JP2020528435A - インドール誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Lは、存在しない、−C1〜4アルキル−、NH、O、S、NHCO、又はCONHであり;
Xは、CH又はNであり;
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり;
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクリル、−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている6員又は10員アリール)、又は−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、又はC1〜4ハロアルコキシであり;
R4は、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の4〜10員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4は、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成し;且つ
nは、0又は1である)
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
(式中:
Lは、存在しない、O、S、NHCO、又はCONHであり;
Xは、CH又はNであり;
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり;
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクリル、−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている6員又は10員アリール)、又は−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、又はC1〜4ハロアルコキシであり;
R4は、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の5〜10員へテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4は、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成し;且つ
nは、0又は1である)
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
などがあるが、これらに限定されない。
などがあるが、これらに限定されない。
(式中:
Lは、存在しない、−C1〜4アルキル−、NH、O、S、NHCO、又はCONHであり;
Xは、CH又はNであり;
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり;
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクリル、−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている6員又は10員アリール)、又は−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、又はC1〜4ハロアルコキシであり;
R4は、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の4〜10員ヘテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4は、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6はそれらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル又はC1〜4ヒドロキシアルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成し;且つ、nは、0又は1である)
又はその薬学的に許容できる塩。
Lが、存在しない、O、S、NHCO、又はCONHであり;
R4が、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の5〜10員へテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4が、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6が、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6が、それらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成する、実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
からなる群から選択され;R7の各発生が、ハロ、−OH、オキソ、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択され;且つ、mが、0、1、2、又は3である、実施形態1〜38のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
からなる群から選択され;R7の各発生が、ハロ、−OH、オキソ、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択され;且つ、mが、0、1、2、又は3である、実施形態1及び3〜38のいずれか1つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((3’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(N,N−ジメチルスルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(イソキノリン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((3’−スルファモイル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インドール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホンアミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(アミノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((2−モルホリノエチル)カルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピペリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(3−アセトアミドプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((5S)−1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((5R)−1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,2−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−メトキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(cis)−1−(1−(4−(1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(cis)−5−メチル−1−(1−(4−((2−メチル−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(ピロリジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;及び
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナ−6−エン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(ピペラジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(シクロプロピルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;及び
5−メチル−1−(3−メチル−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
他に指示がない限り、本明細書に開示の化合物は、明示された化合物の全立体異性体(ジアステレオ異性体、エナンチオマー、及びその混合物)、二重結合異性体、配座異性体、回転異性体、互変異性体、及び同位体変種を含む。化合物は、単一の立体異性体(又は二重結合異性体)としても、これらの混合物としても、例えば純粋な光学異性体としても、立体中心の数に応じてラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物としても存在し得る。光学活性な(R)−及び(S)−立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製することも、従来の技法を利用して分割することもできる。
本明細書に開示の化合物において、特定の同位元素であると具体的に指定されない原子は、その原子のあらゆる同位元素を表すものとする。そのため、特記されない限り、本明細書に開示の各化合物は、化合物の標識されていない形態並びに同位体濃縮された形態の両方を含む。
本明細書では、用語「塩」は、本明細書に開示の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、とりわけ「薬学的に許容できる塩」を含む。用語「薬学的に許容できる塩」は、本明細書に開示の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないことがない塩を指す。本明細書に開示の化合物の多くは、アミノ基及び他の類似の基の存在により、酸付加塩を形成することが可能である。
別の態様において、本開示は、本明細書に開示の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び1種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示されるものなど、少なくとも2種の薬学的に許容できる担体を含む。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び/又はポリエチレングリコール;錠剤では、さらに
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン;所望の場合
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物;及び
e)吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、成長因子経路アクチベーターとしてなど、有益な薬理学的性質を示す。実施例に記載されるアッセイに示される通り、本明細書に開示の化合物は、成長因子シグナル伝達の下流のPI3K/Akt/mTOR経路を活性化する。したがって、本明細書に開示の化合物は、創傷治癒の促進(血管潰瘍、糖尿病性潰瘍、及び褥瘡などの慢性創傷の治癒を含む)、組織修復の促進、並びに難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、及び筋萎縮の治療に使用できる。
本明細書に開示の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、本明細書で議論される適応症の標準治療と組み合わせて投与できる。例えば、糖尿病性潰瘍の治癒を促進するために使用される場合、化合物及びその薬学的に許容できる塩は、非限定的に、創面切除、感染制御(例えば、抗微生物剤)、圧力放出、及び適切な被覆材の適用を含む糖尿病性潰瘍の標準治療に追加するものとして投与され得る。例えば、I.Kruse et al.,Evaluation and Treatment of Diabetic Foot Ulcers,24 Clinical Diabetes 91−93(2006);Wounds International,International Best Practice Guidelines:Wound Management in Diabetic Foot Ulcers(2013)(www.woundsinternational.comで利用可能)を参照されたい。
以下の反応スキームは、本明細書に開示の化合物を製造する方法を表す。当業者であれば、これらの化合物を、類似の方法により、又は当業者に公知の方法により製造できることが理解される。一般に、出発成分及び試薬は、Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis,Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI、Fluorochem USA、Stremなどの商業的供給業者、又は他の商業的供給業者から得ても、当業者に公知である手順に従って合成してもよい。
一般的スキーム1に記載の合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム1に記載の通り調製される:
一般的スキーム2に記載される合成の出発物質は、市販されているか、又は当業者に公知である方法に従って、若しくは本明細書に開示の方法により調製できる。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム2に記載の通り調製される:
一般的スキーム3に記載の合成の出発物質(7)及び(13)は、それぞれ、一般的スキーム1及び2に記載の通り調製される。一般に、化合物は、下記の通り一般的スキーム3に記載の通り調製される:
以下の実施例は、本開示を説明するものとし、それに対する限定であると解釈されないものとする。温度はセルシウス度で与える。特記されない限り、蒸発は全て、減圧下で、典型的には約15mmHg〜100mmHg(=20〜133mbar)で実施した。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析及び分光学的な特徴、例えば、MS、IR、NMRにより確認した。使用する略語は、当技術分野の従来のものである。
液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)
以下の装置及び条件をLCMS分析に利用した。
特記されない限り、又は文脈により別な意味が示されない限り、以下の略語は、以下の意味を有すると理解されるものとする。
一般的方法I
鈴木カップリングの代表的な手順
マイクロ波バイアルに、アリールハライド(1当量)、ボロン酸エステル(1.5当量)、リン酸三カリウム(3当量)、及び5:1のTHF:水(アリールハライド中0.05M)を入れ、混合物を脱気し、N2で満たした(3×)。次いで、第一世代XPhosプレ触媒(0.1当量)を加え、混合物を、Biotage(登録商標)Initiatorマイクロ波リアクター中で、120℃で40分間加熱し、周囲温度に冷却し、0.45ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を90:10のDMSO:水に溶解させ、分取HPLC(ACN/水+0.05%水酸化アンモニウムモディファイアー)により精製すると、所望の生成物を与えた。
鈴木カップリングの代表的な手順
マイクロ波バイアル内の、5:1ジオキサン/水(アリールハライド中0.05M)中の3−ブロモインドール中間体(1当量)と、ボロン酸又はエステル(1.5〜2当量)と、リン酸三カリウム(3当量)と、第二世代XPhosプレ触媒(0.05当量)の混合物を密封し、真空/窒素パージにより脱気した(3×)。次いで、マイクロ波バイアルをBiotage(登録商標)Initiatorマイクロ波リアクター中で、120℃で45分間加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水(3×)、及びブライン(1×)により洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物を与えた。
鈴木カップリングの代表的な手順
アリールボロナートエステル(1当量)のTHF:水(5:1、0.1M)中の撹拌されている溶液に、ハライド又はトリフラート(1.5当量)及び炭酸ナトリウム(3当量)を加え、混合物を脱気し、N2で満たした(3×)。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量)を周囲温度で加えた。懸濁液を再びN2で脱気し、次いで密封して、50℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、過剰のEtOAcにより希釈した。有機層を水(3×)及びブライン(3×)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりEtOAc:ヘプタン(0〜100%)で精製すると、所望の生成物を与えた。
SCX−BSAカートリッジ精製の代表的な手順
粗製物質をMeOHに吸収させ、1:1のMeOH:DCMにより事前洗浄してある、適切なサイズのAgilent BondElute SCX−ベンゼンスルホン酸カートリッジにロードした。次いで、カートリッジを過剰の1:1のMeOH:DCMにより洗浄した。次いで、生成物をDCM:(MeOH中7N NH3)の1:1混合物により溶離した。塩基性溶離液を減圧下で濃縮すると、所望の化合物を与えた。
ビニルトリフラート形成の代表的な手順
−78℃のTHF中のケトン(1当量)(0.5M)に、THF中の1M LiHMDS(1.1当量)を滴加し、生じた溶液を20分間−78℃で撹拌した。次いで、THF中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.1当量)(0.5M)を加え、反応物を放置してゆっくりと周囲温度に温め、18時間撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮した。粗製物質をDCMに吸収させ、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の粗製ビニルトリフラートにした。
N−メチル化の代表的な手順
圧力容器内で、アミン(1当量)をMeOHに溶解させ(0.05M)、それに37%ホルムアルデヒド水溶液(2当量)を加え、それに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2当量)を加えた。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製すると、所望のN−メチルアミンを与えた。
トリフルオロ酢酸によるBoc脱保護の代表的な手順
Boc保護されたアミン(1当量)をDCM(0.2M)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(20当量)を加え、生じた混合物を1時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をMeOHに溶解させ、一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、所望のアミンを与えた。
調製1
中間体I:エチル1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート
エチル5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(500mg、3.24mmol、1.0当量)、(1H−インドール−5−イル)ボロン酸(574mg、3.57mmol、1.1当量)、酢酸銅(II)(884mg、4.86mmol、1.5当量)及び4Aモレキュラーシーブを、撹拌子を収容するバイアル内で、DCM(16.2mL)に懸濁させた。ピリジン(0.525mL、5.3mg、6.49mmol、2.0当量)を、撹拌している反応混合物に加えた。反応物を大気に開放したまま42時間撹拌した。反応の進行をLCMSにより確認した。完了と同時に、反応物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキをDCM(40mL)により洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液(3×30mL)により洗浄した。有機層を相分離器に通し、過剰な水を廃棄した。有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(勾配ヘプタン中5−70%EtOAc)により精製すると、エチル1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(中間体I)(873mg、17%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.40(s,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.51−7.48(m,1H),7.18(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),6.73(d,J=0.7Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),2.30−2.24(m,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).
中間体II:1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
工程1:1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸
エチル1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシラート(中間体I)(6.8g、25.3mmol、1.0当量)を、THF(100mL)及びMeOH(25mL)に懸濁させた。LiOHの2M水溶液(25.3mL、50.5mmol、2.0当量)を加え、反応物を50℃に2時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。LCMS分析は、反応が完了していないことを示した。追加分の固体LiOH一水和物(5.3g、126mmol、5.0当量)を加え、反応物を50℃でさらに1時間加熱すると、その時間に反応はLCMS分析により完了した。反応物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。粗製の反応混合物を氷浴中で冷却し、混合物のpHが2に達するまで6N HClを加えると、濃い白色沈殿物が形成した。沈殿物を真空ろ過により回収し、水により洗浄した。固体を、Et2O(2×50mL)によりさらに洗浄した。生じた固体を温かい3:1のEtOAc:EtOHに溶解させ、減圧下で濃縮した。固体を、追加分の3:1のEtOAc:EtOH(100mL)から再濃縮し、固体を高真空下で乾燥させると、1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸を与え、それをさらに精製せずにその後の工程に使用した。
1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(7g、25.2mmol、純度87%、1.0当量)及び撹拌子を収容しているフラスコに、HATU(11.52g、30.3mmol、1.2当量)、DCM(100mL)及びDMF(20mL)を加えた。懸濁液を室温で撹拌し、0.5Mのアンモニアの1,4−ジオキサン溶液(86mL、42.9mmol、1.7当量)を加え、それに続いてDIPEA(13.23mL、9.79g、76mmol、3.0当量)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、反応の進行をLCMSによりモニターした。反応物を水でクエンチして固体を溶解させた。反応混合物を、1Mクエン酸水溶液(100mL)とEtOAc(200mL)の間で分配し、分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を、1Mクエン酸水溶液と20%NaCl水溶液の1:1混合物により洗浄した。合わせた水層をEtOAc(250mL)で逆抽出した。合わせた有機層を20%NaCl水溶液(250mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液をおよそ200mLの体積に濃縮すると、その時点で少量の固体が沈殿していた。混合物を室温で一晩撹拌すると、その時点で追加の固体が沈殿していた。混合物を氷浴中で冷却し、ヘプタン(100mL)を滴加した。固体を真空ろ過により回収し、ヘプタン及びEt2Oにより洗浄し、高真空下で一晩乾燥させると、1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与え、それをさらに精製せずにその後の工程に使用した。
1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(3.7g、15.2mmol、1.0当量)を、撹拌子を収容しているフラスコ内でDMF(51mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、カリウムtert−ブトキシド(1.9g、16.7mmol、1.1当量)を、撹拌溶液に少量ずつ5分かけて加えた。反応物を放置して室温に温め、室温で40分間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(3.8g、15.2mmol、1.0当量)を一度に加えた。反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)により希釈し、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下40℃で濃縮してDMFを除いた。粗製物質を高真空下40℃で一晩乾燥させ、次いでカラムクロマトグラフィー(勾配DCM中0−5%MeOH)により精製した。生成物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。生じた固体をヘプタンに懸濁させ、10分間超音波処理し、減圧下で濃縮した(×3)。生じた固体を高真空下で一晩乾燥させると、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(4.8g、73%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=3.2Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.55−7.50(m,2H),7.44(s,1H),7.23(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.20−7.15(m,3H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),6.59(d,J=0.9Hz,1H),5.48(s,2H),2.26(s,3H).
中間体III:5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
撹拌子を収容している、オーブンで乾燥させたバイアルに、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(1.58g、3.9mmol、1.0当量)、PdCl2(dppf)(283mg、0.39mmol、0.1当量)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.95g、11.6mmol、3.0当量)、及び酢酸カリウム(2.28g、23.2mmol、6.0当量)を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し、N2により戻した(×3)。乾燥した脱気済み1,4−ジオキサン(15.5mL)を加え、反応物を100℃で1時間加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、次いでセライトに通してろ過した。フィルターケーキをEtOAcにより洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(勾配DCM中2−10%MeOH)により精製すると、5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)(1.6g、92%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=2.1Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.26−7.19(m,3H),7.18(s,1H),6.60(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),6.58(d,J=0.9Hz,1H),5.52(s,2H),2.26(d,J=0.8Hz,3H),1.26(s,12H).
中間体IV:1−(3−ブロモ−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
工程1:5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
撹拌子を収容しているマイクロ波バイアルに、Pd−Xphos G2(63.4mg、0.09mmol、0.1当量)、リン酸三カリウム(545mg、2.6mmol、3.0当量)、(4−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(257mg、1.3mmol、1.5当量)及び1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(350mg、0.86mmol、1.0当量)を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し、次いで、N2により戻した。この手順を3回繰り返した。脱気済みの1,4−ジオキサン(14mL)及び脱気済みの水(2.9mL)をシリンジにより加え、反応物を、マイクロ波中で、120℃で40分間加熱した。反応物をLCMSにより分析すると、出発物質は全く見られなかった。反応物を分液漏斗に移し、EtOAc(100mL)により希釈した。有機相を水(2×10mL)及びブライン(1×10mL)により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、セライト上で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(勾配DCM中0−5%MeOH)は、5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(280mg、収率66%)を与えた。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ 8.05−7.97(m,2H),7.94−7.88(m,2H),7.74(dt,J=7.3,1.8Hz,3H),7.67−7.59(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.27(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.69(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),6.60(d,J=0.7Hz,1H),5.65(s,2H),3.15(s,3H),2.32(d,J=0.7Hz,3H).
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(295mg、0.61mmol、1.0当量)を無水DMF(3mL)に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、N−ブロモスクシンイミド(114mg、0.64mmol、1.05当量)を一度に加えた。反応物を1時間撹拌した。LCMS分析は、出発物質が全く存在しないことを示した。反応物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(10mL)によりクエンチし、分液漏斗に移した。溶液をEtOAc(75mL)により希釈し、層を分離し、有機相を、チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液(1×10mL)、水(2×10mL)、LiClの飽和水溶液(1×10mL)、及びブライン(1×10mL)により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、セライト上で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製(勾配DCM中0−10%MeOH)は、1−(3−ブロモ−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体IV)(250mg、73%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.98(dd,J=6.8,1.8Hz,3H),7.92−7.88(m,2H),7.75(dd,J=13.2,8.6Hz,3H),7.55(d,J=1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.46−7.35(m,3H),7.20(s,1H),6.62(d,J=0.7Hz,1H),5.58(s,2H),3.24(s,3H),2.31−2.26(m,3H).
中間体V:1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
工程1:1−(4−ブロモベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール
5−ニトロ−1Hインドール(50g、308mmol、1.0当量)の乾燥DMF(1500mL)中の撹拌されている溶液に、カリウムtert−ブトキシド(40.4g、360mmol、1.2当量)を加え、それに続いて4−ブロモ−ベンジルブロミド(82.4g、330mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニターした。完了と同時に、反応物を、冷たい塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、EtOAc(400mL)により希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2x400mL)により抽出した。合わせた有機層を、氷冷水(3×250mL)、ブライン(2×150mL)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(2×150mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1−(4−ブロモベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール(77g、76%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.01(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.78(d,J=3.2Hz,1H),7.66(t,J=13.0Hz,1H),7.57−7.47(m,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),6.82(dd,J=3.2,0.6Hz,1H),5.52(s,2H).
1−(4−ブロモベンジル)−5−ニトロ−1H−インドール(77g、230mmol、1.0当量)のMeOH(500mL)及び水(500mL)中の撹拌されている溶液に、鉄金属(64.2g、1.16mol、5.0当量)及び固体の塩化アンモニウム(56.35g、1.16mol、5.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニターした。完了すると、反応混合物をセライトのパッドに通してろ過し、フィルターケーキをMeOH(500mL)により洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(500mL)により希釈し、分液漏斗に移し、水(2×200mL)及びブライン(2×100mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、さらに精製せずに次の工程に使用した。1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−アミン(40g、57%)1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.01(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),7.79(d,J=3.2Hz,1H),7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.62−7.46(m,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.85−6.78(m,1H),5.53(s,2H).
1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−アミン(40g、130mmol、1.0当量)のMeOH(375mL)及び水(125mL)中の撹拌されている溶液を氷浴中で0℃に冷却した。HClの3N水溶液(303mL、910mmol、7.0当量)を加え、数分後に、硝酸ナトリウム(26.9g、390mmol、3.0当量)を、30分にわたり少量ずつ加えた。反応混合物をその温度で1時間撹拌し、次いで、エチル−2−アセトアミドマロナート(28g、130mmol、1.0当量)及び酢酸ナトリウム(32g、390mmol、3.0当量)を加えた。反応物を放置して室温に温め、その温度で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc(500mL)により希釈し、分液漏斗に移した。有機層を、水(3×200mL)及びブライン(2×100mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質−エチル1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(粗製42g)−を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
エチル1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシラート(42g、粗製)のMeOH(1000mL)中の撹拌されている溶液に、アンモニアの7M MeOH溶液(500mL)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をLCMS及びTLCによりモニターした。完了と同時に、反応物を減圧下で濃縮し、EtOAc(750mL)により希釈した。有機層を、水(3×200mL)及びブライン(2×50mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドを与えた(15g、2工程で27.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.83−7.80(m,2H),7.79−7.75(dd,J=22.9,4.2Hz,2H),7.71−7.63(dd,J=25.2,14.9Hz,3H),7.44−7.41(m,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.64(d,J=3.0Hz,1H),5.5(s,2H),2.44(s,3H).
実施例1−1:5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
マイクロ波バイアルに、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(500mg、1.22mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(273mg、1.22mmol)、K3PO4(778mg、3.66mmol)、水(2.4mL)、及びTHF(9.8mL)を入れ、バイアルを脱気し、N2で満たした(3×)。次いで、第一世代Xphosプレ触媒(90.0mg、0.122mmol)を加え、混合物を、マイクロ波中で、120℃で30分間加熱し、室温に冷却し、0.45ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解させ、SFCにより精製すると、(214mg、41%)の5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=0.50min(条件Q)、MS(M+1)=426.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.41−7.31(m,2H),7.28−7.12(m,4H),6.65−6.53(m,2H),6.15−6.06(m,1H),5.47(s,2H),3.03−2.94(m,2H),2.54(t,J=5.6Hz,2H),2.46−2.38(m,2H),2.30−2.21(m,6H).
工程1:tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート
反応バイアルに、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(250mg、0.611mmol)、tert−ブチル3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(216mg、0.733mmol)、K3PO4(389mg、1.83mmol)、水(0.64mL)、及びTHF(3.2mL)を入れ、バイアルを脱気し、N2で満たした(3×)。次いで、PdCl2(dppf).DCM(49.9mg、0.061mmol)を加え、混合物をマイクロ波中80℃で40分間加熱し、室温に冷却し、過剰の酢酸エチルにより希釈し、セライトに通してろ過した。有機ろ液を濃縮すると、(304mg)の粗製tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラートを与えた:LCMS Rt=1.24min(条件B)、MS(M+1)=498.1.
丸底フラスコ内で、粗製のtert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシラート(304mg、0.611mmol)をDCM(1.5mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(1.2mL、15.2mmol)を加え、生じた混合物を1時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をMeOHに溶解させ、一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、(248mg、0.611mmol)の1−(1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=0.73min(条件B)、MS(M+1)=397.7.
圧力容器内で、1−(1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.122mmol)をMeOH(7.6mL)に溶解させた。37%ホルムアルデヒド水溶液(0.056mL、0.755mmol)を加え、それに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(160mg、0.755mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で5分間撹拌し、次いで分取HPLCにより精製した。精製されたフラクションを凍結乾燥により乾燥させると、(155mg、0.377mmol)の5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.31min(条件A)、MS(M+1)=412.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,2H),7.28−7.12(m,4H),6.62−6.56(m,2H),6.28−6.20(m,1H),5.48(s,2H),3.73−3.63(m,2H),3.55−3.48(m,2H),2.41(s,3H),2.26(s,3H).
圧力容器に、1−(1−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(50mg、0.122mmol)、10%Pd/C(64mg、0.061mmol)、及びMeOH(2.4mL)を入れた。フラスコを密封し、水素ガスを50psiまで充填して、par−shaker上で4時間振とうした。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(30.2mg、60%)を与えた:LCMS Rt=1.33min(条件A)、MS(M+1)=414.3.1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.57(d,J=1.9Hz,1H),7.40−7.32(m,2H),7.24−7.15(m,2H),7.14−7.05(m,3H),6.58(d,J=0.7Hz,1H),6.56−6.49(m,1H),5.36(s,2H),3.68−3.47(m,2H),3.48−3.34(m,2H),3.20−3.11(m,1H),2.87(s,3H),2.45−2.33(m,1H),2.18(s,3H),2.13−1.99(m,1H).
実施例2−1をキラルSFCにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件:ラセミ物質の精製は、Thar 80で超臨界流体クロマトグラフィーを利用して実施した。無勾配の方法を、40%(1:1)メタノール/2−プロパノール(10mMアンモニア処理(ammoniated)メタノールを含む)及び60%二酸化炭素の移動相を80g/分の流速でChiralcel OD−H(21×250mm、5μm)上で利用して、分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は100barであり、UVに基づいた回収は240nmを観察するように設定した。2種の単離物が精製プロセスから生じた。
工程1:tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
(中間体II)とtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法Iに従って反応させると、tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与えた:LCMS Rt=1.31分(条件B)、MS(M−55)=456.3。
tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(990mg、1.94mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中の4N塩化水素酸に溶解させた。混合物を1時間周囲温度で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHに溶解させ、SFCにより精製すると、(214mg、41%)の5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.33min(条件A)、MS(M+1)=412.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.26−7.13(m,4H),6.63−6.55(m,2H),6.19−6.11(m,1H),5.47(s,2H),3.33(d,J=2.9Hz,2H),2.88(t,J=5.6Hz,2H),2.33−2.21(m,5H).
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(60mg、0.146mmol)を、7mLバイアルに加え、THF(1.5mL)及びDMF(0.5mL)に溶解させた。反応物を0℃に冷却し、DIPEA(0.25mL、1.46mmol)を加え、反応混合物を10分間インキュベートした。次に、メタンスルホニルクロリド(0.012mL、0.146mmol)を加え、反応物を1時間0℃で撹拌した。次いで、反応物を分取HPLCにより精製すると、(16mg、21%)の5−メチル−1−(1−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=2.10min(条件A)、MS(M+1)=490.3.1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ 7.76−7.69(m,1H),7.60−7.54(m,2H),7.48−7.43(m,2H),7.26(dd,J=8.6,2.1Hz,3H),7.07(s,1H),6.66(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),6.38(s,1H),6.19(tt,J=3.5,1.6Hz,1H),5.55(s,2H),3.93(q,J=2.7Hz,2H),3.48(t,J=5.7Hz,2H),2.88(s,3H),2.68−2.61(m,2H),2.32(d,J=0.7Hz,3H).
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(60mg、0.146mmol)を7mLバイアルに加え、それに続いて2−ヒドロキシ酢酸(16mg、0.220mmol)及びHBTU(55mg、0.146mmol)を加えた。固体をDMF(1.5mL)に溶解させ、DIPEA(0.13mL、0.729mmol)を加えた。反応物を16時間撹拌し、次いで、溶液を0.45μM PTFEメンブレンに通し、分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(23mg、33%)を与えた:LCMS Rt=1.86min(条件A)、MS(M+1)=470.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.46−7.35(m,3H),7.26−7.19(m,3H),7.17(s,1H),6.59(d,J=2.7Hz,2H),6.13(d,J=16.9Hz,1H),5.48(s,2H),4.61−4.49(m,1H),4.18−3.99(m,4H),3.67(s,1H),3.52(t,J=5.5Hz,1H),2.26(s,3H).
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(40mg、0.076mmol)を7mLバイアルに加え、それに続いて炭酸カリウム(52mg、0.38mmol)を加えた。固体をDMFに溶解させ、(ブロモメチル)シクロプロパン(10mg、0.076mmol)を加えた。反応物を8時間撹拌し、次いで、DMSOにより3mLに希釈し、分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(12mg、33%)を与えた:LCMS Rt=1.44min(条件A)、MS(M+1)=466.5.1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.39(s,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.49−7.37(m,4H),7.23−7.13(m,3H),6.71−6.66(m,1H),6.63(dd,J=3.2,0.6Hz,1H),6.10(dt,J=3.4,1.9Hz,1H),5.47(s,2H),3.99−3.85(m,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),3.10(d,J=7.3Hz,2H),2.84(dt,J=5.9,3.0Hz,2H),2.32−2.22(m,3H),1.16(dtd,J=12.2,7.6,2.7Hz,1H),0.82−0.72(m,2H),0.51−0.41(m,2H).
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(40mg、0.097mmol)を7mLバイアルに加え、それに続いて2−(ジメチルアミノ)酢酸(15mg、0.146mmol)及びHBTU(37mg、0.097mmol)を加えた。固体をDMF(1mL)に溶解させ、DIPEA(0.1mL、0.49mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。次いで、反応物を0.45μM PTFEメンブレンに通してろ過し、DMSOにより3mLに希釈し、分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(13mg、26%)を与えた:LCMS Rt=1.45min(条件A)、MS(M+1)=497.4.1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.68(d,J=1.9Hz,1H),7.52−7.43(m,2H),7.38(d,J=8.3Hz,2H),7.22−7.14(m,3H),6.69(d,J=0.7Hz,1H),6.64(dd,J=3.2,0.7Hz,1H),6.14−6.06(m,1H),5.46(s,2H),4.25(d,J=2.8Hz,1H),4.17(d,J=2.8Hz,1H),3.77(dt,J=7.9,5.8Hz,2H),3.28(s,1H),3.24(s,1H),2.64−2.54(m,1H),2.54−2.48(m,1H),2.31(d,J=2.1Hz,6H),2.30−2.28(m,3H).
工程1:5−メチル−1−(1−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
圧力容器に、5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(110mg、0.267mmol)、10%Pd/C(57mg、0.053mmol)、及びMeOH(2.7mL)を入れた。フラスコを密封し、水素ガスを50psiまで充填し、parr−shakerで48時間振とうした。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮すると、5−メチル−1−(1−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(89.1mg、79%)を与えた:LCMS Rt=1.34min(条件A)、MS(M+1)=414.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.67(dd,J=18.5,2.5Hz,2H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.26−7.13(m,7H),6.59(d,J=3.5Hz,2H),5.50−5.41(m,2H),3.22−3.15(m,2H),2.85−2.73(m,2H),2.67(td,J=10.3,8.7,6.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.83−1.56(m,4H).
5−メチル−1−(1−(4−(ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(70mg、0.169mmol)をDMF(1.7mL)に溶解させた。炭酸カリウム(70.2mg、0.508mmol)及びtert−ブチル(3−ブロモプロピル)カルバマート(43.1mg、0.181mmol)を加え、生じた懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。次いで、反応物をEtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、tert−ブチル(3−(4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)プロピル)カルバマート(8.1mg、8%)を与えた:LCMS Rt=1.64min(条件A)、MS(M+1)=571.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.27−7.11(m,6H),6.81(s,1H),6.62−6.55(m,2H),5.44(s,2H),2.93(q,J=6.6Hz,4H),2.42(s,1H),2.29−2.23(m,4H),2.02−1.43(m,8H),1.37(s,9H).
tert−ブチル(3−(4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)プロピル)カルバマート(40mg、0.070mmol)を収容している丸底フラスコに、1,4−ジオキサン中4N HCl(0.1mL、0.421mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、生じた粗製の油をMeOHに溶解させ、一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、1−(1−(4−(1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(8.9mg、0.019mmol)を与えた:LCMS Rt=1.01min(条件A)、MS(M+1)=471.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.27−7.11(m,6H),6.62−6.56(m,2H),5.44(s,2H),2.92(d,J=11.3Hz,2H),2.60−2.54(m,1H),2.47−2.37(m,2H),2.35−2.22(m,6H),1.96−1.84(m,2H),1.77−1.44(m,7H).
4mL反応バイアルに、1−(1−(4−(1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例8)(11.3mg、0.024mmol)、無水酢酸(29.4mg、0.288mmol)、DMAP(0.15mg、0.012mmol)、トリエチルアミン(0.084mL、0.600mmol)、及びDCM(1.2mL)を入れた。生じた混合物を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を、後処理せずに一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製し、それに続いて分取HPLC精製を行うと、1−(1−(4−(1−(3−アセトアミドプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(2.8mg、22%)を与えた:LCMS Rt=1.34min(条件A)、MS(M+1)=513.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.86−7.75(m,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.26−7.11(m,6H),6.58(d,J=4.0Hz,2H),5.44(s,2H),3.03(q,J=6.8Hz,2H),2.99−2.86(m,2H),2.46−2.37(m,1H),2.31−2.21(m,5H),2.02−1.83(m,2H),1.77(s,3H),1.74−1.48(m,6H).
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例3)(0.1g、0.22mmol)の乾燥DMF(2mL)中の撹拌されている溶液に、4−(ジメチルアミノ)ブタン酸(56mg、0.33mmol)、HBTU(84mg、0.22mmol)、及びDIPEA(145mg、1.1mmol)を周囲温度で加えた。反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、水及びブラインにより洗浄した。有機液を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.032g、29%)を与えた:LCMS Rt=0.73min(条件B)、MS(M+1)=525.1.1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.52−7.43(m,2H),7.39(d,J=8.1Hz,2H),7.27−7.05(m,3H),6.67(dd,J=19.7,1.9Hz,2H),6.12(s,1H),5.47(s,2H),4.20(d,J=5.3Hz,2H),3.77(dt,J=21.9,5.7Hz,2H),2.60(s,1H),2.47(ddd,J=47.7,27.4,19.9Hz,5H),2.40−2.19(m,9H),1.84(dd,J=12.9,7.5Hz,2H).
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(0.1g、0.24mmol)、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(91mg、0.489mmol)、BINAP(15.2mg、0.024mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(49mg、0.513mmol)のトルエン(体積:1222μl、比:1.000)溶液を窒素により5分間脱気した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11.19mg、0.012mmol)を加え、生じた混合物を100℃で18時間加熱した。反応物をEtOAcにより希釈し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質をジオキサン(1.2mL)に溶解させ、0℃に冷却した。1,4−ジオキサン中4N HCl(0.31mL)を滴加し、生じた懸濁液を周囲温度で45分間撹拌した。次いで反応物を真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(10.6mg、10.3%)を与えた:LCMS Rt=1.26min(条件A)、MS(M+1)=415.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.65−7.57(m,2H),7.44(s,1H),7.26−7.09(m,4H),6.90−6.82(m,2H),6.62−6.52(m,2H),5.35(s,2H),3.03−2.93(m,4H),2.84−2.74(m,4H),2.26(s,3H).
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(75mg、0.183mmol)を、オーブンで乾燥させた40mLバイアルに加え、それに続いてN,N−ジメチルプロパ−2−イン−1−アミン(23mg、0.275mmol)、ヨウ化銅(3.5mg、0.018mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.018mmol)を加えた。固体を脱気済みDMF(2mL)に溶解させ、脱気済みトリエチルアミン(0.52mL、3.66mmol)を加えた。反応物を80℃で6時間撹拌し、次いで、反応混合物を125mL分液漏斗に移し、EtOAc(80mL)により希釈した。有機相を、水(1×)、飽和塩化リチウム(3×)及びブライン(1×)により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライト上で濃縮した。粗製物質をFCC(勾配MeOH中0−10%DCM、3%トリエチルアミンにより緩衝)により精製すると、1−(1−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(28mg、36%)を与えた:LCMS Rt=1.35min(条件A)、MS(M+1)=412.7.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,3H),7.26−7.13(m,4H),6.63−6.56(m,2H),5.52(s,2H),2.31−2.25(m,8H),2.20(s,2H).
工程1:1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート
−78℃に冷却されたTHF(3.6mL)中の1−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−4−オン(500mg、3.59mmol)に、THF中1M LiHMDS(4.0mL、3.95mmol)を滴加し、生じた溶液を20分間−78℃で撹拌した。次いで、THF(4.0mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.4g、3.95mmol)を加え、反応物を放置してゆっくりと室温に温め、18時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質をDCMに吸収させ、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、974mgの粗製1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イルトリフルオロメタンスルホナートを与えた。
5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)(200mg、0.438mmol)、1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(131mg、0.482mmol)、及びNa2CO3(139mg、1.315mmol)をTHF(3.7mL)及び水(0.73mL)に溶解させ、生じた混合物を窒素により5分間脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50.6mg、0.044mmol)を加え、生じた混合物を50℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAcにより希釈し、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、エナンチオマーの混合物を与えた。この混合物をキラルSFCにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件:ラセミ物質の精製は、超臨界流体クロマトグラフィーを利用してThar 80で実施した。無勾配の方法を、40%(1:1)メタノール/2−プロパノール(10mMアンモニア処理メタノール含む)及び60%二酸化炭素の移動相を60g/分の流量でChiralpak AD−H(21×250mm、5μm)で利用して、分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は100barであり、UVに基づく回収を、254nmを観察するように設定した。2種の単離物が、40%(1:1)メタノール/2−プロパノール(10mM水酸化アンモニウムを含む)及び60%二酸化炭素を5mL/分の流量でChiralpak AD−H(4.6×100mm、5μm)で利用して開発した無勾配の方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を120barに設定し、UVとMS分析の両方を実施した。
工程1:tert−ブチル6,6−ジメチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
tert−ブチル2,2−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラートを、ビニルトリフラート形成の一般的方法Vに従って反応させると、tert−ブチル6,6−ジメチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与えた:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 5.66−5.57(m,1H),3.92(dt,J=3.6,2.6Hz,2H),2.23(dt,J=2.4,1.2Hz,2H),1.33(d,J=1.8Hz,6H),1.31(s,9H).
5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)及びtert−ブチル6,6−ジメチル−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法IIIに従って反応させると、tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与えた:LCMS Rt=1.25min(条件B)、MS(M−100)=440.3.
tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを、一般的方法VIIに従って反応させると、1−(1−(4−(2,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=0.98min(条件B)、MS(M+1)=440.3.
1−(1−(4−(2,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、N−メチル化の一般的方法VIに従って反応させると、5−メチル−1−(1−(4−(1,2,2−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.44min(条件A)、MS(M+1)=454.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.74−7.63(m,2H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.41−7.31(m,2H),7.30−7.10(m,4H),6.64−6.55(m,2H),6.15−5.98(m,1H),5.46(s,2H),3.11−3.04(m,2H),2.29−2.24(m,3H),2.25−2.20(m,2H),2.16(s,3H),0.98(s,6H).
丸底フラスコに、5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例15−2)(20mg、0.044mmol)、10%Pd/C(23.5mg、0.022mmol)、及びMeOH(1.8mL)を入れた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。懸濁液を0.45ミクロンシリンジフィルターに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮すると、5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(13mg、63%)を与えた:LCMS Rt=1.45min(条件A)、MS(M+1)=456.0.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16−7.06(m,4H),6.62−6.55(m,2H),5.46(s,2H),2.93−2.79(m,1H),2.51−2.38(m,1H),2.30−2.08(m,8H),1.93−1.62(m,2H),1.43−1.32(m,1H),0.79(s,3H),0.64(s,3H).
実施例16−1をキラルSFCにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件:ラセミ物質の精製を、超臨界流体クロマトグラフィーをSepiatec Prep SFC 100で利用して実施した。無勾配の方法を、15%メタノール、1%1Mアンモニア処理メタノール、及び84%二酸化炭素の移動相を80mL/分の流量でChiralcel OJ−H(21×250mm、5μm)で利用する分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は100barであり、UVに基づく回収を、220nmを観察するように設定した。2種の単離物が、15%メタノール(10mM水酸化アンモニウムを含む)及び85%二酸化炭素を5mL/分の流速でChiralcel OJ−H(4.6×100mm、5μm)で利用して開発した無勾配の方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を120barに設定し、UVとMS分析の両方を実施した。
工程1:1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート
1,3−ジメチルピペリジン−4−オン(0.5g、3.93mmol)及び1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.5g、4.32mmol)を、トリフラート形成の一般的方法Vに従って反応させると、粗製の1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(1.0g)を与えた:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 5.58−5.49(m,1H),3.10−2.96(m,1H),2.96−2.85(m,1H),2.77−2.68(m,1H),2.66−2.51(m,1H),2.25(s,3H),2.19−2.10(m,1H),0.98(d,J=6.9Hz,3H).
5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)(130mg、0.285mmol)及び1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イルトリフルオロメタンスルホナート(123mg、0.285)を、鈴木カップリングの一般的方法IIIに従って反応させると、1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド:(35mg、27%)を与えた:LCMS Rt=1.43min(条件A)、MS(M+1)=440.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.37−7.28(m,2H),7.27−7.15(m,4H),6.62−6.56(m,2H),5.87(t,J=3.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.16−3.02(m,1H),2.91−2.71(m,2H),2.48−2.37(m,2H),2.30−2.21(m,6H),0.95−0.87(m,3H).
実施例17−1をキラルSFCにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件:ラセミ物質の精製を、超臨界流体クロマトグラフィーをSepiatec Prep SFC 100で利用して実施した。無勾配の方法を、40%2−プロパノール、1%1Mアンモニア処理メタノール、及び59%二酸化炭素の移動相を80mL/分の流速でChiralpak AD−H(21×250mm、5μm)で利用する分取精製のために開発した。自動化背圧調整器設定値は125barであり、UVに基づく回収を、210nmを観察するように設定した。2種の単離物が、3.5分にわたる二酸化炭素中の5−55%2−プロパノール(10mM水酸化アンモニウムを含む)を5mL/分の流速でChiralpak AD−H(4.6×100mm、5μm)で利用して開発した勾配方法を利用して分析を実施する精製プロセスから生じた。分析のための自動化背圧調整器設定値を120barに設定し、UVとMS分析の両方を実施した。実施例17−2:エナンチオマー1:1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(16.4mg、7%)。SFC Rt=3.1分。LCMS Rt=1.43min(条件A)、MS(M+1)=440.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.66(d,J=3.1Hz,1H),7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.37−7.28(m,2H),7.27−7.15(m,4H),6.62−6.56(m,2H),5.87(t,J=3.3Hz,1H),5.48(s,2H),3.16−3.02(m,1H),2.91−2.71(m,2H),2.48−2.37(m,2H),2.30−2.21(m,6H),0.95−0.87(m,3H).
工程1:2−((4−ブロモフェニル)チオ)エタノール
4−ブロモベンゼンチオール(2.7g、14.28mmol)及び5M NaOH(水溶液)(2.9mL、14.28mmol)の水(1mL)中の撹拌されている溶液に、2−ブロモエタノール(1.0mL、14.28mmol)を10分かけて滴加した。次いで、生じた溶液を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、反応物をブラインにより希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、(4.2g)の粗製2−((4−ブロモフェニル)チオ)エタノールを与えた:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.47−7.38(m,2H),7.31−7.22(m,2H),3.76(t,J=6.0Hz,2H),3.11(t,J=6.0Hz,2H),2.23(s,1H).
2−((4−ブロモフェニル)チオ)エタノール(3g、12.87mmol)のMeCN(82mL)及び水(21mL)中の溶液に、オキソン(16.2g、26.4mmol)を加えた。生じた混合物を60℃に2時間加熱した。反応物を水により希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機液をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、(3.4g)の粗製の2−((4−ブロモフェニル)スルホニル)エタノールを与えた:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 7.87−7.79(m,2H),7.79−7.71(m,2H),4.08−3.99(m,2H),3.44−3.31(m,2H),2.81(s,1H).
5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)及び2−((4−ブロモフェニル)スルホニル)エタノールを、鈴木カップリングの一般的方法IIIに従って反応させると、1−(1−((4’−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.97min(条件A)、MS(M+1)=515.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.99−7.85(m,4H),7.78−7.69(m,4H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.25(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.18(s,1H),6.62(d,J=3.0Hz,1H),6.60−6.56(m,1H),5.58(s,2H),3.69(t,J=6.3Hz,2H),3.47(t,J=6.4Hz,2H),2.27(s,3H).
工程1:5−メチル−1−(1−((4’−(ビニルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
DCM(2.2mL)中の1−(1−((4’−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例18)(226mg、0.439mmol)に、TEA(0.18mL、1.32mmol)を加え、それに続いてメタンスルホニルクロリド(0.04mL、0.527mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、(218mg)の粗製の5−メチル−1−(1−((4’−(ビニルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=0.98min(条件B)、MS(MS)=496.8.
DCM(4.6mL)中の5−メチル−1−(1−((4’−(ビニルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(138mg、0.278mmol)に、1−メチルピペラジン(0.31mL、2.78mmol)を加えた。生じた溶液を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製し、それに続いて一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、(30.5mg、18%)の5−メチル−1−(1−((4’−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.54min(条件A)、MS(M+1)=597.0.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.97−7.91(m,2H),7.91−7.84(m,2H),7.78−7.68(m,4H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.25(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.62(d,J=3.1Hz,1H),6.59(d,J=0.7Hz,1H),5.57(s,2H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.41−1.86(m,14H).
1−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例19−1)(14mg、0.025mmol)を7mLバイアルに加え、DMF(0.5mL)に溶解させた。10%Pd/C(1.5mg)を加え、反応容器を水素でパージし、次いで水素のバルーンの下で2時間撹拌した。反応混合物をセライトのプラグでろ過し、MeOHにより洗浄した。溶媒を除去すると、5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(5mg、35%)を与えた:LCMS Rt=2.21min(条件A)、MS(M+1)=569.3.
工程1:tert−ブチル4−(5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート
中間体IV及びtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法IIに従って反応させ、FCC勾配(ヘプタン中0−100%EtOAc)により精製すると、tert−ブチル4−(5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラートを与えた:LCMS Rt=2.66min(条件A)、MS(M+45)=710.4.
tert−ブチル4−(5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート(100mg、0.150mmol)を、DCM(1mL)に溶解させ、0℃に冷却した。反応物を、0℃で10分間インキュベートし、次いでTFA(0.225mL、3mmol)を加え、反応物を1時間0℃で撹拌した。次いで、反応混合物を50mLのPhMeにより希釈し、濃縮し、残渣を5mLのMeOH及び10mLのPhMeに溶解させ、濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返すと、5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(80mg、78%)を与えた。LCMS Rt=1.46min(条件A)、MS(M+1)=566.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.77(s,2H),8.01−7.92(m,4H),7.93−7.87(m,2H),7.72(dd,J=8.5,6.8Hz,3H),7.41(t,J=8.3Hz,3H),7.33(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.21(s,2H),6.62(d,J=0.7Hz,1H),6.22(s,1H),5.57(s,2H),3.78(s,2H),3.24(s,3H),2.74(s,2H),2.29−2.25(m,3H).
工程1:(E)−1−(3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
標記化合物は、中間体IV及び(E)−tert−ブチルジメチル((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)オキシ)シランから、一般的方法IIに従って調製した。粗製物をFCC(勾配ヘプタン中0−100%EtOAc)により精製すると、(E)−1−(3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=3.20min(条件A)、MS(M+1)=655.3.
(E)−1−(3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(260mg、0.397mmol)を、100mL丸底フラスコに加え、それに続いて10%Pd/C(35mg)を加えた。THF(8mL)を加え、反応物を、水素のバルーンの下で14時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮すると、1−(3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(258mg、99%)を与えた:LCMS Rt=3.29min(条件A)、MS(M+1)=657.3.
1−(3−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(255mg、0.388mmol)を50mL丸底フラスコに加え、DMF(4mL)に溶解させた。トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート(321mg、1.165mmol)を加え、反応物を3時間撹拌し、次いでEtOAc(75mL)により希釈した。有機相を、水(1×)、飽和塩化リチウム(4×)、及びブライン(1×)により洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、FCC(勾配DCM中0−5%MeOH)により精製すると、1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(117mg、55%)を与えた。LCMS Rt=1.96min(条件A)、MS(M+1)=543.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.99−7.95(m,2H),7.95−7.86(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.22(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.59(d,J=0.8Hz,1H),5.50(s,2H),4.44(t,J=5.2Hz,1H),3.48(q,J=6.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.76(t,J=7.5Hz,2H),2.32−2.21(m,3H),1.89−1.73(m,2H).
工程1:(E)−1−(3−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
(E)−1−(3−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、中間体IV及び(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから、一般的方法IIに従って調製すると、(E)−1−(3−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:MS(M+1)=555.2
(E)−1−(3−(3−メトキシプロパ−1−エン−1−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(60mg、0.108mmol)を40mLバイアルに加え、それに続いて10%Pd/C(10mg)を加えた。反応物を、EtOH(1.5mL)及び1,4−ジオキサン(0.5mL)に溶解させ、水素の雰囲気下で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を0.45μM PTFEメンブレンに通してろ過し、DMSOにより3mLに希釈し、分取HPLCにより精製すると、1−(3−(3−メトキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(33mg、52%)を与えた。LCMS Rt=2.30min(条件A)、MS(M+1)=557.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.00−7.95(m,2H),7.92−7.87(m,2H),7.74−7.69(m,2H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.23(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.59(d,J=0.7Hz,1H),5.51(s,2H),3.38(t,J=6.4Hz,2H),3.24(d,J=1.1Hz,6H),2.76(t,J=7.5Hz,2H),2.29−2.25(m,3H),1.94−1.83(m,2H).
工程1:ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート
tert−ブチル5−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを、トリフラート形成の一般的方法Vに従って反応させると、ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを与えた:1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ 5.47−5.35(m,1H),3.58−3.32(m,2H),3.30−3.15(m,2H),3.00(s,1H),2.85−2.71(m,2H),2.23(d,J=15.2Hz,1H),1.30(s,9H).
5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)及びラセミの(cis)−tert−ブチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを、鈴木カップリングの一般的方法IIIに従って反応させると、粗製のラセミの(cis)−tert−ブチル5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを与えた:LCMS Rt=1.19min(条件B)、MS(M−99)=438.3.
ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラートを、Boc脱保護の一般的方法VIIに従って反応させると、ラセミの(cis)−1−(1−(4−(1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.45min(条件A)、MS(M+1)=438.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.58−7.52(m,1H),7.49−7.33(m,3H),7.27−7.11(m,4H),6.59(s,2H),6.03(s,1H),5.46(s,2H),2.89−2.71(m,4H),2.60(dd,J=11.0,2.7Hz,1H),2.56−2.51(m,2H),2.45−2.34(m,1H),2.26(s,3H).
ラセミの(cis)−1−(1−(4−(1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例24)を、N−メチル化の一般的方法VIに従って反応させると、ラセミの(cis)−5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=1.45min(条件A)、MS(M+1)=452.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.65(d,J=3.1Hz,1H),7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.41−7.35(m,2H),7.26−7.13(m,4H),6.62−6.55(m,2H),6.10−6.05(m,1H),5.47(s,2H),2.92−2.81(m,2H),2.49−2.30(m,6H),2.29−2.23(m,3H),2.16(s,3H).
丸底フラスコに、ラセミの(cis)−5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例25)(269mg、0.596mmol)、10%Pd/C(63mg、0.060mmol)、及びMeOH(6.0mL)を入れた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製した。
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドが、主要なジアステレオマーとして得られた(109mg、40%):LCMS Rt=1.41min(条件A)、MS(M+1)=454.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=3.1Hz,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.26−7.11(m,6H),6.62−6.55(m,2H),5.43(s,2H),2.81(dq,J=12.2,6.0Hz,1H),2.54(d,J=8.6Hz,4H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),2.18−2.02(m,4H),1.41−1.28(m,2H).相対的な立体化学は、X線クリスタログラピー(crystallograpy)により決定した。
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドが、少ない方のジアステレオマーとして得られた(59mg、22%):LCMS Rt=1.42min(条件A)、MS(M+1)=454.1.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=3.1Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.31−7.08(m,6H),6.64−6.54(m,2H),5.43(s,2H),3.25−3.11(m,1H),2.80−2.61(m,4H),2.31−2.09(m,8H),1.79−1.59(m,4H).相対的な立体化学は、X線クリスタログラピーにより決定した。
工程1:1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド、中間体V、(3.5g、8.55mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中の撹拌されている溶液に、ビスピナコラトジボラン(6.5g、25.67mmol)及び酢酸カリウム(3.37g、34.23mmol)を加えた。反応混合物を窒素により5分間脱気した。生じた反応混合物に、Pd2(dba)3(0.1g、0.428mmol)及びXphos(0.407g、0.856mmol)を室温で加えた。混合物を再び窒素により5分間脱気した。次いで、反応物を密封し、110℃で8時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水(100mL×3)及びブライン溶液(100mL×3)により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をn−ヘプタンによりトリチュレートすると、5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(3.4g、87%)を与えた。
(cis)−tert−ブチル5−オキソヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.0g、13.32mmol)の乾燥THF(50mL)中の撹拌されている溶液に、LiHMDSの1N THF溶液(20mL、19.98mmol)を不活性雰囲気下で加え、1時間−78℃で撹拌した。生じた反応混合物に、PhNTf2(5.2g、14.65mmol)の−78℃のTHF(10mL)溶液を加え、生じた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水(100mL×3)及びブライン溶液(100mL×3)により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(勾配ヘキサン中3−5%EtOAc)により精製すると、ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.0g、63%)を与えた。
1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(3.5g、7.67mmol)のTHF:水(5:1)中の撹拌されている溶液に、ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.28g、9.21mmol)及びNa2CO3(2.44g、23.03mmol)を加えた。反応物を窒素により15分間脱気した。生じた反応混合物に、PdCl2dppf(0.56g、0.767mmol)を室温で加えた。混合物を再び窒素により10分間脱気した。次いで、反応物を密封し、100℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、水(100mL×3)及びブライン溶液(100mL×3)により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80%EtOAc)により精製すると、ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.0g、72%)を与えた。
ラセミの(cis)−tert−ブチル5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−3,3a,4,6a−テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.0g、5.58mmol)の乾燥MeOH(100mL)中の撹拌されている溶液に、10%Pd/C(0.3g)を室温で加えた。フラスコを密封し、大気圧の水素ガスを充てんし、懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。粗製物をジエチルエーテル/ペンタンによりトリチュレートすると、tert−ブチル(3aR,5r,6aS)−5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(2.7g、89%)を与えた。
tert−ブチル(3aR,5r,6aS)−5−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−2(1H)−カルボキシラート(3.2g、5.94mmol)の乾燥DCM(30mL)中の撹拌されている溶液に、TFA(3.38ml、29.68mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドのTFA塩を与えた(2.6g、81%)。
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(2.6g、5.92mmol)のTFA塩のMeOH(25mL)中の撹拌されている溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.36g、11.84mmol)及びNa(OAc)3CN(2.51g、11.84mmol)を室温で加えた。次いで、反応物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応の進行をLCMS及びTLCによりモニターした。反応混合物を真空中で濃縮した。粗製物質を酢酸エチルに溶解させ、水(100mL×3)及びブライン溶液(100mL×3)により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をセライトに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(勾配DCM中4−5%MeOH)により精製し、それに続いて分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(40mg、37%)を与えた。LCMS Rt=1.29min(条件A)、MS(M+1)=455.1.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.80(d,J=15.6Hz,2H),7.71−7.62(m,2H),7.56(s,1H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.18(s,4H),6.61(d,J=3.2Hz,1H),5.45(s,2H),2.82(m,1H),2.54(m,2H),2.44(s,3H),2.30−1.92(m,9H),1.35(d,J=8.6Hz,2H).
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド、中間体V(0.2g、0.488mmol)のTHF:水(5:1)中の撹拌されている溶液に、1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)ピロリジン(0.154g、0.537mmol)及びK3PO4(0.310g、1.47mmol)を加え、次いで、反応混合物を窒素により10分間脱気した。PdCl2(dppf).DCM(0.39g、0.048mmol)を加え、再び反応混合物を窒素によりさらに5分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、120℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチル(30mL)により希釈し、水(10mL×3)及びブライン溶液(5mL×3)により洗浄した。次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−((4’−(ピロリジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(35mg、14%)を与えた:LCMS Rt=1.42min(条件A)、MS(M+1)=491.0.1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.82(d,J=13.2Hz,2H),7.79−7.65(m,2H),7.56(dt,J=56.0,28.1Hz,5H),7.28(dt,J=106.3,52.7Hz,5H),6.64(d,J=2.9Hz,1H),5.55(s,2H),3.58(s,2H),2.43(d,J=7.1Hz,7H),1.69(s,4H).
工程1:tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシラート
中間体III(1.0g、2.1mmol)のTHF:水(5:1)中の撹拌されている溶液に、tert−ブチル4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシラート(1.13g、3.2mmol)及びNa2CO3(0.69g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を窒素により10分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.2g、0.2mmol)を反応混合物に加え、再び混合物を窒素により10分間脱気した。次いで、反応容器を密封し、80℃で4時間加熱した。次いで、反応混合物をEtOAc(50mL)により希釈し、水(5mL×3)及びブライン溶液(5mL×3)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(0.86g、74%)のtert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシラートを与えた。
tert−ブチル4−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)フェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボキシラート(0.85g、1.6mmol)の乾燥DCM(5mL)中の撹拌されている溶液に、TFA(5mL)を0℃で加えた。生じた混合物を1時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、5−メチル−1−(1−(4−(2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.95g、100%)を与えた。
5−メチル−1−(1−(4−(2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.95g、2.2mmol)のMeOH(15mL)中の撹拌されている溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.134g、4.4mmol)及びNa(OAc)3BH(0.947g、4.4mmol)を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去した。生じた混合物をEtOAc(50mL)により希釈した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(150mg)を与えた:1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.68(dd,J=15.2,2.4Hz,2H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.40(d,J=39.3Hz,2H),7.24(dt,J=14.8,8.1Hz,5H),6.59(s,2H),5.89(t,J=6.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.24(s,2H),2.80(s,2H),2.57(s,3H),2.28(d,J=14.8Hz,5H),1.71(s,2H).
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.45g、1.0mmol)の乾燥MeOH(20mL)中の撹拌されている溶液に、10%Pd/C(0.05g)を加えた。生じた懸濁液を、大気圧の水素の存在下で4時間周囲温度で撹拌した。次いで、反応混合物を、過剰なMeOHにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。粗製物質をキラルHPLCにより洗浄すると、純粋なエナンチオマーを与えた。条件:順相HPLCを、24%(1:1)メタノール/2−プロパノール(0.1%ジエチルアミンを含む)及び76%ヘキサン(0.1%ジエチルアミンを含む)の移動相を18mL/分の流速でChiralpak AD−H(21×250mm、5μm)で利用する分取精製のために開発された無勾配の方法により利用して、ラセミ物質の精製を実施した。
反応バイアルに、X−Phos−Pd−Cycle G2(23mg、0.03mmol)、5−メチル−1−(1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体III)(162mg、0.356mmol)、5−ブロモ−2−(メチルスルホニル)ピリジン(70mg、0.3mmol)、及びK3PO4(189mg、0.89mmol)を入れた。バイアルを密封し、高真空下で脱気し/N2により戻した(3×)。脱気済み1,4−ジオキサン(1.2mL)及び脱気済み水(0.25mL)を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。反応物をEtOAcにより希釈し、セライトのパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物質を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、5−メチル−1−(1−(4−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。LCMS Rt=1.99min(条件A)、MS(M+1)=486.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.07(d,J=2.2Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.74−7.70(m,2H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.40(d,J=8.2Hz,2H),7.25(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.19(s,1H),6.63(d,J=3.1Hz,1H),6.59(s,1H),5.59(s,2H),3.30(s,3H),2.27(s,3H).
工程1:tert−ブチル3−メチレンピロリジン−1−カルボキシラート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.24g、11.89mmol)を、乾燥THF(20mL)に懸濁させ、n−BuLi(12mL、32.4mmol)を、−78℃で窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を30分間−78℃で撹拌した。tert−ブチル3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(2.0g、10.81mmol)をゆっくりと加え、反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を水(20mL)により希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(1×20mL)及びブライン(1×20mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質をFCCにより精製すると、tert−ブチル3−メチレンピロリジン−1−カルボキシラート(1.2g、61%)を与えた。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 5.01(m,2H),3.94−3.97(t,2H),3.47−3.51(t,2H),2.60(d,J=7.3Hz,2H),1.50(s,9H).
rac−tert−ブチル3−メチレンピロリジン−1−カルボキシラート(0.178g、0.97mmol)の乾燥THF(1.8mL)溶液を、N2により15〜20分間脱気し、それに続いて9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(THF中0.5M、2.2mL、1.07mmol)を滴加した。生じた溶液を65℃で2.5時間加熱した。溶液を周囲温度に冷却し、1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(0.4g、0.97mmol)とK2CO3(0.15g、1.07mmol)のDMF(6mL)及び水(0.4mL)中の混合物に加えた。生じた混合物をN2により15分間脱気し、次いで、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(79mg、0.09mmol)を加え、混合物を再び5〜10分間脱気した。反応混合物を80℃で18時間加熱した。次いで、反応物をEtOAc(30mL)により希釈し、水(3×10mL)及びブライン溶液(13×10mL)により洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、rac−tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキシラート(250mg、50%)を与えた。
rac−tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンジル)ピロリジン−1−カルボキシラート(205mg、0.4mmol)をDCM(1.3mL)に溶解させた。次いで、TFA(0.67mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、一般的方法IVに従って精製すると、rac−5−メチル−1−(1−(4−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(169mg、98%)を与えた。LCMS Rt=2.53min(条件A)、MS(M+1)=414.3.
rac−5−メチル−1−(1−(4−(ピロリジン−3−イルメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(165mg、0.4mmol)を、DCE(1.7mL)及びMeOH(0.33mL)に溶解させた。ホルムアルデヒド(水中35重量%)(0.11mL、1.40mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(254mg、1.20mmol)を加え、混合物を放置して室温に温め、10分間撹拌した。次いで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(1×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製し、凍結乾燥により乾燥させると、rac−5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。LCMS Rt=2.51min(条件A)、MS(M+1)=428.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=3.1Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.14(s,4H),6.60−6.57(m,2H),5.44(s,2H),2.56(d,J=7.6Hz,2H),2.47−2.35(m,4H),2.26(s,3H),2.17(s,3H),2.05(dd,J=8.8,6.0Hz,1H),1.86−1.73(m,1H),1.42−1.30(m,1H).
工程1:tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル3−メチレンアゼチジン−1−カルボキシラート(0.413g、2.442mmol)の乾燥THF(20mL)溶液に、9−BBN(6.1mL、6.11mmol、1M THF溶液)を加え、生じた混合物を、密封された反応バイアル内で、16時間60℃で撹拌した。第2の反応バイアルに、DMF(9mL)及びH2O(1mL)中の中間体II(0.5g、1.22mmol)を入れた。次いで、K2CO3(0.51g、3.67mmol)を加え、混合物を窒素により10分間脱気した。次いで、上記で調製したTHF中のBBN錯体を周囲温度で加え、再び窒素により10分間脱気し、それに続いてPdCl2(dppf)DCM(0.01g、0.122mmol)を加えた。次いで、混合物を、密封された反応容器内で、80℃で16時間加熱した。反応物を冷却して、ろ過した。ろ液をEtOAcにより希釈し、水(3×30mL)及びブライン溶液(3×30mL)により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン中50%酢酸エチル)により精製すると、tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.5g、81%)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73−7.57(m,3H),7.46(s,1H),7.31−7.18(m,4H),6.59(d,J=4.3Hz,2H),5.45(s,2H),3.51(s,4H),2.80−2.67(m,3H),2.27(s,3H),1.35(s,12H).
tert−ブチル3−(4−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)ベンジル)アゼチジン−1−カルボキシラート(0.5g、1.0mmol)の乾燥DCM(5mL)中の撹拌されている溶液に、TFA(0.38mL、5.01mmol)を0℃で加えた。反応物を6時間周囲温度で撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートし、分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−(アゼチジン−3−イルメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(38mg)を与えた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.73−7.57(m,3H),7.47(s,1H),7.27−7.19(m,2H),7.18−7.08(m,2H),6.59(d,J=4.8Hz,2H),5.44(s,2H),3.37−3.17(m,4H),2.78(s,2H),2.27(s,3H).
1−(1−(4−(アゼチジン−3−イルメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.3g、0.61mmol)のMeOH(10mL)中の撹拌されている溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.04g、1.21mmol)及びNa(OAc)3BH(0.26g、1.21mmol)を周囲温度で加えた。反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(16mg、6.7%)を与えた。LCMS Rt=1.26min(条件A)、MS(M+1)=414.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.56−7.68(m,3H),7.44(s,1H),7.19−7.21(m,2H),7.18−7.08(m,4H),6.59(d,J=4.8Hz,2H),5.42(s,2H),3.21(m,2H),2.71−2.78(m,4H),2.58(m,1H),2.24(s,3H),2.15(s,3H).
工程1:(1R,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
(1R,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(400mg、1.680mmol)(国際公開第2010/150281号パンフレットを参照されたい)を、DCE(7mL)及びMeOH(1.4mL)に溶解させた。次いで、ホルムアルデヒド(水中35重量%)(0.46mL、5.88mmol)を加え、反応物を5分間室温で撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.07g、5.04mmol)を加え、反応物を放置して室温に温め、10分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、生じた混合物をDCM(3×20mL)で抽出した。次いで、有機層をブライン(1×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、(1R,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(424mg、定量的(quantative)収率)を無色の油として与えた。LCMS Rt=1.11min(条件B)、MS(M+1)=252.1.
(1R,5S)−1−(4−ブロモフェニル)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(424mg、1.68mmol)を乾燥THF(8.4mL)に溶解させた。次いで、溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(THF中2.5M)(0.8mL、2.02mmol)を滴加した。反応物を−78℃で1時間撹拌した。次いで、無水N,N−ジメチルホルムアミド(0.26mL、3.36mmol)を加え、生じた混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応物を放置して0℃に温め、MeOH(5mL)を加え、それに続いて水素化ホウ素ナトリウム(127mg、3.36mmol)を加えた。生じた混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。次いで、混合物を水(20mL)によりクエンチし、DCM(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質を一般的方法IVに従って精製すると、(4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)フェニル)メタノール(300mg、88%)を無色の油として与えた。LCMS Rt=1.33min(条件A)、MS(M+1)=204.4.
(4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)フェニル)メタノール(300mg、1.48mmol)をDCM(4.9mL)及びDMF(1mL)に溶解させた。p−トルエンスルホニルクロリド(338mg、1.77mmol)、トリエチルアミン(0.41mL、2.95mmol)、及びDMAP(18mg、0.148mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで、反応物を水(10mL)により希釈した。水性液をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(1×20mL)及びブライン(1×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホナートを赤色の油として与えた。生じた生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
1−(1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(525mg、1.47mmol)を無水DMF(3.7mL)に溶解させた。次いで、溶液を0℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(181mg、1.62mmol)を、5分かけて少量ずつ加えた。反応物を放置して室温に温め、40分間撹拌した。次いで、反応物を0℃に冷却し、4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)ベンジル4−メチルベンゼンスルホナート(353mg、1.47mmol)を、DMF(3mL)中の溶液として加えた。混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。混合物を水(20mL)によりクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をブライン(1×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。LCMS Rt=1.26min(条件A)、MS(M+1)=426.5.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.64(d,J=3.1Hz,1H),7.58(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.20−7.13(m,3H),7.07(d,J=8.3Hz,2H),6.59(d,1H),6.57(d,J=3.1Hz,1H),5.43(s,2H),3.18(d,J=8.5Hz,1H),2.93(d,J=8.6Hz,1H),2.42(d,J=8.5Hz,1H),2.33(dd,J=8.6,3.4Hz,1H),2.26(m,6H),1.72(dt,J=7.8,3.9Hz,1H),1.29(t,J=4.0Hz,1H),0.68(dd,J=7.9,3.8Hz,1H).
工程1:1−(1−((4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(350mg、0.85mmol)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアルデヒド(198mg、0.85mmol)をTHF(3.1mL)に懸濁させた。次いで、水(1mL)及びK3PO4(544mg、2.56mmol)を加え、反応混合物を15分間窒素置換した。次いで、X−Phos−Pd−Cycle G1(63mg、0.085mmol)を加え、生じた混合物を100℃で3時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を水により希釈した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗製物質をFCCにより精製すると、1−(1−((4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(350mg、94%)を与えた。質量(m/z):435.50(M+1)。
1−(1−((4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.172mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中の撹拌されている溶液に、酢酸(触媒量、1滴)及び(S)−ピロリジン−2−イルメタノール(20mg、0.20mmol)を加えた。反応物を30分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.11g、0.51mmol)を加え、反応物を18時間室温で撹拌した。次いで、反応物をDCM(25mL)により希釈し、水(2×25mL)及びブライン(1×25mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、(S)−1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。LCMS Rt=2.46min(条件A)、MS(M+1)=520.4. 1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.62−7.56(m,4H),7.55−7.50(m,2H),7.43(d,J=7.8Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),7.23(d,J=6.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),5.54(s,2H),4.12(m,1H),3.61(m,J=4.4Hz,1H),3.50(m,2H),2.89(m,1H),2.79−2.66(m,1H),2.32(m,4H),2.03(m,1H),1.73(m,3H).
工程1:tert−ブチル4−((4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート
1−(1−((4’−ホルミル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(75mg、0.172mmol)の1,2−ジクロロエタン(1.5mL)中の撹拌されている溶液に、酢酸(触媒量、1滴)及びtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(35mg、0.19mmol)を加えた。反応物を30分間室温で撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.11g、0.51mmol)を加え、反応物を18時間室温で撹拌した。反応物をDCM(25mL)により希釈し、水(2×25mL)により洗浄した。有機層をブライン(25mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、tert−ブチルtert−ブチル4−((4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラートを与えた。
tert−ブチル4−((4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.115g、0.172mmol)の乾燥DCM(2.3mL)中の撹拌されている溶液に、1,4−ジオキサン中の4M HCl(1.2mL)を0℃で加えた。生じた混合物を3時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−((4’−(ピペラジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。LCMS Rt=1.40min(条件A)、MS(M+1)=505.4.1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 7.71(s,1H),7.59(d,J=6.2Hz,4H),7.55−7.51(m,2H),7.41(d,J=8.2Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.70(s,1H),6.67(d,J=3.2Hz,1H),5.54(s,2H),3.59(s,2H),3.00−2.90(m,4H),2.60−2.45(m,4H),2.32(s,3H).
工程1:tert−ブチル4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート
1−(1−(4−ブロモベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(中間体II)(100mg、0.24mmol)のTHF(1.5mL)及び水(0.5mL)中の撹拌されている溶液に、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(89mg、0.29mmol)及びリン酸カリウム(0.155g、0.73mmol)を加えた。反応混合物を窒素により15分間脱気した。次いで、X−Phos−Pd−Cycle G1(18mg、0.024mmol)を周囲温度で加えた。反応物を再び窒素により10分脱気し、密封し、100℃で16時間加熱した。次いで、混合物をEtOAc(30mL)により希釈し、水(25mL)及びブライン溶液(25mL)により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert−ブチル4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(120mg、97%)を与えた:MS(M+1)=507.8.
tert−ブチル4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボキシラート(120mg、0.23mmol)の乾燥DCM(4mL)中の撹拌されている溶液に、1,4−ジオキサン中4M HCl(1mL)を0℃で加えた。反応混合物を3時間周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(100mg、93%)を得た:MS(M+1)=451.5.
4’−((5−(3−カルバモイル−5−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)−1H−インドール−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−カルボン酸(100mg、0.22mmol)を、DMF(1.5mL)に溶解させた。次いで、HATU(126mg、0.33mmol)及びDIPEA(0.075mL、0.44mmol)を加えた。5分間撹拌した後、1−メチルピペラジン(26mg、0.26mmol)を加え、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。次いで、混合物を1N HCl(水溶液)(20mL)及び酢酸エチル(20mL)により希釈した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)及びブライン溶液(20mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(46mg、39%)を与えた。LCMS Rt=1.47min(条件A)、MS(M+1)=533.3.1H NMR(400MHz,DMSO−D6)δ 7.65−7.73(m,7H),7.44−7.47(m,3H),7.34−7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.19−7.28(m,2H),6.60−6.63(m,2H),5.57(s,2H),3.61(br s,2H),2.56(br s,2H),2.33(br s,4H),2.28(s,3H),2.20(s,3H).
中間体II(0.500g、1.22mmol)及び1−メチルピロリジン−3−アミン(0.293g、2.93mmol)をTHF(20mL)に溶解させた。次いで、Pd(OAc)2(0.109g、0.488mmol)及びカリウムtert−ブトキシド(0.410g、3.66mmol)を加え、混合物を15分間窒素置換した。BrettPhos Pd G3(0.221g、0.244mmol)を加え、混合物を再び5分間窒素置換し、18時間70℃で加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、セライトに通してろ過した。ろ液を水(20mL)により希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、粗製物質を分取HPLCにより精製すると、ラセミの(5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた。次いで、この物質をキラルHPLCにより精製すると、純粋なエナンチオマーを与えた。絶対立体化学は決定しなかった。条件:ラセミ物質の精製を、UV検出器を備えた島津LC−20APでHPLCを利用して実施した。無勾配の方法を、75%のヘキサン中0.1%DEA及び25%のイソプロパノール中0.1%DEAの移動相を8mL/分の流速でCHIRAL PAK AD−H(250×21)mm、5μで利用する分取精製のために開発した。UVに基づく回収を、258nmを観察するように設定した。
工程1:1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、実施例26−1、(400mg、0.882mmol)をDMF(8.8mL)に吸収させ、それに続いてN−ブロモスクシンアミド(157mg、0.882mmol)を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した(sitrred)。次いで、混合物を水により希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質をMeOHに溶解させ、一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(297mg、63%)を与えた。LCMS Rt=0.81min(条件B)、MS(M+1)=532.3.
1−(3−((E)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ−1−エン−1−イル)−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド及び(E)−tert−ブチルジメチル((3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アリル)オキシ)シランから、一般的方法IIに従って調製した。次いで、10%Pd/C(40mg)を加え、生じた混合物を水素のバルーンの下で18時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドでろ過し、濃縮すると、1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(13mg、13%)を与えた。LCMS Rt=1.33min(条件A)、MS(M+1)=512.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.23−7.12(m,6H),6.59(d,J=0.9Hz,1H),5.36(s,2H),4.43(t,J=5.2Hz,1H),4.09(q,J=5.3Hz,1H),3.50−3.41(m,2H),2.89−2.77(m,1H),2.73(t,J=7.6Hz,2H),2.55−2.52(m,2H),2.26(d,J=0.8Hz,3H),2.21(s,3H),2.18−2.01(m,5H),1.85−1.72(m,2H),1.40−1.28(m,2H).
工程1:5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(1−(4−((3aS,6aR)−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、実施例24、(0.45g、1.029mmol)の乾燥MeOH(10mL)中の撹拌されている溶液に、10%Pd/C(0.06g)を周囲温度で加えた。反応物を、水素雰囲気下、16時間周囲温度で撹拌した。次いで、懸濁液を、MeOHにより洗浄しながらセライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、粗製物を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.16g)を与えた。LCMS Rt=1.40min(条件A)、MS(M+1)=440.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.59−7.698(m,3H),7.47(s,1H),7.14−7.24(m,6H),6.57−6.59(m,2H),5.43(s,2H),3.19−3.35(m,1H),3.03(s,1H),2.78−2.81(m,1H),2.60−2.62(m,2H),2.27(s,3H),2.08−2.65(m,4H),1.24−1.35(m,2H).
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、(実施例39)、(0.1g、0.186mmol)のDMF(3mL)中の撹拌されている溶液に、K2CO3(0.05g、0.373mmol)を加え、それに続いてシクロプロピルメチルブロミド(0.028g、0.205mmol)を、N2雰囲気下0℃で加えた。生じた混合物を80℃で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、冷水(3×30mL)及びブライン溶液(3×30mL)により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製すると、1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(シクロプロピルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(0.011g、11.9%)を与えた。LCMS Rt=1.58min(条件A)、MS(M+2)=495.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.65−7.70(m,3H),7.45(s,1H),7.18−7.24(m,6H),6.59(s,2H),5.44(s,2H),2.90−2.84(m,2H),2.60−2.68(m,3H),2.4(m,1H),2.33(s,3H),2.14−2.26(m,5H),1.31−1.41(m,2H),0.82−0.70(m,1H),0.42(d,J=8.0Hz,2H),0.06(d,J=8.0Hz,2H).
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、(実施例39)、(0.040g、0.091mmol)のDCM(5mL)中の撹拌されている溶液に、TEA(27mg、0.27mmol)及びメタンスルホニルクロリド(12mg、0.11mmol)を−20℃で加えた。反応物を10分間撹拌した。次いで、混合物を水によりクエンチし、DCM(22mL)により希釈した。有機層を分離し、水(3×15mL)及びブライン溶液(3×5mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、粗製物質を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(16mg、34%)を与えた。LCMS Rt=2.28min(条件A)、MS(M+2)=518.2.1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.55−7.64(m,3H),7.4(s,1H),7.17−7.20(m,6H),6.57(s,2H),5.43(s,2H),3.19(m,2H),3.06(m,2H),2.88(s,3H),2.65−2.7(m,3H),2.31(s,3H),2.24(m,2H),1.38−1.36(m,2H).
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(実施例42)(100mg、0.23mmol)をDCM(1.1mL)に溶解させた。次いで、トリエチルアミン(63μL、0.46mmol)を加え、それに続いて(メチルスルホニル)エテン(36.2mg、0.341mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを与えた:LCMS Rt=2.37min(条件A)、MS(M+1)=546.0.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=3.2Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.22(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.16−7.12(m,4H),6.58(d,J=5.5Hz,2H),5.43(s,2H),3.31−3.23(m,3H),3.05(s,3H),2.76(t,J=6.6Hz,2H),2.70(d,J=9.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.13(s,4H),1.38−1.21(m,2H).2HはDMSO−d6により不明瞭である。
工程1:1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド、実施例26−1、(400mg、0.882mmol)をDMF(8.8mL)に溶解させ、それに続いてN−ブロモスクシンアミド(157mg、0.882mmol)を加えた。生じた反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した(stirreded)。次いで、混合物を水により希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物質をMeOHに溶解させ、一般的方法IVに従ってSCX−BSAにより精製すると、1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(297mg、63%)を与えた。LCMS Rt=0.81min(条件B)、MS(M+1)=532.3.
1−(3−ブロモ−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(156mg、0.293mmol)、カリウムメチルトリフルオロボラート(71.4mg、0.586mmol)及びCs2CO3(573mg、1.758mmol)を、1,4−ジオキサン(2.6mL)及び水(0.37mL)に溶解させた。反応混合物を窒素置換し、PdCl2(dppf).CH2Cl2アダクト(23.9mg、0.029mmol)を加えた。生じた混合物を95℃で48時間撹拌した。カリウムメチルトリフルオロボラート(71.4mg、0.586mmol)を加え、反応物を95℃で18時間撹拌した。次いで、反応物を水により希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製すると、5−メチル−1−(3−メチル−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.7mg、1.2%)を与えた。LCMS Rt=1.56min(条件A)、MS(M+1)=468.2.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(s,1H),7.23−7.14(m,6H),6.59(s,1H),5.35(s,2H),2.93−2.59(m,6H),2.48−2.36(m,2H),2.29−2.22(m,6H),2.19−2.09(m,2H),1.46−1.35(m,2H),1.27−1.18(m,2H).
アッセイ実施例1:FoxO3a阻害及びAKT活性化アッセイ
S473でのAKTのリン酸化及びFoxO3a核細胞質移行を、成長因子シグナル伝達の下流のPI3K/Akt/mTOR経路活性化のリードアウト(readouts)として使用した。
Claims (31)
- 式(I)の化合物:
(式中:
Lは、存在しない、O、S、NHCO、又はCONHであり;
Xは、CH又はNであり;
R1は、H、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、又は3〜6員シクロアルキルであり;
R2は、H、−OH、ハロ、−CN、ニトロ、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ−C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロシクリル、−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている6員又は10員アリール)、又は−(CH2)n−(1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜10員ヘテロアリール)であり;
R3は、H、ハロ、−OH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、又はC1〜4ハロアルコキシであり;
R4は、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の5〜10員へテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4は、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6は、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成し;且つ
nは、0又は1である)
又はその薬学的に許容できる塩。 - Lが、存在しない、O、S、NHCO、又はCONHであり;
R4が、置換されたC2〜4アルキニル、置換若しくは非置換の5〜10員へテロシクリル、置換若しくは非置換の5〜10員ヘテロアリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−アリール、置換若しくは非置換の5〜10員縮合ヘテロシクリル−ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換の6員若しくは10員アリールであり、ここで、R4が置換されている場合、R4が、ハロ、−OH、オキソ(=O)、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択される1〜3つの置換基により置換されており;
R5及びR6が、それぞれ独立に、H、C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−CO−C1〜4アルキル、及び−(4〜10員ヘテロシクリル)−C1〜4アルキルから選択されるか;或いは、R5及びR6が、それらが結合している窒素原子と共に、1〜3つのC1〜4アルキル基により任意選択で置換されている5〜7員ヘテロシクリルを形成する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - Lが存在しない、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- LがCH2又はNHである、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R1がC1〜4アルキルである、請求項1若しくは2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- R4が、下記:
からなる群から選択され;R7の各発生が、ハロ、−OH、オキソ、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択され;且つ
mが、0、1、2、又は3である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R4が、下記:
からなる群から選択され;R7の各発生が、ハロ、−OH、オキソ、−CN、ニトロ、C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−(3〜6員シクロアルキル)、C1〜4アルコキシ、−SO2−C1〜4アルキル、−C1〜4アルキル−SO2−C1〜4アルキル、−SO2−C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2−C1〜4アルキル−NR5R6、−NHSO2−C1〜4アルキル、C1〜4ヒドロキシアルキル、−SO2NR5R6、−CO−C1〜4ヒドロキシアルキル、−CONR5R6、−CO−C1〜4アルキル−NR5R6、−CO−NH−C1〜4アルキル−NR5R6、−NR5R6、−C1〜4アルキル−NR5R6、及び−CO−C1〜4アルキルから独立に選択され;且つ、mが、0、1、2、又は3である、請求項1又は3〜6のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - R2がHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、下記:
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−アセチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b][1,4]オキサジン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((3’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(N,N−ジメチルスルファモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((3’−フルオロ−4’−ヒドロキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(イソキノリン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((3’−スルファモイル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1H−インドール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−メトキシピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−アミノ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−メトキシピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−オキソインドリン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホンアミド)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(アミノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−(ジメチルカルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((2−モルホリノエチル)カルバモイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピペリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−(メチルスルホニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(2−ヒドロキシアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(3−アミノプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(3−アセトアミドプロピル)ピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−(ジメチルグリシル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(ピペラジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(3−(ジメチルアミノ)プロパ−1−イン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((5S)−1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((5R)−1−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−エン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,2,2−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−1−(1−(4−(1,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−ヒドロキシエチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(3−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−3−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−メトキシプロピル)−1−((4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(cis)−1−(1−(4−(1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(cis)−5−メチル−1−(1−(4−((2−メチル−1,2,3,3a,4,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(ピロリジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;及び
(R)−5−メチル−1−(1−(4−(1−メチルアゼパン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 前記化合物が、下記:
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナ−6−エン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(2−メチル−2−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−(ジメチルアミノ)エチル)スルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−(6−(メチルスルホニル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルアゼチジン−3−イル)メチル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1R,5S)−3−メチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−1−(1−((4’−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(ピペラジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−((4’−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(S)−5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(R)−5−メチル−1−(1−(4−((1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(シクロプロピルメチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(メチルスルホニル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−(2−(メチルスルホニル)エチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;及び
5−メチル−1−(3−メチル−1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。 - 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5r,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−(4−((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)ベンジル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 前記化合物が、5−メチル−1−(1−((4’−(ピロリジン−1−イルメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)メチル)−1H−インドール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドである、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び1種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び1種以上の他の治療活性のある薬剤を含む組合せ製剤。
- 成長因子経路の活性化を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項26に記載の医薬組成物、又は請求項27に記載の組合せ製剤。
- 前記成長因子経路がPI3K/Akt/mTOR経路を含む、請求項28に記載の使用のための化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤。
- 創傷治癒の促進、組織修復の促進、又は難聴、骨格筋減少、器官変性、組織損傷、神経変性、若しくは筋萎縮の治療を、それを必要とする対象において行うことに使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、請求項26に記載の医薬組成物、又は請求項27に記載の組合せ製剤。
- 前記化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤が、1種以上の他の治療剤と同時の、又はその前若しくは後の投与のためのものである、請求項28〜30のいずれか一項に記載の使用のための化合物、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、又は組合せ製剤。
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