CN110997654A - 吲哚衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及其用于激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复和治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性和肌肉萎缩的治疗用途。本披露进一步提供了药物组合物和组合。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Description

吲哚衍生物及其用途
技术领域
本披露提供了吲哚化合物及其作为生长因子途径激活剂的用途。
背景技术
生长因子是信号传导分子，所述信号传导分子与它们的引发信号传导级联的同源细胞表面受体结合，所述信号传导级联刺激多种细胞过程，包括生长、代谢、存活、迁移和分化。关键的生长因子信号传导途径之一是PI3K(磷酸肌醇3激酶)/Akt/mTOR(雷帕霉素的机理靶标)途径。Akt(也称为蛋白激酶B，PKB)是通过将多个细胞靶标磷酸化来介导生长因子信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。(Manning BD,Cantley LC.AKT/PKB signaling:navigating downstream[AKT/PKB信号传导：下游操纵].Cell[细胞].2007年6月29日；129(7):1261-74。)
受损的生长因子信号传导可能导致各种疾病状况，包括骨骼肌损失、听力损失、许多器官系统退化和伤口愈合延迟。(Rüegg MA,Glass DJ.Molecular mechanisms andtreatment options for muscle wasting diseases[肌肉虚耗疾病的分子机制和治疗选择].Annu Rev Pharmacol Toxicol[药理学与毒理学年评].2011；51:373-95；Yamamoto N,Nakagawa T,Ito J.Application of insulin-like growth factor-1in the treatmentof inner ear disorders[胰岛素样生长因子1在内耳障碍的治疗中的应用].FrontPharmacol[药理学前沿].2014年9月10日；5:208；
Figure BDA0002378627370000011
F,
Figure BDA0002378627370000012
UA,Speicher T,Werner S.Regulation of liver regeneration by growth factors and cytokines[生长因子和细胞因子对肝再生的调节].EMBO Mol Med[EMBO分子医学].2010年8月；2(8):294-305；Sádaba MC,Martín-Estal I,Puche JE,Castilla-Cortázar I.Insulin-likegrowth factor 1(IGF-1)therapy:Mitochondrial dysfunction and diseases[胰岛素样生长因子1(IGF-1)疗法：线粒体功能障碍和疾病].Biochim Biophys Acta[生物化学与生物物理学报].2016年7月；1862(7):1267-78；Bach LA,Hale LJ.Insulin-like growthfactors and kidney disease[胰岛素样生长因子和肾脏疾病].Am J Kidney Dis[美国肾脏疾病杂志].2015年2月；65(2):327-36；Mitchell AC,Briquez PS,Hubbell JA,CochranJR.Engineering growth factors for regenerative medicine applications[再生医学应用的工程生长因子].Acta Biomater[生物材料学报].2016年1月；30:1-12。)随着糖尿病患病率的急剧上升，年龄和糖尿病相关的非治愈性慢性伤口在当今世界是关键的健康问题。(Demidova-Rice TN,Hamblin MR,Herman IM.Acute and impaired wound healing:pathophysiology and current methods for drug delivery,part 1:normal andchronic wounds:biology,causes,and approaches to care[急性和受损伤口愈合：病理生理学和当前的药物递送方法，第1部分：正常伤口和慢性伤口：生物学、原因和护理方法].Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2012年7月；25(7):304-14。)损害典型地诱导生长因子受体的表达，并且生长因子参与伤口愈合过程的所有阶段：凝结、发炎、肉芽组织的形成、以及重塑或疤痕形成。(Demidova-Rice TN,Hamblin MR,Herman IM.Acute andimpaired wound healing:pathophysiology and current methods for drug delivery,part 2:role of growth factors in normal and pathological wound healing:therapeutic potential and methods of delivery[急性和受损伤口愈合：病理生理学和当前的药物递送方法，第2部分：生长因子在正常和病理性伤口愈合中的作用：治疗潜力和递送方法].Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2012年8月；25(8):349-70；Goldman R.Growth factors and chronic wound healing:past,present,and future[生长因子和慢性伤口愈合：过去、现在和未来].Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2004年1月-2月；17(1):24-35。)慢性伤口(血管溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡)的特征为生长因子受体的密度降低和对生长因子的促有丝分裂响应降低。(Demidova-RiceTN等人,同上,Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2012年8月；25(8):349-70；Goldman R.,同上,Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2004年1月-2月；17(1):24-35。)
当前用于治疗慢性伤口的范例涉及清创术(外科手术或使用清创剂)、感染和发炎的控制(使用抗生素和抗炎剂)、水分失衡的纠正(使用伤口敷料)和促进上皮再形成/肉芽组织形成(使用生长因子)。(Demidova-Rice TN等人,同上,Adv Skin Wound Care[皮肤与伤口护理进展].2012年7月；25(7):304-14。)IGF-1/胰岛素在临床前和临床环境两者中的伤口愈合中得到充分验证，并且激活的PI3K/Akt/mTOR信号传导轴的小鼠模型显示出加速的伤口闭合。(Mori R,Tanaka K,de Kerckhove M,Okamoto M,Kashiyama K,Tanaka K,KimS,Kawata T,Komatsu T,Park S,Ikematsu K,Hirano A,Martin P,Shimokawa I.ReducedFOXO1 expression accelerates skin wound healing and attenuates scarring[降低的FOXO1表达加速皮肤伤口愈合并且削弱结疤].Am J Pathol[美国病理学杂志].2014年9月；184(9):2465-79；Lima MH,Caricilli AM,de Abreu LL,Araújo EP,Pelegrinelli FF,Thirone AC,Tsukumo DM,Pessoa AF,dos Santos MF,de Moraes MA,Carvalheira JB,Velloso LA,Saad MJ.Topical insulin accelerates wound healing in diabetes byenhancing the AKT and ERK pathways:a double-blind placebo-controlled clinicaltrial[局部胰岛素通过增强AKT和ERK途径来加速糖尿病的伤口愈合：双盲安慰剂对照的临床试验].PLoS One[公共科学图书馆综合].2012；7(5):e3697；Harding K,Aldons P,Edwards H,Stacey M,Finlayson K,Gibb M,Jenkins L,Shooter G,Lonkhuyzen DV,LynamE,Heinrichs EL,Upton Z.Effectiveness of an acellular synthetic matrix in thetreatment of hard-to-heal leg ulcers[非细胞合成基质在治疗难治愈性腿部溃疡中的有效性].Int Wound J[国际伤口杂志].2014年4月；11(2):129-37；Balaji S,LeSaint M,Bhattacharya SS,Moles C,Dhamija Y,Kidd M,Le LD,King A,Shaaban A,CrombleholmeTM,Bollyky P,Keswani SG.Adenoviral-mediated gene transfer of insulin-likegrowth factor 1enhances wound healing and induces angiogenesis[腺病毒介导的胰岛素样生长因子1的基因转移增强伤口愈合并且诱导血管生成].J Surg Res[外科研究杂志].2014年7月；190(1):367-77；Squarize CH,Castilho RM,Bugge TH,GutkindJS.Accelerated wound healing by mTOR activation in genetically defined mousemodels[在遗传限定的小鼠模型中通过mTOR激活加速伤口愈合].PLoS One[公共科学图书馆综合].2010年5月13日；5(5):e10643。)
FDA批准的用于慢性伤口的唯一治疗是贝卡普勒明(Becaplermin/Regranex)，贝卡普勒明含有重组PDGF并且具有有限的效力。(Eaglstein WH,Kirsner RS,RobsonMC.Food and Drug Administration(FDA)drug approval end points for chroniccutaneous ulcer studies[食品和药物管理局(FDA)对于慢性皮肤溃疡研究的药物审评终点].Wound Repair Regen[伤口修复与再生].2012年11月-12月；20(6):793-6。)重组PDGF作为用于慢性伤口的治疗具有若干缺点，包括其在富含蛋白酶的敌对性伤口微环境中的短半衰期以及不足的递送机制。仍然需要绕过生长因子受体(在慢性伤口中被下调)、具有增加的稳定性并且不造成免疫原性风险的生长因子途径激活剂。
发明内容
本披露提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合。所述化合物可能或可以激活生长因子途径，包括PI3K/Akt/mTOR途径。
在一个方面，本披露提供了一种式(I)的化合物：
Figure BDA0002378627370000041
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本披露提供了一种药物组合物，其包含例如治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个方面，本披露提供了一种药物组合，其包含例如治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其他治疗剂。
在另一个方面，本披露提供了一种激活有需要的受试者的生长因子途径的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一个方面，本披露提供了一种对有需要的受试者促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
此外，本文描述的化合物或方法可用于研究(例如，研究生长因子信号传导途径)和其他非治疗目的。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。在说明书和权利要求书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确规定。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是以下描述合适的方法和材料。出于所有目的将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入。本文引用的参考文献不被承认为所要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅是说明性的并且不旨在是限制性的。在化学结构与本文披露的化合物的名称之间发生冲突的情况下，将以化学结构为准。
从以下具体实施方式和权利要求中，本文披露的化合物、组合物和方法的其他特征和优点将显而易见。
具体实施方式
在一个方面，本披露提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002378627370000061
其中：
L是不存在、-C1-4烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH；
X是CH或N；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3-6元环烷基；
R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)；
R3是H、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基或C1-4羟烷基取代的5-7元杂环基；并且
n是0或1。
在实施例中，本披露提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002378627370000071
其中：
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
X是CH或N；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3-6元环烷基；
R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)；
R3是H、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基；并且
n是0或1。
在所述式中，穿过环并且与取代基(例如，R基团)键合的线意指所述取代基可以替代氢键合到原子化合价允许的任何环原子上。例如，式(I)中的R3基团可以键合到所述线所穿过的苯环的任何碳原子上，除了通过亚甲基键合至分子其余部分的碳原子之外。当所述线穿过稠合双环体系的一个环时，应理解，取代基可以替代氢键合到原子化合价允许的任何一个环中的任何环原子上。
如本文所用，术语“本文所披露的化合物”是指式(I)及其子式的化合物。术语“化合物”和“药学上可接受的盐”包括呈任何形式的指定化合物和药学上可接受的盐，所述任何形式包括其任何固体形式(包括其任何多晶型形式)、其任何溶剂化物或水合物形式以及其任何溶液。
如本文所用，术语“C1-4烷基”是指直链或支链的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，不含不饱和度，具有从1至4个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。涉及具有不同碳原子数的烷基的类似术语(例如，“C1-6烷基”)是指具有指定碳原子数的类似烷基。
如本文所用，术语“-C1-4烷基-”是指直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢原子组成，不含不饱和度，具有从1至4个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。-C1-4烷基-的基团的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、1-甲基亚乙基等。涉及具有不同碳原子数的基团的类似术语(例如，“C1-6烷基”)是指具有指定碳原子数的类似基团。
如本文所用，术语“C1-4卤代烷基”是指C1-4烷基，其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子被卤基替代。C1-4卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1-二氟乙基等。涉及具有不同碳原子数的卤代烷基的类似术语(例如，“C1-6卤代烷基”)是指具有指定碳原子数的类似卤代烷基。
如本文所用，术语“-C1-4烷基-NR5R6”是指C1-4烷基，其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)被NR5R6基团替代。涉及具有不同碳原子数的烷基-NR5R6基团的类似术语(例如，“-C1-6烷基-NR5R6”)是指具有指定碳原子数的类似烷基-NR5R6基团。
如本文所用，术语“卤基”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基”是指其中Ra是C1-4烷基的式-ORa的基团。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基等。涉及具有不同碳原子数的烷氧基的类似术语(例如，“C1-6烷氧基”)是指具有指定碳原子数的类似烷氧基。
如本文所用，术语“C1-4烷氧基-C1-4烷基”是指其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)各自独立地被C1-4烷氧基替代的C1-4烷基。涉及具有不同碳原子数的烷氧基-烷基的类似术语(例如，“C1-6烷氧基-C1-6烷基”)是指具有指定碳原子数的类似烷氧基-烷基。
如本文所用，术语“C1-4卤代烷氧基”是指C1-4烷氧基，其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子各自独立地被卤基替代。C1-4卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基等。涉及具有不同碳原子数的卤代烷氧基的类似术语(例如，“C1-6卤代烷氧基”)是指具有指定碳原子数的类似卤代烷氧基。
如本文所用，术语“C1-4羟烷基”是指C1-4烷基，其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)各自被OH替代。C1-4羟烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基等。涉及具有不同碳原子数的羟烷基的类似术语(例如，“C1-6羟烷基”)是指具有指定碳原子数的类似羟烷基。
如本文所用，术语“C2-4炔基”是指直链或支链的烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，含有至少一个三键，具有从2至4个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、1-甲基丙-2-炔基等。涉及具有不同碳原子数的炔基的类似术语(例如，“C2-6炔基”)是指具有指定碳原子数的类似炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指稳定的非芳族单环或双环(稠合的、桥接的或螺环的)饱和烃基团，其仅由碳和氢原子组成，具有指定碳环原子数，并且通过单键附接到分子的其余部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
如本文所用，术语“-C1-4烷基-(3-6元环烷基)”是指C1-4烷基，其中所述C1-4烷基的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)各自独立地被3-6元环烷基替代。涉及具有不同碳原子数的烷基-环烷基的类似术语(例如，“-C1-6烷基-(3-8元环烷基”)是指具有指定碳原子数的类似烷基-环烷基。
如本文所用，术语“杂环基”是指稳定的饱和或不饱和的非芳族单环或双环(稠合的、桥接的或螺环的)环基团，其具有指定环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基可以通过碳原子或杂原子键合。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、全氢氮杂卓基等。
如本文所用，术语“-(4-10元杂环基)-C1-4烷基”是指4-10元杂环基，其中与一个环原子键合的一个或多个氢原子(例如，一个氢原子)各自独立地被C1-4烷基替代。涉及具有不同环或烷基碳原子数的杂环基-烷基的类似术语(例如，“-(4-8元杂环基)-C1-6烷基”)是指具有指定原子数的类似杂环基-烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指具有指定环原子数的稳定的芳族单环或双环的环基团。芳基的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指稳定的芳族单环或双环的环基团，其具有指定环原子数并且包含一个或多个单独地选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可以通过碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等。
如本文所用，术语“稠合杂环基-芳基”是指稳定的双环的环基团，其具有指定环原子数并且包含与芳基环(如上所定义)稠合的杂环基环(如上所定义)。所述基团可以通过杂环基环或芳基环上的碳原子或杂原子键合。稠合杂环基-芳基的实例包括但不限于以下：
Figure BDA0002378627370000111
等。
如本文所用，术语“稠合杂环基-杂芳基”是指稳定的双环的环基团，其具有指定环原子数并且包含与杂芳基环(如上所定义)稠合的杂环基环(如上所定义)。所述基团可以通过杂环基环或杂芳基环上的碳原子或杂原子键合。稠合杂环基-杂芳基的实例包括但不限于以下：
Figure BDA0002378627370000112
等。
如本文所用，术语“任选取代的”意指所论述的基团可以是例如被指定数量的标识的基团取代，但是这样的取代是不需要的。例如，“任选地被1-3个C1-4烷基取代”的基团可以是未取代的或者可以是被1、2或3个C1-4烷基取代的。
本文描述了本披露的各种实施例。应认识到，在各实施例中指定的特征可以与其他指定特征(包括如在下面的枚举实施例中所指示的)组合以提供本披露的其他实施例。
应当理解，在以下实施例中，所描绘的式的取代基和/或变量的组合仅当此类贡献产生稳定的化合物时才允许。
实施例1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002378627370000121
其中：
L是不存在、-C1-4烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH；
X是CH或N；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3-6元环烷基；
R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)；
R3是H、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基或C1-4羟烷基取代的5-7元杂环基；并且n是0或1。
实施例2.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。
实施例3.根据实施例1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-A)：
Figure BDA0002378627370000131
或其药学上可接受的盐。
实施例4.根据实施例1或2所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-B)：
Figure BDA0002378627370000132
或其药学上可接受的盐。
实施例5.根据实施例1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是-C1-4烷基-、NH、O、S、NHCO或CONH。
实施例6.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是O、S、NHCO或CONH。
实施例7.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L不存在。
实施例8.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是CH2。
实施例9.根据实施例1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是NH。
实施例10.根据实施例1-3和5-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是CH。
实施例11.根据实施例1-3和5-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X是N。
实施例12.根据实施例1-3和5-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是H或C1-4烷基。
实施例13.根据实施例12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是H。
实施例14.根据实施例12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-4烷基(例如，CH3)。
实施例15.根据实施例14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是3-6元环烷基(例如，环丙基)。
实施例16.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例17.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例18.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例19.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例20.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例21.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例22.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例23.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例24.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例25.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例26.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例27.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、或-(CH)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)。
实施例28.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)。
实施例29.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是0。
实施例30.根据实施例1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是1。
实施例31.根据实施例1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4羟烷基、或任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基。
实施例32.根据实施例31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：
H、CH3、
Figure BDA0002378627370000171
Figure BDA0002378627370000172
实施例33.根据实施例31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：
H、
Figure BDA0002378627370000173
实施例34.根据实施例31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是C1-4烷基。
实施例35.根据实施例31所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H。
实施例36.根据实施例1-2和5-35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H、卤基、-OH、或C1-4烷基。
实施例37.根据实施例36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是H。
实施例38.根据实施例36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3是C1-4烷基。
实施例39.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例40.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例41.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例42.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例43.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例44.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、或取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例45.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例46.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例47.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例48.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例49.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例50.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、或取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例51.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例52.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的4-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、-SO2NR5R6、-CONR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6的取代基取代的。
实施例53.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的4-10元杂环基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、-SO2NR5R6、-CONR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6的取代基取代的。
实施例54.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的。
实施例55.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基、C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、-SO2NR5R6、-CONR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6的取代基取代的。
实施例56.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、-SO2NR5R6、-CONR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6的取代基取代的。
实施例57.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH和C1-4烷基的取代基取代的。
实施例58.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的5-10元杂环基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个C1-4烷基取代基取代的。
实施例59.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、C1-4烷基、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6的取代基取代的。
实施例60.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000241
Figure BDA0002378627370000242
R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。
实施例61.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000243
实施例62.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000244
实施例63.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000251
实施例64.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000252
实施例65.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000253
实施例66.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000254
实施例67.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000255
实施例68.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000256
实施例69.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000257
实施例70.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000261
实施例71.根据实施例60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000262
实施例72.根据实施例60-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、-NR5R6、和-C1-4烷基-NR5R6。
实施例73.根据实施例60-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7每次出现时独立地选自-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、和-SO2NR5R6。
实施例74.根据实施例60-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7每次出现时独立地选自-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、和-CO-C1-4烷基。
实施例75.根据实施例60-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7每次出现时独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。
实施例76.根据实施例60-71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7每次出现时是C1-4烷基。
实施例77.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是0。
实施例78.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是0或1。
实施例79.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是1。
实施例80.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是1或2。
实施例81.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是2。
实施例82.根据实施例60-76中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，m是1、2或3。
实施例83.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000271
Figure BDA0002378627370000281
实施例84.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000282
实施例85.根据实施例1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure BDA0002378627370000283
实施例86.根据实施例1和3-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000284
Figure BDA0002378627370000285
并且
R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。
实施例87.根据实施例80所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure BDA0002378627370000291
实施例88.根据实施例1、3-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地选自H和C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基或C1-4羟烷基取代的5-7元杂环基。
实施例89.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自独立地选自H和C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。
实施例90.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自是C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。
实施例91.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自是H。
实施例92.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自是C1-4烷基。
实施例93.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6各自是CH3。
实施例94.根据实施例1、3-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基或C1-4羟烷基取代的5-7元杂环基。
实施例95.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。
实施例96.根据实施例1、3-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基或C1-4羟烷基取代的吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶环。
实施例97.根据实施例1-56、59-74、77-82和86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的吡咯烷、吗啉、哌嗪或哌啶环。
实施例98.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((3'-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((5S)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((5R)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；和
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例99.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(环丙基甲基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；和
5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例100.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例101.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例102.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例103.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例104.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例105.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例106.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例107.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例108.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例109.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例110.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例111.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例112.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例113.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例114.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((3'-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例115.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例116.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例117.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例118.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例119.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例120.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例121.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例122.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例123.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例124.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例125.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例126.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例127.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例128.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例129.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例130.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例131.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例132.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例133.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例134.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例135.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例136.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例137.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例138.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例139.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例140.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例141.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例142.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例143.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例144.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例145.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例146.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例147.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例148.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例149.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例150.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例151.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例152.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例153.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例154.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例155.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例156.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例157.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例158.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-((5S)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例159.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-((5R)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例160.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例161.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例162.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例163.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例164.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例165.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例166.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例167.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例168.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例169.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例170.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例171.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例172.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例173.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例174.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例175.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例176.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例177.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例178.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-((3aR,6aS)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例179.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例180.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aS,6aR)-2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例181.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例182.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例183.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例184.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例185.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
实施例186.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
实施例187.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
实施例188.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
实施例189.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例190.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例191.根据实施例1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例192.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例193.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例194.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例195.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例196.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例197.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例198.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例199.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例200.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例201.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例202.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例203.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例204.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例205.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例206.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例207.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例208.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例209.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体。
实施例210.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的另一种对映异构体。
实施例211.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的另一种对映异构体。
实施例212.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的另一种对映异构体。
实施例213.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例214.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例215.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(环丙基甲基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例216.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例217.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例218.根据实施例1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
实施例219.根据实施例1-218中任一项所述的化合物。在此实施例中，所述化合物以其非盐形式存在。
实施例220.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例221.一种药物组合物，其包含根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
实施例222.一种激活有需要的受试者的生长因子途径的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据实施例220或221所述的药物组合物。
实施例223.根据实施例222所述的方法，其中，所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例224.一种对有需要的受试者促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或根据实施例220或221所述的药物组合物。
实施例225.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括促进伤口愈合。
实施例226.根据实施例225所述的方法，其中，所述方法包括促进慢性伤口的愈合。
实施例227.根据实施例226所述的方法，其中，所述慢性伤口是血管溃疡。
实施例228.根据实施例226所述的方法，其中，所述慢性伤口是糖尿病性溃疡。
实施例229.根据实施例226所述的方法，其中，所述慢性伤口是压迫性溃疡。
实施例230.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括促进组织修复。
实施例231.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗听力损失。
实施例232.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗骨骼肌损失。
实施例233.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗器官退化。
实施例234.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗组织损伤。
实施例235.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗神经变性。
实施例236.根据实施例224所述的方法，其中，所述方法包括治疗肌肉萎缩。
实施例237.根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例220或221所述的药物组合物用于在激活有需要的受试者的生长因子途径中使用。
实施例238.根据实施例237所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例239.根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例220或221所述的药物组合物用于在有需要的受试者的以下方面中使用：促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩。
实施例240.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在促进伤口愈合中使用。
实施例241.根据实施例240所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，促进伤口愈合包括促进慢性伤口的愈合。
实施例242.根据实施例241所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述慢性伤口是血管溃疡。
实施例243.根据实施例241所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述慢性伤口是糖尿病性溃疡。
实施例244.根据实施例241所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述慢性伤口是压迫性溃疡。
实施例245.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在促进组织修复中使用。
实施例246.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗听力损失中使用。
实施例247.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗骨骼肌损失中使用。
实施例248.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗器官退化中使用。
实施例249.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗组织损伤中使用。
实施例250.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗神经变性中使用。
实施例251.根据实施例239所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物用于在治疗肌肉萎缩中使用。
实施例252.根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例220或221所述的药物组合物用于制造用于激活有需要的受试者的生长因子途径的药物的用途。
实施例253.根据实施例252所述的用途，其中，所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
实施例254.根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施例220或221所述的药物组合物用于制造用于对有需要的受试者促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的药物的用途。
实施例255.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于促进伤口愈合。
实施例256.根据实施例255所述的用途，其中，促进伤口愈合包括促进慢性伤口的愈合。
实施例257.根据实施例256所述的用途，其中，所述慢性伤口是血管溃疡。
实施例258.根据实施例256所述的用途，其中，所述慢性伤口是糖尿病性溃疡。
实施例259.根据实施例256所述的用途，其中，所述慢性伤口是压迫性溃疡。
实施例260.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于促进组织修复。
实施例261.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗听力损失。
实施例262.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗骨骼肌损失。
实施例263.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩。
实施例264.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗组织损伤。
实施例265.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗神经变性。
实施例266.根据实施例254所述的用途，其中，所述药物用于治疗肌肉萎缩。
实施例267.一种药物组合，其包含治疗有效量的根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种其他治疗剂。
实施例268.一种药物组合，其包含根据实施例1-219中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种其他治疗剂。
实施例269.根据实施例267或268所述的药物组合，其中，所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000551
实施例270.根据实施例220或221所述的药物组合物，其进一步包含至少一种其他治疗剂。
实施例271.根据实施例270所述的药物组合物，其中，所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000552
实施例272.一种试剂盒，其包含根据实施例220或221所述的第一药物组合物和包含至少一种其他治疗剂的第二药物组合物。
实施例273.根据实施例272所述的试剂盒，其中，所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000553
实施例274.根据实施例222-236中任一项所述的方法，其中，所述化合物、药学上可接受的盐或药物组合物与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。
实施例275.根据实施例274所述的方法，其中，所述一种或多种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000554
实施例276.根据实施例237-251中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中所述化合物、药学上可接受的盐、或药物组合物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例277.根据实施例237-251中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述化合物、药学上可接受的盐、或药物组合物与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例278.根据实施例276或277所述的化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物，其中，所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000561
实施例279.根据实施例252-266中任一项所述的用途，其中，所述药物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
实施例280.根据实施例279所述的用途，其中，所述至少一种其他治疗剂包括贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000562
异构变体
除非另有指定，否则本文披露的化合物包括所指定的化合物的所有立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体及其混合物)、双键异构体、阻转异构体、旋转异构体、互变异构体和同位素变体。所述化合物可以作为单一的立体异构体(或双键异构体)或作为其混合物，例如作为纯的光学异构体或作为立体异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物而存在，取决于立体中心的数目。光学活性的(R)-和(S)-立体异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。
除非另有指定，否则本文披露的任何化合物的各立体中心(例如，立构碳原子)可以单一构型(例如，(R)-或(S)-)或以构型混合物((R,S)-)而存在。除非另有指定，本文披露的任何化合物的各双键可以(如果可能)单一构型(顺式-(Z)-或反式-(E)-)或以构型混合物而存在。
在指定特定对映异构体的情况下，本文披露的化合物应理解为具有至少50％的对映异构体过量。在某些实施例中，本文披露的化合物具有至少60％的对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量、或至少99％对映异构体过量。
在指定特定非对映异构体的情况下，本文披露的化合物应理解为具有至少50％的非对映异构体过量。在某些实施例中，本文披露的化合物具有至少60％非对映异构体过量、至少70％非对映异构体过量、至少80％非对映异构体过量、至少90％非对映异构体过量、至少95％非对映异构体过量、或至少99％非对映异构体过量。
立体异构体或双键异构体的任何混合物可以基于成分的物理化学差异例如通过色谱法和/或分步结晶分离成纯的或基本上纯的异构体。例如，可以通过已知方法，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构体盐并且释放光学活性的酸性或碱性化合物，将对映异构体的混合物拆分成其光学对映体。合适的光学活性的酸包括酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸和樟脑-10-磺酸。还可以通过使用手性吸附剂的手性色谱法，例如高压液相色谱法(HPLC)，将外消旋产物拆分。
同位素变体
在本文披露的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示所述原子的任何同位素。因此，除非另有指定，否则本文披露的每种化合物都包括所述化合物的未标记形式以及同位素富集形式。
可以掺入本文披露的化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如氘(D或2H)和氚(3H)。可掺入本文披露的化合物中的同位素的其他实例包括碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别诸如11C、13C、14C、15N、18F和36Cl。因此，应理解，本披露包括掺入任何前述同位素(包括例如放射性同位素(诸如3H和14C))中一种或多种的化合物或其中存在非放射性同位素(诸如2H和13C)的那些。
同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在使用适当的同位素标记的试剂的所附实例和制备中描述的那些类似的方法来制备。
药学上可接受的盐
如本文所用，术语“盐(salt/salts)”是指本文披露的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，所述盐保留本文披露的化合物的生物学有效性和特性并且典型地不是生物学上或其他方面不希望的。本文披露的许多化合物由于氨基和其他类似基团的存在而能够形成酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成。
可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
例如，本文披露的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴化物、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlorotheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八碳酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinafoate)。
药物组合物
在另一个方面，本披露提供了一种药物组合物，其包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。在另外的实施例中，所述药物组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文描述的那些。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指如本领域技术人员将知的可用于制备或使用药物组合物的物质并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等张剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、染料及其组合(参见，例如，Remington The Scienceand Practice of Pharmacy[雷明顿药学的科学与实践],第22版.制药出版社(Pharmaceutical Press),2013,第1049-1070页)。
所述药物组合物可以含有治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“治疗有效量”，当涉及本文披露的化合物或其药学上可接受的盐时，是指将在受试者中引起生物学或医学反应的化合物或盐的量，所述生物学或医学反应诸如降低或抑制酶或蛋白质的活性，减轻某些症状，缓解病症，减缓或延迟疾病的进展，或预防疾病。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指当施用于受试者时有效激活诸如PI3K/Akt/mTOR途径的生长因子途径的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐的量。
可以将所述药物组合物配制成用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用(例如，通过注射、输注、经皮或局部施用)和直肠施用。局部施用还可以涉及吸入或鼻内施用。所述药物组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉剂或栓剂)或制成液体形式(包括但不限于溶液、凝胶、悬浮液或乳液)。可以根据本领域已知的方法将片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
当所述药物组合物是片剂或明胶胶囊时，片剂或胶囊包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐以及以下中的一种或多种：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，
d)崩解剂例如，淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
所述药物组合物可以是呈单位剂量的形式，对于约50-70kg的受试者，其含有约1-1000mg或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的本文披露的化合物，或以摩尔为基准等效量的其药学上可接受的盐。
本文披露的化合物的治疗有效剂量取决于多种因素，包括受试者的物种、体重、年龄和个体状况，所施用的特定化合物，施用途径以及所治疗的障碍或疾病。普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定本文披露的化合物的有效量。
本文披露的化合物的用途
本文披露的化合物及其药学上可接受的盐展现出有价值的药理特性，包括作为生长因子途径激活剂。如在实例中描述的测定中所指示的，本文披露的化合物激活生长因子信号传导下游的PI3K/Akt/mTOR途径。因此，本文披露的化合物可用于促进伤口愈合(包括诸如血管溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡的慢性伤口的愈合)，促进组织修复，和治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性和肌肉萎缩。
因此，在另外的方面，本披露提供了一种激活有需要的受试者的生长因子途径的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。在某些实施例中，所述生长因子途径包括所述PI3K/AKT/mTOR途径。
在另外的方面，本披露提供了一种对有需要的受试者促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
在另外的方面，本披露提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于在激活有需要的受试者的生长因子途径中使用。在某些实施例中，所述生长因子途径包括所述PI3K/Akt/mTOR途径。
在另外的方面，本披露提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，其用于在有需要的受试者的以下方面中使用：促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩。
在另外的方面，本披露提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造用于激活有需要的受试者的生长因子途径的药物的用途。在某些实施例中，所述生长因子途径包括所述PI3K/Akt/mTOR途径。
在另外的方面，本披露提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造用于对有需要的受试者促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的药物的用途。
如本文所用，术语“受试者”是指哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人，男性或女性)、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠或小鼠、多个小鼠。在某些实施例中，所述受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，所述受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)当涉及任何疾病或障碍时是指缓解或减轻所述疾病或障碍(即，减缓或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者缓解或减轻与疾病或障碍相关的至少一种生理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的那些。
本文描述的化合物一旦产生，就可以使用本领域技术人员已知的多种测定法来表征以确定所述化合物是否具有生物学活性。例如，所述分子可以通过测定法(包括但不限于以下描述的那些)来表征以确定它们是否具有预测的活性，例如激活或抑制活性和/或对特异蛋白质(例如，Akt或叉头框O家族(FOXO)3a(FoxO3a))的特异性。
在又另一个方面，本文描述的化合物可用于研究(例如，研究生长因子信号传导途径)和其他非治疗目的。
组合疗法
本文披露的化合物及其药学上可接受的盐可以与用于本文论述的适应症的护理标准组合施用。例如，当用于促进糖尿病性溃疡的愈合时，所述化合物及其药学上可接受的盐可以作为糖尿病性溃疡的标准护理治疗的辅助剂来施用，所述标准护理治疗包括但不限于清创术、感染控制(例如，抗微生物剂)、减压、和施用适当的敷料。参见，例如，I.Kruse等人,Evaluation and Treatment of Diabetic Foot Ulcers[糖尿病性足溃疡的评价和治疗],24Clinical Diabetes[临床糖尿病]91-93(2006)；Wounds International[国际伤口],International Best Practice Guidelines:Wound Management in Diabetic FootUlcers[国际最佳实践指南：糖尿病性足溃疡的伤口管理](2013)(可访问www.woundsinternational.com)。
本文披露的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。本文披露的化合物或其药学上可接受的盐可以通过相同或不同的施用途径单独施用或者在相同的药物组合物中作为其他治疗剂一起施用。其他治疗剂可以是例如当与本文披露的化合物或其药学上可接受的盐组合施用于患者时具有治疗活性或增强治疗活性的化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸。
可用于与本文披露的化合物及其药学上可接受的盐组合施用的其他治疗剂包括但不限于贝卡普勒明
Figure BDA0002378627370000621
在一个实施例中，本披露提供了一种组合，其包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其他治疗剂，作为用于在疗法中同时、单独或顺序使用的组合制剂。如本文所用，术语“组合”意指呈一个剂量单位形式的固定组合，或组合施用，在所述组合施用中，本文披露的化合物和组合搭配物可以独立地在同一时间或在一定时间间隔内单独施用，所述时间间隔尤其允许所述组合搭配物显示出协作(例如，协同)作用。可以将单一组分一起包装在试剂盒中或者单独包装。在施用之前，可以将一种或两种组分(例如，粉剂或液体)重构或稀释至所希望的剂量。
在一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，其包含本文披露的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其他治疗剂。任选地，所述药物组合物可以包含如上描述的药学上可接受的载体。
在一个实施例中，本披露提供了一种试剂盒，其包括两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本文披露的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述试剂盒包括用于单独保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶或分开的箔包。此类试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于包装片剂、胶囊等。
所述试剂盒可用于施用不同的剂型(例如口服和肠胃外的)，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物或用于将所述单独的组合物相对于彼此滴定。为了有助于顺应性，所述试剂盒典型地包括用于施用的用法说明。
在组合疗法中，本文披露的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商制造和/或配制。此外，可以将本文披露的化合物和其他治疗剂一起并入组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包括本文披露的化合物和其他治疗剂的试剂盒的情况下)；(ii)在即将施用前由医师本人(或在医师指导下)；(iii)在患者本人中，例如在顺序地施用本文披露的化合物和其他治疗剂的过程中。
因此，本披露提供了一种对有需要的受试者激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的本文披露的化合物或其药学上可接受的盐，其中本文披露的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。
本披露还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于对有需要的受试者调节生长因子途径信号传导的药物的用途，其中所述药物被制备用于与另一种治疗剂一起施用。
本披露还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于在有需要的受试者的以下方面中使用：激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩，其中本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。本披露还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物，用于在有需要的受试者的以下方面中使用：激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩，其中本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物与至少一种其他治疗剂一起施用。
本披露还提供了本文披露的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物用于制造用于对有需要的受试者激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩的药物的用途，其中所述药物被制备用于与至少一种其他治疗剂一起施用。
化合物的制备
以下反应方案说明了制造本文披露的化合物的方法。应当理解，本领域技术人员将能够通过相似的方法或本领域技术人员已知的方法来制造这些化合物。通常，起始组分和试剂可以从商业供应商(诸如西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)、兰开斯特合成有限公司(Lancaster Synthesis,Inc.)、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、美国氟化学公司(Fluorochem USA)、Strem或其他商业供应商)获得，或可以根据本领域技术人员已知的程序合成。
在整个说明书中，在组合物被描述为具有、包括或包含特定组分的情况下，预期组合物也基本上由所列举的组分组成或由其组成。类似地，在方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤的情况下，所述过程也基本上由所列举的加工步骤组成或由其组成。此外，应当理解，只要本发明保持是可操作的，步骤的顺序或执行某些动作的顺序就无关紧要。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
本文披露的合成方法可以耐受许多种官能团，因此可以使用各种取代的起始材料。尽管在某些情况下可能希望将化合物进一步转化为其药学上可接受的盐，但是所述方法通常在整个过程结束时或接近结束时提供所希望的最终化合物。
本文披露的化合物可以使用可商购的起始材料、文献中已知的化合物、从容易制备的中间体以多种方式通过使用本领域技术人员已知的或鉴于本文的教导将对本领域技术人员显而易见的标准合成方法和程序来制备。可以从相关的科学文献或从本领域的标准教科书中获得用于制备有机分子以及官能团转化和操纵的标准合成方法和程序。尽管不限于任何一种或若干种来源，但是经典文本诸如Smith,M.B.,March,J.,March的AdvancedOrganic Chemistry:反应s,Mechanisms,and Structure[高级有机化学：反应、机理和结构],第7版,约翰威利父子出版社(John Wiley&Sons):纽约,2013；Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团],第3版,约翰威利父子出版社:纽约,1999；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations[综合有机转化],VCH出版社(VCH Publishers)(1989)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis[费塞尔和费塞尔的有机合成试剂],约翰威利父子出版社(1994)；和L.Paquette编辑,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis[有机合成试剂百科全书],约翰威利父子出版社(1995)(将其通过引用并入本文)是本领域技术人员已知的有用且公认的有机合成参考教科书。以下对合成方法的描述意在说明但不限制用于制备本文披露的化合物的通用程序。
本领域技术人员还应理解，下面描述的方法中的中间体化合物的官能团可能需要用合适的保护基保护。此类官能团包括羟基、苯酚、氨基和羧酸。用于羟基或苯酚的合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基、取代的苄基、甲基等。用于氨基、脒基和胍基的合适的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。用于羧酸的合适的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以根据本领域技术人员众所周知的和如本文描述的标准技术添加或除去保护基团。保护基团的使用详细描述在T.G.M.Wuts等人,Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的格林保护基团](第4版，2006)中。保护基团也可以是聚合物树脂，诸如Wang树脂或2-氯三苯甲基-氯树脂。
通常，其中R2是H的式(I)(X＝CH)的吡唑化合物可以通过通用方案1中描述的以下通用程序来合成。
Figure BDA0002378627370000661
通用方案1.式(I；X＝CH，R2＝H)的吡唑化合物的合成
Figure BDA0002378627370000662
通用方案1中描述的用于合成的起始材料是可商购的或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文披露的方法来制备。通常，如通用方案1中描述如下制备所述化合物：
在步骤(i)中，使(1H-吲哚-5-基)硼酸(1)在Chan-Lam交叉偶联反应中与1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2)反应以提供呈可通过重结晶分离的区域异构体混合物的吲哚中间体(3a和3b)。
在步骤(ii)中，用合适的溴甲基溴苯衍生物N-烷基化吲哚(3b)提供芳基溴中间体(4a)。
在步骤(iii)中，在芳基溴中间体(4a)与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯(R4-B(OR)2)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木(Suzuki)反应，提供酯化合物(5)。
在步骤(iv)中，然后通过酯水解，然后酰胺偶联将酯(5)转化为伯酰胺以提供化合物(7)，式(I)的化合物。
可替代地，在步骤(v)中，也可以通过宫浦硼基化(Miyaura borylation)将芳基溴中间体(4a)转化为硼酸酯(4b)。
在步骤(vi)中，在硼酸酯化合物(4b)与适当取代的芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(例如，R4-Br)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供酯化合物(5)，然后将所述酯化合物转化为化合物(7)，如先前关于步骤(iv)描述的式(I)的化合物。
可替代地，在步骤(vii)中，可以通过酯水解，然后酰胺偶联将吲哚中间体(3b)转化为伯酰胺以提供吲哚化合物(6)。
在步骤(viii)中，用合适的溴甲基溴苯衍生物N-烷基化吲哚(6)提供芳基溴中间体(6a)。
在步骤(ix)中，在芳基溴中间体(6a)与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯(R4-B(OR)2)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供化合物(7)，式(I)的化合物。可替代地，在卤化物化合物(6a)与合适的仲胺化合物(R4-H)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如布赫瓦尔德(Buchwald)N-芳基化反应，提供化合物(7)，式(I)的化合物。
可替代地，在步骤(x)中，也可以通过宫浦硼基化将芳基溴中间体(6a)转化为硼酸酯(6b)。
在步骤(xi)中，在硼酸酯化合物(6b)与适当取代的芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(例如，R4-Br)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供化合物(7)，式(I)的化合物。
通常，其中R2是H的式(I)(X＝N)的三唑化合物可以通过通用方案2中描述的以下通用程序来合成。
Figure BDA0002378627370000681
通用方案2.式(I；X＝N，R2＝H)的三唑化合物的合成
Figure BDA0002378627370000682
通用方案2中描述的用于合成的起始材料是可商购的或者可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文披露的方法来制备。通常，如通用方案2中描述如下制备所述化合物：
在步骤(i)中，将5-硝基-1H-吲哚(8)用合适的溴甲基溴苯衍生物烷基化以提供芳基溴中间体(9)。
在步骤(ii)中，将硝基还原提供苯胺化合物(10)。
在步骤(iii)中，肼形成然后提供化合物(11)。
在步骤(iv)中，将化合物(11)用适当取代的酰胺基丙二酸二乙酯(EtOC(O)CH(NHC(O)R1)C(O)OEt)(诸如乙酰胺基丙二酸二乙酯)处理，然后用氨水淬灭以提供三唑(12a)。
在步骤(v)中，在芳基溴中间体(12a)与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯(R4-B(OR)2)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供化合物(13)，式(I)的化合物。
可替代地，在步骤(vi)中，通过宫浦硼基化将芳基溴中间体(12a)转化为硼酸酯(12b)。
在步骤(vii)中，在硼酸酯化合物(12b)与适当取代的芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(例如，R4-Br)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供化合物(13)，式(I)的化合物。
通常，其中R2不是H的式(I)的3-取代的吲哚可以通过通用方案3中描述的以下通用程序来合成。
Figure BDA0002378627370000691
通用方案3.式(I；R2≠H)的化合物的合成
Figure BDA0002378627370000692
分别如通用方案1和2中描述的来制备用于通用方案3中描述的合成的起始材料(7)和(13)。通常，如通用方案3中描述如下制备所述化合物：
在步骤(i)中，将化合物(7)或(13)用n-溴琥珀酰胺溴化以提供卤化物化合物(14)或(15)。
在步骤(ii)中，在卤化物化合物(14)或(15)与适当取代的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯(R2-B(OR)2)之间的过渡金属介导的交叉偶联反应，诸如铃木反应，提供化合物(16)或(17)，式(I)的化合物。
本披露进一步包括通用方案1-3中描述的方法的任何变体，其中使用在其任何阶段可获得的中间体产物作为起始材料，并且进行其余步骤。
在本文描述的合成方案和化学结构中，为简单起见，可以用一种特定构型(例如，指示或不指示特定的立体异构体)绘制化合物。这样的特定构型或其缺乏不应被解释为将本披露限制为一种或另一种异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体，其也不排除异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体的混合物；然而，应理解，给定的异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体可以具有比另一异构体、互变异构体、区域异构体或立体异构体更高的活性水平。
实例
通用条件
下列实例旨在说明本披露，并且不应被解释为是对本披露的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外指定，则所有蒸发均在减压下进行，典型地在约15mm Hg与100mm Hg之间(＝20-133毫巴)进行。通过标准分析方法例如，微量分析和光谱特征(例如，MS、IR、NMR)来确认最终产物、中间体和起始材料的结构。所使用的缩写是本领域常规的缩写。
在以下实例中使用的所有起始材料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购的，或者可以通过本领域普通技术人员已知的方法生产。
使用电喷雾、化学和电子碰撞电离方法在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系统上获取质谱。
在TopSpin程序控制下在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光谱仪上使用ICON-NMR运行NMR光谱。除非另有指示，否则光谱是在298K下测量的，并且是参考于溶剂共振的。
仪器
液相色谱-质谱(LCMS)
对于LCMS分析，使用以下仪器和条件：
Figure BDA0002378627370000711
LCMS条件A：
Figure BDA0002378627370000712
Figure BDA0002378627370000721
LCMS条件B：
Figure BDA0002378627370000722
LCMS条件Q：
Figure BDA0002378627370000723
Figure BDA0002378627370000731
缩写
除非另外提出或上下文另有规定，否则以下缩写应理解为具有以下含义：
缩写 含义
第一代Xphos预催化 (2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-
剂 氨基乙基)苯基)]氯化钯(II)(CAS号1028206-56-5)
第二代Xphos预催化 氯(2-双环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联
剂(又名Pd-Xphos 苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(CAS号
G2) 1310584-14-5)
BrettPhos Pd G3 [(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基
-1,1'-联苯)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]甲磺酸钯(II)
PdCl2(dppf).DCM(加 CAS号95464-05-4
合物)
10％Pd/C 钯/碳：10wt.％装载量(干基)，基质活性炭，湿
载体，Degussa型E101 NE/W
OTf 三氟甲磺酸盐
mm 毫米
mbar 毫巴
MS 质谱法
IR 红外(光谱法)
NMR 核磁共振(光谱法)
LC-MS/LCMS 液相色谱-质谱法
SFC-MS 超临界流体色谱-质谱法
GC-MS 气相色谱-质谱法
MHz 兆赫
ICON-NMR Bruker NMR自动化软件
K 开尔文
UPLC 超高效液相色谱法
HPLC 高效液相色谱法
PDA 光电二极管阵列检测器
ELSD 蒸发光散射检测器
SQD 单四极杆检测器
mM 毫摩尔
μM 微摩尔
TFA 三氟乙酸
BEH
Figure BDA0002378627370000741
品牌的乙烯桥接的杂化二氧化硅柱技术
CSH
Figure BDA0002378627370000742
品牌的带电表面杂化二氧化硅柱技术
mL 毫升
min 分钟
μm 微米
UV 紫外线
nm 纳米
QDa
Figure BDA0002378627370000743
品牌的单四极杆检测器
m/z 质荷比
sec 秒
THF 四氢呋喃
DMSO 二甲基亚砜
HPLC 高效液相色谱仪
ACN/MeCN 乙腈
M 摩尔
EtOAc 乙酸乙酯
SCX-BSA Agilent BondElute SCX-苄基磺酸小柱
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
DCM 二氯甲烷
N 当量(浓度)
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
Boc 叔丁氧基羰基
h 小时
mg 毫克
mmol 毫摩尔
eq 当量
g 克
Et2O 乙醚
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]
吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
DMF N,N-二甲基甲酰胺
PhMe 甲苯
DIPEA 二异丙基乙胺
TEA 三乙胺
DEA 二乙胺
SFC 超临界流体色谱法
HBTU (2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基尿鎓六氟
磷酸盐)
PTFE 聚四氟乙烯
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
BINAP 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
PhNTf N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)
FCC 快速柱色谱法，正相
TLC 薄层色谱法
FBS 胎牛血清
GFP 绿色荧光蛋白
AKT 蛋白激酶B
1H NMR 质子核磁共振
RT 室温
Rt 保留时间
psi 磅/平方英寸
IPA 异丙醇
4A 4埃
AC50 产生50％激活或抑制的浓度
9-BBN 9-硼双环[3.3.1]壬烷
通用方法
通用方法I
用于铃木偶联的代表性程序
在微波小瓶中装入芳基卤化物(1当量)、硼酸酯(1.5当量)、磷酸三钾(3当量)和5:1THF:水(在芳基卤化物中0.05M)，并且将混合物抽真空并且填充N2(3x)。然后添加第一代XPhos预催化剂(0.1当量)，并且将混合物在
Figure BDA0002378627370000761
引发器微波反应器中在120℃下加热40min，冷却至环境温度，通过0.45微米注射器式过滤器过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸收在90:10DMSO:水中并且通过制备型HPLC(ACN/水+0.05％氢氧化铵调节剂)纯化以提供所希望的产物。
通用方法II
用于铃木偶联的代表性程序
将在微波小瓶中的3-溴吲哚中间体(1当量)、硼酸或酯(1.5-2当量)、磷酸三钾(3当量)和第二代XPhos预催化剂(0.05当量)在5:1二噁烷/水(在芳基卤化物中0.05M)中的混合物密封并且通过真空/氮气吹扫(3x)脱气。然后将微波小瓶在
Figure BDA0002378627370000771
引发器微波反应器中在120℃下加热45min。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(3x)和盐水(1x)洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩以得到所希望的产物。
通用方法III
用于铃木偶联的代表性程序
向芳基硼酸酯(1当量)在THF:水(5:1，0.1M)中的搅拌溶液中添加卤化物或三氟甲磺酸酯(1.5当量)和碳酸钠(3当量)，并且将混合物抽真空并且填充N2(3x)。然后在环境温度下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)。将悬浮液再次用N2脱气，然后密封并且在50℃下加热2h。将反应混合物冷却至环境温度并且用过量的EtOAc稀释。将有机层用水(3x)和盐水(3x)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法在EtOAc:庚烷(0-100％)中纯化以提供所希望的产物。
通用方法IV
用于SCX-BSA小柱纯化的代表性程序
将粗材料吸收在MeOH中并且装载到适当尺寸的Agilent BondElute SCX-苯磺酸小柱(用1:1MeOH:DCM预先洗涤)上。然后将小柱用过量1:1MeOH:DCM洗涤。然后将产物洗脱在DCM:(在MeOH中的7N NH3)的1:1混合物中。将碱性洗脱液在减压下浓缩以得到所希望的化合物。
通用方法V
用于三氟甲磺酸乙烯酯形成的代表性程序
向-78℃的在THF(0.5M)中的酮(1当量)中逐滴添加在THF(1.1当量)中的1MLiHMDS并且允许将所得溶液在-78℃下搅拌20分钟。然后添加在THF(0.5M)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.1当量)并且允许反应缓慢加温至环境温度并且搅拌18h。然后将反应在真空中浓缩。将粗材料吸收在DCM中并且用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩至所希望的粗三氟甲磺酸乙烯酯。
通用方法VI
用于N-甲基化的代表性程序
在压力容器中，将胺(1当量)溶解在MeOH(0.05M)中，向其中添加37％甲醛水溶液(2当量)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2当量)。将反应混合物在环境温度搅拌5min，然后通过制备型HPLC纯化以得到所希望的N-甲胺。
通用方法VII
用三氟乙酸进行Boc脱保护的代表性程序
将Boc保护的胺(1当量)溶解在DCM(0.2M)中。添加三氟乙酸(20当量)并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。然后将混合物浓缩并且将所得粗油吸收在MeOH中并且根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到所希望的胺。
中间体的制备
制备1
中间体I：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
Figure BDA0002378627370000781
在含有搅拌棒的小瓶中，将5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(500mg，3.24mmol，1.0当量)、(1H-吲哚-5-基)硼酸(574mg，3.57mmol，1.1当量)、乙酸铜(II)(884mg，4.86mmol，1.5当量)和4A分子筛悬浮在DCM(16.2mL)中。将吡啶(0.525mL，5.3mg，6.49mmol，2.0当量)添加到搅拌的反应混合物中。允许将反应物在敞开于空气中搅拌42h。通过LCMS检查反应的进程。完成后，将反应物通过硅藻土过滤，用DCM(40mL)洗涤滤饼。将滤液转移到分液漏斗中并且将有机层用饱和氯化铵水溶液(3x 30mL)洗涤。使有机层通过相分离器并且丢弃过量的水。将有机层在减压下浓缩并且通过柱色谱法纯化(梯度为在庚烷中的5％-70％EtOAc)以得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体I)(873mg，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.51-7.48(m,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.73(d,J＝0.7Hz,1H),6.54(d,J＝2.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.30-2.24(m,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。
制备2
中间体II：1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370000791
步骤1：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体I)(6.8g，25.3mmol，1.0当量)悬浮在THF(100mL)和MeOH(25mL)中。添加LiOH的2M水溶液(25.3mL，50.5mmol，2.0当量)并且将反应加热至50℃持续2h。然后将反应冷却至室温。LCMS分析指示反应不完全。添加另外一部分固体LiOH一水合物(5.3g，126mmol，5.0当量)并且将反应在50℃下加热另外一小时，此时通过LCMS分析，反应完成。允许反应冷却至室温并且在减压下浓缩。将粗反应混合物在冰浴中冷却并且添加6N HCl直到混合物的pH达到2，并且形成浓稠的白色沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物，并且将其用水洗涤。将固体进一步用Et2O(2x 50mL)洗涤。将所得固体溶解在温热的3:1EtOAc:EtOH中并且在减压下浓缩。将固体从另外部分的3:1EtOAc:EtOH(100mL)中再浓缩，并且将固体在hi-真空下干燥以得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，其不经进一步纯化而用于后续步骤。
步骤2：1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向含有1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(7g，25.2mmol，87％纯，1.0当量)和搅拌棒的烧瓶中添加HATU(11.52g，30.3mmol，1.2当量)、DCM(100mL)和DMF(20mL)。将悬浮液在室温下搅拌，并且添加氨在1,4-二噁烷(86mL，42.9mmol，1.7当量)中的0.5M溶液，然后添加DIPEA(13.23mL，9.79g，76mmol，3.0当量)。将反应在室温搅拌过夜并且通过LCMS监测反应进程。将反应用水淬灭以溶解固体。将反应混合物在1M柠檬酸水溶液(100mL)与EtOAc(200mL)之间分配并且转移到分液漏斗中。分离层，并且将有机层用1M柠檬酸水溶液和20％NaCl水溶液的1:1混合物洗涤。将合并的水层用EtOAc(250mL)反萃取。将合并的有机层用20％NaCl水溶液(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且过滤。将滤液浓缩至约200mL的体积，此时已沉淀出少量固体。将混合物在室温下搅拌过夜，这时已沉淀出另外的固体。将混合物在冰浴中冷却并且逐滴添加庚烷(100mL)。通过真空过滤收集固体，将其用庚烷和Et2O洗涤并且在hi-真空下干燥过夜以得到1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，其不经进一步纯化而用于后续步骤。
步骤3：1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在含有搅拌棒的烧瓶中，将1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(3.7g，15.2mmol，1.0当量)溶解在DMF(51mL)中。将溶液在冰浴中冷却，并且将叔丁醇钾(1.9g，16.7mmol，1.1当量)经5分钟分批添加到搅拌的溶液中。允许将反应加温至室温并且在室温搅拌40分钟。将反应在冰浴中冷却并且一次性添加1-溴-4-(溴甲基)苯(3.8g，15.2mmol，1.0当量)。允许将反应加温至室温并且搅拌过夜。将反应用水(100mL)淬灭，用EtOAc(200mL)稀释并且转移到分液漏斗中。分离层，并且将水层用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下在40℃下浓缩以除去DMF。将粗材料在40℃下在hi-真空下干燥过夜并且然后通过柱色谱法(梯度为在DCM中的0-5％MeOH)纯化。将含有产物的级分在减压下浓缩。将所得固体悬浮在庚烷中，超声处理10min并且在减压下浓缩(x3)。将所得固体在hi-真空下干燥过夜以得到1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(4.8g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.20-7.15(m,3H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),6.59(d,J＝0.9Hz,1H),5.48(s,2H),2.26(s,3H)。
制备3
中间体III：5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002378627370000811
在含有搅拌棒的经烘箱干燥的小瓶中装入1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(1.58g，3.9mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(283mg，0.39mmol，0.1当量)、双(频哪醇合)二硼(2.95g，11.6mmol，3.0当量)和乙酸钾(2.28g，23.2mmol，6.0当量)。将小瓶密封并且在hi-真空下抽真空并且用N2(x3)回填。添加干的经脱气的1,4-二噁烷(15.5mL)，并且将反应在100℃下加热1h。允许反应冷却至室温，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并且将滤液在减压下浓缩。将粗材料吸附到硅藻土上并且通过柱色谱法纯化(梯度为在DCM中的2％-10％MeOH)以得到5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)(1.6g，92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.19(m,3H),7.18(s,1H),6.60(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),6.58(d,J＝0.9Hz,1H),5.52(s,2H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H),1.26(s,12H)。
制备4
中间体IV：1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002378627370000821
步骤1：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在含有搅拌棒的微波小瓶中装入Pd-Xphos G2(63.4mg，0.09mmol，0.1当量)、磷酸三钾(545mg，2.6mmol，3.0当量)、(4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(257mg，1.3mmol，1.5当量)和1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(350mg，0.86mmol，1.0当量)。将小瓶密封并且在hi-真空下抽真空并且然后用N2回填。将此程序重复3次。通过注射器添加经脱气的1,4-二噁烷(14mL)和经脱气的水(2.9mL)并且将反应在微波中在120℃下加热40分钟。通过LCMS分析反应，并且没有明显的起始材料。将反应转移到分液漏斗中并且用EtOAc(100mL)稀释。将有机相用水(2x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在硅藻土上浓缩。通过柱色谱法的纯化(梯度为在DCM中的0-5％MeOH)得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(280mg，产率66％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.05-7.97(m,2H),7.94-7.88(m,2H),7.74(dt,J＝7.3,1.8Hz,3H),7.67-7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.69(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),6.60(d,J＝0.7Hz,1H),5.65(s,2H),3.15(s,3H),2.32(d,J＝0.7Hz,3H)。
步骤2：1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
将5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(295mg，0.61mmol，1.0当量)溶解在无水DMF(3mL)中。将溶液在冰浴中冷却并且一次性添加N-溴琥珀酰亚胺(114mg，0.64mmol，1.05当量)。将反应搅拌1h。LCMS分析指示不存在起始材料。将反应用硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)淬灭并且转移到分液漏斗中。将溶液用EtOAc(75mL)稀释，分离层，并且将有机相用硫代硫酸钠饱和水溶液(1x10mL)、水(2x 10mL)、LiCl饱和水溶液(1x 10mL)和盐水(1x 10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在硅藻土上浓缩。通过柱色谱法的纯化(梯度为在DCM中的0-10％MeOH)得到1-(3-溴-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体IV)(250mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝6.8,1.8Hz,3H),7.92-7.88(m,2H),7.75(dd,J＝13.2,8.6Hz,3H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.46-7.35(m,3H),7.20(s,1H),6.62(d,J＝0.7Hz,1H),5.58(s,2H),3.24(s,3H),2.31-2.26(m,3H)。
制备5
中间体V：1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002378627370000831
步骤1：1-(4-溴苄基)-5-硝基-1H-吲哚。
向5-硝基-1H吲哚(50g，308mmol，1.0当量)在干DMF(1500mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(40.4g，360mmol，1.2当量)，然后添加4-溴-苄基溴(82.4g，330mmol，1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应的进程。完成后，将反应通过添加冷氯化铵溶液淬灭并且用EtOAc(400mL)稀释。分离层，并且将水层用EtOAc(2x 400mL)萃取。将合并的有机层用冰冷的水(3x 250mL)、盐水(2x 150mL)和饱和氯化铵水溶液(2x150mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化以得到1-(4-溴苄基)-5-硝基-1H-吲哚(77g，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(t,J＝13.0Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(dd,J＝3.2,0.6Hz,1H),5.52(s,2H)。
步骤2：1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-胺。
向1-(4-溴苄基)-5-硝基-1H-吲哚(77g，230mmol，1.0当量)在MeOH(500mL)和水(500mL)中的搅拌溶液中添加铁金属(64.2g，1.16mol，5.0当量)和固体氯化铵(56.35g，1.16mol，5.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应的进程。完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用MeOH(500mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，用乙酸乙酯(500mL)稀释，转移到分液漏斗中并且用水(2x 200mL)和盐水(2x 100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料不经进一步纯化而用于下一步骤。1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-胺(40g，57％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.62-7.46(m,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.78(m,1H),5.53(s,2H)。
步骤3：1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯。
将1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-胺(40g，130mmol，1.0当量)在MeOH(375mL)和水(125mL)中的搅拌溶液在冰浴中冷却至0℃。添加HCl在水中的3N溶液(303mL，910mmol，7.0当量)，并且几分钟后，经30分钟的时间段分批添加硝酸钠(26.9g，390mmol，3.0当量)。将反应混合物在所述温度下搅拌1小时，并且然后添加2-乙酰胺基丙二酸乙基酯(28g，130mmol，1.0当量)和乙酸钠(32g，390mmol，3.0当量)。允许将反应加温至室温并且在所述温度下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc(500mL)稀释并且转移到分液漏斗中。将有机层用水(3x 200mL)和盐水(2x 100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料-1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(42g，粗品)-不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
向1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(42g，粗品)在MeOH(1000mL)中的搅拌溶液中添加氨在MeOH中的7M溶液(500mL)。将反应在室温搅拌过夜。通过LCMS和TLC监测反应进程。完成后，将反应在减压下浓缩并且用EtOAc(750mL)稀释。将有机层用水(3x 200mL)和盐水(2x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化以得到1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(15g，27.6％，经2步)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83-7.80(m,2H),7.79-7.75(dd,J＝22.9,4.2Hz,2H),7.71-7.63(dd,J＝25.2,14.9Hz,3H),7.44-7.41(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝3.0Hz,1H),5.5(s,2H),2.44(s,3H)。
化合物的制备
实例1-1：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370000851
在微波小瓶中装入1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(500mg，1.22mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(273mg，1.22mmol)、K3PO4(778mg，3.66mmol)、水(2.4mL)和THF(9.8mL)，并且将小瓶抽真空并且用N2(3x)回填。然后添加第一代Xphos预催化剂(90.0mg，0.122mmol)并且将混合物在微波中在120℃下加热30min，冷却至室温，通过0.45微米注射器式过滤器过滤并且在真空中浓缩。将粗产物吸收在MeOH中并且通过SFC纯化以提供(214mg，41％)5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝0.50min(条件Q),MS(M+1)＝426.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.28-7.12(m,4H),6.65-6.53(m,2H),6.15-6.06(m,1H),5.47(s,2H),3.03-2.94(m,2H),2.54(t,J＝5.6Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),2.30-2.21(m,6H)。
使用与实例1-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370000861
Figure BDA0002378627370000871
Figure BDA0002378627370000881
Figure BDA0002378627370000891
Figure BDA0002378627370000901
Figure BDA0002378627370000911
Figure BDA0002378627370000921
Figure BDA0002378627370000931
Figure BDA0002378627370000941
Figure BDA0002378627370000951
Figure BDA0002378627370000961
Figure BDA0002378627370000971
Figure BDA0002378627370000981
Figure BDA0002378627370000991
Figure BDA0002378627370001001
实例2-1：外消旋-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001002
步骤1：3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在反应小瓶中装入1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(250mg，0.611mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(216mg，0.733mmol)、K3PO4(389mg，1.83mmol)、水(0.64mL)和THF(3.2mL)，并且将小瓶抽真空并且用N2(3x)回填。然后添加PdCl2(dppf).DCM(49.9mg，0.061mmol)并且将混合物在微波中在80℃下加热40min，冷却至RT，用过量乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。将有机滤液浓缩以提供(304mg)粗3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：LCMS Rt＝1.24min(条件B),MS(M+1)＝498.1。
步骤2：1-(1-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
在圆底烧瓶中，将粗3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(304mg，0.611mmol)溶解在DCM(1.5mL)中。添加三氟乙酸(1.2mL，15.2mmol)并且将所得混合物在环境温度下搅拌1h。然后将混合物浓缩并且将所得粗油吸收在MeOH中并且根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到(248mg，0.611mmol)1-(1-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝0.73min(条件B),MS(M+1)＝397.7。
步骤3：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在压力容器中，将1-(1-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.122mmol)溶解在MeOH(7.6mL)中。添加37％甲醛水溶液(0.056mL，0.755mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(160mg，0.755mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌5min，然后通过制备型HPLC纯化。将纯化的级分在冻干下干燥以得到(155mg，0.377mmol)5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.31min(条件A),MS(M+1)＝412.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.28-7.12(m,4H),6.62-6.56(m,2H),6.28-6.20(m,1H),5.48(s,2H),3.73-3.63(m,2H),3.55-3.48(m,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H)。
步骤4：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在压力容器中装入1-(1-(4-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(50mg，0.122mmol)、10％Pd/C(64mg，0.061mmol)和MeOH(2.4mL)。将烧瓶密封并且装入氢气至50psi并且在帕尔振摇器(par-shaker)上振摇4h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化并且在冻干下干燥以得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(30.2mg，60％)：LCMS Rt＝1.33min(条件A),MS(M+1)＝414.3。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.05(m,3H),6.58(d,J＝0.7Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.36(s,2H),3.68-3.47(m,2H),3.48-3.34(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.87(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.13-1.99(m,1H)。
实例2-2和2-3：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001021
将实例2-1通过手性SFC纯化以得到纯的对映异构体。条件：在Thar80上使用超临界流体色谱法进行外消旋材料的纯化。开发了用于在Chiralcel OD-H(21x 250mm，5μm)上以80g/min流速用40％(1:1)甲醇/2-丙醇(含10mM充氨的甲醇)和60％二氧化碳的流动相进行制备型纯化的等度方法。自动化背压调节器设定点为100巴，用基于UV的收集设定，以观察240nm。从纯化过程中产生两种分离物。
实例2-2：对映异构体1：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(21.8mg，11％)。SFC Rt＝4.9min。LCMS Rt＝1.31min(条件A),MS(M+1)＝414.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.05(m,3H),6.58(d,J＝0.7Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.36(s,2H),3.68-3.47(m,2H),3.48-3.34(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.87(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.13-1.99(m,1H)。
实例2-3：对映异构体2：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(26.0mg，13％)。SFC Rt＝6.3min。LCMS Rt＝1.31min(条件A),MS(M+1)＝414.2。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.05(m,3H),6.58(d,J＝0.7Hz,1H),6.56-6.49(m,1H),5.36(s,2H),3.68-3.47(m,2H),3.48-3.34(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.87(s,3H),2.45-2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.13-1.99(m,1H)。
使用与实例2-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001031
Figure BDA0002378627370001041
实例3：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001042
步骤1：4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
使(中间体II)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯根据通用方法I反应以进行铃木偶联以得到4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：LCMS Rt＝1.31min(条件B),MS(M-55)＝456.3。
步骤2：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(990mg，1.94mmol)吸收到在1,4-二噁烷中的4N盐酸(5mL)中。将混合物在环境温度下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将粗产物吸收在MeOH中并且通过SFC纯化以提供(214mg，41％)5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.33min(条件A),MS(M+1)＝412.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.26-7.13(m,4H),6.63-6.55(m,2H),6.19-6.11(m,1H),5.47(s,2H),3.33(d,J＝2.9Hz,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.33-2.21(m,5H)。
实例4：5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001051
将5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(60mg，0.146mmol)添加到7mL小瓶中并且溶解在THF(1.5mL)和DMF(0.5mL)中。将反应冷却至0℃，添加DIPEA(0.25mL，1.46mmol)，并且将反应混合物温育10分钟。接下来，添加甲磺酰氯(0.012mL，0.146mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。然后将反应通过制备型HPLC纯化以得到(16mg，21％)5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝2.10min(条件A),MS(M+1)＝490.3。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.76-7.69(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.26(dd,J＝8.6,2.1Hz,3H),7.07(s,1H),6.66(dd,J＝3.2,0.8Hz,1H),6.62(d,J＝0.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.19(tt,J＝3.5,1.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.93(q,J＝2.7Hz,2H),3.48(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.68-2.61(m,2H),2.32(d,J＝0.7Hz,3H)。
实例5：1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001052
将5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(60mg，0.146mmol)添加到7mL小瓶中，然后添加2-羟基乙酸(16mg，0.220mmol)和HBTU(55mg，0.146mmol)。将固体溶解在DMF(1.5mL)中，并且添加DIPEA(0.13mL，0.729mmol)。将反应搅拌16小时并且然后使溶液通过0.45uM PTFE膜并且通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(23mg，33％)：LCMS Rt＝1.86min(条件A),MS(M+1)＝470.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.35(m,3H),7.26-7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.59(d,J＝2.7Hz,2H),6.13(d,J＝16.9Hz,1H),5.48(s,2H),4.61-4.49(m,1H),4.18-3.99(m,4H),3.67(s,1H),3.52(t,J＝5.5Hz,1H),2.26(s,3H)。
实例6：1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001061
将5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(40mg，0.076mmol)添加到7mL小瓶中，然后添加碳酸钾(52mg，0.38mmol)。将固体溶解在DMF中，并且添加(溴甲基)环丙烷(10mg，0.076mmol)。将反应搅拌8小时并且然后用DMSO稀释至3mL并且通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(12mg，33％)：LCMSRt＝1.44min(条件A),MS(M+1)＝466.5。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.39(s,2H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.37(m,4H),7.23-7.13(m,3H),6.71-6.66(m,1H),6.63(dd,J＝3.2,0.6Hz,1H),6.10(dt,J＝3.4,1.9Hz,1H),5.47(s,2H),3.99-3.85(m,2H),3.52(t,J＝6.0Hz,2H),3.10(d,J＝7.3Hz,2H),2.84(dt,J＝5.9,3.0Hz,2H),2.32-2.22(m,3H),1.16(dtd,J＝12.2,7.6,2.7Hz,1H),0.82-0.72(m,2H),0.51-0.41(m,2H)。
实例7：1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001071
将5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(40mg，0.097mmol)添加到7mL小瓶中，然后添加2-(二甲基氨基)乙酸(15mg，0.146mmol)和HBTU(37mg，0.097mmol)。将固体溶解在DMF(1mL)中，添加DIPEA(0.1mL，0.49mmol)并且将反应搅拌16小时。然后将反应通过0.45uM PTFE膜过滤，用DMSO稀释至3mL并且通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(13mg，26％)：LCMS Rt＝1.45min(条件A),MS(M+1)＝497.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝1.9Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),7.22-7.14(m,3H),6.69(d,J＝0.7Hz,1H),6.64(dd,J＝3.2,0.7Hz,1H),6.14-6.06(m,1H),5.46(s,2H),4.25(d,J＝2.8Hz,1H),4.17(d,J＝2.8Hz,1H),3.77(dt,J＝7.9,5.8Hz,2H),3.28(s,1H),3.24(s,1H),2.64-2.54(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.31(d,J＝2.1Hz,6H),2.30-2.28(m,3H)。
实例8：1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001072
步骤1：5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在压力容器中装入5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(110mg，0.267mmol)、10％Pd/C(57mg，0.053mmol)和MeOH(2.7mL)。将烧瓶密封，装入氢气至50psi并且在帕尔振摇器(parr-shaker)上振摇48h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩以得到5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(89.1mg，79％)：LCMS Rt＝1.34min(条件A),MS(M+1)＝414.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(dd,J＝18.5,2.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.26-7.13(m,7H),6.59(d,J＝3.5Hz,2H),5.50-5.41(m,2H),3.22-3.15(m,2H),2.85-2.73(m,2H),2.67(td,J＝10.3,8.7,6.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.83-1.56(m,4H)。
步骤2：(3-(4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(70mg，0.169mmol)吸收在DMF(1.7mL)中。添加碳酸钾(70.2mg，0.508mmol)和(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(43.1mg，0.181mmol)，并且将所得悬浮液在环境温度下搅拌18h。然后将反应用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到(3-(4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(8.1mg，8％)：LCMS Rt＝1.64min(条件A),MS(M+1)＝571.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.27-7.11(m,6H),6.81(s,1H),6.62-6.55(m,2H),5.44(s,2H),2.93(q,J＝6.6Hz,4H),2.42(s,1H),2.29-2.23(m,4H),2.02-1.43(m,8H),1.37(s,9H)。
步骤3：1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
向含有(3-(4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)哌啶-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.070mmol)的圆底烧瓶中添加在1,4-二噁烷中的4N HCl(0.1mL，0.421mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1.5h。然后将混合物浓缩，并且将所得粗油吸收在MeOH中并且根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(8.9mg，0.019mmol)：LCMS Rt＝1.01min(条件A),MS(M+1)＝471.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27-7.11(m,6H),6.62-6.56(m,2H),5.44(s,2H),2.92(d,J＝11.3Hz,2H),2.60-2.54(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.35-2.22(m,6H),1.96-1.84(m,2H),1.77-1.44(m,7H)。
实例9：1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001091
在4mL反应小瓶中装入1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例8)(11.3mg，0.024mmol)、乙酸酐(29.4mg，0.288mmol)、DMAP(0.15mg，0.012mmol)、三乙胺(0.084mL，0.600mmol)、和DCM(1.2mL)。将所得混合物在环境温度下搅拌3h。将反应混合物根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化而不进行后处理，然后进行制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(2.8mg，22％)：LCMS Rt＝1.34min(条件A),MS(M+1)＝513.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86-7.75(m,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.26-7.11(m,6H),6.58(d,J＝4.0Hz,2H),5.44(s,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.99-2.86(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.31-2.21(m,5H),2.02-1.83(m,2H),1.77(s,3H),1.74-1.48(m,6H)。
实例10：1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001101
在环境温度下向5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例3)(0.1g，0.22mmol)在干DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-(二甲基氨基)丁酸(56mg，0.33mmol)、HBTU(84mg，0.22mmol)、和DIPEA(145mg，1.1mmol)。允许将反应混合物搅拌6h。将反应混合物用EtOAc稀释(50mL)并且用水和盐水洗涤。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.032g，29％)：LCMS Rt＝0.73min(条件B),MS(M+1)＝525.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.27-7.05(m,3H),6.67(dd,J＝19.7,1.9Hz,2H),6.12(s,1H),5.47(s,2H),4.20(d,J＝5.3Hz,2H),3.77(dt,J＝21.9,5.7Hz,2H),2.60(s,1H),2.47(ddd,J＝47.7,27.4,19.9Hz,5H),2.40-2.19(m,9H),1.84(dd,J＝12.9,7.5Hz,2H)。
实例11-1：5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001102
将1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(0.1g，0.24mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91mg，0.489mmol)、BINAP(15.2mg，0.024mmol)、和叔丁醇钠(49mg，0.513mmol)在甲苯(体积：1222μl，比率：1.000)中的溶液用氮气脱气5min。然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11.19mg，0.012mmol)，并且将所得混合物在100℃下加热18h。将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。然后将粗材料吸收在二噁烷(1.2mL)中并且冷却至0℃。逐滴添加在1,4-二噁烷(0.31mL)中的4N HCl，并且将所得悬浮液在环境温度下搅拌45min。然后将反应在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(10.6mg，10.3％)：LCMS Rt＝1.26min(条件A),MS(M+1)＝415.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.44(s,1H),7.26-7.09(m,4H),6.90-6.82(m,2H),6.62-6.52(m,2H),5.35(s,2H),3.03-2.93(m,4H),2.84-2.74(m,4H),2.26(s,3H)。
使用与实例11-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001111
Figure BDA0002378627370001121
实例12：1-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001122
将1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(75mg，0.183mmol)添加到经烘箱干燥的40mL小瓶中，然后添加N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(23mg，0.275mmol)、碘化铜(3.5mg，0.018mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg，0.018mmol)。将固体溶解在经脱气的DMF(2mL)中，并且添加经脱气的三乙胺(0.52mL，3.66mmol)。将反应在80℃下搅拌6h，并且然后将反应混合物转移到125mL分液漏斗中并且用EtOAc(80mL)稀释。将有机相用水(1x)、饱和氯化锂(3x)和盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥并且在硅藻土上浓缩。将粗材料通过FCC(梯度为在MeOH中的0-10％DCM，用3％三乙胺缓冲的)纯化以得到1-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(28mg，36％)：LCMS Rt＝1.35min(条件A),MS(M+1)＝412.7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,3H),7.26-7.13(m,4H),6.63-6.56(m,2H),5.52(s,2H),2.31-2.25(m,8H),2.20(s,2H)。
实例13和14：1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001131
步骤1：三氟甲磺酸1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯
向冷却至-78℃的在THF(3.6mL)中的1-氮杂双环[3.3.1]壬-4-酮(500mg，3.59mmol)中逐滴添加在THF中的1M LiHMDS(4.0mL，3.95mmol)，并且允许将所得溶液在-78℃下搅拌20分钟。然后添加在THF(4.0mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.4g，3.95mmol)，并且允许反应缓慢加温至室温并且搅拌18h。然后将反应混合物在真空中浓缩。将粗材料吸收在DCM中，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到974mg粗三氟甲磺酸1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯。
步骤2：1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)(200mg，0.438mmol)、三氟甲磺酸1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基酯(131mg，0.482mmol)、和Na2CO3(139mg，1.315mmol)吸收在THF(3.7mL)和水(0.73mL)中，并且将所得混合物用氮气脱气5min。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(50.6mg，0.044mmol)，并且将所得混合物在50℃下加热1h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到对映异构体混合物。将此混合物通过手性SFC纯化以得到纯对映异构体。条件：在Thar80上使用超临界流体色谱法进行外消旋材料的纯化。开发了用于在Chiralpak AD-H(21x250mm，5μm)上以60g/min流速用40％(1:1)甲醇/2-丙醇(含10mM充氨的甲醇)和60％二氧化碳的流动相进行制备型纯化的等度方法。自动化背压调节器设定点为100巴，用基于UV的收集设定，以观察254nm。使用开发的在Chiralpak AD-H(4.6x 100mm，5μm)上以5mL/min流速用40％(1:1)甲醇/2-丙醇(含10mM氢氧化铵)和60％二氧化碳的等度方法进行分析从纯化过程产生两种分离物。用于分析的自动化背压调节器设定点设定为120巴，其中进行UV和MS分析两者。
实例13：对映异构体1：1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(27.5mg，13％)：SFC Rt＝7.9min。LCMS Rt＝1.42min(条件A),MS(M+1)＝452.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.53(m,3H),7.53-7.32(m,3H),7.32-7.06(m,4H),6.59(s,2H),6.41(s,1H),5.47(s,2H),3.63(d,J＝18.4Hz,1H),3.23-3.10(m,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.89-2.71(m,3H),2.26(s,3H),1.78-1.08(m,5H)。
实例14：对映异构体2：1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(25.8mg，12％)：SFC Rt＝6.6min。LCMS Rt＝1.42min(条件A),MS(M+1)＝452.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.53(m,3H),7.53-7.32(m,3H),7.32-7.06(m,4H),6.59(s,2H),6.41(s,1H),5.47(s,2H),3.63(d,J＝18.4Hz,1H),3.23-3.10(m,1H),2.96(d,J＝12.2Hz,1H),2.89-2.71(m,3H),2.26(s,3H),1.78-1.08(m,5H)。
实例15-1：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001141
步骤1：6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
根据用于三氟甲磺酸乙烯酯形成的通用方法V使2,2-二甲基-4-氧代基哌啶-1-甲酸叔丁酯反应以得到6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.66-5.57(m,1H),3.92(dt,J＝3.6,2.6Hz,2H),2.23(dt,J＝2.4,1.2Hz,2H),1.33(d,J＝1.8Hz,6H),1.31(s,9H)。
步骤2：4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
根据用于铃木偶联的通用方法III使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)和6,6-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反应以得到4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：LCMS Rt＝1.25min(条件B),MS(M-100)＝440.3。
步骤3：1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据通用方法VII使4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反应以得到1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝0.98min(条件B),MS(M+1)＝440.3。
步骤4：5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据用于N-甲基化的通用方法VI使1-(1-(4-(2,2-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺反应以得到5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.44min(条件A),MS(M+1)＝454.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.63(m,2H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.30-7.10(m,4H),6.64-6.55(m,2H),6.15-5.98(m,1H),5.46(s,2H),3.11-3.04(m,2H),2.29-2.24(m,3H),2.25-2.20(m,2H),2.16(s,3H),0.98(s,6H)。
使用与实例15-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001161
实例16-1：5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001171
在圆底烧瓶中装入5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例15-2)(20mg，0.044mmol)、10％Pd/C(23.5mg，0.022mmol)和MeOH(1.8mL)。将烧瓶密封并且在大气压下装入氢气，并且将悬浮液在环境温度下搅拌18h。将悬浮液通过0.45微米注射器式过滤器过滤，并且将滤液在真空中浓缩以得到5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(13mg，63％)：LCMS Rt＝1.45min(条件A),MS(M+1)＝456.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.06(m,4H),6.62-6.55(m,2H),5.46(s,2H),2.93-2.79(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.30-2.08(m,8H),1.93-1.62(m,2H),1.43-1.32(m,1H),0.79(s,3H),0.64(s,3H)。
实例16-2和16-3：5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001172
将实例16-1通过手性SFC纯化以得到纯的对映异构体。条件：在Sepiatec PrepSFC 100上使用超临界流体色谱法进行外消旋材料的纯化。开发了用于在Chiralcel OJ-H(21x 250mm，5μm)上以80mL/min流速用15％甲醇、1％1M充氨的甲醇和84％二氧化碳的流动相进行制备型纯化的等度方法。自动化背压调节器设定点为100巴，用基于UV的收集设定，以观察220nm。使用开发的在Chiralcel OJ-H(4.6x 100mm，5μm)上以5mL/min流速用15％甲醇(含10mM氢氧化铵)和85％二氧化碳的等度方法进行分析从纯化过程产生两种分离物。用于分析的自动化背压调节器设定点设定为120巴，其中进行UV和MS分析两者。
实例16-2：对映异构体1：5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.7mg，8％)。SFC Rt＝6.2min。LCMS Rt＝1.38min(条件A),MS(M+1)＝456.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.06(m,4H),6.62-6.55(m,2H),5.46(s,2H),2.93-2.79(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.30-2.08(m,8H),1.93-1.62(m,2H),1.43-1.32(m,1H),0.79(s,3H),0.64(s,3H)。
实例16-3：对映异构体2：5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.9mg，9％)。SFC Rt＝7.5min。LCMS Rt＝1.38min(条件A),MS(M+1)＝456.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.06(m,4H),6.62-6.55(m,2H),5.46(s,2H),2.93-2.79(m,1H),2.51-2.38(m,1H),2.30-2.08(m,8H),1.93-1.62(m,2H),1.43-1.32(m,1H),0.79(s,3H),0.64(s,3H)。
使用与实例16-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001181
Figure BDA0002378627370001191
实例17-1：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001192
步骤1：三氟甲磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯
根据用于三氟甲磺酸酯形成的通用方法V使1,3-二甲基哌啶-4-酮(0.5g，3.93mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1.5g，4.32mmol)反应以得到粗三氟甲磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯(1.0g)：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.58-5.49(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.96-2.85(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.66-2.51(m,1H),2.25(s,3H),2.19-2.10(m,1H),0.98(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据用于铃木偶联的通用方法III使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)(130mg，0.285mmol)和三氟甲磺酸1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基酯(123mg，0.285)反应以得到1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：(35mg，27％)：LCMS Rt＝1.43min(条件A),MS(M+1)＝440.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.15(m,4H),6.62-6.56(m,2H),5.87(t,J＝3.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.16-3.02(m,1H),2.91-2.71(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.30-2.21(m,6H),0.95-0.87(m,3H)。
实例17-2和17-3：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001201
将实例17-1通过手性SFC纯化以得到纯的对映异构体。条件：在Sepiatec PrepSFC 100上使用超临界流体色谱法进行外消旋材料的纯化。开发了用于在Chiralpak AD-H(21x 250mm，5μm)上以80mL/min流速用40％2-丙醇、1％1M充氨的甲醇和59％二氧化碳的流动相进行制备型纯化的等度方法。自动化背压调节器设定点为125巴，用基于UV的收集设定以观察210nm。使用开发的在Chiralpak AD-H(4.6x 100mm，5μm)上以5mL/min流速经3.5分钟用在二氧化碳中的5％-55％2-丙醇(含10mM氢氧化铵)的梯度方法进行分析从纯化过程产生两种分离物。用于分析的自动化背压调节器设定点设定为120巴，其中进行UV和MS分析两者。实例17-2：对映异构体1：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(16.4mg，7％)。SFC Rt＝3.1min。LCMS Rt＝1.43min(条件A),MS(M+1)＝440.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.15(m,4H),6.62-6.56(m,2H),5.87(t,J＝3.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.16-3.02(m,1H),2.91-2.71(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.30-2.21(m,6H),0.95-0.87(m,3H)。
实例17-3：对映异构体2：1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(29.2mg，12％)。SFC Rt＝6.0min。LCMS Rt＝1.43min(条件A),MS(M+1)＝440.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(d,J＝3.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.27-7.15(m,4H),6.62-6.56(m,2H),5.87(t,J＝3.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.16-3.02(m,1H),2.91-2.71(m,2H),2.48-2.37(m,2H),2.30-2.21(m,6H),0.95-0.87(m,3H)。
实例18：1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001211
步骤1：2-((4-溴苯基)硫代)乙醇
经10min向4-溴苯硫醇(2.7g，14.28mmol)和5M NaOH(水溶液)(2.9mL，14.28mmol)在水(1mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-溴乙醇(1.0mL，14.28mmol)。然后将所得溶液在环境温度下搅拌2h。然后将反应用盐水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到(4.2g)粗2-((4-溴苯基)硫代)乙醇：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47-7.38(m,2H),7.31-7.22(m,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.23(s,1H)。
步骤2：2-((4-溴苯基)磺酰基)乙醇
向2-((4-溴苯基)硫代)乙醇(3g，12.87mmol)在MeCN(82mL)和水(21mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾制剂(oxone)(16.2g，26.4mmol)。将所得混合物在60℃下加热2h。将反应用水稀释并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩以得到(3.4g)粗2-((4-溴苯基)磺酰基)乙醇：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87-7.79(m,2H),7.79-7.71(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.44-3.31(m,2H),2.81(s,1H)。
步骤3：1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据用于铃木偶联的通用方法III使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)和2-((4-溴苯基)磺酰基)乙醇反应以得到1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.97min(条件A),MS(M+1)＝515.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.85(m,4H),7.78-7.69(m,4H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H),6.60-6.56(m,1H),5.58(s,2H),3.69(t,J＝6.3Hz,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),2.27(s,3H)。
实例19：5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001221
步骤1：5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向在DCM(2.2mL)中的1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例18)(226mg，0.439mmol)中添加TEA(0.18mL，1.32mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.04mL，0.527mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1h。然后将混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并且用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到(218mg)粗5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝0.98min(条件B),MS(MS)＝496.8。
步骤2：5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向在DCM(4.6mL)中的5-甲基-1-(1-((4'-(乙烯基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(138mg，0.278mmol)中添加1-甲基哌嗪(0.31mL，2.78mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌0.5h，然后在真空中浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化然后根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到(30.5mg，18％)5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.54min(条件A),MS(M+1)＝597.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.91(m,2H),7.91-7.84(m,2H),7.78-7.68(m,4H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.62(d,J＝3.1Hz,1H),6.59(d,J＝0.7Hz,1H),5.57(s,2H),3.52(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.41-1.86(m,14H)。
使用通用方法II从溴吲哚中间体IV制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001231
Figure BDA0002378627370001241
使用与实例19类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001242
Figure BDA0002378627370001251
实例20：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001252
将1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例19-1)(14mg，0.025mmol)添加到7mL小瓶中并且溶解在DMF(0.5mL)中。添加10％Pd/C(1.5mg)，并且将反应容器用氢气吹扫，并且然后在氢气气氛下搅拌2小时。将反应混合物经硅藻土塞过滤并且用MeOH洗涤。除去溶剂以得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(5mg，35％)：LCMS Rt＝2.21min(条件A),MS(M+1)＝569.3。
实例21：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001253
步骤1：4-(5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
根据用于铃木偶联的通用方法II使中间体IV和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯反应并且通过FCC梯度(在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到4-(5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：LCMSRt＝2.66min(条件A),MS(M+45)＝710.4。
步骤2：5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4-(5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.150mmol)溶解在DCM(1mL)中并且冷却至0℃。将反应在0℃下温育10分钟并且然后添加TFA(0.225mL，3mmol)，并且将反应在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用50mL PhMe稀释并且浓缩，并且将残余物吸收在5mL MeOH和10mL PhMe中并且浓缩。将此过程再重复两次以得到5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(80mg，78％)。LCMS Rt＝1.46min(条件A),MS(M+1)＝566.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),8.01-7.92(m,4H),7.93-7.87(m,2H),7.72(dd,J＝8.5,6.8Hz,3H),7.41(t,J＝8.3Hz,3H),7.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.21(s,2H),6.62(d,J＝0.7Hz,1H),6.22(s,1H),5.57(s,2H),3.78(s,2H),3.24(s,3H),2.74(s,2H),2.29-2.25(m,3H)。
实例22：1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001261
步骤1：(E)-1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据通用方法II从中间体IV和(E)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷制备标题化合物。将粗品通过FCC(梯度为在庚烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到(E)-1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝3.20min(条件A),MS(M+1)＝655.3。
步骤2：1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将(E)-1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(260mg，0.397mmol)添加到100mL圆底烧瓶中，然后添加10％Pd/C(35mg)。添加THF(8mL)，并且将反应在氢气气氛下搅拌14小时。将反应混合物然后经硅藻土垫过滤并且浓缩以得到1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(258mg，99％)：LCMS Rt＝3.29min(条件A),MS(M+1)＝657.3。
步骤3：1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(255mg，0.388mmol)添加到50mL圆底烧瓶中并且溶解在DMF(4mL)中。添加三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐(321mg，1.165mmol)，并且将反应搅拌3小时并且然后用EtOAc(75mL)稀释。将有机相用水(1x)、饱和氯化锂(4x)和盐水(1x)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将粗材料通过FCC纯化(梯度为在DCM中的0-5％MeOH)以得到1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(117mg，55％)。LCMS Rt＝1.96min(条件A),MS(M+1)＝543.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99-7.95(m,2H),7.95-7.86(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.59(d,J＝0.8Hz,1H),5.50(s,2H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.48(q,J＝6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.32-2.21(m,3H),1.89-1.73(m,2H)。
实例23：1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001281
步骤1：(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据通用方法II从中间体IV和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼戊烷制备(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺，以得到(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：MS(M+1)＝555.2
步骤2：1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(E)-1-(3-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(60mg，0.108mmol)添加到40mL小瓶中，然后添加10％Pd/C(10mg)。将反应物溶解在EtOH(1.5mL)和1,4-二噁烷(0.5mL)中并且在氢气气氛下搅拌5小时。将反应混合物然后通过0.45uM PTFE膜过滤，用DMSO稀释至3mL，并且通过制备型HPLC纯化以得到1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(33mg，52％)。LCMS Rt＝2.30min(条件A),MS(M+1)＝557.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.95(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.74-7.69(m,2H),7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.59(d,J＝0.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(d,J＝1.1Hz,6H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.29-2.25(m,3H),1..94-1.83(m,2H)。
实例24：外消旋(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001291
步骤1：外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据用于三氟甲磺酸酯形成的通用方法V使5-氧代基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯反应以得到外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯：：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.47-5.35(m,1H),3.58-3.32(m,2H),3.30-3.15(m,2H),3.00(s,1H),2.85-2.71(m,2H),2.23(d,J＝15.2Hz,,1H),1.30(s,9H)。
步骤2：外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
根据用于铃木偶联的通用方法III使5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)和外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯反应以得到粗外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯：LCMS Rt＝1.19min(条件B),MS(M-99)＝438.3。
步骤3：外消旋(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据用于Boc脱保护的通用方法VII使外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯反应以得到外消旋(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.45min(条件A),MS(M+1)＝438.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.33(m,3H),7.27-7.11(m,4H),6.59(s,2H),6.03(s,1H),5.46(s,2H),2.89-2.71(m,4H),2.60(dd,J＝11.0,2.7Hz,1H),2.56-2.51(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.26(s,3H)。
实例25：外消旋(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001301
根据用于N-甲基化的通用方法VI使外消旋(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例24)反应以得到外消旋(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝1.45min(条件A),MS(M+1)＝452.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(d,J＝3.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.26-7.13(m,4H),6.62-6.55(m,2H),6.10-6.05(m,1H),5.47(s,2H),2.92-2.81(m,2H),2.49-2.30(m,6H),2.29-2.23(m,3H),2.16(s,3H)。
实例26-1和26-2：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺和5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
在圆底烧瓶中装入外消旋(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例25)(269mg，0.596mmol)、10％Pd/C(63mg，0.060mmol)和MeOH(6.0mL)。将烧瓶密封并且在大气压下装入氢气，并且将悬浮液在环境温度下搅拌18h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化。
实例26-1：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002378627370001311
获得呈主要非对映异构体的5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(109mg，40％)：LCMS Rt＝1.41min(条件A),MS(M+1)＝454.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.11(m,6H),6.62-6.55(m,2H),5.43(s,2H),2.81(dq,J＝12.2,6.0Hz,1H),2.54(d,J＝8.6Hz,4H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),2.18-2.02(m,4H),1.41-1.28(m,2H)。相对立体化学通过x射线结晶法确定。
实例26-2：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002378627370001321
获得呈主要非对映异构体的5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(59mg，22％)：LCMS Rt＝1.42min(条件A),MS(M+1)＝454.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.08(m,6H),6.64-6.54(m,2H),5.43(s,2H),3.25-3.11(m,1H),2.80-2.61(m,4H),2.31-2.09(m,8H),1.79-1.59(m,4H)。相对立体化学通过x射线结晶法确定。
实例27：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001322
步骤1：1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
向1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中间体V)(3.5g，8.55mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液中添加双频哪醇合二硼烷(6.5g，25.67mmol)和乙酸钾(3.37g，34.23mmol)。将反应混合物用氮气脱气5min。在室温下向所得反应混合物中添加Pd2(dba)3(0.1g，0.428mmol)和Xphos(0.407g，0.856mmol)。将混合物再次用氮气脱气5min。然后将反应密封并且在110℃下加热8h。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并且用水(100mL×3)和盐水溶液(100mL×3)洗涤。然后将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料用正庚烷磨碎以得到5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(3.4g，87％)。
步骤2：外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下向(顺式)-5-氧代基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.0g，13.32mmol)在干THF(50mL)中的搅拌溶液中添加LiHMDS在THF中的1N溶液(20mL，19.98mmol)并且允许在-78℃下搅拌1h。在-78℃下向所得反应混合物中添加PhNTf2(5.2g，14.65mmol)在THF(10mL)中的溶液并且允许将所得混合物在室温下搅拌16h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(100mL×3)和盐水溶液(100mL×3)洗涤。然后将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料吸附到硅藻土上并且通过柱色谱法纯化(梯度为在己烷中的3％-5％EtOAc)以得到外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.0g，63％)。
步骤3：外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(3.5g，7.67mmol)在THF:水(5:1)中的搅拌溶液中添加外消旋(顺式)-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.28g，9.21mmol)和Na2CO3(2.44g，23.03mmol)。将反应用氮气脱气15min。在室温下向所得反应混合物中添加PdCl2dppf(0.56g，0.767mmol)。将混合物再次用氮气脱气10min。然后将反应密封并且在100℃下加热16h。然后将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水(100mL×3)和盐水溶液(100mL×3)洗涤。然后将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料吸附到硅藻土上并且通过柱色谱法(在己烷中的80％EtOAc)纯化以得到外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.0g，72％)。
步骤4：(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)甲酸叔丁酯
在室温下向外消旋(顺式)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-3,3a,4,6a-四氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.0g，5.58mmol)在干MeOH(100mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.3g)。将烧瓶密封并且在大气压下装入氢气，并且将悬浮液在环境温度下搅拌18h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将粗品用乙醚/戊烷磨碎以获得(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.7g，89％)。
步骤5：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在0℃下向(3aR,5r,6aS)-5-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.2g，5.94mmol)在干DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3.38mL，29.68mmol)。允许将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗品用乙醚磨碎以获得5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的TFA盐(2.6g，81％)。
步骤6：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺
在室温下向5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的TFA盐(2.6g，5.92mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加37％甲醛水溶液(0.36g，11.84mmol)和Na(OAc)3CN(2.51g，11.84mmol)。然后允许将反应在室温下搅拌4h。然后通过LCMS和TLC监测反应进程。将反应混合物在真空中浓缩。将粗材料吸收在乙酸乙酯中并且用水(100mL×3)和盐水溶液(100mL×3)洗涤。然后将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料吸附到硅藻土上并且通过柱色谱法(梯度为在DCM中的4％-5％MeOH)，然后制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(40mg，37％)。LCMS Rt＝1.29min(条件A),MS(M+1)＝455.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝15.6Hz,2H),7.71-7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(s,4H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),5.45(s,2H),2.82(m,1H),2.54(m,2H),2.44(s,3H),2.30-1.92(m,9H),1.35(d,J＝8.6Hz,2H)。
实例28：5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001351
向1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(中间体V)(0.2g，0.488mmol)在THF:水(5:1)中的搅拌溶液中添加1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)吡咯烷(0.154g，0.537mmol)和K3PO4(0.310g，1.47mmol)，并且然后将反应混合物用氮气脱气10min。添加PdCl2(dppf).DCM(0.39g，0.048mmol)，并且再次将反应混合物用氮气脱气另外5min。然后将反应容器密封并且在120℃下加热1h。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用水(10mL×3)和盐水溶液(5mL×3)洗涤。然后将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35mg，14％)：LCMS Rt＝1.42min(条件A),MS(M+1)＝491.0。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(d,J＝13.2Hz,2H),7.79-7.65(m,2H),7.56(dt,J＝56.0,28.1Hz,5H),7.28(dt,J＝106.3,52.7Hz,5H),6.64(d,J＝2.9Hz,1H),5.55(s,2H),3.58(s,2H),2.43(d,J＝7.1Hz,7H),1.69(s,4H)。
实例29-1和29-2：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001361
步骤1：4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯
向中间体III(1.0g，2.1mmol)在THF:水(5:1)中的搅拌溶液中添加4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(1.13g，3.2mmol)和Na2CO3(0.69g，6.5mmol)。将反应混合物用氮气脱气10min。将PdCl2(dppf)(0.2g，0.2mmol)添加到反应混合物中并且再次将混合物用氮气脱气10min。然后将反应容器密封并且在80℃下加热4h。然后将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(5mL×3)和盐水溶液(5mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化以得到(0.86g，74％)4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在0℃下向4-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苯基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(0.85g，1.6mmol)在干DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(5mL)。允许将所得混合物在环境温度下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗材料用乙醚磨碎以得到5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.95g，100％)。
步骤3：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在环境温度下向5-甲基-1-(1-(4-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.95g，2.2mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中添加37％甲醛水溶液(0.134g，4.4mmol)和Na(OAc)3BH(0.947g，4.4mmol)。允许将反应在环境温度下搅拌3h。然后将反应混合物在真空中浓缩以除去甲醇。将所得混合物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗材料然后通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(150mg)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝15.2,2.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝39.3Hz,2H),7.24(dt,J＝14.8,8.1Hz,5H),6.59(s,2H),5.89(t,J＝6.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.24(s,2H),2.80(s,2H),2.57(s,3H),2.28(d,J＝14.8Hz,5H),1.71(s,2H)。
步骤4：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
向5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.45g，1.0mmol)在干MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.05g)。允许将所得悬浮液在环境温度下在氢气的存在下在大气压下搅拌4h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，用过量MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩。将粗材料通过手性HPLC纯化以得到纯对映异构体。条件：用开发的用于在Chiralpak AD-H(21x250mm，5μm)上以18mL/min流速用24％(1:1)甲醇/2-丙醇(含0.1％二乙胺)和76％己烷(含0.1％二乙胺)的流动相进行制备型纯化的等度方法使用正相HPLC进行外消旋材料的纯化。
实例29-1：对映异构体1：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(10mg)：手性Rt＝16.69min。LCMS Rt＝0.72min(条件B),MS(M+1)＝442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.53(m,3H),7.42(s,1H),7.27-7.08(m,6H),6.57(s,2H),5.41(s,2H),2.69(d,J＝35.7Hz,5H),2.42-2.28(m,3H),2.24(s,3H),1.69(dd,J＝28.1,15.3Hz,6H)。
实例29-2：对映异构体2：5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(10mg)：手性Rt＝17.84min。LCMS Rt＝0.73min(条件B),MS(M+1)＝442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70-7.53(m,3H),7.42(s,1H),7.27-7.08(m,6H),6.57(s,2H),5.41(s,2H),2.69(d,J＝35.7Hz,5H),2.42-2.28(m,3H),2.24(s,3H),1.69(dd,J＝28.1,15.3Hz,6H)。
实例30-1：5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001381
在反应小瓶中装入X-Phos-Pd-Cycle G2(23mg，0.03mmol)、5-甲基-1-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体III)(162mg，0.356mmol)、5-溴-2-(甲基磺酰基)吡啶(70mg，0.3mmol)、和K3PO4(189mg，0.89mmol)。将小瓶密封并且在hi-真空下抽真空/用N2(3x)回填。添加经脱气的1,4-二噁烷(1.2mL)和经脱气的水(0.25mL)并且将混合物在100℃下加热过夜。将反应用EtOAc稀释并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并且将粗材料通过制备型HPLC纯化并且在冻干下干燥以得到5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS Rt＝1.99min(条件A),MS(M+1)＝486.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.74-7.70(m,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.63(d,J＝3.1Hz,1H),6.59(s,1H),5.59(s,2H),3.30(s,3H),2.27(s,3H)。
使用与实例30-1类似的程序制备以下化合物
Figure BDA0002378627370001391
实例31：外消旋-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001401
步骤1：3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将甲基三苯基鏻溴化物(4.24g，11.89mmol)悬浮在干THF(20mL)中，并且在-78℃下在氮气气氛下逐滴添加n-BuLi(12mL，32.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min。缓慢添加3-氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.81mmol)并且允许将反应加温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物过滤。将滤液用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用水(1x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且将滤液浓缩。将粗材料通过FCC纯化以得到3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.01(m,2H),3.94-3.97(t,2H),3.47-3.51(t,2H),2.60(d,J＝7.3Hz,2H),1.50(s,9H)。
步骤2：外消旋-3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将外消旋-3-亚甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.178g，0.97mmol)在干THF(1.8mL)中的溶液用N2脱气15-20min，然后逐滴添加9-硼双环[3.3.1]壬烷(在THF中0.5M，2.2mL，1.07mmol)。将所得溶液在65℃下加热2.5h。将溶液冷却至环境温度并且添加到1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(0.4g，0.97mmol)和K2CO3(0.15g，1.07mmol)在DMF(6mL)和水(0.4mL)中的混合物中。所得混合物用N2脱气15min，然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(79mg，0.09mmol)并且将混合物再次脱气5-10min。将反应混合物在80℃下加热18h。然后将反应用EtOAc(30mL)稀释并且用水(3x 10mL)和盐水溶液(13x10mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到外消旋-3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，50％)。
步骤3：外消旋-5-甲基-1-(1-(4-(吡咯烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
将外消旋-3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(205mg，0.4mmol)溶解在DCM(1.3mL)中。然后添加TFA(0.67mL)并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并且根据通用方法IV纯化以得到外消旋-5-甲基-1-(1-(4-(吡咯烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(169mg，98％)。LCMS Rt＝2.53min(条件A),MS(M+1)＝414.3。
步骤4：外消旋-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
将外消旋-5-甲基-1-(1-(4-(吡咯烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(165mg，0.4mmol)溶解在DCE(1.7mL)和MeOH(0.33mL)中。添加甲醛(在水中35％wt.)(0.11mL，1.40mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌5min，并且然后在冰浴中冷却。添加三乙酰氧基硼氢化钠(254mg，1.20mmol)并且允许将混合物加温至室温并且搅拌10min。然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层用盐水(1x20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化并且在冻干下干燥以得到外消旋-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS Rt＝2.51min(条件A),MS(M+1)＝428.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(s,4H),6.60-6.57(m,2H),5.44(s,2H),2.56(d,J＝7.6Hz,2H),2.47-2.35(m,4H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.05(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),1.86-1.73(m,1H),1.42-1.30(m,1H)。
实例32：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001421
步骤1：3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.413g，2.442mmol)在干THF(20mL)中的溶液中添加9-BBN(6.1mL，6.11mmol，在THF中的1M溶液)并且将所得混合物在密封的反应小瓶中在60℃下搅拌16小时。在第二反应小瓶中装入在DMF(9mL)和H2O(1mL)中的中间体II(0.5g，1.22mmol)。然后添加K2CO3(0.51g，3.67mmol)并且将混合物用氮气脱气10min。然后在环境温度下添加上面制备的在THF中的BBN-络合物，并且将其再次用氮气脱气10min，然后添加PdCl2(dppf)DCM(0.01g，0.122mmol)。然后将混合物在密封的反应容器中在80℃下加热16小时。将反应冷却并且过滤。将滤液用EtOAc稀释并且用水(3x 30mL)和盐水溶液(3x30mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗材料通过柱色谱法(洗脱液：在庚烷中的50％乙酸乙酯)纯化以得到3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.57(m,3H),7.46(s,1H),7.31-7.18(m,4H),6.59(d,J＝4.3Hz,2H),5.45(s,2H),3.51(s,4H),2.80-2.67(m,3H),2.27(s,3H),1.35(s,12H)。
步骤2：1-(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
在0℃下向3-(4-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)苄基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.0mmol)在干DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.38mL，5.01mmol)。允许将反应在环境温度下搅拌6h。然后将混合物浓缩并且将粗材料用乙醚磨碎并且通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(38mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.57(m,3H),7.47(s,1H),7.27-7.19(m,2H),7.18-7.08(m,2H),6.59(d,J＝4.8Hz,2H),5.44(s,2H),3.37-3.17(m,4H),2.78(s,2H),2.27(s,3H)。
步骤3：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在环境温度下向1-(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.3g，0.61mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加37％甲醛水溶液(0.04g，1.21mmol)和Na(OAc)3BH(0.26g，1.21mmol)。允许在环境温度下将反应搅拌2h，然后浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(16mg，6.7％)。LCMS Rt＝1.26min(条件A),MS(M+1)＝414.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.68(m,3H),7.44(s,1H),7.19-7.21(m,2H),7.18-7.08(m,4H),6.59(d,J＝4.8Hz,2H),5.42(s,2H),3.21(m,2H),2.71-2.78(m,4H),2.58(m,1H),2.24(s,3H),2.15(s,3H)。
实例33：5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001431
步骤1：(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
将(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg，1.680mmol)(参见WO2010/150281)溶解在DCE(7mL)和MeOH(1.4mL)中。然后添加甲醛(在水中35％wt.)(0.46mL，5.88mmol)并且将反应在室温下搅拌5min。然后将混合物在冰浴中冷却。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.07g，5.04mmol)并且允许将反应加温至室温并且搅拌10分钟。添加饱和NaHCO3水溶液并且将所得混合物用DCM(3x 20mL)萃取。然后将有机层用盐水(1x 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩以得到呈无色油的(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(424mg，定量产率)。LCMS Rt＝1.11min(条件B),MS(M+1)＝252.1。
步骤2：(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇。
将(1R,5S)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(424mg，1.68mmol)溶解在干THF(8.4mL)中。然后将溶液冷却至-78℃并且逐滴添加n-BuLi(在THF中2.5M)(0.8mL，2.02mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h。然后添加无水N,N-二甲基甲酰胺(0.26mL，3.36mmol)并且将所得混合物在-78℃下搅拌1h。允许将反应加温至0℃并且添加MeOH(5mL)，然后添加硼氢化钠(127mg，3.36mmol)。允许将所得混合物加温至室温并且搅拌过夜。然后将混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM(4x 20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗材料根据通用方法IV纯化以得到呈无色油的(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇(300mg，88％)。LCMS Rt＝1.33min(条件A),MS(M+1)＝204.4。
步骤3：4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基酯。
将(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苯基)甲醇(300mg，1.48mmol)溶解在DCM(4.9mL)和DMF(1mL)中。添加对甲苯磺酰氯(338mg，1.77mmol)、三乙胺(0.41mL，2.95mmol)和DMAP(18mg，0.148mmol)并且允许将混合物在室温下搅拌5h。然后将反应用水(10mL)稀释。将水溶液用DCM(2x 20mL)萃取并且将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(1x 20mL)和盐水(1x 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩以得到呈红色油的4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基酯。所得产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤4：5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
将1-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(525mg，1.47mmol)溶解在无水DMF(3.7mL)中。然后将溶液冷却至0℃并且经5min分批添加叔丁醇钾(181mg，1.62mmol)。允许将反应加温至室温并且搅拌40min。然后将反应冷却至0℃并且添加呈在DMF(3mL)中的溶液的4-甲基苯磺酸4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基酯(353mg，1.47mmol)。允许将混合物加温至室温并且搅拌过夜。将混合物用水(20mL)淬灭并且用EtOAc(3x 20mL)萃取。将有机层用盐水(1x 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS Rt＝1.26min(条件A),MS(M+1)＝426.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝3.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.20-7.13(m,3H),7.07(d,J＝8.3Hz,2H),6.59(d,1H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.18(d,J＝8.5Hz,1H),2.93(d,J＝8.6Hz,1H),2.42(d,J＝8.5Hz,1H),2.33(dd,J＝8.6,3.4Hz,1H),2.26(m,6H),1.72(dt,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.29(t,J＝4.0Hz,1H),0.68(dd,J＝7.9,3.8Hz,1H)。
实例34-1:(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001451
步骤1：1-(1-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
将1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(350mg，0.85mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲醛(198mg，0.85mmol)悬浮在THF(3.1mL)中。然后添加水(1mL)和K3PO4(544mg，2.56mmol)并且将反应混合物用氮气吹扫15min。然后添加X-Phos-Pd-Cycle G1(63mg，0.085mmol)并且将所得混合物在100℃下加热3h。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并且将滤液用水稀释。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗材料通过FCC纯化以得到1-(1-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(350mg，94％)。质量(m/z):435.50(M+1)。
步骤2：(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
向1-(1-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(75mg，0.172mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(催化性的，1滴)和(S)-吡咯烷-2-基甲醇(20mg，0.20mmol)。允许将反应在室温下搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.51mmol)并且允许将反应在室温下搅拌18h。然后将反应用DCM(25mL)稀释并且用水(2x 25mL)和盐水(1x 25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS Rt＝2.46min(条件A),MS(M+1)＝520.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.56(m,4H),7.55-7.50(m,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.23(d,J＝6.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),5.54(s,2H),4.12(m,1H),3.61(m,J＝4.4Hz,1H),3.50(m,2H),2.89(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.32(m,4H),2.03(m,1H),1.73(m,3H)。
使用与实例34-1类似的程序制备以下化合物：
Figure BDA0002378627370001471
实例35：5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001481
步骤1：4-((4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
向1-(1-((4'-甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(75mg，0.172mmol)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸(催化性的，1滴)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.19mmol)。允许将反应在室温下搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.51mmol)并且允许将反应在室温下搅拌18h。将反应用DCM(25mL)稀释并且用水(2x 25mL)洗涤。将有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到4-((4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤2：5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在0℃下向4-((4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.115g，0.172mmol)在干DCM(2.3mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(1.2mL)中的4M HCl。允许将所得混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。LCMS Rt＝1.40min(条件A),MS(M+1)＝505.4。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(s,1H),7.59(d,J＝6.2Hz,4H),7.55-7.51(m,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.59(s,2H),3.00-2.90(m,4H),2.60-2.45(m,4H),2.32(s,3H)。
实例36：5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001491
步骤1：4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯
向1-(1-(4-溴苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体II)(100mg，0.24mmol)在THF(1.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(89mg，0.29mmol)和磷酸钾(0.155g，0.73mmol)。将反应混合物用氮气脱气15min。然后在环境温度下添加X-Phos-Pd-Cycle G1(18mg，0.024mmol)。将反应再次用氮气脱气10min，密封并且在100℃下加热16h。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并且用水(25mL)和盐水溶液(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过柱色谱法纯化以得到4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯(120mg，97％)：MS(M+1)＝507.8。
步骤2：4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸
在0℃下向4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸叔丁酯(120mg，0.23mmol)在干DCM(4mL)中的搅拌溶液中添加在1,4-二噁烷(1mL)中的4M HCl。允许将反应混合物在环境温度下搅拌3h并且在真空中浓缩。将粗材料用乙醚磨碎以获得4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(100mg，93％)：MS(M+1)＝451.5。
步骤3：5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将4'-((5-(3-氨基甲酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1H-吲哚-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(100mg，0.22mmol)溶解在DMF(1.5mL)中。然后添加HATU(126mg，0.33mmol)和DIPEA(0.075mL，0.44mmol)。搅拌5min后。添加1-甲基哌嗪(26mg，0.26mmol)并且允许将混合物在环境温度下搅拌4h。然后将混合物用1N HCl(水溶液)(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(46mg，39％)。LCMSRt＝1.47min(条件A),MS(M+1)＝533.3。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.65-7.73(m,7H),7.44-7.47(m,3H),7.34-7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.28(m,2H),6.60-6.63(m,2H),5.57(s,2H),3.61(br s,2H),2.56(br s,2H),2.33(br s,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H)。
实例37-1和37-2：(5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的对映异构体的合成
Figure BDA0002378627370001501
将中间体II(0.500g，1.22mmol)和1-甲基吡咯烷-3-胺(0.293g，2.93mmol)吸收在THF(20mL)中。然后添加Pd(OAc)2(0.109g，0.488mmol)和叔丁醇钾(0.410g，3.66mmol)并且将混合物用氮气吹扫15min。添加BrettPhos Pd G3(0.221g，0.244mmol)并且将混合物再次用氮气吹扫5min并且在70℃下加热18h。然后将混合物冷却至环境温度并且通过硅藻土过滤。将滤液用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。然后将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到外消旋(5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。然后将此材料通过手性HPLC纯化以得到纯对映异构体。未确定绝对立体化学。条件：在具有UV检测器的Shimadzu LC-20AP上使用HPLC进行外消旋材料的纯化。开发了用于在CHIRAL PAK AD-H(250*21)mm，5μ上以8mL/min流速用75％的在己烷中的0.1％DEA和25％的在异丙醇中的0.1％DEA的流动相进行制备型纯化的等度方法。基于UV的收集设置为观察258nm。
实例37-1：对映异构体1：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(28mg)：SFC Rt＝13.45LCMS Rt＝1.24min(条件A),MS(M+1)＝429.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61-7.69(m,3H),7.47(s,1H),7.21-7.25(m,2H),7.06-7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),6.49-6.56(m,3H),5.75-5.76(d,1H),5.28(s,2H),3.82(m,1H),2.70-2.75(m,1H),2.57(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.20-2.28(m,6H),2.17-2.19(m,1H),1.54-1.55(m,1H)。
实例37-2：对映异构体2：5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(27mg)：SFC Rt＝15.92LCMS Rt＝1.22min(条件A),MS(M+1)＝429.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.61-7.69(m,3H),7.47(s,1H),7.21-7.25(m,2H),7.06-7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),6.49-6.56(m,3H),5.75-5.76(d,1H),5.28(s,2H),3.83(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.57(m,1H),2.40-2.44(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.20-2.28(m,6H),2.17-2.19(m,1H),1.54-1.55(m,1H)。
实例38：1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001521
步骤1：1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例26-1)(400mg，0.882mmol)吸收在DMF(8.8mL)中，然后添加N-溴琥珀酰胺(157mg，0.882mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌3h。然后将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将粗材料吸收在MeOH中并且根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(297mg，63％)。LCMS Rt＝0.81min(条件B),MS(M+1)＝532.3。
步骤2：1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
根据通用方法II从1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺和(E)-叔丁基二甲基((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烯丙基)氧基)硅烷制备1-(3-((E)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-烯-1-基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。然后添加10％Pd/C(40mg)并且将所得混合物在氢气气氛下搅拌18小时。然后将反应混合物经硅藻土垫过滤并且浓缩以得到1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(13mg，13％)。LCMS Rt＝1.33min(条件A),MS(M+1)＝512.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.23-7.12(m,6H),6.59(d,J＝0.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),4.09(q,J＝5.3Hz,1H),3.50-3.41(m,2H),2.89-2.77(m,1H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.55-2.52(m,2H),2.26(d,J＝0.8Hz,3H),2.21(s,3H),2.18-2.01(m,5H),1.85-1.72(m,2H),1.40-1.28(m,2H)。
实例39：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001531
步骤1：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
在环境温度下向1-(1-(4-((3aS,6aR)-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例24)(0.45g，1.029mmol)在干MeOH(10mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.06g)。允许将反应在环境温度下在氢气气氛下搅拌16h。然后将悬浮液通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤。将滤液浓缩并且将粗品通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.16g)。LCMS Rt＝1.40min(条件A),MS(M+1)＝440.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.698(m,3H),7.47(s,1H),7.14-7.24(m,6H),6.57-6.59(m,2H),5.43(s,2H),3.19-3.35(m,1H),3.03(s,1H),2.78-2.81(m,1H),2.60-2.62(m,2H),2.27(s,3H),2.08-2.65(m,4H),1.24-1.35(m,2H)。
实例40：1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(环丙基甲基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001541
向5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例39)(0.1g，0.186mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(0.05g，0.373mmol)，然后在0℃下在N2气氛下添加环丙基甲基溴(0.028g，0.205mmol)。允许将所得混合物在80℃下搅拌4h。然后将混合物，用乙酸乙酯稀释并且用冷水(3x 30mL)和盐水溶液(3x 30mL)洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(环丙基甲基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.011g，11.9％)。LCMS Rt＝1.58min(条件A),MS(M+2)＝495.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.70(m,3H),7.45(s,1H),7.18-7.24(m,6H),6.59(s,2H),5.44(s,2H),2.90-2.84(m,2H),2.60-2.68(m,3H),2.4(m,1H),2.33(s,3H),2.14-2.26(m,5H),1.31-1.41(m,2H),0.82-0.70(m,1H),0.42(d,J＝8.0Hz,2H),0.06(d,J＝8.0Hz,2H)。
实例41：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001542
在-20℃下向5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例39)(0.040g，0.091mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TEA(27mg，0.27mmol)和甲磺酰氯(12mg，0.11mmol)。允许将反应搅拌10min。然后将混合物用水淬灭并且用DCM(22mL)稀释。将有机层分离并且用水(3x 15mL)和盐水溶液(3x 5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且浓缩。然后将粗材料通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(16mg，34％)。LCMS Rt＝2.28min(条件A),MS(M+2)＝518.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55-7.64(m,3H),7.4(s,1H),7.17-7.20(m,6H),6.57(s,2H),5.43(s,2H),3.19(m,2H),3.06(m,2H),2.88(s,3H),2.65-2.7(m,3H),2.31(s,3H),2.24(m,2H),1.38-1.36(m,2H)。
实例42：5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成。
Figure BDA0002378627370001551
将5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例42)(100mg，0.23mmol)溶解在DCM(1.1mL)中。然后添加三乙胺(63μL，0.46mmol)，然后添加(甲基磺酰基)乙烯(36.2mg，0.341mmol)，并且将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺：LCMS Rt＝2.37min(条件A),MS(M+1)＝546.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.22(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16-7.12(m,4H),6.58(d,J＝5.5Hz,2H),5.43(s,2H),3.31-3.23(m,3H),3.05(s,3H),2.76(t,J＝6.6Hz,2H),2.70(d,J＝9.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.13(s,4H),1.38-1.21(m,2H)。2H被DMSO-d6遮蔽。
实例43：5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002378627370001561
步骤1：1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(实例26-1)(400mg，0.882mmol)吸收在DMF(8.8mL)中，然后添加N-溴琥珀酰胺(157mg，0.882mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌3h。然后将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗材料吸收在MeOH中并且根据通用方法IV通过SCX-BSA纯化以得到1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(297mg，63％)。LCMS Rt＝0.81min(条件B),MS(M+1)＝532.3。
步骤2：5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
将1-(3-溴-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(156mg，0.293mmol)、甲基三氟硼酸钾(71.4mg，0.586mmol)和Cs2CO3(573mg，1.758mmol)溶解在1,4-二噁烷(2.6mL)和水(0.37mL)中。将反应混合物用氮气吹扫并且添加PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(23.9mg，0.029mmol)。允许将所得混合物在95℃下搅拌48小时。然后添加甲基三氟硼酸钾(71.4mg，0.586mmol)并且将反应在95℃下搅拌18小时。然后将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。将粗品通过制备型HPLC纯化以得到5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(1.7mg，1.2％)。LCMS Rt＝1.56min(条件A),MS(M+1)＝468.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.23-7.14(m,6H),6.59(s,1H),5.35(s,2H),2.93-2.59(m,6H),2.48-2.36(m,2H),2.29-2.22(m,6H),2.19-2.09(m,2H),1.46-1.35(m,2H),1.27-1.18(m,2H)。
化合物的活性
测定实例1：FoxO3a抑制和AKT激活测定
使用AKT在S473上的磷酸化和FoxO3a核到细胞质易位作为生长因子信号传导下游的PI3K/Akt/mTOR途径激活的读数。
报告细胞系。通过用含有FoxO3a H212R转基因的逆转录病毒质粒pLEGFP-C1转导U2OS细胞并且针对G418抗性克隆选择来建立U2OS GFP-FoxO3a H212R报告细胞系。
报告测定。将U2OS GFP-FoxO3a H212R细胞以4000个细胞/孔铺板在384孔板中的30微升含有10％FBS的McCoy 5A培养基中。在第1天，将细胞用无血清培养基洗涤，并且将血清饥饿过夜。在第2天，将细胞用不同剂量的化合物处理30分钟，用4％多聚甲醛固定1小时，并且在4摄氏度下用Phospho-AKT(Ser473)抗体(细胞信号传导技术公司(Cell SignalingTechnology)，目录号4060)染色过夜。将细胞核用Hoechst 33342(生命技术公司(LifeTechnologies)，目录号H3570)染色后，将板用InCell 2000(GE医疗生物科技公司(GEHealthcare Bio-Sciences))成像。将FoxO3a抑制活性计算为以百分比计的核与胞浆GFP强度的比率。将AKT激活测量为以百分比计的Phospho-AKT抗体染色的总细胞强度。DMSO对照设定为0％活性。
结果。下表中报告了测量的FoxO3a抑制活性和AKT激活活性：
Figure BDA0002378627370001581
Figure BDA0002378627370001591
Figure BDA0002378627370001601
Figure BDA0002378627370001611
Figure BDA0002378627370001621
Figure BDA0002378627370001631
Figure BDA0002378627370001641
本文描述的化合物、组合物或方法可以在不背离其精神或本质特征的情况下以其他具体形式体现。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不限制本文描述的发明。因此本发明的范围是由所附权利要求书而非前述说明书指示的，并且属于权利要求书的含义和等效范围内的所有变化旨在被包括在其中。

Claims (31)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002378627360000011
其中：
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
X是CH或N；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3-6元环烷基；
R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)；
R3是H、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基；并且
n是0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L不存在。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是CH2或NH。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-4烷基。
6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-B)：
Figure FDA0002378627360000021
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002378627360000031
Figure FDA0002378627360000032
R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002378627360000033
Figure FDA0002378627360000041
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002378627360000042
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是
Figure FDA0002378627360000043
11.根据权利要求1和3-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002378627360000051
Figure FDA0002378627360000052
并且R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。
12.根据权利要求1和3-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：
Figure FDA0002378627360000053
Figure FDA0002378627360000061
13.根据权利要求1和3-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、
Figure FDA0002378627360000062
Figure FDA0002378627360000063
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：H、
Figure FDA0002378627360000064
Figure FDA0002378627360000065
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H。
16.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((3'-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((5S)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((5R)-1-氮杂双环[3.3.1]壬-3-烯-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,2-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-(4-(1,3-二甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-羟乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-羟丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-甲氧基丙基)-1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(顺式)-1-(1-(4-(1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(顺式)-5-甲基-1-(1-(4-((2-甲基-1,2,3,3a,4,6a-六氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；和
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-(二甲基氨基)乙基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1R,5S)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-1-(1-((4'-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(哌嗪-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(3-(3-羟丙基)-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(环丙基甲基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(甲基磺酰基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-(2-(甲基磺酰基)乙基)八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；和
5-甲基-1-(3-甲基-1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
18.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
19.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
20.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
21.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
22.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
23.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
24.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-(4-((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊并[c]吡咯-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
25.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物是5-甲基-1-(1-((4'-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种药学上可接受的载体。
27.一种药物组合，所述药物组合包含根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及一种或多种其他治疗活性剂。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求26所述的药物组合物、或根据权利要求27所述的药物组合用于在激活有需要的受试者的生长因子途径中使用。
29.根据权利要求28所述使用的化合物、药学上可接受的盐、药物组合物、或药物组合，其中，所述生长因子途径包括PI3K/Akt/mTOR途径。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、根据权利要求26所述的药物组合物、或根据权利要求27所述的药物组合用于在有需要的受试者的以下方面中使用：促进伤口愈合，促进组织修复，或治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性或肌肉萎缩。
31.根据权利要求28至30中任一项所述使用的化合物、药学上可接受的盐、药物组合物或药物组合，其中，所述化合物、药学上可接受的盐、药物组合物或药物组合用于与一种或多种其他治疗剂同时或在其之前或之后施用。
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