°C por 30 minutos em um micro-onda. A reação foi depois reaquecida até 100°C por um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi depois diluída com EtOAc e filtrada através de celite (2,5g). O celite foi lavado com mais EtOAc (2 x 10 ml) e a solução resultante concentrada a vácuo. Esta foi absorvida em MeOH/DMSO (1:1, 0,9 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir uma goma incolor (3,3 mg, 8,41 μmol, 10,98%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 168: rac-1-((2S,3R,4R)-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3-dimetil- 4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00889] Um frasco de micro-onda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com N2. rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 150, 100 mg, 0,333 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (1,6 ml) foi depois adicionada. A esta foram adicionados 2-cloro-4-metil- pirimidina (86 mg, 0,666 mmol) e DIPEA (0,174 ml, 0,999 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 200°C por 30 minutos em um micro-onda. A mistura de reação foi depois aquecida até 200°C em um micro-onda por um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão diretamente em dois frascos de LCMS e foi depois purificada com 2 x MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo amarelo (7,8 mg, 0,020 mmol, 5,97%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 169: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00890] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-2,3-dimetil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 150, 101 mg, 0,336 mmol) em NMP (1 ml) foi tratada com DIPEA (0,061 ml, 0,350 mmol) e 6-fluoronicotinonitrila (43 mg, 0,352 mmol) depois aquecida a 150°C por 1 hora usando um reator de microonda. O produto bruto foi purificado diretamente pela MDAP (HpH) e as frações apropriadas combinadas depois concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado como um sólido espumoso branco (70 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 403. Exemplo 170: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)- amino)-6-(tetraidro-2Hpiran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00891] A um vaso de reação 2-bromo-6-metilpiridina (0,028 ml, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (for preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol), terc-butóxido de sódio (35,8 mg, 0,372 mmol), em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (17,03 mg, 0,019 mmol) e DavePhos (9,76 mg, 0,025 mmol) e deixada agitar a 100°C por 2 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar uma goma laranja/marrom bruta. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido branco amarelado. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (18 mg, 0,046 mmol, 36,9%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 171: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)- amino)-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00892] A um vaso de reação 2-bromo-4-metilpirimidina (42,9 mg, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran-4- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol), terc-butóxido de sódio (35,8 mg, 0,372 mmol), em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (17,03 mg, 0,019 mmol) e DavePhos (9,76 mg, 0,025 mmol) e deixada agitar a 75°C por 72 horas sob N2. A reação foi tratada com mais terc-butóxido de sódio (37 mg, 0,385 mmol) DavePhos (10 mg, 0,025 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol) e 2-bromo-4-metilpirimidina (21,4 mg, 0,124 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar a 100°C por 3,5 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar uma goma laranja/marrom bruta. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido branco amarelado. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (6 mg, 0,015 mmol, 12,26%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 172: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00893] A um vaso de reação 4-bromo-N-metilbenzamida (53,1 mg, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran-4- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol), terc-butóxido de sódio (35,8 mg, 0,372 mmol), em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (17,03 mg, 0,019 mmol) e DavePhos (9,76 mg, 0,025 mmol) e deixada agitar a 100°C por 2 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo até uma goma laranja/marrom bruta. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (17 mg, 0,039 mmol, 31,5%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 173: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00894] A um frasco de micro-onda 5-cloropirazino-2-carbonitrila (34,6 mg, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro- 2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,372 mmol) foram adicionados e a reação irradiada em um micro-onda a 200°C por 30 minutos. A reação foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido amarelo claro. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (22 mg, 0,054 mmol, 43,8%) como um sólido laranja/vermelho. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 174: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)- amino)-6-(tetraidro-2Hpiran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00895] A um vaso de reação 2-cloro-5-metilpirazina (31,9 mg, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4 -diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (for preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol), terc-butóxido de sódio (35,8 mg, 0,372 mmol), em 1,4- dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (17,03 mg, 0,019 mmol) e DavePhos (9,76 mg, 0,025 mmol) e deixada agitar a 100°C por 72 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila.

[00896] Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar uma goma laranja/marrom bruta. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico). Esta foi dissolvida em metanol (15 ml) e eluída através de uma coluna de NH2 pré-equilibrada (5 g) e a coluna lavada com metanol (2 x 15 ml). A solução resultante foi evaporada para dar 28 mg o produto como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 175: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((5- metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00897] A um vaso de reação 2-bromo-4-metilpirimidina (120 mg, 0,695 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6-(tetraidro-2H-piran -4-il)-3,4-diidroq uinolin-1(2H )-il)etanona (for preparação ver, Intermediário 154, 110 mg, 0,348 mmol), terc-butóxido de sódio (100 mg, 1,043 mmol), em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (47,7 mg, 0,052 mmol) e DavePhos (27,4 mg, 0,070 mmol) e deixada agitar a 100°C por 2 horas sob N2. A reação foi tratada com mais terc-butóxido de sódio (50 mg, 0,520 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol), 2-bromo-4- metilpirimidina (45,7 mg, 0,264 mmol) e DavePhos (19,56 mg, 0,050 mmol) foram adicionados e a reação foi deixada agitar por um adicional de 67 horas a 100°C sob N2. A reação foi tratada com mais terc-butóxido de sódio (45 mg, 0,468 mmol) DavePhos (19 mg, 0,048 mmol) e Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol) e a reação deixada agitar a 100°C por 4 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (3 x 15 ml). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (45 ml) a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar uma goma marrom bruta. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano para dar um sólido amarelo. Este sólido foi purificado pela MDAP (Fórmico) mas o produto foi ainda de pureza insuficiente assim foi mais uma vez purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (9 mg, 0,022 mmol, 6,34%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 409. Exemplo 176: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00898] A 2-bromo-6-metoxipiridina (0,200 ml, 1,593 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 260 mg, 0,796 mmol), Pd2(dba)3 (109 mg, 0,119 mmol), terc-butóxido de sódio (230 mg, 2,389 mmol) e DavePhos (31,3 mg, 0,080 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi concentrada e particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando uma coluna de sílica de 25 g, elução: de 0 a 50% de EtOAc:cicloexano um pico principal foi eluído, as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (242 mg, 0,558 mmol, 70,1%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 434. Exemplo 177: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal do ácido fórmico

[00899] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 117 mg, 0,358 mmol), 2-cloropirimidina (82 mg, 0,717 mmol) e DIPEA (0,188 ml, 1,075 mmol) foram absorvidas em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (5 ml) colocadas em um frasco resistente à micro-onda e irradiadas em um micro-onda a 150°C por 1 hora. A reação foi irradiada por um adicional de 1 hora a 200°C e Depois de 2 horas a 200°C A reação foi particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com 10% de LiCl (aq), secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até um óleo laranja. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (21 mg, 0,047 mmol, 13,0%) como um sólido laranja. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 178: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metil- benzamida

[00900] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 200 mg, 0,613 mmol) , Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol), terc-butóxido de sódio (177 mg, 1,838 mmol), DavePhos (24,11 mg, 0,061 mmol) e 4-bromo-N-metilbenzamida (262 mg, 1,225mmol) foram colocados em suspensão em 1,4 dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi particionada entre água e EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada usando cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano e depois de 0 a 10% de MeOH:DCM, para dar um sólido bruto que foi ainda purificado pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (1 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (45 mg, 0,098 mmol, 15,98%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [M - H]- = 458. Exemplo 179: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00901] A 2-cloro-5-metilpirazina (0,053 ml, 0,613 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 100 mg, 0,306 mmol), Pd2(dba)3 (42,1 mg, 0,046 mmol), terc-butóxido de sódio (88 mg, 0,919 mmol) e DavePhos (12,06 mg, 0,031 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4-dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 3 horas. A reação foi deixada esfriar e foi particionada entre água e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc:cicloexano e depois de 0 a 10% de MeOH:DCM, para dar uma goma bruta. Esta goma foi ainda purificado usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido branco, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (2 g) com MeOH o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (46 mg, 0,110 mmol, 35,9%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 180: rac-5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2- carbonitrila

[00902] A 5-cloropirazino-2-carbonitrila (0,034 ml, 0,368 mmol), rac- 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 60 mg, 0,184 mmol), DIPEA (0,096 ml, 0,551 mmol) e N- metil-2- pirrolidona (NMP) (2 ml) foram irradiados em um micro-onda a 200°C por 1 hora. A reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido marrom. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) usando MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (34 mg, 0,079 mmol, 43,1%) como um sólido marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,98 minutos [MH]+ = 430. Exemplo 181: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00903] A 6-fluoronicotinonitrila (0,030 ml, 0,368 mmol), rac-1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 60 mg, 0,184 mmol), 6-fluoronicotinonitrila (0,030 ml, 0,368 mmol), DIPEA (0,096 ml, 0,551 mmol) e N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foram irradiadas em um micro-onda a 200°C por 30 minutos. A reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido marrom. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) usando MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (43 mg, 0,100 mmol, 54,6%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,01 minutos [MH]+ = 429. Exemplo 182: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00904] A rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 78, 200 mg, 0,613 mmol) , Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol), terc-butóxido de sódio (177 mg, 1,838 mmol), DavePhos (24,11 mg, 0,061 mmol) e 2-bromo-4-metilpirimidina (212 mg, 1,225 mmol) foram colocados em suspensão em 1,4 dioxano (10 ml) e deixados agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi tratada com mais Pd2(dba)3 (84 mg, 0,092 mmol) e foi deixada agitar a 100°C por um adicional de 24 horas. A reação foi transferida ao frasco de micro-onda e foi irradiada em um micro-onda a 140°C por 2 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi particionada entre água e EtOAc, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma. Esta goma foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH:DCM para dar um óleo bruto. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) e as frações apropriadas foram concentradas para dar um óleo que foi eluído através de uma SPE de NH2 (1 g) com MeOH, lavando com mais MeOH. O eluente foi concentrado para dar o produto (10 mg, 0,024 mmol, 3,90%) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 183: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)- amino)-6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, cloridreto

[00905] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metil -pirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 157, 23 mg, 0,047 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi tratada com HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,00 mmol) e agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (18 mg, 0,042 mmol, 90%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 184: rac-1-((2S,3R,4R)-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3-di- metil-6-(piperidin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 cloridreto

[00906] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 158, 67 mg, 0,135 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi tratada com HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,00 mmol) e agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (60 mg, 0,128 mmol, 95%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 397. Exemplo 185: rac-1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino) -6-(piperidin-4-il)- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, 2 cloridreto

[00907] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 159, 55 mg, 0,112 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi tratada com HCl 4 M em 1,4- dioxano (1 ml, 4,00 mmol) e agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado a vácuo para dar o composto do título (50 mg, 0,107 mmol, 96%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 186: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00908] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)- amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 160, 15 mg, 0,030 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,00 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi concentrada a vácuo e a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (6,2 mg, 0,015 mmol, 51,6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 403. Exemplo 187: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00909] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2- il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 161, 21 mg, 0,042 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1,042 ml, 4,17 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora em um vaso fechado. O solvente foi evaporado a vácuo e a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (6,1 mg, 0,015 mmol, 36,3%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,64 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 188: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperidin-4-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00910] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4- (metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 162, 15 mg, 0,028 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,00 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado a vácuo e a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (5,3 mg, 0,012 mmol, 43,5%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 435. Exemplo 189a & 189b: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (189a) & 1-((2R,3S,4S)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (189b)

[00911] rac-1-((2S,3R,4R)-2-Ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 87, 70 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 30 mm eluindo com 92, 5:7,5 (mais 0,2% de isopropilamina) em uma taxa de fluxo de 42,5 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 13 e 15 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 22,5 e 26 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (30 mg) e Enantiômero B (30 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 189a

[00912] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,2% de isopropilamina) a 1 ml/min - Rt = 8,5 minutos. > 99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 189b

[00913] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptanos (mais 0,2% de isopropilamina) a 1 ml/min - Rt = 11,5 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 190: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2-il)- amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[00914] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 163, 20 mg, 0,038 mmol), TMSCl (0,029 ml, 0,225 mmol) e iodeto de sódio (33,8 mg, 0,225 mmol) foram agitados em acetonitrila (0,05 ml) e aquecidos a 55°C por 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado usando MDAP (Fórmico). A evaporação das frações desejadas deu o produto como um sólido branco (8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,58 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 191: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00915] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 163, 10 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida para deixar o sal de HCl do produto como um sólido amarelo. A purificação foi empreendida usando MDAP (Fórmico). As frações coletadas foram evaporadas para deixar o produto como um sólido branco (5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 433. Exemplo 192: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6- tetraidropiridin4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00916] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 164, 10 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) em 1,4- dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida para deixar o sal de HCl do produto. A purificação foi empreendida usando MDAP (HpH). As frações coletadas foram evaporadas para deixar o produto como um sólido branco (5 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 427. Exemplo 193: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-(1,2,3,6- tetraidropiridin4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metil- benzamida

[00917] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(metil- carbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino- 1(2H)-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 165, 10 mg, 0,018 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida para deixar o sal de HCl do produto. A purificação foi empreendida usando MDAP (HpH). As frações coletadas foram evaporadas para deixar o produto como um sólido branco (7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 459. Exemplo 194: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[00918] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 166, 10 mg, 0,019 mmol) foi dissolvido em ácido clorídrico 4 M (0,5 ml, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida para deixar o produto bruto. A purificação foi empreendida usando MDAP (HpH). As frações coletadas foram evaporadas para deixar o produto como um sólido branco (8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 418. Exemplo 195: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6- (piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila, sal do ácido fórmico

[00919] A uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 167, 80 mg, 0,152 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4- dioxano (2,00 ml). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois do que a mesma foi concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em uma mistura 1:1 de DMSO/MeOH e foi purificado via MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto como um sólido branco (11 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,77 minutos [MH]+ = 429. Exemplo 196: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6- (piperidin-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida, sal do ácido fórmico

[00920] A um solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperidino- 1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 168, 29 mg, 0,052 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionado HCl 4 M em 1,4- dioxano (2,00 ml). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois do que a mesma foi concentrada a vácuo. O resíduo brito foi dissolvido em uma mistura 1:1 de DMSO/MeOH e foi purificado via MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto como um sólido branco amarelado (12 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 461. Exemplo 197: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00921] Um frasco de micro-onda foi carregado com 1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 211, 125 mg, 72% de pureza, 0,297 mmol, ~25% ee) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 4-bromobenzonitrila (108 mg, 0,593 mmol), depois terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,593 mmol), DavePhos (24 mg, 0,061 mmol) e Pd2(dba)3 (54 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de micro-onda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE de amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (13 mg, ~25% ee). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 198: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 6-morfolino-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00922] Um frasco de micro-onda foi carregado com 1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 211, 125 mg, 72% de pureza, 0,297 mmol, ~25% ee) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pelo 2-bromo-4-metilpirimidina (103 mg, 0,593 mmol), depois terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,593 mmol), DavePhos (24 mg, 0,061 mmol) e Pd2(dba)3 (54 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE de amino- propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (17 mg, ~25% ee). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 396. Exemplo 199: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00923] Um frasco de micro-onda foi carregado com 1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 211, 125 mg, 72% de pureza, 0,297 mmol, ~25% ee) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pela 4-bromo-N-metilbenzamida (127 mg, 0,593 mmol), depois terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,593 mmol), DavePhos (24 mg, 0,061 mmol) e Pd2(dba)3 (54 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de microonda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE de amino- propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (8 mg, ~25% ee). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 437. Exemplo 200: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00924] Um frasco de micro-onda foi carregado com 1-((2S,3R,4R)-4- amino-2,3-dimetil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 211, 125 mg, 72% de pureza, 0,297 mmol, ~25% ee) em 1,4-dioxano (2 ml) seguido pelo 2-cloro-5-metilpirazina (76 mg, 0,593 mmol), depois terc-butóxido de sódio (57 mg, 0,593 mmol), DavePhos (24 mg, 0,061 mmol) e Pd2(dba)3 (54 mg, 0,059 mmol). A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 45 minutos usando um reator de micro-onda, depois diluída com EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite. A almofada de celite foi lavada com EtOAc (10 ml) e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo e o resíduo dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE de amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (9 mg, ~25% ee). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 396. Exemplo 201: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00925] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 40 mg, 0,126 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1,6 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,378 mmol) e 2-bromo-4- metilpirimidina (43,6 mg, 0,252 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de micro-onda, usando ajustes iniciais de alta absorção, até 200°C por 30 minutos. N-Metil-2-pirrolidona (0,3 ml) foi adicionado e a solução foi purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma marrom. A amostra foi dissolvida em DMSO (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (9 mg) como uma goma branca amarelada. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 410. Exemplo 202: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00926] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 40 mg, 0,126 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1,6 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,378 mmol) e 6- fluoronicotinonitrila (30,8 mg, 0,252 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de micro-onda, usando ajustes iniciais de alta absorção, até 200°C por 30 minutos. N-Metil-2-pirrolidona (0,3 ml) foi adicionado e a solução purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma marrom escura. A amostra foi carregada em metanol e purificada pela SPE em aminopropila (1 g) eluída usando metanol. As frações apropriadas foram combinadas e sopradas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (23 mg) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 420. Exemplo 203: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)- amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00927] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 50 mg, 0,158 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (28,8 mg, 0,032 mmol), Davephos (12,40 mg, 0,032 mmol), terc-butóxido de sódio (30,3 mg, 0,315 mmol) e 2- cloro-5-metilpirazina (40,5 mg, 0,315 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de micro-onda, usando ajuste inicial de absorção normal, até 120°C por 30 minutos. A amostra foi diluída com acetato de etila (5 ml) e carregada em um cartucho de celite (2,5 g). O cartucho foi lavado com mais acetato de etila (2 x 10 ml) e as frações combinadas secadas sob uma corrente de nitrogênio. A amostra foi dissolvida em DMSO (2 x 1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (14 mg) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 410. Exemplo 204: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)- amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00928] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 50 mg, 0,158 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi adicionado 2-bromo-6-metilpiridina (0,036 ml, 0,315 mmol), Pd2(dba)3 (28,8 mg, 0,032 mmol), DavePhos (12,40 mg, 0,032 mmol) e terc-butóxido de sódio (30,3 mg, 0,315 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos e depois aquecida sob condições de micro-onda, usando ajuste inicial de absorção normal, até 120°C por 30 minutos. A amostra foi diluída com acetato de etila (5 ml) e carregada em um cartucho de celite (2,5 g). O cartucho foi lavado com mais acetato de etila (2 x 10 ml) e as frações combinadas secadas sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). A primeira das duas rodadas de MDAP enviou o produto para a garrafa de resíduo. O resíduo foi, portanto, evaporado sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. Esta amostra foi dissolvida em DMSO (1 ml) e repurificada pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma amarela (14 mg). A segunda das duas rodadas de MDAP coletada corretamente, o solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma amarela (13 mg). Ambas as amostras foram combinadas e dissolvidas em DMSO (0,5 ml) e purificadas pela MDAP (Fórmico). O produto foi enviado para a garrafa de resíduo. O resíduo foi, portanto, evaporado sob pressão reduzida para dar uma goma amarela. Este resíduo foi dissolvido em DMSO (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (14 mg) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 409. Exemplo 205: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-morfolino- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00929] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 50 mg, 0,158 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foram adicionados 4-bromobenzonitrila (57,3 mg, 0,315 mmol), Pd2(dba)3 (28,8 mg, 0,032 mmol), DavePhos (12,40 mg, 0,032 mmol) e terc-butóxido de sódio (30,3 mg, 0,315 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos e depois aquecida sob condições de micro-onda, usando ajuste inicial de absorção normal, até 120°C por 30 minutos. A amostra foi diluída com acetato de etila (5 ml) e carregada em um cartucho de celite (2,5 g). O cartucho foi lavado com mais acetato de etila (2 x 10 ml) e as frações combinadas secadas sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). Apenas uma das duas rodadas foi corretamente coletada. O solvente desta rodada foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (11 mg) como uma goma amarela. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 206: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((6-metoxipiridin-2-il)amino)-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00930] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 100 mg, 0,315 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foram adicionados 2-bromo-6-metoxipiridina (0,077 ml, 0,630 mmol), Pd2(dba)3 (57,7 mg, 0,063 mmol), DavePhos (24,80 mg, 0,063 mmol) e terc-butóxido de sódio (60,6 mg, 0,630 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos e depois aquecida sob condições de micro-onda, usando ajuste inicial de absorção normal, até 120°C por 30 minutos. A amostra foi diluída com acetato de etila (10 ml) e carregada em um cartucho de celite (2,5 g). O cartucho foi lavado com mais acetato de etila (2 x 20 ml) e as frações combinadas lavadas sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DMSO (3 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (83 mg) como uma goma branca amarelada. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,08 minutos [MH]+ = 425. Exemplo 207: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3- metil-6-morfolino3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00931] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4i)-4-amino-2-etil-3-metil-6- morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 73, 50 mg, 0,158 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foram adicionados 2-bromo-5-fluoropiridina (55,4 mg, 0,315 mmol), Pd2(dba)3 (28,8 mg, 0,032 mmol), DavePhos (12,40 mg, 0,032 mmol) e terc-butóxido de sódio (30,3 mg, 0,315 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada por 5 minutos e depois aquecida sob condições de micro-onda, usando ajuste inicial de absorção normal, até 120°C por 30 minutos. A amostra foi diluída com acetato de etila (5 ml) e carregada em um cartucho de celite (2,5 g). O cartucho foi lavado com mais acetato de etila (2 x 10 ml) e as frações combinadas lavadas sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar uma goma branca amarelada (12 mg). A amostra foi dissolvida em DMSO (0,5 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi soprado sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto requerido (11 mg) como uma goma branca amarelada. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 413. Exemplo 208: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6- morfolino-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00932] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 60 mg, 0,182 mmol), DavePhos (7,17 mg, 0,018 mmol), Pd2(dba)3 (8,34 mg, 9,11 μmol), terc-butóxido de sódio (35,0 mg, 0,364 mmol) e 4-bromo-N-metilbenzamida (46,8 mg, 0,219 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 6 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo para dar 120 mg bruto como uma goma laranja. O bruto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (20 mg, 0,043 mmol, 23,74%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 minutos [MH]+ = 463. Exemplo 209: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, sal do ácido fórmico

[00933] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 60 mg, 0,182 mmol), DavePhos (7,17 mg, 0,018 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (37,8 mg, 0,219 mmol), terc-butóxido de sódio (35,0 mg, 0,364 mmol) e Pd2(dba)3 (8,34 mg, 9,11 μmol) em 1,4- dioxano (2 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 72 horas. Todos os reagentes foram adicionados mais uma vez à reação. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 7 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois uma solução de DavePhos (7,17 mg, 0,018 mmol), 2-bromo-4-metilpirimidina (37,8 mg, 0,219 mmol), terc-butóxido de sódio (35,0 mg, 0,364 mmol) e Pd2(dba)3 (8,34 mg, 9,11 μmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (3 x 1 ml) e purificada pela MDAP (3xFórmico). Apenas o material da 3a rodada foi coletado. A fração apropriada foi concentrada a vácuo para dar o composto do título (10 mg, 0,021 mmol, 11,74%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,81 minutos [MH]+ = 422. Exemplo 210: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00934] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6- metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 171, 120 mg, 0,275 mmol), iodeto de sódio (247 mg, 1,649 mmol) e TMSCl (0,211 ml, 1,649 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi agitada sob nitrogênio a 55°C por 16 horas. TMSCl (0,211 ml, 1,649 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob nitrogênio a 55°C por 4 horas. A temperatura foi elevada a 75°C e deixada agitar sob nitrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo depois dissolvida em DCM (10 ml). A solução orgânica foi lavada com NaOH 0,5 M (2 x 10 ml), filtrada através de uma frita hidrofóbica depois concentrada a vácuo para dar 40 mg de bruto. O bruto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi concentrada a vácuo para dar o composto do título (8 mg, 0,019 mmol, 7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 423. Exemplo 211: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00935] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 100 mg, 0,304 mmol), DavePhos (11,95 mg, 0,030 mmol), 2-cloro-5-metilpirazina (46,8 mg, 0,364 mmol), Pd2(dba)3 (13,90 mg, 0,015 mmol) e terc-butóxido de sódio (58,3 mg, 0,607 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 20 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (36 mg, 0,085 mmol, 28%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,84 minutos [MH]+ = 422. Exemplo 212: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6- morfolino-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00936] Uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-6-morfolino-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 83, 128 mg, 0,389 mmol), DavePhos (15,29 mg, 0,039 mmol), 6-bromonicotinonitrila (85 mg, 0,466 mmol), Pd2(dba)3 (17,79 mg, 0,019 mmol) e terc-butóxido de sódio (74,7 mg, 0,777 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 7 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo depois a amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o composto do título (61 mg, 0,141 mmol, 36%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 432. Exemplo 213: 5-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00937] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 213, 69 mg, 0,151 mmol) em NMP (1,5 ml) foi tratada com 5-cloropirazino-2-carbonitrila (22 mg, 0,158 mmol) e DIPEA (0,079 ml, 0,453 mmol) depois a mistura foi aquecida a 200°C por 30 minutos usando um reator de micro-onda. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco (17 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 407. Exemplo 214: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00938] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 214, 22 mg, 0,044 mmol) foi dissolvido em DCM ( 2 ml), depois TFA adicionado (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE de amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (17 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,67 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 215: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 6-(piperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00939] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 215, 14 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), depois TFA adicionado (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE em amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (12 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,53 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 216: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00940] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((4-(metilcarbamoil)- fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila (para uma preparação ver, Intermediário 216, 13 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), depois TFA adicionado (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE em amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 217: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-6- (piperazin-1 -il)-3,4-diidroq uinolin-1 (2H)-il)etanona

[00941] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((5-metilpirazin-2-il)- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 217, 10 mg, 0,020 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), depois TFA adicionado (1 ml). A mistura de reação foi agitada por 2 horas depois concentrada sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol depois passado através de uma coluna SPE em amino-propila que foi lavada com mais metanol. As lavagens de metanol foram combinadas depois concentradas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como uma goma marrom clara (9 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 218: rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2- il)amino)-6-(piperazin1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00942] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- ((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 173, 21,6 mg, 0,042 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (250 μl, 3,24 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto foi eluído como a sua base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para produzir uma goma incolor (16,6 mg, 0,041 mmol, 96%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 409. Exemplo 219: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00943] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano- fenil)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 174, 24 mg, 0,046 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (250 μl, 3,24 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto eluído como a sua base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para produzir uma goma incolor (18,9 mg, 0,045 mmol, 98%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 418. Exemplo 220: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida

[00944] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- ((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 175, 13 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (250 μl, 3,24 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto eluído como a sua base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para nroduzir uma uoma incolor (10,1 mg, 0,022 mmol, 95%).

S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- -4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[00945] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-ciano- pirazin-2-il)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 26, 6 mg, 0,051 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (250 μl, 3,24 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto eluído como base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para produzir uma goma amarela, que foi ainda impura. O produto bruto foi, portanto, purificado ainda mais. O mesmo foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica (10 g). Este foi purificado pela cromatografia cintilante eluindo com 0 a 10% de NH3 2M em MeOH/DCM. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (15,6 mg, 0,037 mmol, 72,6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,63 minutos [MH]+ = 420. Exemplo 222: rac-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00946] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5- cianopiridin-2-il)amino)-2-etil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- piperazino-1-carboxilato de rac-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 16,6 mg, 0,032 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (250 μl, 3,24 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto eluído como a sua base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para produzir uma goma incolor (13,3 mg, 0,032 mmol, 99%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 419. Exemplo 223: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-64(S)-3- metilpiperazin-1 -il) -1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00947] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4- cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2- metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 180, 22 mg, 0,018 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,140 ml, 1,821 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi concentrada a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (4,2 mg). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 444. Exemplo 224: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-64(R)-3- metilpiperazin-1 -il) -1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[00948] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4- cianofenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2- metilpiperazino-1-carboxilato de (R)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 183, 9,1 mg, 0,017 mmol) em diclorometano (DCM) (0,5 ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (0,129 ml, 1,674 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por ~ 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. A amostra foi dissolvida em MeOH/DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5,2 mg). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 444. Exemplo 225: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2-il)- amino)-3-metil-64(S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[00949] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-2-metilpiperazino-1- carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 222, 68 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido, em um frasco lavado, em acetonitrila (0,5 ml). A este foi adicionado TMSCl (0,095 ml, 0,742 mmol) e iodeto de sódio (111 mg, 0,742 mmol). A mistura foi aquecida a 55°C sob nitrogênio por ~ 2 horas. A mistura foi diluída com mais acetonitrila, filtrada através de um tampão de lã de algodão e concentrada a vácuo. As amostras foram dissolvidas em MeOH:DMSO (1:1, 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (21,5 mg, 38,7%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,99 minutos [MH]+ = 450. Exemplo 226: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)- 3-metil-64(S)-3-metilpiperazin-1-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00950] A uma solução agitada de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclo- propil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 221, 33,7 mg, 0,063 mmol) em diclorometano (DCM) (1,5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,483 ml, 6,27 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por ~ 1 hora. A mistura foi diluída com diclorometano (DCM) e evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX SPE de 2 g que foi iniciado com metanol. A coluna foi eluída com 4 CVs de metanol e o produto foi depois eluído com 6 CVs de NH3 2 M em metanol. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto (9,1 mg). Esta amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO (1:1, 1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (3,7 mg, 13,5%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 438. Exemplo 227: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-64(S)-3-metil- piperazin-1-il)-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[00951] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 184, 5,7 mg, 10,66 μmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A reação foi deixada agitar por um adicional de 15 minutos na temperatura ambiente. Um adicional de 100 μl de ácido trifluoroacético foi adicionado e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol. Esta solução foi carregada em um cartucho SCX SPE de 1 g, que foi pré-equilibrada com metanol. A coluna foi eluída com 3 CVs de metanol e depois a amostra foi eluída com 3 CVs de NH3 2 M em metanol. A fração apropriada foi concentrada a vácuo para dar o produto (2,4 mg, 5,52 μmol, 51,8%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 228: 4-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1 -il) -1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metil- benzamida

[00952] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclo- propil-3-metil-4-((4-(metilcarbamoil)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6- il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 185, 5,6 mg, 9,73 μmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi deixada agitar por um adicional de 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduo depois dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX SPE 1 g, que foi pré-equilibrado com metanol. A coluna foi eluída com metanol e depois NH3 2 M em metanol. A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir o produto (4,4 mg, 9,25 μmol, 95%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 476. Exemplo 229: 6-(((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3- metilpiperazin-1 -il) -1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[00953] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5- cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)- 2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 186, 7,0 mg, 0,013 mmol) em diclorometano (DCM) (1. ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX SPE 1 g que foi pré-equilibrado com metanol. A coluna foi eluída com metanol em uma fração e depois o produto foi eluído com NH3 2 M em metanol em uma fração separada. A fração apropriada foi concentrada a vácuo para produzir o produto (2,3 mg, 5,17 μmol, 40,3%). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 445. Exemplo 230: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)- N,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00954] Uma solução de 6-cloronicotinonitrila (25,4 mg, 0,183 mmol), DavePhos (6,00 mg, 0,015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol), terc-butóxido de sódio (29,3 mg, 0,305 mmol) e rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N,2,3- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 189, 42mg, 0,153 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 64 horas. Uma outra porção de Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol) foi adicionada e a mistura agitada a 90°C por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com 5 ml de MeOH, filtrada através de um tampão de lã de algodão e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (3,6 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 378. Exemplo 231: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-N,2,3-trimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00955] Uma solução de 2-bromo-6-metilpiridina (31,5 mg, 0,183 mmol), DavePhos (6,00 mg, 0,015 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol), terc- butóxido de sódio (29,3 mg, 0,305 mmol) e rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino- N,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 189, 42 mg, 0,153 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 64 horas. Uma outra porção de Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol) foi adicionada e a mistura agitada a 90°C por um adicional de 3 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, diluída com 5 ml de MeOH, filtrada através de um tampão de lã de algodão e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo claro (4,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [MH]+ = 367. Exemplo 232: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)- N,2,3-trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00956] A uma solução de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N,2,3- trimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação, ver, Intermediário 189, 37 mg, 0,134 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionada 5- cloropirazino-2-carbonitrila (37,5 mg, 0,269 mmol) e DIPEA (0,070 ml, 0,403 mmol) e a solução resultante aquecida até 150°C por 30 minutos pela irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi diretamente purificada pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (11 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [M - H]- = 377. Exemplo 233: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((5-metil- pirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00957] Uma solução de 2-bromo-5-metilpirazina (27,3 mg, 0,158 mmol), DavePhos (5,2 mg, 0,013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol), terc- butóxido de sódio (25,2 mg, 0,263 mmol) e rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino- 2-etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 192, 38 mg, 0,131 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com 5 ml de MeOH e filtrada através de um tampão de lã de algodão. O solvente foi removido pela evaporação para dar um resíduo que foi purificado pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido marrom claro (5,4 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 382. Exemplo 234: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00958] Uma solução de 2-bromo-4-metilpirimidina (27,3 mg, 0,158 mmol), DavePhos (5,2 mg, 0,013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol), terc- butóxido de sódio (25,2 mg, 0,263 mmol) e rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino- 2-etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 192, 38 mg, 0,131 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com 5 ml de MeOH e filtrado através de um tampão de lã de algodão. O solvente foi removido pela evaporação para dar um resíduo que foi purificado pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido marrom claro (3,0 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,64 minutos [MH]+ = 382. Exemplo 235: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N,3-dimetil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00959] Uma solução de 2-bromo-6-metilpiridina (27,1 mg, 0,158 mmol), DavePhos (5,2 mg, 0,013 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 7,64 μmol), terc- butóxido de sódio (25,2 mg, 0,263 mmol) e rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino- 2-etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação, ver, Intermediário 192, 38 mg, 0,131 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com 5 ml de MeOH e filtrada através de um tampão de lã de algodão. O solvente foi removido pela evaporação para dar um resíduo que foi purificado pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido marrom claro (7,8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,55 minutos [MH]+ = 381. Exemplo 236: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2- etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00960] A uma solução de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-N,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 192, 37 mg, 0,128 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionado 5- cloropirazino-2-carbonitrila (35,7 mg, 0,256 mmol) e DIPEA (0,067 ml, 0,384 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 150°C por 30 minutos pela irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi diretamente purificada pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (24,1 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 237: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2- etil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00961] A uma solução de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-etil-N,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação, ver, Intermediário 192, 37 mg, 0,128 mmol) em NMP (1 ml) foi adicionada 6- cloronicotinonitrila (35,4 mg, 0,256 mmol) e DIPEA (0,067 ml, 0,384 mmol) e a solução resultante depois aquecida até 150°C por 3 horas 30 minutos pela irradiação de micro-onda. A mistura de reação foi diretamente purificada pela MDAP (Fórmico) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (4,8 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 392. Exemplo 238: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00962] A um vaso de reação contendo cloreto de rac-(2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonila (para uma preparação ver, Intermediário 196, 93 mg, 0,234 mmol). Metilamina 2 M em THF (5 ml, 10,00 mmol) e DIPEA (1,225 ml, 7,01 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar por 15 minutos na temperatura ambiente sob N2. A solução foi concentrada a vácuo e reabsorvida em DCM (15 ml), esta foi lavada com água (2 x 15 ml) e separada. A camada orgânica foi secada e concentrada a vácuo para dar 100 mg de um sólido laranja/marrom. Este foi purificado pela cromatografia em sílica (10 g, eluindo com 0 a 8% de metanol/DCM em 15 CVs). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 78 mg do produto. Este foi de pureza insuficiente assim foi purificado pela cromatografia em sílica (10 g, eluindo com 0 a 100% de EtOAc/DCM). As frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 40 mg do produto. As frações contendo produto com algumas impurezas presentes foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 34 mg de produto impuro. Este foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 8 mg do produto (8 mg, 0,020 mmol, 8,72%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 393. Exemplo 239a & 239b: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (239a) & (2R,3S,4S)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (239b)

[00963] rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Exemplo 238, ~32 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IA 250 x 20 mm eluindo com etanol a 10% em heptano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 8 e 9,5 minutos e Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 11,5 e 13,5 minutos. As soluções de fração foram combinadas e depois evaporadas até a secura para dar o Enantiômero A (13 mg) e Enantiômero B (14 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 2391a

[00964] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min - Rt = 15 minutos. >99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 239b

[00965] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IA de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano a 1 ml/min - Rt = 21,5 minutos >99% ee pela UV. Exemplo 240: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00966] A um vaso de reação 2-bromo-4-metilpirimidina (88 mg, 0,509 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação ver, intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,796 mmol), em 1,4-Dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (36,5 mg, 0,040 mmol) e DavePhos (20,89 mg, 0,053 mmol) e deixada agitar a 100°C por 16 horas sob N2. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com água, a fase orgânica foi passada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar um sólido bruto. Este sólido foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado até o produto (14 mg, 0,036 mmol, 13,40%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 241: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopiridin-2-il)amino)-2- ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00967] A um vaso de reação 6-fluoronicotinonitrila (64,8 mg, 0,531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida (for preparação ver, Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol) e DIPEA (0,139 ml, 0,796 mmol) foram adicionados e a reação irradiada em um micro-onda a 200°C por 30 minutos. A reação foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido bruto. Este sólido foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido que foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado até o produto (47 mg, 0,116 mmol, 43,9%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 242: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianopirazin-2-il)amino)-2- ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00968] A um frasco de micro-onda 5-cloropirazino-2-carbonitrila (74,1 mg, 0,531 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil- 4-amino-2-ciclopropil-N,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação ver, Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol) e DIPEA (0,139 ml, 0,796 mmol) foram adicionados e a reação irradiada a 200°C em um micro-onda por 30 minutos. A reação foi purificada diretamente usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido bege. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado até o produto (63 mg, 0,156 mmol, 58,7%) como um sólido bege. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 243: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclo- propil-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00969] A um vaso de reação 4-bromobenzonitrila (88 mg, 0,483 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação ver, Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,796 mmol), em 1,4- dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (36,5 mg, 0,040 mmol) e DavePhos (20,89 mg, 0,053 mmol) e deixada agitar a 100°C por 3 horas sob N2. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura, a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada para dar uma goma laranja. Esta goma foi purificada usando uma MDAP (Fórmico) para dar um sólido branco. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (5 mg, 0,012 mmol, 4,68%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 403. Exemplo 244: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00970] A um vaso de reação 2-bromo-5-fluoropiridina (90 mg, 0,511 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação ver, Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,796 mmol), em 1,4- dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (36,5 mg, 0,040 mmol) e DavePhos (20,89 mg, 0,053 mmol) e deixada agitar a 100°C por 3 horas sob N2. A reação foi tratada com mais 2-bromo-5- fluoropiridina (80 mg, 0,455 mmol), DavePhos (14 mg, 0,036 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol) e terc-butóxido de sódio (50 mg, 0,520 mmol) e a reação deixada agitar a 100°C por 16 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com solução de salmoura a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada para dar uma goma marrom bruta (333 mg). Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido branco. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (34 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 397. Exemplo 245: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-metoxipiridin-2- il)amino)-N,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00971] A um vaso de reação 2-bromo-6-metoxipiridina (0,06 ml, 0,488 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação do Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,796 mmol), em 1,4-dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (36,5 mg, 0,040 mmol) e DavePhos (20,89 mg, 0,053 mmol) e deixada agitar a 100°C por 3 horas sob N2. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram lavados com salmoura a fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar uma goma marrom bruta. Esta foi purificada pela cromatografia de coluna em gel de sílica, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto como uma goma laranja (49 mg, 86% puro). Esta goma pode ser purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido. Este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (7 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 409. Exemplo 246: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N,3-dimetil-4-((5- metil-pirazin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00972] A um vaso de reação 2-cloro-5-metilpirazina (81 mg, 0,630 mmol), rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-N,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida (para a preparação ver, Intermediário 200, 80 mg, 0,265 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,796 mmol), em 1,4- dioxano (5 ml) foram adicionados. A solução foi tratada com Pd2(dba)3 (36,5 mg, 0,040 mmol) e DavePhos (20,89 mg, 0,053 mmol) e deixada agitar a 100°C por 2 horas sob N2. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila. Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para dar uma goma laranja/marrom bruta. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar um sólido, este sólido foi eluído através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado para dar o produto (59 mg, 0,150 mmol, 56,5%) como um sólido bege. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 394. Exemplo 247: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[00973] Terc-butóxido de sódio (1,968 g, 20,48 mmol), Pd2(dba)3 (0,313 g, 0,341 mmol), DavePhos (0,269 g, 0,683 mmol) e 1-acetil-4-amino- 2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)- etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 2,16 g, 6,83 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (136 ml). 2-bromo-6-metilpiridina (0,932 ml, 8,19 mmol) foi adicionado e a reação agitada por 1 hora sob N2 a 100°C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite (lavada com EtOAc) e os filtrados concentrados a vácuo. O resíduo foi absorvido em EtOAc (75 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (100 ml), a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi acidificada até o pH 1 com ácido clorídrico 2 M (250 ml) e extraída múltiplas vezes com EtOAc, DCM e clorofórmio. Os orgânicos combinados foram secados usando uma frita hidrofóbica e evaporados a vácuo para dar o produto (555 mg) como um sólido amarelo. O aquoso foi evaporado até a secura, absorvido em MeOH (50 ml), filtrado e evaporado para produzir o produto bruto que foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com 10 a 20% de NH3 2 M em metanol/DCM. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir o produto (450 mg) como um óleo amarelo. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,68 minutos [MH]+ = 380. Exemplo 248: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-etil-3-metil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00974] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado etilamina (2 M em THF, 80 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (15 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 407. Exemplo 249: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-propil-3-metil-4-((6- metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00975] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada propilamina (14 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (29 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 421. Exemplo 250: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(pirrolidino-1-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00976] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada pirrolidina (13 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (Hph). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (14 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 433. Exemplo 251: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00977] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada pirrolidina (13 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (32 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 449. Exemplo 252: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[00978] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada tetraidro-2Hpiran-4-amina (16 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (38 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 463. Exemplo 253: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N (piridin-3 -ilmetil) - 1,2,3,4-tetraidroq uinolino-6-carboxamida

[00979] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada piridin-3-ilmetanamina (16 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (37 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 470. Exemplo 254: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N(1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00980] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado 1H-pirazol-4-amina (13 mg, 0,158 mmol) seguido por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (8 mg). LCMS (2 minutos pH alto): Rt = 0,88 minutos [MH]+ = 445. Exemplo 255: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N(2-morfolinoetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00981] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada 2- morfolinoetanamina (21 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (48 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,90 minutos [MH]+ = 492. Exemplo 256: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil- 4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00982] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionada 2- metoxietanamina (14 μl, 0,158 mmol) seguida por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (32 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,94 minutos [MH]+ = 437. Exemplo 257: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-metoxietil)-3-metil- 4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00983] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,132 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado 2- aminoetanol (10 μl, 0,158 mmol) seguido por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (39 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,84 minutos [MH]+ = 423. Exemplo 258: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(1,1-dioxidotetraidro- 2H-tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida

[00984] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 50 mg, 0,791 mmol) e HATU (90 mg, 0,198 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado o cloridreto de 4-aminotetraidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido (30 mg, 0,158 mmol) seguido por DIPEA (0,097 ml, 0,553 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH) O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (45 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 511. Exemplo 259: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(1,1-dioxidotetraidro- 2H-tiopiran-4-il)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida

[00985] Uma suspensão de (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamido)etil)(metil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 226, 117 mg, 0,218 mmol) em HCl (4 M em 1,4-dioxano) (5 ml, 20,00 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. O solvente e HCl em excesso foram removidos sob pressão reduzida e o bruto foi purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (17 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 260: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N((S)-tetraidrofuran-3-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[00986] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 25 mg, 0,066 mmol) e HATU (38 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado cloridreto de (S)-tetraidrofuran-3-amina (10 mg, 0,08 mmol) seguido por DIPEA (0,055 ml, 0,316 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (18 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 449. Exemplo 261: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N - ((R)-tetraidrofuran-3 -il)-1,2,3,4-tetraidroq uinolino-6- carboxamida

[00987] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 25 mg, 0,066 mmol) e HATU (38 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado 4- metilbenzenossulfonato de (R)-tetraidrofuran-3-amina (21 mg, 0,08 mmol) seguido por DIPEA (0,055 ml, 0,316 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (14 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,93 minutos [MH]+ = 449. Exemplo 262: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin- 2-il)amino)-N-(2-(metilsulfonil)etil)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[00988] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 25 mg, 0,066 mmol) e HATU (38 mg, 0,99 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado cloridreto de 2-(metilsulfonil)etanamina (13 mg, 0,08 mmol) seguido por DIPEA (0,055 ml, 0,316 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos depois purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (13 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 485. Exemplo 263: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxipropil)-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[00989] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 705 mg, 0,184 mmol) e HATU (84 mg, 0,221 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) foi adicionado 1- aminopropan-2-ol (0,017 ml, 0,221 mmol) e DIPEA (0,129 ml, 0,738 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 60 minutos depois particionada entre éter (25 ml) e água (50 ml) e o aquoso extraído com éter (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 ml), secados (MgSO4) e evaporados a vácuo para produzir o produto (50 mg). Esta foi uma mistura de diastereoisômeros. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,87 minutos [MH]+ = 437. Exemplo 264: Ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4-((6-metil- piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico, sal de TFA

[00990] A uma mistura de 1-acetil-4-amino-2,3-dimetil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 203, 934 mg, 3,22 mmol), terc-butóxido de sódio (930 mg, 9,68 mmol), Pd2(dba)3 (150 mg, 0,164 mmol) e DavePhos (130 mg, 0,330 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano anidro (15 ml) e 2- bromo-6-metilpiridina (0,40 ml, 3,52 mmol). A mistura foi evacuada e purgada com nitrogênio 3 vezes e agitada sob nitrogênio a 100°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. A torta foi lavada com EtOAc (60 ml). O solvente foi concentrado a vácuo e a goma dissolvida em MeOH (5 ml). A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 de 20 g pré-condicionado com MeOH que foi depois lavado com MeOH (60 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (60 ml). A lavagem básica foi evaporada a vácuo e a goma marrom purificada pela MDAP (TFA). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma goma amarela (496 mg, 1,061 mmol, 33%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 354. Exemplos 265 a 276: Arranjo de amida do ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil- 2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico, sal de TFA (Exemplo 264) Monômeros

[00991] Uma mistura do ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4- ((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico, sal do ácido trifluoroacético (para uma preparação ver, Exemplo 264, 444 mg, 0,95 mmol) e HATU (900 mg, 2,37 mmol) foi colocada em suspensão em DMF anidro (6,0 ml) e tratada com DIPEA (0,420 ml, 3,24 mmol). A mistura foi deixada agitar em um vaso tampado na temperatura ambiente por 10 minutos depois dispensada uniformemente (~0,54 ml) em cada amina. (Nota: Mais DIPEA (0,035 ml, 0,198 mmol) foi adicionado à reação 274). As misturas foram deixadas repousar em vasos tampados na temperatura ambiente por 15 horas. As misturas de reação foram diluídas com MeOH (0,25 ml) e purificadas em uma coluna Waters CSH C18 (150 mm x 30 mm, 5 µm diâmetro de empacotamento) na taxa de fluxo de 40 ml/min. A elução do gradiente foi realizada com acetonitrila nas fases móveis como (A) bicarbonato de amônio a 10 mM em solução aquosa, ajustada até o pH 10 com solução de amônia 0,88 e (B) acetonitrila. A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 400 nm. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas. As amostras das reações 267, 268 & 276 foram dissolvidas em DCM (0,4 ml) e tratada com TFA (0,2 ml) e as soluções deixadas repousar em vasos tampados na temperatura ambiente por 30 minutos. as misturas de reação foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio e os resíduos dissolvidos em MeOH (0,4 ml). As soluções foram aplicadas aos cartuchos SCX-2 de 0,5 g pré-condicionados com MeOH que foram depois lavados com MeOH (3 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (3 ml). As lavagens básicas foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar os compostos finais desprotegidos. Exemplos

* Todas as LCMS foram conduzidas usando 2 minutos de HpH. Exemplo 277: Ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico, al de TFA

[00992] A uma mistura de 1-acetil-4-amino-2-etil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxilato de rac-(2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 206, 1,62 g, 5,32 mmol), terc-butóxido de sódio (1,534 g, 15,97 mmol), Pd2(dba)3 (0,244 g, 0,266 mmol) e DavePhos (0,210 g, 0,534 mmol) foram adicionados 1,4-dioxano anidro (20 ml) e 2-bromo-6- metilpiridina (0,727 ml, 6,39 mmol). A mistura foi evacuada e purgada com nitrogênio 3 vezes e agitada sob nitrogênio a 100°C por 1,5 hora. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. A torta foi lavada com EtOAc (80 ml). O solvente foi concentrado a vácuo e a goma dissolvida em MeOH (5 ml). A solução foi aplicada a um cartucho SCX-2 de 50 g pré-condicionado com MeOH que foi depois lavado com MeOH (100 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (100 ml). A lavagem básica foi evaporada a vácuo para dar uma goma marrom. A goma foi purificada pela MDAP (TFA). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma goma amarela (1,01 g, 2,098 mmol, 39%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 368. Exemplos 278 a 289: arranjo de amida do ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetilPetição 870230017339, de 01/03/2023, pág. 583/710 2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico, sal de TFA (Exemplo 277) Monômeros

[00993] Uma mistura do ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil- 4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico, sal de TFA (para uma preparação ver, Exemplo 277, 444 mg, 0,922 mmol) e HATU (1,15 g, 3,03 mmol) foi colocada em suspensão em DMF anidro (6,0 ml) e tratada com DIPEA (0,528 ml, 4,09 mmol). A mistura foi deixada agitar em um vaso tampado na temperatura ambiente por 10 minutos depois dispensada uniformemente (~0,54 ml) em cada amina. (Nota: Mais DIPEA (0,044 ml, 0,254 mmol) foi adicionado à reação). As misturas foram deixadas repousar nos vasos tampados na temperatura ambiente por 15 horas. As misturas de reação foram diluídas com MeOH (0,25 ml) e purificada em uma coluna Waters CSH C18 (150 mm x 30 mm, 5 μm diâmetro de empacotamento) na taxa de fluxo de 40 ml/min. A elução do gradiente foi realizada com acetonitrila nas fases móveis como (A) 10 mM de bicarbonato de amônio em solução aquosa, ajustada até o pH 10 com solução de amônia 0,88 e (B) acetonitrila. A detecção de UV foi um sinal somado do comprimento de onda de 210 nm a 400 nm. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas. As amostras das reações 280, 281 & 289 foram dissolvidas em DCM (0,4 ml) e tratadas com TFA (0,2 ml) e as soluções deixadas repousar em vasos tampados na temperatura ambiente por 30 minutos. As misturas de reação foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio e os resíduos dissolvidos em MeOH (0,4 ml). As soluções foram aplicadas aos cartuchos SCX-2 de 0,5 g pré-condicionados com MeOH que foram depois lavados com MeOH (3 ml) seguido pela solução 2 M de amônia em MeOH (3 ml). As lavagens básicas foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar os compostos finais desprotegidos.

[00994] Os seguintes compostos da fórmula (I) também foram preparados:

* Todas as LCMS foram conduzidas usando 2 minutos de HpH. Exemplo 290: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metiltiazol-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1 (2H)-il)etanona

[00995] A uma solução de rac-1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)tiouréia (para uma preparação ver, Intermediário 207, 65 mg, 0,214 mmol) e HCl conc. (0,325 μl, 10,71 μmol) em etanol (3 ml) agitada na temperatura ambiente foi adicionado 1- cloropropan-2-ona (0,020 ml, 0,257 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 2 horas, depois evaporadas e o resíduo redissolvido em EtOAc (10 ml) e NaHCO3 sat. aq. (10 ml). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (10 ml) e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados (MgSO4) e evaporados. A purificação pela cromatografia em sílica (40 a 60% de EtOAc/cicloexano) deu o produto (65 mg) como um óleo claro. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 1,02 minutos [MH]+ = 342. Exemplo 291: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[00996] A uma solução do ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 292, 1,036 g, 2,72 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (20 ml) foi adicionado HATU (1,056 g, 2,78 mmol) seguido por DIPEA (0,951 ml, 5,45 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 15 minutos. Cloreto de amônio (0,291 g, 5,45 mmol) foi depois adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora. A mistura de reação foi extinta com salmoura (30 ml) e acetato de etila (30 ml) foi depois adicionado. Uma quantidade pequena de água (10 ml) foi adicionada para redissolver quaisquer inorgânicos e a mistura bifásica resultante deixada sedimentar durante a noite. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída ainda com acetato de etila (2 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram retroextraídos com solução sat. aq. de LiCl (3 x 20 ml). O produto foi descoberto ter particionado na camada aquosa. Portanto a camada aquosa foi diluída com salmoura (30 ml) e DCM (30 ml) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída ainda com DCM (2 x 30 ml). As camadas de DCM combinadas foram combinadas com as lavagens de EtOAc iniciais e os orgânicos lavados (Na2SO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica de 100 g e purificado pela cromatografia cintilante, eluindo com 0% a >40% de acetona/acetato de etila. As frações mais puras foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma espuma cremosa (732 mg, 1,929 mmol, 70,8%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,63 minutos [MH]+ = 380. Exemplo 292: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidm-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroqumolmo-6-carboxflico

[00997] 1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 227, 29 g, 71,0 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (175 ml) e água (175 ml). Hidróxido de lítio (4,25 g, 177 mmol) foi adicionado e a reação agitada na temperatura ambiente durante a noite. HCl 2 M (aq) (89 ml, 177 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM (200 ml) e água (200 ml). A mistura bifásica foi agitada por 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM (2 x 200 ml) e os orgânicos combinados foram secados (MgSO4), filtrados e concentrados para deixar o produto como uma espuma amarela clara (26,5 g). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 381.

[00998] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 232 usando Pd(QPhos)2 e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 231.

[00999] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 234 usando Pd2(dba)3, QPhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 231.

[001000] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 239 usando Pd2(dba)3, DavePhos, NaOtBu e o haleto de arila apropriado em 1,4-dioxano).

[001001] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 161 usando uma reação de SnAr com DIPEA para ligar o fluoreto de arila apropriado com o Intermediário 231.

Exemplo 312: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001002] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 232, 50 mg, 0,102 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi tratada com TBAF (0,5 ml, 0,500 mmol, solução 1 M em THF) e a mistura deixada agitar na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto bruto como um sólido branco. Este foi carregado em DCM (2 ml) e purificado pela cromatografia cintilante em um cartucho de sílica (25 g) usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como um sólido branco (51 mg, 0,135 mmol, 98%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 377. Exemplo 313: Ácido 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotínico

[001003] Uma solução de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metila (para uma preparação ver, Intermediário 242, 65 mg, 0,161 mmol) e LiOH (11,55 mg, 0,482 mmol) em tetraidrofurano (1 ml) e água (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 16 horas. A solução foi diluída com solução de HCl (5 ml, 0,5 M) e lavada com DCM (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o ácido 2- (((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 4-il)amino)nicotínico (59 mg, 0,151 mmol, 94% de rendimento). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 391. Exemplo 314: 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinamida

[001004] Uma solução do ácido 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotínico (para uma preparação ver, Exemplo 313, 50 mg, 0,128 mmol), HATU (63,3 mg, 0,166 mmol), DIPEA (0,089 ml, 0,512 mmol) e cloreto de amônio (20,55 mg, 0,384 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 20 minutos. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio, o resíduo foi depois dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (29,2 mg, 0,075 mmol, 59%). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,88 minutos [MH]+ = 390. Exemplo 315: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-(piperazin- 1-ilmetil)piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001005] Em um frasco RB de 50 ml, HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,335 ml, 1,338 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-((6-(((2S,3R,4R)- 1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)- piridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 234, 24,3 mg, 0,045 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml). A solução resultante foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. Mais HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,167 ml, 0,669 mmol) foi adicionado e a mistura de reação deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como uma goma amarela (30,5 mg). O produto bruto resultante foi dissolvido em MeOH e carregado em um cartucho SCX de 5 g, este foi lavado com metanol (3 CV) e depois fluxado com MeOH/NH3 (2 M, 3CV). As frações de amônia foram combinadas e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título como uma goma amarela (23,4 mg). Uma MDAP foi realizada para purificar ainda mais o composto. Consequentemente, a amostra foi dissolvida em MeOH (0,9 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (12,3 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,55 minutos [MH]+ = 445. Exemplo 316: 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolinamida

[001006] A um vaso de reação, o ácido 6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano- 2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)picolínico (para uma preparação ver, Intermediário 244, 200 mg, 0,512 mmol) e HATU (390 mg, 1,024 mmol) foram absorvidos em N,N-dimetilformamida (4 ml). DIPEA (0,358 ml, 2,049 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1 minuto na temperatura ambiente. Cloreto de amônio (41,1 mg, 0,768 mmol) foi depois adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 45 minutos e deixada repousar por 16 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila (35 ml) e lavada com 10% de LiCl (aq, 2 x 40 ml) antes de serem secados através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um sólido marrom. Este foi purificado pela cromatografia cintilante usando um Biotage SNAP (10 g) cartucho de sílica, eluindo com 0 a 3,5% de metanol/DCM. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (109 mg). Este foi ainda impuro assim foi redissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco amarelado. Este foi reabsorvido em metanol e eluído através de uma coluna SPE pré equilibrada com -NH2 (2 g), a solução foi depois concentrada a vácuo para dar o produto desejado (36 mg) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 390. Exemplo 317: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001007] Uma solução de 2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinato de metila (para uma preparação ver, Intermediário 242, 400 mg, 0,989 mmol), cloreto de cálcio (220 mg, 1,978 mmol) e NaBH4 (748 mg, 19,78 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) e etanol (2,5 ml) foi agitada sob nitrogênio a 65°C por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e particionada entre acetato de etila (8 ml) e água (8 ml). A camada orgânica foi lavada ainda com água (2 x 8 ml) e concentrada a vácuo para dar o produto bruto (400 mg). O produto bruto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 3 ml) e purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (89 mg, 0,236 mmol, 24%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 377. Exemplo 318:(2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(2-aminoetóxi)piridin-2- il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001008] Uma mistura de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 80 mg, 0,296 mmol), terc-butóxido de sódio (59,8 mg, 0,622 mmol), Pd2(dba)3) (27,1 mg, 0,030 mmol), QPhos (21,12 mg, 0,030 mmol) e (2-((6-bromopiridin-2-il)óxi)etil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 245, 94 mg, 0,296 mmol) em tolueno anidro (1 ml) foi agitada sob nitrogênio a 70°C por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e filtrada através de um cartucho de celite. O cartucho foi lavado com EtOAc (15 ml) e o filtrado evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 ml) e aplicado a um cartucho SCX-2 (2 g) pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (12 ml), seguido pelo NH3 2 M/MeOH (12 ml). A lavagem básica foi evaporada a vácuo e o resíduo dissolvido em 1,4-dioxano anidro (0,5 ml). A solução foi tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (0,5 ml, 16,46 mmol) e deixada repousar em um vaso tampado por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como um sólido marrom claro (46 mg, 0,113 mmol, 38%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 319: N-(2-((6-M2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)óxi)etil)acetamida

[001009] À (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(2-aminoetóxi)piridin-2- il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 318, 30 mg, 0,074 mmol) e piridina (12 μl, 0,148 mmol) em DCM (0,25 ml) foi adicionado cloreto de acetila (0,023 ml, 0,327 mmol) e a mistura agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 1,5 hora. Mais cloreto de acetila (4 μl) foi adicionado e a mistura agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi evaporada sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco amarelado (22 mg, 0,049 mmol, 66%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 448. Exemplo 320: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)fenil)- amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001010] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 239, 66,1 mg, 0,135 mmol) em tetraidrofurano (1,5 ml), foi adicionado TBAF 1 M em THF (0,675 ml, 0,675 mmol) e a reação agitada sob nitrogênio por 1 hora. A reação foi depois concentrada e a amostra foi redissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi concentrado para dar o produto requerido (25,2 mg, 0,067 mmol, 50%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 376. Exemplo 321: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((2-aminofemil)amino)-2-ciclopropil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001011] A uma suspensão de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((2-nitrofenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 246, 90 mg, 0,231 mmol) em isopropanol (11 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado pó de ferro (154 mg, 2,77 mmol) e cloreto de amônio (1,233 mg, 0,023 mmol). O frasco foi aquecido até 100°C e agitado por 2 horas. Mais cloreto de amônio (1,233 mg, 0,023 mmol) foi adicionado e a reação aquecida até 115°C por 2 horas. O calor na reação foi reduzido até 105°C e a reação deixada agitar nesta temperatura por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada. O resíduo foi lavado com mais MeOH (2 x 20 ml) e os filtrados combinados concentrados a vácuo, para produzir um resíduo marrom. Este foi absorvido em DCM e adicionado a um cartucho de sílica SNAP (10 g) e foi purificado pela cromatografia cintilante em um Biotage SP4, eluindo com 0 a > 60% de EtOAc / cicloexano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido bege (69 mg, 0,191 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,04 minutos [MI-1]+= 361. Exemplo 322: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(2-hidroxietóxi)- fenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001012] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etóxi)fenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 249, 231 mg, 0,444 mmol) em THF anidro (1 ml) foi tratada com TBAF (solução 1 M em THF) (2,0 ml, 2,000 mmol) e a mistura deixada agitar na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o produto desejado que foi ainda impuro. Este foi carregado em DCM (1 ml) e purificado em um cartucho de sílica (25 g) usando um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM em 10 CV. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o produto desejado que foi ainda impuro. Este foi ainda purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido pela evaporação rotativa para dar o composto do título como uma espuma branca (91 mg, 0,224 mmol, 51%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,95 minutos [MH]+ = 406. Exemplo 323: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-(2-aminoetóxi)fenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001013] Uma solução de (2-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-ciano-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)fenóxi)etil)carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 251, 123 mg, 0,244 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (1 ml, 4,00 mmol) e a mistura deixada repousar em um vaso tampado por 16 horas. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e a goma purificada pela MDAP (HpH). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente evaporado a vácuo para dar o composto do título como um sólido marrom claro (49 mg, 0,121 mmol, 50%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 324: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4-(hidroximetil)- pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001014] (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- pirimidin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 254, 30 mg, 0,061 mmol) foi absorvida em TBAF 1 M em THF (1 ml, 1,00 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada e purificada usando uma coluna SP4 SNAP sílica (10 g), eluindo com 0 a 100% de EtOAc:cicloexano - nada ativo em UV foi coletado. A coluna foi conduzida mais uma vez, eluindo com 0 a 10% de NH3 2 M/MeOH:DCM - nada ativo em UV foi coletado. O eluente de coluna residual foi concentrado até uma goma laranja que foi purificada pela MDAP (Fórmico). Uma fração foi coletada que foi concentrada e lavada para dar o produto (2 mg, 5,30 μmol, 9%), como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 378. Exemplo 325: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-isopropilpirimidin- 2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001015] Uma mistura de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 231, 80 mg, 0,297 mmol), 18-crown-6 (38 mg, 0,144 mmol), fluoreto de potássio (26 mg, 0,448 mmol) e 2-cloro-5-isopropilpirimidina (52 mg, 0,332 mmol) foi colocada em suspensão em DMSO anidro (5 ml) e tratada com DIPEA (0,086 ml, 0,495 mmol). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 140°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e purificada por MDAP fórmico. As frações apropriadas foram evaporadas sob uma corrente de nitrogênio para dar o produto desejado como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 390. Exemplo 326: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cloro-6-(hidroximetil)piridin-2- il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001016] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-5-cloropiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 258, 60 mg, 0,114 mmol) em tetraidrofurano (1 ml), foi adicionado TBAF (0,571 ml, 0,571 mmol, 1 M em THF) e a reação deixada agitar sob nitrogênio na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada e particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi ainda extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas, lavadas com água e secadas em uma frita hidrofóbica. A amostra foi concentrada e carregada em diclorometano e purificada pela cromatografia cintilante em sílica SP4 (10 g) usando 10 a 50% de EtOAc/diclorometano em 10CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o produto (36 mg, 0,088 mmol, 77%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,00 minutos [MH]+ = 411. Exemplo 327: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin- 2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[001017] Uma solução de 1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 225, 515 mg, 1,628 mmol), DavePhos (64,1 mg, 0,163 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (344 mg, 1,953 mmol), Pd2(dba)3 (74,5 mg, 0,081 mmol) e terc-butóxido de sódio (469 mg, 4,88 mmol) em 1,4- dioxano (30 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (50 ml). Os filtrados combinados foram concentrados a vácuo e absorvidos em EtOAc (75 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml). O produto penetrou na camada aquosa e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi acidificada até o pH2 com ácido clorídrico 2 M (10 ml) e evaporada a vácuo. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com 0 a 20% de NH3 2 M em metanol/DCM. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para dar o produto (45 mg, 0,117 mmol, 7%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 384.

[001018] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 327 usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 261.

Exemplo 329: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-3-metilfenvOamino)- 2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[001019] 1-acetil-4-((4-ciano-3-metilfenil)amino)-2-ciclopropil-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 262, 200 mg, 0,463 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml). Água (2,0 ml) foi adicionada seguida pelo LiOH (22,20 mg, 0,927 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente por ~3 h. O dioxano foi removido a vácuo e ácido acético (0,053 ml, 0,927 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com DCM (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (153 mg, 0,379 mmol, 82%) como um sólido laranja claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,96 minutos [MH]+ = 404.

[001020] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 329 usando Pd2(dba)3, QPhos e Cs2CO3 para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 225 (2-cPr) ou 263 (2-Et); seguido pela hidrólise com LiOH.

Exemplo 335: Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico

[001021] 1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxilato de (2S,3R,4R)-etila (para uma preparação ver, Intermediário 263, 439 mg, 1,107 mmol) foi absorvido em tetraidrofurano (THF) (5 ml) e água (5,00 ml). Hidróxido de lítio (66,3 mg, 2,77 mmol) foi adicionado e a reação agitada por ~2 h na temperatura ambiente. HCl 2 M (aq) (1,384 ml, 2,77 mmol) foi adicionado seguido por 10% de MeOH/DCM e água. A mistura bifásica foi agitada por 5 minutos e as camadas depois separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com 10% de MeOH/DCM. Depois de quatro lavagens os orgânicos combinados foram coletados, secados (Na2SO4) e concentrados a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (375,2 mg, 1,018 mmol, 92%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 369.

[001022] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 335 usando KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar o haleto de arila apropriado com o Intermediário 225; seguido pela hidrólise com LiOH.

Exemplo 337: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)fenil)- amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001023] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3- (hidroximetil)fenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 320, 20,2 mg, 0,054 mmol) e carbonato de potássio (14,87 mg, 0,108 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (3 ml), foi adicionado peróxido de hidrogênio (0,047 ml, 0,538 mmol) e a reação agitada sob nitrogênio por 1 hora. A reação foi extinta com tiossulfato de sódio a 10% (40 ml) e extraída com DCM (2 x 40 ml). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água. Os extratos foram depois secados em uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo. A amostra foi carregada em diclorometano e purificada pela cromatografia em sílica 10 g usando um 0 a 10% de metanol-diclorometano em 25 CV. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para dar o produto requerido (19,8 mg, 0,050 mmol, 94%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 394.

[001024] Os seguintes Exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 337 pela hidrólise dos Exemplos 300, 323 & 322 usando H2O2.

Exemplo 341: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2-il)- amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001025] À (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 264, 188 mg, 0,516 mmol,) em um frasco de fundo redondo peróxido de hidrogênio (0,444 ml, 5,16 mmol), carbonato de potássio (143 mg, 1,032 mmol) e sulfóxido de dimetila (DMSO) (3,5 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi extinta com tiossulfato de sódio, diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi secada, concentrada a vácuo e purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com um gradiente de cicloexano/acetato de etila (20% a 85%). O cartucho foi depois fluxado com 90% de acetato de etila em cicloexano para dar o composto do título (137 mg, 63%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 383.

[001026] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 341 usando Pd(QPhos)2 e NaOtBu ou Cs2CO3 para ligar o haleto de arila apropriado com o Intermediário 231; seguido pela hidrólise com H2O2.

[001027] Os seguintes Exemplos (350 a 352) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 341 usando PdQPhos)2 e NaOtBu ou Cs2CO3 para ligar o haleto de arila protegido apropriado com o Intermediário 231; seguido pela hidrólise com H2O2; seguida por uma etapa de desproteção como detalhada abaixo: Exemplo 350: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(hidroximetil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001028] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida (102 mg, 0,201 mmol) em THF anidro (0,5 ml) foi tratada com TBAF (solução 1 M em THF) (1,0 ml, 1,0 mmol) e a mistura deixada agitar na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo purificado pela MDAP (HpH) para dar o composto bruto do título como um sólido branco. Este sólido foi dissolvido em MeOH e aplicado a um cartucho SCX-2 de 1 g pré-condicionado com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (6 ml) seguido por NH3 2 M em MeOH e a lavagem básica evaporada sob uma corrente de nitrogênio para dar o composto do título como um sólido branco (39 mg, 0,099 mmol, 49%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 351: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-(piperazin- 1-ilmetil)piridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001029] Em um Frasco de fundo redondo de 50 ml, HCl 4 M em 1,4- dioxano (0,533 ml, 2,133 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4- ((6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)piridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,071 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml). A solução resultante foi deixada agitar por 1,5 hora na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir uma goma amarela. Esta goma foi dissolvida em MeOH e carregada em um cartucho SCX de 5 g, lavada com metanol (3 CV) e fluxada com MeOH/NH3 (2 M, 3CV). As frações de amônia foram combinadas e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir 27,8 mg de goma amarela. O composto foi purificado por MDAP (Fórmico). O composto não foi coletado, de modo que a fração residual foi filtrada através de um cartucho SCX e eluída com NH3 2 M em solução de MeOH. A fração apropriada foi evaporada a vácuo para dar o composto do título (31,7 mg, 0,069 mmol, 96%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,47 minutos [MH]+ = 463. Exemplo 352: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((3-(piperazin-1- il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001030] Ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado ao 4-(3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (41 mg, 0,075 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 0,5 h. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um resíduo incolor. O resíduo foi carregado em metanol e purificado por SPE em ácido sulfônico (SCX) 2 g usando um sequencial de solventes de MeOH, NH3 em MeOH (2 M). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido como um óleo incolor (31 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido 11,2 mg. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 448. Exemplo 353: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4-fluorofenil)amino)- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001031] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((4- fluorofenil)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 302, 54 mg, 0,149 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (2 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (0,130 ml, 1,486 mmol) e carbonato de potássio (41,1 mg, 0,297 mmol) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com solução sat. de tiossulfato de sódio e particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi separada e a camada aq. re-extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (Na2SO4) e concentrada para dar um óleo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica em SiO2 eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano para dar o produto (50 mg, 0,131 mmol, 88%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 382.

[001032] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 353 usando Pd2(dba)3 DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado com o Intermediário 231; seguido pela hidrólise com H2O2.

[001033] Os seguintes exemplos (366-369) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 352 usando Pd2(dba)3 DavePhos e NaOtBu ou Cs2CO3 para ligar a haleto de arila protegido apropriado com o Intermediário 231; seguido pela hidrólise com H2O2; seguido pelo desproteção como detalhado abaixo: Exemplo 366: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001034] Cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (1,014 ml, 4,05 mmol) foi adicionado ao 4-(4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazine1-carboxilato de terc-butila (69,4 mg, 0,101 mmol) e agitados na temperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido a vácuo para dar um resíduo laranja. O resíduo foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o composto do título como um sólido amarelo (18 mg, 40%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 448. Exemplo 367: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(rac-1-hidroxietil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001035] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((6-(1-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etil)piridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida (94 mg, 0,180 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1,5 ml) foi adicionado TBAF (1 M em THF) (0,899 ml, 0,899 mmol) e a reação deixada agitar sob nitrogênio por 1 hora. A reação foi concentrada, particionada entre EtOAc e água e a camada aquosa ainda extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em uma frita hidrofóbica e concentradas. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna eluindo com um gradiente de 10 a 50% de metanol-diclorometano para dar o produto (59,8 mg, 0,146 mmol, 81%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,54 minutos [MH]+ = 409. Exemplos 368a & 368b: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(S-1- hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida (386a) & (28,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(R-1- hidroxietil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida (386b)

[001036] (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((6-(rac-1-hidroxietil)- piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Exemplo 367, ~45 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AD-H 300 x 20 mm eluindo com etanol a 15% em 80% de hexano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 20 e 23,5 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 25,5 e 30 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar o Enantiômero A (22 mg) e Enantiômero B (25 mg) como sólido brancos. Enantiômero A

[001037] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 15% em heptano a 1 ml/min - Rt = 11 minutos. >99% ee pela UV. Enantiômero B

[001038] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AD-H de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 15% em heptano a 1 ml/min - Rt = 13 minutos 94% ee pela UV. Exemplo 369: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((2-(piperazin- 1-il)fenil)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001039] Cloreto de hidrogênio (1,186 ml, 4,74 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 ml) foi adicionado ao 4-(2-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-carbamoil-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)fenil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (81,2 mg, 0,119 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado pela MDAP (Fórmico). A amostra foi carregada em metanol e purificado pela SPE no ácido sulfônico (SCX) 1 g usando um sequencial de solventes de metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar um óleo amarelo bruto. Este bruto foi ainda purificado usando uma MDAP (HpH) para dar o composto do título como um sólido branco (8 mg, 14%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [MH]+ = 448. Exemplo 370: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoropiridin-2-il)amino)-2,3- dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001040] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-fluoro- piridin-2-il)amino)-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 268, 64 mg, 0,179 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi adicionado HATU (102 mg, 0,269 mmol) seguido pelo cloreto de amônio (20mg ml, 0,374 mmol) e DIPEA (0,125 ml, 0,716 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 16 horas. A mistura de reação bruta foi purificada diretamente pela MDAP (TFA) as frações contendo produto foram extraídas com DCM. O pH da camada aquosa foi ajustado até ~ pH9. A camada aquosa foi depois extraída com acetato de etila (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e concentradas para dar o composto do título como um sólido branco (23 mg, 27%). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 0,53 minutos [MH]+ = 357. Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 370 usando Pd2(dba)3 DavePhos e NaOtBu ou Cs2CO3 para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 225 (2-cPr) ou 261 (2-Et); seguido pela formação de amida com HATU, DIPEA e NH4Cl.

Exemplo 376: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001041] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-(piridin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 271, 22 mg, 0,060 mmol) e HATU (27,5 mg, 0,072 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi adicionado cloreto de amônio (6,44 mg, 0,120 mmol) seguido pelo DIPEA (0,042 ml, 0,241 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o bruto resultante foi purificado pela MDAP (Fórmico) para dar o composto do título como um pó branco. (11 mg, 0,030 mmol, 50%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,52 minutos [MH]+ = 365.

[001042] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 376 usando PdQPhos2 e NaOtBu ou Cs2CO3 para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 225 (2-cPr), 261 (2-Et) ou 267 (2-Me); seguido pelo hidrólise com LiOH; seguido pela formação de amida com HATU, DIPEA e NH4Cl.

Exemplo 395: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001043] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 335, 75 mg, 0,204 mmol) em N,N-dimetil- formamida (DMF) (2 ml) foi adicionado HATU (116 mg, 0,305 mmol) seguido pelo DIPEA (0,107 ml, 0,611 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 15 minutos. Cloreto de amônio (10,89 mg, 0,204 mmol) foi depois adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora. A mistura de reação foi extinta pela adição de água. Et2O foi adicionado e as camadas separadas. A camada aquosa foi ainda extraída com Et2O. Os orgânicos combinados foram depois retroextraídos com H2O. A camada aquosa foi ainda extraída com DCM e os orgânicos em Et2O/DCM combinados secados (frita hidrofóbica) e concentrados a vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi absorvido em DCM e purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 40% (20% de MeOH/DCM) para dar o produto (51,8 mg, 0,141 mmol, 69%) como uma goma incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 368.

[001044] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 395 usando KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 225 (2-cPr) ou 267 (2-Me); seguido pelo hidrólise com LiOH; seguido pela formação de amida com HATU, DIPEA e NH4Cl.

* Depois da separação pela HPLC quiral do racemato usando uma coluna Chiralcel OD-H de 250 x 30 mm eluindo com etanol a 15% em heptano. Este isômero eluído (2a elução) em t + 12,5 a 16 minutos. Exemplo 398: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin- 2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001045] Uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 273, 110 mg, 0,300 mmol), cloreto de amônio (48,2 mg, 0,901 mmol), HATU (148 mg, 0,390 mmol) e DIPEA (0,210 ml, 1,201 mmol) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 45 minutos. A solução foi purificada diretamente pela MDAP (HpH) para dar o produto (65 mg 0,178 mmol, 59%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,65 minutos [M - H]+ = 366.

[001046] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 398 usando KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 225; seguido pela hidrólise com LiOH; seguido pelo formação de amida com HATU, DIPEA e NH4Cl.

Exemplo 401: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-(trifluoro- metil)pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001047] 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (191 mg, 1,044 mmol), fluoreto de potássio (91 mg, 1,566 mmol) e 18-crown-6 (138 mg, 0,522 mmol) foram adicionados a um frasco de microonda de 2 ml em DMSO (1 ml). (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 276, 100 mg, 0,348 mmol) e DIPEA (0,304 ml, 1,740 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 160°C por 4 horas. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e solução saturada de LiCl. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada para dar um resíduo marrom bruto. Este foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 10% de metanol/DCM para dar o produto (134 mg, 0,309 mmol, 89%) como um óleo marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 434.

[001048] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 401 usando KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 276.

Exemplo 414: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-cianopiridin-2-il)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001049] Uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 276, 60 mg, 0,209 mmol), 2-fluoronicotinonitrila (51,0 mg, 0,418 mmol) e trietilamina (0,058 ml, 0,418 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (2 ml) foi agitada em um vaso fechado em um microonda a 200°C por 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico) para dar um sal fórmico parcial de modo que o material fosse dissolvido em MeOH e aplicado a um cartucho de NH2 de 2 g que foi pré-equilibrado com MeOH (2 ml). O cartucho foi lavado com MeOH (2 ml) e esta solução foi concentrada a vácuo para dar o produto (25 mg, 0,0 mmol, 31% de rendimento). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,79 minutos [MH]+ = 390.

[001050] O seguinte exemplo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 414 usando NEt3 em NMP para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 276.

Exemplo 416: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo- 1,2-diidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001051] À (2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((1-metil-2-oxo-1,2- diidropiridin-3-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 280, 72 mg, 0,204 mmol) em um frasco de fundo redondo piridina (0,049 ml, 0,613 mmol), cloreto de acetila (0,029 ml, 0,409 mmol) e diclorometano anidro (DCM) (4 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 horas. À mistura de reação piridina (0,050 ml, 0,613 mmol), cloreto de acetila (0,029 ml, 0,409 mmol) e clorofórmio (2 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60°C sob nitrogênio por 1 hora e 30 minutos. A mistura de reação foi esfriada, concentrada a vácuo e purificada pela MDAP (Fórmico) para dar o composto do título como um sólido branco (6 mg, 6%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 417: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil) piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001052] A uma mistura agitada de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4- ((3-(hidroximetil)piridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 282, 83 mg, 0,220 mmol) e carbonato de potássio (60,9 mg, 0,441 mmol) em DMSO (0,75 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (35% em peso em água) (0,045 ml, 0,514 mmol). A mistura foi agitada em um vaso tampado na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados e secados através de uma frita hidrofóbica. O resíduo foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o composto do título como um sólido branco (49 mg, 0,124 mmol, 56%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,51 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 418: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3-carbamoilpiridin-2-il)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001053] A uma mistura agitada de (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((3- cianopiridin-2-il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 311, 81 mg, 0,218 mmol) e carbonato de potássio (121 mg, 0,872 mmol) em DMSO (0,75 ml) foi adicionado peróxido de hidrogênio (35% em peso em água) (0,057 ml, 0,654 mmol). A mistura de reação foi diluída com água (2 ml) e um precipitado formou-se. O sólido foi isolado pela filtração a vácuo, lavado com água (10 ml) e secado em uma estufa a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco (68 mg, 0,167 mmol, 77%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 408. Exemplo 419: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-hidróxi-3-metil-4-((4- metila pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001054] Uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 357, 50 mg, 0,131 mmol) HATU (60,0 mg, 0,158 mmol) e DIPEA (0,092 ml, 0,526 mmol) em N,N- dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Cloridreto de hidroxilamina (18,27 mg, 0,263 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por um adicional de 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela MDAP (HpH) para dar o composto do título como um sólido marrom claro (2 mg, 4%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 396. Exemplo 420: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)-6- metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila

[001055] A (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((3-(hidroximetil)-6- metilpiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 285, 75 mg, 0,192 mmol) foi absorvida em sulfóxido de dimetila (DMSO) (2 ml) e foi tratada com carbonato de potássio (53,1 mg, 0,384 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,168 ml, 1,921 mmol) e deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Mais peróxido de hidrogênio (0,168 ml, 1,921 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi diluída com trissulfato de sódio (aq) e foi extraída com EtOAc, a fase orgânica foi secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até um óleo. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico) e as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (11 mg, 0,027 mmol, 14%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,55 minutos [MH]+ = 409.

[001056] O seguinte exemplo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 420 usando NEt3 em NMP para ligar a Intermediário 228 com Intermediário 231; seguido pelo desproteção com TBAF; seguido pelo hidrólise com H2O2.

Exemplo 422: (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1-isobutiril-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001057] A uma solução de (2S,3R,4R)-2-ciclopropil-1-isobutiril-3- metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carbonitrila (para uma preparação ver, Intermediário 288, 5 mg, 0,013 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (2 ml), foram adicionados peróxido de hidrogênio (11,24 μl, 0,128 mmol) e carbonato de potássio (3,55 mg, 0,026 mmol) e a reação deixada agitar na temperatura ambiente por 3 horas. Uma outra porção de peróxido de hidrogênio (11,24 μl, 0,128 mmol) foi adicionada e a reação deixada agitar por 2 horas. Mais peróxido de hidrogênio (100 μl, 1,142 mmol) e carbonato de potássio (35,5 mg, 0,257 mmol) foram adicionados e a reação agitada por um adicional de 30 minutos. A mistura de reação foi extinta com tiossulfato d e sódio a 10% e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água, secados em uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar o produto (3 mg, 7,36 μmol, 57%) como um óleo amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,82 minutos [MH]+ = 408.

[001058] O seguinte exemplo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 422 usando cloreto de propionila ao acilato Intermediário 229, seguido pelo desproteção com TBAF; seguido pelo uso de KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar do haleto de arila apropriado; seguido pelo hidrólise com H2O2.

Exemplo 424: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-hidroxifenil)amino)-2- ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001059] (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-ciano-2-metoxifenil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Exemplo 390, 98 mg, 0,234 mmol) foi colocada em suspensão em diclorometano (DCM) (2 ml) e esfriada até 0°C em um banho de gelo. BBr3 (1 M em DCM) (2,342 ml, 2,342 mmol) foi adicionado às gotas formando uma suspensão laranja e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente sob N2 por 1 hora. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em água gelada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada para dar 59 mg de sólido oleoso laranja bruto. Este foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações contendo o produto desejado foram particionadas entre NaHCO3 sat. e DCM. A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (11 mg 0,027 mmol, 12%) como um sólido branco. O resíduo do trabalho, que foi insolúvel em DCM foi dissolvido em MeOH e concentrado para dar 35 mg de sólido oleoso laranja bruto. Este foi purificado diretamente pela MDAP (Fórmico) para dar mais lote de produto (13 mg, 0,032 mmol, 14%) como um sólido levemente branco amarelado. Estes dois sólidos foram combinados para dar produto final (2 mg 0,049 mmol 21%) de um sólido laranja. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 271.

[001060] Os seguintes foram similarmente preparados usando BBr3 para desmetilar os Exemplos 363 & 365 respectivamente.

Exemplo 427: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2-il)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001061] Uma mistura de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((5-cianotiofen-2- il)amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 290, 21,1 mg, 0,053 mmol) e HATU (24,34 mg, 0,064 mmol) em DMF anidro (1 ml) foi tratada com DIPEA (0,037 ml, 0,213 mmol) e agitada em um frasco selado na temperatura ambiente por 15 minutos. Cloreto de amônio (8,56 mg, 0,160 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi diretamente purificado pela MDAP (HpH) para dar o produto bruto 15 mg como um sólido verde. A amostra foi ainda purificada pela MDAP (Fórmico) para o composto do título (5 mg, 24%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 428: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2- il)amino)-N-(2-hidroxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[001062] A um vaso de reação (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etil)-2-etil-4-((5-fluoro4-metilpirimidin-2-il)amino)-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 300, 37 mg, 0,068 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0°C e TBAF (1 M em THF) (0,272 ml, 0,272 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar e aquecer até a temperatura ambiente por 60 minutos. A solução de reação foi vertida em água (10 ml) e a fase aquosa extraída com DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (25 ml) e secados através de uma frita hidrofóbica. A solução resultante foi concentrada a vácuo para dar 54 mg do produto bruto como um sólido/laranja marrom. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g, eluindo com 20 - 13% metanol/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 44 mg do produto bruto como um sólido laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (SNAP Biotage de 10g, eluindo com 0 a 7% de metanol DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado como um sólido laranja (24 mg, 0,056 mmol, 82%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,76 minutos [MH]+ = 430.

[001063] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 428 usando TBAF para desproteger os Intermediários 301 a 309.

Exemplo 438: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(rac-2-metoxipropil)-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[001064] A uma solução de (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2- hidroxipropil)-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 310, 42 mg, 0,096 mmol) em tetraidrofurano (THF) (3 ml) foi adicionado hidreto de sódio (4,23 mg, 0,106 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois uma solução de iodometano (6,59 μl, 0,106 mmol) em tetraidrofurano (THF) (1,000 ml) adicionada às gotas. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Mais hidreto de sódio (4,23 mg, 0,106 mmol) e iodometano (6,59 μl, 0,106 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada por 3 horas. A reação foi extinta com água, particionada entre acetato de etila (50 ml) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraída. O aquoso foi extraído com acetato de etila (3 x 25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada 10 ml, secados em sulfato de magnésio e evaporados a vácuo. O produto bruto foi purificado pela MDAP (HpH) para produzir uma mistura de produtos mono e di- metilados. Sem outra purificação pela MDAP (Fórmico) produziu o composto do título (5 mg, 0,011 mmol, 12%) como um óleo claro. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 451. Exemplo 439: (2S,3R,4R)-1-acetil-N-etil-2,3-dimetil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001065] (2S,3R,4R)-1-acetil-4-amino-N-etil-2,3-dimetil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 313, 85 mg, 0,294 mmol) foi tratada com Pd2(dba)3 (40,3 mg, 0,044 mmol), terc- butóxido de sódio (85 mg, 0,881 mmol), DavePhos (11,56 mg, 0,029 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina (76 mg, 0,441 mmol) e deixada agitar a 100°C por 16 horas. A reação foi tratada com mais Pd2(dba)3 (26,9 mg, 0,029 mmol) e terc-butóxido de sódio (56,5 mg, 0,587 mmol) e deixada agitar a 100°C por 4 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de celite, lavanda com EtOAc. O eluente foi concentrado e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar uma goma amarela. Esta foi eluída através de uma SPE de NH2 (5 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o composto do título (5 mg, 0,013 mmol, 4%) como um sólido amarelo. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 381.

[001066] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 439 usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 313.

Exemplo 441: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-3-metil- 4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[001067] Uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 315, 35 mg, 0,092 mmol), 2-aminoetanol (6,66 μl, 0,110 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e HATU (42,0 mg, 0,110 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente for 8 horas. A mistura de reação foi purificada diretamente pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (12 mg, 0,028 mmol, 31%). LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,53 minutos [MH]+ = 424. Exemplo 442: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-N-(2-hidroxietil)-3-metil-4-((2- metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001068] A um vaso de reação (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etil)-2-etil-3-metil-4-((2-metilpirimidin-4-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolino-6-carboxamida (para uma preparação ver, Intermediário 316, 35 mg, 0,067 mmol) em tetraidrofurano (THF) (3 ml) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0°C e TBAF (1 M em THF) (0,266 ml, 0,266 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar e aquecer até a temperatura ambiente por 60 minutos. A solução de reação foi vertida em água (10 ml) e a fase aquosa extraída com DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (25 ml) e secados através de uma frita hidrofóbica. A solução resultante foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um sólido amarelo. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g, eluindo com 0 a 10% de metanol/DCM). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 9 mg do produto desejado como uma goma incolor. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar 5 mg do composto do título como um sólido branco. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,50 minutos [MH]+ = 412. Exemplo 443: (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(1,1-dioxidotetraidro-2H-tiopiran-4- il)-2-etil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro- quinolino-6-carboxamida

[001069] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 318, 50 mg, 0,136 mmol) e HATU (61,9 mg, 0,163 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,8 ml) foi adicionado 4-aminotetraidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido (24,30 mg, 0,163 mmol) e DIPEA (0,095 ml, 0,543 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi diluída até 1 ml com metanol e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi concentrada a vácuo para dar o produto (32 mg, 0,064 mmol, 47%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 500.

[001070] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 443 usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com Exemplo 357 (2-cPr) ou Intermediário 318 (2-Et) ou 320 (2- Me).

Exemplo 469: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-((5-fluoropiridin-2- il)amino)-3-metil-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxamida

[001071] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4- ((5-fluoropiridin-2-il)amino)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 327, 35 mg, 0,070 mmol) e HATU (32,1 mg, 0,084 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) foi adicionada tetraidro-2H-piran-4-amina (8,74 μl, 0,084 mmol) seguida pelo DIPEA (0,049 ml, 0,281 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para produzir o produto (17 mg, 0,036 mmol, 52%) como um sólido branco. LCMS (2 min PH alto): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 467.

[001072] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 404 usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com Exemplo 327 (2-cPr) ou 328 (2-Et) ou Intermediário 321 (2- Me).

Exemplo 480: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-(3-metoxipropil)-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida

[001073] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 247, 25 mg, 0,066 mmol) e HATU (30,1 mg, 0,079 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) foi adicionada 3-metoxipropan-1-amina (8,32 μl, 0,079 mmol) e DIPEA (46 μl, 0,263 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para produzir o produto (17 mg, 0,038 mmol, 57%) como um sólido branco. LCMS (2 min PH alto): Rt = 0,97 minutos [MH]+ = 451.

[001074] O seguinte exemplo foi preparado em uma maneira similar ao Exemplo 415 usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com 9 Exemplo 247.

Exemplo 482: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-N-isopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001075] Ao ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Exemplo 336, 91 mg, 0,248 mmol), HATU (113 mg, 0,298 mmol), DIPEA (0,174 ml, 0,993 mmol) e N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. À mistura de reação propan-2-amina (0,064 ml, 0,745 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas e 45 minutos. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A camada orgânica foi secada e concentrada a vácuo, dissolvida em DCM, carregada em um cartucho SiO2 de 10 g e eluída com cicloexano/ acetato de etila (1875%). As frações corretas foram concentradas a vácuo para dar um sólido laranja contendo DMF. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com uma solução a 10% de LiCl em água (duas vezes). A camada orgânica foi secada, concentrada a vácuo para dar o composto do título como um creme sólido. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,80 minutos [MH]+ = 408.

[001076] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 417 usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com O Exemplo 336 (2-cPr) ou Intermediário 323 (2-Me).

Exemplo 492: (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclopropil- N-(2-hidroxietil)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001077] Ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)amino)-2-ciclo- propil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 325, 60 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (DMF) (2 ml) e HATU (88 mg, 0,231 mmol) foi adicionado seguido pelo 2-aminoetanol (12 mg, 0,196 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,515 mmol). A mistura de reação agitada sob N2 na temperatura ambiente por 1,5 dia. A mistura de reação foi concentrada para remover DMF e particionada entre acetato de etila e NaHCO3 sat. (aq.). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e conc. para dar ~ 153 mg do óleo rosa bruto. Este foi purificado pela cromatografia em cartucho SiO2 (25 g, eluindo com 0 a 5% de MeOH/DCM em 330 ml) para dar o produto (40 mg, 0,092 mmol, 60%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 433.

[001078] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 492 usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com o Intermediário 325.

Exemplo 499: (2S,3R,4R)-1-acetil-N-(2-aminoetil)-4-((4-cianofenil)amino) -2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001079] A uma solução de (2-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-cianofenil)- amino)-2-ciclopropil-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamido)etil)- carbamato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 326, 123 mg, 0,231 mmol) em diclorometano (DCM) (5 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente sob N2 por 2,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 2 g (pré-condicionado com MeOH) e eluído com MeOH (30 ml) seguido por NH3 2 M em MeOH (30 ml). As frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para dar o produto (71 mg, 0,165 mmol, 71%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 min Fórmico): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 432.

[001080] Os seguintes exemplos (500 a 505) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 181, usando DIPEA para ligar o fluoreto de heteroarila apropriado ao Intermediário 332 (2-cPr) ou 329 (2-Me).

[001081] Os seguintes exemplos (506 a 510) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 161, usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar a arila apropriada ou haleto de heteroarila ao Intermediário 329.

Exemplo 511: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-metoxipirazin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001082] A um frasco de microonda de 2 a 5 ml, 1-((2S,3R,4R)-4- amino-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 50 mg, 0,191 mmol) e terc- butóxido de sódio (73,3 mg, 0,762 mmol) foram absorvido em tolueno (3 ml). As soluções foram desgaseificadas com N2 e as soluções foram tratadas com Pd2(dba)3 (17,45 mg, 0,019 mmol) e QPhos (13,58 mg, 0,019 mmol). 2-cloro- 3-metoxipirazina (41,3 mg, 0,286 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida em um reator de microonda até 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (2 x 15 ml). Os filtrados combinados foram lavados com solução sat. aquosa de salmoura:água 50:50 (2 x 30 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 155 mg do produto bruto como um sólido laranja/vermelho. Este foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica de 10 g, eluindo com 0 a 40% de acetato de etila/cicloexano. As frações apropriadas foram combinadas, concentradas a vácuo e secadas sob alto vácuo para dar o produto desejado como um sólido laranja (67 mg, 0,181 mmol, 95%) LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,05 minutos [MH]+ = 371.

[001083] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 511 usando Pd2(dba)3, Q-Phos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 332.

[001084] Os seguintes exemplos (517 a 521) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 165, usando NaI e TMSCl para desmetilar o Intermediário 333, 334, 335 ou Exemplo 509, 511.

[001085] Os seguintes exemplos (522 a 529) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 320, usando H2O2 para hidrolisar os Exemplos 502 a 505, 538 ou Intermediários 337 a 339.

Exemplo 530: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3-hidroxipiridin-2- il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001086] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-4-((3- metoxipiridin-2-il)amino)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 336, 50 mg, 0,135 mmol) e iodeto de lítio (362 mg, 2,71 mmol) em NMP (2 ml) foi agitada sob radiação de microonda em um vaso fechado a 200°C por 30 minutos. 1 ml da solução remanescente foi depois purificado pela MDAP (PH alto). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (4,4 mg, 0,012 mmol, 9%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,67 minutos [MH]+ = 356.

[001087] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 530, usando LiI para desmetilar os Exemplos 512, 514 ou 515.

[001088] Os seguintes exemplos (534 a 537) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 249, usando HATU e DIPEA para ligar a amina apropriada com o Intermediário 341.

Exemplo 538: 3-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)pirazino-2-carbonitrila

[001089] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6- fluoro-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 332, 100 mg, 0,381 mmol), 3-cloropirazino-2-carbonitrila (106 mg, 0,762 mmol) e trietilamina (0,106 ml, 0,762 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (2 ml) foi agitada em um vaso fechado no microonda a 200°C por 1,5 hora. A solução foi diluída com acetato de etila (4 ml) e lavada com água (3 x 4 ml). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para dar 270 mg do material bruto. O material foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (3 x 1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). As frações da primeira rodada foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (22 mg, 0,060 mmol, 16%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 1,02 minutos [MH]+ = 366. Exemplo 539: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-4-((6- (piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[001090] Em um frasco de 50 ml, HCl 4 M em 1,4-dioxano (1,07 ml, 4,28 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-((6-(((2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-6-fluoro-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)- piridin-2-il)metil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 342, 76,7 mg, 0,143 mmol) em 1,4-dioxano (3 ml). A solução resultante foi deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para produzir 95,8 mg de goma amarela. Esta goma bruta resultante foi dissolvida em MeOH e carregada em um cartucho SCX de 5 g, lavada com metanol (3 CV) e fluxada com MeOH/NH3 (2 M) (3 CV). As frações de amônia apropriadas foram combinadas e os voláteis removidos sob pressão reduzida para produzir 61,9 mg de goma amarela. Esta goma foi purificada pela MDAP (Fórmico) para dar o produto desejado (40,7 mg, 0,093 mmol, 65%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 438. Exemplo 540: rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-6-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-etil- 3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila

[001091] A um frasco seco sob nitrogênio foi adicionada uma solução de rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-4-il)amino)benzonitrila (para uma preparação ver, Exemplo 219, 10,1 mg, 0,019 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml), seguido pela N,N-diisopropiletilamina (0,034 ml, 0,194 mmol) e cloreto de acetila (6,88 μl, 0,097 mmol). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 45 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com solução 2 M de HCl (2 x 20 ml) e solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio (20 ml). A camada orgânica foi passada em uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para produzir um produto sólido amarelo transparente (7,8 mg, 0,016 mmol, 83%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,89 minutos [MH]+ = 460.

[001092] Os seguintes exemplos (541 a 544) foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário 358 usando KF, 18-crown-6 e DIPEA para ligar o haleto de arila apropriado ao Intermediário 81 ou 357; seguido pela desproteção com TFA como descrito para o exemplo 87.

[001093] Os seguintes exemplos (545 a 550) foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 81 usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado com o Intermediário 81 ou 357; seguido pela desproteção com TFA como descrito para o Exemplo 87.

Exemplos 551a & 551b: 4-(((2R,3S,4S)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-Nmetilbenzamida (551a) & 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroqunolin-4-il)amino)-Nmetilbenzamida (551b)

[001094] rac-4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H- piran-4-il)-3-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)-N-metilbenzamida (para uma preparação ver, Exemplo 178, 90, ~40 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 20 mm eluindo com etanol a 50% em 50% de heptano em uma taxa de fluxo de 17,5 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 9 e 13 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 16 e 20 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar o Enantiômero A (19,5 mg) e o Enantiômero B (22,4 mg) como sólidos brancos. Enantiômero A, Exemplo 551a

[001095] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 50% em heptanos a 1 ml/min - Rt = 8,9 minutos. >99% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 551b

[001096] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com etanol a 10% em heptano (mais 0,2% de isopropilamina) a 1 ml/min - Rt = 13,0 minutos >99% ee pela UV. Exemplo 552: ra c-6-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H- piran-4-il)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)nicotinonitrila

[001097] A um frasco de microonda 6-fluoronicotinonitrila (30,3 mg, 0,248 mmol), rac-1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-6-(tetraidro-2H-piran-4- il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 152, 37,5 mg, 0,124 mmol) e DIPEA (0,065 ml, 0,372 mmol) foram adicionados e a reação aquecida até 200°C em um reator de microonda por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída a 2 ml com metanol e purificado em 2 lotes pela MDAP (Fórmico). As frações limpas de ambas as rodadas foram combinadas e o solvente foi evaporado a vácuo para dar 21 mg do produto como um sólido amarelo. Este foi dissolvido em metanol e conduzido através de uma coluna pré equilibrada com -NH2 (5 g) de modo a formar a base livre. O metanol foi evaporado a vácuo para dar 17 mg do produto. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 553: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((5-metilpirazin- 2-il)amino)-6-(tetraidro-2H-piran-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[001098] A rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4- il)-3-metil-4-((5-metilpirazin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 179, 46 mg, 0,110 mmol) foi absorvida em etanol (5 ml) e a reação foi hidrogenada usando o cubo H (ajustes: 25°C, 1 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. A reação foi concentrada e secada para dar o produto. Este foi ainda purificado usando uma MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi concentrada para dar o produto (5 mg, 0,012 mmol, 11%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,92 minutos [MH]+ = 421. Exemplo 554: 1-((rac-2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-((S)-3-metil- piperazin-1-il)-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[001099] A uma solução agitada de 4-((rac-2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin- 6-il)-2-metilpiperazino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 343, 18 mg, 0,034 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) sob nitrogênio foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX SPE de 1 g, que foi pré equilibrado com metanol. A coluna foi primeiro eluída com metanol em uma fração e depois o produto foi eluído em uma fração separada com NH3 2 M em metanol. A fração apropriada foi concentrada a vácuo para produzir o produto. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (1,5 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 435. Exemplo 555: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001100] Um frasco de microonda de 0,5 a 2 ml foi evacuado e retroenchido com nitrogênio. 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 345, 95 mg, 0,291 mmol) em N-metil-2- pirrolidona (NMP) (1,6 ml) foi depois adicionado. A este foi adicionada 2- fluoropirimidina (57,1 mg, 0,582 mmol) e DIPEA (0,152 ml, 0,873 mmol) e a solução resultante depois aquecida em um reator de microonda até 150°C por 30 minutos Depois de 45 minutos, depois de 30 minutos e finalmente 30 minutos a 170°C. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de lã de algodão diretamente em dois frascos de LCMS e foi depois purificado por 2 x MDAP (Fórmico). Nem toda da amostra bruta foi injetada pela máquina de modo que mais dois MDAPs (Fórmico) foram conduzidos. Todas as frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um sólido cristalino branco amarelado (57 mg, 0,141 mmol, 48%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,91 minutos [MH]+ = 405. Exemplo 556: 1-((26,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(2-hidroxietóxi)-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001101] A um vaso de reação 1-((2S,3R,4R)-6-(2-((terc-butildimetil- silil)óxi)etóxi)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 348, 43 mg, 0,084 mmol) em tetraidrofurano (THF) (9 ml) foi adicionada. A solução foi esfriada até 0°C e TBAF (1 M em THF) (0,337 ml, 0,337 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar e aquecer até a temperatura ambiente por 60 minutos. A solução de reação foi vertida em água (10 ml) e a fase aquosa extraída com DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (25 ml) e secados através de uma frita hidrofóbica. A solução resultante foi concentrada a vácuo para dar 53 mg do produto bruto como uma goma laranja. A amostra foi dissolvida em 1:1 DMSO:metanol (1,5 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto (12 mg, 0,030 mmol, 36%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,74 minutos [MH]+ = 397. Exemplo 557: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol- 4-il)-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[001102] O 2-cloro-4-metilpirimidina (200 mg 1,556 mmol), 18-crown- 6 (586 mg, 1,556 mmol) e fluoreto de potássio (108 mg, 1,867 mmol) foram colocados em suspensão em N-metil-2-pirrolidona (NMP) (5 ml) e irradiados em um microonda a 200°C por 1 hora. A reação foi tratada com 1- ((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6-(1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il)-3- metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 350, 85 mg, 0,231 mmol) e DIPEA (0,136 ml, 0,778 mmol) e foi irradiada em um microonda a 180°C por 30 minutos. A reação foi particionada entre 10% de LiCl (aq) e EtOAc, a camada orgânica foi secada usando uma frita hidrofóbica e concentrada até uma goma, esta goma foi purificada usando MDAP (Fórmico). A fração apropriada foi concentrada e eluída através de uma SPE de NH2 (1 g) com MeOH, o eluente foi concentrado e secado para dar o produto (5 mg, 10,86 μmol, 1%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,83 minutos [MH]+ = 461.

[001103] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 557 usando Pd2(dba)3, DavePhos e NaOtBu para ligar o haleto de arila apropriado com Intermediário 352.

Exemplo 564: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol- 4-il)-3-metil-4-(piridin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001104] A um vaso de reação 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-((terc-butil- dimetilsilil)óxi)etil)-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil-3-metil-4-(piridin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 355, 70 mg, 0,128 mmol) em tetraidrofurano (THF) (3 ml) foi adicionado. A solução foi esfriada até 0°C e TBAF (1 M em THF) (0,513 ml, 0,513 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar e aquecer até a temperatura ambiente sob N2 por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e DCM (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com DCM (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrada para dar ~79 mg de resíduo bruto rosa. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (cartucho de 25 g, eluindo com 0 a 10% de metanol/DCM em 330 ml, seguido por 10 a 20% de metanol/DCM em 170 ml) para dar o produto (46 mg, 0,107 mmol, 83%) como um óleo incolor. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 432. Exemplo 565: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-acetil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-2,3- dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[001105] Uma amostra de 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 359, 22,3 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em diclorometano (DCM) (1 ml) e colocado em um frasco seco sob nitrogênio. A este foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,080 ml, 0,456 mmol), seguida pelo cloreto de acetila (0,016 ml, 0,228 mmol). A mistura foi deixada agitar por 90 minutos. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 2 M aquoso (2 x 20 ml) seguido pela solução saturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (2 x 20 ml). A camada orgânica foi depois passada através de uma frita hidrofóbica, coletada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e purificado pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (4,8 mg, 9,96 μmol, 22%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 434. Exemplo 566: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetraidropiridin- 4-il)-2,3-dimetil4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[001106] Um frasco seco sob nitrogênio foi carregado com uma amostra de 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-6-(1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 359, 34,2 mg, 0,087 mmol), que foi depois dissolvida em diclorometano (DCM) (1 ml). A esta solução agitada foi adicionado 2-bromoetanol (0,015 ml, 0,218 mmol) e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, absorvida em diclorometano e carregada em uma coluna cintilante em sílica de 10 g e eluída pela cromatografia de gel de sílica cintilante, eluindo em 6% a 10% de NH3 2 M/MeOH em diclorometano. As frações mais puras foram combinadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro amarelo claro (11,1 mg, 0,024 mmol, 28%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,57 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 567: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)- rac-6-((tetraidrofuran-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001107] A um frasco de microonda de 10 ml a 20 ml foram adicionados 2-cloro-4-metilpirimidina (127 mg, 0,986 mmol), fluoreto de potássio (86 mg, 1,478 mmol) e 18-crown-6 (130 mg, 0,493 mmol), seguidos por uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2,3-dimetil-rac-6- ((tetraidrofuran-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 363, 100 mg, 0,329 mmol) e DIPEA (0,287 ml, 1,643 mmol) em sulfóxido de dimetila (DMSO) (5 ml). O vaso de reação foi selado e aquecido até 160°C por 4 horas. A mistura de reação foi particionada entre éter dietílico (25 ml) e água (25 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico (2 x 25 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 189 mg do produto bruto como um óleo laranja. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g) eluindo com 50 a 100% de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 46 mg do produto desejado (46 mg, 0,116 mmol, 35%) como um sólido amarelo. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 397. Exemplo 568: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-rac-6-((tetraidrofuran-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona

[001108] A um vaso de reação 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3- metil-rac-6-((tetraidrofuran-3-il)óxi)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 366, 184 mg, 0,557 mmol), 2-bromo- 4-metilpirimidina (193 mg, 1,114 mmol) e terc-butóxido de sódio (268 mg, 2,78 mmol) foram adicionados em 1,4-dioxano (10 ml). Esta solução foi tratada com Pd2(dba)3 (76 mg, 0,084 mmol) e DavePhos (43,8 mg, 0,111 mmol) e deixada agitar a 100°C por 3 horas. Mais 2-bromo-4-metilpirimidina (150 mg, 0,867 mmol), DavePhose (43 mg, 0,109 mmol) e Pd2(dba)3 (78 mg, 0,085 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar por 1 hora. Pd2(dba)3 (670 mg, 0,732 mmol) e DavePhos (40 mg, 0,102 mmol) foram adicionados e a reação deixada agitar a 100°C por 19 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o celite lavado com acetato de etila (15 ml). Os filtrados combinados foram lavados com NaHCO3 sat. aq. (2 x 25 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e concentrada a vácuo para dar 592 mg do produto bruto como uma goma marrom. Esta foi purificada pela cromatografia em SiO2 (25 g, eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano). As frações contendo produto foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 90 mg do produto como uma goma marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (1 ml) e (47 mg, 0,111 mmol, 20%) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,95 minutos [MH]+ = 423. Exemplo 569: 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona, cloridreto

[001109] A um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 367, 119 mg, 0,248 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) foi adicionado TFA (300 μl, 3,89 mmol) e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para produzir um óleo marrom. Este foi dissolvido em metanol e carregado em um cartucho SCX (5 g). O mesmo foi eluído com metanol (3 CVs) e o produto eluído como base livre com amônia 2 M em metanol. O filtrado das frações de amônia foi concentrado a vácuo para produzir um óleo amarelo. Este foi absorvido em DMSO/MeOH (1:1, 1,8 ml) e purificado pela MDAP (HpH) As frações foram combinadas juntas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um vidro amarelo claro (75 mg, 0,197 mmol, 80%). 45 mg da amostra foi usada na química subsequente mais 30 mg foram absorvidos em diclorometano (DCM) (1,0 ml) em um frasco. HCl (1 M em Et2O) (79 μl, 0,079 mmol) foi adicionado e a amostra sonicada por 2 minutos e deixada agitar por 15 minutos antes que os solventes fossem removidos sob uma corrente de nitrogênio e a amostra ainda secada a vácuo para produzir o sal de HCl desejado (35,2 mg, 0,084 mmol, 34%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,53 minutos [MH]+ = 381. Exemplo 570: 1-((2S,3R,4R)-6-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-2,3- dimetil-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001110] Um frasco seco sob nitrogênio foi carregado com uma amostra de 1-((2S,3R,4R)-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4- diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver o Exemplo 569, 20 mg, 0,053 mmol), que foi depois dissolvido em diclorometano (DCM) (2 ml). A esta solução agitada foi adicionado 2-bromoetanol (0,019 ml, 0,263 mmol) e a mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 72 horas. Mais 2- bromoetanol (0,019 ml, 0,263 mmol) foi adicionado e a reação agitada por um adicional de 5 horas. Trietilamina (0,073 ml, 0,526 mmol) foi adicionada (a solução virou para amarelo) e a reação agitada por 24 horas. A mistura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de sílica cintilante de 10 g e eluída pela cromatografia de gel de sílica cintilante, eluindo em 0% a 50% (20% (NH3 2 M/MeOH) em diclorometano) em DCM. As frações apropriadas foram coletadas e combinadas para produzir o produto como um sólido branco (42 mg). Este foi absorvido em 1:1 MeOH/DMSO (0,9 ml) e purificado pela MDAP (HpH). A fração apropriada foi coletada e concentrada a vácuo para produzir o produto desejado como um óleo incolor (14,7 mg, 0,035 mmol, 66%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,52 minutos [MH]+ = 425. Exemplo 571: 4-(((2S,3R,4R)-1-acetil-2,3-dimetil-6-(piperazin-1-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-4-il)amino)benzamida

[001111] 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-4-((4-carbamoilfenil)amino)-2,3-di- metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 370, 52 mg, 0,100 mmol) foi absorvido em DCM (5 ml). O ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,298 mmol) foi adicionado e a reação deixada agitar por 1 hora na temperatura ambiente. Mais ácido trifluoroacético (0,1 ml, 1,298 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar por 16 horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi concentrada a vácuo depois reabsorvido em DCM (5 ml) e concentrada a vácuo para dar o produto bruto como um óleo incolor. Este foi reabsorvido em metanol e purificado pela SPE em ácido sulfônico (SCX) de 5 g usando um sequencial de solventes de metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar 35 mg do produto desejado como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,54 minutos [MH]+ = 422. Exemplo 572: 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-1-metilpiperazin-2-ona

[001112] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 165 mg, 0,411 mmol), 1-metilpiperazin-2- ona, cloridreto (124 mg, 0,822 mmol), DavePhos (16,18 mg, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (18,83 mg, 0,021 mmol) e terc-butóxido de sódio (158 mg, 1,645 mmol) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada sob nitrogênio a 90°C por 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e a mistura remanescente foi dissolvida em 1,4-dioxano (5 ml). 1- metilpiperazin-2-ona, cloridreto (124 mg, 0,822 mmol), DavePhos (16,18 mg, 0,041 mmol), Pd2(dba)3 (18,83 mg, 0,021 mmol) e terc-butóxido de sódio (158 mg, 1,645 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida sob nitrogênio a 90°C por um adicional de 16 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e enxaguada com acetato de etila. O solvente foi evaporado a vácuo e o bruto foi redissolvido em DCM. Esta solução foi aplicada a um cartucho de sílica de 50 g e purificada em um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em cicloexano em 12 CVs. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas a vácuo para dar o produto (34 mg, 0,078 mmol, 19%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,72 minutos [MH]+ = 435. Exemplo 573: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4-(pirimidin- 2-ilamino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H) -il) etanona

[001113] A uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 376, 51 mg, 0,103 mmol) em diclorometano (DCM) (4 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho de SCX de 2 g (pré-condicionado com MeOH) e eluída com MeOH (30 ml) seguida pelo NH3 2 M em MeOH (30ml). As frações de amônia foram combinadas e concentradas para dar o produto (39 mg, 0,099 mmol, 96%) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 395. Exemplo 574: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6- (1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001114] A uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-etil-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 377, 346 mg, 0,704 mmol) em diclorometano (DCM) (4 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12,98 mmol) e a mistura de reação agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura de reação virou para cor laranja escura na adição de TFA. A mistura de reação foi concentrada e carregada em um cartucho SCX de 2 g (pré-condicionado com MeOH) e eluída com MeOH (30 m) seguida pelo NH3 2 M em MeOH (30 ml). As frações de amônia contendo produto foram combinadas e concentradas para dar o produto (219 mg, 0,559 mmol, 79%) como uma sólido espumoso amarela claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 392. Exemplo 575: 1-((2S,3R,4R)-2-etil-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona

[001115] A uma solução de 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 574, 66 mg, 0,169 mmol) em diclorometano (DCM) (2 ml) foi adicionado 2-bromoetanol (0,036 ml, 0,506 mmol) às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi concentrada para dar ~ 150 mg do resíduo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (10 g) eluindo com 0 a 20% de metanol/DCM em 120 ml até o produto (31 mg, 0,071 mmol, 42% de rendimento) como um sólido amarelo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,59 minutos [MH]+ = 436. Exemplo 576: 1-((2S,3R,4R)-6-(1-acetil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-2- etil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001116] A uma solução de 1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-6-(1,2,3,6-tetraidropiridin4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 574, 30 mg, 0,077 mmol) em diclorometano (DCM) (2 ml) foi adicionado DIPEA (0,027 ml, 0,153 mmol) seguido pelo cloreto de acetila (6,54 μl, 0,092 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml). A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM e H2O. HCl 2 M aq. foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi depois lavada com solução sat. de NaHCO3 secada (Na2SO4) e concentrada para dar 45 mg do resíduo bruto. Este foi purificado pela MDAP (Fórmico). As frações contendo o produto foram particionadas entre a solução sat. de NaHCO3 (10 ml) e DCM (30 ml). A camada orgânica foi separada, secada (Na2SO4) e concentrada para dar o produto (18 mg, 0,042 mmol, 54%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,78 minutos [MH]+ = 434. Exemplo 577: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino) -6-(1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001117] Um frasco sob nitrogênio foi carregado com uma amostra de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 378, 295,2 mg, 0,586 mmol). O material foi dissolvido em diclorometano (DCM) (12 ml) e a esta solução foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml, 38,9 mmol). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por ~ 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol e carregado em um cartucho SPE SCX-2 de 10 g, que foi pré-úmido com metanol. A coluna foi lavada com 2CVs de metanol e o produto foi depois eluído em 2CVs de amônia metanólica 2 M. As frações foram analisadas pela TLC e as frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro amarelo transparente (179,4 mg, 0,422 mmol, 72%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 404. Exemplo 578: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1-(2-hidroxietil)-1,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il)etanona

[001118] A um frasco sob nitrogênio foi adicionado uma amostra de 1- ((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-6-(1,2,3,6- etraidro- piridin-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 577, 50 mg, 0,124 mmol), que foi dissolvido em diclorometano (DCM) (1 ml). A solução foi agitada à mesma foi adicionado 2-bromoetanol (0,018 ml, 0,248 mmol). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano, carregado em uma coluna de sílica de 10 g e a mistura foi purificada pela cromatografia de gel de sílica cintilante - o produto eluindo em 7,5% a 12,5% de amônia metanólica 2 M / diclorometano. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir um vidro incolor. Um pouco de material de partida permaneceu de modo que a amostra foi dissolvida em diclorometano (DCM) (1 ml) e depois a esta solução foi adicionada DIPEA (0,043 ml, 0,248 mmol), seguida pelo 2bromoetanol (0,018 ml, 0,248 mmol). A mistura foi deixada agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (14,3 mg, 0,030 mmol, 25%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,61 minutos [MH]+ = 448. Exemplo 579: 1-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazin-2-ona

[001119] Uma solução de 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil- 4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)-3-oxopiperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 379, 40 mg, 0,077 mmol) e HCl 4 M em dioxano (1 ml, 4,00 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) foi agitada em um vaso fechado na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob uma corrente de nitrogênio e o material foi dissolvido em MeOH (2 ml). Esta solução foi aplicada a um cartucho SCX de 2 g que foi pré-equilibrado com MeOH (2 ml). O cartucho foi lavado com MeOH (4 ml) e NH3 em MeOH (2 M, 4 ml). A lavagem com amônia foi concentrada a vácuo para produzir o produto (23 mg, 0,055 mmol, 71%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,54 minutos [MH]+ = 421. Exemplo 580: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(piperazin-1-il)-4- (pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin- 1(2H)-il) etanona

[001120] Um frasco contendo 4-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (para uma preparação ver, Intermediário 380, 16,1 mg, 0,032 mmol) foi evacuado e retroenchido com nitrogênio. A amostra foi dissolvida em diclorometano (DCM) (1 ml) e depois a esta solução foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente sob nitrogênio por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol e carregado em um cartucho SCX-2 SPE 2 g, que foi pré-úmido com metanol. A coluna foi lavada com metanol e depois o produto foi eluído com uma solução 2 M de amônia em metanol. As frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificado pela MDAP (Hph). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (8,1 mg). LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,73 minutos [MH]+ = 407. Exemplo 581: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-4- (pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001121] 1-((2S,3R,4R)-6-bromo-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 371, 106 mg, 0,264 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila, carbonato de potássio (110 mg, 0,792 mmol) e PdCl2P(Ph3)2 (37 mg, 0,053 mmol) foram combinados em uma mistura de 1,4-dioxano (3 ml) e água (1 ml) e aquecidos no reator de microonda a 120°C por 40 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada (Na2SO4) e concentrada para dar ~ 159 mg do resíduo amarelo bruto. Este foi purificado pela cromatografia em SiO2 (25 g) eluindo com 0 a 10% de metanol/DCM em 330 ml para dar uma mistura de produtos. As frações contendo o produto desejado foram combinadas para dar 126 mg de óleo amarelo bruto.

[001122] Este foi repurificado pela cromatografia em SiO2 (25 g) eluindo com 0 a 100% de acetato de etila/cicloexano em 330 ml depois 100% de acetato de etila para eluir o produto desejado para dar o produto (36 mg, 0,093 mmol, 35%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 389. Exemplo 582: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2- il)amino)-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001123] A 1-((2S,3R,4R)-6-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-2-ciclopropil- 3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 383, 133 mg, 0,270 mmol) foi absorvida em etanol (10 ml), tratada com Pd a 10%/C (13 mg, 0,012 mmol) e deixada agitar sob uma atmosfera de hidrogênio por 17 horas - nenhuma reação. A reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador e o filtrado concentrado para dar um óleo incolor. Este óleo foi absorvido em EtOH (5 ml) e foi hidrogenado usando o cubo H (ajustes: 50°C, 20 bar, taxa de fluxo de 1 ml/min) e CatCart 30 de Pd a 10%/C como o catalisador. O composto foi ciclado através do cubo H por 3 horas - nenhuma reação. A reação foi concentrada até uma goma. Esta goma foi redissolvida em etanol (10 ml) e tratada com ácido fórmico (1 ml, 26,1 mmol) e Pd a 10%/C (13 mg, 0,012 mmol) e deixada agitar a 80°C por 4 dias. A reação foi filtrada através de celite para remover o catalisador e o filtrado concentrado e secado para dar um óleo amarelo. Este óleo foi purificado usando uma MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o produto (13 mg, 0,032 mmol, 12%) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 403. Exemplo 583: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3-metil-4-(pirimidin- 2-ilamino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H) -il) etanona

[001124] Uma mistura de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-6- metóxi-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 386, 122 mg, 0,445 mmol), 18-crown-6 (58,6 mg, 0,222 mmol), fluoreto de potássio (38,6 mg, 0,665 mmol), 2-fluoropirimidina (48,0 mg, 0,489 mmol) e DIPEA (0,132 ml, 0,756 mmol) foi colocada em suspensão em DMSO anidro (1 ml). A mistura foi agitada sob nitrogênio a 140°C por 16 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente„ diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 ml) e secadas em uma frita hidrofóbica. O solvente foi evaporado a vácuo para dar um sólido marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (5 mg) como um sólido marrom. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,86 minutos [MH]+ = 353. Exemplo 584: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidróxi-3-metil-4-(pirimidin- 2-ilamino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H) -il) etanona

[001125] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-metóxi-3- metil-4-(pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 583, 210,4 mg, 0,597 mmol) em diclorometano (DCM) (5 ml) foi esfriada até 0°C e colocada sob nitrogênio. Tribrometo de boro (1 M em DCM) (0,071 ml, 0,746 mmol) foi adicionado à mistura e a reação deixada na temperatura ambiente por 16 horas. Mais tribrometo de boro (1 M em DCM) (0,566 ml, 5,99 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura deixada agitar na temperatura ambiente por 16 horas. Gelo e acetato de etila (20 ml) foram adicionados e a solução foi lavada com água (15 ml) e Na2CO3 sat. (15 ml). A camada orgânica foi secada através de uma frita hidrofóbica e evaporada a vácuo para dar o produto bruto como um óleo marrom. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (54,3 mg) como um sólido branco. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 339. Exemplo 585: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(2-hidroxietóxi)-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001126] 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-hidróxi-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Exemplo 584, 20 mg, 0,059 mmol) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (DMF) (0,6 ml) e tratada com 2-bromoetanol (4,54 μl, 0,064 mmol) e carbonato de potássio (10 mg, 0,072 mmol). A mistura homogênea foi agitada a 100°C por 2,5 dias. A reação foi incompleta de modo que mais 2- bromoetanol (4,54 μl, 0,064 mmol) foi adicionado e o aquecimento foi continuado por um adicional de 5 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DMSO/MeCN 1:1 e a purificação foi empreendida usando MDAP (Fórmico). As frações coletadas foram concentradas a vácuo para deixar o produto desejado como um sólido branco (15 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,69 minutos [MH]+ = 383. Exemplo 586: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino) -3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001127] Uma solução de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 387, 100 mg, 0,409 mmol), 2-fluoropirimidina (48,2 mg, 0,491 mmol) e DIPEA (0,143 ml, 0,819 mmol) em sulfóxido de dimetila anidro (DMSO) (2 ml) foi aquecida a 140°C por 19 horas sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 10 ml) antes de ser secada com Na2SO4 anidro. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto (141 mg) como um óleo laranja. O resíduo foi carregado em um cartucho de sílica SNAP de 25 g em DCM, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com: 0 a 100% de EtOAc em cicloexano (10 CV). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido como um óleo amarelo (69 mg). A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 1 ml e purificada pela MDAP (Fórmico). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (39 mg). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,85 minutos [MH]+ = 323. Exemplo 587: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)- amino)-3,4-diidroq uinolin- 1(2H)-il) etanona

[001128] Uma mistura de 1-((2S,3R,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil- 3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 387, 0,3 g, 1,228 mmol), 2-bromo-6-metilpiridina (0,280 ml, 2,456 mmol), DavePhos (0,048 g, 0,123 mmol), Pd2(dba)3 (0,112 g, 0,123 mmol) e terc- butóxido de sódio (0,236 g, 2,456 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) foi aquecida sob nitrogênio a 100°C por 2 horas. A reação foi interrompida depois de 80 minutos e deixada durante o final de semana. A mistura de reação foi depois aquecida até 100°C por 4 horas. Em seguida, outras quantidades de 2-bromo- 6-metilpiridina (0,280 ml, 2,456 mmol), DavePhos (0,048 g, 0,123 mmol), Pd2(dba)3 (0,169 g, 0,184 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,307 g, 3,19 mmol) foram adicionadas e a reação foi aquecida até 100°C, com agitação, sob nitrogênio por 30 horas. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de um cartucho de celite de 10 g, lavanda com acetato de etila (3 x 20 ml). O filtrado combinado (marrom escuro/vermelho) foi evaporado a vácuo e o resíduo foi carregado em cartucho de sílica de 25 g em DCM, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com: 0 a 50% de EtOAc/DCM (10 CV). As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto bruto como um resíduo laranja, 140 mg. A amostra foi dissolvida em MeOH:DMSO 1:1 (3 injeções x 1 ml) e purificada pela MDAP (Fórmico). As frações apropriadas foram combinadas e o solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido como o sal do ácido fórmico (111 mg). A amostra foi carregada em metanol e purificada pelo ácido sulfônico usando SPE (SCX) 2 g um sequencial de solventes metanol, amônia 2 M/metanol. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas a vácuo para dar o produto requerido como a base livre como um óleo incolor. O óleo foi redissolvido em MeOH e depois evaporado na unidade de sopro antes de ser secado ainda na estufa a vácuo. O produto foi secado por congelamento para dar o produto desejado (68 mg, 0,203 mmol, 17%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,66 minutos [MH]+ = 336. Exemplo 588: 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-6-(1H-imidazol-2-il)-3-metil-4- (pirimidin-2-ilamino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona

[001129] 1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2-ilamino)- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 388, 51 mg, 0,114 mmol), 2- bromo-1H-imidazol (33,4 mg, 0,227 mmol), carbonato de potássio (47,2 mg, 0,341 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (15,97 mg, 0,023 mmol) foram combinados em uma mistura de 1,4-dioxano (2 ml) e água (0,667 ml) e aquecidos no reator de microonda a 120°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (25 ml) e água (25 ml). A mistura foi conduzida através de um cartucho de celite de 2,5 g e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos foram secados passando-os através de uma frita hidrofóbica e o solvente evaporado a vácuo para dar o bruto (86 mg). A purificação foi empreendida pela cromatografia de coluna cintilante. O material bruto foi carregado em uma coluna de sílica de 10 g e eluído usando um sistema de graduação de solvente de 0 a 15% de metanol em DCM. As frações apropriadas foram combinadas e o solvente removido a vácuo para dar o produto (15,5 mg) como um óleo claro. LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,56 minutos [MH]+ = 389.

[001130] Os seguintes exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo 588 usando PdCl2(PPh3)2 e K2CO3 para ligar a apropriado haleto de heteroarila com o Intermediário 388.

Exemplo 591: acetato de rac-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4- (fenilamino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-3-il)metila

[001131] O cloreto de acetila (0,300 ml, 4,22 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de rac-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-4-(fenilarnino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-3-il)metanol (para uma preparação ver, Intermediário 390, 591 mg, 2,008 mmol) e DIPEA (1,052 ml, 6,02 mmol) em diclorometano (DCM) (10 ml). A solução resultante foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada a vácuo até um óleo amarelo. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído com cicloexano:EtOAc (5 a 25%). As frações contendo produto foram evaporadas a vácuo até um sólido branco (549 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 1,12 minutos [MH]+ = 379. Exemplo 592: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-(hidroximetil)-4- (fenilamino) -3,4-diidroq uinolin-1(2H)-il)etanona

[001132] Carbonato de potássio (203 mg, 1,468 mmol) foi adicionado a uma solução de acetato de rac-((2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-4-(fenil- amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-3-il)etila (para uma preparação ver, Exemplo 591, 505 mg, 1,334 mmol) em uma mistura de tetraidrofurano (THF) (5 ml), metanol (10 ml) e água (1 ml) a 60°C. A suspensão resultante foi agitada por 3 horas e deixada agitar durante o final de semana. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica lavada (l x salmoura), secada em MgSO4 e evaporada a vácuo até um óleo incolor. O resíduo foi dissolvido em DCM, carregado em uma coluna de sílica de 25 g e eluído com cicloexano:EtOAc (5 a 50%). As frações contendo produto foram evaporadas para dar o produto como um sólido branco (203 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 1,03 minutos [MH]+ = 337. Exemplo 593: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-metóxi-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001133] A uma solução de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil- 7-metóxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino- 6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 394, 82 mg, 0,200 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (1,5 ml) foi adicionado HATU (84 mg, 0,220 mmol) seguido pelo DIPEA (0,070 ml, 0,400 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 15 minutos. Cloreto de amônio (21,37 mg, 0,400 mmol) foi depois adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora. A mistura de reação foi diluída até 1,8 ml e separada igualmente entre 2 frascos. Os frascos foram purificados pela MDAP (HpH), as frações apropriadas foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como um vidro creme (64 mg, 0,156 mmol, 78%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,67 minutos [MH]+ = 410. Exemplo 594: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-hidróxi-3-metil-4- ((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001134] A uma solução de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7- metóxi-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxamida (para uma preparação ver, Exemplo 593, 20 mg, 0,049 mmol) em diclorometano (DCM) (1 ml) a 0°C foi adicionado tribrometo de boro (1M em diclorometano) (0,488 ml, 0,488 mmol). Uma suspensão imediatamente formou-se. A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 74 horas, tempo durante o qual o solvente evaporou. A reação foi diluída com DCM e metanol (0,198 ml, 4,88 mmol) e a solução resultante concentrada a vácuo. Mais metanol (0,198 ml, 4,88 mmol) foi adicionado e a amostra evaporada a vácuo uma vez mais. O sólido resultante foi absorvido em DCM com uma quantidade pequena de MeOH e adicionado a uma coluna de sílica (10 g) e purificado pela purificação em coluna cintilante, eluindo com 0 a 25% (20% de MeOH/DCM)/DCM. Uma impureza de elução final foi observada, portanto as frações mais puras foram coletadas e concentradas a vácuo para produzir o produto desejado como uma goma branca (6,1 mg, 0,015 mmol, 32%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,70 minutos [MH]+ = 396. Exemplo 595: (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7-fluoro-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6-carboxamida

[001135] A uma solução de ácido (2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-7- fluoro-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidroquinolino-6- carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 399, 19,7 mg, 0,049 mmol) em N,N-Dimetilformamida (DMF) (0,7 ml) foi adicionado HATU (28,2 mg, 0,074 mmol) seguido pelo DIPEA (0,026 ml, 0,148 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente sob N2 por 15 minutos. Cloreto de amônio (7,93 mg, 0,148 mmol) foi depois adicionado e a reação agitada por ~ 1 hora. A mistura de reação foi purificada diretamente pela MDAP (HpH) para produzir um óleo incolor (15,2 mg, 0,038 mmol, 77%). LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,75 minutos [MH]+ = 399. Exemplos 596a & 596b: 1-((2R,3S,4S)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (596a) & 1-((2S,3R,4R)-2- etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2-il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)- il)etanona (596b)

[001136] rac-1-((2S,3R,4R)-2-etil-3-metil-4-((6-metilpiridin-2- il)amino)-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)etanona (para uma preparação ver, Intermediário 407, ~ 18 mg) foi submetida à separação quiral em seus enantiômeros (A e B) usando uma coluna Chiralpak AS de 250 x 20 mm eluindo com 20% de etanol em 80% de heptano em uma taxa de fluxo de 20 ml/min. Pico 1/Enantiômero A as frações foram coletadas entre 4 e 6 minutos. Pico 2/Enantiômero B as frações foram coletadas entre 6 e 10 minutos. As soluções de fração foram combinadas depois evaporadas até a secura para dar Enantiômero A (11 mg) e Enantiômero B (11 mg) como sólido brancos. Enantiômero A, Exemplo 596a

[001137] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak AS de 250 x 4,6 mm eluindo com 20% de etanol em heptano a 1 ml/min - Rt = 4,6 minutos. 97% ee pela UV. Enantiômero B, Exemplo 596b

[001138] HPLC analítica quiral usando uma coluna Chiralpak IC de 250 x 4,6 mm eluindo com 20% de etanol em heptano a 1 ml/min - Rt = 7,6 minutos > 99% ee pela UV. Exemplo 597: rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin- 2-ilamino)-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxamida

[001139] HATU (118 mg, 0,310 mmol), DIPEA (0,226 ml, 1,293 mmol) e cloreto de amônio (41,5 mg, 0,776 mmol) foram adicionados a uma solução de ácido rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-(pirimidin-2- ilamino)-1,2,3,4-tetraidro-1,7-naftiridino-6-carboxílico (para uma preparação ver, Intermediário 413, 95 mg, 0,259 mmol) em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar um resíduo verde (285 mg). O resíduo foi carregado em cartucho de sílica de 25 g, purificado pela cromatografia de coluna, eluindo com 0 a 8% de NH3(2 M em MeOH) em DCM (20 CV). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto bruto (128 mg). O resíduo foi absorvido em MeOH:DMSO 1:1 (2 x 1 ml) e purificado pela MDAP (HpH). O solvente foi evaporado a vácuo para dar o produto requerido (55 mg) como um sólido branco amarelado. LCMS (2 minutos HpH): Rt = 0,71 minutos [MH]+ = 367. Exemplo 598a & 598b: rac-1-((2S,3R,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4- metilpirimidin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (598a) & rac-14(2,3,4 desconhecido)-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metil- pirimidin-2-il)amino)-3,4-diidro-1,6-naftiridin-1(2H)-il)etanona (598b)

[001140] O trifluorometanossulfonato de rac-(2S,3R,4R)-1-acetil-2- ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetraidro-1,6- naftiridin-5-ila composto com trifluorometanossulfonato de (2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4-tetra- hidro-1,6-naftiridin-7-ila (1:1) (para uma preparação ver, Intermediário 419, 130 mg, 0,134 mmol) foi absorvido em N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml) e foi tratado com PdCl2(dppf) (19,59 mg, 0,027 mmol), trietilamina (0,075 ml, 0,536 mmol) e ácido fórmico (0,021 ml, 0,536 mmol) a reação foi deixada agitar a 60°C sob nitrogênio por 16 horas. A reação foi tratada com mais PdCl2(dppf) (19,59 mg, 0,027 mmol) e ácido fórmico (0,021 ml, 0,536 mmol) e deixado agitar a 60°C sob nitrogênio por 3 dias. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi aplicada diretamente a um (MeOH) SCX SPE pré-condicionado (5 g) elução: MeOH e NH3 2 M /MeOH a fração de amônia foi concentrada até um óleo marrom, este óleo foi purificado usando uma MDAP (HpH). Dois picos principais foram coletados; as frações apropriadas foram somadas e concentradas para dar o que foi acreditado ser o produto desejado (Exemplo 598a, 1° isômero de elução) (11 mg) & um segundo produto (Exemplo 598b 2° isômero de elução) que teve uma estereoquímica relativa desconhecida porém alternativa (16 mg).

[001141] Isômero 1: LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,60 minutos [MH]+ = 338.

[001142] Isômero 2: LCMS (2 minutos Fórmico): Rt = 0,62 minutos [MH]+ = 338. Exemplo 599: rac-1-((2S,3S,4R)-2-ciclopropil-3-metil-4-(fenilamino)-3,4- diidroguinolin 1(2H)-il)etanona

[001143] Bromobenzeno (0,037 ml, 0,356 mmol) e terc-butóxido de sódio (52,5 mg, 0,546 mmol) foram adicionados a uma solução de rac-1- ((2S,3S,4R)-4-amino-2-ciclopropil-3-metil-3,4-diidroquinolin-1(2H)-il)- etanona (para uma preparação ver, Intermediário 422, 58 mg, 0,237 mmol) em tolueno (3 ml). A solução resultante desgaseificada a vácuo sob N2, Pd(QPhos)2 (18,13 mg, 0,012 mmol) adicionado, a reação desgaseificada a vácuo sob N2 e aquecida até 50°C sob N2 por 4 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada diretamente em uma coluna de sílica de 10 g e eluída com cicloexano:EtOAc (0 a 25%). As frações contendo produto foram evaporadas a vácuo até um sólido marrom claro (48 mg). LCMS (2 minutos TFA): Rt = 1,19 minutos [MH]+ = 321. Métodos de Teste Biológico

[001144] Os compostos da fórmula (I) podem ser testados em um ou mais dos seguintes ensaios: Ensaio de Transferência de Energia de Ressonância de Fluorescência Resolvida com o Tempo (TR-FRET)

[001145] A ligação foi avaliada usando um ensaio de ligação de transferência de energia de ressonância fluorescente resolvida com o tempo. Isto utiliza um rótulo de purificação 6 His no terminal N das proteínas como um epítopo para um anticorpo anti-6 His rotulado com quelato de Európio (PerkinElmer AD0111) que permite a ligação do Európio às proteínas que atuam como o fluoróforo doador. Uma molécula pequena, aglutinante de alta afinidade dos bromodomínios BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT foi rotulada com Alexa Fluor647 (Composto de Referência X) e isto atua como o aceitador no par FRET. Composto de Referência X: 4-((Z)-3-(6-((5-(2-((4S)-6-(4-clorofenil)-8- metóxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin-4-il)- acetamido)pentil)amino)-6-oxoexil)-2-((2E,4E)-5-(3,3-dimetil-5-sulfo-1-(4- sulfobutil)-3H-indol-1-ium-2-il)penta-2,4-dien-1-ilideno)-3-metil-5- sulfoindolin-1-il)butano-1-sulfonato)

[001146] A uma solução de N-(5-aminopentil)-2-((4S)-6-(4-clorofenil)- 8-metóxi-1-metil-4H-benzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-4-il)- acetamida (para uma preparação ver, Composto de Referência J, WO2011/054848A1, 1,7 mg, 3,53 μmol) em DMF (40 μl) foi adicionada uma solução de AlexaFluor647-ONSu (2,16 mg, 1,966 μmol) também em DMF (100 μl). A mistura foi basificada com DIPEA (1 μl, 5,73 μmol) e agitada durante a noite em um misturador de turbilhão.

[001147] A mistura de reação foi evaporada até a secura. O sólido foi dissolvido em acetonitrila/água/ácido acético (5/4/1, <1 ml) filtrado e foi aplicado a uma coluna C18 preparativa Jupiter da Fenomenex e eluído com o seguinte gradiente (A = 0,1% de ácido trifluoroacético em água, B = 0,1% de TFA/90% de acetonitrila/10% de água): Taxa de fluxo = 10 m1/min., AU = 20/10 (214 nm): 5 a 35%, t = 0 min: B = 5%; t = 10 min: B = 5%; t = 100 min: B = 35%; t = 115 min: B = 100% (Sep. grad: 0,33%/min)

[001148] O componente principal foi eluído na faixa de 26 a 28% de B mas pareceu ser composto de dois picos. A fração intermediária (F1,26) que deve conter “ambos” os componentes foi analisada pela HPLC analítica (Sferisorb ODS2, 1 a 35% em 60 min): componente único eluindo a 28% de B. As frações F1,25/26&27 foram combinadas e evaporadas até a secura. Transferidas com DMF, evaporadas até a secura, trituradas com éter seco e o sólido azul secado durante a noite a <0,2 mbar: 1,54 mg.

[001149] HPLC analítica (Sfersisorb ODS2, 1 a 35% de B em 60 min): MSM10520-1: [M+H]+ (obs): 661,8/- correspondendo com M-29. Isto se iguala a [(M+2H)/2]+ para uma massa calculada de 1320,984 que é M-29. Esta é uma ocorrência padrão com o corante Alexa Fluor 647 e representa uma perda teórica de dois grupos metileno sob as condições do espectrômetro de massa. Princípio do Ensaio: Na ausência de um composto competidor, a excitação do Európio faz com que o doador emita a À618 nm que excita o composto de ligação do bromodomínio rotulado com Alexa levando a uma transferência de energia aumentada que é mensurável a À647 nM. Na presença de uma concentração suficiente de um composto que pode ligar estas proteínas, a interação é rompida levando a uma queda quantificável na transferência de energia de ressonância fluorescente.

[001150] A ligação dos compostos da fórmula (I) aos Bromodomínios BRD2, BRD3, BRD4 e BRDT foi avaliada usando proteínas mutadas para detectar a ligação diferencial ao Domínio de Ligação 1 (BD1) ou Domínio de Ligação 2 (BD2) no bromodomínio. Estas mutações de resíduo único na bolsa de ligação da acetil lisina diminuiu enormemente a afinidade do fluoroligando (Composto de Referência X) para o domínio mutado (>1000 vezes seletivo para o domínio não mutado). Portanto nas condições de ensaio finais, a ligação do fluoroligando ao domínio mutado não pôde ser detectada e subsequentemente o ensaio é adequado para determinar a ligação de compostos ao bromodomínio único não mutado. Produção de proteína: Bromodomínios Recombinantes Humanos [(BRD2 (1473) (IL13A) e (Y386A), BRD3 (1-435) (Y73A) e (Y348A) BRD4 (1-477) (Y97A) e (Y390A) e BRDT (1-397) (Y66A) e (Y309A)] foram expressados nas células da E. coli (no vetor pET15b para BRD2/3/4 e no vetor pET28a para BRDT) com um rótulo 6-His no terminal N. A pelota de Bromodomínio rotulado com His foi recolocada em suspensão em 50 mM de HEPES (pH 7,5), 300 mM de NaCl, 10 mM de imidazol & 1 μl/ml de coquetel de inibidor da protease e extraída das células da E. coli usando sonicação e purificada usando uma coluna de alto desempenho de níquel sefarose, as proteínas foram lavadas e depois eluídas com um gradiente linear de 0 a 500 mM de imidazol com tampão de HEPES a 50 mM (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 500 mM de imidazol, em 20 volumes de coluna. A purificação final foi completada pela coluna de exclusão de tamanho grau prep Superdex 200. A proteína purificada foi armazenada a -80°C em HEPES a 20 mM pH 7,5 e 100 mM de NaCl. A identidade da proteína foi confirmada pela im,pressão digital da massa de peptídeo e peso molecular prognosticado confirmado pela espectrometria de massa. Protocolo para Bromodomínio BRD2, 3, 4 e T, ensaios mutantes BD1 + BD2: Todos os componentes de ensaio foram dissolvidos em composição tampão de 50 mM de HEPES pH 7,4, 50 mM de NaCl, 5% de Glicerol, 1 mM de DTT e 1 mM de CHAPS. A concentração final de proteínas de bromodomínio foi de 10 nM e o ligando Alexa Fluor647 foi na Kd. Estes componentes foram pré misturados e 5 μl desta mistura de reação foram adicionados a todos os reservatórios contendo 50 nl de várias concentrações de composto de teste ou veículo de DMSO (0,5% de DMSO final) em placas de microtitulação de baixo volume pretas de 384 reservatórios Greiner e incubadas no escuro por 30 minutos na temperatura ambiente. 5 μl da mistura de detecção contendo 1,5 nM de concentração final de quelato de Európio anti-6His foi adicionado a todos os reservatórios e uma outra incubação no escuro de pelo menos 30 minutos foi realizada. As placas foram depois lidas na leitora de placa Envision, (Àex = 317nm, Àem do doador = 615 nm; Àem do aceitador = 665 nm; LANCE Dicróico dual). As medições da intensidade fluorescente resolvida com o tempo foram feitas em ambos os comprimentos de onda de emissão e a razão de aceitador/doador foi calculada e usada para a análise de dados. Todos os dados foram normalizados para a média de 16 reservatórios de controle superiores (controle de inibidor - Exemplo 11 da WO 2011/054846A1) e 16 inferiores (DMSO) em cada placa. Um ajuste de curva de quatro parâmetros da seguinte forma foi depois aplicado: y = a+((b-a)/(1 +( 10Ax/10Ac)Ad)

[001151] Onde ‘a’ é o mínimo, 'b’ é a inclinação de Hill, ‘c’ é a pICso e ‘d’ é o máximo.

[001152] Todos os compostos (Exemplos 1 a 599), com a exceção dos Exemplos 122, 135 e 137, foram cada um testados nos ensaios BRD4 BD1 e BRD4 BD2 TR-FRET descritos acima.

[001153] Todos os compostos testados foram descobertos ter uma pIC50 > 4,0 em pelo menos um ensaio.

[001154] Os Exemplos 23, 25b, 27b, 29b, 48, 49, 50, 53, 54, 65, 67, 68, 71a, 91b, 102b, 107-113, 114b, 127, 138b, 146b, 147a, 183, 187, 188, 189b, 210, 211, 218, 220, 221, 227, 228, 239b, 298, 316, 332, 348, 387, 391, 397, 408, 422, 441, 503, 517, 519, 522, 531, 532, 533, 551a, 591, 592, 593, 596b, e 598b foram descobertos ter uma pICso > 4,0 e < 6,0 no ensaio BRD4 BD2.

[001155] Todos os outros compostos testados foram descobertos ter uma pIC50 6,0 no ensaio BRD4 BD2.

[001156] Os Exemplos 1-9, 12, 13, 15, 16, 20, 22, 25a, 27a, 29a, 30, 32, 57-60, 62, 69, 70, 71b, 72, 74, 77, 80, 81, 85, 87, 91a, 92, 94, 97-99, 115, 119, 124, 134, 136a, 138a, 139, 141, 143, 146a, 147b, 150, 161, 166-169, 177, 181, 189a, 192, 197, 214, 230, 231, 235, 237, 239a, 240, 243, 248, 249, 252254, 256, 261, 262, 265-267, 269-274, 279, 283, 285, 291, 300-304, 306- 311, 314, 318, 320323, 331, 337-341, 350, 352-357, 359, 360, 362-365, 367- 375, 378, 379, 381-384, 390, 392, 394396, 399, 400, 403, 407, 411, 413, 418, 424426, 430, 433, 436-440, 443-448, 451b, 452-467, 469, 471, 473-476, 479, 480, 484, 488, 489, 492, 493, 495-498, 501, SO4, 506, 509, 518, 523, 527, 528, 540-542, 545-548, 555, 557, 559-566, 571, 575-578, 581, 582, 588 e 590 foram descobertos ter um pIC50 de 7,0 no ensaio de BRD4 BD2. Cálculo da seletividade para BRD4 BD2 em BRD4 BD1

[001157] A seletividade para BRD4 BD2 em relação a BRD4 BD1 foi calculada como segue: Seletividade = pIC50 de BRD4 BD2 - pIC50de BRD4 BD1

[001158] Os valors de pIC50 são expressados como unidades de log10.

[001159] Com a exceção dos Exemplos 23, 24, 25b, 27b, 29b, 71a, 83, 91b, 102b, 112, 114b, 127, 138b, 140, 142, 143, 147a, 154, 166, 167, 169, 173, 174, 180, 183, 189b, 200, 202, 213, 217, 221, 230, 232, 233, 236, 237, 239b, 242, 332, 348, 397, 404, 412, 415, 422, 430, 440, 442, 460, 462, 466, 517, 532, 533, 541, 542, 544, 548, 551a, 552, 554, 591, 596b e 598b) todos os compostos testados foram descobertos ter seletividade para BRD4 BD1 em relação a BRD4 BD2 de > 1 unidade log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, consequentemente são pelo menos 10 vezes seletivos para BRD4 BD2 em relação a BRD4 BD1

[001160] Os Exemplos 3, 25a, 26, 27a, 28, 29a, 30-37, 55-57, 61, 63, 64, 66, 85-90, 91a, 92-96, 102a, 116, 117, 119, 124, 133, 136a,146a,152, 158, 161, 162, 164, 189a, 191, 192, 204, 207, 223, 224, 235, 238, 243, 245, 248251-263, 279, 280, 281, 286, 287, 289, 290, 296, 297, 301-309, 312, 315, 318-323, 326, 337, 339, 340, 350-353, 357-360, 363, 364, 367, 368a, 368b, 371, 374, 375, 378, 382, 390, 392, 393, 416, 419, 421, 424-426, 432, 438, 480, 481, 492-496, 499, 512, 513, 516, 520, 523, 524, 539, 586, e 587 foram descoberto ter seletividade para BRD4 BD1 em relação a BRD4 BD2 de > 2 unidades log em pelo menos um dos ensaios de TR-FRET descritos acima, consequentemente são pelo menos 100 vezes seletivos para BRD4 BD2 em relação a BRD4 BD1.

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I)

ou um sal do mesmo em que: R1 é alquila C1-4; R2 é alquila C1-4, cicloalquila C3-7 -CH2CF3, -CH2OCH3 ou heterociclila; R3 é -CH2F, -CH2OH ou -CH2OC(O)CH3; R4 quando presente é flúor, ciano, -CO2H ou -CONH2; R5 quando presente é H, halo, hidróxi ou alcóxi C1-6; A é -NH- ou -O-; V é heteroaromático ou piridona, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes opcionalmente selecionados de alquila C1-6, flúor, cloro, alcóxi C1-6, hidróxi, ciclopropila, ciano, -CO2CH3, heterociclila, -CO2H, -CH2NR6R7, -NR6R7, -C(O)NR6R7, - NR6C(O)R7, - CF3, -NO2, -CH2OCH3, -CH2OH-, CH(OH)CH3, -SO2CH3, - CH2heterociclila, -OCH2CH2NHC(O)CH3, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2NH2, - C(O)NHheteroaromático, -C(O)NHCH2heterociclila, - C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2NH2, -C(O)NHCH2CH2SO2Me, -C(O)NHCH2CH(OH)CH3, -C(O)heterociclila e -C(O)NHheterociclila, em que o anel de heterociclila é opcionalmente substituído por -OH; R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados de H e alquila C1-4; W é CH ou N; X é C ou N; Y é C ou N; e Z é CH ou N; submetido à condição de que não mais do que 2 de W, X, Y e Z são N.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é uma mistura racêmica da fórmula (Ia)

ou um sal do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é um enantiômero da fórmula (Iaa)

ou um sal do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é ciclopropila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R3 é metila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R4 é -C(O)NH2.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R5 é H.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que A é -NH-.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que V é

11. Composto de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que W é CH, X é C, Y é C; e Z é CH.

12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos Exemplos 1 a 599, ou um sal do mesmo.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6 ácido carboxílico ou um sal do mesmo.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2S,3R,4R)-1- acetil-2-ciclopropil-3-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)amino)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-carboxamida ou um sal do mesmo.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1,ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável com definido na reivindicação 15 e em que a composição é adaptada para administração tópica; e em que a composição pode opcionalmente compreender um conservante, um solvente para auxiliar a penetração da droga, um co-solvente, um emoliente, um propulsor, um agente modificador de viscosidade ou um surfactante.

17. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 15 junto com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos selecionado a partir de um antibiótico, um antiviral, um glicocorticosteróide, um antagonista muscarínico beta-2 agonistas, um análogo da vitamina D3 e um outro agente terapêutico que é adequado para o tratamento do câncer.

18. Uso de um composto da fórmula (I), como defindo na reivnidcação 1, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável como definido na reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é na manufatura de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições para as quais um inibidor de bromodomínio é indicado.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição auto-imune é uma condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica.

20. Uso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é selecionada a partir de: artrite reumatóide, osteoartrite, gota aguda, psoríase, lupo eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino (doença de Crohn e colite ulcerativa), asma, doença obstrutitva crônica das vias aéreas, pneumonite, miocardite, pericardite, miosite, eczema, dermatite (incluindo dermatite atópica), alopecia, vitiligo, doença bolhosa de pele, nefrite, vasculite, hipercolesterolemia, aterosclerose, Doença de Alzheimer, depressão, síndrome de Sjogren, sialoadenite, oclusão de veia retinal central, oclusão de veia retinal ramificada, síndrome de Irvino-Gass (pós catarata e pós-cirúrgica), retinite pigmentosa, pars planitis, retinocoroidopatia do tipo de birdshot, membrana epirretinal, edema macular cístico, telengiectasia parafoveal, maculopatias de tração, síndromes de tração vitreomacular, descolamento retinal, neurorretinite, edema macular idiopático, retinite, olho seco (queratoconjuntivite seca), queratoconjuntivite vernal, queratoconjuntivite atópica, uveíte (tal como uveíte anterior, pan uveíte, uveíte posterior, edema macular associado com uveíte), esclerite, retinopatia diabética, edema diabético da mácula, distrofia macular relacionada com a idade, hepatite, pancreatite, cirrose biliar primária, colangite esclerosante, doença de Addison, hipofisite, tiroidite, diabete tipo I, arterite de célula gigante, nefrite incluindo nefrite de lupo, vasculite com envolvimento de órgão tal como glomerulonefrite, vasculite incluindo arterite de célula gigante, granulomatose de Wegener, Poliarterite nodosa, doença de Behcet, doença de Kawasaki, Arterite de Takayasu, pioderma gangrenoso, vasculite com envolvimento de órgão e rejeição aguda de órgãos transplantados.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é psoríase.

22. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é dermatite atópica.

23. Uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a condição autoimune e/ou inflamatória aguda ou crônica é vitiligo.