TW202214598A

TW202214598A - 快速加速纖維肉瘤蛋白質降解之化合物及相關使用方法

Info

Publication number: TW202214598A
Application number: TW110132071A
Authority: TW
Inventors: 基斯Ｒ霍恩伯格; 勞倫斯Ｂ斯奈德; 靖王
Original assignee: 美商阿爾維納斯運營股份有限公司
Priority date: 2020-08-28
Filing date: 2021-08-30
Publication date: 2022-04-16
Also published as: JP2023539663A; US20230081501A1; EP4204418A1; WO2022047145A1

Abstract

本文描繪在作為快速加速纖維肉瘤(Raf，諸如c-Raf、A-Raf及/或B-Raf)之調節劑方面具有效用之雙官能化合物。特定言之，本發明之異雙官能化合物在一端含有結合至塞勒布隆(cereblon) E3泛蛋白連接酶之部分且在另一端含有結合Raf之部分，使得目標蛋白質置於該泛蛋白連接酶附近以實現目標蛋白質之降解(及抑制)。本發明之該等異雙官能化合物展現出與目標蛋白質之降解/抑制相關之廣泛範圍的藥理學活性。用本發明之化合物及組成物治療或者預防由該目標蛋白質之異常調節引起的疾病或者病症。

Description

快速加速纖維肉瘤蛋白質降解之化合物及相關使用方法

本發明提供包含目標蛋白質結合部分及E3泛蛋白連接酶結合部分之異雙官能化合物及相關使用方法。雙官能化合物適用作快速加速纖維肉瘤(RAF)及其突變形式之靶向泛蛋白化的調節劑，該RAF及其突變形式隨後受到降解及/或抑制。 ［相關申請之交叉引用］

本申請案主張於2020年8月28日申請且標題為：快速加速纖維肉瘤蛋白質降解化合物及相關使用方法之美國臨時申請案第63/071,824號，及2021年7月07日申請且標題為：快速加速纖維肉瘤蛋白質降解化合物及相關使用方法之美國臨時申請案第63/219,254號的優先權及權益，以上內容以全文引用之方式結合至本文中用於所有目的。 ［參考文獻結合］所有引用之參考文獻特此以全文引用之方式結合至本文中，包括作為美國專利申請案公開案第2016/0272639號公開之2016年3月18日申請之美國專利申請案序列號15/074820；及作為美國專利申請案公開案第2014/0356322號公開之2014年7月11日申請之美國專利申請案序列號14/371956；及作為美國專利申請案公開案第2019/0127359號公開之2018年12月18日申請之美國專利申請案序列號16/224088；及作為美國專利申請案公開案第2019/0315732號公開之2019年4月4日申請之美國專利申請案序列號16/375643；及作為美國專利申請案公開案第2018/0179183號公開之2017年12月22日申請之美國專利申請案序列號15/853166及2019年9月7日申請之美國專利申請案序列號16/563842。

大部分小分子藥物在緊密且明確定義之袋中結合酶或者受體。另一方面，蛋白質與蛋白質相互作用由於其較大接觸表面及所涉及之溝槽較淺或者界面平坦而極難以使用小分子靶向。E3泛蛋白連接酶(其中在人類中已知數百種)賦予泛蛋白化之受質特異性，且因此由於其對於某些蛋白質受質之特異性，該等E3泛蛋白連接酶與一般蛋白酶體抑制劑相比係更具吸引力的治療目標。E3連接酶之配位體的研發已證實具有挑戰性，部分係由於其一定會破壞蛋白質-蛋白質相互作用。然而，近期研發已提供結合至此等連接酶之特定配位體。舉例而言，自從發現第一種小分子E3連接酶抑制劑努特林(nutlin)以來，已報導其他靶向E3連接酶的化合物。

塞勒布隆(cereblon)為一種在人類的由CRBN基因編碼之蛋白質。CRBN異種同源物自植物至人類高度保守，此強調了其生理重要性。塞勒布隆與受損的DNA結合蛋白質1 (DDB1)、Cullin-4A (CUL4A)及cullin 1調節因子(ROC1)形成E3泛蛋白連接酶複合物。此複合物使多個其他蛋白質泛蛋白化。經由尚未完全闡明之機制，目標蛋白質之塞勒布隆泛蛋白化引起纖維母細胞生長因子8 (FGF8)及纖維母細胞生長因子10 (FGF10)之含量增加。FGF8又調節多個發育過程，諸如肢體及聽胞形成。最終結果為此泛蛋白連接酶複合物對於胚胎中之肢體長出具有重要性。在不存在塞勒布隆之情況下，DDB1與充當DNA損害結合蛋白質之DDB2形成複合物。

雙官能化合物，諸如美國專利申請案公開案2015/0291562及2014/0356322 (以引用之方式結合至本文中)中所描繪之彼等雙官能化合物，用以將內源性蛋白質募集至E3泛蛋白連接酶以便泛蛋白化，且在蛋白酶體降解路徑中進行後續降解。特定言之，上文所引用之公開案描繪在作為多個多肽及蛋白質之經靶向泛蛋白化的調節劑方面具有效用之雙官能或者靶向蛋白分解之嵌合(PROTAC ^®)蛋白質降解劑化合物，該等多肽及蛋白質隨後藉由該等雙官能化合物降解及/或抑制。

此項技術中一直需要有效治療與快速加速纖維肉瘤(RAF)之過度表現或者聚集，或者RAF (諸如組成型活性RAF)之過度活化相關的疾病。舉例而言，當前B-Raf抑制劑(諸如維羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib))可靶向V600突變體BRaf。因此，對當前出售的藥劑不敏感且具有不同B-Raf突變的疾病或者病症(諸如，黑色素瘤、肺癌、胰臟癌及/或大腸直腸癌)存在需求。此外，對於BRaf/MEK抑制劑療法可能會出現抗藥性突變。舉例而言，p61剪接變異體可在經BRaf/MEK抑制劑療法治療之黑色素瘤患者中出現，使得此等患者不具有臨床選項。當前出售之藥劑亦結合至野生型BRaf且引起野生型BRaf之反常活化，由此引起臨床併發症。另外，經由與CRaf之雜二聚化傳訊的低活性III類B-Raf突變體家族構成非小細胞肺癌(NSCLC)中之40% B-Raf突變，且亦偶發地出現於其他癌症中，無法用任何當前已或批准或者處於臨床階段的B-Raf抑制劑靶向。I類BRaf突變體(V600E、V600K、V600D)具有較高激酶活性，不依賴於Ras及二聚化，且對維羅非尼(vemurafenib)敏感。II類B-Raf突變體具有較高至中等激酶活性，不依賴於Ras但依賴於二聚化，且對維羅非尼不敏感。III類B-Raf突變體具有不同水準之激酶活性(例如，一些III類B-Raf突變體具有較高水準之激酶活性，而其他突變體不具有激酶活性)，依賴於Ras及二聚化，且對維羅非尼不敏感。

因此，非特異性作用及無法靶向且調節RAF仍為研發有效治療之障礙。因此，此項技術中一直需要對例如以下之RAF相關疾病及病症的有效治療：與RAF累積及聚集相關之癌症；心-顏面-皮膚症候群(cardiofaciocutaneous syndrome)；神經纖維瘤1型；先天性水痘症候群(Costello syndrome)；努南氏症候群(Noonan Syndrome)；豹斑(LEOPARD)(雀斑樣痣(Lentigo)、心電圖異常、眼距過寬(Ocular hypertelorism)、肺動脈瓣狹窄(Pulmonary stenosis)、生殖器異常、生長遲緩、耳聾)症候群；腎細胞癌；胰臟癌、大腸直腸癌；肺癌；卵巢癌；乳癌；甲狀腺癌；毛狀星細胞瘤(pilocytic astrocytoma)；前列腺癌；胃癌；肝細胞癌；或者黑色素瘤。

本發明描繪用以將快速加速纖維肉瘤(RAF)蛋白質，諸如B-Raf或者其突變型式，募集至E3泛蛋白連接酶用於靶向泛蛋白化及後續蛋白酶體降解之異雙官能化合物，及製備及使用該化合物之方法。另外，本說明書提供使用有效量之本發明之化合物來治療或者改善疾病病況之方法，該疾病病況諸如RAF相關之疾病或者病症，例如RAF蛋白質之累積或者過度活性；癌症，諸如腎細胞癌、胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、甲狀腺癌、毛狀星細胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝細胞癌及黑色素瘤；心-顏面-皮膚症候群、神經纖維瘤1型、先天性水痘症候群、努南氏症候群或者豹斑(雀斑樣痣、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常、生長遲緩、耳聾)症候群。

在一個態樣中，本發明提供包含E3泛蛋白連接酶結合部分(亦即，針對E3泛蛋白連接酶之配位體(「ULM」基團))及結合RAF或者其突變型式之部分(亦即，蛋白質靶向部分或者「PTM」基團，亦即，靶向RAF之配位體/部分或者「RTM」基團)，使得RAF蛋白質，諸如B-Raf或者其突變型式，由此置於泛蛋白連接酶附近以實現B-Raf蛋白質之泛蛋白化及後續降解(及/或抑制)的異雙官能化合物。在一較佳具體例中，ULM (泛蛋白化連接酶結合部分)為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分(CLM)。舉例而言，雙官能化合物之結構可描繪為如下，其中PTM及ULM直接共價連接在一起：

PTM及ULM部分(例如，CLM)之各別位置以及如本文中所例示之其數值僅藉助於實例提供且不意欲以任何方式限制該等化合物。如熟悉本技藝者將理解，可合成如本文所描繪之雙官能化合物，以使得各別官能部分之數目及位置可視需要變化。

在某些具體例中，雙官能化合物進一步包含化學連接子(「L」)。在此實例中，雙官能化合物之結構可描繪為：

其中PTM為靶向RAF之部分，L為連接子，例如將PTM偶聯至ULM之化學鍵聯基團，且ULM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分(CLM)。

舉例而言，雙官能化合物之結構可描繪為：

其中：PTM為靶向RAF之部分；「L」為將PTM與CLM偶聯之連接子(例如，一鍵或者化學鍵聯基團)；且CLM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，如本文所描繪之化合物包含多個獨立選擇之ULM、多個PTM、多個化學連接子或者其組合。

在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為結合RAF或者其突變型式之小分子。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為結合B-Raf或者其突變型式之小分子。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為結合RAF野生型蛋白質及RAF突變體兩者之小分子。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為結合RAF野生型蛋白質及RAF突變體，諸如(但不限於)具有增加之激酶活性的RAF突變體，兩者之小分子。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，能夠結合RAF蛋白質之小分子為結合RAF蛋白質之小分子。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，小分子結合如本文所描繪之RAF。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM包含衍生自醯亞胺、硫醯亞胺、醯胺或者硫醯胺之化學基團。在一特定具體例中，化學基團為鄰苯二醯亞胺基或者其類似物或者衍生物。在某一具體例中，CLM選自沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、其類似物、其同電子排列體及其衍生物。其他所涵蓋CLM描繪於美國專利申請案公開案第2015/0291562號中，該申請案以全文引用之方式結合至本文中。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，「L」為一鍵。在額外具體例中，連接子「L」為線性非氫原子數目在1至40之範圍內(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或者40)的化學鍵聯部分/基團。連接子「L」可含有但不限於一個或者多個官能基，諸如醚、醯胺、烷烴、烯烴、炔烴、酮、羥基、羧酸、硫醚、亞碸及碸。連接子可含有芳族、雜芳族、環狀、雙環或者三環部分。經鹵素(諸如Cl、F、Br及I)或者烷基(諸如甲基、乙基、異丙基及三級丁基)取代可包括於連接子中。在氟取代之情況下，可包括單個或者多個氟。

在一額外態樣中，本發明提供包含有效量之如本文所描繪之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽形式及醫藥學上可接受之載劑的治療性組成物。治療性組成物可用於觸發患者或者個體，例如，諸如人類之動物的RAF，諸如B-Raf，或者其突變型式的靶向降解，及/或RAF，諸如B-Raf，或者其突變型式的抑制，且可用於治療或者改善與RAF或者其突變型式因果相關之一個或者多個疾病病況、病狀或者症狀，該治療係經由RAF蛋白質或者其突變型式之降解或者抑制，或者控制或者降低患者或者個體之RAF蛋白質含量或者其突變型式之蛋白質含量來實現。在某些具體例中，如本文所描繪之治療性組成物可用於實現RAF或者其突變或者摺疊異常型式之降解，以治療或者改善例如與RAF蛋白質、其摺疊異常或者突變型式之累積、聚集或者過度活性因果相關之疾病或者病狀(諸如具有相對於野生型RAF或者B-Raf增加之激酶活性的RAF或者B-Raf蛋白質，諸如腎細胞癌、胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、毛狀星細胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝細胞癌及黑色素瘤)、心-顏面-皮膚症候群、神經纖維瘤1型、先天性水痘症候群、努南氏症候群或者豹斑(雀斑樣痣、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常、生長遲緩、耳聾)症候群。

在另一態樣中，本發明提供一種在細胞中(例如，活體外或者活體內)使RAF或者其突變型式泛蛋白化之方法。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該方法包含投與如本文所描繪之異雙官能化合物，其包含結合RAF或者其突變型式之PTM及較佳經由如本文所描繪之化學連接部分連接之CLM，以實現RAF蛋白質或者其突變型式之降解。但不希望受理論限制，發明人咸信，依照本發明，RAF (諸如B-Raf)野生型或者突變體蛋白質之聚-泛蛋白化將在經由使用異雙官能化合物將其置於E3泛蛋白連接酶附近時發生，藉此在細胞中，諸如需要此類治療之個體的細胞中觸發經由蛋白酶體路徑之RAF或者突變體蛋白質之後續降解，且控制及降低RAF蛋白質含量。藉由本發明提供之RAF蛋白質或者其突變型式之含量的控制及降低提供對RAF因果相關之疾病病況、病狀或者相關症狀之治療，例如經由降低個體之細胞中之RAF蛋白質或者其突變型式之量所調節。

在再一態樣中，本發明提供用於治療或者改善與例如，諸如人類之動物的個體或者患者之RAF或者其突變型式因果相關之疾病、病狀或者其症狀的方法，其包含向有需要之個體投與包含有效量，例如治療有效量之如本文所描繪之異雙官能化合物或者其醫藥學上可接受之鹽形式及醫藥學上可接受之載劑的組成物，其中該組成物能夠有效地治療或者改善個體之疾病或者病症或者其症狀。

在本文所描繪之一些態樣或者具體例中，該方法進一步包括在向個體投與本發明之組成物或者化合物的步驟之前，鑑別個體為具有突變體RAF蛋白質(例如，具有V600突變及/或G466V突變之B-Raf突變體)的步驟。

在另一態樣中，本發明提供用於使用根據本發明之化合物鑑別RAF蛋白質在生物系統中之降解之作用的方法。

在另一態樣中，本發明提供用於製備能夠在細胞中(例如，活體內或者活體外)靶向泛蛋白化及降解RAF蛋白質之本發明之異雙官能化合物的方法及中間物。

當前描繪關於以下之出人意料之發現的化合物、組成物及方法：一旦將E3泛蛋白連接酶及RAF蛋白質置於結合E3泛蛋白連接酶及RAF蛋白質兩者之雙官能化合物附近，E3泛蛋白連接酶(例如，凡希培-林道(Von Hippel-Lindau，VHL) E3泛蛋白連接酶或者塞勒布隆E3泛蛋白連接酶)即泛蛋白化RAF蛋白質或者其突變型式。因此，本發明提供的化合物及組成物包含藉由一鍵或者化學鍵聯基團(L)偶聯至蛋白質靶向部分(「PTM」)的E3泛蛋白連接酶結合部分(「ULM」)，該蛋白質靶向部分靶向RAF蛋白質，從而引起RAF蛋白質之泛蛋白化，且引起RAF蛋白質被蛋白酶體降解(參見圖1A及圖1B)。

在一態樣中，本說明書提供其中PTM結合至RAF蛋白質及/或其突變型式之化合物。本發明亦提供組成物庫及其用於在細胞中產生RAF蛋白質之靶向降解的用途。

在某些態樣中，本發明提供包含能夠結合至E3泛蛋白連接酶，諸如塞勒布隆E3泛蛋白連接酶之配體，例如小分子配體(亦即，具有低於2,000、1,000、500或者200道爾頓之分子量)的異雙官能化合物。該等化合物亦包含能夠結合至RAF蛋白質或者其突變型式之小分子部分，其方式為使得該RAF蛋白質或者突變形式置於泛蛋白連接酶附近以實現該RAF蛋白質或者突變形式之泛蛋白化及降解(及/或抑制)。除以上之外，「小分子」意謂該分子為非肽基的，亦即，其未視為肽，例如包含低於4、3或者2個胺基酸殘基。根據本說明書，PTM、ULM及異雙官能分子中之每一者為小分子。

除非特別指定為相反的，否則如本文中所用之術語「RAF」意欲包括兩種野生型RAF (諸如A-Raf、B-Raf或者c-Raf)及突變形式，因此諸如相對於野生型RAF蛋白質具有增加之激酶活性的RAF突變體蛋白質、相對於野生型B-Raf蛋白質或者具有一個或者多個選自V600E、V600K、V600D、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G466V、 G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、A727V及其組合之突變的B-Raf蛋白質具有增加之激酶活性的B-Raf突變體蛋白質。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬之熟悉本技藝者通常所理解相同之含義。本說明書所用之術語僅用於描繪特定具體例之目的，而非意欲限制本發明。

在提供值範圍之情況下，應理解，除非上下文明確指出(諸如在含有多個碳原子之基團的情況下，在此情況下提供屬於該範圍之各碳原子數)，否則在該範圍內之各中間值，以下限的十分之一為單位，介於該範圍之上限與下限之間，且該規定範圍內之任何其他規定或者中間值均涵蓋於本發明內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明內，在所規定範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述範圍包括界限中之一者或者兩者時，排除彼等所包括之界限中之任一者/或者兩者的範圍亦包括於本發明中。

以下術語用於描繪本發明。在術語不在本文中具體定義的情況下，該術語由一般技術者在將該術語應用於描繪本發明中之其用途的語境下給出此項技術中公認的含義。

除非上下文另外明確指示，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用之冠詞「一(a及an)」用以指一個或者多於一個(亦即至少一個)文法冠詞對象。藉助於實例，除非另外規定，否則「要素」意謂一個要素或者多於一個要素。

在申請專利範圍中以及在上述說明書中，諸如「包含」、「包括」、「攜帶」、「具有」、「含有」、「涉及」、「擁有」、「由……構成」及其類似片語之全部過渡性片語應理解為開放的，亦即意謂包括但不限於。僅過渡片語「由……組成」及「基本上由……組成」應分別為封閉或者半封閉過渡片語，如美國專利局手冊專利考察程序(United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures)第2111.03節中所闡述。

亦應理解，在本文所描繪之包括超過一個步驟或者操作之某些方法或者過程中，除非上下文另外指示，否則該方法之步驟或者操作之次序無需侷限於敍述該方法之步驟或者操作的次序。

術語「共同投與(co-administration及co-administering)」或者「組合療法」均指同時投與(同時投與兩個或者更多個治療劑)及在不同時間投與(投與一個或者多個治療劑的時間與投與額外治療劑或者藥劑的時間不同)，只要該兩個或者更多個治療劑同時以一定程度，較佳以有效量存在於患者中即可。在某些較佳態樣中，本文所描繪之異雙官能化合物中之一者或者多者係與至少一個額外生物活性劑，例如另一抗癌劑共同投與。在尤其較佳態樣中，化合物之共同投與產生協同活性及/或療法，諸如抗癌活性。

除非另外規定，否則如本文中所用，術語「化合物」係指在適用時本文所揭示之任何特異性異雙官能化合物、其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，及前述分子中任一者之氘化形式。所涵蓋之氘化化合物為其中包含於藥物分子中之氫原子中之一者或者多者已經氘置換之彼等化合物。此類氘化化合物較佳可具有一個或者多個與等效的「未經氘化」化合物相比改進的藥物動力學或者藥效學特性(例如，更長的半衰期)。

術語「泛蛋白連接酶」係指促進一個或者多個泛蛋白轉移至特異性受質蛋白質的蛋白質家族。添加若干泛蛋白(聚泛蛋白化)之鏈靶向用於降解之受質蛋白質。舉例而言，塞勒布隆為單獨或者與E2泛蛋白-共軛酶組合之E3泛蛋白連接酶，可最終引起四個泛蛋白之鏈附接至目標蛋白上之離胺酸殘基，由此靶向用於藉由蛋白酶體降解之蛋白質。泛蛋白連接酶參與聚泛蛋白化，使得第一泛蛋白連接至目標蛋白質上之離胺酸；第二泛蛋白連接至第一；第三連接至第二，且第四連接至第三。此類聚泛蛋白化標記用於藉由蛋白酶體降解之蛋白質。

在整個說明書中，使用術語「患者」或者「個體」描繪動物，較佳人類或者家養動物，向該動物提供用根據本發明之組成物的治療，包括預防性治療。對於治療對特定動物，諸如人類患者具有特異性之彼等疾病、病狀或者症狀，術語「患者」係指包括諸如狗或者貓，或者諸如馬、牛、羊等家畜的家養動物之特定動物。一般而言，在本發明中，除非另行說明或者由術語使用之上下文暗示，否則術語「患者」及「個體」係指人類患者。

術語「有效的」及「治療上有效的」用於描繪當在預期用途之情形下使用，且在治療方案之情形下的單個劑量中，或者更佳在多個劑量之後實現預期結果，諸如疾病或者病狀之改善，或者與疾病或者病狀相關之一個或者多個症狀的改善或者減輕時化合物或者組成物的量。術語「有效的」及「治療上有效的」包含本申請中另外描繪或者使用的所有其他「有效量」或者「有效濃度」術語。

化合物及組成物

在一個態樣中，本說明書提供包含E3泛蛋白連接酶結合部分(「ULM」)，亦即塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分(「CLM」)之異雙官能化合物，該CLM共價偶聯至結合至蛋白質之蛋白質靶向部分(PTM)，該偶聯係根據以下結構直接藉由一鍵或者經由化學鍵聯基團(L)： (A) PTM-L-CLM 其中L為鍵或者化學鍵聯基團，且PTM為結合至如本文所描繪之蛋白質RAF或者其突變形式之蛋白質靶向部分，其中PTM為RAF靶向部分(RTM)。術語CLM包括根據本發明之本發明起作用的所有CLM結合部分。

在態樣或者具體例中之任一者中，CLM表明E3泛蛋白連接酶(例如塞勒布隆E3泛蛋白連接酶)之半最大抑制濃度(IC ₅₀)為低於約200 µM。可根據此項技術中已知之任何適合方法，例如螢光極化分析，確定IC ₅₀。

在某些具體例中，本文所描繪之異雙官能化合物展現出低於約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或者0.001 mM，或者低於約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或者0.001 µM，或者低於約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001 nM，或者低於約100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005或者0.001 pM之IC ₅₀或者半最大降解濃度(DC ₅₀)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該PTM由以下化學結構表示：

或者

, 其中： X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5、X _PTM7及X _PTM8獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群： -NR _PTM5cR _PMT5d、

、

、

、

及

； R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代之烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b獨立地為鹵素或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM8為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為不存在(例如氫)，為鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM12為不存在(一鍵)，氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM13為不存在(一鍵)，氫、鹵素(例如F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)；及 R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM12、R _PTM13或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

術語「烷基」在其上下文中應意謂直鏈、分支鏈或者環狀完全飽和烴基，較佳為C ₁-C ₁₀，較佳為C ₁-C ₆或者更佳為C ₁-C ₃烷基，其可選擇地經任何適合之官能基取代。烷基之實例為甲基、乙基、正丁基、二級丁基、正己基、正庚基、辛基、正壬基、正癸基、異丙基、2-甲基丙基、環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基乙基、環己基乙基及環己基等。在某些具體例中，烷基經鹵素基團(At、Br、Cl、F或者I)封端。

術語「烯基」係指含有至少一個C=C鍵之直鏈、分支鏈或者環狀C ₂-C ₁₀(較佳C ₂-C ₆)烴基。

術語「炔基」係指含有至少一個C≡C鍵之直鏈、分支鏈或者環狀C ₂-C ₁₀(較佳C ₂-C ₆)烴基。

當使用時，術語「伸烷基」係指-(CH ₂) _n-基團(n為通常自0至6之整數)，其可選擇地經取代。當經取代時，伸烷基較佳地在亞甲基中之一者或者多者上經C ₁-C ₆烷基(包括環丙基或者三級丁基)取代，但亦可經一個或者多個鹵基，較佳1至3個鹵基或者一個或者兩個羥基，O-(C ₁-C ₆烷基)基團或者如本文另外揭示之胺基酸側鏈取代。在某些具體例中，伸烷基可經胺基甲酸酯或者烷氧基(或者其他適合之官能基)取代，該胺基甲酸酯或者烷氧基可進一步經聚乙二醇鏈(1至10個，較佳1至6個，或者更佳1至4個乙二醇單元之鏈)取代，該聚乙二醇鏈經單個鹵素基團，較佳氯基取代之烷基鏈取代(較佳但不完全在聚乙二醇鏈之遠端)。在另其他具體例中，伸烷基(例如亞甲基)基團可經胺基酸側鏈基團取代，諸如天然或者非天然胺基酸之側鏈基團，例如丙胺酸、β-丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺、甘胺酸、苯丙胺酸、組胺酸、異白胺酸、離胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、纈胺酸、色胺酸或者酪胺酸。

術語「未經取代」應意謂僅經氫原子取代。包括C ₀之碳原子的範圍意謂碳為不存在且經H置換。因此，作為C ₀-C ₆之碳原子的範圍包括1、2、3、4、5及6個碳原子且對於C ₀，H代替碳。

術語「經取代」或者「選擇地經取代」應意謂在上下文中分子之任何位置的碳(或者氮)位置處獨立地(亦即，其中超過一個取代基出現，各取代基無關於另一取代基而選擇)一個或者多個取代基(在根據本發明之化合物中之部分上獨立地至多五個取代基，較佳至多三個取代基，更佳1或者2個取代基，且可包括其自身可進一步經取代之取代基)，且包括儘可能的取代基羥基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO ₂)、鹵素(較佳地，1、2或者3個鹵素，尤其在烷基上，尤其甲基，諸如三氟甲基上)、烷基(較佳地，C ₁-C ₁₀ _，更佳，C ₁-C ₆)、芳基(尤其苯基及經取代苯基，例如苯甲基或者苯甲醯基)、烷氧基(較佳地，C ₁-C ₆烷基或者芳基，包括苯基及經取代苯基)、硫醚(較佳地，C ₁-C ₆烷基或者芳基)、醯基(較佳地，C ₁-C ₆醯基)、包括伸烷基酯(使得連接位於伸烷基上，而非較佳地經C ₁-C ₆烷基或者芳基取代之酯官能基處)之酯或者硫酯(較佳地，C ₁-C ₆烷基或者芳基)、鹵素(較佳地，F或者Cl)、胺(包括五員或者六員環狀伸烷基胺，進一步包括C ₁-C ₆烷基胺或者C ₁-C ₆二烷基胺，其烷基可經一個或者兩個羥基取代)或者選擇地經取代之-N(C ₀-C ₆烷基)C(O)(O-C ₁-C ₆烷基)基團(其可選擇地經聚乙二醇鏈取代，該聚乙二醇鏈進一步結合含有單個鹵素，較佳氯取代基之烷基)、肼、較佳獨立地經一個或者兩個C ₁-C ₆烷基取代之醯胺基(包括選擇地經一個或者兩個C ₁-C ₆烷基取代之羧醯胺)、烷醇(較佳地，C ₁-C ₆烷基或者芳基)或者烷酸(較佳地，C ₁-C ₆烷基或者芳基)。根據本發明之取代基可包括例如-SiR ₁R ₂R ₃基團，其中R ₁及R ₂中之每一者如本文另外所描繪且R ₃為H或者C ₁-C ₆烷基，較佳R ₁、R ₂、R ₃一起為C ₁-C ₃烷基(包括異丙基或者三級丁基)。上述基團中之每一者可直接連接至經取代部分或者可替代地，該取代基可經由選擇地經取代之-(CH ₂) _m-或者可替代地選擇地經取代之-(OCH ₂) _m-、-(OCH ₂CH ₂) _m-或者-(CH ₂CH ₂O) _m-基團連接至經取代部分(較佳在芳基或者雜芳基部分之情況下)，其可經上述取代基中之任一者或者多者取代。如上文所鑑別之伸烷基-(CH ₂) _m-或者-(CH ₂) _n-基團或者其他鏈，諸如乙二醇鏈，可在鏈上之任何位置取代。伸烷基上之較佳取代基包括鹵素或者C ₁-C ₆(較佳C ₁-C ₃)烷基，其可選擇地經一個或者兩個羥基、一個或者兩個醚基(O-C ₁-C ₆基團)、至多三個鹵基(較佳F)或者如本文另外所描繪之胺基酸的側鏈及選擇地經取代之醯胺(較佳如上文所描繪取代之羧醯胺)或者胺基甲酸酯基(通常具有一個或者兩個C ₀-C ₆烷基取代基，該等基團可進一步經取代)取代。在某些具體例中，伸烷基(通常單個亞甲基)經一個或者兩個選擇地經取代之C ₁-C ₆烷基，較佳C ₁-C ₄烷基，最通常甲基或者O-甲基或者如本文另外所描繪之胺基酸的側鏈取代。在本發明中，分子中之部分可選擇地經至多五個取代基，較佳至多三個取代基取代。最通常，在本發明中，經取代之部分經一個或者兩個取代基取代。

術語「經取代」(各取代基無關於任何其他取代基)亦應意謂在使用C ₁-C ₆烷基、C ₁-C ₆烷氧基、鹵素、醯胺基、羧醯胺基、碸(包括磺胺)、酮、羧基、C ₁-C ₆酯(氧基酯或者羰基酯)、C ₁-C ₆酮、胺基甲酸酯-O-C(O)-NR ₁R ₂或者-N(R ₁)-C(O)-O-R ₁、硝基、氰基及胺(尤其包括C ₁-C ₆伸烷基-NR ₁R ₂、經單或者二C ₁-C ₆烷基取代之胺，其可選擇地經一個或者兩個羥基取代)之上下文內。除非另外指示，否則在上下文內，此等基團中之每一者含有在1與6個碳原子之間的碳原子。在某些具體例中，較佳取代基將包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH ₂) _m- (此處，m及n在上下文中為1、2、3、4、5或者6)、-S-、-S(O)-、SO ₂-或者-NH-C(O)-NH-、-(CH ₂) _nOH、-(CH ₂) _nSH、-(CH ₂) _nCOOH、C ₁-C ₆烷基、-(CH ₂) _nO-(C ₁-C ₆烷基)、-(CH ₂) _nC(O)-(C ₁-C ₆烷基)、-(CH ₂) _nOC(O)-(C ₁-C ₆烷基)、-(CH ₂) _nC(O)O-(C ₁-C ₆烷基)、-(CH ₂) _nNHC(O)-R ₁、-(CH ₂) _nC(O)-NR ₁R ₂、-(OCH ₂) _nOH、-(CH ₂O) _nCOOH、C ₁-C ₆烷基、-(OCH ₂) _nO-(C ₁-C ₆烷基)、-(CH ₂O) _nC(O)-(C ₁-C ₆烷基)、-(OCH ₂) _nNHC(O)-R ₁、-(CH ₂O) _nC(O)-NR ₁R ₂、-S(O) ₂-R _S、-S(O)-R _S(R _S為C ₁-C ₆烷基或者-(CH ₂) _m-NR ₁R ₂基團)、NO ₂、CN或者鹵素(F、Cl、Br、I，較佳F或者Cl)，取決於使用取代基之上下文。R ₁及R ₂在上下文內各自為H或者C ₁-C ₆烷基(其可選擇地經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵素基團，較佳氟取代)。在所定義之化合物及所使用之取代基的化學情形內，術語「經取代」亦應意謂選擇地經取代之芳基或者雜芳基，或者如本文另外所描繪選擇地經取代之雜環基。伸烷基亦可如本文中另外所揭示取代，較佳地經選擇地經取代之C ₁-C ₆烷基(甲基、乙基或者羥基甲基，或者羥基乙基為較佳的，因此提供對掌性中心)、如本文另外所描繪之胺基酸基團的側鏈、如上文所描繪之醯胺基，或者胺基甲酸酯基O-C(O)-NR ₁R ₂基團(其中R ₁及R ₂如本文另外所描繪)取代，但眾多其他基團亦可用作取代基。各種選擇地經取代之部分可經3個或者更多個取代基，較佳不超過3個取代基且較佳經1個或者2個取代基取代。應注意，在需要分子取代之特定位置處的化合物(主要由於價數)，但未指示取代之個例中，除非另外建議取代之情形，否則將取代基解釋或者理解為H。

在上下文中，術語「芳基」或者「芳族」係指具有單個環(例如，苯、苯基、苯甲基或者5、6、7或者8員環)或者稠環(例如，萘基、蒽基、菲基、10-16員環等)之經取代(如本文另外所描繪)或者未經取代之單價芳族基(例如，5-16員環)，且可在該等環上之任何可獲得的穩定位置處或者如所呈現之化學結構中所另外指示結合至根據本發明之化合物。在上下文中，芳基之其他實例可包括雜環芳族環系統；在環(單環)中具有一個或者多個氮、氧或者硫原子之「雜芳基」，諸如咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡𠯤、三唑、㗁唑；或者可如上文所描繪選擇地經取代之稠環系統，諸如吲哚、喹啉、吲

、氮雜吲

、苯并呋呫等，以及其他。可提及之雜芳基中包括含氮雜芳基，諸如吡咯、吡啶、吡啶酮、嗒𠯤、嘧啶、吡𠯤、吡唑、咪唑、三唑、三𠯤、四唑、吲哚、異吲哚、吲

、氮雜吲

、嘌呤、吲唑、喹啉、二氫喹啉、四氫喹啉、異喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、喹𠯤、酞𠯤、㖠啶、喹喏啉、喹唑啉、㖕啉、喋啶、咪唑吡啶、咪唑三𠯤、吡𠯤嗒𠯤、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、啡啉、苯并啡(phenacene)、㗁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶及吡啶并嘧啶；含硫芳族雜環，諸如噻吩及苯并噻吩；含氧芳族雜環，諸如呋喃、哌喃、環戊哌喃、苯并呋喃及異苯并呋喃；及包含2個或者更多個選自氮、硫及氧之雜原子的芳族雜環，諸如噻唑、噻二唑、異噻唑、苯并㗁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、啡噻𠯤、異㗁唑、呋呫、啡㗁𠯤、吡唑并㗁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并㗁𠯤、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶及㗁唑，以及其他，所有均可選擇地經取代。

術語「經取代之芳基」係指芳族碳環基，其包含至少一個芳族環或者多個稠環(其中之至少一者為芳族)，其中該等環經一個或者多個取代基取代。舉例而言，芳基可包含選自以下之取代基：-(CH ₂) _nOH、-(CH ₂) _n-O-(C ₁-C ₆)烷基、-(CH ₂) _n-O-(CH ₂) _n-(C ₁-C ₆)烷基、-(CH ₂) _n-C(O)(C ₀-C ₆)烷基、-(CH ₂) _n-C(O)O(C ₀-C ₆)烷基、-(CH ₂) _n-OC(O)(C ₀-C ₆)烷基、胺、單或者二-(C ₁-C ₆烷基)胺，其中胺上之烷基選擇地經1或者2個羥基或者至多三個鹵基(較佳F、Cl)基團取代，OH、COOH、C ₁-C ₆烷基，較佳CH ₃、CF ₃、OMe、OCF ₃、NO ₂或者CN基團(其中之每一者可在苯環之鄰、間及/或對位置中經取代，較佳對位置)、選擇地經取代之苯基(苯基自身較佳經由鍵聯基團連接至PTM基團，包括ULM基團)及/或F、Cl、OH、COOH、CH ₃、CF ₃、OMe、OCF ₃、NO ₂或者CN中之至少一者(在苯環之鄰、間及/或對位置中，較佳對位置)、可選擇地經取代之萘基、選擇地經取代之雜芳基，較佳選擇地經取代之異㗁唑，包括經甲基取代之異㗁唑、選擇地經取代之㗁唑，包括經甲基取代之㗁唑、選擇地經取代之噻唑，包括經甲基取代之噻唑、選擇地經取代之異噻唑，包括經甲基取代之異噻唑、選擇地經取代之吡咯(包括經甲基取代之吡咯)、選擇地經取代之咪唑(包括甲基咪唑)、選擇地經取代之苯并咪唑或者甲氧基苯甲基咪唑、選擇地經取代之氧雜咪唑或者甲基氧雜咪唑、選擇地經取代之二唑基團(包括甲基二唑基團)、選擇地經取代之三唑基團(包括經甲基取代之三唑基團)、選擇地經取代之吡啶基(包括經鹵基-(較佳地，F)或者甲基取代之吡啶基或者氧雜吡啶基(其中吡啶基藉由氧連接至苯基))、選擇地經取代之呋喃、選擇地經取代之苯并呋喃、選擇地經取代之二氫苯并呋喃、選擇地經取代之吲哚、吲

或者氮雜吲

(2、3或者4-氮雜吲

)、選擇地經取代之喹啉及其組合。

「羧基」指示基團--C(O)OR，其中R為氫、烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基或者經取代雜芳基，而此等通用取代基具有與本文所定義之相應基團之定義相同的含義。

術語「雜芳基」或者「雜芳基」可意謂但絕不限於5-16員雜芳基(例如，5、6、7或者8員單環環或者具有多個稠環之10-16員雜芳基)、選擇地經取代之喹啉(其可連接至藥效基團或者在喹啉環內之任何碳原子上經取代)、選擇地經取代之吲哚(包括二氫吲哚)、選擇地經取代之吲

、選擇地經取代之氮雜吲

(2、3或者4-氮雜吲

)、選擇地經取代之苯并咪唑、苯并二唑、苯并氧雜呋喃、選擇地經取代之咪唑、選擇地經取代之異㗁唑、選擇地經取代之㗁唑(較佳經甲基取代)、選擇地經取代之二唑、選擇地經取代之三唑、四唑、選擇地經取代之苯并呋喃、選擇地經取代之噻吩、選擇地經取代之噻唑(較佳經甲基及/或硫醇取代)、選擇地經取代之異噻唑、選擇地經取代之三唑(較佳經甲基取代之1,2,3-三唑、三異丙基矽基、選擇地經取代之-(CH ₂) _m-O-C ₁-C ₆烷基或者選擇地經取代之-(CH ₂) _m-C(O)-O-C ₁-C ₆烷基)、選擇地經取代之吡啶(2-、3或者4-吡啶)或者根據以下化學結構之基團：

其中： S ^c為CHR ^SS、NR ^URE或者O； R ^HET為H、CN、NO ₂、鹵基(較佳Cl或者F)、選擇地經取代之C ₁-C ₆烷基(較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基(例如CF ₃)取代、選擇地經取代之O(C ₁-C ₆烷基) (較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基取代)或者選擇地經取代之乙炔系基團-C≡C-R _a其中R _a為H或者C ₁-C ₆烷基(較佳C ₁-C ₃烷基)； R ^SS為H、CN、NO ₂、鹵基(較佳F或者Cl)、選擇地經取代之C ₁-C ₆烷基(較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基取代)、選擇地經取代之O-(C ₁-C ₆烷基) (較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基取代)或者選擇地經取代之-C(O)(C ₁-C ₆烷基) (較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基取代)； R ^URE為H、C ₁-C ₆烷基(較佳H或者C ₁-C ₃烷基)或者-C(O)(C ₁-C ₆烷基)，該等基團中之每一者選擇地經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵素，較佳氟基團取代，或者選擇地經取代之雜環，例如哌啶、𠰌啉、吡咯啶、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、哌𠯤，其中之每一者選擇地經取代，且 Y ^C為N或者C-R ^YC，其中R ^YC為H、OH、CN、NO ₂、鹵基(較佳Cl或者F)、選擇地經取代之C ₁-C ₆烷基(較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基(例如CF ₃)取代)、選擇地經取代之O(C ₁-C ₆烷基) (較佳經一個或者兩個羥基或者至多三個鹵基取代)或者選擇地經取代之乙炔系基團-C≡C-R _a其中R _a為H或者C ₁-C ₆烷基(較佳C ₁-C ₃烷基)。

術語「芳烷基」及「雜芳基烷基」係指包含根據以上定義之芳基或者分別雜芳基，以及烷基及/或雜烷基及/或碳環及/或雜環烷基環系統兩者之基團。

如本文所用之術語「芳基烷基」係指附接至如上文所定義之烷基的如上文所定義之芳基。芳基烷基係經由烷基連接至母基團，其中該烷基為一至六個碳原子。芳基烷基中之芳基可經如上文所定義取代。

術語「雜環」係指含有至少一個雜原子(例如，N、O或者S)之環基，且可為芳族(雜芳基)或者非芳族的。因此，視雜芳基部分用途之情形而定，雜芳基部分歸入雜環之定義。上文描繪例示性雜芳基。

例示性雜環族基包括：氮雜環丁烷基、苯并咪唑基、1,4-苯并二㗁烷基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氫咪唑基、二氫哌喃基、二氫呋喃基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、伸乙基脲、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑啶基、異噻唑基、異㗁唑啶基、異㗁唑基、𠰌啉基、㖠啶基、㗁唑啶基、㗁唑基、吡啶酮、2-吡咯啶酮、吡啶、哌𠯤基、N-甲基哌𠯤基、哌啶基、鄰苯二甲醯亞胺、丁二醯亞胺、吡𠯤基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫喹啉、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、四氫噻吩、㗁烷、氧雜環丁烷基、氧硫雜環戊烷基、噻𠮿，以及其他。

雜環基可選擇地經選自由以下組成之群的成員取代：烷氧基、經取代烷氧基、環烷基、經取代環烷基、環烯基、經取代環烯基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺基醯基、胺基醯氧基、氧基胺基醯基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫芳氧基、硫雜芳基氧基、硫雜環氧基、硫醇、硫烷氧基、經取代硫烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜環、雜環氧基、羥胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、-SO-經取代烷基、-SO芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、-SO2-經取代烷基、-SO2-芳基、側氧基(=O)及-SO2-雜芳基。此類雜環基可具有單個環或者多個稠環。氮雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤、吲

、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹

、異喹啉、喹啉、酞𠯤、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、㖕啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、吩𠯤、異㗁唑、啡㗁𠯤、啡噻𠯤、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌𠯤、吲哚啉、N-𠰌啉基、哌啶基、四氫呋喃基及類似基團，以及含N-烷氧基-氮之雜環。術語「雜環」亦包括其中雜環中之任一者稠合至苯環或者環己烷環或者另一雜環之雙環基團(例如，吲哚基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基及類似基團)。

術語「環烷基」可意謂但絕不限於如本文中所定義之來源於單環或者多環烷基或者環烷烴之單價基團，例如在環中具有三至二十個碳原子之飽和單環烴基，包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似基團。術語「經取代之環烷基」可意謂但不限於單環或者多環烷基且經一個或者多個取代基取代，例如胺基、鹵素、烷基、經取代烷基、碳氧基、碳基巰基、芳基、硝基、巰基或者磺酸基，然而此等一般取代基具有與如此圖例中所定義之對應基團之定義相同的含義。

「雜環烷基」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S或者P組成之群之雜原子置換的單環或者多環烷基。「經取代之雜環烷基」係指其中其環狀結構之至少一個環碳原子經選自由N、O、S或者P組成之群之雜原子置換的單環或者多環烷基，且該基團含有選自由以下組成之群的一個或者多個取代基：鹵素、烷基、經取代烷基、碳氧基、碳基巰基、芳基、硝基、巰基或者磺酸基，而此等一般取代基具有與如此圖例中所定義的對應基團之定義相同的含義。

術語「烴基」應意謂含有碳及氫之化合物，且該化合物可為完全飽和、部分不飽和或者芳族的，且包括芳基、烷基、烯基及炔基。

術語「獨立地」在本文中用於指示獨立地應用之變量獨立地因應用而異。

術語「低碳數烷基」係指甲基、乙基或者丙基。

術語「低碳數烷氧基」係指甲氧基、乙氧基或者丙氧基。

例示性 CLM

在一個態樣中，本說明書提供適用於結合且募集塞勒布隆之CLM。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM係選自由以下化學結構組成之群：

(a1) (b)

(c) (d1)

(e)

,

, (a2) (d2)

,

, (a3) (a4)

、

及

(f) (g) (h) 其中：式(a1)至(e) (亦即，(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(b)、(c)、(d1)、(d2)及(e))之W獨立地選自CH ₂、O、CHR、C=O、SO ₂、NH、N、選擇地經取代之環丙基、選擇地經取代之環丁基及N-烷基；式(a2)之W ₃選自C及N；式(a1)至(e)之各X獨立地選自不存在、O、S及CH ₂ _；式(d1)之各Y獨立地選自CH ₂、C=CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-雜芳基、N-環烷基、N-雜環基、O及S；式(a1)至(e)之各Z獨立地選自不存在、O、S及CH ₂，不同之處在於X及Z兩者不可能為CH ₂或者不存在 _；式(a1)至(e)之各G及G’獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、選擇地經R’取代之CH ₂-雜環基及選擇地經R’取代之苯甲基；式(a1)至(h)之Q1、Q2、Q3、Q4及Q5中之每一者表示經獨立地選自H、R、N及N-氧化物之基團取代的氮或者碳；式(a1)至(h)之各A獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、環烷基、Cl及F；式(a1)至(e)之各n表示獨立地選自1至10之整數(例如，1至4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10)；式(a1)至(e)之各R獨立地選自：H、-C(=O)R’ (例如，羧基)、-CONR’R” (例如，醯胺基)、-OR’ (例如，OH)、-NR’R” (例如，胺基)、-SR’、-SO ₂R’、-SO ₂NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O) _n’R”、選擇地經取代之芳基(例如，選擇地經取代之C5-C7芳基)、選擇地經取代之雜芳基(例如，選擇地經取代之5-7員雜芳基)、選擇地經取代之烷基-芳基(例如，包含選擇地經取代之C1-C6烷基、選擇地經取代之C5-C7芳基或者其組合中之至少一者的烷基-芳基)、選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之烷基(例如，選擇地經一個或者多個鹵素、環烷基(例如，C3-C6環烷基)或者芳基(例如，C5-C7芳基)取代之C1-C6直鏈或者分支鏈烷基)、選擇地經取代之烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或者己氧基；其中該烷氧基可經一個或者多個鹵素、烷基、鹵基烷基、氟烷基、環烷基(例如，C3-C6環烷基)或者芳基(例如，C5-C7芳基)取代)、選擇地經取代之環烷基、選擇地經取代之雜環基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF ₃、-CN、-NR’SO ₂NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO ₂)NR’R”、-SO ₂NR’COR”、-NO ₂、-CO ₂R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF ₅或者-OCF ₃，其中至少一個W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1、Q2、Q3、Q4或者A經修飾以共價接合至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合；式(a1)至(e)之R’及R''各自獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、選擇地經取代之環烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之雜環、-C(=O)R及選擇地經取代之雜環基； R ⁴選自H、烷基及經取代烷基；式(a1)至(e)之各n'為選自1-10之整數(例如，1至4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10)；

表示單鍵或者雙鍵；及式(a1)至(h)之各

獨立地表示具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之一鍵。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM包含選自由以下組成之群的化學結構：

(a1) (b)

(c) (d1)

(e)

,

, (a2) (d2)

、及

， (a3) (a4) 其中：式(a1)至(e) (亦即，(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(b)、(c)、(d1)、(d2)及(e))之各W獨立地選自CH ₂、O、CHR、C=O、SO ₂、NH、N、選擇地經取代之環丙基、選擇地經取代之環丁基及N-烷基；式(a2)之W ₃選自C及N；式(a1)至(e)之各X獨立地選自不存在、O、S及CH ₂；式(d1)至(e)之各Y獨立地選自CH ₂、C=CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-雜芳基、N-環烷基、N-雜環基、O及S；式(a1)至(e)之各Z獨立地選自不存在、O及S或者CH ₂，不同之處在於X及Z兩者不可能為CH ₂或者不存在；式(a1)至(e)之G及G’中之每一者獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、選擇地經R’取代之CH ₂-雜環基及選擇地經R’取代之苯甲基；式(a1)至(e)之Q1、Q2、Q3及Q4各獨立地表示具有獨立地選自H、R、N及N-氧化物之基團的氮或者碳；式(a1)至(e)之A獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、環烷基、Cl及F；式(a1)至(e)之n表示獨立地選自1至10之整數(例如，1至4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10)；式(a1)至(e)之R係選自由以下組成之群：H、-C(=O)R’ (例如，羧基)、-CONR’R” (例如，醯胺基)、-OR’ (例如，OH)、-NR’R” (例如，胺基)、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O) _n’R”、選擇地經取代之芳基(例如，選擇地經取代之C5-C7芳基)、選擇地經取代之烷基-芳基(例如，包含選擇地經取代之C1-C6烷基、選擇地經取代之C5-C7芳基或者其組合中之至少一者的烷基-芳基)、選擇地經取代之雜芳基(例如，選擇地經取代之5-7員雜芳基)、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基(例如，選擇地經一個或者多個鹵素、環烷基(例如，C3-C6環烷基)或者芳基(例如，C5-C7芳基)取代之C1-C6直鏈或者分支鏈烷基)、選擇地經取代之烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或者己氧基；其中該烷氧基可經一個或者多個鹵素、烷基、鹵基烷基、氟烷基、環烷基(例如，C3-C6環烷基)或者芳基((例如，C5-C7芳基)取代)、選擇地經取代之環烷基、選擇地經取代之雜環基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(=N-CN)NR’R”、-C(=N-CN)NR’R”、-NR’C(=N-CN)R”、-NR’C(=C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C=N-OR’)R”、-CR’=CR’R”、-CCR’、-S(C=O)(C=N-R’)R”、-SF5及-OCF3，其中W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4或者A中之至少一者共價接合(直接地或者間接地，例如經由官能基或者原子，諸如O、S、N)至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合；式(a1)至(e)之R’及R''各自獨立地選自一鍵、Ｈ、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基、選擇地經取代之環烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之雜環、-C(=O)R、選擇地經取代之雜環基；式(a1)至(e)之n'為選自1-10之整數(例如，1至4，1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10)；

表示單鍵或者雙鍵；及式(a1)至(e)之各

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM具有式(g)之化學結構：

, 式(g) 其中：式(g)之W選自CH ₂、O、C=O、NH及N-烷基；式(g)之A選自Ｈ、甲基或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基； n為選自1至4之整數；式(g)之R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、-I、甲基、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷基(例如，選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6烷基)、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈烷氧基(例如，選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6烷氧基)、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或者其組合中之至少一者的烷基-芳基)、芳基(例如C5-C7芳基)、胺、醯胺、或者羧基)，其中至少一個R或者W經修飾以共價接合至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合；及式(g)之各

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM係選自由以下組成之群：

, 其中： W選自CH ₂及C=O； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； n為選自1至2之整數； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；各R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中一個R經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM；及各

,

或者

其中： A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；各R獨立地為H、OH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；及 N*為如下之氮原子：以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)。

,

或者

其中： A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；一個R為氫且另一個R為H、OH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；及 N*為如下之氮原子：以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)。

,

或者

其中： A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如甲基)，較佳Ｈ；一個R為氫且另一個R為H、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；及 N*為如下之氮原子：以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)。

、

、

、

或者

，其中： W為C=O或者CH ₂； N*為共價連接至PTM或者連接子，或者與該PTM或者連接子(L)共用之氮原子(例如，與連接子(L)或者PTM之選擇地經取代之雜環基共用的雜原子)；及

指示CLM或者ULM與連接子(L)或者PTM之連接點。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，R係選自：H、O、OH、N、NH、NH ₂、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或者其組合中之至少一者的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、醯胺及羧基)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，至少一個R (例如，選自以下H、O、OH、N、NH、NH ₂、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或者其組合中之至少一者的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、醯胺或者羧基之R基團)或者W經修飾以共價接合至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，式(a)至(g)之W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4及A可獨立地共價偶聯至連接子及/或連接一個或者多個PTM、ULM或者CLM基團之連接子。

在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，n為1至4之整數，且各R獨立地選自例如以下之官能基或者原子：CLM之芳基或者雜芳基上之O、OH、N、-Cl、-F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-烷基-芳基(例如，包含C1-C6烷基、C4-C7芳基或者其組合中之至少一者的-烷基-芳基)、芳基(例如，C5-C7芳基)、胺、醯胺或者羧基，且選擇地，該等基團中之一者經修飾以共價接合至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合。

更特定言之，CLM之非限制性實例包括下文所示之彼等以及由以下分子中所示之不同特徵中之一者或者多者之組合產生之彼等「混成」分子，其中至少一個R或者W經修飾以共價接合至PTM、化學鍵聯基團(L)、ULM、CLM或者其組合。

.

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM包含選自以下基團之化學結構：

,

,

,

,

其中： W獨立地選自CH ₂、O、CHR、C=O、SO ₂、NH、N、選擇地經取代之環丙基、選擇地經取代之環丁基及N-烷基(例如，CH ₂、CHR、C=O、SO ₂、NH及N-烷基)； Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地表示經獨立地選自R’、N及N-氧化物之基團取代的C或者N； R ¹選自不存在、H、OH、CN、C1-C3烷基及C=O； R ²選自基團不存在、Ｈ、OH、CN、C1-C3烷基、CHF ₂、CF ₃、CHO及C(=O)NH ₂； R ³選自Ｈ、烷基(例如，C1-C6或者C1-C3烷基)、經取代烷基(例如，經取代C1-C6或者C1-C3烷基)、烷氧基(例如，C1-C6或者C1-C3烷氧基)及經取代烷氧基(例如，經取代C1-C6或者C1-C3烷氧基)； R ⁴選自H、烷基及經取代烷基； R ⁵及R ⁶各自獨立地選自H、鹵素、C(=O)R’、CN、OH及CF ₃； X為C、CH、C=O或者N； X ₁為C=O、N、CH或者CH ₂； R’選自H、鹵素、胺、烷基(例如，C1-C3烷基)、經取代烷基(例如，經取代C1-C3烷基)、烷氧基(例如，C1-C3烷氧基)、經取代烷氧基(例如，經取代C1-C3烷氧基)、NR ²R ³、C(=O)OR ²及選擇地經取代之苯基； n為0-4；

為單鍵或者雙鍵；及該CLM係藉由共價鍵或者經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM，其中L為經由選自Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅、R及R’之成員使CLM共價偶聯至PTM之化學鍵聯部分。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM係選自：

、

、

、

及

，其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地為經獨立地選自R、N或者N-氧化物之基團取代的N或者C； X’為N或者C； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； R ⁴為Ｈ或者甲基； R為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；

為單鍵或者雙鍵；及

表示具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之一鍵。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM為：

,, 其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地為經獨立地選自R、N或者N-氧化物之基團取代的N或者C； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM為：

, 其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地為經獨立地選自R、N或者N-氧化物之基團取代的N或者C； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM或者ULM係選自：

,

,

,

,

其中： X’為N、C或者CH； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； R’為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；

表示具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之一鍵； N*為(i)以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者(ii)與該化學鍵聯基團(L)共用之氮原子(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)；

為單鍵或者雙鍵；及

指示經由化學鍵聯基團之PTM的連接位點。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM係直接共價接合至PTM，或者經由化學鍵聯基團(L)經由R基團(諸如R、R ¹、R ²、R ³、R ⁴或者R’)、W、X或者Q基團(諸如，Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄或者Q ₅)，例如L為經由選自Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅、R及R’之成員使CLM共價偶聯至PTM之化學鍵聯部分。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM係經由一鍵或者經由化學鍵聯基團(L)經由W、X、R、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ⁵、R’、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄及Q ₅直接共價接合至PTM。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，W、X、R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R’、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄或者Q ₅可獨立地共價偶聯至連接一個或者多個PTM、ULM或者CLM基團之連接子。

更特定言之，CLM之非限制性實例包括下文所示之彼等以及由組合以下化合物之一個或者多個特徵產生的「混成」分子或者化合物：

, 其中： W獨立地選自基團CH ₂、CHR、C=O、SO ₂、NH及N-烷基； R ¹選自基團不存在、H、CH、CN及C1-C3烷基； R ²為H或者C1-C3烷基； R ³選自Ｈ、烷基、經取代烷基、烷氧基及經取代烷氧基； R ⁴為甲基或者乙基； R ⁵為H或者鹵基； R ⁶為H或者鹵基； n為0-4之整數； R及R'獨立地為H、官能基或者原子(例如，H、鹵素(例如，-Cl或者-F)、胺、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、NR ²R ³或者C(=O)OR ²)；或者PTM之連接點，或者化學鍵聯基團(L)， Q ₁及Q ₂各自獨立地為經獨立地選自H及C1-C3烷基之基團取代的C或者N；及

為單鍵或者雙鍵。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，W、R ¹、R ²、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、R或者R’可獨立地共價偶聯至連接一個或者多個PTM基團之連接子。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，R ¹、R ²、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、R或者R’可獨立地共價偶聯至連接一個或者多個PTM基團之連接子。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、R或者R’可獨立地共價偶聯至連接一個或者多個PTM基團之連接子。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，R經修飾以共價接合至鍵聯基團(L)或者直接接合至PTM或者其組合。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM係選自：

其中R'為鹵素且R ¹如本文所描繪。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，「CLM」可為結合至塞勒布隆E3連接酶之醯亞胺。此等醯亞胺及連接子連接點可為(但不限於)以下結構中之一者：

及

、

、

、

、

、

其中： N*為(i)以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者(ii)與該化學鍵聯基團(L)共用之氮原子(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)；及 CLM之

指示與鍵聯基團或者PTM之連接點。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，CLM係選自由以下組成之群：

其中： N*為與化學鍵聯基團(L)共用之氮原子(例如，與化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子；及 CLM之

指示與鍵聯基團或者PTM之連接點。

指示與鍵聯基團或者PTM之連接點。

指示與鍵聯基團或者PTM之連接點。

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

、

及

，其中： CLM之

指示與鍵聯基團或者PTM之連接點； N*為與化學鍵聯基團或者PTM共用之氮原子；及 W、Q4及Q5各自如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所描繪來定義。 例示性連接子

在本文所描繪之一些態樣或者具體例中，如本文所描繪之化合物包括經由化學連接子(L)以化學方式連接至ULM (例如，CLM)之PTM。在某些具體例中，鍵聯基團L包含一個或者多個共價連接之結構單元(例如，-A ^L _1…(A ^L) _q-或者-(A ^L) _q-)，其中A ^L ₁為偶聯至PTM之基團，且(A ^L) _q為偶聯至ULM之基團。

在本文所描繪之一些態樣或者具體例中，與ULM (例如，CLM)之連接子(L)為穩定的L-ULM連接。舉例而言，在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，當連接子(L)及ULM經由雜原子(例如N、O、S)連接時，任何額外雜原子(若存在)藉由至少碳原子(例如，-CH ₂-)，諸如藉由縮醛或者縮醛胺基分離。藉助於其他實例，在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，當連接子(L)及ULM係經由雜原子連接時，該雜原子不為酯之一部分。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，鍵聯基團L為由式-(A ^L) _q-表示之一鍵或者化學鍵聯基團，其中A為化學部分，且q為1-100之整數(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或者80)，且其中L共價鍵結至PTM及ULM兩者，且提供PTM與蛋白質目標之結合及ULM與E3泛蛋白連接酶之結合以實現目標蛋白質泛蛋白化。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，鍵聯基團L為由式-(A ^L) _q-表示之一鍵或者化學鍵聯基團，其中A為化學部分，且q為6-30之整數(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或者25)，且其中L共價鍵結至PTM及ULM兩者，且提供PTM與蛋白質目標之結合及ULM與E3泛蛋白連接酶之結合足夠接近，以引起目標蛋白質泛蛋白化。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，鍵聯基團L為-(A ^L) _q-，其中： (A ^L) _q為使ULM (例如，CLM)連接至PTM (RTM)之基團；連接子之q為大於或者等於1之整數；各A ^L獨立地選自由以下組成之群：一鍵、CR ^L1R ^L2、O、S、SO、SO ₂、NR ^L3、SO ₂NR ^L3、SONR ^L3、CONR ^L3、NR ^L3CONR ^L4、NR ^L3SO ₂NR ^L4、C=O、CR ^L1=CR ^L2、C≡C、SiR ^L1R ^L2、P(O)R ^L1、P(O)OR ^L1、NR ^L3C(=NCN)NR ^L4、NR ^L3C(=NCN)、NR ^L3C(=CNO ₂)NR ^L4、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _3-11環烷基、選擇地經1-9個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _5-13螺環烷基、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _3-11雜環基、選擇地經1-8個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _5-13螺雜環基、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之芳基及選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之雜芳基，其中R ^L1或者R ^L2各自獨立地選擇地連接至其他基團以形成選擇地經1-4個R ^L5基團取代之環烷基及/或雜環基部分；及 R ^L1、R ^L2、R ^L3、R ^L4及R ^L5各自獨立地選自H、鹵基、C _1-8烷基、 OC _1-8烷基、SC _1-8烷基、NHC _1-8烷基、N(C _1-8烷基) ₂、C _3-11環烷基、芳基(例如，5-、6-、7-或者8員芳基)、雜芳基(例如，5-、6-、7-或者8員雜芳基)、C _3-11雜環基、OC _3-8環烷基、SC _3-8環烷基、NHC _3-8環烷基、N(C _3-8環烷基) ₂、N(C _3-8環烷基)(C _1-8烷基)、OH、NH ₂、SH、SO ₂C _1-8烷基、P(O)(OC _1-8烷基)(C _1-8烷基)、P(O) (OC _1-8烷基) ₂、C≡C-C _1-8烷基、C≡CH、CH=CH(C _1-8烷基)、 C(C _1-8烷基)=CH(C _1-8烷基)、C(C _1-8烷基)=C(C _1-8烷基) ₂、Si(OH) ₃、Si(C _1-8烷基) ₃、Si(OH)(C _1-8烷基) ₂、COC _1-8烷基、CO ₂H、鹵素、CN、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、NO ₂、SF ₅、SO ₂NHC _1-8烷基、SO ₂N (C _1-8烷基) ₂、SONHC _1-8烷基、SON(C _1-8烷基) ₂、CONHC _1-8烷基、CON(C _1-8烷基) ₂、N(C _1-8烷基)CONH(C _1-8烷基)、N(C _1-8烷基)CON(C _1-8烷基) ₂、NHCONH(C _1-8烷基)、NHCON(C _1-8烷基) ₂、NHCONH ₂、N(C _1-8烷基)SO ₂NH(C _1-8烷基)、N(C _1-8烷基) SO ₂N (C _1-8烷基) ₂、NH SO ₂NH(C _1-8烷基)、NH SO ₂N(C _1-8烷基) ₂及NH SO ₂NH ₂。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，q為大於或者等於1之整數。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，例如其中連接子之q大於2，(A ^L) _q為基團，該基團為A ^L ₁及(A ^L) _q，其中該連接子將PTM偶聯至ULM。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，例如其中連接子之q為2，A ^L ₂為使A ^L ₁及連接至ULM之基團。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，化學鍵聯基團(L)之q為1-100之整數(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79或者80)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，例如其中該連接子之q為1，鍵聯基團L之結構為-A ^L ₁-，且A ^L ₁為將ULM部分連接至PTM部分之基團。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)之單元A ^L包含由選自由以下組成之群的通用結構表示之基團： -NR(CH ₂) _n-(低碳數烷基)-、-NR(CH ₂) _n-(低碳數烷氧基)-、-NR(CH ₂) _n-(低碳數烷氧基)-OCH ₂-、-NR(CH ₂) _n-(低碳數烷氧基)-(低碳數烷基)-OCH ₂-、-NR(CH ₂) _n-(環烷基)-(低碳數烷基)-OCH ₂-、-NR(CH ₂) _n-(雜環烷基)-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(低碳數烷基)-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(雜環烷基)-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-芳基-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(雜芳基)-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(環烷基)-O-(雜芳基)-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(環烷基)-O-芳基-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(低碳數烷基)-NH-芳基-O-CH ₂-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-(低碳數烷基)-O-芳基-CH ₂、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-環烷基-O-芳基-、-NR(CH ₂CH ₂O) _n-環烷基-O-(雜芳基)l-、-NR(CH ₂CH ₂) _n-(環烷基)-O-(雜環基)-CH ₂ _、-NR(CH ₂CH ₂) _n-(雜環基)-(雜環基)-CH ₂及-N(R1R2)-(雜環基)-CH ₂；其中連接子之n可為0至10；連接子之R可為H或者低碳數烷基；及連接子之R1及R2可與連接型N一起形成環。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)包括選擇地經取代之C ₁-C ₅₀烷基(例如，C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C ₇、C ₈、C ₉、C ₁₀、C ₁₁、C ₁₂、C ₁₃、C ₁₄、C ₁₅、C ₁₆、C ₁₇、C ₁₈、C ₁₉、C ₂₀、C ₂₁、C ₂₂、C ₂₃、C ₂₄、C ₂₅、C ₂₆、C ₂₇、C ₂₈、C ₂₉、C ₃₀、C ₃₁、C ₃₂、C ₃₃、C ₃₄、C ₃₅、C ₃₆、C ₃₇、C ₃₈、C ₃₉、C ₄₀、C ₄₁、C ₄₂、C ₄₃、C ₄₄、C ₄₅、C ₄₆、C ₄₇、C ₄₈、C ₄₉或者C ₅₀烷基，且包括所有暗示的子範圍，例如C1-C10、C1-C20；C2-C10、C2-20；C10-C20、C10-C50等)，其中各碳選擇地獨立地經以下取代或者置換：(1)選自具有適當數目之氫、取代或者兩者，至完整價態之N、O、S、P或者Si原子之雜原子，(2)選擇地經取代之環烷基或者雙環環烷基，(3)選擇地經取代之雜環烷基或者雙環雜環烷基，(4)選擇地經取代之芳基或者雙環芳基，或者(5)選擇地經取代之雜芳基或者雙環雜芳基。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)不具有雜原子-雜原子結合(例如，雜原子不共價連接或者鄰近地定位)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)包括選擇地經取代之C ₁-C ₅₀烷基(例如，C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C ₇、C ₈、C ₉、C ₁₀、C ₁₁、C ₁₂、C ₁₃、C ₁₄、C ₁₅、C ₁₆、C ₁₇、C ₁₈、C ₁₉、C ₂₀、C ₂₁、C ₂₂、C ₂₃、C ₂₄、C ₂₅、C ₂₆、C ₂₇、C ₂₈、C ₂₉、C ₃₀、C ₃₁、C ₃₂、C ₃₃、C ₃₄、C ₃₅、C ₃₆、C ₃₇、C ₃₈、C ₃₉、C ₄₀、C ₄₁、C ₄₂、C ₄₃、C ₄₄、C ₄₅、C ₄₆、C ₄₇、C ₄₈、C ₄₉或者C ₅₀烷基)，其中：各碳選擇地獨立地經獨立地選自以下之基團取代或者置換：CR ^L1R ^L2、O、S、SO、SO ₂、NR ^L3、SO ₂NR ^L3、SONR ^L3、CONR ^L3、NR ^L3CONR ^L4、NR ^L3SO ₂NR ^L4、C=O、CR ^L1=CR ^L2、C≡C、SiR ^L1R ^L2、P(O)R ^L1、P(O)OR ^L1、NR ^L3C(=NCN)NR ^L4、NR ^L3C(=NCN)、NR ^L3C(=CNO ₂)NR ^L4、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _3-11環烷基、選擇地經1-9個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _5-13螺環烷基、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _3-11雜環基、選擇地經1-8個R ^L1及/或R ^L2基團取代之C _5-13螺雜環基、選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之芳基或者選擇地經1-6個R ^L1及/或R ^L2基團取代之雜芳基，其中R ^L1或者R ^L2，各自獨立地選擇地連接至其他基團以形成選擇地經1-4個R ^L5基團取代之環烷基及/或雜環基部分；及 R ^L1、R ^L2、R ^L3、R ^L4及R ^L5各自獨立地為H、鹵基、C _1-8烷基、 OC _1-8烷基、SC _1-8烷基、NHC _1-8烷基、N(C _1-8烷基) ₂、C _3-11環烷基、5-8員芳基(例如，5-、6-、7-或者8員芳基)、5-8員雜芳基(例如，5-、6-、7-或者8-員雜芳基)、C _3-11雜環基、OC _3-8環烷基、 SC _3-8環烷基、NHC _3-8環烷基、N(C _3-8環烷基) ₂、N(C _3-8環烷基) (C _1-8烷基)、OH、NH ₂、SH、SO ₂C _1-8烷基、P(O)(OC _1-8烷基) (C _1-8烷基)、P(O)(OC _1-8烷基) ₂、C≡C-C _1-8烷基、C≡CH、CH=CH (C _1-8烷基)、C(C _1-8烷基)=CH(C _1-8烷基)、C(C _1-8烷基)=C(C _1-8烷基) ₂、Si(OH) ₃、Si(C _1-8烷基) ₃、Si(OH)(C _1-8烷基) ₂、COC _1-8烷基、CO ₂H、鹵素、CN、CF ₃、CHF ₂、CH ₂F、NO ₂、SF ₅、SO ₂NHC _1-8烷基、SO ₂N(C _1-8烷基) ₂、SONHC _1-8烷基、SON(C _1-8烷基) ₂、CONHC _1-8烷基、CON(C _1-8烷基) ₂、N(C _1-8烷基)CONH(C _1-8烷基)、N(C _1-8烷基)CON(C _1-8烷基) ₂、NHCONH(C _1-8烷基)、NHCON (C _1-8烷基) ₂、NHCONH ₂、N(C _1-8烷基)SO ₂NH(C _1-8烷基)、N(C _1-8烷基) SO ₂N(C _1-8烷基) ₂、NH SO ₂NH(C _1-8烷基)、NH SO ₂N(C _1-8烷基) ₂或者NH SO ₂NH ₂。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，鍵聯基團為選擇地經取代之C ₁-C ₅₀烷基(例如，C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅、C ₆、C ₇、C ₈、C ₉、C ₁₀、C ₁₁、C ₁₂、C ₁₃、C ₁₄、C ₁₅、C ₁₆、C ₁₇、C ₁₈、C ₁₉、C ₂₀、C ₂₁、C ₂₂、C ₂₃、C ₂₄、C ₂₅、C ₂₆、C ₂₇、C ₂₈、C ₂₉、C ₃₀、C ₃₁、C ₃₂、C ₃₃、C ₃₄、C ₃₅、C ₃₆、C ₃₇、C ₃₈、C ₃₉、C ₄₀、C ₄₁、C ₄₂、C ₄₃、C ₄₄、C ₄₅、C ₄₆、C ₄₇、C ₄₈、C ₄₉或者C ₅₀烷基，且包括所有子範圍，例如C1-C10、C1-C20；C2-C10、C2-20；C10-C20、C10-C50等)，其中各碳原子選擇地經以下取代或者置換：具有適當數目之氫、取代(例如，OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基)或者兩者，至完整價態之O、N、S、P或者Si原子；選擇地經取代之芳基(例如選擇地經取代之5員或者6員芳基)或者雙環芳基(例如選擇地經取代之9-20員雙環雜芳基)，諸如選擇地經OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基取代之選擇地經取代之芳基或者雙環芳基；選擇地經取代之雜芳基(例如，選擇地經取代之5員或者6員雜芳基)或者雙環雜芳基(例如，選擇地經取代之9-20員雙環雜芳基)，諸如選擇地經取代之雜芳基或者雙環雜芳基，該等基團具有選自具有適當數目之氫、取代(例如，OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、 C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基)或者兩者，至完整價態之N、O、S、P及Si的一個或者多個雜原子；選擇地經取代之C1-C6烷基，諸如選擇地經OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基取代；選擇地經取代之C2-C6烯基，諸如選擇地經OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基取代；選擇地經取代之C2-C6炔基，諸如選擇地經OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基取代；選擇地經取代之環烷基(例如，選擇地經取代之C3-C7環烷基)或者雙環環烷基(例如，選擇地經取代之C5-C20雙環環烷基)，諸如選擇地經OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、C _1-8烷氧基或者甲氧基取代之選擇地經取代之環烷基或者雙環環烷基；或者選擇地經取代之雜環烷基(例如，選擇地經取代之3員、4員、5員、6員或者7員雜環基)或者雙環雜環烷基(例如，選擇地經取代之5-20員雙環雜環烷基)，諸如選擇地經取代之雜環烷基或者雙環雜環烷基，該等基團具有獨立地選自具有適當數目之氫、取代(例如，OH、鹵基、C _1-8烷基、甲基、乙基、C _1-8鹵基烷基、C _1-8羥基烷基、 C _1-8烷氧基或者甲氧基)或者兩者，至完整價態之N、O、S、P及Si之一個或者多個雜原子。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，選擇地經取代之烷基連接子選擇地經一個或者多個OH、鹵基、直鏈或者分支鏈C1-C6烷基(諸如甲基或者乙基)、直鏈或者分支鏈C1-C6鹵基烷基、直鏈或者分支鏈C1-C6羥基烷基或者直鏈或者分支鏈C1-C6烷氧基(例如甲氧基)取代。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)不具有雜原子-雜原子結合(例如，雜原子不共價連接或者鄰近地定位)。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)包括1至50個(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或者50)選擇地經取代之伸烷基二醇單元，其中碳或者氧可經選自具有適當數目之氫至完整價態之N、S、P或者Si原子的雜原子取代或者置換。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該連接子(L)由以下化學結構表示：

Y ^L2為一鍵、O、

、4-6員雜環烷基-C _1-2烷基、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6烷基(例如，選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素(例如，F、Cl、Br)、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C2-C6烯基(例如，選擇地經取代之C-C4烯基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6炔基(例如，選擇地經取代之C2-C4炔基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)，烷基、烯基及選擇地具有一個或者多個(例如，1、2或者3個) C原子之烷基中之每一者經O、NH或者NCH ₃置換； W ^L3為3-7員環(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)、8-12員螺環或者8-10員非芳族雙環基，各自經0至4個雜原子及選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L3為一鍵或者C1-C6烷基(C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或者C ₆烷基)，其中一個或者多個(例如，1、2或者3個) C原子選擇地經O置換，且各碳選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L4為鍵、O或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C4烷基，其中一個或者多個碳選擇地經O、NH或者NCH ₃置換，且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；各W ^L4為具有0至4個雜原子且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代之3-8員環烷基或者雜環烷基(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)； Y ^L5為一鍵或者未經取代或者經取代之C1-C3烷基，其中一個或者兩個C原子選擇地經O置換且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；及 W ^L5為具有0至4個雜原子之5-6員芳族環。

Y ^L2為一鍵、O、N-C1-C6烷基、

、4-6員環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C _1-2烷基、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6烷基(例如，選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素(例如，F、Cl、Br)、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C2-C6烯基(例如，選擇地經取代之C-C4烯基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6炔基(例如，選擇地經取代之C2-C4炔基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)，該烷基、該烯基及選擇地具有一個或者多個(例如，1、2或者3個) C原子之該烷基中之每一者經O、NH或者NCH ₃置換； W ^L3為3-7員環(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)、8-12員螺環或者8-10員非芳族雙環基，各自經0至4個雜原子及選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L3為一鍵或者C1-C6烷基(C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或者C ₆烷基)，其中一個或者多個(例如，1、2或者3個) C原子選擇地經O置換，且各碳選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L4為鍵、O或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C4烷基，其中一個或者多個碳選擇地經O、NH或者NCH ₃置換，且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；各W ^L4為具有0至4個雜原子且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代之3-8員環烷基或者雜環烷基(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)； Y ^L5為一鍵或者未經取代或者經取代之C1-C3烷基，其中一個或者兩個C原子選擇地經O置換且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；及 W ^L5為具有0至4個雜原子之5-6員芳族環。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)之單元A ^L包含選自由以下組成之群的結構：

其中：

指示共價連接至該CLM或者PTM之位點；及 *指示共價連接至該CLM或者PTM之位點，或者為與該CLM或者PTM共用之原子。

其中：

其中：

其中：

指示共價連接至該CLM或者PTM之位點；及 *指示共價連接至該CLM或者PTM之位點，或者為與該CLM或者PTM共用之原子。在某些具體例中，連接子(L)包括上文所列之結構的任何子集。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，連接子(L)包含選自下文所示之結構的結構：

其中： W ^L1及W ^L2各自獨立地為不存在、具有0至4個雜原子之4-8員環、選擇地經R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H、鹵基、OH、CN、CF ₃、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基或者2個R ^Q基團與所連接之原子一起形成含有0至4個雜原子之4-8員環系統； Y ^L1各自獨立地為一鍵，選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基及選擇地一個或者多個C原子經O或者NR ^YL1置換，選擇地經取代之C ₁-C ₆烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，選擇地經取代之C ₁-C ₆炔烴及選擇地一個或者多個C原子經O或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基置換； R ^YL1為H或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基； n為0-10；及

及

指示與PTM或者ULM部分之連接點。

其中： W ^L1及W ^L2各自獨立地為不存在、哌𠯤、哌啶、𠰌啉、選擇地經R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H、-Cl-、-F-、OH、CN、CF ₃、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基(例如甲基、乙基)、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)； Y ^L1各自獨立地為一鍵，選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基及選擇地一個或者多個C原子經O或者NR ^YL1置換；選擇地經取代之C ₁-C ₆烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，選擇地經取代之C ₁-C ₆炔烴及選擇地一個或者多個C原子經O或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基置換； R ^YL1為H或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基(例如甲基、乙基)； n為0-10；及

及

指示與PTM或者ULM部分之連接點。

其中： W ^L1及W ^L2各自獨立地為不存在、芳基、雜芳基、環狀、雜環狀，C _1-6烷基及選擇地一個或者多個C原子經O或者NR ^YL1置換，C _1-6烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，C _1-6炔烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，雙環、聯芳基、聯雜芳基或者雙雜環各自選擇地經R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H、鹵基、OH、CN、CF ₃、羥基、硝基、C≡CH、C _2-6烯基、C _2-6炔基、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基、選擇地經取代之OC _1-3烷基(例如，選擇地經1或者更多個-F取代)、OH、NH ₂、NR ^Y1R ^Y2、CN或者2個R ^Q基團與所連接之原子一起形成含有0至4個雜原子之4-8員環系統； Y ^L1各自獨立地為一鍵、NR ^YL1、O、S、NR ^YL2、CR ^YL1R ^YL2、C=O、C=S、SO、SO ₂、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基及選擇地一個或者多個C原子經O置換；選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基； Q ^L為3-6員脂環、雙環或者芳族環經0至4個雜原子取代，選擇地橋接，選擇地經0-6個R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基(例如，選擇地經1或者更多個鹵基、C _1-6烷氧基取代)或者2個R ^Q基團與所連接之原子一起形成含有0-2個雜原子之3-8員環系統； R ^YL1、R ^YL2各自獨立地為H、OH、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基(例如，選擇地經1或者更多個鹵基、C _1-6烷氧基取代)或者R ¹、R ²與所連接之原子一起形成含有0-2個雜原子之3-8員環系統； n為0-10；及

及

指示與PTM或者ULM部分之連接點。

其中： W ^L1及W ^L2各自獨立地為不存在、環己烷、環戊烷、哌𠯤、哌啶、𠰌啉，C _1-6烷基及選擇地一個或者多個C原子經O或者NR ^YL1置換，C _1-6烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，C _1-6烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，或者C _1-6炔烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換，各自選擇地經R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H、-Cl、-F、OH、CN、CF ₃、羥基、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基(例如，甲基、乙基)或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基； Y ^L1各自獨立地為一鍵、NR ^YL1、O、CR ^YL1R ^YL2、C=O、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基及選擇地一個或者多個C原子經O或者NR ^YL1置換、C _1-6烯烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換、C _1-6炔烴及選擇地一個或者多個C原子經O置換或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷氧基； Q ^L為3-6員雜環、雜雙環或者雜芳環，選擇地經0-6個R ^Q取代，各R ^Q獨立地為H或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基(例如，選擇地經1或者更多個鹵基、C _1-6烷氧基取代)； R ^YL1、R ^YL2各自獨立地為H、選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C _1-6烷基(例如，甲基、乙基，選擇地經1或者更多個鹵基、C _1-6烷氧基取代)； n為0-10；及

及

指示與PTM或者ULM部分之連接點。 例示性 PTM

在本發明之一個態樣中，PTM基團(亦被稱作RTM基團)結合至目標蛋白質，RAF或者其突變型式，諸如具有V600E及/或G466V之B-Raf突變體。

下文描繪之組成物例示可根據本發明使用之RAF結合部分(例如，V600突變體B-Raf結合部分或者B-Raf G466V結合部分)之成員。此等結合部分較佳經由化學鍵聯基團連接至泛蛋白連接酶結合部分(例如，CLM)以便募集RAF蛋白質，諸如野生型B-Raf蛋白質，或者具有V600突變及/或G466V突變之突變體B-Raf，且使該RAF蛋白質接近泛蛋白連接酶以用於泛蛋白化及後續降解。

在某些情況下，術語「目標蛋白質」用以指RAF蛋白質或者激酶(諸如A-Raf、B-Raf或者C-Raf)，其為與反轉錄病毒致癌基因相關之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白質激酶，且其為經泛蛋白化及降解之目標蛋白質。在一些情況下，術語「目標蛋白質」用以指野生型RAF (例如，B-Raf)蛋白質。在其他情形下，術語「目標蛋白質」用以指RAF蛋白質之突變型式，諸如具有相對於野生型RAF增加之激酶活性的RAF突變體蛋白質，或者具有相對於野生型B-Raf蛋白質增加之激酶活性的B-Raf突變體蛋白質，或者具有選自由以下組成之群的一個或者多個突變之B-Raf蛋白質：V600E、V600K、V600D、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G466V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、A727V及其組合。

在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為與結合至野生型B-Raf之PTM相比選擇性地或者較佳地結合至具有至少一個突變，亦即V600突變(例如，V600E、V600K或者V600D)及/或G466V突變之B-Raf蛋白質的小分子。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為能夠選擇性地結合具有至少一個突變，亦即V600突變(例如，V600E、V600K或者V600D)及/或G466V，之B-Raf蛋白質的小分子，其中針對具有至少一個突變，亦即V600突變及/或G466V突變，之B-Raf蛋白質的選擇性為與野生型B-Raf相比之至少1-60倍(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50倍)。在本文所描繪之態樣或者具體例中之任一者中，PTM為結合具有至少一個突變，亦即V600突變(例如，V600E、V600K或者V600D)及/或G466V突變，之B-Raf蛋白質的小分子，其中針對具有至少一個突變，亦即V600突變及/或G466V突變，之B-Raf蛋白質的選擇性為與野生型B-Raf相比至少1-1000倍(例如，1、5、10、20、50、100、200、300、400、500、600、700、800、900倍)。

本文所描繪之組成物例示此等PTM之用途。

其中： X _PTM1、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5及X _PTM6各自獨立地選自CH或者N； R _PTM5a係選自由以下組成之群：鍵、選擇地經取代之胺、選擇地經取代之醯胺(例如，選擇地經烷基、甲基、乙基、丙基或者丁基取代)、H、

、

、-NHC(O)R _PTM5； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、-NR _PTM5cR _PMT5d、

,

R _PTM5b為氫或者直鏈或者分支鏈C1-C4烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地選自氫、鹵素或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基； R _PTM6為不存在、氫、鹵素、芳基、甲基、乙基、OCH ₃、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O及NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM6c為氫或者直鏈或者分支鏈C1-C4烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM7為不存在、氫、鹵素、芳基、甲基、乙基、OCH ₃、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O或者NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10獨立地選自由不存在、氫、鹵素、芳基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環、甲基、乙基、OCH ₃、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2組成之群，其中M1為CH ₂、O及NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM11為不存在、氫、鹵素、甲基、乙基、OCH ₃、NH CH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O或者NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環；及 R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10中之至少一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM，或者R _PTM8、R _PTM9及R _PTM10中之兩者經修飾以形成共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM之多環(例如，雙環)稠合環。

, 其中： X _PTM1、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5及X _PTM6各自獨立地選自CH或者N； R _PTM5a係選自由以下組成之群：鍵、選擇地經取代之胺、選擇地經取代之醯胺(例如，選擇地經烷基、甲基、乙基、丙基或者丁基取代)、H、

、

,

R _PTM5b為氫或者直鏈或者分支鏈C1-C4烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代之直鏈或者分支鏈)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如，選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地選自氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者乙氧基)或者選擇地經取代之直鏈或者分支鏈C ₁-C ₆烷基； R _PTM6為不存在(一鍵)、氫、鹵素、芳基、甲基、乙基、OCH ₃、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O及NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM6c為氫或者直鏈或者分支鏈C1-C4烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM7為不存在、氫、鹵素、芳基、甲基、乙基、OCH ₃、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O或者NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10獨立地選自由不存在、氫、鹵素、芳基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環、甲基、乙基、CN、OCH ₃、-NR _PTM12R _PMT13、NHCH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2組成之群，其中M1為CH ₂、O及NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM11為不存在、氫、鹵素、甲基、乙基、OCH ₃、NH CH ₃或者M1-CH ₂-CH ₂-M2，其中M1為CH ₂、O或者NH，且M2為氫、烷基、環狀烷基、芳基或者雜環； R _PTM12及R _PTM13各自獨立地為不存在(一鍵)、氫或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者R _PTM12、R _PTM13及其所連接之氮形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代的5-7員(例如，6員)雜環烷基；及 R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10中之至少一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM，或者R _PTM8、R _PTM9及R _PTM10中之兩者經修飾以形成共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM之多環(例如，雙環)稠合環。

或者

, 其中R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM6、R _PTM7、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM11如本文所描繪。

在一些具體例中，當R _PTM9係共價接合位置時，R _PTM7及R _PTM8可經由共價鍵以與R _PTM7及R _PTM8連接之環形成雙環基團之方式連接到一起。

在其他具體例中，當R _PTM8係共價接合位置時，R _PTM9及R _PTM10可經由共價鍵以與R _PTM9及R _PTM10連接之環形成雙環基團之方式連接到一起。

在其他具體例中，當R _PTM10係共價接合位置時，R _PTM8及R _PTM9可經由共價鍵以與R _PTM8及R _PTM9連接之環形成雙環基團之方式連接到一起。

其中 X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、

,

-NR _PTM5cR _PMT5d,

R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代之烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地為鹵素、C1-C3烷氧基或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM8為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、NHCH ₃或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

, 其中 X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、

,

-NR _PTM5cR _PMT5d,

R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代之烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地為鹵素、C1-C3烷氧基、或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM8為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、NHCH ₃或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

,

, 其中 X _PTM3、X _PTM7及X _PTM8獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群： -NR _PTM5cR _PMT5d,

R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代之烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地為鹵素或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM8為不存在(一鍵)、氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM12不存在(一鍵)，為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)； R _PTM13不存在(一鍵)，為氫、鹵素(例如F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如甲基或者乙基)；及 R _PTM8、R _PTM12或者R _PTM13中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

其中R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM8、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、X _PTM3、X _PTM4及X _PTM5各自單獨地如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所定義或者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

, 其中R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM7、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM11、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5及X _PTM6各自單獨地如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所定義或者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

, 其中： X _PTM3及X _PTM5獨立地選自C或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、-NR _PTM5cR _PMT5d、

R _PTM6a及R _PTM6b各自獨立地為鹵素(例如，F、Cl或者Br)； R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10各自獨立地選自由不存在(一鍵)、氫或者鹵素(例如，F、Cl或者Br)組成之群；及 R _PTM8、R _PTM9或者R _PTM10中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。

,

,

其中R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM8、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM12、R _PTM13、R _PTM10、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5、X _PTM7及X _PTM8各自單獨地如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所定義，且

為PTM與化學鍵聯基團(L)或者直接與CLM之連接點。

R _PTM8或者R _PTM10各自獨立地選自由不存在(一鍵)、氫或者鹵素(例如，F、Cl或者Br)組成之群；及

為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者直接與CLM之連接點。

，其中

為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者直接與CLM之連接點。

其中

為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者直接與CLM之連接點。

其中

為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者直接與CLM之連接點。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明之異雙官能化合物

其中各變項(例如R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM8、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM12、R _PTM13、R _PTM10、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5、X _PTM7、X _PTM8、L、R’、R、n、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅、W、A、G、X’、R ⁴)單獨地如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所定義。

其中各變項(例如R _PTM5、R _PTM6a、R _PTM6b、R _PTM8、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM12、R _PTM13、R _PTM10、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5、X _PTM7、X _PTM8、L、R’、R、n、Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅、W、A、G、X’、R ⁴)單獨地如本文所描繪之任何態樣或者具體例中所定義。 治療性組成物

本發明進一步提供包含治療有效量之至少一個如本文所描繪之雙官能化合物與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或者賦形劑之組合的醫藥組成物。

在一額外態樣中，本說明書提供治療性組成物，其包含有效量之如本文所描繪之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽形式，及醫藥學上可接受之載劑、添加劑或者賦形劑，及選擇地額外生物活性劑。治療性組成物在患者或者個體，例如諸如人類之動物中實現經靶向蛋白質降解，且可用於治療或者改善藉由降解目標蛋白質調節之疾病病況或者病狀。在某些具體例中，如本文所描繪之治療性組成物可用於實現蛋白質降解以用於治療或者改善RAF相關之疾病或者病症，例如RAF蛋白質或者突變型RAF，或者相對於野生型RAF具有增加之激酶活性的突變型RAF蛋白質，或者相對於野生型B-Raf具有增加之激酶活性的突變型B-Raf蛋白質，或者摺疊異常B-Raf蛋白質之累積或者過度活性相關之疾病或者病症，或者選自以下之疾病或者病症：癌症、腎細胞癌、胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、甲狀腺癌、毛狀星細胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝細胞癌、黑色素瘤、心-顏面-皮膚症候群、神經纖維瘤1型、先天性水痘症候群、努南氏症候群、豹斑(雀斑樣痣、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、生殖器異常、生長遲緩、耳聾)症候群。

在替代性態樣中，本發明係關於一種用於治療有需要之個體之疾病病況或者改善疾病或者病狀之一種或者多種症狀的方法，其係藉由降解RAF蛋白質(例如，野生型RAF蛋白質或者RAF突變體蛋白質(例如，相對於野生型RAF蛋白質具有增加之激酶活性的 RAF突變體蛋白質或者具有選自V600E、V600K、V600D、R461I、I462S、G463E、G463V、G465A、G465E、G465V、G466V、G468A、G468E、N580S、E585K、D593V、F594L、G595R、L596V、T598I、V599D、V599E、V599K、V599R、A727V或者其組合之一個或者多個突變之RAF蛋白質)，該方法包含向該患者或者個體投與有效量，例如治療有效量之選擇地與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或者賦形劑組合的如本文所描繪之至少一種化合物，且選擇地與額外生物活性劑共投與，其中該組成物可有效治療或者改善個體之疾病或者病症或者該疾病或者病症之一個或者多個症狀。根據本發明之方法可用於治療包括發炎性疾病、自體免疫疾病或者癌症之某些疾病病況、病狀或者症狀，其藉助於投與有效量之至少一個治療上有效之本文所描繪之化合物。舉例而言，根據本發明之方法可用於治療與RAF蛋白質、相對於野生型RAF蛋白質具有增加之激酶活性的突變型RAF蛋白質、摺疊異常RAF蛋白質之累積或者過度活性因果相關之病況，諸如例如與RAF過度活性、累積或者聚集相關之癌症、腎細胞癌、胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、乳癌、甲狀腺癌、毛狀星細胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝細胞癌及黑色素瘤)、心-顏面-皮膚症候群、神經纖維瘤1型、先天性水痘症候群、努南氏症候群或者豹斑症候群。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該方法進一步包含在向個體投與本發明之組成物或者化合物之前，將個體鑑別為具有突變體RAF蛋白質(例如，具有V600E及/或G466V之B-Raf)。

本發明進一步包括包含醫藥學上可接受之鹽，特定言之如本文所描繪之化合物之酸或者鹼加成鹽的醫藥組成物。用於製備適用於根據此態樣之前述化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽，亦即含有藥理學上可接受之陰離子之鹽的酸，該等鹽諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽 [亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3萘甲酸鹽)]鹽，等等。

醫藥學上可接受之鹼加成鹽亦可用於產生根據本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽形式。可用作製備本發明化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽的試劑之化學基質係與此類化合物形成無毒鹼鹽之化學基質。此類無毒性鹼鹽包括(但不限於)衍生自此類藥理學上可接受之陽離子(諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣、鋅及鎂))的彼等鹼鹽、銨或者水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))及低碳烷醇銨，及醫藥學上可接受之有機胺的其他鹼鹽等等。

根據本發明，如本文所描繪之治療有效化合物係藉由經口、非經腸或者局部途徑以單次或者分次劑量投與。活性化合物之投與可在每天連續(靜脈內滴注)至若干次投與(例如Q.I.D.)之範圍內，且可包括諸如以下之投與途徑：經口、局部、非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括滲透增強劑)、經頰、舌下、鼻內、眼內、鞘內、經陰道及栓劑投與，以及其他投與途徑。如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或者輸注技術。包覆腸溶包衣之經口錠劑可用以增強來自口服投與途徑之化合物的生物可用性。最有效劑量形式將取決於所選特定藥劑之藥物動力學以及疾病、病狀或者症狀之類型、位置及嚴重性及患者健康狀況。亦可使用根據本發明之化合物作為鼻內、氣管內或者經肺投與之噴霧劑、噴霧或者氣溶膠之投與。因此，本發明亦係關於包含有效量之如本文所描繪之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽，選擇地與醫藥學上可接受之載劑、添加劑或者賦形劑之組合的醫藥組成物。根據本發明之化合物可以立即釋放或者持續或者控制釋放形式投與。持續或者控制釋放形式較佳係經口投與，且亦以栓劑及經皮或者其他局部形式投與。呈脂質體形式或者呈儲存調配物形式之肌肉內注射亦可用於控制或者維持在注射部位處之化合物的釋放。

如本文所描繪之組成物可使用一個或者多個醫藥學上可接受之載劑以習知方式調配，且亦可在控制釋放調配物中進行投與。可用於此等醫藥組成物中之醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或者電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂及其組合。

本文所描繪之組成物之無菌可注射形式可為水性或者油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合之分散劑或者潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為無毒非經腸可接受稀釋劑或者溶劑中之無菌可注射溶液或者懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知地用作溶劑或者懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或者二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)適用於製備可注射劑，天然醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或者蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。此等油溶液或者懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或者分散劑，諸如Ph. Helv或者類似醇。

本文所描繪之醫藥組成物可以任何經口可接受之劑量形式經口投與，該等劑量形式包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或者溶液。在用於經口使用之錠劑的情況下，通常使用之載劑包括乳糖及玉米澱粉，以及此項技術中已知之其他載劑。對於以膠囊形式經口投與，適用的稀釋劑包括乳糖及玉米澱粉。當為了經口使用需要水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或者著色劑。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。

替代地，如本文所描繪之醫藥組成物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

如本文所描繪之醫藥組成物亦可局部投與。對於局部施用，醫藥組成物可調配成經皮貼片，該經皮貼片可為包含活性化合物與一個或者多個載劑、緩衝劑、吸收增強劑組合之儲層型貼片(reservoir patch)或者基質貼片，且提供自1天至兩週之連續投與。

或者，本發明之醫藥組成物可以含有懸浮或者溶解於一個或者多個載劑中之活性成分的適合之軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蠟及水。

或者，本發明之醫藥組成物可以含有懸浮或者溶解於一個或者多個醫藥學上可接受之載劑中之活性成分的適合之乳劑或者乳膏形式調配。適合之載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。

或者，本發明之醫藥組成物可調配用於經眼使用。舉例而言，醫藥組成物可經調配為等張pH調節之無菌生理鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或者較佳為等張pH調節之無菌生理鹽水中之溶液，其具有抑或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)。或者，對於經眼用途，醫藥組成物可以軟膏(諸如石蠟油)形式調配。

如本文所描繪之醫藥組成物亦可藉由經鼻氣態懸膠體或者吸入投與。此類組成物係根據醫藥調配領域中熟知之技術製備，且可採用苯甲醇或者其他適合之防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、氟碳化物及/或其他習知溶解劑或者分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。

可與載劑材料組合以產生單一劑型之如本文所描繪之醫藥組成物中活性醫藥成分之量將視個體之病狀及所治療之疾病、病狀或者症狀、特定投與模式及個體之病狀而變化。較佳地，組成物應經調配以含有單獨或者與根據本發明之另一化合物組合之約0.05毫克與約750毫克或者更多，更佳約1毫克至約600毫克，且甚至更佳約10毫克至約500毫克之間的活性成分。

亦應理解，用於任何特定患者之特定劑量及治療方案將視治療醫師根據多種因素之判斷而定，該等因素包括所採用之特定化合物的活性及生物可用性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及所治療之特定疾病或者病狀的嚴重強度。

需要根據本文所描繪之方法使用化合物之療法的患者或者個體可藉由向患者(個體)投與有效量之單獨或者與另一已知治療劑組合之根據本發明之化合物來治療。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該方法進一步包括在向患者投與本發明之組成物或者化合物之前，將患者鑑別為具有突變體RAF蛋白質(例如，具有V600突變及/或G466V突變之B-Raf)。

在某些態樣中，活性化合物係以足以向患者遞送針對所需病症之治療有效量，而不會在所處理之患者中引起不當程度之嚴重毒性作用之量與醫藥學上可接受之載劑或者稀釋劑組合。用於所有本文所提及之病狀的活性化合物之較佳劑量介於每天約10奈克/公斤(ng/kg)至300毫克/公斤(mg/kg)，較佳0.1至100 mg/kg，諸如每天0.5至約25 mg/公斤體重之接受者/患者之範圍內。

在某些態樣中，化合物適宜地以任何適合之單位劑型投與，包括(但不限於)含有每單位劑量形式之低於1毫克(mg)、1 mg至3000 mg，或者5 mg至500 mg活性成分的劑量形式。約25 mg-250 mg之口服劑量通常為方便的。

在某些態樣中，較佳投與活性成分以達成約0.00001-30毫莫耳(mM)，較佳約0.1-30微莫耳(μm)之活性化合物的峰血漿濃度。此可例如藉由靜脈內注射活性成分選擇地於生理食鹽水或者水性介質中之溶液或者調配物，或者作為活性成分之推注投與而實現。經口投與亦可適合於產生活性劑之有效血漿濃度。

藥物組成物中之活性化合物的濃度將視以下而定：藥物之吸收、分佈、代謝及排泄速率，以及熟悉本技藝者已知的其他因素。應注意，劑量值亦將隨待緩解之病況之嚴重程度而變化。應進一步理解，對於任何特別個體，特定劑量方案應根據個體需要及投與組成物或者監督組成物投與之醫師之專業判斷而隨時間推移加以調整，且本文所闡述之濃度範圍僅為例示性的且不意欲限制所主張組成物之範疇或者實踐。活性成分可一次投與，或者可分成多個較小劑量以在不同的間隔時間投與。

口服組成物將一般包括惰性稀釋劑或者可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或者壓縮成錠劑。出於經口治療投與之目的，活性化合物或者其前藥衍生物可與賦形劑一起結合且以錠劑、糖衣錠或者膠囊之形式使用。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組成物之一部分。

錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或者具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或者明膠；賦形劑，諸如澱粉或者乳糖；分散劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或者玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或者氫化植物油(Sterotes)；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或者糖精；或者調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或者橙調味劑。當單位劑型為膠囊時，除以上類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有修飾單位劑型之實體形式的各種其他材料，例如糖包衣、蟲膠或者腸溶劑。

活性化合物或者其醫藥學上可接受之鹽可作為酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、口嚼錠或者其類似物之成分投與。除活性化合物之外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑，及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。

活性化合物或者其醫藥學上可接受之鹽亦可與未削弱所需作用之其他活性材料混合，或者與補充所需作用之材料，諸如本文所描繪之抗癌劑等等混合。在本發明之某些較佳態樣中，一個或者多個根據本發明之化合物係與如本文另外所描繪之包括抗生素之另一生物活性劑，諸如抗癌劑或者傷口癒合劑共同投與。

用於非經腸、皮內、皮下或者局部施用的溶液或者懸浮液可包括以下成分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或者其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苯甲醇或者對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或者亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或者磷酸鹽及張力調節劑，諸如氯化鈉或者右旋糖。親體製劑可封裝在安瓿、拋棄式注射器或者由玻璃或者塑膠製成之多劑量小瓶中。

若靜脈內投與，則較佳載劑為生理鹽水或者磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。

在任何態樣或者具體例中，活性化合物係用將保護化合物以免自身體中快速消除之載劑製備，諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法為熟悉本技藝者顯而易見的。

脂質體懸浮液亦可為醫藥學上可接受之載劑。此等可根據熟悉本技藝者已知之方法製備，例如美國專利第4,522,811號中所描繪(其以全文引用之方式結合至本文中)。舉例而言，脂質體調配物可藉由將一個或者多個適當脂質(諸如硬脂醯基磷脂醯乙醇胺、硬脂醯基磷脂醯膽鹼、花生四烯醯磷脂醯膽鹼及膽固醇)溶解於無機溶劑中，隨後蒸發，在容器之表面上留下乾燥脂質之薄膜。隨後將活性化合物之水溶液引入至容器中。隨後手動使容器渦旋，以使脂質材料脫離容器側壁且分散脂質聚集物，藉此形成脂質體懸浮液。

治療性方法

在一額外態樣中，本說明書提供治療方法，其包含投與有效量之如本文所描繪之化合物或者其醫藥學上可接受之鹽形式，及醫藥學上可接受之載劑。治療方法適用於在有需要之患者或者個體，例如，諸如人類之動物中，實現蛋白質降解，以用於治療或者改善可經由經靶向蛋白質降解治療之疾病病況、病狀或者相關症狀。

如本文中所用，術語「處理/治療(treat、treating及treatment)」等係指向可投與本發明化合物之患者提供益處之任何行為，包括與本發明化合物所結合之蛋白質相關的任何疾病病況、病狀或者症狀之處理/治療。可使用根據本發明之化合物治療之包括癌症的疾病病況或者病狀闡述於上文中。

本說明書提供用於實現所關注蛋白質之降解以用於治療或者改善例如以下之疾病的治療方法：胰臟癌、大腸癌、大腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、膽道系統惡性腫瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝癌、骨髓白血病及乳癌。因此，在另一態樣中，本說明書提供一種在細胞中泛蛋白化/降解目標蛋白質之方法。在某些具體例中，該方法包含投與本發明之雙官能化合物。如藉由本發明所提供之控制或者降低個體細胞中之特異性蛋白質含量提供對疾病病況、病狀或者症狀之治療。在任何態樣或者具體例中，該方法包含投與有效量之如本文所描繪之化合物，選擇地包括醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑、另一生物活性劑或者其組合。

在額外具體例中，本說明書提供用於治療或者改善個體或者患者，例如，諸如人類之動物之疾病、病症或者其症狀的方法，其包含向有需要之個體投與包含有效量，例如治療有效量之如本文所描繪之化合物或者其鹽形式，及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑、另一生物活性劑或者其組合之組成物，其中該組成物可有效治療或者改善個體之疾病或者病症或者其症狀。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，該方法進一步包括在向個體投與本發明之組成物或者化合物之前，將患者鑑別為具有突變體RAF蛋白質(例如，V600突變體B-Raf或者B-Raf V600E或者具有V600突變及/或G466V突變之突變體B-Raf)。

在另一態樣中，本發明提供使用根據本發明之化合物鑑別所關注蛋白質在生物系統中之降解之作用的方法。

在另一態樣中，本說明書提供一種用於製備可在細胞中(例如，活體內或者活體外)引起RAF (諸如B-Raf或者其突變型式)之降解的分子之方法，其包含以下步驟：(i)提供結合至RAF蛋白質或者其突變型式之小分子；(ii)提供E3泛蛋白連接酶結合部分(ULM)，較佳如本文所描繪之CLM；及(iii)經由化學鍵聯基團(L)將步驟(i)之小分子共價偶聯至步驟(ii)之ULM，以形成在細胞中結合至塞勒布隆E3泛蛋白連接酶及RAF蛋白質兩者及/或RAF蛋白質之突變型式的化合物，以使得塞勒布隆E3泛蛋白連接酶接近與其結合之RAF蛋白質，且泛蛋白化與其結合之RAF蛋白質，使得經泛蛋白化RAF隨後降解。

在另一態樣中，本說明書提供一種用於偵測分子是否可觸發RAF蛋白質在細胞中(例如，活體內或者活體外)之降解的方法，該方法包含以下步驟：(i)提供其中觸發RAF蛋白質在細胞中之降解的能力待偵測之分子，該分子包含以下結構：ULM-L-PTM，其中ULM為能夠在細胞中結合塞勒布隆E3泛蛋白連接酶之塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分(CLM)，該CLM為如本文所描繪，較佳為CLM，諸如沙立度胺(thalidomide)、泊利度胺(pomalidomide)、來那度胺(lenalidomide)或者其類似物；PTM為蛋白質靶向部分，其為結合至RAF及/或其突變RAF型式之小分子，該RAF具有可藉由結合至分子之CLM的塞勒布隆E3泛蛋白連接酶泛蛋白化之至少一個離胺酸殘基；且L為將CLM共價連接至PTM以形成分子之化學鍵聯基團；(ii)在步驟(i)之分子存在下培育表現RAF蛋白質之細胞；及(iii)偵測該RAF蛋白質是否已在細胞中降解。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，結合RAF蛋白質之小分子如本文所描繪。

在該治療之另一態樣中，本發明提供一種治療需要與RAF及/或RAF突變形式(例如，表現、過度表現、突變、聚集、累積、錯誤摺疊或者失調)因果相關之疾病病況、病狀或者症狀之該治療的人類患者之方法，其中該RAF蛋白質或者突變形式之降解將在患者中產生治療作用，該方法包含向患者投與有效量之選擇地與另一生物活性劑組合的根據本發明之化合物。

該疾病病況、病狀或者症狀可由微生物劑或者其他外源性物質，諸如病毒、細菌、真菌、原蟲或者其他微生物引起，或者可為由導致該疾病病況、病狀或者症狀之RAF蛋白質之表現、過度表現、突變、錯誤摺疊或者失調引起之疾病病況。

在另一態樣中，本發明提供一種治療或者改善個體之疾病或者病狀之至少一個症狀的方法，其包含以下步驟：提供鑑別為具有與個體之RAF蛋白質及/或其突變型式的表現、過度表現、突變、錯誤摺疊或者失調因果相關之疾病或者病狀之症狀的個體，其中該疾病或者病狀之症狀係藉由在個體之細胞中降解RAF蛋白質及/或其突變型式來治療或者改善；且向該個體投與治療有效量之包含本發明之小分子的化合物，以使得該RAF蛋白質及/或其突變型式經降解，由此治療或者改善個體之疾病或者病狀之至少一個症狀。

術語「疾病病況」或者「病狀」用於描繪其中出現蛋白質表現、過度表現、突變、錯誤摺疊或者失調(例如，在患者中表現之蛋白質之量升高)，且其中用以降低或者穩定患者中之RAF蛋白質含量(無論是否突變)的RAF蛋白質及/或其突變型式之降解向有需要之患者提供有益的治療或者症狀緩解之任何疾病病況或者病狀。在某些情況下，疾病病況、病狀或者症狀可治癒。

可使用根據本發明之化合物治療之疾病病況、病狀或者症狀包括例如與RAF累積及聚集相關之癌症、腎細胞癌、胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、毛狀星細胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝細胞癌、黑色素瘤、心-顏面-皮膚症候群、神經纖維瘤1型、先天性水痘症候群；努南氏症候群或者豹斑症候群。

術語「生物活性劑」用於描繪除根據本發明化合物之外的藥劑，其與本發明化合物組合用作具有生物活性之藥劑以有助於實現其中使用本發明化合物之預期治療、抑制及/或預防/防治。用於本文中之較佳生物活性劑包括具有類似於使用或者投與本發明化合物之藥理學活性的彼等藥劑，且包括例如抗癌劑、抗病毒劑，尤其包括抗HIV劑及抗HCV劑、抗微生物劑、抗真菌劑等。

術語「額外抗癌劑」或者「抗癌劑」用於描繪抗癌劑，其可與根據本發明之化合物組合以治療癌症。此等藥劑包括例如依維莫司(everolimus)、曲貝替定(trabectedin)、白蛋白結合型紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕佐泮尼(pazopanib)、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244 (ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩紮妥林(enzastaurin)、凡德他尼(vandetanib)、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制劑、VEGFR抑制劑、EGFR TK抑制劑、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)、PIK-1調節劑、Bcl-2抑制劑、HDAC抑制劑、c-MET抑制劑、PARP抑制劑、Cdk抑制劑、EGFR TK抑制劑、IGFR-TK抑制劑、抗HGF抗體、PI3激酶抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1/2抑制劑、JAK/STAT抑制劑、檢查點-1或者2抑制劑、局部黏著斑激酶抑制劑、Map激酶激酶(mek)抑制劑、VEGF捕獲抗體、培美曲塞(pemetrexed)、埃羅替尼(erlotinib)、達沙替尼(dasatanib)、尼羅替尼(nilotinib)、德卡替尼(decatanib)、帕尼單抗(panitumumab)、胺柔比星(amrubicin)、奧戈伏單抗(oregovomab)、Lep-etu、諾拉曲特(nolatrexed)、azd2171、巴他布林(batabulin)、奧伐木單抗(ofatumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、艾特咔林(edotecarin)、漢防己鹼(tetrandrine)、盧比替康(rubitecan)、替米利芬(tesmilifene)、奧利默森(oblimersen)、替西單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、棉籽醇(gossypol)、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西侖吉肽(cilengitide)、吉馬替康(gimatecan)、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR ₁KRX-0402、胺甲硫蒽酮(lucanthone)、LY317615、紐拉迪布(neuradiab)、維特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他侖帕奈(talampanel)、阿曲生坦(atrasentan)、Xr 311、羅米地辛(romidepsin)、ADS-100380、舒尼替尼(sunitinib)、5-氟尿嘧啶、伏立諾他(vorinostat)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、小紅莓(doxorubicin)、脂質體小紅莓、5'-去氧-5-氟尿苷、長春新鹼、替莫唑胺(temozolomide)、ZK-304709、塞利希布(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他濱(capecitabine)、L-麩胺酸、N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苄醯基]-、二鈉鹽、七水合物、喜樹鹼(camptothecin)、PEG標記之伊立替康、他莫昔芬、托瑞米芬檸檬酸鹽、阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、經共軛雌激素、貝伐單抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺醯基哌啶甲基)-吲哚基-喹啉酮、凡塔藍尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、戈舍瑞林乙酸鹽、亮丙立德乙酸鹽、曲普瑞林雙羥萘酸鹽、乙酸甲羥孕酮、己酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、雷諾昔酚(raloxifene)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、乙酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃羅替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗體、艾必妥(erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、愛納法尼(Ionafarnib)、BMS-214662、替吡法尼(tipifarnib)、阿米福汀(amifostine)、NVP-LAQ824、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl analide hydroxamic acid)、丙戊酸、曲古黴素A、FK-228、SU11248、索拉非尼(sorafenib)、KRN951、胺麩精(aminoglutethimide)、胺苯吖啶(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬醯胺酶、卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin，BCG)疫苗、阿德力黴素、博萊黴素、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑、克拉屈濱(cladribine)、氯屈膦酸鹽(clodronate)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、表柔比星(epirubicin)、氟達拉賓(fludarabine)、氟可體松(fludrocortisone)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、格列維克(gleevec)、吉西他濱(gemcitabine)、羥基尿素(hydroxyurea)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、亮丙立德(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、尼魯胺(nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、噴司他丁(pentostatin)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、鏈脲菌素(streptozocin)、替尼泊甙(teniposide)、睪固酮(testosterone)、沙立度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、視網酸(tretinoin)、長春地辛(vindesine)、13-順-視黃酸、苯丙胺酸氮芥(phenylalanine mustard)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、雌氮芥(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、氟尿苷(floxuridine)、5-去氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、6-巰基嘌呤、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、促鈣三醇(calcitriol)、伐柔比星(valrubicin)、光神黴素(mithramycin)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、拓朴替康(topotecan)、拉佐欣(razoxin)、馬立馬司他(marimastat)、COL-3、鯊癌靈(neovastat)、BMS-275291、角鯊胺(squalamine)、內皮生長抑素(endostatin)、SU5416、SU6668、EMD121974、介白素-12、IM862、血管生長抑素、維他欣、曲洛昔芬(droloxifene)、(idoxyfene)、螺內酯、非那雄安、西米替丁、曲妥珠單抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、太平洋紫杉醇、十六醇聚氧乙烯醚游離太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素B、BMS-247550、BMS-310705、曲洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、哌噴昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟維司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR- 3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕黴素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素、坦西莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青黴素(wortmannin)、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭(PEG-filgrastim)、達貝泊汀(darbepoetin)、紅血球生成素、顆粒球群落刺激因子、卓骨祂(zolendronate)、普賴松、西妥昔單抗、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子、組胺瑞林(histrelin)、聚乙二醇化干擾素α-2a、干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、干擾素α-2b、氮胞苷(azacitidine)、PEG-L-天冬醯胺酶、來那度胺、吉妥珠單抗、皮質醇、介白素-11、右雷佐生(dexrazoxane)、阿侖單抗(alemtuzumab)、全反式維甲酸、酮康唑、介白素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基潑尼松龍、替伊莫單抗泰澤坦(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他濱、六甲蜜胺、貝沙羅汀、托西莫單抗、三氧化二砷(arsenic trioxide)、可的松(cortisone)、依替膦酸(editronate)、米托坦(mitotane)、環孢靈(cyclosporine)、脂質體道諾黴素、溫娜-天冬醯胺酶(edwina-asparaginase)、鍶89、卡索匹坦(casopitant)、奈妥吡坦(netupitant)、NK-1受體拮抗劑、帕洛諾司瓊、阿匹坦(aprepitant)、苯海拉明(diphenhydramine)、安泰樂(hydroxyzine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、氟哌啶醇(haloperidol)、氟哌啶(droperidol)、屈大麻酚(dronabinol)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍(甲基prednisolone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、格拉司瓊(granisetron)、昂丹司瓊(ondansetron)、多拉司瓊(dolasetron)、特比司瓊(tropisetron)、派非格司亭(pegfilgrastim)、紅血球生成素(erythropoietin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)及其混合物。

在整個說明書中使用術語「醫藥學上可接受之衍生物」以描繪任何醫藥學上可接受之前藥形式(諸如酯、醯胺其他前藥基團)，其在向患者投與後直接地或者間接地提供本發明化合物或者本發明化合物之活性代謝物。

實施例

縮寫 ACN 乙腈 AcOH 乙酸 Boc 三級-丁氧基羰基 dba 二亞苄基丙酮 DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM 二氯甲烷 DMA 二甲基乙醯胺 DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 DMAC/DMA 二甲基乙醯胺 DIEA N,N-二異丙基乙胺 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc/EA 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 HPLC 高壓液相層析(法) Hz 赫茲 IBX 2-碘氧基苯甲酸 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 液相層析/質譜分析 LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰 MHz 百萬赫 NBS N-溴丁二醯亞胺 NCS N-氯二醯亞胺 NMR 核磁共振 NMP N-甲基-2-吡咯啶酮 MeOH 甲醇 MPLC 中壓液相層析 MTBE 甲基三級丁基醚 PE 石油醚 Psi 磅每平方吋室溫(RT/r.t.) 室溫 SFC 超臨界流體層析 TEA 三乙胺 THF 四氫呋喃 TFA 三氟乙酸 TLC 薄層層析法 TMS 三甲基矽基

一般合成方法

如本文所描繪之雙官能分子的合成實現及最佳化可以逐步或者模組方式達成。舉例而言，若無適合之配位體立即可用，則鑑別結合至目標蛋白質，亦即RAF之化合物可涉及較高或者中等通量篩選操作。初始配位體需要迭代設計及最佳化循環來改進如藉由來自適合之活體外及藥理學及/或ADMET分析之資料鑑別的次佳態樣並不罕見。最佳化/SAR操作之一部分將為探測配位體之位置，該配位體之位置對取代具有耐受性且可為連接本文先前所提及之化學鍵聯基團的適合之位置。在可獲得結晶或者NMR結構資料之情況下，此等資料可用於集中此類合成工作。

以極類似方式，吾人可鑑別且最佳化針對E3連接酶之配位體。

有了PTM及ULM (例如CLM)，熟悉本技藝者可使用已知合成方法以用於其與或者不與化學鍵聯基團組合。可合成具有一系列組成、長度及可撓性之化學鍵聯基團且進行官能化，使得PTM及ULM基團可依序連接於連接子之末端。因此，雙官能分子之庫可在活體外及活體內藥理學及ADMET/PK研究中實現且分析。如同PTM及ULM基團，最終雙官能分子可經受迭代設計及最佳化循環以便鑑別具有所需特性之分子。

在一些情況下，可能需要保護基策略及/或官能基相互轉化(FGI)以便於製備所需材料。此類化學方法為合成有機化學工作者所熟知，且此等方法中之許多可見於諸如「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」Peter G. M. Wuts及Theodora W. Greene (Wiley)及「Organic Synthesis: The Disconnection Approach」Stuart Warren及Paul Wyatt (Wiley)。

合成程序

通用合成流程

流程1.

式I化合物可與試劑II (市售或者易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)在鈀催化之交叉耦合條件下反應，例如在適合之溫度，諸如100 ℃，在具有或者不具有微波照射之情況下，使用適合之鈀催化劑，諸如雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)，適合之鹼，諸如氟化銫，適合之溶劑，諸如1,4-二㗁烷及水之混合物，以產生式III化合物。M或者M'中之一者表示能夠經歷鈀催化之金屬轉移之官能基，例如，　酸、　酸酯或者三烷基錫烷；M或者M'中之另一者表示能夠經歷鈀催化之氧化加成之官能基，例如碘、溴、氯或者三氟甲烷磺酸鹽；Z及Z’各自獨立地為Ｈ或者適合之保護基，諸如三級丁氧基羰基；Ar表示具有一個或者多個可選擇取代基之芳族或者雜芳族環系統；L表示可選擇連接子或者連接子之一部分，

表示選擇地環化至4至8員雜環中及/或稠合至Ar之一級或者二級胺，其中PG表示適合之保護基，包括(但不限於)三級丁氧基羰基或者苯甲基；Q為N或者CH；且A及A'各自獨立地為H、經取代烷基或者選擇地稠合至環中，其可具有進一步可選擇取代；且G及G'各自獨立地為H、鹵素、經取代烷基或者經取代烷氧基。式III化合物可藉由當PG為三級丁氧基羰基時，用適用於移除PG之試劑，例如含氯化氫之1,4-二㗁烷，處理轉化成式IV化合物。化合物IV可隨後與化合物V反應，以產生化合物VI，其中L’表示可選擇連接子或者連接子之一部分，Y為CH ₂或者C=O，X為適合之離去基(例如OM、OT、Cl等)或者醛(CHO)，且R為可選擇取代基(例如F或者OCH ₃)，且W為：

當X為離去基時，n為0，且適合之反應條件為針對烷化反應之反應條件，例如，二異丙基乙胺、碘化鉀、DMSO或者乙腈，80 ℃。當X為醛時，n為1，且適合之反應條件為針對還原胺化反應之反應條件，例如，氰基硼氫化鈉、甲醇、二氯甲烷、乙酸、室溫。視需要，可使用熟悉本技藝者已知之技術，包括(但不限於)製備型高效液相層析或者製備型超臨界流體層析，將任何化合物IV、V或者VI之鏡像異構物或者非鏡像異構物的混合物解析成其構成性鏡像異構物或者非鏡像異構物。

在W為

之情況下，化合物VI可經適用於醯亞胺環化之條件處理，例如在100 °C下，於乙腈或者N-甲基吡咯啶酮中之苯磺酸中，得到其中W為以下之不同式VI化合物：

在Z或者Z’中之一者或者兩者為保護基之情況下，此類保護基可自化合物VI中移除，例如當Z及/或Z’為三級丁氧基羰基時藉由用三氟乙酸處理，得到其中Z及Z’為H之不同式VI化合物。

熟悉本技藝者將進一步顯而易見，II中之

及V中之X的位置可在整個合成序列中顛倒，使得

及

之位置在化合物VI中顛倒。在此類情況下，X亦可為CH ₂OH或者受醛保護(例如，呈其縮醛形式)，且可在與V反應之前，藉由醇之氧化，例如在戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)之情況下，或者縮醛之去保護，例如在回流下之安博利斯特(Amberlyst) 15於丙酮及水中之情況下，轉化成其中X為CHO之化合物。

流程2.

如流程1中所定義之式IV化合物亦可與式VII化合物反應以提供式VIII化合物，其中X為適合之離去基，諸如氟或者氯，R為一個或者多個可選擇取代基，R’及R''均為羧酸酯，例如CO ₂CH ₂CH ₃，R為羧酸酯，例如CO ₂CH ₃且R'為CN，或者R及R'一起形成：

其中Y為CH ₂或者C=O且W為H或者CH ₃，且反應條件為針對親核芳香族取代物之反應條件，例如，三乙胺、DMSO、70 ℃。

式XXXVI之化合物可進一步轉化成不同的式XXXVI化合物。當R'為羧酸酯且R''為CN時，可例如藉由用次磷酸鈉及雷尼鎳於吡啶、乙酸及水之混合物中處理來實現R''至CHO之還原。當R’及R''一起形成

時，例如與氫氧化鈉於醇溶劑及四氫呋喃中之溶解可得到其中R'為羧酸酯且R''為CH ₂OH之化合物。此化合物可進一步例如用二氧化錳氧化，得到其中R'為羧酸酯且R''為CHO之等效化合物XXXVI。其中R'為羧酸酯且R''為CHO之此類化合物可隨後在例如三乙醯氧基硼氫化鈉、二異丙基乙胺及乙酸於甲醇及二氯甲烷中之存在下與3-胺基戊二醯亞胺反應，得到其中R'及R''一起為以下之式XXXVI之新穎化合物：

, 其中Y為CH ₂且W為H或者CH ₃。

流程3.

式I’化合物可與試劑IX (市售或者易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)在鈀催化之交叉耦合條件下反應，例如流程1中所示，以產生式X化合物。M或者M'中之一者表示能夠經歷鈀催化之金屬轉移之官能基，例如，　酸、　酸酯或者三烷基錫烷；M或者M'中之另一者表示能夠經歷鈀催化之氧化加成之官能基，例如碘、溴、氯或者三氟甲烷磺酸鹽；Ar表示芳族或者雜芳族環系統；L表示可選擇連接子或者連接子之一部分；PG表示適合之酯保護基，例如甲基、乙基或者三級丁基；且W表示可選擇保護基，例如2-(三甲基矽基)乙氧基甲基。必要時，例如當L含有一級或者二級胺或者醇時，此類官能基可選擇地經適合之保護基保護，例如當該官能基為胺時，經三級丁氧基羰基，或者當該官能基為醇時，經三級丁基二甲基矽烷基保護。式X化合物可藉由以下轉化成式XI之化合物：當W為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基時，用適用於移除可選擇W之試劑，例如氯化氫於1,4-二㗁烷及甲醇或者乙二胺及氟化四正丁基銨中處理；接著當PG為三級丁基時，用適用於移除PG之試劑，例如氯化氫於1,4-二㗁烷中處理。化合物XI可隨後在醯胺化反應條件下，例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻、二異丙基乙胺、DMF、室溫，與化合物XII反應，其中Z為選擇地經取代之碳，例如CH ₂、CD ₂、CH(Me)、CH(CH ₂OH)、C(CH ₃) ₂，R為可選擇取代基，例如F或者CH ₂OH，且Y為可選擇取代基，例如鹵素、CN或者選擇地經取代之芳基或者雜環基，以產生式XIII化合物。熟悉本技藝者將顯而易見，當L含有受保護之胺或者醇時，此類保護基可在化合物X、XI或者XIII之階段視需要移除，例如當該保護基為三級丁氧基羰基時，藉由用三氟乙酸處理，或者當該保護基為三級丁基二甲基矽烷基時，用含鹽酸之甲醇處理。

流程4.

或者，式IX化合物可藉由使用類似於針對流程3中X轉化至XI之條件的條件轉化成式XIV化合物。式XIV化合物可藉由使用類似於針對流程3中XI轉化至XIII之條件的條件轉化成式XV化合物。式XV化合物可隨後藉由使用類似於流程3中I'及IX轉化至X，接著可選擇去除W之保護基之條件的條件與式I’化合物反應轉化成式XIII化合物。

流程5.

式XVI化合物可與試劑II’(市售或者易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)在Chan-Lam交叉耦合條件下反應，例如乙酸銅(II)、吡啶或者二乙胺或者三乙胺、100 ℃，以產生式XVII化合物。M'表示　酸或者　酸酯；Ar表示芳族或者雜芳族環系統；L表示可選擇連接子，

表示選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺，其中PG表示適合之保護基，包括(但不限於)三級丁氧基羰基或者苯甲基。式XVII化合物可在鈀催化之交叉耦合條件下，例如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、四氟硼酸三-三級丁基膦、氟化銫、1,4-二㗁烷、90 ℃，與試劑XVIII反應，以產生式XIX化合物。M表示能夠經歷鈀催化之金屬轉移的官能基，例如　酸、　酸酯或者三烷基錫烷，且Ar’表示具有可選擇取代基之芳族或者雜芳族環系統。式XIX化合物可隨後藉由當PG為三級丁基時，用適用於移除PG之試劑，例如含氯化氫之1,4-二㗁烷或者甲醇處理轉化成式XX化合物。式XX化合物亦可與式VII化合物反應，以提供式XXI化合物，其中X為適合之離去基，諸如氟或者氯，Y為C=O，VII之芳族環可具有進一步可選擇取代基，且反應條件為針對親核芳香族取代物之反應條件，例如三乙胺、DMSO、80 ℃。在基團Ar’含有可選擇取代基，例如酮之情況下，此等可進行進一步官能化，例如藉由用羥胺鹽酸鹽及吡啶在室溫下處理，以提供進一步式XXI化合物。

流程6.

或者，式XVII化合物可藉由使用類似於針對流程5中XIX轉化至XX之條件的條件轉化成式XXII化合物。式XXII化合物可隨後經如流程5所定義之式VII化合物處理以產生式XXIII化合物。式XXIII化合物可隨後經如流程5中所定義之試劑XVIII處理以產生式XXI化合物。在基團Ar’含有可選擇取代基，例如酮之情況下，此等可進行進一步官能化，例如藉由用羥胺鹽酸鹽及吡啶在室溫下處理，以提供進一步式XXI化合物。

流程7.

式XXIV化合物(以與流程5中自XVI及II’製備XVII類似之方式製備，視需要使用額外官能基轉化，其已為熟悉本技藝者所熟知)可與式XXV化合物在還原性胺化條件下反應，例如氰基硼氫化鈉、乙酸、甲醇、室溫，得到式XXVI化合物。在本文中，Ar表示芳族或者雜芳族環系統；L及L’表示可選擇連接子或者連接子之一部分，

表示選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺，且Y為CH ₂或者C=O。式XXVI化合物可隨後經如流程5中所定義之試劑XVIII處理，以產生式XXVII化合物。在基團Ar’含有可選擇取代基，例如酮之情況下，此等可進行進一步官能化，例如藉由用羥胺鹽酸鹽及吡啶在室溫下處理，以提供進一步式XVII化合物。

流程8.

或者，式XXII化合物可經式XXVIII化合物在還原性胺化條件下，例如在流程7中處理，以提供式XXVI’化合物。在本文中，Ar、L、L’、

及Y如流程7中所定義。式XXVI’化合物可隨後經如流程5中所定義之試劑XVIII處理以產生式XXVII’化合物。在基團Ar’含有可選擇取代基，例如酮之情況下，此等可進行進一步官能化，例如藉由用羥胺鹽酸鹽及吡啶在室溫下處理，以提供進一步式XVII’化合物。

流程9.

式XIX化合物可在具有或者不具有微波照射之情況下與式VII化合物反應，以提供式XXX化合物，其中X為適合之離去基，諸如氟或者氯，Y為C=O，VII之芳族環可具有進一步可選擇取代基，且反應條件為針對親核芳香族取代物之反應條件，例如二異丙基乙胺、NMP、130 ℃。

流程10.

或者，式XIX化合物可在還原性胺化條件下，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、乙醇、二氯甲烷、室溫，經式XXVIII化合物處理，以提供式XXXI化合物。

流程11.

或者，經由熟悉本技藝者熟知之單個轉化，例如烷基化或者還原胺化，由式XIX化合物製備之式XXXII化合物可在醯胺化反應條件下，例如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻、二異丙基乙胺、DMF、室溫，與式XII化合物反應以提供式XXXIII化合物。

流程12.

式XXXIV化合物可與試劑XXXV (市售或者易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)反應，得到式XXXVI化合物。在所有情況下，M表示能夠經歷鈀催化之金屬轉移之官能基，例如　酸、　酸酯或者三烷基錫烷；或者可替代地，M表示能夠經歷鈀催化之氧化加成之官能基，例如，碘、溴、氯或者三氟甲烷磺酸鹽；Ar表示具有一個或者多個可選擇取代基之芳族或者雜芳族環系統；L表示連接子；R表示一個或者多個可選擇取代基；且R'及R''均為羧酸酯，例如CO ₂CH ₂CH ₃，R為羧酸酯，例如CO ₂CH ₃及R’為CN或者C(O)H，或者R及R’一起形成：

其中Y為CH ₂或者C=O。

在一些情況下，X為選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺，Q’為適合之離去基，諸如氟或者氯，L’為空值，且反應條件為針對親核芳香族取代物之反應條件，例如三乙胺，DMSO、70 ℃。在此等情況下，Z變成衍生自X之相應二級或者三級胺。

在其他情況下，X為適合之離去基，例如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、碘、溴或者氯，Q為OH，L’為空值或者可選擇連接子，且反應條件為針對親核取代之反應條件，例如碳酸鉀、碘化鉀、DMSO、60 ℃。在此等情況下，Z為O。

在其他情況下，X為OH，Q為OH，L’為空值，且反應條件可為針對光延反應之反應條件，例如三苯膦、偶氮二羧酸二乙酯、THF。在此等情況下，Z為O。

在其他情況下，X為選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺；Q為C(O)R’’’，其中R’’’為H或者烷基，其可選擇地反向連接至L’中以形成環；L’為空值或者可選擇連接子，且反應條件可為針對還原胺化反應之反應條件，例如在40 °C下甲硼烷-甲吡啶於二氯乙烷中；或者在35 °C下三乙醯氧基硼氫化鈉、二異丙基乙胺及乙酸於二氯甲烷中。在此等情況下，Z為一級或者二級胺加上CR’’’單元。熟悉本技藝者將顯而易見，可視需要顛倒Q中之X及CR’’’中之一級或者二級胺之位置。

時，例如與氫氧化鈉於醇溶劑及四氫呋喃中之溶解可得到其中R'為羧酸酯且R''為CH ₂OH之化合物。此化合物可進一步例如用二氧化錳氧化，得到其中R'為羧酸酯且R''為CHO之等效化合物XXXVI。其中R'為羧酸酯且R''為CHO之此類化合物可隨後在例如三乙醯氧基硼氫化鈉、二異丙基乙胺及乙酸於甲醇及二氯甲烷中之存在下與3-胺基戊二醯亞胺反應，得到其中R'及R''一起為

，其中Y為CH ₂之式XXXVI之新穎化合物。視需要，可例如藉由用包括(但不限於)在40 ℃下之氯{[(1R,2R)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}(均三甲苯)釕(II)、甲酸及三乙胺於二氯甲烷中之試劑；或者在50 ℃下之(-)-B-氯二異松蒎基硼烷於四氫呋喃中處理在氧化態下調節XXXVI中之L或者L’之組成物。

式XXXVI化合物可隨後藉由在鈀催化之交叉耦合條件下，例如用適合之鈀催化劑，諸如雙(二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II)，適合之鹼，諸如氟化銫，適合之溶劑，諸如1,4-二㗁烷及水之混合物，在適合之溫度下，諸如100 ℃，在具有或者不具有微波照射之情況下與化合物I反應以產生式XXXVII化合物而進一步轉型。在本文中，Q、A、A’、G、G’、M’、Z及Z’如流程1中所定義。

在Z或者Z’中之一者或者兩者為保護基之情況下，此類保護基可自化合物XXXVII中移除，例如當Z及/或Z’為三級丁氧基羰基時藉由用三氟乙酸處理，得到其中Z及Z’為H之不同的式VI化合物。

在R'及R''均為化合物XXXVII中之羧酸酯之情況下，例如用氫氧化鈉於甲醇及水中之水解可得到不同化合物XXXVII，其中R'及R''為CO ₂H。此類化合物可隨後與例如3-胺基戊二醯亞胺、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲胺基)鏻及二異丙胺於N,N-二甲基甲醯胺中反應，得到式XXXVII之新穎化合物，其中R'及R''一起為

，其中Y為C=O。

式XXXVII之化合物可進一步轉化成不同之式XXXVII化合物。當R'為羧酸酯且R''為CN時，可例如藉由用次磷酸鈉及雷尼鎳於吡啶、乙酸及水之混合物中處理來實現R''至CHO之還原。其中R'為羧酸酯且R''為CHO之此類化合物可隨後在例如三乙醯氧基硼氫化鈉、二異丙基乙胺及乙酸於甲醇及二氯甲烷中之存在下與3-胺基戊二醯亞胺反應，得到其中R'及R''一起為

，其中Y為CH ₂之式XXXVII之新穎化合物。

視需要，可使用熟悉本技藝者已知之技術，包括(但不限於)製備型高效液相層析或者製備型超臨界流體層析，將任何化合物XXXVI或者XXXVII之鏡像異構物或者非鏡像異構物之混合物解析成其構成鏡像異構物或者非鏡像異構物。

流程13.

式I’化合物可在具有或者不具有微波加熱之情況下與試劑XXXVIII (易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)在鈀催化之交叉耦合條件下，例如於諸如1,4-二㗁烷/水混合物之適合之溶劑中之[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、碳酸鈉，在適合之溫度下，諸如100 ℃，反應以產生式XXXIX之化合物。M或者M'中之一者表示能夠經歷鈀催化之金屬轉移之官能基，例如，　酸、　酸酯或者三烷基錫烷；M或者M'中之另一者表示能夠經歷鈀催化之氧化加成之官能基，例如碘、溴、氯或者三氟甲烷磺酸鹽；Ar表示芳族或者雜芳族環系統；L表示可選擇連接子或者連接子之一部分；PG表示適合之酯保護基，例如甲基、乙基或者三級丁基；W表示可選擇保護基，例如，2-(三甲基矽基)乙氧基甲基；且化合物XXXVIII之異㗁唑及以下結構可具有可選擇取代基。式XXXIX化合物可藉由以下轉化成式XL之化合物：當W為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基時，用適用於移除可選擇W之試劑，例如氯化氫於1,4-二㗁烷及甲醇或者乙二胺及氟化四正丁基銨中處理；接著當PG為甲基或者乙基時，在40 ℃下用適用於移除PG之試劑，例如氫氧化鈉於甲醇及水中處理。化合物XL可隨後在醯胺化反應條件下，例如N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物、二異丙基乙胺、DMF、室溫，與化合物XLI反應，其中Z為可選擇取代基，例如H、甲基或者羥基甲基，以產生式XLII化合物。選擇地，如熟悉本技藝者將顯而易見，醯胺偶聯及鈀催化之交叉耦合步驟之順序可在反應順序中經由M、M’及PG之適合操作顛倒。

流程14.

式XLIII化合物可與試劑XLIV (市售或者易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)在親核取代條件下反應，例如碳酸銫、DMF、75 ℃，以產生式XLV化合物。Ar表示芳族或者雜芳族環系統；X表示適合之離去基，例如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、碘、溴或者氯；L表示可選擇連接子；及PG表示適合之酯保護基，例如甲基、乙基或者三級丁基。式XLV化合物可藉由當PG為三級丁基時，用適用於移除PG之試劑，例如3 N鹽酸於1,4-二㗁烷中在室溫下處理轉化成式XLVI化合物。化合物XLVI可隨後在醯胺化反應條件下，例如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽二異丙基乙胺、DMF、DMF、室溫，與流程3中所定義之化合物XII反應，以產生式XLVII化合物。式XLVII化合物可隨後經如流程5中所定義之試劑XVIII處理以產生式XLVIII化合物。在基團Ar’含有可選擇取代基，例如酮之情況下，此等可進行進一步官能化，例如藉由用羥胺鹽酸鹽及吡啶在室溫下處理，以提供進一步式XLVIII化合物。

流程15.

式XLIX化合物(易於使用熟悉本技藝者已知之標準反應技術製備)可與式之化合物反應。

式XLIX化合物可與試劑XLIV在親核取代條件下反應，例如二異丙基乙胺、碘化鉀、乙腈、100 ℃，以產生式L化合物。L’表示可選擇連接子或者連接子之一部分；Nu-H表示適合之親核試劑，諸如醇或者二級胺；X表示適合之離去基，例如對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、碘、溴或者氯；L表示可選擇連接子；且PG表示適合之酯保護基，例如甲基、乙基或者三級丁基。式L化合物可藉由當PG為三級丁基時，用適用於移除PG之試劑，例如三氟乙酸、二氯甲烷，在30 °C下處理轉化成式LI化合物。化合物LI可隨後與如流程3中所定義之化合物XII在醯胺化反應條件下反應，例如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑、三乙胺、DMF、30 °C，以產生式LII化合物。

流程16.

如流程15中所定義之式XLIX化合物可隨後與化合物V反應，以產生化合物LIII，其中L表示可選擇連接子或者連接子之一部分，Y為CH ₂或者C=O，X為適合之離去基(例如OM、OT、Cl等)或者醛(CHO)；R為可選擇取代基(例如F或者OCH ₃)；且W為：

當Y為C=O時；或者

當Y為CH ₂時。

當X為離去基時，n為0，Nu-H為一級或者二級胺或者醇，及適合之反應條件為針對烷基化反應之反應條件，例如碳酸鉀、DMF、70 ℃。當X為醛時，n為1，Nu-H為一級或者二級胺，且適合之反應條件為針對還原胺化反應之反應條件，例如氰基硼氫化鈉、甲醇、二氯甲烷、乙酸、室溫。熟悉本技藝者將顯而易見，XLIX中之Nu-H及V’中之X的位置亦可顛倒，使得在化合物LIII中顛倒Nu及(CH ₂) _n之位置。其中W呈開鏈形式之式LIII化合物可藉由在適當條件下環化，例如苯磺酸、乙腈、100 °C，進一步轉變為其中W為戊二醯亞胺之另一式LIII化合物。

流程17.

式LIV化合物(使用熟悉本技藝者已知之類似於流程1中合成化合物III之標準條件製備)可在還原性胺化條件下，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、三乙胺、二氯乙烷、30°C，與式LV化合物(使用熟悉本技藝者已知之類似於流程2中合成化合物XV之標準條件製備)反應，以產生式LVI化合物。在本文中，Ar為芳族或者雜芳環系統；L及L’為可選擇連接子或者連接子之一部分；X為H或者可選擇取代基，其可選擇地環化至L中以形成環；

表示選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺；且R、Z及Y如針對流程3中之化合物XII所定義。熟悉本技藝者將顯而易見，LIV中之C(O)X及LV中之

的位置可顛倒，其中X選擇地環化至L’中以形成環，使得CHX及

之位置在化合物LVI中顛倒。

流程18.

式LIV化合物(使用熟悉本技藝者已知之類似於流程1中合成化合物III之標準條件製備)可在還原性胺化條件下，例如三乙醯氧基硼氫化鈉、乙酸、二氯甲烷、甲醇、30°C，與式LVII化合物(使用熟悉本技藝者已知之標準條件製備)反應，以產生式LVIII化合物。在本文中，Ar為芳族或者雜芳族環系統；L及L’為可選擇連接子或者連接子之一部分；X為H或者可選擇取代基，其可選擇地環化至L中以形成環；

表示選擇地環化至4至8員雜環中之一級或者二級胺；R、Z及Y如針對流程3中之化合物XII所定義；及化合物LVII之異㗁唑及以下結構可具有可選擇取代基。熟悉本技藝者將顯而易見，LIV中之C(O)X及LVII中之

之位置在化合物LVIII中顛倒。

例示性化合物 160 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-1- 哌啶基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯

向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(25.0 g，81.1 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(300 mL)中之溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺 (52.46 g，405.8 mmol，70.70 mL)及(4S)-4,5-二胺基-5-側氧基-戊酸三級丁酯(18.06 g，89.30 mmol)。將混合物在50 ℃下攪拌2小時。隨後在100 ℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(4×150 mL)萃取。將經合併有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至50%乙酸乙酯:石油醚)純化。隨後產物在25 ℃下用1:1石油醚:乙酸乙酯濕磨20分鐘，得到呈白色固體之(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(16 g，49%)。MS (ESI)： m/z341.2 [M-57+H] ⁺。步驟B：4-[2-[(1S)-4-三級丁氧基-1-胺甲醯基- 4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯

向(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(2.0 g，5.0 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(1.90 g，5.54 mmol)於水(4 mL)及1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加氟化銫(2.29 g，15.10 mmol)及二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (328 mg，0.50 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×35 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×80 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(0至1%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈棕色固體之4-[2-[(1S)-4-三級丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(2.4 g，84%)。MS (ESI)： m/z534.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.92 (dd, J= 6.4, 8.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.38 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.74 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。步驟C：4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯

向4-[2-[(1S)-4-三級丁氧基-1-胺甲醯基-4-側氧基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(2.40 g，4.50 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加苯磺酸(2.13 g，13.4 mmol)。將混合物在80 ℃下攪拌12小時。濃縮混合物。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，30-60%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈棕色固體之4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]- 3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(1.1 g，53%)。 MS (ESI)： m/z460.2 [M+H] ⁺； ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.98 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 3H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H)。步驟D：4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯

4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(1 g，2.18 mmol)藉由SFC (REGIS (R,R)WHELK-O1，70% IPA:(0.1%氨水)分離，得到呈棕色固體之4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(900 mg，90%)。步驟E：(3S)-3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

在氮氣下向4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸苯甲酯(800 mg，1.74 mmol)於四氫呋喃(16 mL)中之溶液中添加10% 鈀/活性碳(100 mg)及1 M鹽酸水溶液(3.48 mL)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣沖洗若干次。在氫氣(15 psi)下在20 ℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物且濃縮，得到呈粉色油狀物之(3S)-3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(570 mg，89%)。步驟F：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3S)-3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(570 mg，1.57 mmol)於甲醇(5 mL)及二氯乙烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(128 mg，1.57 mmol)。將混合物在20 ℃下攪拌30分鐘。隨後將(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(862 mg，1.41 mmol)添加至混合物中。將混合物在20 ℃下攪拌30分鐘。隨後將氰基硼氫化鈉 (147 mg，2.35 mmol)添加至混合物中。將混合物在20 ℃下攪拌1小時。混合物用鹽水(30 mL)稀釋且用四氫呋喃(3×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(0至6.7%甲醇:二氯甲烷)純化。隨後產物用四氫呋喃(50 mL)稀釋且用碳酸氫鈉(3×30 mL)、鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。產物藉由管柱層析(0至6.7%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(552 mg，36%)。MS (ESI)： m/z923.2 [M] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.01 - 12.80 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.98 - 9.66 (m, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.11 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.03 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 7H), 1.25 (q, J= 10.8 Hz, 2H)。

以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物160所描繪之程序製備：161、2、3、6、8、11、12、13、14、18、20、21、22、24、25、38、39、40、41、44、45、46、、47、49、51、52、54、55、56、59、62、63、64、65、70、80、81、83、84、89、92、93、99、100、102、110、111、118、131、132、133、134、137、144、148、149、150、151、155、167、169、175、177、181、183、185、190、191、195、198、126、127、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291及292。

例示性化合物 142 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[[1-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：4-[[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯

向2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(1.2 g，4.7 mmol)及1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸三級丁酯(1.21 g，5.69 mmol)於異丙醇(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.44 g，14.2 mmol，1.98 mL)。將混合物在80 ℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由管柱層析(1:200至1:25甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之4-[[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.7 g，76%)。MS (ESI)： m/z466.2 [M+H] ⁺。步驟B：4-[[2-[4-[3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯

向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.13 g，1.50 mmol)及4-[[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，1.50 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (97 mg，0.15 mmol)及碳酸鈉(238 mg，2.25 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:100至1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈棕色油狀物之4-[[2-[4-[3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(1 g，73%)。MS (ESI)： m/z810.4 [M-100+1] ⁺。步驟C：向(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-[6-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向4-[[2-[4-[3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.0 g，1.1 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4.62 g，40.5 mmol，3 mL)。將混合物在20 ℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，5至35%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之(3R)-N- [2,4-二氟-3-[5--[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(500 mg，60%)。MS (ESI)： m/z710.5 [M+H] ⁺。步驟D：2-氰基-4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯甲酸甲酯

向(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-[6-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(450 mg，0.59 mmol)及2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(159 mg，0.89 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺 (230 mg，1.79 mmol，0.311 uL)。將混合物在90 ℃下攪拌2小時。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，24至44%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物之pH調節至7，且隨後將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之2-氰基-4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(160 mg，30%)。MS (ESI)： m/z869.1 [M+H] ⁺。步驟E：4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(110 mg，0.12 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(44 mg，0.51 mmol)。隨後將磷酸二氫鈉水合物(87 mg，0.63mmol)於水(1 mL)及乙酸(1 mL)添加至混合物中。將混合物在50 ℃下攪拌2小時。將混合物倒入水(50 mL)中。水相用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。經合併有機相用2 M硫酸水溶液(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(100 mg)。MS (ESI)： m/z872.3 [M+H] ⁺。步驟F：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-胺基哌啶-2,6-二酮(22 mg，0.13 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉 (18 mg，0.22 mmol)，將混合物在35 ℃下攪拌30分鐘。將含4-[4-[[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(100 mg，0.11 mmol)之二氯甲烷(1 mL)及乙酸(20 mg，0.34 mmol，19.6 uL)添加至混合物中，且將混合物在35 ℃下攪拌30分鐘。將氰基硼氫化鈉(14 mg，0.22 mmol)添加至混合物中，將混合物在35 ℃下攪拌11小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，20至40%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(21.8 mg，18%)。MS (ESI)： m/z952.5 [M+H]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ11.16 - 10.79 (m, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 1H), 8.53 - 8.41 (m, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 2H), 8.09 - 7.96 (m, 1H), 7.67 - 7.42 (m, 4H), 7.38 - 7.10 (m, 2H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.61 - 6.49 (m, 2H), 5.39 - 5.16 (m, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.28 - 3.23 (m, 4H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.67 (s, 4H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.11 - 1.94 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 3H)。

以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物142所描繪之程序製備：26、60、97、145、159、182及293。

例示性化合物 9 之例示性合成： (3R)-N-(3-[5-[4-(1-[1-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -3H- 異吲哚 -5- 基 ] 哌啶 -4- 基 ]-1,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -6- 基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸三級丁酯

在室溫下將4-碘苯基　酸(4.40 g，17.7 mmol)、二氯甲烷(120 mL)、1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸三級丁酯草酸鹽(3.50 g，12.1 mmol)、乙酸銅(II)(3.50 g，19.2 mmol)及三乙胺(3.00 mL，21.5 mmol)之混合物攪拌16小時。過濾出固體。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:20乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之3.23 g (45%)之6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z401.05 [M+H] ⁺。步驟B：6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷

在室溫下將6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羧酸三級丁酯(3.23 g，8.07 mmol)、二氯甲烷(25 mL)及三氟乙酸(5 mL)之混合物攪拌1小時。濃縮所得混合物。粗產物藉由逆相急驟層析(C18，69至70%乙腈:(0.05%碳酸氫銨於水中))純化，得到呈白色固體之1.33 g (41%)之6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽。MS (ESI)： m/z300.95 [M+H] ⁺。步驟C：3-[1-側氧基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

在30 ℃下將3-[5-(4-羥基哌啶-1-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(2.20 g，6.40 mmol)、二甲亞碸(30 mL)及IBX (5.00 g，17.8 mmol)之混合物攪拌4小時。所得溶液用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。所得混合物用鹽水(2×100 mL)洗滌。藉由矽膠管柱層析(1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體之1.44 g (66%)之3-[1-側氧基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z342.10 [M+H] ⁺。步驟D：3-(5-[4-[6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-基]哌啶-1-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

向6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(230 mg，0.578 mmol)、1,2-二氯乙烷(150 mL)及3-[1-側氧基-5-(4-側氧基哌啶-1-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(210 mg，0.615 mmol)中之混合物中添加乙酸(0.10 mL)。將所得溶液在60 ℃下攪拌16小時。向此混合物中添加硼烷-吡啶複合物(361 mg，3.37 mmol)。將所得溶液在60 ℃下攪拌5小時。所得溶液用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之297 mg (82%)之3-(5-[4-[6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-基]哌啶-1-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z626.15 [M+H] ⁺。步驟E：(3R)-N-(3-[5-[4-(1-[1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基]-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-(5-[4-[6-(4-碘苯基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-1-基]哌啶-1-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(250 mg，0.400 mmol)、3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(390 mg，0.600 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (32 mg，0.049 mmol)、氟化銫(304 mg，2.00 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)、水(1.4 mL)之混合物在95 ℃下攪拌2小時。所得溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(1:20甲醇:二氯甲烷)，接著急驟逆相層析(C18，66.5%至68.3%乙腈:(0.05%碳酸氫銨於水中))純化，得到呈淡黃色固體之62.8 mg (17%)之(3R)-N-(3-[5-[4-(1-[1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基]-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z922.35 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.90 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63- 7.58 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 - 7.03 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.37- 5.23 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.95- 2.83 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.37 -2.30 (m, 1H), 2.26-2.11 (s, 2H), 2.06 -1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)。以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物9所描繪之程序製備：294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335及336。

例示性化合物 36 之例示性合成： (3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -3H- 異吲哚 -5- 基 ] 哌啶 -1- 基 ] 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ]-3- 氟苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 )-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶

在氮氣氛圍下，將其置於4-溴-2-氟-1-碘苯(11.00 g，36.79 mmol)、DMSO (150 mL)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(5.85 g，36.7 mmol)、K ₂CO ₃(10.12 g，73.33 mmol)、L-脯胺酸(421 mg，3.66 mmol)、碘化銅(I) (700 mg，3.66 mmol)。將所得溶液在90 ℃下攪拌3小時。冷卻反應混合物。所得溶液用水(300 mL)稀釋。所得溶液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。所得混合物用鹽水(2×50 mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(1:5乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈淡黃色固體之1.03 g (9%)之1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。MS (ESI)： m/z286.10 [M+H] ⁺。步驟B：1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛

將1-(4-溴-2-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(490.0 mg，1.475 mmol)、二氯甲烷(12 mL)、三氟乙酸(6.00 mL)及水(3 mL)之混合物在40 ℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之449 mg之1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛。MS (ESI)： m/z286.10 [M+H] ⁺。步驟C：3-[5-(1-[[1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(570 mg，1.56 mmol)、二氯甲烷(150 mL)、二異丙基乙胺(1.00 mL，5.74 mmol)及1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛(449 mg，1.56 mmol)中之混合物中添加乙酸(0.50 mL，8.7 mmol)。所得溶液在35 ℃下攪拌4小時。向此添加氰基硼氫化鈉(300 mg，4.77 mmol)。所得溶液在35 ℃下攪拌16小時。所得溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡棕色固體之655 mg (70%)之3-[5-(1-[[1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z599.25 [M+H] ⁺。步驟D：(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基]甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[5-(1-[[1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基]甲基]哌啶-4-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(290 mg，0.485 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(300 mg，0.545 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (65 mg，0.10 mmol)、氟化銫(370.0 mg，2.436 mmol)、1,4-二㗁烷(14 mL)及水(2 mL)之混合物在100 ℃下攪拌1.5小時且隨後冷卻且用二氯甲烷(50 mL)萃取。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)且隨後急驟逆相層析(C18，53.4%乙腈:(0.05%碳酸氫銨於水中))純化，得到呈白色固體之97.7 mg (21%)之(3R)-N-[3-(5-[4-[4-([4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基]甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z964.35 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.97 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.24 (d, J= 32.0Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.43- 4.30 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 5H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 4H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 2.18 - 1.98 (m, 5H), 1.82 - 1.71 (m, 7H), 1.33-1.31 (m, 2H)。以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物9及142所描繪之程序製備：1、4、5、7、10、15、16、17、19、23、34、35、42、43、50、53、57、58、66、69、76、77、78、85、86、87、88、91、94、95、96、101、103、104、112、113、114、117、120、121、135、139、141、146、147、152、153、154、157、158、162、163、164、174、179、180、188、192、193、194、200及125。

例示性化合物67及68之例示性合成：(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺及(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

步驟A：3-(5-碘-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

將3-(5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.54 mmol)、碘化鈉(465 mg，3.10 mmol)、碘化銅(I) (58.9 mg，0.309 mmol)、1,4-二㗁烷(15 mL)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(88.2 mg，0.620 mmol)之混合物在125 ℃下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至35 ℃濃縮所得混合物。所得溶液用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集固體。所得混合物用10:1石油醚:乙酸乙酯(2×100 mL)洗滌。藉由過濾收集固體，得到呈灰白色固體之425.3 mg (74%)之3-(5-碘-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z370.95 [M+H] ⁺。步驟B：3-[1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

將3-(5-碘-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.00 g，5.403 mmol)、三氟乙烯基-λ4-硼烷鉀(942 mg，7.03 mmol)、碳酸鈉(744 mg，6.95 mmol)、乙酸鈀(II) (121 mg，0.539 mmol)、三苯膦(424.00 mg，1.617 mmol)及THF (180 mL)之混合物用一氧化碳沖洗三次。保持一氧化碳在5 atm下，將所得溶液在80 ℃下劇烈攪拌隔夜。隨後冷卻反應物且藉由添加水(200 mL)淬滅。所得溶液用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。所得混合物用鹽水(100 mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(10至70%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色棕色固體之1.04 g (80%純度) (52%)之3-[1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z298.95 [M+H] ⁺。步驟C：3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]丙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

在0 ℃下在攪拌下向4-(4-溴苯基)哌啶(513 mg，2.13 mmol)、二氯甲烷(30 mL)、3-[1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(649 mg，2.17 mmol)中之混合物中逐滴添加三乙胺(652 mg，6.45 mmol)。在0 ℃下添加N,N-二甲基胺基吡啶(52.2 mg，0.427 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌3小時。隨後藉由添加水(30 mL)來淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷(3×40 mL)萃取。所得混合物用鹽水(30 mL)洗滌。混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(1:10甲醇:二氯甲烷，具有5%三乙胺)純化，得到呈黃色固體之810 mg (70%)之3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]丙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z538.05, 540.05 [M+H] ⁺。步驟D：3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-羥基丙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

在-60 ℃下攪拌下經5分鐘向3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]丙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(810 mg，1.50 mmol)及THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加(+)-DIP-Cl (1.7 M於庚烷中，8.80 mL，14.9 mmol)。所得溶液在50 ℃下攪拌16小時且隨後用甲醇(10 mL)淬滅且濃縮。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之530 mg (65%)之3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-羥基丙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z540.05/542.05 [M+H] ⁺。步驟E：(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-基]-1-羥基丙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(530 mg)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(1.08 g)、氟化銫(746 mg)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (96 mg)、1,4-二㗁烷(14 mL)及水(2 mL)之混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物且濃縮。藉由逆相矽膠管柱層析(C18，10至85%乙腈:水)純化，得到呈白色固體之280 mg (32%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z884.20 [M+H] ⁺。步驟F：(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺及(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(280.00 mg，0.317 mmol)藉由製備型HPLC (CHIRALPAK IC-3，1:1二氯甲烷:乙醇)純化，得到呈白色固體之54.2 mg (19%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(絕對立體化學試驗性地指定)。MS (ESI)： m/z884.30 [M+H]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.91 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 5H), 7.60 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.32 (d, J= 56 Hz, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.51-3.31 (m, 6H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.51-2.40 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 5H), 1.87-1.84 (m, 4H), 1.74-1.71 (m, 2H)。亦得到呈白色固體之70.6 mg (25%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[1-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌啶-4-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(絕對立體化學試驗性地指定)。MS (ESI)： m/z884.15 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.91 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 5H), 7.60 (d, J= 6.0Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 5.32 (d, J= 56 Hz, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.53-3.32 (m, 6H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.86-1.83 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 2H)。

以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物67及68所描繪之程序製備：77及72。

例示性化合物 123 及 124 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 氧基 -2- 羥基 - 丙基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺及 (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 氧基 -2- 羥基 - 丙基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：2-氰基-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯

在0 ℃下向2-氰基-4-羥基-苯甲酸甲酯(1.5 g，8.4 mmol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加[(2S)-環氧乙烷-2-基]甲醇(815 mg，11.0 mmol)、三苯膦(2.89 g，11.0 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(2.23 g，11.0 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至25%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之2-氰基-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(1.9 g，92%)。MS (ESI)： m/z234.2 [M+H] ⁺。步驟B：4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-氰基-苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲氧基]苯甲酸甲酯(1.9 g，7.8 mmol)於異丙醇(30 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.40 mL，24.4 mmol)及2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(2.06 g，8.15 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%甲醇:二氯甲烷)且隨後藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，25至50%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(1.6 g，39%)。MS (ESI)： m/z486.2 [M+H] ⁺。步驟C：4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(1.6 g，3.2 mmol)於吡啶(8 mL)、乙酸(4 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(1.0 g，11 mmol)及單水合次磷酸鈉(1.71 g，16.4 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯:四氫呋喃(3×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至10%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色膠狀物之4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(800 mg，49%)。MS (ESI)： m/z491.3 [M+H] ⁺。步驟D：3-[5-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(251 mg，1.96 mmol)於甲醇(5 mL)及1,2-二氯乙烷(5 mL)中之混合物中一次性添加乙酸鈉(268 mg，3.27 mmol)及4-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(800 mg，1.63 mmol)。將混合物在30℃下攪拌1小時，隨後添加乙酸(1.0 mL，17 mmol)及氰基硼氫化鈉(205 mg，3.27 mmol)，且在30℃下攪拌11小時。將水(10 mL)添加至混合物中，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液以調節pH至約8。隨後用甲醇:二氯甲烷(2×20 mL)萃取混合物。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，8至43%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之3-[5-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(400 mg，38%)。MS (ESI)： m/z571.1 [M+H] ⁺。步驟E：N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯

將3-[5-[(2R)-3-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-2-羥基-丙氧基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(350 mg，0.56 mmol)、3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(512 mg，0.68 mmol)、碳酸鈉(151 mg，1.42 mmol)及二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (38 mg，0.056 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)及水(2 mL)之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在90℃下攪拌3小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯:四氫呋喃(3×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至10%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯(340 mg，50%)。MS (ESI)： m/z913.3 [M-100+H] ⁺。步驟F：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯(340 mg，0.28 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL，27 mmol)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將水(10 mL)添加至混合物中，且添加飽和碳酸氫鈉水溶液以調節pH至約8。隨後混合物用乙酸乙酯:四氫呋喃(2×20 mL)萃取。經合併有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至8%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之 (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(250 mg，94%)。MS (ESI)： m/z913.6 [M+H] ⁺。步驟G：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺及(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(250 mg，0.26 mmol)藉由SFC (REGIS (S,S) WHELK-O1，70%異丙醇:(0.1%氨水))分離。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。隨後混合物用水(20 mL)稀釋且用四氫呋喃/乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×35 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Shim-pack C18，18至42%乙腈:(0.225%甲酸於水中))且隨後SFC (REGIS (S,S) WHELK-O1，70%異丙醇:(0.1%氨水))進一步純化。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH=8。隨後混合物用水(20 mL)稀釋且用四氫呋喃/乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×35 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))進一步純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2- [(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(43.6 mg，31%)。MS (ESI)： m/z457.1 [M/2+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.06 - 12.69 (m, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 4H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 5.07 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.04 ( dd, J= 4.4, 10.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 5H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.42 (s, 5H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H)。亦得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氧基-2-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(38.0 mg，27%)。MS (ESI)： m/z913.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.90 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.41 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.42 - 5.18 (m, 1H), 5.07 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 5H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.42 (s, 5H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.37 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H)。以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物123及124所描繪之程序製備：165及166。

例示性化合物 27 之例示性合成： 4-[4-[2-[4-[3-[2,6- 二氟 -3-[[(3R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 磺醯基胺基 ] 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 乙基 ] 哌𠯤 -1- 基 ]-N-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-2- 氟 - 苯甲醯胺

步驟A：4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-氟-苯甲酸甲酯

向2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.70 g，9.88 mmol)於N-甲基吡咯啶酮(25 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(3.48 g，26.9 mmol，4.69 mL)及哌𠯤-1-羧酸三級丁酯鹽酸鹽(2.0 g，8.9 mmol)。將混合物在100℃下攪拌5小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯30:1至5:1)純化，得到呈白色固體之4-(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.84 g，27%)。MS (ESI)： m/z312.2 [M+H] ⁺。步驟B：2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯甲酸甲酯

向4-(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.84 g，2.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸於1,4-二㗁烷(20 mL)中。將混合物在30℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由用乙酸乙酯(20 mL)研磨來純化，得到呈白色固體之2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(630 mg)。步驟C：4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯

向2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(146 mg，0.53 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(87 mg，1.06 mmol)以將pH調節至約8。將混合物在25℃下攪拌10分鐘，隨後添加(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(2-側氧基乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(260 mg，0.48 mmol)於二氯甲烷(3 mL)，將混合物在25℃下攪拌5分鐘。添加乙酸(64 mg，1.0 mmol)以調節pH約5.0。將混合物在25℃下攪拌15分鐘。隨後逐份添加氰基硼氫化鈉67 mg，1.06 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘。反應混合物用水(40 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25 mL)及四氫呋喃(2×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，27%至47%乙腈:(0.1% 三氟乙酸於水中))純化，得到呈白色固體之4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(260 mg，55%)。步驟D：4, 4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸

向4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽(260 mg，0.29 mmol)於四氫呋喃(4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(47 mg，1.1 mmol)及甲醇(3 mL)。將混合物在45℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且殘餘物用水(10 mL)稀釋，隨後用鹽酸水溶液(2 M)酸化至pH 5-6。隨後混合物用乙酸乙酯(2×25 mL)及四氫呋喃(30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈淡紅色固體之4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸(260 mg)。MS (ESI)： m/z750.8 [M+H] ⁺。步驟E：4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-氟-苯甲醯胺

向4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯甲酸(130 mg，0.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加羥基苯并三唑(35 mg，0.26 mmol)及4-甲基𠰌啉(53 mg，0.52 mmol)至pH約8，且隨後添加1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(50 mg，0.26 mmol)及(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(42 mg，0.26 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，18%至48%乙腈:(0.1% 三氟乙酸於水中)純化，得到呈灰白色固體之4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-2-氟-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(82.5 mg，47%)。MS (ESI)： m/z862.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.85 (s, 2H), 8.79 - 8.54 (m, 2H), 8.13 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 3H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 4H)。以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物27所描繪之程序製備：28、29、30、31、33、37、48、194、196、197、339、340、341、342、343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、358、359、360、361、362及363。

例示性化合物 90 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 ]-2- 羥基 - 丙基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙醛

在0 ℃下向(2R)-3-(4-溴苯基)丙烷-1,2-二醇(500 mg，2.16 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)中之溶液中添加溴化鉀(257 mg，2.16 mmol)、2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(17 mg，0.10 mmol)及次氯酸鈉(161 mg，2.16 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物藉由在0℃下添加5 mL飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅，且隨後用水(50 mL)稀釋且用四氫呋喃(2×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙醛(420 mg)。步驟B：3-[5-[4-[(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-(1-側氧基-5-哌𠯤-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(668 mg，1.83 mmol)於甲醇(5 mL)及二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(300 mg，3.67 mmol)，將混合物在30℃下攪拌15分鐘，隨後添加(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙醛(420 mg，1.83 mmol)且在30℃下再攪拌15分鐘，隨後添加氰基硼氫化鈉(230 mg，3.67 mmol)。將混合物在30℃下攪拌30分鐘。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之3-[5-[4-[(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(589 mg，56%)。MS (ESI)： m/z541.1 [M+H] ⁺。步驟C：3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

向3-[5-[4-[(2R)-3-(4-溴苯基)-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，0.36 mmol)及3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(277 mg，0.36 mmol)於水(0.5 mL)及1,4-二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (24 mg，0.03 mmol)及碳酸鉀(102 mg，0.73 mmol)。將混合物在100℃下攪拌1小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶- 1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(490 mg)。MS (ESI)： m/z984.9 [M-100+H] ⁺。步驟D：(3R)-N-[3-[5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶- 1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(490 mg，0.45 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.31 g，20.26 mmol，1.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌2小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，16至46%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[(2R)-3-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(81.3 mg，18%)。MS (ESI)： m/z443.1 [M/2+H]+； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ13.01 - 12.91 (m, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.13 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.95 (td, J= 4.8, 5.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 5H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 5H), 2.37 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H)。以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物90所描繪之程序製備：98。

例示性化合物 105 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-3- 羥基 - 丙基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(12.79 g，41.53 mmol)於二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(26.84 g，207.65 mmol，36.17 mL)及(4S)-4,5-二胺基-5-側氧基-戊酸三級丁酯(9.24 g，45.68 mmol)。將混合物在50℃下攪拌2小時。隨後在100℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL×4)萃取。經合併有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至50%乙酸乙酯:石油醚)純化，且產物用1:1石油醚:乙酸乙酯在25 ℃下濕磨20分鐘，得到呈白色固體之(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(12.47 g，75%)。MS (ESI)： m/z343.2 [M-57+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.32 (s, 9H)。步驟B：(4S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-乙烯基-異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯

向(4S)-5-胺基-4-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(8 g，20.14 mmol)於1,4-二㗁烷(120 mL)及水(15 mL)中之溶液中添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.47 g，2.01 mmol)、碳酸鉀(8.35 g，60.41 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(5.39 g，40.2 mmol)。將混合物在70℃下攪拌12小時。反應混合物用水(300 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10:1至3:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之(4S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-乙烯基-異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯(5.5 g，79%)。MS (ESI)： m/z289.1 [M+-57+H] ⁺。步驟C：(4S)-5-胺基-4-[5-(1,2-二羥基乙基)- 1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯

在0 ℃下向4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(5.10 g，43.5 mmol，4.60 mL)及四氧化鋨(184 mg，0.72 mmol)於水(30 mL)、丙酮(12 mL)及三級丁醇(6 mL)中之溶液中添加(4S)-5-胺基-5-側氧基-4-(1-側氧基-5-乙烯基-異吲哚啉-2-基)戊酸三級丁酯(5.0 g，14 mmol)於丙酮(30 mL)及二氯甲烷(100 mL)。將混合物在0℃下攪拌2小時。反應物藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL)淬滅，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取且合併有機相且依序用水(3×200 mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(4S)-5-胺基-4-[5-(1,2-二羥基乙基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.6 g，83%)。步驟D：(4S)-5-胺基-4-(5-甲醯基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯

向(4S)-5-胺基-4-[5-(1,2-二羥基乙基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.6 g，12.16 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加高碘酸鈉(3.90 g，18.2 mmol)於水(50 mL)。將混合物在25℃下攪拌5分鐘。反應混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機相用硫代硫酸鈉飽和水溶液(80 mL)及鹽水(12×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至3%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(4S)-5-胺基-4-(5-甲醯基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.1 g，97%)。步驟E：(4S)-5-胺基-4-[5-(1-羥基丁- 3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯

在-70 ℃下向(4S)-5-胺基-4-(5-甲醯基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.1 g，11.84 mmol)及烯丙基三氟　酸鉀(5.25 g，35.5 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中逐滴添加三氟化硼醚溶液(5.04 g，35.5 mmol，4.38 mL)。將混合物在-70℃下攪拌45分鐘。在-70℃下混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅。反應混合物用水(300 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×150 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(4S)-5-胺基-4-[5-(1-羥基丁-3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.1 g，85%)。MS (ESI)： m/z333.1 [M-57+H] ⁺。步驟F：(3S)-3-[5-(1-羥基丁-3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉- 2-基]哌啶-2,6-二酮

向(4S)-5-胺基-4-[5-(1-羥基丁-3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉- 2-基]-5-側氧基-戊酸三級丁酯(4.1 g，10.55 mmol)於乙腈(80 mL)中之溶液中添加苯磺酸(3.34 g，21.1 mmol)。將混合物在80℃下攪拌12小時。在20℃下混合物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)淬滅。反應混合物用水(150 mL)稀釋且用3:1乙酸乙酯:四氫呋喃(3×80 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×210 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(3S)-3-[5-(1-羥基丁-3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(2.6 g，78%)。MS (ESI)： m/z315.2 [M+H] ⁺。步驟G：(3S)-3-[5-[1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向(3S)-3-[5-(1-羥基丁-3-烯基)-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.6 g，5.0 mmol)於二氯甲烷(80 mL)中之溶液中添加咪唑(1.73 g，25.4 mmol)及三級丁基二甲基矽烷氯(3.45 g，22.9 mmol)。將混合物在30℃下攪拌4小時。反應混合物用水(120 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×80 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至3%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(3S)-3-[5-[1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.8 g，4.12 mmol，80%，98%純度)。MS (ESI)： m/z429.4 [M+H] ⁺。步驟H：(3S)-3-[5-[(1S)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

(3S)-3-[5-[1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(1 g，2.33 mmol)藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AS-H，25% (0.1%氨水:甲醇))分離且進一步藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AD-H，20% (0.1%氨水:異丙醇))分離，得到呈白色固體之(3S)-3-[5-[(1S)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，97%)及呈白色固體之(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，97%)。步驟I：(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基- 3,4-二羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(410 mg，3.50 mmol)及四氧化鋨(15 mg，0.05 mmol)於水(10 mL)、丙酮(8 mL)及三級丁醇(4 mL)中之溶液中添加(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基丁-3-烯基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.17 mmol)於二氯甲烷(30 mL)及丙酮(9 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。反應物藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)淬滅，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取且合併有機相，且依序用水(3×30 mL)、飽和氯化鈉水溶液(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至5%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3,4-二羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(450 mg，83%)。 MS (ESI)： m/z463.1 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.27 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 5.26 (t, J=4.4 Hz, 1H), 5.24 - 5.19 (m, 1H), 5.04 (dd, J=5.2, 8.4 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 0.10 (d, J=10.4 Hz, 3H), -0.06 - -0.18 (m, 3H)。步驟J：(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)- 2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醛

向(3S)-3-[5-[(1R)-1-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3,4-二羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(450 mg，0.97 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加高碘酸鈉(312 mg，1.46 mmol)於水(2.5 mL)。將混合物在25℃下攪拌10分鐘。反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取。經合併有機相用硫代硫酸鈉飽和水溶液(10 mL)、鹽水(2×10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至3%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醛(390 mg，89%)。MS (ESI)： m/z431.1 [M+H] ⁺。步驟K：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[3-[5-[4-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(300 mg，0.46 mmol)於甲醇(6 mL)及二氯甲烷 (2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(76 mg，0.94 mmol)。將混合物在30℃下攪拌10分鐘。添加(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙醛(201 mg，0.46 mmol)及乙酸(56 mg，0.93 mmol)，隨後將混合物在30℃下攪拌20分鐘。將氰基硼氫化鈉(58 mg，0.93 mmol)添加至混合物中且在30℃下攪拌1小時。反應物用水(15 mL)稀釋且用3:1乙酸乙酯:四氫呋喃(3×15 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至10%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(300 mg，63%)。MS (ESI)： m/z1011.1 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基- 3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基-3-[2-[(3S)- 2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(300 mg，0.29 mmol)於二氯甲烷 (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。將混合物在30℃下攪拌20小時。乾燥混合物且殘餘物用水(5 ml)稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH為7-8。混合物用二氯甲烷 (2×5 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×5 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-3-羥基-丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(111.8 mg，38%)。MS (ESI)： m/z897.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.21 (m, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.38 ( m, 4H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 2H)。

以下例示性化合物可藉由類似於例示性化合物105所描繪之程序製備：61及106。

例示性化合物 74 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[(2S)-3-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 羥基 - 丙基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：4-溴-2-碘-苯甲酸甲酯

向4-溴-2-碘-苯甲酸(24.55 g，75.10 mmol)於甲醇(151 mL)中添加濃硫酸(44.19 g，450.58 mmol，24 mL)，且將反應混合物在80 ℃下攪拌90分鐘。將反應混合物倒入至冰水(200 ml)上，添加碳酸氫鈉，直至pH值為8，且反應混合物用乙酸乙酯(2×200 ml)萃取。有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黑色-棕色油狀物之4-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(25 g，97%)。步驟B：4-溴-2-氰基-苯甲酸甲酯

向4-溴-2-碘-苯甲酸甲酯(25 g，73 mmol)及氰化銅(I) (6.57 g，73.3 mmol)中之混合物中添加1-甲基-2-吡咯啶酮(250 mL)，且將混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻反應混合物，添加飽和氯化銨水溶液及氨水(1:1，400 mL)之溶液，且混合物用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液及氨水之溶液(v: v=1:1，200 mL)、飽和氯化銨水溶液(2×100 mL)及鹽水(2×200 ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，且蒸發溶劑。固體用50:1石油醚:乙酸乙酯濕磨且過濾固體，得到呈棕色固體之4-溴-2-氰基-苯甲酸甲酯(12.9 g，73%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)。步驟C：4-烯丙基-2-氰基-苯甲酸甲酯

將烯丙基(三丁基)錫烷(13.05 g，39.41 mmol，12 mL)、4-溴-2-氰基-苯甲酸甲酯(8.6 g，35 mmol)、氟化銫(11.97 g，78.82 mmol)、2-(二環己基膦)-2',4',6'-參-異-丙基-1,1'-聯苯基(1.88 g，3.94 mmol)及預先研磨之乙酸鈀(804 mg，3.58 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(36 mL)中脫氣，且隨後加熱至80℃持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，經由用乙酸乙酯(200 ml)溶離之矽膠墊過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(0至6%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈紅色油狀物之4-烯丙基-2-氰基-苯甲酸甲酯(6.2 g，86%)。MS (ESI)： m/z202.5 [M+H] ⁺。步驟D：2-氰基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)苯甲酸甲酯

在0 ℃下一次性向4-烯丙基-2-氰基-苯甲酸甲酯(6.2 g，30 mmol)於二氯甲烷(150 mL)中之混合物中添加3-氯過苯甲酸(7.51 g，36.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將亞硫酸鈉飽和水溶液(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用二氯甲烷(3×70 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×70 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析(15至30%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈無色油狀物之2-氰基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)苯甲酸甲酯(3.2 g，47%)。MS (ESI)： m/z218.6 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.18 (dtd, J= 2.4, 4.0, 6.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.49 (m, 1H)。步驟E：4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-氰基-苯甲酸甲酯

將含2-氰基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)苯甲酸甲酯(3.0 g，13 mmol)、1-(4-溴苯基)哌𠯤(3.33 g，13.8 mmol)及二異丙基乙胺(3.93 g，30.3 mmol，5.3 mL)之二甲基乙醯胺(14 mL)在130℃下在微波下加熱1小時。將水(100 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。油狀物藉由急驟矽膠管柱層析(10至70%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈淡黃色固體之4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(3.5 g，47%)。MS (ESI)： m/z458.3 [M+H] ⁺。步驟F：4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

在25 ℃下向4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(3.5 g，6.5 mmol)於吡啶(20 mL)中之混合物中一次性添加雷尼鎳(558 mg，6.52 mmol)。隨後添加含磷酸二氫鈉水合物(3.60 g，26.0 mmol)之水(5 mL)及乙酸(10 mL)。將混合物在50℃下攪拌1小時。將二氯甲烷(50 mL)添加至溶液中。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100 mL)、鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠管柱層析(10至60%乙酸乙酯:石油醚)且隨後製備型薄層層析(1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色油狀物之4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(1.6 g，51%)。MS (ESI)： m/z463.3 [M+H] ⁺。步驟G：3-[5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(571 mg，3.47 mmol)於甲醇(10 mL)中之懸浮液中添加乙酸鈉(569 mg，6.94 mmol)，將混合物在25 ℃下攪拌10分鐘，隨後添加4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(1.6 g，3.47 mmol)於二氯乙烷(10 mL)中之溶液，接著添加乙酸(416 mg，6.94 mmol)。將混合物在25 ℃下再攪拌20分鐘，且隨後添加氰基硼氫化鈉(654 mg，10.4 mmol)。隨後將所得混合物在35 ℃下攪拌14.5小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)添加至混合物中。水相及固體用二氯甲烷(2×100 mL)萃取。濃縮經合併有機相及白色固體。用乙酸乙酯(30 mL)濕磨殘餘物。藉由過濾收集固體且濃縮，得到呈白色固體之3-[5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-1-側氧基-異吲哚啉- 2-基]哌啶-2,6-二酮(1.4 g，74%)。MS (ESI)： m/z543.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ10.98 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 2H), 3.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 2.39 (dd, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.99 (dd, J= 5.2, 7.2 Hz, 1H)。步驟H：3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

將3-[5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-2-羥基-丙基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(680 mg，1.26 mmol)、3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.04 g，1.38 mmol)、碳酸鈉(200 mg，1.88 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (82 mg，0.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)及水(2 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在90 ℃下攪拌3小時。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.3 g)。MS (ESI)： m/z984.8 [M-100+H] ⁺。步驟I：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

在25 ℃下在氮氣氛圍下向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基- 胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.3 g，1.2 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之混合物中一次性添加三氟乙烷酸(5.46 g，47.9 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調節至8-9。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用1:1四氫呋喃:乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至13%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈棕色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(500 mg，46%)。MS (ESI)： m/z884.9 [M+H] ⁺。步驟J：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[(2S)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[3-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(700 mg，0.79 mmol)藉由對掌性SFC (REGIS (R,R)WHELK-O1，60至70% 0.1%氨水:異丙醇)純化。溶液用甲酸酸化且濃縮。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調節至9。水相用1:1乙酸乙酯:四氫呋喃(2×40 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由連續製備型HPLC (UniSil 3-100 C18 UItra，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))及對掌性SFC (REGIS (S,S) WHELK-O1，60% 0.1%氨水:異丙醇)進一步純化。所得溶液用甲酸酸化且濃縮。添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調節至9。水相用1:1乙酸乙酯:四氫呋喃(2×40 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Shim-pack C18，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))進一步純化，得到(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[(2S)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丙基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(36.2 mg，20%)。MS (ESI)： m/z885.2 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.32 - 9.44 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 16.4 Hz, 4H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 2H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 4.8 Hz, 5H), 3.08 - 2.82 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 7.6, 13.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 5H), 2.55 (s, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H)。

以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物74所描繪之程序製備：73、75、82、107、108、109、116、128、129、130、170、171及32。

例示性化合物 79 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[1-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )- 7- 甲氧基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：4-(1-苯甲氧羰基氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

向哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.0 g，10 mmol)及3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(2.20 g，10.7 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三乙胺 (2.17 g，21.4 mmol)。將混合物在20 ℃下攪拌30分鐘。隨後將三乙醯氧基硼氫化鈉(4.55 g，21.4 mmol)添加至混合物中。將混合物在20 ℃下攪拌2 h。混合物用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi Max-RP，20至50%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之4-(1-苯甲氧羰基氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.7 g，66%)。MS (ESI)： m/z376.2 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.94 - 3.86(m, 2H), 3.45 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.29 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H)。步驟B：4-(氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

在氮氣下向4-(1-苯甲氧羰基氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.7 g，7.1 mmol)於甲醇(30 mL)及四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加10% 鈀/活性碳 (270 mg，7.19 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣沖洗若干次。將混合物在氫氣下(50 psi)在30 ℃下攪拌12小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到呈棕色油狀物之4-(氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.6 g，92%)。步驟C：4-[1-(3-氰基-5-甲氧基-4- 甲氧基羰基-苯基)氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

在氮氣氛圍下向2-氰基-6-甲氧基-4-(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基磺醯氧基)苯甲酸甲酯(3.24 g，6.63 mmol)及4-(氮雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.6 g，6.6 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加甲磺酸根基(2-二環己基膦-2,4,6-參-異-丙基-1,1-聯苯基)(2-胺基-1,1-聯苯基-2-基)鈀(II) (561 mg，0.66 mmol)及碳酸銫 (4.32 g，13.2 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(1:0至5:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之4-[1-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.2 g，72%)。MS (ESI)： m/z375.1 [M-56+1] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 6.29 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.05 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 2.37 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 1.47 (s, 9H)。步驟D：4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-甲醯基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯

向4-[1-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(2.2 g，5.11 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(15.40 g，135.0 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。濃縮混合物。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi Max- RP，10至40%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之2-氰基-6-甲氧基-4-(3-哌𠯤-1-基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯甲酸鹽(1.5 g，77%)。MS (ESI)： m/z331.2 [M+H] ⁺； ¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 8.59 - 8.43 (m, 2H), 6.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H)。步驟E：4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-氰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯

向2-氰基-6-甲氧基-4-(3-哌𠯤-1-基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯甲酸鹽(600 mg，1.59 mmol)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 (881 mg，6.38 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌30分鐘。隨後將1,4-二溴苯(1.13 g，4.78 mmol)、碘化亞銅(60 mg，0.32 mmol)及2-(2,6-二甲苯胺基)-2-側氧基-乙酸(123 mg，0.64 mmol)添加至混合物中。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。混合物用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(1:0至1:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-氰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(550 mg，71%)。MS (ESI)： m/z487.1 [M+H] ⁺。步驟F：4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯

向4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-氰基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(500 mg，1.03 mmol)於吡啶中之溶液中添加雷尼鎳(44 mg，0.51 mmol)。隨後將乙酸(10 mL)及磷酸二氫鈉水合物(710 mg，5.15 mmol)於水(5 mL)添加至混合物中。將混合物在50 ℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)、0.5 M硫酸水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10:1至2:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈黃色油狀物之4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(270 mg，53%)。MS (ESI)： m/z488.1 [M+H] ⁺。步驟 G ： 3-[5-[3-[4-(4- 溴苯基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 側氧基 - 異吲哚啉 -2- 基 ] 哌啶 -2,6- 二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(109 mg，0.66 mmol)於二氯甲烷(3 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(90 mg，1.1 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌0.5 h。隨後將4-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-6-甲氧基-苯甲酸甲酯(270 mg，0.55 mmol)及乙酸(66 mg，1.11 mmol)添加至混合物中。將混合物在25 ℃下攪拌30分鐘。隨後將氰基硼氫化鈉 (69 mg，1.11 mmol)添加至混合物中。將混合物在35 ℃下攪拌1小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×15 mL)萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:0至30:1甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之3-[5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(130 mg，41%)。MS (ESI)： m/z568.4 [M+H] ⁺。步驟H：3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

向3-[5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]氮雜環丁烷-1-基]-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.17 mmol)及3-[3- [三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(138 mg，0.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (6 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(37 mg，0.35 mmol)及二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (11 mg，0.02 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌3小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用四氫呋喃(4×20 mL)萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由管柱層析(0:1至1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈棕色固體之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(75 mg，38%)。MS (ESI)： m/z506.9 [(M-100)/2+H] ⁺。步驟I：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)- 7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(100 mg，0.09 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(770 mg，6.75 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈灰白色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[1-[2-(2,6-二側氧基- 3-哌啶基)-7-甲氧基-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(21.9 mg，23%)。MS (ESI)： m/z912.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.19 - 12.63 (m, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 1H), 8.60 - 8.46 (m, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.09 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.38 - 3.37 (m, 2H), 3.27 (s, 4H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.54 (d, J= 2.0 Hz, 4H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H)。

例示性化合物 115 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[6-[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 嘧啶 -4- 基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：3-[5-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-(1-側氧基-5-哌𠯤-1-基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(0.20 g，0.55 mmol)於二甲亞碸 (4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(212 mg，1.64 mmol，0.3 mL)及4,6-二氯嘧啶(90 mg，0.60 mmol)。將混合物在110 ℃下攪拌3小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×30 mL)及四氫呋喃(30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×35 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至8%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之3-[5-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉- 2-基]哌啶-2,6-二酮(226 mg，92%)。MS (ESI)： m/z441.2 [M+H] ⁺。步驟B：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[6-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]嘧啶-4-基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-[5-[4-(6-氯嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(0.15 g，0.34 mmol)於二甲亞碸(4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(132 mg，1.02 mmol，0.2 mL)及(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4-哌𠯤-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(199 mg，0.34 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫。添加四氫呋喃(30 mL)及水。水相用乙酸乙酯(25 mL)及四氫呋喃(25 mL)萃取。經合併有機萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，17至47%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化。混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8，且用二氯甲烷(2×40 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (10:1二氯甲烷:甲醇)進一步純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[6-[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌𠯤-1-基]嘧啶-4-基]哌𠯤-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(60.1 mg，17%)。MS (ESI)： m/z989.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.23 - 12.45 (m, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 4H), 7.25 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 4H), 6.07 (s, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.05 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.76 (s, 8H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (d, J= 5.2 Hz, 8H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (dd, J= 4.4, 13.2Hz, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H)。

例示性化合物 119 之例示性合成： 144S (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-1- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 羥基 -1- 哌啶基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：4-亞甲基哌啶

向4-亞甲基哌啶-1-羧酸三級丁酯(5 g，25.35 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(15.40 g，135.0 mmol，10 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈無色油狀物之4-亞甲基哌啶三氟乙酸鹽(5.35 g，100%)。步驟B：1-(4-溴苯基)-4-亞甲基-哌啶

將1,4-二溴苯(5.98 g，25.3 mmol，3.25 mL)、4-亞甲基哌啶三氟乙酸鹽(5.35 g，25.3 mmol)、碳酸鉀(10.50 g，75.99 mmol)、L-脯胺酸(1.17 g，10.1 mmol)及碘化亞銅(964 mg，5.07 mmol)於二甲亞碸(100 mL)之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在氮氣氛圍下在90 ℃下攪拌12小時。MS顯示偵測到所需質量。在25 ℃下藉由氯化銨100 mL淬滅反應混合物，且隨後稀釋，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(石油醚)純化，得到呈黃色固體之1-(4-溴苯基)-4-亞甲基-哌啶(2.8 g，43%)。MS (ESI)： m/z252.1 [M+H] ⁺。步驟C：1-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-醇

向四氧化鋨(141 mg，0.55 mmol)及4-甲基-4-氧離子基-𠰌啉-4-鎓(3.90 g，33 mmol)於水(54 mL)、丙酮(27 mL)及三級丁醇(10.8 mL)中之溶液中添加1-(4-溴苯基)-4-亞甲基-哌啶(2.8 g，11 mmol)於丙酮(54 mL)及二氯甲烷(162 mL)。將混合物在0 ℃下攪拌1小時。反應混合物藉由在25 ℃下添加硫代硫酸鈉(200 mL)淬滅，且隨後用二氯甲烷(3×80 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈灰白色固體之1-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-醇(2 g，6.99 mmol，62%)。步驟D：6-(4-溴苯基)-1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷

向1-(4-溴苯基)-4-(羥基甲基)哌啶-4-ol (1.2 g，4.19 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(705 mg，12.58 mmol)及對甲苯磺醯氯(3.20 g，16.77 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物藉由80 mL水淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(300:1至100:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之6-(4-溴苯基)-1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷(1 g，3.73 mmol，89%)。MS (ESI)： m/z268.1 [M+H] ⁺。步驟E：3-[5-[1-[[1-(4-溴苯基)-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向6-(4-溴苯基)-1-氧雜-6-氮螺[2.5]辛烷(670 mg，2.50 mmol)及3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.0 g，2.7 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(968 mg，7.50 mmol)及碘化鉀(41 mg，2.50 mmol)。將混合物在120 ℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，15至45%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之3-[5-[1-[[1-(4-溴苯基)-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，13%)。MS (ESI)： m/z596.1 [M+H] ⁺。步驟F：3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

將3-[5-[1-[[1-(4-溴苯基)-4-羥基-4-哌啶基]甲基]-4-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，0.33 mmol)、3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(277 mg，0.36 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (11 mg，0.02 mmol)、碳酸鈉(71 mg，0.67 mmol)及水(0.3 mL)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗三次，且隨後將混合物在90 ℃下攪拌3小時。反應混合物在25 ℃下用水(50 mL)淬滅，且隨後用1:1乙酸乙酯:四氫呋喃(3×30 mL)萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(100:1至30:1二氯甲烷:甲醇)純化，得到呈黃色固體之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[4-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(200 mg，0.17 mmol，52%)。MS (ESI)： m/z1039.1 [M+H] ⁺。步驟G：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯(200 mg，0.19 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.54 g，13.5 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌0.5小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，12至42%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-4-羥基-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(27.5 mg，14%)。MS (ESI)： m/z939.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 ( d, J=8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.21 - 3.08 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.38 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.10 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J=5.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 7H), 1.64 - 1.54 (m, 2H)。

例示性化合物 138 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-(4-[6-[(2R)-2-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -3H- 異吲哚 -5- 基 ]-2- 羥基乙基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯

將2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯草酸鹽(3.80 g，13.1 mmol)、4-溴苯基硼酸(5.30 g，26.3 mmol)、乙酸銅(II) (4.80 g，26.4 mmol)、二氯甲烷(150 mL)及三乙胺(8.0 mL，57 mmol)之混合物在室溫下攪拌16小時。過濾出固體。藉由矽膠管柱層析(1:10乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之5.02 g (97%)之6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z354.95 [M+H] ⁺。步驟B：2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷

將6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(4.20 g，11.8 mmol)、二氯甲烷(20 mL)及三氟乙酸(6 mL)之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物。粗產物藉由逆相急驟層析(C18，10%乙腈:(0.05% 三氟乙酸於水中))純化，得到呈白色固體之3.82 g (91%)之2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。MS (ESI)： m/z254.85 [M+H] ⁺。步驟C：3-[5-(1-乙氧基乙烯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

將3-(5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(3.50 g，10.831 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.00 g，22.1 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (2.50 g，2.16 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液在100 ℃下攪拌16小時。濃縮所得混合物。藉由急驟逆相層析(C18，15至45%乙腈:水)純化，得到呈白色固體之1.52 g (45%)之3-[5-(1-乙氧基乙烯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z314.95 [M+H] ⁺。步驟D：3-[5-(2-溴乙醯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

將3-[5-(1-乙氧基乙烯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(5.50 g，17.4 mmol)、THF (100 mL)、水(20 mL)、N-溴代丁二醯亞胺(3.70 g，20.7 mmol)之混合物在0 ℃下攪拌1小時。藉由過濾收集固體。粗產物藉由逆相急驟層析(C18，10%乙腈:水)純化，得到呈白色固體之2.89 g (45%)之3-[5-(2-溴乙醯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z367.10 [M+H] ⁺。步驟E：3-(5-[2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]乙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

將3-[5-(2-溴乙醯基)-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.35 g，3.697 mmol)、二氯甲烷(150 mL)、2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(930.0 mg，2.648 mmol)及二異丙基乙胺(0.25 mL，1.4 mmol)之混合物在40 ℃下攪拌2小時。藉由急驟逆相層析(C18，55%乙腈:水)純化，得到呈黃色固體之515 mg (26%)之3-(5-[2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]乙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z538.90 [M+H] ⁺。步驟F：3-[5-[(1R)-2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-1-羥基乙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

3-(5-[2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]乙醯基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(760.0 mg，1.414 mmol)、二氯甲烷(70 mL)、[N-[(1R,2R)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺醯胺合-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-三甲苯]-釕(350 mg，0.563 mmol)、甲酸(10 mL)及三乙胺(4.00 mL，28.7 mmol)之混合物。所得溶液在40 ℃下攪拌16小時。所得溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。藉由急驟逆相層析(C18，44至54%乙腈:水)純化，得到呈白色固體之420 mg (55%)之3-[5-[(1R)-2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-1-羥基乙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z539.15 [M+H] ⁺。步驟G：(3R)-N-[3-[5-(4-[6-[(2R)-2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[5-[(1R)-2-[6-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-1-羥基乙基]-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(256 mg，0.475 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(400 mg，0.727 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (124 mg，0.190 mmol)、氟化銫(370 mg，2.43 mmol)、1,4-二㗁烷(7 mL)及水(1 mL)之混合物在100 ℃下攪拌2小時。所得溶液用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。藉由急驟逆相層析(C18，40%乙腈:(0.05碳酸氫銨於水中))純化，得到呈黃色固體之50.8 mg (12%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[6-[(2R)-2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z883.40 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.89 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 - 7.50 (m, 6H), 7.26 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.51 (s, 1H),5.37 - 5.12 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.46 (m, 1H),4.33 (m, 1H),3.94 (s, 4H),3.52 (s, 5H),3.49 - 3.39 (m, 3H),2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 3H), 2.39 (m, 4.6 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H)。

例示性化合物 143 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 )-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-4- 哌啶基 ] 甲氧基甲基 ]-1- 哌啶基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲醇

向1,4-二溴苯(10.0 g，42.3 mmol)及4-哌啶基甲醇(5.13 g，44.5 mmol)於二甲亞碸(150 mL)中之溶液中添加碳酸鉀 (17.58 g，127.1 mmol)、碘化亞銅(1.61 g，8.48 mmol)及L-脯胺酸(1.95 g，16.9 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。混合物用水(450 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:0至4:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲醇(4.6 g，40%)。 ¹HNMR(400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.46 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 1.19 (dq, J= 4.0, 12.4 Hz, 2H)。步驟B：4-甲基苯磺酸[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲基酯

向[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲醇(1.35 g，5.00 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(61 mg，0.50 mmol)及三乙胺(1.52 g，14.9 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中逐份添加4-甲基苯磺醯氯(1.43 g，7.50 mmol)。將混合物在25℃下攪拌15小時。將混合物倒入鹽水(100 mL)中且用二氯甲烷(2×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10:1至3:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈灰白色固體之4-甲基苯磺酸[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲基酯(1.5 g，65%)。MS (ESI)： m/z426.2 [M+H] ⁺。步驟C：4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基] 甲氧基甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯

向4-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(913 mg，4.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(226 mg，5.66 mmol)。將混合物在25℃下攪拌30分鐘，隨後添加4-甲基苯磺酸[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲基酯(1.2 g，2.8 mmol)。將所得混合物加熱至80℃持續1小時。將混合物冷卻至室溫，且隨後倒入鹽水(50 mL)中且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×100 mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(10:1至5:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀物之4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲氧基甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(890 mg，45%)。MS (ESI)： m/z467.2 [M+H] ⁺。步驟D：1-(4-溴苯基)-4-(4-哌啶基甲氧基甲基)哌啶

向4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲氧基甲基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1 g，2.14 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加含4 N鹽酸之1,4-二㗁烷(5.0 mL)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。濃縮混合物，得到呈白色固體之1-(4-溴苯基)-4-(4-哌啶基甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(830 mg，96%)。步驟E：4-[4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]-2-氰基-苯甲酸甲酯

向1-(4-溴苯基)-4-(4-哌啶基甲氧基甲基)哌啶鹽酸鹽(830 mg，2.06 mmol)及2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(368 mg，2.06 mmol)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺 (797 mg，6.17 mmol)。將混合物在120℃下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，70至100%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化。隨後將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 8且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之4-[4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(400 mg，36%)。MS (ESI)： m/z526.2 [M+H] ⁺； ¹HNMR(400 MHz, CDCl ₃) δ 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 2.94 (dt, J= 2.0, 12.8 Hz, 2H), 2.70 (dt, J= 2.4, 12.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 4H)。步驟F：2-氰基-4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3- [[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯

向4-[4-[[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]- 2-氰基-苯甲酸甲酯(350 mg，0.66 mmol)及3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)- 3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(499 mg，0.66 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(140 mg，1.33 mmol)及二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (43 mg，0.07 mmol)。將混合物在100 ℃下攪拌12小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，50至80%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化。隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物調節為pH 7且濃縮。隨後混合物用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之2-氰基-4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)- 3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(140 mg，0.16 mmol，24.21%)。MS (ESI)： m/z870.5 [M+H] ⁺。步驟G：4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(140 mg，0.16 mmol)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(6 mg，0.08 mmol)。隨後將乙酸(2 mL)添加至混合物中。隨後將含磷酸二氫鈉水合物(111 mg，0.80 mmol)之水(1 mL)添加至混合物中。將混合物在50 ℃下攪拌12小時。混合物用乙酸乙酯(3×20 mL)洗滌。經合併有機層用鹽水(50 mL)、1 M鹽酸水溶液(30 mL)、鹽水(50 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀物之4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(55 mg，39%)。MS (ESI)： m/z873.4 [M+H] ⁺。步驟H：(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(12 mg，0.07 mmol)於甲醇(1 mL)及二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(10 mg，0.12 mmol)。將混合物在20 ℃下攪拌10分鐘。隨後將4-[4-[[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(55 mg，0.06 mmol)及乙酸(6 mg，0.09 mmol)添加至混合物中。將混合物在20 ℃下攪拌20分鐘。隨後將氰基硼氫化鈉 (6 mg，0.09 mmol)添加至混合物中。將混合物在30 ℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用2:1四氫呋喃:乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經合併有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，40至60%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲氧基甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(19.3 mg，28%)。MS (ESI)： m/z953.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ13.26 - 12.52 (m, 1H), 11.06 - 10.84 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 3H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 4H), 5.38 - 5.17 (m, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.29 - 3.28 (m, 2H), 3.27 - 3.26 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 4H), 2.77 - 2.64 (m, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.70 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 2H)。

例示性化合物 172 或者 173 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-[4-[6- [(2S)-4-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 羥基 - 丁基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺及 (3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-[(3R)-2,6- 二側氧基 -3- 哌啶基 ]-1- 側氧基 - 異吲哚啉 -5- 基 ]-2- 羥基 - 丁基 ]-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟 - 苯基 ]-3- 氟 - 吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：(4S)-4-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷

在5 ℃下向(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛(15 g，115.26 mmol)及1-重氮基-1-二甲氧基磷醯基-丙烷-2-酮(22.14 g，115.26 mmol)於甲醇(600 mL)中之混合物中逐批添加碳酸鉀(31.86 g，230.52 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌12小時。將水(500 ml)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水相用二氯甲烷(2×400 mL)萃取。經合併有機相用鹽水(2×500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。油狀物藉由矽膠管柱層析(1:0至0:1戊烷:二氯甲烷)純化，得到呈無色油狀物之(4S)-4-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(14 g，96%)。步驟B：2-氰基-4-[2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3- 二氧環戊-4-基]乙炔基]苯甲酸甲酯

將4-溴-2-氰基-苯甲酸甲酯(1.90 g，7.93 mmol)、(4S)-4-乙炔基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(3 g，23.78 mmol)、碘化亞銅(151 mg，0.79 mmol)、N,N-二異丙基乙胺 (10.24 g，79.27 mmol，13.81 mL)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (556 mg，0.79 mmol)於四氫呋喃 (30 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在60 ℃下攪拌12小時。添加乙酸乙酯(50 mL)及水(40 mL)，且分離各層。水相用四氫呋喃 (2×40 mL)萃取。經合併有機萃取物用(2×50 mL)洗滌，濃縮。殘餘物藉由管柱層析(20:1至5:1石油醚:乙酸乙酯)純化。殘餘物用6:1石油醚:乙酸乙酯研磨，得到呈黃色固體之2-氰基-4-[2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]乙炔基]苯甲酸甲酯(1.76 g，77%)。MS (ESI)： m/z308.4 [M+23] ⁺； ¹HNMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.57 - 1.40 (m, 6H)。步驟C：2-氰基-4-[2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]乙基]苯甲酸酯

向2-氰基-4-[2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]乙炔基]苯甲酸甲酯(1.76 g，6.17 mmol)於四氫呋喃 (12 mL)及甲醇 (12 mL)中之溶液中添加10% 鈀/活性碳 (0.3 g)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣沖洗若干次。將混合物在氫氣 (15 psi)下在40 ℃下攪拌12小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈無色油狀物之2-氰基-4-[2-[(4S)-2, 2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]乙基]苯甲酸甲酯(1.78 g)。步驟D：2-氰基-4-[(3S)-3, 4-二羥基丁基]苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-[2-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧環戊-4-基]乙基]苯甲酸甲酯(1.78 g，6.15 mmol)於乙腈 (15 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(1.17 g，6.77 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌20小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(8 mL)中，使pH至約7。混合物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，10至30%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之2-氰基-4-[(3S)-3,4-二羥基丁基]苯甲酸甲酯(1.35 g，88%)。MS (ESI)： m/z250.1 [M+H] ⁺。步驟E：2-氰基-4-[(3S)-3-羥基-4-側氧基-丁基]苯甲酸甲酯

在0 ℃下向2-氰基-4-[(3S)-3,4-二羥基丁基]苯甲酸甲酯(1.1 g，4.4 mmol)於二氯甲烷 (46 mL)及碳酸氫鈉水溶液 (23 mL)中之溶液中逐滴添加溴化鉀(525 mg，4.41 mmol)及(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)烴氧基(69 mg，0.44 mmol)，接著添加5%次氯酸鈉水溶液(6.57 g，4.41 mmol，5.4 mL)。在0 ℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物藉由添加硫代硫酸鈉飽和水溶液(30 mL)淬滅，且隨後用水(60 mL)稀釋且用二氯甲烷 (2×50 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-氰基-4-[(3S)-3-羥基-4-側氧基-丁基]苯甲酸甲酯(1.09 g)。步驟F：4-[(3S)- 4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-2-氰基-苯甲酸甲酯

在25 ℃下向2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(781 mg，3.09 mmol)於二氯甲烷 (20 mL)中之溶液中添加三乙胺 (1.78 g，17.6 mmol，2.5 mL)且隨後添加2-氰基-4-[(3S)-3-羥基-4-側氧基-丁基]苯甲酸甲酯(1.09 g，4.41 mmol)。20分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.87 g，8.82 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌40分鐘。添加二氯甲烷 (30 mL)及水(50 mL)且分離各層。水相用二氯甲烷 (40 mL)萃取。經合併有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(50:1至20:1二氯甲烷：甲醇)且隨後製備型HPLC (Welch Ultimate XB-NH ₂、20至60% (0.1%氫氧化銨於乙醇中):庚烷)純化，得到呈黃色固體之4-[(3S)- 4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3] 庚烷-6-基]-3-羥基-丁基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(825 mg，38%)。MS (ESI)： m/z484.4 [M+H] ⁺。步驟G：4-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2, 6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向4-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-2-氰基-苯甲酸甲酯(810 mg，1.67 mmol)於吡啶(12 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(286 mg，3.34 mmol)及乙酸 (4 mL)。隨後在30 ℃下添加磷酸二氫鈉水合物(1.15 g，8.36 mmol)於水(4 mL)。將混合物在30 ℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)。添加乙酸乙酯(40 mL)及水(40 mL)且分離各層。水相用乙酸乙酯(30 mL)萃取。經合併有機萃取物用鹽水(2×40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至7%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之4-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(545 mg，66%)。MS (ESI)： m/z489.2 [M+2H] ⁺。步驟H：3-[5-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(202 mg，1.23 mmol)於甲醇(5 mL)中之懸浮液中添加乙酸鈉(183 mg，2.24 mmol)。將混合物在35 ℃下攪拌10分鐘，隨後添加4-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(545 mg，1.12 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液，接著添加乙酸(335 mg，5.59 mmol)。將混合物在35 ℃下再攪拌50分鐘。隨後添加氰基硼氫化鈉 (210 mg，3.35 mmol)。隨後將所得混合物在35 ℃下再攪拌17小時。反應混合物用水(60 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×40 mL)及四氫呋喃(40 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1:1石油醚:乙酸乙酯濕磨且隨後藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，13至43%乙腈:(0.225%甲酸於水中))進一步純化，得到呈白色固體之3-[5-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(350 mg，50%)。MS (ESI)： m/z567.2 [M+H] ⁺。步驟I：N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯

將3-[5-[(3S)-4-[2-(4-溴苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基]-3-羥基-丁基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮甲酸鹽(230 mg，0.37 mmol)、3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(295 mg，0.39 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (36 mg，0.056 mmol)及氟化銫(227 mg，1.50 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (5 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在80 ℃下攪拌2小時。添加乙酸乙酯(20 mL)、四氫呋喃(30 mL)及水(40 mL)且分離各層。水相用四氫呋喃(30 mL)萃取。經合併有機萃取物用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯(250 mg)。MS (ESI)： m/z1011.9 [M+H] ⁺。步驟J：(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-N-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基甲酸三級丁酯(250 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸 (2.00 mL)。將混合物在25 ℃下攪拌1.5小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。隨後反應混合物用水(30 mL)稀釋且用四氫呋喃(2×40 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(0至10%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4- [6-[(2S)-4-[2- (2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(0.12 g，53%)。MS (ESI)： m/z911.4 [M+H] ⁺。步驟K：(3R)-N-[3-[5-[4-[6- [(2S)-4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺及(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(120 mg，0.13 mmol)藉由SFC (REGIS (R,R) WHELK-O1，60% (0.1%氨水:異丙醇))分離，隨後藉由連續製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，25至55%乙腈:(0.225%甲酸於水中))，隨後SFC (REGIS (R,R) WHELK-O1，60% (0.1%氨水:異丙醇))，隨後製備型HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra，20至40%乙腈:(0.225%甲酸於水中))進一步純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(15.4 mg，23%)。MS (ESI)： m/z911.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 5.10 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.36 (s, 6H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 2.97 - 2.80 (m, 3H), 2.71 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.39 (dd, J= 4.4, 13.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.73 (dd, J= 2.4, 6.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H)。亦得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[6-[(2S)-4-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-2-羥基-丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(16.8 mg，25%)。MS (ESI)： m/z911.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.31 - 12.43 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.37 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.35 (s, 6H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.39 (dd, J= 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.13 - 1.97 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (dd, J= 4.4, 8.8 Hz, 1H)。

例示性化合物 178 之例示性合成： (3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 )-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯

將2-(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯(4.00 g，15.3 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(5.21 g，16.8 mmol)、氟化銫(9.31 g，61.2 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (2.00 g，3.06 mmol)、1,4-二㗁烷(50 mL)及水(8 mL)之混合物在100 ℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，所得溶液用二氯甲烷(3×200 mL)萃取且濃縮有機層。殘餘物用10%乙酸乙酯:石油醚濕磨，得到呈棕色油狀物之5.33 g (96%)之4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z363.18 [M+H] ⁺。步驟B：4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯

將4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(5.33 g，14.6 mmol)、乙醇(150 mL)、鈀/碳(4.50 g，42.2 mmol)之混合物抽空且用氫氣沖洗。反應混合物在室溫下在氫氣球下在室溫下氫化6小時，隨後經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(11.7%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到3.69 g (69%)之呈白色油狀物之4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z365.2 [M+H] ⁺。步驟 C ： 4-[4-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 氟苯基 ] 哌啶 -1- 羧酸三級丁酯

在0 ℃下向4-[4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(3.45 g)、聚丙烯醯胺(570 mg)、THF (120 mL)中之混合物中逐滴添加含1 M t-BuOK之THF (16 mL)。將所得混合物在0 ℃下攪拌2小時，且隨後在室溫下攪拌2小時。反應物隨後藉由添加冰水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經合併有機層用鹽水(500 mL)洗滌且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯:石油醚濕磨，得到呈白色固體之1.37 g (44%)之4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z390.2 [M+H] ⁺。步驟D：3-[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮

將4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(700 mg，1.79 mmol)、二氯甲烷(20 mL)及三氟乙酸(4 mL)之混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物，得到呈黃色固體之820 mg之3-[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽。MS (ESI)： m/z388.14 [M+H] ⁺。步驟E：2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醇

將4-哌啶乙醇(5.00 g，38.6 mmol)、4-溴苯基硼酸(9.33 g，46.4 mmol)及乙酸銅(II)(9.14 g，50.3 mmol)於二氯甲烷(300 mL)及三乙胺(30 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。殘餘物用37.3%乙酸乙酯:石油醚)濕磨，得到呈淡黃色固體之3.8 g (35%)之2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醇。MS (ESI)： m/z283.06 [M+H] ⁺。步驟F：2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醛

將2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醇(450 mg，1.58 mmol)、乙腈(40 mL)及IBX (670 mg，2.39 mmol)之混合物在80 ℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，過濾出固體。藉由矽膠管柱層析(2:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之320 mg (72%)之2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醛。MS (ESI)： m/z281.04 [M+H] ⁺。步驟G：3-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]哌啶-2,6-二酮

將3-[2-氟-4-(哌啶-4-基)環己基]哌啶-2,6-二醇三氟乙酸鹽(820 mg)、二氯甲烷(50 mL)、甲醇(4 mL)及二異丙基乙胺(0.4 mL)之混合物攪拌1小時且隨後添加2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醛(320 mg)。再30分鐘後，添加乙酸(0.1 mL)。先將所得混合物在30 ℃下在油浴中攪拌4小時，再添加氰基硼氫化鈉(210 mg)，將所得溶液在30 ℃下再攪拌14小時。所得溶液用二氯甲烷(3×200 mL)萃取且合併有機層。粗產物藉由逆相急驟層析(C18，0至100%乙腈:(0.05%碳酸氫銨於水中))純化，得到呈黃色固體之450 mg (71%)之3-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z555.19 [M+H] ⁺。步驟H：(3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基]乙基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，0.539 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(445 mg，0.809 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (70 mg，0.107 mmol)、氟化銫(410 mg，2.69 mmol)、1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1.4 mL)之混合物在100 ℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，所得溶液用二氯甲烷(3×100 mL)萃取且合併有機層。藉由矽膠管柱層析(1:17甲醇:二氯甲烷)且隨後藉由急驟逆相層析(C18，0至100%乙腈:(0.05%碳酸氫銨於水中))純化，得到呈黃色固體之54.5 mg (11%)之(3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基]乙基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z899.35 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.87 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 4H), 5.30 (d, J= 13.1Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.80-3.76 (m,2H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.39 - 1.21 (m, 6H), 1.16-1.11 (m, 1H), 0.84-0.82 (m, 1H)。

例示性化合物 186 及 187 之例示性合成： (3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 側氧基 -3H- 異吲哚 -5- 基 ]-3- 羥基丙基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺及 (3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-7- 甲氧基 -1- 側氧基 -3H- 異吲哚 -5- 基 ]-3- 羥基丙基 ] 哌𠯤 -1- 基 ] 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：3-(5-碘-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

將3-(5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.42 mmol)、碘化鈉(466 mg，3.1 mmol)、碘化銅(I) (58.9 mg，0.31 mmol)及(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(88 mg，0.62 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液在125 ℃下攪拌2.5小時。使反應混合物冷卻至25 ℃且隨後濃縮。所得混合物用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集固體且用1:1石油醚:乙酸乙酯(2×30 mL)洗滌，得到呈灰白色固體之421.6 mg (62%)之3-(5-碘-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z401.00 [M+H] ⁺。步驟B：3-[7-甲氧基-1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

將3-(5-碘-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.20 g，5.49 mmol)、乙烯基三氟-λ4-硼烷鉀(960 mg，7.16 mmol)、碳酸鈉(759 mg，7.09 mmol)、乙酸鈀(II) (123 mg，0.548 mmol)、三苯膦(432 mg，1.64 mmol)及THF (120 mL)之混合物在80 ℃下在一氧化碳氛圍(5 atm)下攪拌隔夜。過濾出固體且濃縮所得混合物，得到呈棕色固體之2.7 g (41%)之3-[7-甲氧基-1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z328.95 [M+H] ⁺。步驟C：3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]丙醯基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

將3-[7-甲氧基-1-側氧基-5-(丙-2-烯醯基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(1.22 g，2.60 mmol)、二氯甲烷(80 mL)、1-(4-溴苯基)哌𠯤 (627 mg，2.60 mmol)、三乙胺(789 mg，7.80 mmol)、N,N-二甲基胺基吡啶(64 mg，0.52 mmol)之混合物在室溫下攪拌3小時且隨後濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈棕色固體之586 mg (40%)之3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]丙醯基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z569.15/571.15 [M+H] ⁺。步驟D：3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-1-羥基丙基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮

在-60 ℃下向3-(5-[3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]丙醯基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(330 mg，0.579 mmol)及THF (10 mL)中之混合物中添加(+)-DIP-Cl (3.4 mL，1.7 M於THF中，5.79 mmol)。將反應混合物在-60 ℃下攪拌30分鐘，升溫至20 ℃，且隨後在50 ℃下攪拌隔夜。隨後反應物藉由添加甲醇(10 mL)淬滅且濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)，接著急驟逆相管柱層析(C18，10至70%乙腈:水)純化，得到呈白色固體之131 mg (40%)之3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-1-羥基丙基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮。MS (ESI)： m/z571.20, 573.20 [M+H] ⁺。步驟E：(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[5-[(1R)-3-[4-(4-溴苯基)哌𠯤-1-基]-1-羥基丙基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(170 mg，0.297 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(245.5 mg，0.446 mmol)、氟化銫(226 mg，1.48 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (38.7 mg，0.060 mmol)、1,4-二㗁烷(14 mL)及水(2 mL)之混合物在100 ℃下攪拌2小時。冷卻反應混合物且隨後藉由添加水(100 mL)來淬滅。所得溶液用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，用鹽水(20 mL)洗滌且濃縮。藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈固體之71 mg (26%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z915.35 [M+H] ⁺。步驟F：(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(71 mg)藉由對掌性製備型HPLC (CHIRALPAK IA，70%二氯甲烷)分離，得到呈淡黃色固體之17.9 mg (25%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(絕對立體化學試驗性地指定)。MS (ESI)： m/z915.30 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ + CDCl ₃) δ 12.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 5H), 5.20 (d, J= 13.2Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.67-3.33 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 4H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.35-1.34 (m, 1H), 1.33-1.31(m, 3H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 3H)。亦得到呈淡黃色固體之15.6 mg (22%)之(3R)-N-[3-[5-(4-[4-[(3R)-3-[2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(絕對立體化學試驗性地指定)。MS (ESI)： m/z915.30 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6+CDCl ₃、ppm) δ 12.54 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.57-8.534 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 5H), 5.20 (d, J= 13.2Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.67-3.33 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 6H), 2.30-1.95 (m, 6H) 1.35-1.34 (m, 1H), 1.53-1.41(m, 1H), 1.33-1.31 (m, 1H), 1.01-0.99 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 2H)。

例示性化合物 199 之例示性合成： (3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,4- 二側氧基 -1,3- 二氮雜環己烷 -1- 基 )-3- 氟苯基 ] 哌啶 -1- 基 ] 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ] 苯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 )-2,4- 二氟苯基 ]-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺

步驟A：3-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]丙酸

將4-溴-2-氟苯胺(1 g，5.263 mmol)、丙烯酸(0.4 mL)、乙酸(2 mL)及水(8 mL)之混合物在100 ℃下攪拌6小時。濃縮所得混合物。隨後藉由添加水(100 mL)來淬滅反應物。混合物用二氯甲烷(3×50 mL)萃取且合併水層。用12 M鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至1。所得溶液用二氯甲烷(3×50 mL)萃取且合併有機層且濃縮，得到呈固體之0.536 g (39%)之3-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]丙酸。MS (ESI)： m/z262.05 [M+H] ⁺。步驟B：1-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮

將3-[(4-溴-2-氟苯基)胺基]丙酸(3.60 g，13.7 mmol)、脲(2.07 g，34.4 mmol)及乙酸(36 mL)之混合物在100 ℃下攪拌隔夜。所得溶液用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取且合併有機層。藉由矽膠管柱層析(100%乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之1.74 g (44%)之1-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮。MS (ESI)： m/z286.95 [M+H] ⁺。步驟C：4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯

將1-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(514 mg，1.79 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(830 mg，2.68 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (233 mg，0.358 mmol)、氟化銫(816 mg，5.37 mmol)、1,4-二㗁烷(9 mL)及水(1 mL)之混合物在95 ℃下攪拌1.5小時。濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(5:95甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之550 mg (79%)之4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z334.05 [M+H] ⁺。步驟D：4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯

將4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.08 g，2.77 mmol)、乙酸乙酯(150 mL)、甲醇(30 mL)、鈀/碳(0.30 g，2.8 mmol)之混合物抽空，用氫氣沖洗，且隨後在室溫下在氫氣氣球下氫化16小時。隨後經由矽藻土墊過濾混合物且濃縮，得到呈黃色固體之1 g (92%)之4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯。MS (ESI)： m/z336.20 [M+H] ⁺。步驟E：1-[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮鹽酸鹽

將4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，2.555 mmol)及三氟乙酸(5 mL)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之0.836 g (99 %)之1-[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮鹽酸鹽。步驟F：1-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮

向1-[2-氟-4-(哌啶-4-基)苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮鹽酸鹽(609 mg，0.128 mmol)、2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙醛(552 mg，0.106 mmol)、二異丙基乙胺(4 mL)及甲醇(6 mL)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加乙酸(3 mL)以使pH達至6。隨後，分批添加氰基硼氫化鈉(271 mg)。將所得溶液在35 ℃下攪拌隔夜。混合物用水(3×50 mL)洗滌且隨後濃縮。藉由急驟逆相層析(0至30%乙腈:(碳酸氫銨於水中))純化，得到呈黃色固體之300 mg (27%)之1-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮。MS (ESI)： m/z557.15, 559.15 [M+H] ⁺。步驟G：(3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基]乙基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將1-[4-(1-[2-[1-(4-溴苯基)哌啶-4-基]乙基]哌啶-4-基)-2-氟苯基]-1,3-二氮雜環己烷-2,4-二酮(200 mg，0.359 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(296 mg，0.538 mmol)、二氯[1,1’-雙(二-三級-丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (46.7 mg，0.072 mmol)、氟化銫(163 mg，1.07 mmol)、1,4-二㗁烷(15 mL)及水(2 mL)之混合物在95 ℃下攪拌1.5小時。濃縮所得混合物。藉由急驟逆相層析(C18，0至40%乙腈:(10 mM碳酸銨於水中))純化，得到呈黃色固體之62.6 mg (19 %)之(3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基]乙基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺。MS (ESI)： m/z901.55 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.91 (b, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 7.42 - 7.00 (m, 7H), 5.31 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.49-3.78 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 4H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 4H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.50-1.49 (m, 3H), 1.38 - 1.10 (m, 4H)。

例示性化合物 201 之例示性合成： (3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ] 哌𠯤 -1- 基 } 環丙基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 }-2,4- 二氟苯基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 201)

步驟A：2-溴-4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸甲酯

向4-(二甲氧基甲基)哌啶(44.41 g，278.9 mmol)及2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(50.0 g，214.6 mmol)於二甲亞碸(500 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺 (55.46 g，429.1 mmol)。將反應物在120 ℃下攪拌2小時。混合物用水(1500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1000 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物用1:20乙酸乙酯:石油醚(200 mL)濕磨，得到呈淡黃色固體之2-溴-4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(64 g，79%)。步驟B：4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向2-溴-4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯甲酸甲酯(52 g，140 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (500 mL)中之溶液中添加2-異氰基-2-甲基-丙烷(23.23 g，279.4 mmol)、乙酸鈀(3.14 g，14.0 mmol)、三環己基膦(3.92 g，14.0 mmol)、碳酸鈉(14.81 g，139.7 mmol)及三乙基矽烷(48.73 g，419.1 mmol)。將反應物在65 ℃下攪拌12小時。混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0%至15 %乙酸乙酯:石油醚)純化，接著用1:10乙酸乙酯:石油醚(300 mL)研磨，得到呈淡黃色固體之4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(22 g，49%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 10.74 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 6H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 1.86 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.35 (m, 2H)。步驟C：3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(12.11 g，73.59 mmol)於甲醇(400 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(10.98 g，133.8 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌10分鐘。隨後添加乙酸(40.18 g，669.0 mmol)及4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(21.5 g，66.9 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌20分鐘。隨後將氰基硼氫化鈉(8.41 g，134 mmol)添加至混合物中。將反應物在35 ℃下攪拌11.5小時。將混合物倒入冰水(1000 mL)且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH至8。將混合物在15 ℃下攪拌10分鐘。過濾混合物且濾餅用水(200 mL)及乙腈(2×200 mL)洗滌。濾餅用乙酸乙酯(100 mL)濕磨，得到呈淡黃色固體之3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(20 g，73%)。MS (ESI)： m/z402.2 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 10.93 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.07 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (dq, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (dtd, J= 3.6, 7.6, 15.2 Hz, 1H), 1.70 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.30 (dq, J= 3.6, 12.4 Hz, 2H)。步驟D：(3R)-3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮及(3S)-3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(13 g，32.38 mmol)藉由製備型超臨界流體層析(REGIS (s,s) WHELK-O1，55%異丙醇:CO ₂)分離，得到呈淡黃色固體之(3R)-3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(6 g，92%)及呈淡黃色固體之(3S)-3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(6.2 g，94%)。步驟E：3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向(3S)-3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(6.1 g，15.2 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加三氟乙酸 (27.72 g，243.1 mmol)。將反應物在30 ℃下攪拌1小時且濃縮，得到1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌啶-4-甲醛(5.3 g，98%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟F：(3R)-N-[3-[5-[2-[1-[4-[[1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丙基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[2-(1-哌𠯤-1-基環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽(7.91 g，11.9 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及異丙醇(50 mL)中之溶液中添加4-甲基𠰌啉(45.25 g，447.4 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌10分鐘。隨後將1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]哌啶-4-甲醛(5.3 g，14.9 mmol)添加至混合物中。將混合物在15 ℃下攪拌20分鐘。隨後氰基硼氫化鈉 (1.87 g，29.8 mmol)添加至混合物中。將反應物在15 ℃下攪拌0.5小時。混合物用飽和氯化鈉水溶液(300 mL)稀釋且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。混合物用四氫呋喃(4×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，25%至50%乙腈:(0.225%甲酸於水中))且隨後矽膠管柱層析(0%至8%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[2-[1-[4-[[1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丙基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(4.5 g，30%)。藉由製備型超臨界流體層析(REGIS(S,S)WHELK-O1，60% (0.1% NH ₄OH於異丙醇中):CO ₂)進一步純化，得到呈灰白色固體之(3R)-N-[3-[5-[2-[1-[4-[[1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丙基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(3.9 g，85%)。MS (ESI)： m/z966.3 [M] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.08(s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (dt, J= 6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。

例示性化合物 202 之例示性合成： (3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ] 哌𠯤 -1- 基 } 環丙基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 }-2,4- 二氟苯基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 202)

步驟A：N-(1-氰基環丙基)胺基甲酸苯甲酯

向1-胺基環丙烷甲腈鹽酸鹽(205 g，1.73 moL)及碳酸氫鈉(290 g，3.46 mol)於四氫呋喃(1.5 L)及水(1 L)中之溶液中添加氯甲酸苯甲酯(334 g，1.90 mol)。將反應物在25 ℃下攪拌12小時。混合物用水(1.5 L)稀釋及用乙酸乙酯 (3×1 L)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1:5乙酸乙酯:石油醚研磨，得到呈白色固體之N-(1-氰基環丙基)胺基甲酸苯甲酯(360 g，96%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.50 - 8.27 (m, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 5.26 - 4.89 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H)。步驟B：1-(苯甲氧羰基胺基)環丙烷甲亞胺酸甲酯

將N-(1-氰基環丙基)胺基甲酸苯甲酯(5.0 g，23.1 mmol)於4 M鹽酸於甲醇(50 mL)中之溶液在25 ℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體之1-(苯甲氧羰基胺基)環丙烷甲亞胺酸甲酯鹽酸鹽(6.4 g，97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.83 - 10.85 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 5H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H)。步驟C：N-(1-甲脒基環丙基)胺基甲酸苯甲酯

將氨氣(3.43 g，201 mmol)在-70 ℃下鼓泡至1-(苯甲氧羰基胺基)環丙烷甲亞胺酸甲酯(5.0 g，20.1 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中持續30分鐘。將反應物在25 ℃下攪拌12小時且隨後濃縮，得到呈白色固體之N-(1-甲脒基環丙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(4.8 g，88 %)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ：9.21 - 8.90 (m, 1H), 8.79 - 8.44 (m, 2H), 8.23 - 8.12 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 5H), 5.07 - 5.02 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.37 - 1.30 (m, 2H)。步驟D：N-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯

向N-(1-甲脒基環丙基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(1.0 g，3.71 mmol)及N-甲基𠰌啉(1.02 mL，9.27 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(5 mL)中之溶液中添加[(E)-2-氯-3-(二甲基胺基)丙-2-烯亞基]-二甲胺六氟磷酸鹽(1.36 g，4.45 mmol)。將反應物在75 ℃下攪拌3小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之N-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯(710 mg，63%)。MS (ESI)： m/z304.3 [M+H] ⁺。步驟E：1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙胺

向N-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯(2.0 g，6.58 mmol)於乙酸(10 mL)中之溶液中添加33%溴化氫(1.08 mL，6.58 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌2小時且隨後濃縮。殘餘物用四氫呋喃(50 mL)濕磨，得到呈黃色固體之1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙胺氫溴酸鹽(1.45 g，87%)。MS (ESI)： m/z260.4 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.12 - 9.58 (m, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.57 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.52 (m, 1H)。步驟F：N-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]胺基甲酸苯甲酯

向2,5-二氫吡咯-1-羧酸三級丁酯(75.0 g，443 mmol)、碳酸鉀(153 g，1.11 mol)、甲烷磺醯胺(42 g，443.21 mmol)及四氧化鋨二水合物(16.0 g，44.3 mmol)於三級丁醇(900 mL)及水(750 mL)中之溶液中添加六氰亞鐵酸鉀(364 g，1.11 mol)。將反應物在25 ℃下攪拌12小時。混合物用水(1.5 L)稀釋且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈白色固體之3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(65 g，72%)。步驟G：N,N-雙(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯

向3,4-二羥基吡咯啶-1-羧酸三級丁酯(45.0 g，221 mmol)於四氫呋喃(400 mL)及水(80 mL)中之溶液中添加高碘酸鈉(71.04 g，332.1 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌12小時。反應混合物藉由在20 ℃下添加亞硫酸鈉飽和水溶液(1000 mL)淬滅，且隨後用乙酸乙酯(3 x 1000 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1000 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀物之N,N-雙(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(32 g，71%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟H：4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

向1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙胺氫溴酸鹽(32.0 g，127 mmol)、乙酸鈉(31.44 g，383.2 mmol)及N,N-雙(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯(28.27 g，140.5 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(16.05 g，255.5 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌2小時。反應混合物用水(1L)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×800 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:2乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(25 g，57%)。MS (ESI)： m/z339.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.79 (s, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.34 - 1.30 (m, 2H), 1.16 - 1.12 (m, 2H)。步驟I：(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮

向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-(2,6-二氟-3-硝基-苯基)甲酮(37 g，96.83 mmol)、12 M鹽酸水溶液(8.07 mL)及氯化銨(15.54 g，290.5 mmol)於乙醇(1 L)及四氫呋喃(1 L)中之溶液中添加鐵粉(27.04 g，484.2 mmol)。將反應物在40 ℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×800 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(28 g，82%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z382.1 [M+H] ⁺。步驟J：(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1- (2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮

向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(26.0 g，73.8 mmol)、二甲基胺基吡啶(9.0 g，73.8 mmol)及三乙胺(30.83 mL，221.5 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之經冷卻(0 ℃)溶液中添加2,6-二氯苯甲醯氯(10.6 mL，73.8 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌1小時。反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×800 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(30 g，77%)。MS (ESI)： m/z525.8 [M+H] ⁺。步驟K：(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(10.0 g，19.0 mmol)及三乙胺(15.90 mL，114.3 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經冷卻(-50 ℃)溶液中添加硫醯氯(4.57 mL，45.7 mmol)且攪拌反應物0.5小時。在-50 ℃下添加(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(4.78 g，38.1 mmol)及三乙胺(26.51 mL，190.4 mmol)且攪拌反應物0.5小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:0乙酸乙酯:石油醚純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(10 g，77%)。MS (ESI)： m/z677.0 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(80.0 g，118 mmol)於甲醇(250 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨水溶液(250 mL，1.62 mol)。將反應物在25 ℃下攪拌1小時。用1 M鹽酸將pH調節至7，且混合物用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)濕磨，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(48 g，80%)。MS (ESI)： m/z505.1 [M+H] ⁺。步驟M：5-溴-3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

向(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(38.0 g，75.5 mmol)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(1.84 g，15.1 mmol)、三乙胺(63.05 mL，453.0 mmol)及二碳酸二三級丁酯(65.91 g，302.0 mmol)。將反應物在40 ℃下攪拌12小時。反應混合物用水(1 L)稀釋且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×2 L)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物用石油醚(500 mL)濕磨，得到呈黃色固體之5-溴-3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(43 g，80 %)。MS (ESI)： m/z705.1 [M+H] ⁺。步驟N：3-[3-[三級丁氧基羰基- [(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

將5-溴-3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(10.0 g，14.2 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(3.79 g，14.9 mmol)、乙酸鉀(2.79 g，28.4 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.04 g，1.42 mmol)於1,4-二㗁烷(150 mL)中脫氣且隨後加熱至85 ℃持續2小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈棕色油狀物之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(10 g，93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z751.1 [M+H] ⁺。步驟O：3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[1-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)環丙基]嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯

向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(10 g，13.32 mmol)、4-[1-(5-氯嘧啶-2-基)環丙基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(4.51 g，13.32 mmol)及碳酸鈉(2.82 g，26.65 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (868 mg，1.33 mmol)。將反應物在90 ℃下攪拌12小時且隨後濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:100至1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[1-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)環丙基]嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(7.0 g，56%)。MS (ESI)： m/z827.1 [M-100] ⁺。步驟P：(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[2-(1-哌𠯤-1-基環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向3-[3-[三級丁氧基羰基-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基-胺基]-2,6-二氟-苯甲醯基]-5-[2-[1-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)環丙基]嘧啶-5-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸三級丁酯(15 g，16.18 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加4.0 M鹽酸於1,4-二㗁烷(150 mL)中。將反應物在25 ℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體之(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[2-(1-哌𠯤-1-基環丙基)嘧啶-5-基] -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽(10 g，93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z627.2 [M+H] ⁺。步驟Q：氮雜環丁烷-3-基甲醇

向3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(28.0 g，149.5 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中添加4 M鹽酸於1,4-二㗁烷(250 mL)中。將反應物在15 ℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈白色油狀物之氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽(54 g，97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟R：2-氰基-4-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯

向氮雜環丁烷-3-基甲醇鹽酸鹽(18.0 g，145.7 mmol)於二甲亞碸(300 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(126.85 mL，728.27 mmo)。將混合物在15 ℃下攪拌0.5小時。隨後添加2-氰基-4-氟-苯甲酸甲酯(20.87 g，116.5 mmol)且將反應物在120 ℃下攪拌11.5小時。混合物用水(2000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(5×1000 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×2000 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1:2乙酸乙酯:石油醚(300 mL)濕磨，得到呈淡黃色固體之2-氰基-4-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(60 g，55%)。MS (ESI)： m/z247.2 [M+H] ⁺。步驟S：2-氰基-4-(3-甲醯基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯

在-70 ℃下向乙二醯氯(53.32 mL，609.1 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液中逐滴添加二甲亞碸(63.46 mL，812.2 mmol)於二氯甲烷(100 mL)。將混合物在-70 ℃下攪拌1小時。隨後逐滴添加2-氰基-4-[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(50.0 g，203.0 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中。將反應物在-70 ℃下攪拌2小時。隨後逐滴添加三乙胺(226 mL，1.62 mol)。使反應物升溫至20 ℃且攪拌1小時。混合物用水(1500 mL)稀釋且用二氯甲烷(2×500 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×1000 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-氰基-4-(3-甲醯基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(45 g，91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z245.5 [M+H] ⁺。步驟T：2-氰基-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-(3-甲醯基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸甲酯(45.0 g，184 mmol)於甲醇(200 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(3.17 g，18.4 mmol)及三甲氧基甲烷(101 mL，921 mmol)。將反應物在15 ℃下攪拌12小時。混合物用水(500 mL)稀釋且用乙酸乙酯(4×300 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×1000 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用1:5乙酸乙酯:石油醚(200 mL)濕磨且隨後藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，30%至60%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈淡黃色固體之2-氰基-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(40 g，74%)。MS (ESI)： m/z291.2[M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 5H), 3.30 (s, 6H), 3.08 - 2.98 (m, 1H)。步驟U：4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向2-氰基-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(3.0 g，10.3 mmol)於吡啶(60 mL)中之溶液中添加雷尼鎳(2.0 g，23.3 mmol)、乙酸(30 mL)及磷酸二氫鈉水合物(14.26 g，103.3 mmol)於水(15 mL)。將反應物在50 ℃下攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯(2×100 mL)洗滌。混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)、2 M硫酸水溶液(2×100 mL)、飽和氯化鈉水溶液(100 mL)、飽和碳酸氫鈉 (100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0%至10 %乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(5.2 g，57%)。MS (ESI)： m/z294.2 [M+H] ⁺。步驟V：3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(3.21 g，19.5 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(2.91 g，35.5 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌10分鐘。隨後將乙酸(10.14 mL，177.3 mmol)及4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(5.2 g，17.7 mmol)添加至混合物中。將混合物在15 ℃下攪拌20分鐘。隨後添加氰基硼氫化鈉(2.23 g，35.5 mmol)且將反應物在35 ℃下攪拌11小時。將混合物倒入冰水(100 mL)且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。將混合物在15 ℃下攪拌10分鐘。過濾混合物且濾餅用水(20 mL)及乙腈(2×20 mL)洗滌。濾餅用乙酸乙酯(20 mL)研磨，得到呈白色固體之3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(5.4 g，79%)。MS (ESI)： m/z374.1 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.93 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.35 (dq, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H)。步驟W：1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛及1-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛

3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(5.6 g，15.00 mmol)藉由超臨界流體層析(Chiralcel OJ-3，5至40% (0.05%二乙胺於異丙醇中):CO ₂，100巴)分離，得到呈白色固體之(3R)-3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(2.3 g，82%)及呈白色固體之(3S)-3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(2.2 g，78%)。步驟X：1-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛

向(3S)-3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(2.70 g，7.23 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(20.00 mL，270.1 mmol)。將反應物在40 ℃下攪拌2小時。用N-甲基𠰌啉將pH調節至7。得到呈黃色油狀物之1-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛(2.3 g，97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟Y：(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[2-(1-哌𠯤-1-基環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺鹽酸鹽(3.96 g，5.97 mmol)及N-甲基𠰌啉(710 mg，7.03 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加1-[2-[(3R)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛(2.30 g，7.03 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌0.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.98 g，14.1 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌12小時。反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL)及四氫呋喃(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(1×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，10%至40%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈灰白色固體之(3R)-N-[3-[5-[2-[1-[4-[[1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]甲基]哌𠯤-1-基]環丙基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(2.56 g，38%)。MS (ESI)： m/z937.9 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.42 - 12.72 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.21 - 9.51 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 5H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.10 (s, 2H)。

例示性化合物 203 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2- 乙基 -4- 氟苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 203)

步驟A：2-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸

在0 ℃下向2-溴-6-氟苯甲酸(10 g，45.7 mmol)於硫酸(20 mL)中之混合物中逐滴添加70%硝酸(3.45 g，54.8 mmol)。將所得混合物在0 ℃下攪拌3 h，隨後用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之2-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸(9.8 g，81%)。MS (ESI)： m/z261.98 [M-H] ^-。步驟B：2-乙烯基-6-氟-3-硝基苯甲酸

向2-溴-6-氟-3-硝基苯甲酸(9.7 g，36.7 mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(6.74 g，44.1 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(10.16 g，73.48 mmol)及[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (2.69 g，3.67 mmol)。在80 ℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時之後，濃縮所得混合物。藉由製備型TLC (50%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之2-乙烯基-6-氟-3-硝基苯甲酸(5.8 g，75%)。MS (ESI)：m/z 210.01 [M-H] ^-。步驟C：2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲酸

將2-乙烯基-6-氟-3-硝基苯甲酸(5.7 g，27.0 mmol)及參(三苯基膦)氯化銠(I) (0.95 g)於四氫呋喃(50 mL)及三級丁醇(50 mL)中之混合物在50 ℃下在氫氣氛圍下攪拌。過濾所得混合物且濾餅用四氫呋喃(2×10 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈黃色固體之2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲酸(4.7 g，82%)。MS (ESI)： m/z212.01 [M-H] ^-。步驟D：2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲醯氯

向2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲酸(4.7 g，22.07 mmol)於甲苯(160 mL)中之混合物中逐滴添加亞硫醯氯(160 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(0.3 mL)。在80 ℃下攪拌反應物隔夜。將混合物冷卻至室溫且濃縮，得到呈淡黃色油狀物之2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲醯氯(4.38 g，86%)。步驟D：(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-乙基-6-氟-3-硝基苯基)甲酮

在氮氣氛圍下將2-乙基-6-氟-3-硝基苯甲醯氯 (3.9 g，16.9 mmol)於1,2-二氯乙烷(500 mL)中之混合物用氯化鋁(8.1 g，211.240 mmol)處理，接著在0 ℃下逐滴添加6-乙基-2-氟-3-硝基苯甲醯氯 (6.2 g，84.5 mmol)。將所得混合物在50 ℃下在氮氣氛圍下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且用水(200 mL)稀釋。沈澱之固體藉由過濾收集且用水(2×500 mL)洗滌。濃縮所得混合物，得到呈淡黃色固體之(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-乙基-6-氟-3-硝基苯基)甲酮(8.6 g，93%)。MS (ESI)：m/z 391.75, 393.75 [M+H] ⁺； ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ12.99 (s, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 1H), 8.40 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 7.39 (dd, J= 9.1, 8.1 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.98 (t, J= 7.4, 7.4 Hz, 3H)。步驟E：(3-胺基-2-乙基-6-氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮

向(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-乙基-6-氟-3-硝基苯基)甲酮(8.6 g，48.2 mmol)於乙醇(150 mL)、四氫呋喃(150 mL)及12 M鹽酸水溶液(40 mL)中之溶液中添加鐵粉(11.2 g，465.574 mmol)。將所得混合物在50 ℃下攪拌2 h，隨後冷卻至室溫且濃縮，接著將冰水(1 L)添加至殘餘物中。沈澱之固體藉由過濾收集且用水(2×500 mL)洗滌，且隨後在減壓下烘乾，得到呈淡黃色固體狀之(3-胺基-2-乙基-6-氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(9.1 g，91%)。MS (ESI)：m/z 362.10, 364.10 [M+H] ⁺。步驟F：(3-(3-胺基-2-乙基-6-氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮

向(3-胺基-2-乙基-6-氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(3.83 g，10.5 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之經冷卻(10 ℃)溶液中添加三乙胺(1.30 g，12.9 mmol)、2,6-二氯苯甲醯氯(2.10 g，10.1 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(121.5 mg，1.00 mmol)。將所得混合物在25 ℃下攪拌1 h，且隨後添加水(100 mL)。水層用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。所得混合物用洗滌飽和氯化鈉水溶液(50 mL)，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由用1:10石油醚:乙酸乙酯(30 mL)研磨來純化，得到呈淡黃色固體之(3-(3-胺基-2-乙基-6-氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮(4.24 g，76%)。MS (ESI)：m/z 534.05, 536.05 [M+H] ⁺。步驟G：N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-2-側氧基㗁唑啶-3-磺醯胺

向氯磺醯異氰酸酯(690 mg，4.88 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之經冷卻(0 ℃)溶液中添加2-溴乙醇(598 mg，4.79 mmol)。將所得混合物在10 ℃下攪拌1 h，且隨後在0 ℃下添加(3-(3-胺基-2-乙基-6-氟苯甲醯基)-5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)(2,6-二氯苯基)甲酮(3.0 g，5.38 mmol)及三乙胺(3.00 mL，21.6 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中。將混合物在35 ℃下攪拌隔夜且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(25%乙酸乙酯:石油醚，接著5%甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈淡黃色固體之N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-2-側氧基㗁唑啶-3-磺醯胺(3.34 g，88%)。MS (ESI)：m/z 682.85, 684.85 [M+H] ⁺。步驟H：(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(4.34 g，34.6 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之混合物中逐份添加二異丙基乙胺(3.0 mL，17.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。添加N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-2-側氧基㗁唑啶-3-磺醯胺(3.34 g，4.723 mmol)且在80 ℃下在密封管中將混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取且濃縮。藉由製備型HPLC (C18管柱，35-65%四氫呋喃:水，經35分鐘)純化，得到呈淡黃色固體之(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(660 mg，26%)。MS (ESI)：m/z 685.05, 687.05 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ8.88 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 9.0, 5.1 Hz, 1H), 7.38 -7.49 (m, 3H), 7.11 (t, J= 8.6, 8.6 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.37 -5.24 (m, 1H), 4.14 (q, J= 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 3.76-3.61 (m, 4H), 2.67 (q, J= 7.6, 7.6, 7.6 Hz, 2H), 2.28 - 2.41 (m, 1H), 2.06 -2.07 (s, 2H), 1.20 (t, J= 7.6, 7.6 Hz, 5H)。步驟I：(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(3R)-N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-乙基-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(600 mg，0.874 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加羥胺水合物(5 mL)。將所得混合物在30 ℃下攪拌2 h且隨後濃縮，得到呈白色固體之(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(386 mg，86%)。MS (ESI)：m/z 513.15, 515.15 [M+H] ⁺。步驟J：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(360 mg，0.70 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(303 mg，0.84 mmol)於1,4-二㗁烷(18 mL)及水(3 mL)中之溶液中逐份添加氟化銫(319 mg，2.10 mmol)及[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (45.6 mg，0.07 mmol)。在100 ℃下攪拌混合物2 h。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:12甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(315 mg，67%)。MS (ESI)：m/z 668.35 [M+H] ⁺。步驟K：(R)-N-(2-乙基-4-氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(200 mg，0.299 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中逐份添加2 M硫酸水溶液(10 mL)。將所得混合物在70 ℃下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(R)-N-(2-乙基-4-氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(183 mg，97%)。MS (ESI)： m/z622.30 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-乙基-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮；[(1R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸(150 mg，0.268 mmol)及乙酸鈉(16.5 mg，0.201 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及異丙醇(10 mL)在室溫下之混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加(3R)-N-(2-乙基-4-氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(183 mg，0.295 mmol)且將混合物在室溫下再攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(114 mg，0.536 mmol)，且將混合物在室溫下再攪拌2 h。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物酸化至pH 8，且隨後用四氫呋喃(3×30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析(1:8甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-乙基-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(143.3 mg，56%)。LC-MS(ES+)：m/z 933.45 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 (ddd, J= 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 4H), 1.88 - 1.70 (m, 7H), 1.25 (d, J= 10.7 Hz, 3H), 1.01(t, J =7.4 Hz, 3H)。

例示性化合物 204 之例示性合成： N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-2- 甲基丙烷 -1- 磺醯胺 ( 化合物 204)

步驟A：N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

在25 ℃下向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮鹽酸鹽(500 mg，1.29 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加2-甲基丙烷-1-磺醯氯(403 mg，2.57 mmol)及二甲基胺基吡啶(31 mg，0.25 mmol)。將混合物在50 ℃下攪拌12 h。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，40-70%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺(310 mg，0.65 mmol，51%)。MS (ESI)： m/z415.1 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.53 - 12.40 (m, 1H), 10.55 - 9.16 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (dt, J= 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.17 (quind, J= 6.4, 13.2 Hz, 1H), 1.02 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。步驟B：N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

將N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺(300 mg，0.63 mmol)、4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(275 mg，0.76 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (67 mg，0.095 mmol)、及氟化銫(385 mg，2.54 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在95 ℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析 (1:50至1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺(200 mg，54%)。MS (ESI)： m/z599.3 [M+H ₂O] ⁺。步驟C：N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基丙烷-1-磺醯胺

向(3S)-3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(93 mg，0.25 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及異丙醇(2 mL)中之溶液中添加javascript:void(0); 乙酸鈉(19 mg，0.23 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌10分鐘，且隨後添加N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺(150 mg，0.25 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌20分鐘，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(109 mg，0.51 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌60分鐘。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，18至48%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺甲酸鹽(71.9 mg，29%)。MS (ESI)： m/z892.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ13.61 - 12.13 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。

例示性化合物 205 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(3- 氰基 -4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 205)

步驟A：5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基腈

將5-溴-2-氟苯基腈(3.00 g，15.0 mmol)、二甲亞碸(60 mL)、二異丙基乙胺(3.88 g，30.0 mmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.50 g，15.7 mmol)之溶液在110 ℃下攪拌4 h。冷卻反應混合物且添加水(300 mL)。所得混合物用3×100 mL之乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用水(100 mL)及飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基腈(4.7 g，92%)。MS (ESI)： m/ z339.15 [M+H] ⁺。步驟B：2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基腈

將5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基腈(4.7 g，13.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(5.28 g，20.8 mmol)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1.01 g，1.38 mmol)及乙酸鉀(2.72 g，27.7 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之混合物在90 ℃下攪拌5 h。濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈淡黃色固體之2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基腈(4.8 g，89%)。MS (ESI)： m/ z387.35 [M+H] ⁺。步驟C：(3R)-N-[3-(5-[3-氰基-4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基腈(1 g)、(3R)-N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(923 mg)、[1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (163 mg)及碳酸鉀(825 mg)於1,4-二㗁烷(15 mL)及水(2 mL)中之溶液在密封管中在95 ℃下加熱隔夜。濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1四氫呋喃:石油醚)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-(5-[3-氰基-4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(869 mg，69%)。MS (ESI)： m/ z683.20 [M+H] ⁺。步驟D：(3R)-N-(3-[5-[3-氰基-4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

將(3R)-N-[3-(5-[3-氰基-4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(564 mg，0.146 mmol)、二氯甲烷(6 mL)、三氟乙酸(6 mL)及水(1.50 mL)之溶液在40 ℃下攪拌2 h。濃縮所得混合物，得到呈黃色油狀物之(3R)-N-(3-[5-[3-氰基-4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(421 mg，80.4%)。MS (ESI)： m/ z637.15 [M+H] ⁺。步驟E：(3R)-N-{3-[5-(3-氰基-4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-(3-[5-[3-氰基-4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(445 mg，0.699 mmol)、3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(254 mg，0.699 mmol)、二氯甲烷(3 mL)、甲醇(200 mg)及二異丙基乙胺(2 mL)中之溶液中添加乙酸，直至pH為約6，接著分批添加氰基硼氫化鈉(84 mg，1.337 mmol)。將所得溶液在35 ℃下攪拌隔夜且隨後在室溫下攪拌3小時。添加水(100 mL)，且混合物用二氯甲烷(3×100 ml)萃取。合併有機溶離份且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)且隨後製備型HPLC (C18，0至65%乙腈:水，具有碳酸氫銨)純化，得到呈白色固體之(3R)-N-[3-[5-(3-氰基-4-[4-[(4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基]苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(69.8 mg，11%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.80 - 8.59 (m, 2H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.34 (m, 4H), 7.27 (td, J= 8.9, 1.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J= 53.0, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.04 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 3H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (td, J= 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 2.00 (tt, J= 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.66 (m, 5H), 1.44 - 1.20 (m, 2H)；MS (ESI)： m/ z948.30 [M+H] ⁺。

例示性化合物 206 之例示性合成： 1- 環丙基 -N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 } 甲烷磺醯胺 ( 化合物 206)

步驟A：(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮

在0 ℃下向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(5.0 g，14.2 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.73 g，14.2 mmol)及三乙胺(5.93 mL，42.6 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加2,6-二氯苯甲醯氯(2.04 mL，14.2 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌12小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:100至1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(5.2 g，69%)。步驟B：N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺

通用程序：向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(400 mg，0.76 mmol)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(9.0 mg，0.076 mmol)及環丙基甲烷磺醯氯(235 mg，1.52 mmol)。將混合物在50 ℃下攪拌12小時。將水(80 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水性溶離份用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:50至1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺(300 mg，61%)。MS (ESI)： m/z644.1[M+H] ⁺。步驟C：1-環丙基-N-[3-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺

向N-[3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-1-環丙基-甲烷磺醯胺(250 mg，0.38 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(140 mg，0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加氟化銫(236 mg，1.55 mmol)及雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (27 mg，0.38 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。將水(80 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水性溶離份用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:0至1:30甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之1-環丙基-N-[3-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺(250 mg，80%)。MS (ESI)： m/z797.2 [M+H] ⁺。步驟D：1-環丙基-N-[3-[5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺

向1-環丙基-N-[3-[1-(2,6-二氯苯甲醯基)-5-[4-[4-(二甲氧基甲基) -1-哌啶基]苯基]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺(250 mg，0.31 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨水溶液(5.0 mL，32.5 mmol)。將混合物在20 ℃下攪拌11小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0:1至1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之1-環丙基-N-[3-[5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺(180 mg，91%)。MS (ESI)： m/z625.3 [M+H] ⁺。步驟E：3-[2,6-二氟-3-[[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向1-環丙基-N-[3-[5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺(180 mg，0.28 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加2 M硫酸水溶液(5 mL)。將混合物在70 ℃下攪拌0.5小時。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將反應物pH調節至8。水性溶離份用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(1×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物呈黃色固體之1-環丙基-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]甲烷磺醯胺(160 mg)。MS (ESI)： m/z597.3 [M+H ₂O] ⁺。步驟F：1-環丙基-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}甲烷磺醯胺

向(3S)-3-[1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降𦯉烷-1-基]甲烷磺酸鹽(80 mg，0.14 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及異丙醇(2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉 (8 mg，0.10 mmol)，將混合物在30 ℃下攪拌15分鐘。將1-環丙基-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]甲烷磺醯胺(82 mg，0.14 mmol)添加至混合物中且在30 ℃下攪拌15分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(90 mg，0.42 mmol)添加至混合物中，且將混合物在30 ℃下攪拌0.5 h且隨後濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，16至36%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之1-環丙基-N-[3-[5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]甲烷磺醯胺甲酸鹽(55.3 mg，41%)。MS (ESI)： m/z890.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.98 - 12.84 (m, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.39 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 7H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.08 - 1.03 (m, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H)。

例示性化合物 207 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-4- 氟 -2- 甲氧基苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 207)

步驟A：5-溴-3-(6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0 ℃下向5-溴-3-(2,6-二氟-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10 g，26.2 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物中逐份添加甲醇鈉(8.48 g，157 mmol)。將所得混合物在30 ℃下攪拌隔夜。藉由濃鹽酸將混合物酸化至pH 8，且隨後用四氫呋喃(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(3:7乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之5-溴-3-(6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.95 g，19%)。MS (ESI)： m/z393.90, 395.90 [M-H] ^-； ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ13.11 (s, 1H), 8.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 9.2, 8.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H)。步驟B：(3-胺基-6-氟-2-甲氧基苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮

向5-溴-3-(6-氟-2-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.95 g，4.95 mmol)於乙醇(20 mL)、四氫呋喃(20 mL)及12 M鹽酸水溶液(1mL)中之溶液中添加鐵粉(1.66 g，29.7 mmol)。在50 ℃下攪拌所得混合物2小時，冷卻至室溫，且隨後濃縮。將冰水(200 ml)添加至殘餘物中。沈澱之固體藉由過濾收集，用水(2×100 mL)洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到呈淡黃色固體之(3-胺基-6-氟-2-甲氧基苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(1.55 g，86%)。MS (ESI)：m/z 364.05, 366.05 [M+H] ⁺。步驟C：3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯胺

在0 ℃下向3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-4-氟-2-甲氧基苯胺(1.5 g，4.12 mmol)及2,6-二氯苯甲醯氯(0.86 g，4.12 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之混合物中添加4-二甲基胺基吡啶(0.050 g，0.41 mmol)及三乙胺(0.83 g，8.2 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5 h。將混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:4四氫呋喃:石油醚)純化，得到呈灰白色固體之3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯胺(1.2 g，54%)。MS (ESI)：m/z 536.05, 538.05 [M+H] ⁺。步驟D：N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺

在0 ℃下向2-溴乙醇(0.33 g，2.68 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之混合物中逐滴添加氯磺醯異氰酸酯(0.38 g，2.68 mmol)。將所得混合物在0 ℃下攪拌30分鐘。隨後在0 ℃下經15分鐘逐滴添加3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯胺(1.2 g，2.234 mmol)及三乙胺(0.68 g，6.702 mmol)。將所得混合物在35 ℃下攪拌隔夜且隨後用二氯甲烷(3 x100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(2:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺(675 mg，44%)。MS (ESI)：m/z 685.00, 687.00[M+H] ⁺。步驟E：(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(356 mg，2.83 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之混合物中添加二異丙基乙胺(606 mg，4.70 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。隨後添加N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺(650 mg，0.94 mmol)。將所得混合物在85 ℃下在密封管中攪拌2小時。隨後將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。濃縮經合併有機溶離份。殘餘物藉由製備型HPLC (C18管柱，35至65%四氫呋喃:水)純化，得到呈淡黃色固體之(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(543 mg，83%)。MS (ESI)：m/z 687.05, 689.05 [M+H] ⁺。步驟F：(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(R)-N-(3-(5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(540 mg，0.785 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加氫氧化銨(5 mL)。將所得混合物在30 ℃下攪拌2 h且隨後濃縮，得到呈白色固體之(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(359 mg，89%)。MS (ESI)：m/z 515.05, 517.05[M+H] ⁺； ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆) δ13.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.27 - 8.46 (m, 2H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.59 - 7.34(m, 3H), 7.12 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.03 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.53 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.19- 2.03 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.1 Hz, 1H)。步驟G：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(280 mg，0.54 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(236 mg，0.65 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中逐份添加氟化銫(246 mg，1.6 mmol)及[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (33 mg，0.05 mmol)。將所得混合物在100 ℃下攪拌2 h。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:12甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(212 mg，67%)。MS (ESI)：m/z 670.03 [M+H] ⁺。步驟H：(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺

向(R)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(212 mg，0.32 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中逐份添加2 M硫酸水溶液(5 mL)。將反應物在70 ℃下攪拌1 h。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(R)-3-氟-N-(4-氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(183 mg，93%)。MS (ESI)：m/z 624.25 [M+H] ⁺。步驟I：(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3S)-3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮[(1R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺酸鹽(100 mg，0.179 mmol)於異丙醇(10 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加乙酸鈉(11.0 mg，0.134 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加(3R)-3-氟-N-(4-氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(133.72 mg，0.215 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75.7 mg，0.358 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物酸化至pH 8，且用四氫呋喃(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (1:8甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(50.1 mg，30%)。MS (ESI)：m/z 935.10 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.81 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.01(m, 3H), 5.39-5.24(m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.91 -2.75 (m, 3H), 2.60 (d, J= 17.1 Hz, 2H), 2.40 (dd, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 7H), 1.21-0.89 (m, 5H)。

例示性化合物 208 之例示性合成： (3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6- 二氟 -3-{[ 甲基 ( 丙烷 -2- 基 ) 胺磺醯基 ] 胺基 } 苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 }-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 ( 化合物 208)

步驟A：5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶

向(3-胺基-2,6-二氟-苯基)-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]甲酮(500 mg，0.95 mmol)及三乙胺 (1.19 mL，8.52 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之經冷卻(-50 ℃)溶液中添加硫醯氯(308 mg，2.29 mmol)且將反應物在-50 ℃下攪拌0.5 h。隨後添加含三乙胺(1.33 mL，9.52 mmol)及N-甲基丙烷-2-胺(208 mg，2.86 mmol)之二氯甲烷(3 mL)且將反應物在-50 ℃下再攪拌0.5 h。添加水(80 mL)且將混合物攪拌1分鐘。水性溶離份用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之粗物質5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg)。MS (ESI)： m/z660.9 [M] ⁺。步驟B：5-溴-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]吡咯并[2,3-b]吡啶(500 mg，0.75 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加25%氫氧化銨水溶液(14.68 mL，95.30 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌2 h且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:50至1:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之5-溴-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(350 mg，94%)。MS (ESI)： m/z487.1 [M] ⁺。步驟C：3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向5-溴-3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250 mg，0.51 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(185 mg，0.51 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氟化銫 (311 mg，2.05 mmol，75.66 uL)及雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (36 mg，0.051 mmol)。將混合物在90 ℃下攪拌12小時。將水(50 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水性溶離份用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0:1至1:30甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170 mg，51%)。MS (ESI)： m/z642.2 [M+H] ⁺。步驟D：3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

向3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-[4- (二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(170 mg，0.26 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加2 M硫酸水溶液(5 mL)。將混合物在70 ℃下攪拌0.5小時。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將反應混合物之pH調節至9。將水(80 mL)倒入混合物中且攪拌1分鐘。水性溶離份用硫酸(3×20 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0:1至1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 mg，63%)。MS (ESI)： m/z596.3 [M+H] ⁺。步驟E：(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6-二氟-3-{[甲基(丙烷-2-基)胺磺醯基]胺基}苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮

向(3S)-3- [1-側氧基-5-(4-哌啶基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮[(1R,4S)-7,7-二甲基-2-側氧基-降𦯉烷-1-基]甲烷磺酸鹽(60 mg，0.10 mmol)於二氯甲烷(2 mL)及異丙醇(2 mL)中之溶液中添加乙酸鈉 (6.0 mg，0.075 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌15分鐘。添加3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-(4-甲醯基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(63 mg，0.10 mmol)且將混合物在30 ℃下攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(68 mg，0.32 mmol)，且將混合物在30 ℃下攪拌0.5小時且隨後濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，14%至43%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈黃色固體之3-[2,6-二氟-3-[[異丙基(甲基)胺磺醯基]胺基]苯甲醯基]-5-[4-[4-[[4-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-1-哌啶基]甲基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶甲酸鹽(83.7 mg，79%)。MS (ESI)： m/z907.2 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.06 - 12.84 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.95 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 7H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。

例示性化合物 209 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(4-{4-[4-({1-[2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ] 氮雜環丁烷 -3- 基 } 甲基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 209)

步驟A：氮雜環丁烷-3-基甲醇

向3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(4.7 g，25.1 mmol)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(14 mL)。將反應物在15 ℃下攪拌12 h且隨後濃縮，得到呈無色油狀物之粗物質氮雜環丁烷-3-基甲醇三氟乙酸鹽(10.1 g)。步驟B：3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯

在0 ℃下向氮雜環丁烷-3-基甲醇三氟乙酸鹽(10.1 g，50.2)於N,N-二甲基甲醯胺 (120 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加碳酸鈉 (15.97 g，150.6 mmol)。隨後在0 ℃下將氯甲酸苯甲酯(21.41 g，125.5 mmol)添加至混合物中。將混合物在15 ℃下攪拌12小時。添加乙酸乙酯(200 mL)及水(300 mL)且分離各層。水性溶離份用乙酸乙酯(200 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10%至100%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(7.0 g，58%)。MS (ESI)： m/z308.4 [M+Na] ⁺。步驟C：3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯

向乙二醯氯 (24.3 mL，278 mmol)於二氯甲烷 (160 mL)中之經冷卻(-70 ℃)溶液中添加二甲亞碸(21.7 mL，278 mmol)於二氯甲烷 (100 mL)中之溶液。將混合物在-70 ℃下攪拌30分鐘，且隨後添加3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(15.4 g，69.6 mmol)於二氯甲烷 (80 mL)中。將混合物在-70 ℃下攪拌60分鐘，且隨後添加三乙胺 (77.5 mL，557)。將反應物在15 ℃下攪拌30分鐘。添加二氯甲烷 (80 mL)及水(300 mL)且分離各層。水性溶離份用二氯甲烷 (150 mL)萃取。經合併有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(2×150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10至1:0乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(11.51 g，75%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 9.74 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 5H), 5.09 - 4.96 (m, 2H), 4.11 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.68 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H)。步驟D：3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯

在15 ℃下在氮氣下向三甲氧基甲烷(32.50 mL，296.5 mmol)及3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(13 g，59.3 mmol)於甲醇 (180 mL)中之混合物中一次性添加對甲苯磺酸單水合物(564 mg，2.96 mmol)。將混合物在15 ℃下攪拌16 h。濃縮反應混合物，且隨後添加飽和碳酸氫鈉水溶液以將pH調節至8-9。將混合物倒入水(200 mL)中且攪拌1分鐘。水性溶離份用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(1:10至1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈無色油狀物之3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(7.8 g，49%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.47 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.53 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.87 (dd, J= 5.6, 8.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 2.85 (dt, J= 5.6, 6.8, 8.4 Hz, 1H) 步驟E：3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷

向3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸苯甲酯(7.7 g，29.0 mmol)於2,2,2-三氟乙醇(100 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(1.0 g，3.5 mmol)。使懸浮液在真空下脫氣且用氫氣(15 psi)沖洗若干次。將混合物在氫氣下(15 psi)在45 ℃下攪拌20小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈無色油狀物之粗物質3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷(4.96 g)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.59 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.09 - 2.95 (m, 1H)。步驟F：2-溴-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯

向3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷(0.50 g，3.8 mmol)於二甲亞碸(12 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺 (1.33 mL，7.62 mmol)及2-溴-4-氟-苯甲酸甲酯(844 mg，3.62 mmol)。將混合物在110 ℃下攪拌3小時。添加乙酸乙酯(40 mL)及水(40 mL)且分離各層。水性溶離份用乙酸乙酯(40 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(3至15%乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之2-溴-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(668 mg，46%)。MS (ESI)： m/z344.2 [M+H] ⁺。步驟G：4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯

向2-溴-4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯甲酸甲酯(500 mg，1.45 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加三級丁基異氰化物(241 mg，2.91 mmol)、乙酸鈀 (16 mg，0.07 mmol)、三環己基膦(20 mg，0.07 mmol)、碳酸鈉 (154 mg，1.45 mmol)及三乙基矽烷(507 mg，4.36 mmol)。將混合物在65 ℃下在鐵氟龍容器中攪拌18小時。添加乙酸乙酯(40 mL)及水(40 mL)且分離各層。水性溶離份用乙酸乙酯(40 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:15至1:2乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(340 mg，79%)。MS (ESI)： m/z294.1 [M+2H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.48 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 2H), 4.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (dd, J= 5.6, 8.0 Hz, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.08 - 2.98 (m, 1H)。步驟H：3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮

向3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(432 mg，2.63 mmol)於甲醇 (7 mL)中之懸浮液中添加乙酸鈉(391 mg，4.77 mmol)。將混合物在35 ℃下攪拌10分鐘，隨後添加4-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-2-甲醯基-苯甲酸甲酯(0.70 g，2.39 mmol)於二氯甲烷 (7 mL)中之溶液，接著添加乙酸 (0.68 mL，11.9 mmol)。將混合物在35 ℃下攪拌20分鐘，隨後添加氰基硼氫化鈉(450 mg，7.16 mmol)。隨後將所得混合物在35 ℃下攪拌17.5小時。反應混合物用水(40 mL)稀釋且隨後用乙酸乙酯(2×30 mL)及四氫呋喃(40 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由用1:1石油醚:乙酸乙酯(16 mL)研磨來純化，得到呈紫色固體之3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(0.64 g，71%)。MS (ESI)： m/z374.3 [M] ⁺。步驟I：1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛

向3-[5-[3-(二甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1-側氧基-異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(0.10 g，0.27 mmol)於二氯甲烷 (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.80 mL，10.8 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色液體之粗物質1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛(87 mg)。MS (ESI)： m/z328.2 [M+H] ⁺。步驟J：4-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

將4-(4-哌啶基)哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(6.0 g，22.3 mmol)、1,4-二溴苯(6.30 g，26.7 mmol)、碘化銅(I) (848 mg，4.45 mmol)、L-脯胺酸(1.03 g，8.91 mmol)及碳酸鉀 (6.16 g，44.54 mmol)於二甲亞碸(90 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在95 ℃下攪拌12小時。添加乙酸乙酯(150 mL)、水(200 mL)及飽和氯化銨(50 mL)且分離各層。水性溶離份用乙酸乙酯(150 mL)萃取。有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液(2×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10至1:1乙酸乙酯:石油醚)且隨後製備型HPLC (Welch Ultimate XB-NH2，10%至50%庚烷:(0.1%氨於乙醇中))純化，得到呈粉色固體之4-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(1.37 g，14%)。MS (ESI)： m/z426.2 [M+2H] ⁺。步驟K：4-[1-[4-[3-[2, 6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4 -哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯

將4-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(0.20 g，0.47 mmol)、(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(285 mg，0.51 mmol)、氟化銫(286 mg，1.89 mmol，4當量)及雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (66 mg，0.09 mmol)於水(0.8 mL)及1,4-二㗁烷(7 mL)中之混合物脫氣且用氮氣沖洗3次，且隨後將混合物在90 ℃下攪拌5小時。添加四氫呋喃(20 mL)、乙酸乙酯(20 mL)及水(40 mL)且分離各層。水性溶離份用乙酸乙酯(30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1%至7%甲醇:二氯甲烷)且隨後製備型HPLC (Phenomenex Luna C18，21%至51%乙腈:0.225%甲酸於水中)純化，得到呈黃色固體之4-[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(250 mg，69%)。MS (ESI)： m/z768.4 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-N-[2, 4-二氟-3-[5-[4 - (4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺

向4-[1-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]-4-哌啶基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(140 mg，0.18 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.56 mL，21.0 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌0.5 h且隨後濃縮，得到呈黃色液體之粗物質(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺三氟乙酸鹽(142 mg)。步驟M：(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(4-哌𠯤-1-基-1-哌啶基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺三氟乙酸鹽(142 mg，0.18 mmol)及1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-甲醛(65 mg，0.20 mmol)於二氯甲烷 (8 mL)中之溶液中添加三乙胺 (4.2 mL)。將混合物在30 ℃下攪拌5分鐘，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(77 mg，0.36 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌10分鐘。添加四氫呋喃 (30 mL)、乙酸乙酯(20 mL)及水(40 mL)且分離各層。水性溶離份用四氫呋喃 (30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(40 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Shim-pack C18， 21%至41%乙腈:0.225%甲酸於水中)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-[5-[4-[4-[4-[[1-[2-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]氮雜環丁烷-3-基]甲基]哌𠯤-1-基]-1-哌啶基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺甲酸鹽(134 mg，71%)。MS (ESI)： m/z980.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.99 - 12.81 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 - 6.42 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.03 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.29 (dt, J= 6.8, 10.0 Hz, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 6H), 2.45 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.59 - 1.43 (m, 2H)。

例示性化合物 210 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 }-3-( 甲基胺基 ) 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 210)

步驟A：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶

向4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.0 g，13.0 mmol)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.27 g，14.3)於二甲亞碸(30 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(5.02 g，36.9 mmol)。將反應物在100 ℃下攪拌3 h且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.2 g，62%)。MS (ESI)：m/z 444.1 [M+H] ⁺。步驟B：5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯胺

向1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.0 g，7.93 mmol)及鐵粉(3.73 g，63.5 mmol)於乙醇(60 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氯化銨(1.79 g，31.7 mmol)。將反應物在室溫下攪拌4小時。隨後過濾混合物且濾餅用乙醇(3×100 ml)洗滌。濃縮濾液。水層用二氯甲烷(3×100 mL)萃取且濃縮，得到呈黃色固體之5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯胺(2.1 g，76%)。MS (ESI)：m/z 329.0 [M+H] ⁺。步驟C：雙(5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基苯胺)

向雙(5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯胺) (2.0 g，2.89 mmol)及甲氧基甲醇胺(0.40 g，8.63 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.49 g，8.66 mmol)及硼氫化鈉(0.34 g，8.54 mmol)。將所得混合物在65 ℃下攪拌隔夜。濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之雙(5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基苯胺) (1.2 g，56%)。MS (ESI)：m/z 343.0 [M+H] ⁺。步驟D：2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯胺

向5-溴-2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基苯胺(1.0 g，2.77 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.81 g，3.05 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 二氯甲烷(0.24 g，0.28 mmol)及乙酸鉀(0.86 g，8.33 mmol)。將所得混合物在90 ℃下攪拌3 h且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯胺(680 mg，63%)。MS (ESI)：m/z 391.2 [M+H] ⁺。步驟E：(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向2-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯胺(600 mg，1.460 mmol)及(3R)-N-(3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(928.37 mg，1.752 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1mL)中之溶液中添加[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) 二氯甲烷(125 mg，0.146 mmol)及碳酸鉀(637 mg，4.38 mmol)。將所得混合物在100 ℃下攪拌3小時且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(510 mg，47%)。MS (ESI)：m/z 687.2[M+H]+. 步驟F：(3R)-N-(2,4-二氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-(甲基胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(400 mg，0.553 mmol)及三氟乙酸(4 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加水(1 mL)。將反應物在40 ℃下攪拌3 h。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8且濃縮，得到呈黃色固體之(3R)-N-(2,4-二氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-(甲基胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(310 mg，87%)。MS (ESI)：m/z 641.2 [M+H] ⁺。步驟G：(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

向(3R)-N-(2,4-二氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)-3-(甲基胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(150 mg，0.222 mmol)及3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(102 mg，0.266 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及異丙醇(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(91 mg，0.67 mmol)及乙酸(42 mg，0.67 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(149 mg，0.666 mmol)。再攪拌反應物3小時。水層用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。經合併且濃縮有機溶離份藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(66.8 mg，32%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41-5.01 (m, 3H), 4.41-4.27 (q, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 4H)；MS (ESI)：m/z 952.45 [M+H] ⁺。

例示性化合物 211 之例示性合成： (2S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2,4- 二氟苯基 }-2- 甲基吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 211)

步驟A：(S)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向N-(3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺(1.0 g，2.0 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中添加(S)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(0.73 g，5.99 mmol)及二異丙基乙胺(1.29 g，9.98 mmol)。在85 ℃下攪拌反應物2小時。經濃縮殘餘物藉由逆相急驟層析(C18矽膠，10%至70%四氫呋喃:水)純化，得到呈白色固體之(S)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(520 mg，52%)。MS (ESI)： m/z499.00, 501.00 [M+H] ⁺； ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ10.10 (s, 2H), 8.51 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (td, J= 9.1, 6.0 Hz, 1H), 7.23 (td, J= 8.9, 1.6 Hz, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 1H), 3.22 (dd, J= 7.1, 5.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.63 (m, 3H)， 1.48 (ddd, J= 9.6, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。步驟B：(S)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺

向(S)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(500 mg，0.974 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(422.3 mg，1.169 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氟化銫(443.9 mg，2.922 mmol)及[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (63.5 mg，0.097 mmol)。在100 ℃下攪拌2小時之後，濃縮混合物。殘餘物藉由製備型TLC/矽膠管柱層析(1:20甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(S)-N-(3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(501 mg，77%)。MS (ESI)： m/z654.20 [M+H] ⁺。步驟C：(S)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺

向(2S,5S)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺(500 mg，0.765 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中添加2 M硫酸水溶液(10 mL)。將反應物在70 ℃下攪拌1小時。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物酸化至pH 9且隨後用四氫呋喃(3×50 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到(S)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(425 mg，91%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z608.20 [M+H] ⁺。步驟D：(2S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺

將(3S)-3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮[(1R)-7,7-二甲基-2-側氧基雙環[2.2.1]庚-1-基]甲烷磺酸鹽(100 mg，0.179 mmol)及乙酸鈉(11.0 mg，0.134 mmol)於二氯甲烷(10 mL)及異丙醇(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘。隨後添加(S)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(122 mg，0.197 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(75.7 mg，0.358 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物酸化至pH 8，且隨後用四氫呋喃(3×30 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (1:8甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(S)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(2-((S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺(74.6 mg，45%)。MS (ESI)：m/z =919.20 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.71 (td, J= 6.8, 3.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.23 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.74 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.25 - 1.95 (m, 3H), 1.95 - 1.67 (m, 11H), 1.47 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.23 (s, 5H), 1.06 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。

例示性化合物 212 之例示性合成： (3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-1- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 } 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 ]-2- 氟 -4- 甲氧基苯基 }-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 212)

步驟A：2,6-二氟-3-硝基苯甲酸三級丁酯

在室溫下向2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(50 g，246 mmol)於三級丁醇(600 mL)中之溶液中逐份添加4-二甲基胺基吡啶(6.02 g，49.2 mmol)及二碳酸二三級丁酯(80.59 g，369.3 mmol)。在40 ℃下攪拌反應物48小時。所得混合物用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之2,6-二氟-3-硝基苯甲酸三級丁酯(45.4 g，71%)。步驟B：2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸三級丁酯

在0 ℃下向2,6-二氟-3-硝基苯甲酸三級丁酯(23.8 g，91.8 mmol)於甲醇(300 mL)中之溶液中逐份添加甲醇鈉(6.45 g，119 mmol)。將反應物在25 ℃下攪拌48小時。濃縮所得混合物且殘餘物用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:5乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸三級丁酯(9.2 g，45%)。步驟C：2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸

在室溫下向2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸三級丁酯(9.0 g，33.2 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐份添加4 M鹽酸於1,4-二㗁烷(300 mL)中。在室溫下攪拌反應物20小時。濃縮所得混合物，得到呈白色固體之2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸(8.2 g)。步驟D：2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲醯氯

在氮氣氛圍下在室溫下向2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲酸(6.5 g，30.2 mmol)於亞硫醯氯(65.01 mL)及甲苯(65.00 mL)中之溶液中逐份添加N,N-二甲基甲醯胺(0.04 g，0.55 mmol)。在80 ℃下再攪拌反應物12小時且隨後濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟E：5-溴-3-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在0 ℃下向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.6 g，18.3 mmol)及氯化鋁(8.53 g，63.9 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中逐份添加2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲醯氯 (5.55 g，23.8 mmol)。在25 ℃下攪拌反應物12 h。混合物用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之5-溴-3-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5 g，40%)。MS (ESI)：m/z 393.95 [M+H] ⁺。步驟F：3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯胺

在室溫下向5-溴-3-(2-氟-6-甲氧基-3-硝基苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.5 g，8.88 mmol)於乙醇(300 mL)及四氫呋喃(300 mL)中之溶液中逐份添加鹽酸(1.94 g，53.3 mmol)及鐵粉(2.98 g，53.3 mmol)。在50 ℃下攪拌反應物1小時。過濾所得混合物，用四氫呋喃(2×50 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體之3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯胺(3 g，93%)。MS (ESI)：m/z 364.00 [M+H] ⁺。步驟G：3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯胺

在0 ℃下向3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯胺(3.0 g，8.24 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐份添加三乙胺(1.08 g，10.7 mmol)及2,6-二氯苯甲醯氯(1.74 g，8.32 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯胺(3.02 g，68%)。MS (ESI)：m/z 538.00 [M+H] ⁺。步驟H：N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺

將2-溴乙醇(651 mg，5.21 mmol)及氯磺醯異氰酸酯(737 mg，5.21 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液在0 ℃下攪拌2小時。隨後在0 ℃下逐份添加3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯胺(2.8 g，5.21 mmol)。將反應物在36 ℃下攪拌12小時且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:10甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色油狀物之N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺(2.5 g，70%)。MS (ESI)：m/z 686.90 [M+H] ⁺。步驟I：(3R)-N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(3R)-3-氟吡咯啶(1298 mg，14.570 mmol)及二異丙基乙胺(564 mg，4.37 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物中逐份添加N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-磺醯胺(1.0 g，1.46 mmol)。將反應物在100 ℃下攪拌1小時且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(700 mg，70%)。MS (ESI)：m/z 688.95 [M+H] ⁺。步驟J：(3R)-N-(3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(3R)-N-{3-[5-溴-1-(2,6-二氯苯甲醯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(700 mg)於甲醇(10 mL)中之溶液中逐份添加氫氧化銨(10 mL)。在30 ℃下攪拌反應物1小時。濃縮所得混合物，得到呈灰白色固體之(3R)-N-(3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(630 mg)。MS (ESI)：m/z 517.00 [M+H] ⁺。步驟K：(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下在氮氣氛圍下向(3R)-N-(3-{5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(600 mg，1.16 mmol)及4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)苯基]哌啶(505 mg，1.40 mmol)於1,4-二㗁烷(18 mL)及水(3 mL)中之溶液/混合物中逐份添加氟化銫(531 mg，3.49 mmol)及[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (75.9 mg，0.116 mmol)。將反應物在100 ℃下攪拌1小時。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:12甲醇:二氯甲烷)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(450 mg，58%)。MS (ESI)：m/z 670.20 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-3-氟-N-(2-氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-4-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下在空氣氛圍下向(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(200 mg，0.299 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中逐份添加硫酸(10 mL)。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 8。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之(3R)-3-氟-N-(2-氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-4-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(180 mg，97%)。MS (ESI)：m/z 624.10 [M+H] ⁺。步驟M：(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下向(3S)-3-[1-側氧基-5-(哌啶-4-基)-3H-異吲哚-2-基]哌啶-2,6-二酮(75.6 mg，0.231 mmol)於二氯甲烷(20 mL)及異丙醇(20 mL)中之溶液中逐份添加二異丙基乙胺。隨後藉由乙酸將混合物酸化至pH 7。隨後逐份添加(3R)-3-氟-N-(2-氟-3-{5-[4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-4-甲氧基苯基)吡咯啶-1-磺醯胺(180 mg，0.289 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，且隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(184 mg，0.867 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時，且隨後藉由飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8。所得混合物用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(3×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:8甲醇:二氯甲烷)純化，得到(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-3H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(38.7 mg，14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.71 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 6H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (s, 7H), 0.91 - 0.81 (m, 1H)；MS (ESI)：m/z 935.40 [M+H] ⁺。

例示性化合物 373 之例示性合成： 4-[6-(2-[4-[3-(2,6- 二氟 -3-[[(3R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基磺醯基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 乙基 )-2,6- 二氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ]-N-[(3S)-2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ]-2- 氟苯甲醯胺 ( 化合物 373)

步驟A：6-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯

將4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(750 mg，3.22 mmol)、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯草酸鹽(782 mg，3.22 mmol)、碳酸銫(2.10 g，6.44 mmol)、甲苯(60 mL)、乙酸鈀(II) (36 mg，0.16 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(150 mg，0.256 mmol)之混合物在90 ℃下攪拌3 h。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。過濾出固體且濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:3乙酸乙酯:石油醚)純化，得到呈白色固體之804 mg (71%)之6-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯。步驟B：4-[2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯

將6-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸三級丁酯(300 mg，0.856 mmol)、二氯甲烷(15 mL)及三氟乙酸(3 mL)之混合物在25 ℃下攪拌2 h。濃縮所得混合物，得到呈固體之粗物質4-[2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(300 mg)。MS (ESI)：m/z 250.90 [M+H] ⁺。步驟C：4-[6-[2-(4-溴苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯

將4-[2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(200 mg，0.799 mmol)、乙腈(10 mL)、碳酸鉀(221 mg，1.60 mmol)及2-(4-溴苯基)乙醛(175 mg，0.879 mmol)之混合物在70 ℃下攪拌12小時。經濃縮殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈固體之4-[6-[2-(4-溴苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(180 mg，52%)。MS (ESI)：m/z 433.00 [M+H] ⁺。步驟D：4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯

將4-[6-[2-(4-溴苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(150 mg，0.346 mmol)、1,4-二㗁烷(12 mL)、水(2 mL)、氟化銫(105 mg，0.692 mmol)、[1,1′-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵]二氯鈀(II) (45 mg，0.069 mmol)及(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(191 mg，0.346 mmol)之混合物在90 ℃下攪拌3 h。經濃縮殘餘物藉由矽膠管柱層析(12:1二氯甲烷:甲醇)純化，得到呈固體之4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(200 mg，74%)。MS (ESI)：m/z 777.35 [M+H] ⁺。步驟E：4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸

將4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯(200 mg，0.257 mmol)、四氫呋喃(10 mL)、甲醇(10 mL)、氫氧化鈉(31 mg，0.77 mmol)及水(5 mL)之混合物在25 °C下攪拌3 h。隨後濃縮混合物且藉由濃鹽酸酸化至pH 6。沈澱之固體藉由過濾收集且用水(3×10mL)洗滌，得到呈固體之180 mg (92%)之4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸。MS (ESI)：m/z 763.15 [M+H] ⁺。步驟F：4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺

將4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-2-氟苯甲酸(100 mg，0.131 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、羥基苯并三唑(44.29 mg，0.328 mmol)、1-乙基-3-(3ʹ-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(101 mg，0.524 mmol)、N-甲基𠰌啉(66 mg，0.66 mmol)、(3S)-3-胺基哌啶-2,6-二酮(17 mg，0.131 mmol)中之經冷卻(0 °C)混合物在25 ℃下攪拌2 h。經濃縮殘餘物藉由逆相急驟層析(C18矽膠，10至60%四氫呋喃:水)純化，得到呈白色固體之4-[6-(2-[4-[3-(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基磺醯基]胺基]苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺(47 mg，41%)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 2H), 5.42-5.13 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.61-3.60 (m, 3H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 5H), 1.26-1.24 (m, 5H)；MS (ESI)：m/z 873.35 [M+H] ⁺。

以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物373所描繪之程序製備：274、375、376、377、378、379及380。

例示性化合物 337 之例示性合成： (3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(1-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 羰基 )-2,4- 二氟苯基 )-3- 氟吡咯啶 -1- 磺醯胺 ( 化合物 337)

步驟A：N-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺

在0 °C下向5-側氧基四氫呋喃-2-羧酸(10 g，77 mmol)中緩慢添加亞硫醯氯(21 g，173 mmol)。將混合物在85 ℃下攪拌3 h且隨後在15 ℃下攪拌6小時，且隨後濃縮。將殘餘物在0 ℃下溶解於無水二氯甲烷(1 L)中，隨後添加三乙胺(15.5 g，153 mmol)及4-甲氧基苯甲基胺(8.4 g，62 mmol)於二氯甲烷(400 mL)中之溶液，且隨後將混合物在15 ℃下攪拌3小時。添加水(600 mL)且混合物用二氯甲烷(3×300 mL)萃取。經合併有機溶離份用0.5 M鹽酸水溶液(500 mL)、飽和氯化鈉水溶液(500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析(1:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈黃色固體之N-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺(2.4 g，65%)。MS (ESI)：m/z 250.10 [M+H] ⁺。步驟B：3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮

向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺 (12.0 g，48 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之經冷卻(-78°C)溶液中逐滴添加三級丁醇鉀(6.45 g，57.6 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。將反應混合物在-40 ℃下攪拌1小時且隨後用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取混合物。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(11.0 g，92%)。步驟C：三氟甲烷磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯

在0 ℃下向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(11.0 g，44.0 mmol)及吡啶(6.86 g，88.0 mmol)於二氯甲烷(500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲磺醯基酯(13.6 g，48.4 mmol)。將混合物在-10 ℃下攪拌1.5小時且隨後濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(20:1石油醚:乙酸乙酯)純化，得到呈淡黃色膠狀物之三氟甲烷磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(11.4 g，68%)。步驟D：2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺

向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加2.0 M甲胺(400 mL)。將反應混合物在60 ℃下攪拌12 h且隨後倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(2×200 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色油狀物之2-溴-N-甲基-6-硝基苯胺(40.0 g，95%)。MS (ESI)：m/z 230.80 [M+H] ⁺。步驟E：6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺

向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於乙酸乙酯(300 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加乙酸(100 mL)。使混合物升溫至50 ℃。隨後添加鐵粉(22.2 g，398 mmol)且將混合物加熱至80 ℃持續4小時。將混合物過濾且濃縮。用水(100 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。經合併之有機溶離份經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈紅色油狀物之6-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(20.0 g，99%)。MS (ESI)：m/z 201.05 [M+H] ⁺。步驟F：7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)於乙腈(300 mL)中之混合物中添加羰基二咪唑(32.2 g，198 mmol)。將反應混合物在85 ℃下攪拌12小時且隨後濃縮。用水(200 mL)稀釋殘餘物。過濾所得沈澱，用水(1 L)洗滌且乾燥，得到呈白色固體之7-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(20 g，88%)。MS (ESI)：m/z 226.85 [M+H] ⁺。步驟G：4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮

在0 ℃下向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀(3.63 g，32.3 mmol)。將混合物在0至10 ℃下攪拌1 小時。隨後在0至10 ℃下經30分鐘將[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(9.87 g，25.9 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液添加至反應混合物中。將混合物在0至10 ℃下攪拌30分鐘，且隨後在0至10 ℃下逐滴添加[1-[(4甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]三氟甲烷磺酸酯(2.47 g，6.47 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之額外溶液。隨後在0至10 ℃下再攪拌混合物30分鐘。反應物用水(400 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。濃縮經合併有機溶離份。殘餘物用乙酸乙酯(80 mL)濕磨且過濾。收集濾餅，乾燥，得到呈淡黃色固體之4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(6.70 g，67%)。MS (ESI)：m/z 460.10 [M+H] ⁺。步驟H：3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

在15 ℃下向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(4.3 g，9.3 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加甲磺酸(25.0 mL，176 mmol)。將混合物在120 ℃下攪拌2小時，隨後冷卻至室溫且濃縮。將殘餘物倒入冰水(200 mL)中且用乙酸乙酯(3×100 ml)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(80 mL)濕磨，且過濾且乾燥，得到呈淡黃色固體之3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.13 g，67%)。MS (ESI)：m/z 338.05 [M+H] ⁺。步驟I：4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯

將3-( 4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.00 g，2.96 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼𠷬-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(1.19 g，3.84 mmol)、(2-二環己基膦-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)甲烷磺酸酯(376 mg，0.444 mmol)及磷酸鉀(1.88 g，8.87 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之混合物在60 ℃下攪拌3小時。將混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相層析純化，得到呈白色固體之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸三級丁酯(1.00 g，75%)。MS (ESI)：m/z 441.30 [M+H] ⁺。步驟J：4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯

向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸三級丁酯(900 mg，2.04 mmol)於四氫呋喃(270 mL)中之溶液中添加10 wt%鈀/碳(180 mg)。將懸浮液脫氣且用氫氣沖洗三次。將混合物在30 ℃下在50 psi氫氣下攪拌48小時。過濾反應混合物且濃縮，得到呈白色固體之4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯。步驟K：3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮

向4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯(1.00 g，2.26 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加4 N鹽酸於1,4-二㗁烷(5 mL)中。將反應混合物在25 ℃下攪拌1 h且隨後濃縮，得到呈白色固體之3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(900 mg，88%)。MS (ESI)：m/z 343.15 [M+H] ⁺。步驟L：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺

在室溫下藉由二異丙基乙胺將3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，0.26 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液調節至pH 9，隨後用乙酸酸化至pH 5。隨後添加(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-甲醯基哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(177 mg，0.29 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(110.0 mg，0.52 mmol)且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物酸化至pH 8且用四氫呋喃(3×20 mL)萃取。經合併有機溶離份用飽和氯化鈉水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型薄層層析(8:1二氯甲烷:甲醇)純化，得到呈黃色固體之(3R)-N-(3-(5-(4-(4-((4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺(80.1 mg，33%)。MS (ESI)：m/z 939.40 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 3.5 Hz, 0H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 3H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.99 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 8H), 1.25 (d, J = 13.8 Hz, 5H)。

例示性實施例 9 之例示性合成： N-[4-[4-[2-[4-[3-[2, 6- 二氟 -3-[[(3R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ] 磺醯基胺基 ] 苯甲醯基 ]-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 苯基 ] 乙基 ] 哌𠯤 -1- 基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-2-(2,4- 二側氧基嘧啶 -1- 基 ) 乙醯胺 ( 實施例 9)

步驟A：1, 2-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙酸

向1H-嘧啶-2,4-二酮(2.00 g，17.84 mmol)及氫氧化鉀(4.00 g，71.37 mmol)於水(10 mL)中之經攪拌溶液中經30分鐘逐滴添加2-溴乙酸(3.72 g，26.7 mmol，1.9 mL)。隨後在25 ℃下攪拌溶液2小時。藉由4 N鹽酸水溶液將混合物調節至pH 5。使溶液冷卻至0 ℃且藉由過濾收集所得沈澱，隨後丟棄該沈澱。藉由4 N鹽酸水溶液將濾液之pH調節至2且冷卻至0 ℃。所得白色沈澱物藉由過濾收集且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙酸(870 mg，29%)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.35 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H)。步驟B：4-(4-(2-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)乙醯胺基)-3-氟苯基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯

向2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙酸(200 mg，1.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺 (4 mL)中之溶液中添加二異丙基乙基胺 (608 mg，4.70 mmol)、羥基苯并三唑 (238 mg，1.76 mmol)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (338 mg，1.76 mmol)及4-(4-胺基-3-氟-苯基)哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(465 mg，1.41 mmol)。將混合物在25 ℃下攪拌10小時。將混合物倒入水(20 mL)中且形成灰色沈澱物。過濾混合物。沈澱物由1:1石油醚:乙酸乙酯中再結晶，得到呈灰色固體之4-[4-[[2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]哌𠯤-1-羧酸苯甲酯(400 mg，70%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI)： m/z482.2 [M+H] ⁺； ¹ HNMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.31 (br s, 1H), 9.87 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.23 (m, 5H), 6.87 (br d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.75 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.59 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.53 (br s, 4H), 3.15 (br s, 4H)。步驟C：2-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)乙醯胺

向4-[4-[[2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙醯基]胺基]-3-氟-苯基]哌𠯤-1-羧酸三級丁酯(180 mg，0.37 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碘基三甲基矽烷(224 mg，1.12 mmol，152.66 uL)。將混合物在60 ℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-N-(2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯基)乙醯胺(120 mg，92%)。步驟D： N-[4-[4-[2-[4-[3-[2, 6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯基]-2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙醯胺

向2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)-N-(2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯基)乙醯胺(96 mg，0.28 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(68 mg，0.83 mmol)至pH約8。將混合物在30 ℃下攪拌20分鐘，且添加(3R)-N-[2,4-二氟-3-[5-[4-(2-側氧基乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺(120 mg，0.22 mmol)，且添加乙酸(33 mg，0.55 mmol)至pH約5，將混合物在30 ℃下攪拌2小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(35 mg，0.55 mmol)。將混合物在30 ℃下攪拌40分鐘。添加乙酸乙酯(20 mL)、四氫呋喃(30 mL)及水(40 mL)且分離各層。水相用四氫呋喃(20 mL)萃取。經合併有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex Synergi C18，11至41%乙腈:(0.225%甲酸於水中))純化，得到呈白色固體之N-[4-[4-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基胺基]苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基]乙基]哌𠯤-1-基]-2-氟-苯基]-2-(2,4-二側氧基嘧啶-1-基)乙醯胺甲酸鹽(62.6 mg，24 %)。MS (ESI)： m/z874.3 [M+H] ⁺； ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.10 - 12.82 (m, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 - 7.52 (m, 5H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 2.4, 14.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.29 (dt, J= 6.8, 10.0 Hz, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 6H), 2.16 - 1.94 (m, 2H)。

以下例示性化合物可藉由類似於針對例示性化合物381所描繪之程序製備：364、365、366、367、368、369、370、371及372。

蛋白質含量控制

本說明書亦提供用於控制細胞內之蛋白質含量的方法。該方法係基於使用如本文所描繪之化合物，使得目標蛋白質RAF (諸如B-Raf)之降解將活體內引起生物系統中之目標蛋白質之量降低，較佳以提供特定治療益處。

以下實施例用於有助於描繪本發明，但不應視為以任何方式限制本發明。

在某些具體例中，本說明書提供以下例示性Raf-降解雙官能分子(表1之化合物或者例示性化合物1-200)，包括其鹽、多晶型物、類似物、衍生物及氘化形式。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，諸如包括降解BRaf或者其突變形式(諸如BRaf V600E)之方法，該描繪提供例示性化合物：6、12、13、18、24、26、27、28、33、41、57、58、62、75、78、80、83、85、87、88、89、90、92、93、102、104、111、118、119、127、138、144、153、160、177、190、203及204。

在本文所描繪之態樣或者具體例中，諸如包括降解BRaf或者其突變形式(諸如BRaf G466V)之方法，該描繪提供例示性化合物：3、4、6、7、9、10、11、12、16、18、19、20、21、22、24、25、26、28、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、160、161、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、182、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、198、199、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211及212。

目標蛋白質降解之細胞分析方案 (T-Rex 293 細胞 ). T-Rex 293細胞係購自Invitrogen (#R71007)，且使用400 ug吉歐黴素(Zeocin)經pcDNA4/TO_HA-BRAF_V600E構築體穩定轉染用於選擇。將V600e細胞在經聚-D-離胺酸(PDL)塗佈之黑色透明底部96孔盤(Corning#354640)上以每孔50 µl中含5,000個細胞之密度接種於含有10%胎牛血清(FBS；Gibco#16000044)及1 ng/mL去氧羥四環素(doxycycline，Selleckchem #4163)之ulbecco改良伊格爾培養基(ulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM；Gibco # 11965118)中，且在5% CO ₂之情況下在37 ℃下培育24小時。第二天，在DMEM中以2x濃度添加50 ul所測試化合物，其中最終濃度介於1 µM至0.1 nM於0.1%二甲亞碸(DMSO)中之範圍內，且在37 ℃下在5% CO ₂之情況下培育24小時。在實驗處理結束時，甩掉培養基且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)++ (PBS，具有CaCl及MgCl)洗滌細胞一次，且每孔用200 μl PBS++和緩地置換。移除PBS++且添加含50 uL 4%多聚甲醛(PFA；EMS #15710)之PBS++，且在室溫下培育15分鐘。細胞用PBS++洗滌一次且添加含50 uL 0.1% Triton X-100 (Fisher #BP151-500)之PBS++。將盤在室溫下培育5分鐘。細胞用PBS++一次。用100 uL Licor阻斷緩衝液(Licor #927-50000)在室溫下阻斷細胞1小時。隨後，添加含50 uL 1:1000之HA抗體(CST #3724)的Licor阻斷緩衝液，且在4 ℃下培育該盤隔夜。用封口膜（parafilm）封住盤以防止蒸發。用200 uL PBS++洗滌盤三次。添加五十微升HCS二級抗體溶液[1:1000 Hoechst (Invitrogen #H3570)，1:1000毒傘素(phalloidin) (Invitrogen #A22287)及1:5000 Alexa fluor (Invitrogen #A11008)]且培育1小時。盤用200 uL PBS++洗滌三次，且在較高容量讀取器(ImageXpress Micro XLS，Molecular Devices)上成像。

目標蛋白質降解之細胞分析方案 (T-Rex 293 細胞 ). T-Rex 293細胞係購自Invitrogen (#R71007)，且使用400 ug吉歐黴素經pcDNA4/TO_HA-BRAF_G466V構築體穩定轉染用於選擇。將G466V細胞在經聚-D-離胺酸(PDL)塗佈之黑色透明底部96孔盤(Corning#354640)上以每孔50 µl中含5,000個細胞之密度接種於含有10%胎牛血清(FBS；Gibco#16000044)及0.75 ng/ml去氧羥四環素(Selleckchem #4163)之ulbecco改良伊格爾培養基(DMEM；Gibco # 11965118)中，且在5% CO ₂之情況下在37 ℃下培育24小時。第二天，在DMEM中以2x濃度添加50 ul所測試化合物，其中最終濃度介於30 nM至3 pM於0.1%二甲亞碸(DMSO)中之範圍內，且在37 ℃下在5% CO ₂之情況下培育24小時。在實驗處理結束時，甩掉培養基且用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)++ (PBS，具有CaCl及MgCl)洗滌細胞一次，且每孔用200 μl PBS++和緩地置換。移除PBS++且添加含50 uL 4%多聚甲醛(PFA；EMS #15710)之PBS++，且在室溫下培育15分鐘。細胞用PBS++洗滌一次且添加含50 uL 0.1% Triton X-100 (Fisher #BP151-500)之PBS++。將盤在室溫下培育5分鐘。細胞用PBS++一次。用100 uL Licor阻斷緩衝液(Licor #927-50000)在室溫下阻斷細胞1小時。隨後，添加含50 uL 1:1000之HA抗體(CST #3724)的Licor阻斷緩衝液，且在4 ℃下培育該盤隔夜。用封口膜封住盤以防止蒸發。用200 uL PBS++洗滌盤三次。添加五十微升HCS二級抗體溶液[1:1000 Hoechst (Invitrogen #H3570)，1:1000毒傘素(phalloidin) (Invitrogen #A22287)及1:5000 Alexa fluor (Invitrogen #A11008)]且培育1小時。盤用200 uL PBS++洗滌三次，且在較高容量讀取器(ImageXpress Micro XLS，Molecular Devices)上成像。

引起所觀測之半最大降解(DC ₅₀)以及最大降解(D _max，常規地表示為控制之百分比)之例示性化合物的濃度，其在針對表1之例示性化合物的下表2中。表3展示針對本發明之一些例示性雙官能化合物的 ¹ HNMR資料。

表 1. 本發明之例示性雙官能化合物

實施例編號	親體分子結構	合成流程	IUPAC名稱
1		1	(3R)-N-(3-{5-[4-({2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-氮螺[3.3]庚-6-基}氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
2		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3a,6a-二甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
3		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,7aS)-2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
4		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基}丙-1-炔-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
5		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,4R)-5-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
6		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[9-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
7		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
8		1	(3R)-N-(3-{5-[2-({2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-氮螺[3.3]庚-6-基}甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
9		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(1-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
10		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
11		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
12		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(1S)-6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
13		1	(3R)-N-(2,4-二氟-3-{5-[4-(4-{[(2r,4r)-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}-8-氧雜-5-氮螺[3.5]壬-5-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
14		12	(3R)-N-(2,4-二氟-3-{5-[4-(4-{[(2s,4s)-2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}-8-氧雜-5-氮螺[3.5]壬-5-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
15		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(2R)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-2-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
16		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1S,5S)-6-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
17		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S)-2-({[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
18		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
19		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
20		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(1R)-6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
21		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
22		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
23		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(2S)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-2-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
24		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
25		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
26		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
27		3	4-{4-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
28		3	4-{4-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]哌𠯤-1-基}-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
29		3	4-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
30		3	4-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
31		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
32		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
33		3	4-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
34		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
35		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
36		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
37		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
38		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2E)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}丙-2-烯-1-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
39		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2E)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}丙-2-烯-1-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
40		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
41		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
42		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}丙-1-炔-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
43		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}-2-氮螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
44		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)乙基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
45		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)乙基]哌𠯤-1-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
46		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
47		1	(3R)-N-(3-{5-[1-({2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-氮螺[3.3]庚-6-基}甲基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
48		3	4-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
49		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
50		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
51		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aS,6aR)-5-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-3a-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
52		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aS,6aR)-5-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-3a-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
53		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R,5S)-4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
54		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
55		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
56		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
57		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(3aR,6aS)-5-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
58		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(3aR,6aS)-5-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
59		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-氮螺[3.3]庚-6-基}甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
60		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}丙烷-2-基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
61		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-3-羥基丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
62		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}丁基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
63		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}丁基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
64		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{5-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]戊基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
65		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(1-{5-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]戊基}哌啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
66		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(5-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
67		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(3R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
68		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(3R)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
69		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
70		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
71		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
72		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(3S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
73		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(2R)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
74		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(2S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
75		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(2S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
76		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
77		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
78		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R)-4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
79		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
80		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[3-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
81		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[3-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
82		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(2R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
83		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
84		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
85		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
86		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
87		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
88		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
89		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-(2-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}乙基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
90		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R)-3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}-2-羥基丙基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
91		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
92		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
93		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
94		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
95		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
96		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
97		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}丙烷-2-基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
98		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S)-3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}-2-羥基丙基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
99		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-氮螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
100		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2-氮螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
101		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
102		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
103		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
104		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
105		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(3R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
106		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
107		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(2R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
108		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(2R)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
109		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(2S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
110		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R)-3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
111		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
112		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S)-4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
113		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
114		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
115		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(6-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}嘧啶-4-基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
116		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[(2S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]哌啶-4-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
117		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
118		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S)-3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}-2-羥基丙基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
119		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-4-羥基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
120		12	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
121		12	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
122		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
123		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-3-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
124		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-3-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
125		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R,4S)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氟哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
126		12	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-(2-{甲基[(1s,3s)-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}環丁基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
127		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
128		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
129		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
130		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
131		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
132		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
133		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-({6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
134		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-({6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
135		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}丙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
136		3	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌𠯤-1-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
137		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(3-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}丙基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
138		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
139		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丙氧基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
140		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
141		12	(3R)-N-(3-{5-[6-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
142		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-羥基哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
143		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲氧基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
144		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{3-[(4-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}哌𠯤-1-基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
145		1	(3R)-N-{2,4-二氟-3-[5-(4-{[(1r,4r)-4-[(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}乙基)(甲基)胺基]環己基]氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
146		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
147		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
148		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙氧基}乙基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
149		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(2S)-4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
150		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(2R)-4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-(羥基甲基)哌啶-1-基]乙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
151		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[1-(2-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]乙氧基}乙基)哌啶-4-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
152		1	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
153		1	(3R)-N-{3-[5-(2-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
154		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
155		12	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-({甲基[(1s,3s)-3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}環丁基]胺基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
156		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({1-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
157		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
158		1	(3R)-N-(3-{5-[6-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
159		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
160		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
161		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
162		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
163		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
164		1	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
165		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
166		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氧基)-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
167		1	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[(1s,3s)-3-[({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)(甲基)胺基]環丁氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
168		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
169		1	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-({4-[2-(1-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
170		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
171		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
172		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
173		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
174		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
175		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
176		3	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-({4-[3-氟-4-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
177		3	N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]吡咯啶-1-磺醯胺
178		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
179		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,5S,6S)-6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
180		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,3S,5S)-3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
181		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
182		1	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[(1s,3s)-3-[(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}乙基)(甲基)胺基]環丁氧基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
183		3	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-({4-[2-(3-甲基-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
184		3	4-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
185		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
186		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3R)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
187		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3R)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
188		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,3R,5S)-3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
189		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
190		1	N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
191		1	3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-{[乙基(甲基)胺磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
192		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
193		1	(3R)-N-{3-[5-(2-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
194		1	(3R)-N-{3-[5-(2-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
195		1	(3R)-N-[2,4-二氟-3-(5-{4-[4-(2-{甲基[(1r,4r)-4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}環己基]胺基}乙基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
196		3	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
197		3	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
198		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
199		3	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
200		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
201		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
202		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
203		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-乙基-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
204		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
205		1	(3R)-N-{3-[5-(3-氰基-4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
206		1	1-環丙基-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}甲烷磺醯胺
207		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
208		1	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6-二氟-3-{[甲基(丙烷-2-基)胺磺醯基]胺基}苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
209		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
210		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
211		1	(2S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺
212		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
213		1	3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-{[(2,2-二氟乙基)(甲基)胺磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
214		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[4,4'-二哌啶]-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
215		1	(3R)-N-[3-(5-{5-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
216		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R)-3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)吡咯啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
217		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S)-3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)吡咯啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
218		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
219		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
220		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
221		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
222		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
223		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
224		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
225		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
226		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
227		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
228		1	N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
229		1	N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
230		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-磺醯胺
231		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-磺醯胺
232		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
233		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
234		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
235		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
236		1	N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺
237		1	N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
238		1	N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
239		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S,4S)-4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
240		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S,4S)-4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
241		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R,4R)-4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
242		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R,4R)-4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
243		1	N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
244		1	N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺
245		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺
246		1	N-[3-(5-{4-[4-({6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
247		1	N-[3-(5-{4-[6-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
248		1	N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
249		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
250		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
251		1	N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺
252		1	(3R)-N-{2-氯-3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
253		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
254		1	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
255		1	(3R)-N-[3-(5-{3-氰基-4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
256		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
257		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
258		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
259		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
260		1	(3R)-N-{3-[5-(3,5-二氰基-4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
261		1	(3R)-N-[3-(5-{3,5-二氰基-4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
262		1	(2S,5S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺
263		1	(2S,5S)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺
264		1	(2S)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺
265		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-乙基-2-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
266		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-乙基-2-氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
267		1	(3R)-N-{2,4-二氯-3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
268		1	(3R)-N-[2,4-二氯-3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
269		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
270		1	(2S,3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺
271		1	(2S,3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺
272		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
273		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
274		組成物之方法 373	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
275		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
276		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
277		1	(2R,5R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺
278		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-羥基吡咯啶-1-磺醯胺
279		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-羥基氮雜環丁烷-1-磺醯胺
280		1	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6-二氟-3-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺磺醯基]胺基}苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
281		1	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-{[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮
282		1	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-羥基乙烷-1-磺醯胺
283		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
284		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3,5-雙(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
285		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3,5-雙(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
286		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
287		1	(3R)-N-(3-{5-[2-({1-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
288		1	(3R)-N-(3-{5-[6-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
289		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[(1S)-1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}乙基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
290		1	(3R)-N-[3-(5-{2-[(1R)-1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}乙基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
291		1	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-丙基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
292		1	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
293		2	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮雜環丁烷-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
294		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙氧基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
295		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
296		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
297		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S,4R)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氟哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
298		12	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
299		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
300		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
301		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
302		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
303		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
304		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
305		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
306		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
307		12	(3R)-N-{3-[5-(2-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
308		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}乙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
309		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aS,7aS)-5-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
310		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
311		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,6R)-3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
312		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(4R)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-側氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
313		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,7aR)-5-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
314		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(4S)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-側氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
315		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-6,6-二氟-1,4-苯二氮酌-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
316		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
317		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}丁基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
318		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(5-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}戊基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
319		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
320		12	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
321		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
322		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-1,4-苯二氮酌-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
323		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
324		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,4-苯二氮酌-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
325		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
326		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[1,4'-二哌啶]-1'-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
327		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
328		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
329		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1S,6S)-3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
330		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[1'-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
331		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
332		12	(3R)-N-(3-{5-[4-(1-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}哌啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
333		12	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-6,6-二氟-1,4-苯二氮酌-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
334		12	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
335		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(3R)-1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
336		12	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(3R)-1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
337		1	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
338		10	N-[3-(5-{[1-(1-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-3,6,9,12-四氧雜十五醯基)哌啶-4-基](甲基)胺基}-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺
339		3	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
340		3	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
341		3	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
342		3	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
343		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
344		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
345		3	5-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺
346		3	5-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺
347		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺
348		3	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺
349		3	4-{4-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]丁氧基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
350		3	4-{4-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]丁氧基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
351		3	4-{6-[(1-{4-[3-(3-{[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
352		3	4-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
353		3	5-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺
354		3	5-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-甲醯胺
355		3	4-{3-[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
356		3	4-{3-[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
357		3	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
358		3	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
359		3	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
360		3	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
361		3	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺
362		3	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺
363		3	4-{6-[(1-{4-[3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
364		5	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
365		5	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
366		5	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
367		5	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
368		5	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({6-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺
369		5	5-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
370		5	5-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
371		5	5-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
372		5	5-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
373		9	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
374		9	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
375		組成物之方法 373	4-(1-{[1-(5-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
376		組成物之方法 373	4-(1-{[1-(5-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
377		組成物之方法 373	4-(4-{2-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺
378		組成物之方法 373	4-(4-{2-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺
379		組成物之方法 373	5-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺
380		組成物之方法 373	5-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：表1之化合物1-212或者化合物3、4、6、7、9、10、11、12、16、18、19、20、21、22、24、25、26、28、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、160、161、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、182、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、198、199、201、202、203、204、205、206及207。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：表1之化合物6、12、13、18、24、26、27、28、33、41、57、58、62、75、78、80、83、85、87、88、89、90、92、93、102、104、111、118、119、127、138、144、153、160、177、190、201、202、203及204。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供包含有效量之選自由表I之化合物1-212組成之群的化合物或者其鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥劑型。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供包含有效量之選自由表1之化合物6、12、13、18、24、26、27、28、33、41、57、58、62、75、78、80、83、85、87、88、89、90、92、93、102、104、111、118、119、127、138、144、153、160、177、190、201、202、203及204組成之群的化合物或者其鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥劑型。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供如上文所描繪之醫藥劑型，其進一步包含額外生物活性劑或者選自由表I之化合物1-381組成之群的第二雙官能化合物中之至少一者。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，額外生物活性劑為抗癌劑。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供一種選自由表I之化合物213-381組成之群的化合物。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供選自由表I之化合物213、219-221、223-225、227、228-245、247-264、268-271、276、278、280、281、283-287、295-301、303、305、307、310-312、319、320、325、326、328、329,331、334、339、340、342、343、345-347、351、352、354、357-359、361、362、364-370及373-380組成之群的化合物。

在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供包含有效量之選自由表I之化合物213-381組成之群的化合物或者其鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥劑型。在本文所描繪之任何態樣或者具體例中，本發明提供包含有效量之選自由表I之化合物213、219-221、223-225、227、228-245、247-264、268-271、276、278、280、281、283-287、295-301、303、305、307、310-312、319、320、325、326、328、329、331、334、339、340、342、343、345-347、351、352、354、357-359、361、362、364-370及373-380組成之群的化合物或者其鹽，及醫藥學上可接受之載劑的醫藥劑型。

表 2. 本發明之例示性雙官能化合物的降解及表徵

實施例編號	BRaf V600E DC ₅₀(nM)	BRaf V600E D _最大(%)	BRaf G466V DC ₅₀(nM)	BRaf G466V D _最大(%)	MH+ (1)	分子重量
1	B	B	B	B	854.24	853.86
2	B	B	C	B	978.37	978.09
3	B	B	B	A	964.36	964.06
4	C	C	B	B	891.27	890.93
5	D	ND	B	B	894.28	893.93
6	A	B	B	B	1022.40	1022.14
7	B	B	B	A	895.30	894.96
8	B	B	C	B	907.30	906.97
9	C	B	B	B	922.30	921.99
10	B	B	A	B	909.31	908.99
11	B	B	A	B	942.31	941.99
12	B	A	B	B	980.30	980.06
13	D	A	C	B	981.20	981.05
14	D	B		C	981.20	981.05
15	D	ND	D	ND	828.10	827.83
16	C	B	B	B	936.20	936.01
17	D	ND	D	ND	828.10	827.83
18	C	A	A	B	926.20	925.98
19	B	B	B	B	954.20	954.00
20	B	B	A	B	980.20	980.06
21	B	B	B	B	897.20	896.93
22	B	B	A	B	911.20	910.96
23	D	ND	D	ND	828.10	827.83
24	A	B	A	B	924.20	924.00
25	B	B	A	A	925.10	924.99
26	D	A	A	B	839.20	838.85
27	B	A	B	B	861.10	860.88
28	C	A	A	B	861.10	860.88
29	B	B	B	B	942.20	941.99
30	D	ND	C	C	942.20	941.99
31	B	B	A	B	942.20	941.99
32	A	B	B	B	871.20	870.90
33	B	A	B	B	929.20	928.99
34	C	B	B	B	925.10	924.99
35	B	B	B	A	925.20	924.99
36	B	B	A	B	941.20	941.00
37	B	C	B	B	942.10	941.99
38	B	B	A	B	879.20	878.92
39	B	B	A	B	879.20	878.92
40	B	B	B	B	942.20	941.99
41	D	A	B	B	942.10	941.99
42	B	B	B	B	877.20	876.90
43	C	B	C	B	854.20	853.86
44	B	B	A	B	945.10	944.97
45	B	B	A	B	945.10	944.97
46	B	B	A	A	925.20	924.99
47	D	ND	C	B	907.10	906.97
48	C	C	B	C	929.30	928.99
49	B	B	A	B	868.20	867.93
50	B	B	A	A	883.60	882.91
51	C	B	B	B	964.70	964.06
52	C	C	B	B	964.20	964.06
53	B	B	A	A	924.20	924.00
54	B	B	A	B	965.30	965.05
55	B	B	A	A	954.20	954.00
56	B	B	A	A	954.20	954.00
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73	B	B	B	A	885.20	884.92
74	B	B	B	A	885.20	884.92
75	A	B	B	A	885.20	884.92
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81	B	B	B	A	897.20	896.93
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87	A	B	A	A	941.10	941.00
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130	B	B	B	B	897.20	896.93
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160	A	B	A	A	923.40	923.01
161	B	B	A	A	923.20 (923.50) ^#	923.01
162	C	C	B	B	964.30	964.06
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270	B	B	B	A	937.18	937.04
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282	C	B	B	A	880.47	879.97
283	B	B	B	A	935.38	935.05
284	B	B	B	A	981.33	981.10
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286	C	B	B	B	938.18	937.99
287	B	B	B	B	954.28	954.03
288	C	B	D	A	965.23	965.05
289	C	B	C	B	954.10	954.03
290	C	B	B	B	954.10	954.03
291	ND	ND		ND	947.14	947.10
292	ND	ND		ND	966.10	966.04
293	C	B	B	B	881.40	880.93
294	C	B	B	B	898.20	897.96
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296	C	B	B	B	915.40	914.95
297	B	B	A	A	941.40	941.00
298	C	C	A	B	966.50 966.50 966.17	966.04
299	B	B	B	A	883.40	882.91
300	C	B	A	B	903.40	902.91
301	C	B	A	A	903.40	902.91
302	C	B	B	B	895.40	894.96
303	B	B	B	A	909.40	908.99
304	C	B	B	B	935.40	935.02
305	C	B	B	A	909.40	908.99
306	C	B	B	B	895.40	894.96
307	D	A	B	B	911.46	910.96
308	C	C	D	ND	937.50	937.04
309	B	B	B	A	964.51	964.06
310	B	B	B	A	899.42	898.92
311	B	B	B	A	950.09	950.04
312	C	A	B	A	937.06	937.00
313	ND	ND		ND	964.09	964.06
314	ND	ND		ND	937.05	937.00
315	D	ND	D	ND	974.06	974.01
316	C	C	B	A	935.08	935.02
317	C	B	B	A	883.06	882.95
318	C	B	C	B	897.07	896.98
319	B	B	B	A	953.07	953.01
320	C	B	B	B	938.14	937.99
321	B	B	B	A	895.05	894.96
322	C	C	B	B	938.09	938.03
323	C	C	C	B	937.05 937.06	937.00
324	B	C	B	A	938.09	938.03
325	B	B	B	A	883.06	882.95
326	B	B	A	A	909.07	908.99
327	B	B	B	A	911.13	910.96
328	B	B	B	A	911.13	910.96
329	B	B	B	A	950.10	950.04
330	B	B	B	A	950.09	950.04
331	B	B	B	B	929.14	928.97
332	B	B	B	A	882.06	881.96
333	D	ND	B	C	974.06	974.01
334	C	B	B	A	937.07	937.00
335	D	ND	D	ND	842.01	841.85
336	D	B	D	ND	842.01	841.85
337	B	B	B	A	938.28	938.03
338	C	B	C	B	1045.39	1045.12
339	B	B	B	A	930.07	929.98
340	C	C	B	B	930.07	929.98
341	B	B	B	A	930.07	929.98
342	C	C	B	B	930.07	929.98
343	B	B	B	A	954.08	954.03
344	C	C	C	A	654.08	954.03
345	B	B	B	A	925.08	924.99
346	C	C	B	C	925.08	924.99
347	B	B	B	A	972.07	972.02
348	B	B	B	A	972.07	972.02
349	D	A	D	ND	905.04	904.93
350	C	C	D	ND	905.04	904.93
351	B	B	B	B	960.05	959.98
352	B	B	B	A	954.08	954.03
353	B	B	B	B	925.07	924.99
354	B	C	B	C	925.07	924.99
355	C	B	D	ND	887.38	886.91
356	D	ND	D	ND	887.38	886.91
357	B	B	B	A	942.44	942.02
358	B	B	B	A	942.44	942.02
359	B	B	B	A	942.44	942.02
360	A	C	B	A	942.44	942.02
361	B	B	B	A	885.38	884.92
362	B	B	B	A	885.38	884.92
363	D	ND	D	ND	791.40	790.83
364	B	B	B	A	967.50	967.07
365	B	A	B	A	869.40	868.97
366	B	B	B	A	967.11	967.07
367	D	ND	B	C	967.11	967.07
368	B	B	B	B	881.43	880.98
369	B	B	B	A	968.46	968.06
370	B	B	B	A	968.47	968.06
371	C	A	B	A	968.11	968.06
372	D	ND	D	ND	968.11	968.06
373	B	B	B	A	873.37	872.89
374	B	B	A	B	873.36	872.89
375	C	B	B	B	931.39	930.97
376	C	B	B	B	931.39	930.97
377	B	B	B	B	945.53	945.00
378	B	C	A	C	945.53	945.00
379	C	B	B	B	911.06	910.96
380	D	ND	B	C	911.06	910.96

*DC ₅₀V600E (nM) D ＞ 500；50 ＜ C ≤ 500；5 ＜ B ≤ 50；A ≤ 5 *DC ₅₀G446V (nM) A ≤ 1；1 ＜ B ≤ 10；10 ＜ C ＜ 30；D ＞ 30 **D _最大(%)：C ≤ 35；35 ＜ B ＜ 70；A ≥ 70 # MH+ (2) ND –未確定

表 3. 本發明之例示性雙官能化合物的 ¹ H NMR 資料

親體分子結構	實施例編號	IUPAC名稱	¹H NMR列表
	1	(3R)-N-(3-{5-[4-({2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-氮螺[3.3]庚-6-基}氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 -7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.36 -5.23 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.48-3.40 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.35 -2.30(m, 3H), 2.09 -1.92 (m, 3H), 1.34-1.06(m,1H)
	4	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基}丙-1-炔-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 13.05 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 – 7.60 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.61 – 6.46 (m, 2H), 5.32 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.04 – 3.79 (m, 5H), 3.54 – 3.38 (m, 4H), 3.34 – 3.25 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 2.99 – 2.83 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.42 – 2.30 (m, 1H), 2.22-2.21 (m, 2H), 2.17 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.91 (m, 2H)
	5	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,4R)-5-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 1.80 - 2.00 (m, 4 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 3.15 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.44 (s, 1 H) 3.48 (s, 1 H) 3.54 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.69 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 1 H) 4.20 - 4.33 (m, 1 H) 4.45 (s, 1 H) 5.01 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1 H) 5.20 - 5.40 (m, 1 H) 6.38 - 6.49 (m, 2 H) 6.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.23 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.62 (td, J=8.8, 6.0 Hz, 1 H) 8.02 - 8.10 (m, 1 H) 8.12 - 8.15 (m, 1 H) 8.45 - 8.57 (m, 1 H) 8.63 (t, J=1.83 Hz, 1 H) 9.76 - 9.97 (m, 1 H) 10.91 (s, 1 H) 12.84 - 12.96 (m, 1 H)
	7	(3R)-N-[3-(5-{4-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.64 (t, J=6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 - 6.45 (m, 2H), 5.44 - 5.18 (m, 1H), 5.05 (d, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.09 (m, 3H), 3.76 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 3H), 3.46 - 3.22 (m, 8H), 3.14 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.60 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 4H), 1.97 (t, J=11.6 Hz, 3H)
	9	(3R)-N-(3-{5-[4-(1-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-1,6-二氮雜螺[3.3]庚-6-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63- 7.58 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 – 7.03 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.37- 5.23 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.23 – 4.14 (m, 3H), 3.92 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 3H), 2.95- 2.83 (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.37 -2.30 (m, 1H), 2.26-2.11 (s, 2H), 2.06 -1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)
	10	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.22 (s, 0H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.43 – 3.34 (m, 5H), 3.27 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.97 – 2.79 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 28.0, 10.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.35 (dt, J = 13.5, 6.5 Hz, 1H), 2.10 (s, 2H), 2.00 – 1.92 (m, 1H), 1.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.5 Hz, 4H)
	15	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(2R)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-2-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.95 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.82-6.75 (m, 2H), 5.32 (d, J = 12.9Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.43 – 4.29 (m, 4H), 4.22-4.20 (m, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.51 – 3.38 (m, 3H), 3.00 – 2.84 (m, 1H), 2.70 – 2.56 (m, 1H), 2.43 – 2.31 (m, 2H), 2.22 – 2.05 (m, 2H), 2.03 – 1.87 (m, 2H)
	16	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1S,5S)-6-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-3,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 32 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.87-3.76 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (s, 1H), 3.03-2.83 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 4H), 2.37-2.06 (m, 4H), 2.05-1.87 (m, 5H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.26 -1.21 (m, 2H)
	17	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S)-2-({[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.89 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 3H), 6.82 (d, J = 8.4Hz, 2H), 5.34 (d, J = 12.4Hz, 1H)， 5.14-5.11 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 5H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.49-3.26 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 7H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.16-1.96 (m, 2H)
	19	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-4-氟哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 1.63 - 1.80 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 1 H) 2.52 (s, 1 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.68 - 2.74 (m, 1 H) 2.82 - 2.98 (m, 2 H) 3.12 (t, J=11.2 Hz, 3 H) 3.46 (s, 4 H) 3.48 (s, 2 H) 3.60 - 3.77 (m, 3 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 6.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 7.44 - 7.67 (m, 4 H) 8.06 (s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 8.42 - 8.55 (m, 1 H) 8.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.81 - 11.14 (m, 1 H) 12.72 - 13.06 (m, 1 H)
	23	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(2S)-1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-2-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.96 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 – 7.59 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.43 – 4.29 (m, 3H), 4.22 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.14 – 4.01 (m, 1H), 3.81 – 3.70 (m, 1H), 3.53 – 3.41 (m, 3H), 3.33 – 3.25 (m, 1H), 2.98 – 2.80 (m, 1H), 2.59 (d, J = 18.6 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.21 – 1.87 (m, 3H)
	34	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68 – 7.45 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 4H), 5.32 (d, J = 56 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.70 (m, 7H), 3.61 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.99 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 5H), 1.59 – 1.50 (m, 4H)
	35	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.65 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68 – 7.45 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.32 (d, J = 56 .0 1H), 5.05 (m, 1H), 4.33 – 4.20(m, 2H), 3.70 (m, 9H), 3.10 (m, 8H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.07 –1.95 (s, 8H), 1.5 (s, 4H)
	36	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 – 7.46 (m, 5H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 5.24 (d, J = 32.0Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.43- 4.30 (m, 2H), 3.54 – 3.35 (m, 5H), 3.34 – 3.24 (m, 1H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 4H), 2.69 – 2.56 (m, 3H), 2.18 – 1.98 (m, 5H), 1.82 – 1.71 (m, 7H), 1.33-1.31 (m, 2H)
	42	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}丙-1-炔-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 – 7.77 (m, 2H), 7.69 – 7.58 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.55 – 6.50 (m, 2H), 5.37 – 5.24 (s, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.51 (m, 8H), 3.41 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.75 – 2.58 (m, 1H), 2.43 – 2.34 (m, 1H), 2.15 – 2.05 (m, 2H), 1.96 (m, 2H)
	43	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}-2-氮螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 – 7.51 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 – 6.49 (m, 2H), 5.30 (d, J = 53.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.1, 3.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 31.6, 4.1 Hz, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.32 – 3.24 (m, 1H), 2.99 – 2.77 (m, 3H), 2.70 – 2.56 (m, 2H), 2.46 – 2.27 (m, 3H), 2.22 – 1.87 (m, 3H)
	50	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 – 7.61 (m, 3H), 7.64 – 7.58 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.53 – 6.49 (m, 2H), 5.37 – 5.24 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 – 4.18 (m, 2H), 4.01 (s, 6H), 3.54 – 3.44(m, 5H), 3.41 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.42 – 2.28 (m, 1H), 2.11 – 2.07 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)
	53	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R,5S)-4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)-3,5-二甲基哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 (s, 1H), 11.02 - 10.84 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.58 - 6.42 (m, 2H), 5.42 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.40 - 2.36 (m, 2H), 2.09 (d, J=15.2 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.15 (d, J=5.6 Hz, 6H)
	57	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(3aR,6aS)-5-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 2H), 3.01 – 2.84 (m, 3H), 2.77 – 2.66 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.40 – 2.27 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.81 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.32 – 1.11 (m, 5H)
	58	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{[(3aR,6aS)-5-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基}哌啶-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 – 3.55 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.21 – 3.12 (m, 2H), 3.01 – 2.84 (m, 3H), 2.77 – 2.66 (m, 2H), 2.59-2.57 (m, 4H), 2.40 – 2.27 (m, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.32 – 1.11 (m, 5H)
	66	(3R)-N-(3-{5-[4-(5-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.63-8.51 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.48 (m, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, 5H), 3.48 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 7H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.69 (m, 5H)
	69	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 – 8.58 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.16 – 7.09 (m, 2H), 5.37 – 5.24 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 – 4.21 (m, 3H), 3.49 – 3.35 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 3H), 2.72 –2.61 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.14 – 2.05 (m, 2H), 2.04 – 1.91 (m, 2H),1.82 – 1.69 (m, 4H)
	76	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-({2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.80-6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48-3.37 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 4H)
	77	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-({2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}甲基)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H)
	78	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R)-4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H)
	85	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 – 7.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 – 6.41 (m, 2H), 5.30 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.63 – 3.43 (m, 8H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 3.14-3.13 (m, 2H), 2.98 – 2.82 (m, 4H), 2.77 – 2.58 (m, 5H), 2.41 – 2.27 (m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)
	86	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,6aS)-5-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 – 7.55 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 – 6.41 (m, 2H), 5.30 (d, J = 52.0 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.07 – 3.98 (m, 2H), 3.63 – 3.43 (m, 8H), 3.31 – 3.24 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.98 – 2.82 (m, 4H), 2.77 – 2.58 (m, 5H), 2.41 – 2.27 (m, 1H), 2.20 – 2.05 (m, 1H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.24 (s, 1H)
	87	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.82 (b, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 – 7.51 (m, 6H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 5.24 (d, J = 32.0Hz, 1H), 5.10-5.09 (m, 1H), 4.44- 4.30 (m, 2H), 3.52 – 3.398 (m, 8H), 2.93 – 2.63 (m, 7H), 2.38 –2.32 (m, 2H), 2.22 – 1.71 (m, 11H), 1.33-1.31 (m, 2H)
	88	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.82 (b, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 – 7.51 (m, 6H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.21 – 7.19 (m, 1H), 5.24 (d, J = 32.0Hz, 1H), 5.10-5.09 (m, 1H), 4.44- 4.30 (m, 2H), 3.52 – 3.398 (m, 10H), 2.93 – 2.63 (m, 6H), 2.38 –2.32 (m, 2H), 2.22 – 1.71 (m, 10H), 1.33-1.31 (m, 2H)
	91	(3R)-N-[3-(5-{2-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dt, J=6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 5.48 - 5.20 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 3H), 3.80 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.39 (d, J=11.2 Hz, 5H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.57 (s, 5H), 2.39 (dt, J=4.4, 13.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H)
	94	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3,5-二氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 – 7.64(m, 2H), 7.22-7.47 (m, 4H), 7.43 – 7.41 (m, 1H), 5.24 (d, J = 32.0Hz, 1H), 5.12-5.09 (m, 1H), 4.43- 4.30 (m, 2H), 3.41 – 3.35 (m, 3H), 3.26 – 3.04 (m, 3H), 2.99 – 2.85 (m, 1H), 2.79 – 2.69 (m, 2H), 2.51 – 2.25 (m, 4H), 2.18 – 1.98 (m, 5H), 1.82 – 1.71 (m, 6H), 1.33-1.27(m, 6H)
	95	(3R)-N-[3-(5-{6-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 – 8.41 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.71 – 7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.12 – 6.93 (m, 3H), 5.39 – 5.18 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 13.3, 6.0 Hz, 2H), 3.58 – 3.46 (m, 4H), 3.43 – 3.38 (m, 2H), 3.29 – 3.24 (m, 1H), 2.97 – 2.76 (m, 3H), 2.70 – 2.55 (m, 3H), 2.45 (s, 2H), 2.40 – 2.27 (m, 3H), 2.17 – 2.05 (m, 1H), 2.03 – 1.93 (m, 1H), 1.82 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 – 1.49 (m, 7H), 1.27 – 1.13 (m, 2H)
	96	(3R)-N-[3-(5-{2-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.79 – 8.63 (m, 3H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.63 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 1H), 7.26 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.45 – 5.16 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 4H), 3.76 (q, J = 7.4, 6.2 Hz, 2H), 3.54 – 3.47 (m, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 2H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.99 – 2.74 (m, 3H), 2.71 – 2.56 (m, 3H), 2.47 (s, 1H), 2.44 – 2.35 (m, 1H), 2.35 – 2.29 (m, 2H), 2.18 – 2.05 (m, 2H), 1.97 (tt, J = 8.0, 3.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.68 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 – 1.48 (m, 3H), 1.32 – 1.12 (m, 2H)
	101	(3R)-N-[3-(5-{6-[3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dt, J=6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.17 (m, 1H), 5.06 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.60 (d, J=16.4 Hz, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 1.93 (m, 3H)
	103	(3R)-N-[3-(5-{6-[6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.49 (d, J=12.4 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.14-4.08 (m, 1H), 4.46-4.25 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.49-3.33 (m, 4H), 3.05-2.82 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 4H), 2.19-2.09 (m, 4H), 2.01-2.1.91 (m, 4H), 1.81-1.67 (m, 4H), 1.23(s. 1H)
	104	(3R)-N-[3-(5-{4-[2-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67 – 7.53 (m, 2H), 7.53 – 7.46 (m, 2H), 7.32 – 7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.41 – 5.17 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 4.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.52 – 3.38 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.97 – 2.75 (m, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.41 – 2.26 (m, 3H), 2.16 – 2.05 (m, 2H), 1.97-1.96 (m, 1H), 1.86 – 1.77 (m, 2H), 1.77 – 1.61 (m, 7H), 1.29 – 1.13 (m, 3H)
	112	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S)-4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]甲基}-3-(羥基甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H)
	113	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.98 (br, 1H), 10.97 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64-7.49 (m, 4H), 7.29-7.27 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.08-7.05 (d, J=10.4Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.41-4.37 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.29-4.25 (d, J=17.2Hz, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 5H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 2H)
	114	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.70 – 8.60 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.72 – 7.58 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.35 – 7.23 (m, 2H), 6.53 – 6.49 (m, 2H), 5.37 – 5.24 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 – 4.12 (m, 5H), 4.01 (s, 4H), 3.50 (m, 5H), 3.40 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.08 – 1.97 (m, 1H)
	117	(3R)-N-(3-{5-[2-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.01 (m, 2H), 8.74 – 8.69 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.53 – 6.49 (m, 2H), 5.38 – 5.24 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.37 – 4.31 (m, 3H), 4.18 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.65 – 3.53 (m, 5H), 3.53 – 3.47 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.91 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.41 – 2.30 (m, 1H), 2.15 – 2.06 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)
	120	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.96 (br, 1H), 10.97 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.94-7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07-7.05 (d, J =8.4Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J =8.8Hz, 1H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.41-4.37 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.29-4.24 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 4H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H)
	121	(3R)-N-[3-(5-{2-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.99 (br, 1H), 10.97 (br, 1H), 9.87 (br, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08-7.06 (d, J=8Hz, 1H), 5.36-5.24 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.41-4.37 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.29-4.25 (d, J =17.2Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 3H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 4H), 2.12-2.08 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 2H)
	135	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(3-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}丙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (s, 4H), 5.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.096-5.03 (m, 1H), 4.35- 4.18 (q, 2H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.77-3.39 (s, 4H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.59-2.50 (m, 4H), 2.33-2.20 (m, 3H), 2.11- 1.96 (m, 4H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 4H)
	139	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(3-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丙氧基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 5.40-5.23 (d, J = 53.8Hz,1H), 5.19-5.03 (m, 1H), 4.36-4.29 (q, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 6H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 6H), 1.66-1.62 (m, 2H)
	141	(3R)-N-(3-{5-[6-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.85 (b, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (d, J= 7.6Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.51 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.45- 4.28 (q, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.47-3.45 (m, 6H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 3H), 2.11-1.99 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)
	146	(3R)-N-{3-[5-(4-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.97 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 – 7.58 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 20.4, 8.3 Hz, 3H), 7.27 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.44 – 5.18 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.38 – 4.13 (m, 2H), 3.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.62 – 3.45 (m, 3H), 3.43 – 3.35 (m, 3H), 3.02 – 2.75 (m, 3H), 2.72 – 2.53 (m, 2H), 2.48 – 2.29 (m, 7H), 2.17 -2.05 (m, 3H), 1.97-1.96 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 3H), 1.30 – 1.05 (m, 3H)
	147	(3R)-N-(3-{5-[2-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 5.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.45- 4.28 (q, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.47-3.45 (m, 8H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 3H), 2.40-2.38 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.23-1.21 (m, 1H)
	152	(3R)-N-(3-{5-[4-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}乙基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 12.98 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 5.22 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.40-4.24 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.95-2.91 (m, 4H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.20-1.18 (m, 1H)
	153	(3R)-N-{3-[5-(2-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.86-3.79 (m, 4H), 3.54 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.59-2.57 (m, 5H), 2.41-2.38 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 3H), 1.24-1.15 (m, 3H)
	154	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.70 – 8.60 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.70 – 7.58 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.32 – 7.26 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.36 – 5.22 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.32 – 4.20 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.54 – 3.46 (m, 3H), 3.43 – 3.37 (m, 2H), 2.87 (m, 5H), 2.63 – 2.55 (m, 3H), 2.41 – 2.32 (m, 1H),2.19 – 2.06 (m, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.89 – 1.77 (m, 3H), 1.61 (m, 3H), 1.28 – 1.14 (m, 4H)
	157	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H)
	158	(3R)-N-(3-{5-[6-(2-{6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}乙氧基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.54- 6.44 (m, 2H), 5.16 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 3H), 4.17 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.41 (s, 4H), 3.39-3.09 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H)
	162	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 – 7.63 (m, 3H), 7.46 – 7.40 (m, 3H), 7.33 – 7.20 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 5.37 – 5.20 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.28 – 4.15 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.57 – 3.39 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 2.91 – 2.68 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.42 – 2.23 (m, 6H), 2.08 – 1.89 (m, 5H), 1.67 (m, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.89 – 0.80 (s, 4H)
	163	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 – 7.46 (m, 3H), 7.22 (dt, J = 41.3, 9.1 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.44 – 5.17 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 – 3.39 (m, 5H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.97 – 2.86 (m, 1H), 2.73 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.66 – 2.54 (m, 2H), 2.43 – 2.23 (m, 3H), 2.19 – 1.91 (m, 5H), 1.90 – 1.65 (m, 7H), 1.40 – 1.27 (m, 2H)
	164	(3R)-N-[3-(5-{6-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 – 8.45 (m, 2H), 7.63 (td, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 1H), 7.08 – 6.83 (m, 3H), 5.30 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 – 4.29 (m, 3H), 4.19 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.43 – 3.37 (m, 2H), 3.30 – 3.24 (m, 1H), 3.01 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.95 – 2.80 (m, 3H), 2.72 – 2.55 (m, 2H), 2.42 – 2.29 (m, 1H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 – 1.92 (m, 5H), 1.90 – 1.68 (m, 7H), 1.26 – 1.07 (m, 2H)
	174	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.40 – 2.25 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.21 (s, 4H), 1.15 – 1.04 (m, 2H), 0.92-0.91 (m, 1H), 0.90 – 0.79 (m, 1H), 0.70 (d, J = 12.0 Hz, 3H)
	179	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,5S,6S)-6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65-8.64 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 6H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.80-6.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.36-5.23 (m, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 3H), 2.69-2.51 (m, 3H), 2.38-2.21 (m, 1H), 2.12-1.91 (m, 3H)
	180	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,3S,5S)-3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41- 4.23 (m, 4H), 3.40 – 3.34 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.96 – 2.84 (m, 3H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.45 – 2.32 (m, 1H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 8H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H)
	188	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,3R,5S)-3-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 – 7.56 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.34 – 4.23 (m, 3H), 3.40 – 3.34 (m, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.96 – 2.84 (m, 1H), 2.63 – 2.55 (m, 2H), 2.45 – 2.32 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 2.06 – 1.93 (m, 7H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.73 (s, 4H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.41-1.40 (m, 1H)
	192	(3R)-N-{3-[5-(4-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.69 – 7.59 (m, 1H), 7.53 – 7.42 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 – 6.43 (m, 2H), 5.31 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.44 – 3.37 (m, 2H), 3.30 – 3.25 (m, 1H), 3.08 – 2.82 (m, 2H), 2.65 – 2.55 (m, 4H), 2.45 (s, 5H), 2.38 – 2.28 (m, 2H), 2.19 – 2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.87 (m, 2H)
	193	(3R)-N-{3-[5-(2-{[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.40 – 2.25 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.21 (s, 4H), 1.15 – 1.04 (m, 2H), 0.92-0.91 (m, 1H), 0.90 – 0.79 (m, 1H), 0.70 (d, J = 12.0 Hz, 3H)
	194	(3R)-N-{3-[5-(2-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.40 – 2.25 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.21 (s, 4H), 1.15 – 1.04 (m, 2H), 0.92-0.91 (m, 1H), 0.90 – 0.79 (m, 1H), 0.70 (d, J = 12.0 Hz, 3H)
	199	(3R)-N-[3-(5-[4-[4-(2-[4-[4-(2,4-二側氧基-1,3-二氮雜環己烷-1-基)-3-氟苯基]哌啶-1-基]乙基)哌啶-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.91 (b, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.66 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 – 7.53 (m, 3H), 7.42 – 7.00 (m, 7H), 5.31 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.71-3.70 (m, 2H), 3.49-3.78 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.11 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.79 – 2.65 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.28 – 2.05 (m, 4H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.88 – 1.76 (m, 4H), 1.76 – 1.62 (m, 3H), 1.50-1.49 (m, 3H), 1.38 – 1.10 (m, 4H)
	200	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.41 – 3.31 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.40 – 2.25 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 2.00 – 1.89 (m, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.21 (s, 4H), 1.15 – 1.04 (m, 2H), 0.92-0.91 (m, 1H), 0.90 – 0.79 (m, 1H), 0.70 (d, J = 12.0 Hz, 3H)
	125	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R,4S)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氟哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 – 7.57 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 – 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 53.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.44 – 3.38 (m, 2H), 3.31 – 3.25 (m, 1H), 3.09 – 2.75 (m, 5H), 2.73 – 2.57 (m, 2H), 2.40 (qd, J = 13.2, 12.8, 6.9 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 2.19 – 2.05 (m, 3H), 2.04 – 1.89 (m, 3H), 1.86 – 1.55 (m, 6H)
親體分子結構		IUPAC名稱	¹H NMR tabulation
	201	(3R)-N-[3-[5-[2-[1-[4-[[1-[2-[(3S)-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-1-側氧基-異吲哚啉-5-基]-4-哌啶基]甲基]哌𠯤-1-基]環丙基]嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基]-3-氟-吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 13.08(s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.63 (dt, J= 6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 5.40 - 5.21 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.88 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)
	202	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.42 - 12.72 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.21 - 9.51 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.76 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.27 - 3.09 (m, 4H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 5H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.10 (s, 2H)
	203	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-乙基-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 (ddd, J= 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 4H), 1.88 – 1.70 (m, 7H), 1.25 (d, J= 10.7 Hz, 3H), 1.01(t, J =7.4 Hz, 3H)
	204	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基丙烷-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ13.61 - 12.13 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.60 - 8.44 (m, 1H), 8.19 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.02 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.29 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.7 Hz, 6H)
	205	(3R)-N-{3-[5-(3-氰基-4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ): δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.80 – 8.59 (m, 2H), 8.12 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.74 – 7.34 (m, 4H), 7.27 (td, J= 8.9, 1.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J= 53.0, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J= 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 3.46 – 3.37 (m, 2H), 3.04 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.99 – 2.79 (m, 3H), 2.73 – 2.54 (m, 2H), 2.42 (td, J= 13.2, 4.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.20 – 2.05 (m, 4H), 2.00 (tt, J= 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.96 – 1.86 (m, 2H), 1.86 – 1.66 (m, 5H), 1.44 – 1.20 (m, 2H)
	206	1-環丙基-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}甲烷磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.98 - 12.84 (m, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.60 - 8.50 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.05 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.70 (m, 4H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.39 (dd, J= 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 7H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.08 - 1.03 (m, 1H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H)
	207	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.81 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.01(m, 3H), 5.39-5.24(m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 2H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.91 -2.75 (m, 3H), 2.60 (d, J= 17.1 Hz, 2H), 2.40 (dd, J= 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 7H), 1.21-0.89 (m, 5H)
	208	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6-二氟-3-{[甲基(丙烷-2-基)胺磺醯基]胺基}苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ13.06 - 12.84 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.95 (td, J= 6.8, 13.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J= 11.2 Hz, 3H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.95 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 7H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 6H)
	209	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.99 - 12.81 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.49 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.54 - 6.42 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.03 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.29 (dt, J= 6.8, 10.0 Hz, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 6H), 2.45 (d, J= 5.6 Hz, 4H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.59 - 1.43 (m, 2H)
	210	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.05 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41-5.01 (m, 3H), 4.41-4.27 (q, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 4H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 4H)
	211	(2S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺	¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ12.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.65 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.71 (td, J= 6.8, 3.9 Hz, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 3.23 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.74 (t, J= 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.25 – 1.95 (m, 3H), 1.95 – 1.67 (m, 11H), 1.47 (dd, J= 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.23 (s, 5H), 1.06 (d, J= 6.3 Hz, 3H)
	212	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆ ) δ 12.71 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 – 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 – 2.85 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.11 – 1.99 (m, 6H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 7H), 1.45 (s, 1H), 1.23 (s, 7H), 0.91 – 0.81 (m, 1H)
	213	3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-{[(2,2-二氟乙基)(甲基)胺磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.40 - 5.76 (m, 1H), 5.12 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.81 (br d, J=11.9 Hz, 2H), 3.49 (dt, J=3.5, 14.9 Hz, 2H), 3.05 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.41 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.11 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 7H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)
	214	(3R)-N-{3-[5-(4-{1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[4,4'-二哌啶]-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 3.93 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.49 - 3.46 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 3H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.63 -2.5 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.75 (m, 4H), 1.47 - 1.22 (m, 6H)
	215	(3R)-N-[3-(5-{5-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]嘧啶-2-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.32 (m, 2H), 8.65 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.69 – 7.58 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.45 – 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.37 – 5.24 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.49 – 3.36 (m, 3H), 3.05 – 3.00 (m, 2H), 2.95 – 2.81 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 2.45 – 2.34 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.15 – 1.96 (m, 5H), 1.94 – 1.67 (m, 7H), 1.26 (m, 2H)
	216	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3R)-3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)吡咯啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.00 - 12.74 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.12 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 4H)
	217	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S)-3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)吡咯啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.97 - 12.76 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 3.39 (s, 4H), 3.19 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 3H), 1.68 (s, 4H)
	218	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-(2-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.50 – 8.38 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 – 7.69 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 4H), 7.02 – 6.93 (m, 1H), 6.79 – 6.74 (m, 2H), 6.09 – 5.99 (m, 1H), 5.34 - 5.05 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.36 – 4.28 (m, 1H), 4.21 – 4.14 (m, 1H), 3.76 – 3.66 (m, 4H), 3.23 - 3.10 (m, 8H), 2.97 – 2.84 (m, 3H), 2.69 – 2.59 (m, 1H), 2.40 – 2.29 (m, 2H), 2.13 – 1.89 (m, 9H)
	219	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.15 - 9.58 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.45 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 4H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 8H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.76 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 1.79 (m, 6H), 1.38 - 1.19 (m, 2H)
	220	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 - 7.50 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 4H), 3.33 - 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 8H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.74 (br t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.64 – 2.56 (s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 2H)
	221	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.17 - 12.62 (m, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.56 - 6.45 (m, 2H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.76 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 6H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.70 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.35 (dq, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 3H), 1.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 2H)
	222	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.11 - 12.63 (m, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 - 8.47 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 - 6.42 (m, 2H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 6H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)
	223	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 - 8.44 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 4H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.63 - 2.52 (m, 5H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 2H)
	224	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 4H), 5.44 - 5.15 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.64 - 2.52 (m, 5H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.82 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 2H)
	225	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.82 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.02 - 9.73 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.49 - 3.38 (m, 6H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.97 - 2.75 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 2H)
	226	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.09 - 12.76 (m, 1H), 10.90 (s, 1H), 10.03 - 9.76 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 - 6.54 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.87 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.74 (m, 3H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.17 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 2H)
	227	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1'-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.54 – 6.44 (m, 2H), 5.37-5.23 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.05 – 3.97 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.39 – 3.24 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 3.04 – 2.84 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.43 – 2.28 (m, 1H), 2.19 – 2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.32 – 1.13 (m, 3H)
	228	N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 – 6.46 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.16 – 3.08 (m, 3H), 2.95 – 2.84 (m, 1H), 2.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.74 (td, J = 15.1, 14.7, 7.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.25 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
	229	N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 – 6.46 (m, 2H), 5.03 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.77 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.16 – 3.08 (m, 3H), 2.95 – 2.84 (m, 1H), 2.73 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 1.99 – 1.91 (m, 1H), 1.74 (td, J = 15.1, 14.7, 7.6 Hz, 4H), 1.50 (s, 1H), 1.25 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
	230	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 - 12.77 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.13 - 9.27 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 - 8.45 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 5H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.12 (s, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.81 (m, 4H), 1.81 - 1.73 (m, 7H), 1.33 - 1.20 (m, 2H)
	231	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 - 12.78 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.42 (m, 1H), 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 5H), 3.00 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 8H), 1.29 - 1.21 (m, 2H)
	232	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 - 12.83 (m, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.81 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 6H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.76 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.05 - 1.82 (m, 8H), 1.39 - 1.20 (m, 2H)
	233	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 5H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.70 (m, 7H), 1.40 - 1.20 (m, 2H)
	234	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 – 3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 17.1 Hz, 2H), 2.44 – 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 9H), 1.73 (p, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	235	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 – 3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 17.1 Hz, 2H), 2.44 – 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.73 (p, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	236	N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 3H), 7.54 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.16 – 3.08 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.92 (ddd, J = 17.8, 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 17.1 Hz, 2H), 2.44 – 2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 7H), 1.73 (p, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	237	N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.75 – 8.38 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 3H), 7.29 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.66 – 6.54 (m, 3H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.84 (s, 5H), 3.52 (s, 4H), 3.16 – 3.07 (m, 2H), 2.98 – 2.75 (m, 3H), 2.57 (dd, J = 16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.32 (qd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 6.9, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 4H), 1.56 (s, 1H), 1.32 – 1.14 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	238	N-{3-[5-(4-{6-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.73 – 8.40 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.71 – 7.49 (m, 3H), 7.29 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 6.69 – 6.51 (m, 3H), 6.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.80 – 3.50 (m, 3H), 3.19 – 3.03 (m, 2H), 3.01 – 2.72 (m, 3H), 2.71 – 2.54 (m, 2H), 2.33 (tt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.00 – 1.83 (m, 1H), 1.75 (tq, J = 10.0, 7.5 Hz, 4H), 1.62 (s, 1H), 1.32 – 1.12 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	239	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S,4S)-4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 3H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 6H), 3.11 - 2.98 (m, 4H), 2.96 - 2.74 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 - 1.87 (m, 6H), 1.85 - 1.66 (m, 6H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.11 - 1.00 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
	240	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2S,4S)-4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 - 12.74 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.11 - 2.84 (m, 4H), 2.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 6H), 1.90 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 1.42 (dt, J = 4.8, 12.4 Hz, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
	241	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R,4R)-4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 5.38 - 5.21 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.48 (s, 8H), 3.23 - 3.08 (m, 4H), 2.98 - 2.79 (m, 6H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 9H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
	242	(3R)-N-[3-(5-{4-[(2R,4R)-4-[(4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]-2-甲基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 8H), 3.17 (s, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.21 - 1.70 (m, 11H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 3H)
	243	N-{3-[5-(4-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (b, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62-7.60(m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H), ,3.23-3.14 (m, 2H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.66-2.62 (m, 5H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.24- 2.22 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 5H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 3H)
	244	N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (b, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 4H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 4H) , 3.23-3.14 (m, 2H), 2.91 – 2.82 (m, 4H), 2.66-2.62 (m, 4H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.24 – 2.22 (m, 2H), 1.98-197 (m, 1H), 1.84-1.74 (m, 5H), 1.24-1.20 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 3H)
	245	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌𠯤-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 – 7.47 (m, 4H), 7.29 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 – 6.98 (m, 4H), 5.06 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.33 – 3.24 (m, 4H), 3.18 – 3.05 (m, 2H), 3.01 – 2.83 (m, 1H), 2.81 – 2.70 (m, 2H), 2.72 – 2.51 (m, 4H), 2.50 (s, 1H), 2.37 (qd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.97 (dp, J = 11.4, 4.1, 3.7 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.79 – 1.63 (m, 3H), 1.33 – 1.16 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
	246	N-[3-(5-{4-[4-({6-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 – 6.46 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 13.3 Hz, 2H), , 3.49 (t, 3H), 3.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.97 – 2.84 (m, 1H), 2.76 – 2.66 (m, 2H), 2.59 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.47 – 2.32 (m, 4H), 1.96 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.81 – 1.73 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.25 (d, J = 9.6 Hz, 3H)
	247	N-[3-(5-{4-[6-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 – 8.41 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 – 7.50 (m, 3H), 7.22 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.49 (m, 3H), 6.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 – 4.04 (m, 2H), 3.90 (d, J = 48.3 Hz, 9H), 3.57 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.00 – 2.73 (m, 3H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.37 (ddd, J = 29.2, 14.3, 7.7 Hz, 5H), 1.92 (ddd, J = 11.0, 5.5, 3.2 Hz, 1H), 1.81 – 1.68 (m, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.19 (tt, J = 12.0, 6.9 Hz, 2H)
	248	N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.71 – 8.38 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.72 – 7.30 (m, 6H), 7.20 (td, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 – 4.21 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.68 – 3.45 (m, 7H), 2.92 (ddd, J = 17.3, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.78 – 2.58 (m, 6H), 2.47 – 2.29 (m, 3H), 2.01 (ddq, J = 10.4, 5.4, 3.2, 2.7 Hz, 1H), 1.66 (p, J = 7.4 Hz, 2H)
	249	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.68 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.53 - 9.66 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.48 (s, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.78 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H)
	250	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(6-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 - 12.76 (m, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.30 - 9.72 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 - 8.47 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.40 - 5.19 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 2H), 1.77 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H)
	251	N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3,3-二氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.73 – 8.43 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.75 – 7.52 (m, 4H), 7.40 – 7.16 (m, 2H), 7.16 – 6.95 (m, 3H), 5.08 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.22 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 13.1 Hz, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.91 (ddd, J = 18.1, 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.71 – 2.56 (m, 4H), 2.40 (th, J = 17.0, 4.1 Hz, 5H), 2.12 – 1.89 (m, 1H), 1.81 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.66 (p, J = 7.2 Hz, 2H)
	252	(3R)-N-{2-氯-3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.78 (m, 1H), 11.06 - 10.91 (m, 1H), 9.73 - 9.46 (m, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.15 - 3.04(m, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 7H), 1.34 - 1.17 (m, 3H)
	253	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-甲基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.42 - 5.23 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.73 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 7H), 1.32 - 1.17 (m, 2H)
	254	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 - 12.71 (m, 1H), 11.02 - 10.93 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.88- 1.81(m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)
	255	(3R)-N-[3-(5-{3-氰基-4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.79 – 8.57 (m, 2H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.58 (m, 2H), 7.58 – 7.38 (m, 2H), 7.36 – 7.21 (m, 2H), 5.43 – 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.44 – 3.38 (m, 2H), 3.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.99 – 2.80 (m, 3H), 2.74 – 2.55 (m, 2H), 2.42 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 1H), 2.37 – 2.23 (m, 2H), 2.19 – 1.96 (m, 5H), 1.96 – 1.85 (m, 2H), 1.85 – 1.66 (m, 5H), 1.44 – 1.27 (m, 2H)
	256	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 - 12.74 (m, 1H), 11.02 - 10.94 (m, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 4H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 4H), 2.41 - 2.38 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 6H), 1.87 - 1.64 (m, 8H), 1.38 - 1.27 (m, 2H)
	257	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3-(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41-5.01 (m, 3H), 4.41-4.27 (q, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 5H), 2.28-2.02 (m, 6H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 6H), 0.96-0.93 (m, 2H)
	258	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.22 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.35-4.17 (q, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.44-3.25 (m, 8H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 6H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 10H), 1.35-1.24 (m, 2H)
	259	(3R)-N-{3-[5-(4-{2-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62-7.50 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.22 (d, J =17.2 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.35-4.17 (q, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.44-3.25 (m, 6H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 5H), 2.41-2.37 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 12H), 1.35-1.24 (m, 2H)
	260	(3R)-N-{3-[5-(3,5-二氰基-4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.79 – 8.73 (m, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 5.37-5.24 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.28 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 0.82 (s, 1H)
	261	(3R)-N-[3-(5-{3,5-二氰基-4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.79 – 8.73 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 7.64 – 7.57 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 5.40-5.22 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, 2H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.28 (dd, J = 9.8, 6.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.7, 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 5H), 2.03 – 1.88 (m, 4H), 1.79 (s, 4H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 1.24 (s, 1H), 0.82 (s, 1H)
	262	(2S,5S)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 4H), 1.88 – 1.70 (m, 8H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 1H), 1.25 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
	263	(2S,5S)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 4H), 1.88 – 1.70 (m, 8H), 1.53 – 1.40 (m, 2H), 1.35 (s, 1H), 1.25 (d, J = 11.4 Hz, 4H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
	264	(2S)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 – 7.57 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.11 – 7.04 (m, 2H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.71 (td, J = 6.8, 3.9 Hz, 1H), 3.64 – 3.56 (m, 1H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12-2.94 (m, 3H), 2.74 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.25 – 1.95 (m, 3H), 1.95 – 1.67 (m, 11H), 1.47 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H), 1.26 (s, 1H), 1.23 (s, 5H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H)
	265	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-乙基-2-氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (s, 1H), 2.91 (d, 2H), 2.87 - 2.71 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.70 (m, 9H), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, J = 7.5 Hz, 5H)
	266	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-乙基-2-氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (s, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.42 - 3.33 (s, 1H), 2.91 (d, 2H), 2.87 - 2.71 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.70 (m, 9H), 1.12 (m, 6H), 0.96 (m, J = 7.5 Hz, 5H)
	267	(3R)-N-{2,4-二氯-3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66-7.65 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.13-5.11 (s, 1H), 5.09-5.08 (s, 1H), 4.45-4.41 (s, 1H), 4.32-4.28 (s, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.31-3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.78-2.72 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.49-2.40 (s, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 7H), 1.86-1.77 (m, 4H)
	268	(3R)-N-[2,4-二氯-3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.45-4.41 (m, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.38-2.01 (m, 3H), 1.99-1.83 (m, 6H), 1.83 (s, 1H), 1.47-1.23 (m, 4H), 0.95-0.65 (m, 3H)
	269	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟-4-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 – 7.46 (m, 2H),, 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 3H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.50 (s, 1H),3.45 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.97 – 2.85 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.11 – 1.99 (m, 5H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 6H), 1.23 (s, 9H), 0.91 – 0.81 (m, 1H)
	270	(2S,3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.3 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 3H), 3.39 (dt, J = 9.1, 21.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.18-2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 7H), 1.26 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
	271	(2S,3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟-2-甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 6.3, 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 7.21 – 7.3 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.1, 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 3H), 3.39 (dt, J = 9.1, 21.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.18-2.05 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.84-1.69 (m, 7H), 1.26 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
	272	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-(三氟甲基)苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.36 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.33 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.87 – 2.71 (m, 3H), 2.67( m, 5H), 2.51 (m, 7H), 1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 8H), 1.36 (s, 1H), 1.12 (s, 2H)
	273	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.49 – 7.36 (m, 4H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.33 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 4.19 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.87 – 2.71 (m, 3H), 2.67( m, 5H), 2.51 (m, 7H), 1.95 – 1.87 (m, 1H), 1.74 (d, J = 12.2 Hz, 8H), 1.36 (s, 1H), 1.12 (s, 2H)
	274	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.58 – 7.49 (m, 3H), 7.43 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 9.5 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.98 – 2.86 (m, 2H), 2.76 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.09 (s, 2H),1.85 (d, J = 12.6 Hz, 6H), 1.83 – 1.79 (m, 7H) , 1.24 (s, 4H), 0.80 (s, 1H)
	275	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56-8.32 (s, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 2H), 7.47 (dt, J = 32.6, 8.2 Hz, 4H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.39 – 5.26 (m, 1H), 5.21 – 5.03 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 3.78 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 3.68 – 3.55 (m, 8H), 3.49 (s, 6H), 2.07 - 1.97 (s, 8H), 1.83 (d, J = 14.0 Hz, 9H), 1.78 – 1.69 (m, 4H), 1.22 (s, 35H), 0.82 (q, J = 7.3, 6.3 Hz, 10H)
	276	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-乙基-4-氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 3H), 3.64 – 3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.8, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 4H), 1.88 – 1.70 (m, 7H), 1.25 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.01(t, J = 7.4 Hz, 3H)
	277	(2R,5R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2,5-二甲基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.05 - 12.83 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.81 - 9.37 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 - 8.45 (m, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.07 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 8H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
	278	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-羥基吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 - 12.80 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.18 - 4.93 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 4H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 4H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 10H), 1.34 - 1.15 (m, 3H)
	279	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-羥基氮雜環丁烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz 2H), 5.75 (d, J=6.0 Hz 1H), 5.03 (s, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.89 -1.77(s, 8H), 1.21 (s, 3H)
	280	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(2,6-二氟-3-{[(2-羥基乙基)(甲基)胺磺醯基]胺基}苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 3.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.33 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.31 - 1.23 (m, 2H)
	281	(3S)-3-(5-{1-[(1-{4-[3-(3-{[環丙基(甲基)胺磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 - 12.87 (m, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.50 - 4.23 (m, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.77 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 4H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 8H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 0.67 - 0.61 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H)
	282	N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-2-羥基乙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.15 - 12.72 (m, 1H), 11.01 - 10.91 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 7H), 1.29 - 1.19 (m, 2H)
	283	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-4-氟-2-甲氧基苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.01(m, 3H), 5.39-5.24(m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.90 – 3.77 (m, 2H), 3.64 – 3.56 (m, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.91 -2.75 (m, 3H), 2.60 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 12.9, 4.5 Hz, 1H), 2.10 – 1.97 (m, 7H), 1.21-0.89(m, 5H)
	284	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}-3,5-雙(甲基胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41-5.01 (m, 3H), 4.41-4.27 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 6H), 2.74-2.71 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 6H), 1.97-1.75 (m, 7H), 1.43-1.40 (m, 2H)
	285	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]-3,5-雙(甲基胺基)苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.41-5.01 (m, 3H), 5.41-5.01 (m, 3H), 4.41-4.27 (q, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 5H), 2.28-2.02 (m, 6H), 2.12-2.08 (m, 6H), 1.97-1.75 (m, 8H), 1.43-1.40 (m, 3H), 1.25-1.17 (m, 5H), 0.96-0.93 (m, 2H)
	286	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 10.27 - 9.65 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 11H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 2.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.42 (s, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H)
	287	(3R)-N-(3-{5-[2-({1-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌啶-4-基}(甲基)胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 - 8.48 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.43 - 5.19 (m, 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.14 (m, 2H), 4.00 - 3.82 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 5H), 1.88 - 1.73 (m, 5H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.31 - 1.08 (m, 2H)
	288	(3R)-N-(3-{5-[6-(1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 3H), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 5.42 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 4H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 4H)
	289	(3R)-N-[3-(5-{2-[(1S)-1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}乙基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.71 - 9.36 (m, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 6.0, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 5.44 - 5.15 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)
	290	(3R)-N-[3-(5-{2-[(1R)-1-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}乙基]嘧啶-5-基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.71 - 9.36 (m, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.63 (J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 5.44 - 5.15 (m, 1H), 5.03 (J =13.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H)
	291	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-4-氟-2-丙基苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.39 - 9.04 (m, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.07 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.48 - 5.26 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 4H), 1.05 (s, 2H), 0.74 (s, 3H).
	292	(3R)-N-(3-{5-[2-(1-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}哌啶-4-基)甲基]哌𠯤-1-基}環丙基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.39 - 12.76 (m, 1H), 10.93 (s, 1H), 10.16 - 9.56 (m, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 2H), 5.43 - 5.20 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 2H), 3.87 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.40 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.91 - 2.76 (m, 3H), 2.58 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 2H), 1.10 (d, J = 2.4 Hz, 2H)
	293	(3R)-N-(3-{5-[4-(3-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}氮雜環丁烷-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 - 12.64 (m, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.42 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.46 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.16 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 2.98 - 2.76 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.66 (m, 3H), 1.34 - 1.11 (m, 2H)
	294	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙氧基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 4H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 5.39 - 5.20 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.45 - 4.50 (m, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 3.34 - 3.24 (m, 3H), 3.06 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 5H), 1.53 - 1.34 (m, 2H)
	295	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O ppm) δ 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60-7.58 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.11-7.02 (m, 4H), 5.20 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.74-4.72 (m, 1H), 4.32 -4.24 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.38-3.17 (m, 5H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 6H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H)
	296	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O ppm) δ 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 4H), 5.20 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.76-4.74 (m, 1H), 4.38 -4.23 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.39-3.23 (m, 5H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 6H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.22 (s, 1H)
	297	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3S,4R)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-3-氟哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.70 – 8.44 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.15 – 2.77 (m, 6H), 2.72 – 2.57 (m, 2H), 2.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.32 – 2.24 (m, 1H), 2.21 – 2.05 (m, 3H), 2.05 – 1.92 (m, 3H), 1.88 – 1.48 (m, 6H)
	298	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H),10.93 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.76 – 8.69 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.39 – 5.21 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.32– 4.19 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.52 – 3.37 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.89 – 2.77 (m, 3H), 2.63 –2.51 (m, 2H), 2.35 (s, 5H), 2.15 – 1.96 (m, 6H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.19 – 1.10 (m, 4H)
	299	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2S)-2-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-2-羥基乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.62 – 8.49 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.68 – 7.49 (m, 6H), 7.26 – 7.17 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.40 – 5.12 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.38-3.37 (m, 5H), 3.31 – 3.22 (m, 3H), 2.99 – 2.86 (m, 1H), 2.66 – 2.53 (m, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.14 – 1.93 (m, 3H)
	300	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.80 (b, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 3H), 7.47-7.47 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 5.85 (b, 1H), 5.23 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 2H), 4.47-4.31 (m, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.32-3.31 (m, 5H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.49-2.46 (m, 10H), 2.12-1.81 (m, 5H)
	301	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[(3S)-3-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-6-氟-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-3-羥基丙基]哌𠯤-1-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.80 (b, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 5.85 (b, 1H), 5.23 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 2H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.92-2.91 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 6H), 2.22-1.95 (m, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H)
	302	(3R)-N-[3-(5-{4-[3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.02 - 12.76 (m, 1H), 11.02 - 10.88 (m, 1H), 10.26 - 9.80 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.44 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.91 - 2.76 (m, 4H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.48 - 2.26 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.74 (dd, J = 1.6, 12.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 2H)
	303	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.69 – 8.59 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.70 – 7.55 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.52 – 6.41 (m, 2H), 5.37 – 5.20 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.29 – 4.16 (m, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.56 – 3.45 (m, 3H), 3.45 – 3.36 (m, 3H), 2.93 – 2.84 (m, 4H), 2.57 (m, 5H), 2.40 – 2.28 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 5H), 1.61-1.57 (m, 3H), 1.25-1.22 (m, 2H)
	304	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (td, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 6.48 – 6.38 (m, 2H), 5.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.94 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 3.52 – 3.43 (m, 3H), 3.39 (q, J = 2.8, 2.1 Hz, 4H), 2.95 – 2.81 (m, 4H), 2.61 – 2.52 (m, 1H), 2.41 – 2.25 (m, 1H), 2.07 (dt, J = 12.0, 6.8 Hz, 2H), 2.02 – 1.86 (m, 4H), 1.78 – 1.67 (m, 2H), 1.16 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 0.89 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 7.1 Hz, 4H)
	305	(3R)-N-{3-[5-(4-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.71 – 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 53.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.42 – 4.08 (m, 2H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 19.7, 5.3 Hz, 4H), 3.28 (td, J = 9.8, 6.9 Hz, 2H), 3.04 – 2.85 (m, 5H), 2.86 – 2.65 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 16.8, 3.7 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 3H), 2.16 – 2.02 (m, 1H), 1.96 (ddd, J = 13.9, 6.7, 4.4 Hz, 2H), 1.81 – 1.65 (m, 2H), 1.53 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.19 (qd, J = 12.7, 3.8 Hz, 2H)
	306	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.00 - 10.87 (m, 1H), 8.70 - 8.43 (m, 2H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 4H), 7.20 - 7.00 (m, 3H), 6.57 - 6.37 (m, 2H), 5.45 - 5.14 (m, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.17 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.00 - 2.81 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 1.86 (m, 4H), 1.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68 (s, 4H), 1.38 - 1.19 (m, 3H)
	307	(3R)-N-{3-[5-(2-{[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]甲基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.59 (td, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.06 – 6.98 (m, 2H), 5.28 (d, J = 53.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.35 – 4.12 (m, 2H), 3.84 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.43 (p, J = 7.1, 5.6 Hz, 3H), 3.24 – 3.19 (m, 3H), 3.06 – 2.87 (m, 4H), 2.86 – 2.71 (m, 3H), 2.57 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.40 – 2.25 (m, 3H), 2.14 – 2.05 (m, 1H), 2.04 – 1.87 (m, 2H), 1.80 – 1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.28 – 1.08 (m, 2H)
	308	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(2-{1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}乙基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 - 8.54 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 5.04 - 5.04 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.51 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.11 (m, 10H)
	309	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aS,7aS)-5-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H) ,9.85 (s, 1H) ,8.64 (q, J = 2.2 Hz, 1H) , 8.59 – 8.45 (m, 1H) ,8.06 (d, J = 3.7 Hz, 1H) ,7.58 (dddd, J = 31.9, 23.3, 9.3, 4.5 Hz, 5H) ,7.28 (td, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H) ,7.06 (d, J = 3.5 Hz, 3H) ,6.64 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H) ,5.48 – 5.17 (m, 1H) , 5.05 (dt, J = 13.5, 4.4 Hz, 1H) ,4.33 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H) ,4.20 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H) ,3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H) ,3.45 (d, J = 31.4 Hz, 4H) ,3.28 – 3.14 (m, 1H) ,3.03 – 2.74 (m, 4H) ,2.64 (d, J = 28.0 Hz, 3H) ,2.44 – 2.29 (m, 2H) ,2.27 – 2.05 (m, 5H) ,1.96 (ddd, J = 20.8, 10.1, 4.4 Hz, 2H) ,1.80 (d, J = 12.4 Hz, 4H) ,1.54 (s, 1H) ,1.31 – 1.05 (m, 3H)
	310	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{3-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丙基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-氟苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 – 8.43 (m, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71 – 7.57 (m, 2H), 7.53 – 7.39 (m, 3H), 7.38 – 7.32 (m, 1H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 – 6.35 (m, 1H), 5.30 (d, J = 53.2 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.01 – 2.85 (m, 1H), 2.73-2.72 (m, 3H), 2.65 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.30 (m, 4H), 2.19 – 2.05 (m, 2H), 2.04 – 1.90 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H)
	311	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1R,6R)-3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 – 7.47 (m, 4H), 7.27 (td, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 54.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.44 – 3.39 (m, 2H), 3.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.98 – 2.77 (m, 3H), 2.72 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.29 (m, 3H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.18 – 2.05 (m, 2H), 2.03 – 1.90 (m, 3H), 1.87 – 1.71 (m, 3H), 1.20 (q, J = 12.5, 11.3 Hz, 2H)
	312	(3R)-N-[3-(5-{4-[(4R)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-側氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 9.1, 6.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 3.70 – 3.61 (m, 1H), 3.39 (s, 4H), 3.03 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.91 (td, J = 14.8, 13.7, 5.3 Hz, 1H), 2.72 – 2.60 (m, 2H), 2.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.44 – 2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.21 – 2.10 (m, 2H), 2.09 (t, J = 11.0 Hz, 3H), 2.03 – 1.94 (m, 2H), 1.79 (s, 4H), 1.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H)
	313	(3R)-N-[3-(5-{4-[(3aR,7aR)-5-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-八氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 – 7.44 (m, 5H), 7.28 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.45 – 5.16 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.40 – 4.12 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.55 – 3.44 (m, 1H), 3.42 – 3.38 (m, 2H), 3.29 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 3.20 (dd, J = 9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.00 – 2.79 (m, 3H), 2.68 – 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 13.3, 4.5 Hz, 2H), 2.37 – 2.27 (m, 2H), 2.23 – 2.05 (m, 4H), 2.03 – 1.88 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 1.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 23.5, 11.4 Hz, 3H)
	314	(3R)-N-[3-(5-{4-[(4S)-4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-側氧基哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.7, 7.0 Hz, 3H), 7.27 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 11.8, 4.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.42 – 3.37 (m, 1H), 3.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 – 2.99 (m, 2H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.72 – 2.53 (m, 3H), 2.47 – 2.27 (m, 4H), 2.21 – 2.07 (m, 4H), 2.06 (s, 1H), 2.09 – 1.93 (m, 2H), 1.77 (q, J = 10.9 Hz, 4H), 1.67 – 1.59 (m, 1H)
	315	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-6,6-二氟-1,4-苯二氮酌-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 – 7.43 (m, 4H), 7.35 – 7.18 (m, 1H), 7.02 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 5.30 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.39 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.30 – 3.24 (m, 0H), 3.03 – 2.86 (m, 4H), 2.81 (t, J = 12.1 Hz, 3H), 2.68 – 2.55 (m, 2H), 2.46 (s, 0H), 2.44 – 2.28 (m, 1H), 2.21 – 2.03 (m, 2H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.29 – 1.06 (m, 3H)
	316	(3R)-N-{3-[5-(4-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)氮雜環丁烷-3-基]環丙基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.29 – 7.20 (m, 1H), 7.03 – 7.01 (m, 2H), 5.36 – 5.23 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.43 – 3.34 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.06 – 2.83 (m, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.79 – 2.72 (m, 7H), 2.63 – 2.54 (m, 1H), 2.44 – 2.29 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.10 – 2.06 (m, 2H), 2.03 – 1.89 (m, 2H), 1.79 – 1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.18 (m, 2H), 0.95 – 0.95 (s, 2H), 0.86 – 0.83 (s, 2H)
	317	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}丁基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.56 – 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.34 – 5.27 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.39 – 3.18 (m, 7H), 3.21 – 3.07 (m, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 3H), 2.06- 1.94 (m, 3H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H)
	318	(3R)-N-(3-{5-[4-(5-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌𠯤-1-基}戊基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.74 – 7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41 – 7.21 (m, 3H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.42 – 5.19 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.58 – 3.38 (m, 4H), 3.32 – 3.24 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.47 – 2.30 (m, 3H), 2.22 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 2H), 1.67 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.54 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (dd, J = 10.6, 4.9 Hz, 2H)
	319	(3R)-N-[3-(5-{4-[6-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)-2-氮螺[3.3]庚-2-基]-3-氟苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.47 – 7.32 (m, 2H), 7.30 – 7.21 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.37 – 5.23 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.45 – 3.40 (m, 2H), 3.01 – 2.85 (m, 3H), 2.61 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.44 – 2.30 (m, 3H), 2.09 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.95 – 1.87 (m, 2H), 1.82 – 1.63 (m, 4H)
	320	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌𠯤-1-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.76 – 8.69 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.54 – 6.42 (m, 2H), 5.39 – 5.21 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.30 – 4.16 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.57 – 3.39 (m, 5H), 3.18 (s, 4H), 2.98 – 2.87 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 5H), 2.19 – 1.89 (m, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.10 (s, 3H)
	321	(3R)-N-(3-{5-[4-(6-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.65 – 7.58 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.46 – 7.44 (m, 1H), 7.36 – 7.34 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.42 – 5.19 (d, J = 36.0Hz 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46-4.27 (q, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.53 – 3.48 (m, 7H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.17 – 1.86 (m, 3H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H)
	322	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-1,4-苯二氮酌-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.91(s, 1H), 9.85 (b, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.63 – 7.54 (m, 4H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.42 – 5.19 (d, J = 62Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.20 (q, 2H), 3.87 – 3.83 (m, 2H), 3.61 – 3.50 (m, 5H), 2.89 -2.85(m, 5H), 2.81-2.77 (m, 3H), 2.56-2.51 (m, 3H), 2.17 – 2.11 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 4H), 1.78-1.74 (m, 3H), 1.23-1.17 (m, 4H)
	323	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 – 7.74 (m, 3H), 7.69 – 7.54 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.39 – 5.07 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.66 – 2.55 (m, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.29 -1.92 (m, 5H), 1.90 – 1.68 (m, 7H), 1.23 (m, 2H)
	324	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-1,4-苯二氮酌-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 – 7.56 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 5.36-5.23 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 3.64 – 3.54 (m, 5H), 3.48 (s, 1H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.83 – 2.73 (m, 5H), 2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.30-2.11 (s, 2H), 1.93 (s, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (s, 1H), 1.24 (s, 2H), 1.17 (m, 2H)
	325	(3R)-N-(3-{5-[4-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}哌𠯤-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.31 – 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 5.37-5.19 (s, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 3H), 3.39-3.30 (m, 4H), 3.28-3.10 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.15 – 1.94 (m, 1H), 1.64 -1.50 (m, 2H)
	326	(3R)-N-{3-[5-(4-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-[1,4'-二哌啶]-1'-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 - 7.55 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 - 5.20 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 3.87 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 2H), 2.77 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.19 - 1.55 (m, 12H)
	327	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-4-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.52 - 12.40 (m, 1H), 11.09 - 10.86 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.8, 9.2Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.39 - 5.19 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 3H), 3.92 (s, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 5H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.81 - 1.49 (m, 3H)
	328	(3R)-N-{3-[5-(4-{6-[(2R)-4-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}-2-羥基丁基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.27 - 12.46 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 - 8.40 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.74 - 4.51 (m, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 3H), 3.92 (s, 4H), 2.96 - 2.78 (m, 5H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.57 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.79 - 1.50 (m, 3H)
	329	(3R)-N-[3-(5-{4-[(1S,6S)-3-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-3,7-二氮雜雙環[4.2.0]辛-7-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (b, 1H), 8.63-8.61 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.32 – 7.23 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.68-6.67 (d, J =8.4Hz, 2H), 5.37-5.23 (d, J =32.6Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.33 (d, J =17.9Hz, 1H), 4.20 (d, J =17.9Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.91-3.89 (m, 3H), 3.89-3.59 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.54 – 3.34 (m, 3H), 3.19 – 3.02 (m, 1H), 2.86-2.84 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.14 – 2.04 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 4H), 1.82-1.80 (m, 3H), 1.26 – 1.13 (m, 2H)
	330	(3R)-N-[3-(5-{4-[1'-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]哌啶-4-基}甲基)-[3,3'-聯氮雜環丁]-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (b, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 36.2 Hz, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.92-3.90 (m, 2H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.52-2.51 (m, 1H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.71-1.70 (m, 2H), 1.61-1.60 (m, 2H), 1.33-1.30 (m, 4H)
	331	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-(4-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-7-甲氧基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氧基}丁基)哌𠯤-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.66 – 7.55 (m, 3H), 7.29 – 7.20 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.21 (s, 1H), 4.96 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.93 – 2.81 (m, 1H), 2.55 (t, J = 5.2 Hz, 5H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.37 – 2.22 (m, 1H), 2.09 (s, 2H), 2.02 – 1.87 (m, 2H), 1.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H)
	332	(3R)-N-(3-{5-[4-(1-{4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]丁基}哌啶-4-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基}-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.32 – 7.19 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.00 – 2.83 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.12 (s, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.27 – 1.13 (m, 1H)
	333	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-6,6-二氟-1,4-苯二氮酌-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.72 – 7.55 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 – 7.24 (m, 1H), 7.14 – 6.92 (m, 4H), 5.43 – 5.18 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.43 – 4.22 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 25.5, 13.1 Hz, 2H), 3.86 – 3.65 (m, 4H), 3.55 – 3.37 (m, 2H), 3.31 – 3.23 (m, 1H), 2.92 (q, J = 10.3, 6.8 Hz, 5H), 2.79 – 2.65 (m, 3H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.44 – 2.28 (m, 2H), 2.24 – 2.05 (m, 2H), 2.05 – 1.88 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H) , 1.27 – 1.10 (m, 2H)
	334	(3R)-N-{3-[5-(2-{1-[1-({1-[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]氮雜環丁烷-3-基}甲基)哌啶-4-基]環丙基}嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 10.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.85 – 8.57 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (tdd, J = 8.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.66 – 6.36 (m, 2H), 5.42 – 5.18 (m, 1H), 5.04 (ddd, J = 13.4, 5.2, 2.7 Hz, 1H), 4.39 – 4.09 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 7.8, 4.2 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 32.7, 2.8 Hz, 3H), 3.06 – 2.82 (m, 4H), 2.68 – 2.54 (m, 3H), 2.34 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.19 – 1.87 (m, 6H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 1.29 – 1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 2H)
	335	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(3R)-1-{2-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.11 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.28 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 3H)
	336	(3R)-N-{3-[5-(4-{[(3R)-1-{2-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基}吡咯啶-3-基]甲氧基}苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基}-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 – 7.11 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.28 (d, J = 31.2 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.22-4.11 (m, 3H), 3.58-3.56 (m, 3H), 3.48-3.46 (m, 5H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.98-1.96 (m, 3H), 1.78-1.76 (m, 2H)
	337	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 – 7.55 (m, 3H), 7.26 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.06 – 6.94 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 3.5 Hz, 0H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 12.2, 3.4 Hz, 3H), 3.32 – 3.25 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.92 – 2.82 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.99 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H), 1.88 – 1.74 (m, 8H), 1.25 (d, J = 13.8 Hz, 5H)
	338	N-[3-(5-{[1-(1-{[2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,3-二側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基]胺基}-3,6,9,12-四氧雜十五醯基)哌啶-4-基](甲基)胺基}-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2,4-二氟苯基]丙烷-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.65 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (t, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 14H), 3.20-3.17 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.96-2.95 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 5H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 5H), 1.66-1.65 (m, 1H), 1.01-0.98 (m, 3H)
	339	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 – 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, J = 9.4 Hz, 4H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 18.8, 12.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 10H), 2.81 (dt, J = 23.9, 12.3 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 – 1.94 (m, 4H), 1.80 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.26 – 1.07 (m, 3H)
	340	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 – 8.00 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 4H), 7.24-7.06 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.37-5.20 (d, J = 52.2Hz, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 3.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.47-3.45 (m, 11H), 2.89-2.81 (m, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.13- 1.92 (m, 4H), 1.94-1.92 (m, 3H), 1.23 – 1.15 (m, 4H)
	341	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.69 – 7.54 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 11H), 2.76 (d, J = 11.7 Hz, 4H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.04 (s, 4H), 1.79 (d, J = 17.5 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 11.0 Hz, 3H)
	342	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (b, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.85 (b, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.69 – 7.57 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.38 (d, J = 35.2Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.79-3.78 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.87-2.74 (m, 4H), 2.24-2.22 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 3H), 1.26-1.19 (m, 4H)
	343	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J =6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.06-7.04 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.08-6.06 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.30 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.46-3.46 (m, 2H), 2.73-2.70 (m, 3H), 2.23 (d, J =6.4 Hz, 1H), 2.12-2.06 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 2H)
	344	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (d, J =6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.06-7.04 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.07(d, J =8.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.30 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.46-3.46 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.25-2.23 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 5H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 3H)
	345	5-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H)
	346	5-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.19-1.98 (m, 4H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.27-1.25 (m, 2H)
	347	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.86-5.82 (m, 2H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 4H), 2.73-2.71 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 5H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 3H)
	348	4-(6-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟-6-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J =9.0 Hz, 2H), 5.86-5.82 (m, 2H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 3H), 2.73-2.71 (m, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.11-1.93 (m, 5H), 1.79-1.76 (m, 4H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.32-1.12 (m, 3H)
	349	4-{4-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]丁氧基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.90 (b, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 5H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.22-1.90 (m, 4H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H)
	350	4-{4-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]丁氧基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.90 (b, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.33 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.91-6.80 (m, 2H), 5.30 (d, J =12.4 Hz, 1H), 4.73-4.71 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 4H), 3.34-3.33 (m, 7H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.22-1.90 (m, 4H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H)
	351	4-{6-[(1-{4-[3-(3-{[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)磺醯基]胺基}-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.98 (b, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.25-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.30-6.28 (m, 2H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.76 (d, J =7.2 Hz, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.54-3.53 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 3H), 2.77-2.74 (m, 3H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 1H) 1.26-1.24 (m, 2H)
	352	4-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 2H), 10.99 (s, 4H), 9.81 (s, 2H), 8.81 – 8.56 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.75 – 7.38 (m, 4H), 7.27 (td, J = 8.9, 1.9 Hz, 2H), 5.31 (dt, J = 53.0, 3.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.45 – 3.39 (m, 2H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.99 – 2.78 (m, 3H), 2.75 – 2.57 (m, 2H), 2.40 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.23 – 2.05 (m, 4H), 2.00 (tt, J = 7.6, 3.0 Hz, 2H), 1.94 – 1.85 (m, 2H), 1.85 – 1.65 (m, 5H), 1.45 – 1.21 (m, 2H)
	353	5-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]吡啶-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.79 – 8.45 (m, 3H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.52 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 – 5.17 (m, 1H), 4.74 (ddd, J = 13.0, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.47 – 3.36 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 2H), 2.93 – 2.73 (m, 3H), 2.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 – 1.90 (m, 4H), 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.29 – 1.10 (m, 2H)
	354	5-(4-{[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]甲基}哌啶-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-2-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 – 7.49 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.41 – 5.17 (m, 1H), 4.74 (ddd, J = 13.0, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.48 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.30 – 3.16 (m, 5H), 2.92 – 2.71 (m, 3H), 2.55 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 – 1.90 (m, 4H), 1.77 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H), 1.54 (ddq, J = 11.6, 8.1, 4.8, 4.4 Hz, 1H), 1.20 (ddd, J = 24.5, 12.4, 4.6 Hz, 3H)
	355	4-{3-[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 – 8.41 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.73 – 7.51 (m, 4H), 7.26 (td, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 – 7.09 (m, 2H), 6.66 – 6.45 (m, 2H), 5.42 – 5.16 (m, 1H), 4.77 (ddd, J = 12.8, 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 3.29 (td, J = 9.9, 6.8 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 17.3, 13.2, 5.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 – 1.87 (m, 4H), 1.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
	356	4-{3-[6-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基]丙基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dt, J = 8.1, 5.2 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.71 – 7.47 (m, 4H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 52.8 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 12.8, 8.1, 5.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.47 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.31 – 3.24 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 18.0, 13.1, 5.7 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.19 – 1.88 (m, 4H), 1.61 (p, J = 7.5 Hz, 2H)
	357	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.70 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 5H), 3.89 (s, 1H), 3.49 (s, 2H) 3.39 (s, 4H), 2.91 – 2.67 (m, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 4H), 1.82 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 15.6 Hz, 3H)
	358	4-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 – 7.56 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.32 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 5H), 3.89-3.83 (m, 3H), 3.49-3.23 (m, 4H), 2.91 – 2.67 (m, 4H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.12-1.92 (m, 5H), 1.82 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.24-1.21 (m, 4H)
	359	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 – 8.41 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 – 6.85 (m, 2H), 6.67 – 6.53 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 3H), 3.20 – 3.05 (m,4H), 2.76 (m, 3H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.29 – 1.96 (m, 7H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 7H), 1.36 (s, 1H)
	360	4-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 – 8.41 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 – 6.85 (m, 2H), 6.67 – 6.53 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.26 – 3.17 (m, 3H), 3.20 – 3.05 (m,4H), 2.76 (m, 3H), 2.54 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.29 – 1.96 (m, 7H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 7H), 1.36 (s, 1H)
	361	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.13 – 5.99 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.27 (s, 4H), 2.86 – 2.68 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)
	362	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 – 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.13 – 5.99 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.70 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.66 – 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.27 (s, 4H), 2.86 – 2.68 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)
	363	4-{6-[(1-{4-[3-(3-胺基-2,6-二氟苯甲醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 - 12.70 (m, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.84 (m, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.11 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 3H)
	364	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.16 - 12.64 (m, 1H), 10.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.19 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.52 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.94 (m, 6H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.31 - 1.18 (m, 2H)
	365	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({4-[6-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)吡啶-3-基]哌啶-1-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.98 - 9.62 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 4H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 5.2, 9.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 3H), 2.18 - 2.00 (m, 5H), 1.87 - 1.68 (m, 7H), 1.31 - 1.18 (m, 3H)
	366	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.09 - 12.76 (m, 1H), 10.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.14 - 9.48 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.67 - 7.55 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.38 - 5.18 (m, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.40 - 3.40 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.02 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 4H), 1.71 - 1.64 (m, 4H), 1.30 - 1.21 (m, 2H)
	367	5-(1-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 - 12.77 (m, 1H), 10.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 10.09 - 9.56 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 - 8.46 (m, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 5.41 - 5.18 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.41 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.27 (m, 2H), 3.00 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 2.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.63 (m, 4H), 1.29 - 1.20 (m, 2H)
	368	(3R)-N-[3-(5-{4-[4-({6-[4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}甲基)哌啶-1-基]苯基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯啶-1-磺醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 3.79 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.70 (m, 4.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.78 – 2.67 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.03 – 1.94 (m, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.76 (m,3H), 1.63 (s, 3H), 1.63 (s,1H) ,1.25 (d, J = 9.2 Hz,3H), 0.83 (s, 1H)
	369	5-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 53.2 Hz,1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.99 – 2.81 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.23-2.01 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 5H), 1.26-1.24 (m, 4H)
	370	5-(4-{[1-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌啶-4-基]甲基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 53.2 Hz,1H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.99 – 2.81 (m, 5H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.23-2.01 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 5H), 1.26-1.24 (m, 4H)
	371	5-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.9, 5.8 Hz, 3H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.55 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 8H), 2.81 – 2.64 (m, 4H), 2.55 (s, 5H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 – 1.94 (m, 4H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.32 (d, J = 12.1 Hz, 2H)
	372	5-(4-{[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 11.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 3H), 7.31 – 7.22 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.54 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.83 – 3.75 (m, 2H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 2H), 3.32 – 3.22 (m, 7H), 2.81 – 2.64 (m, 3H), 2.55 (s, 5H), 2.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 – 2.09 (m, 3H), 2.09 – 1.94 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.32 (d, J = 11.7 Hz, 3H)
	373	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 2H), 5.42-5.13 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.61-3.60 (m, 3H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 5H), 1.26-1.24 (m, 5H)
	374	4-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 4H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.31-6.23 (m, 2H), 5.42-5.13 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.61-3.60 (m, 2H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.22-1.95 (m, 5H), 1.26-1.24 (m, 7H)
	375	4-(1-{[1-(5-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H)，10.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H) 8.73 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (dd, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.65 – 7.59 (m, 2H), 7.19-7.28 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 3H), 5.22-5.40 (d, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.97 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.98-2.22 (d, 6H),1.66-1.86 (s, 7H), 1.24 (s, 1H), 1.09 (d, J = 12.6 Hz, 2H)
	376	4-(1-{[1-(5-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}嘧啶-2-基)哌啶-4-基]甲基}哌啶-4-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H)，10.87 (s, 1H), 9.75 (s, 1H) 8.74 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 16.7, 9.2 Hz, 3H), 5.22-5.40 (d, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.97 (t, J = 12.7 Hz, 4H), 2.73 (s, 1H), 2.56 (s, 1H), 1.98-2.22 (d, 9H),1.66-1.86 (s, 7H), 1.24 (s, 1H), 1.09 (d, J = 12.6 Hz, 2H)
	377	4-(4-{2-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙基}哌𠯤-1-基)-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H)，10.85 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.80 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.24 (s, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.97(s, 2H), 1.23 (s, 2H)
	378	4-(4-{2-[4-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)哌𠯤-1-基]乙基}哌𠯤-1-基)-N-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺	1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H)，10.87 (s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.63 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.77 (m, 6H), 2.27 (d, 5H), 1.24 (s, 9H), 0.88 (s, 1H)
	379	5-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3S)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.16 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23-5.36 (d, 1H), 4.52 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.77 (tq, J = 12.5, 6.6, 4.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (tt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.78 – 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.853 (s, 1H)
	380	5-{6-[2-(4-{3-[2,6-二氟-3-({[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]磺醯基}胺基)苯甲醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基}苯基)乙基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基}-N-[(3R)-2,6-二側氧基哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶-1-甲醯胺	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.57 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.16 (m, 1H), 6.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.23-5.36 (d, 1H), 4.52 (dt, J = 12.2, 5.9 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 3.77 (tq, J = 12.5, 6.6, 4.9 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.44 – 3.35 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (tt, J = 12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.78 – 1.70 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.853 (s, 1H)

描繪一種新穎雙官能分子，其含有RAF募集部分及E3泛蛋白連接酶募集部分。本發明之雙官能分子主動地降解RAF，引起穩固的細胞增殖抑制及細胞凋亡誘導。由本發明之雙官能化合物介導之蛋白質降解提供在藉由傳統方法靶向「無藥可治(undruggable)」病理性蛋白質方面之有前景的策略。

前述效用之一般領域僅藉助於實例給出且不意欲限制本發明及隨附申請專利範圍之範疇。與本發明之組成物、方法及過程相關之額外目標及優勢將藉由一般熟悉本技藝者根據本發明申請專利範圍、具體實施方式及實施例來理解。舉例而言，本發明之各種態樣及具體例可用於許多組合中，其均明確地藉由本發明涵蓋。此等額外態樣及具體例明確地包括於本發明之範疇內。用於本文中以闡明本發明之背景，且特定言之，提供關於實踐之額外細節之案例的出版物及其他材料係以引用之方式結合。

因此，熟悉本技藝者將認識到或者能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描繪之本發明之特定具體例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。應理解，本文中所描繪之詳細實施例及具體例僅出於例示之目的作為實施例給出，且決不視為限制本發明。將向所屬技術領域中具有通常知識者提出其多種修正或者變化且包括於本申請案之精神及範圍內且視為在隨附申請專利範圍之範圍內。舉例而言，可改變成分之相對量以使所需作用最佳化，可添加額外成分及/或可用類似成分取代一種或者多種所描繪成分。與本發明之系統、方法及過程相關之額外有利特點及功能將自隨附申請專利範圍顯而易見。此外，熟悉本技藝者將認識到或者能夠僅使用常規實驗即可確定本文所描繪之本發明之特定具體例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。

結合至說明書中且形成說明書之一部分的隨附圖式示出了本發明之若干具體例且與實施方式一起用於解釋本發明之原理。圖式僅出於說明本發明之具體例的目的，且不應被理解為限制本發明。本發明之其他目標、特徵及優點將結合展示本發明之例示性具體例的隨附圖式自以下實施方式而顯而易見。

圖 1A 及 1B. 異雙官能蛋白質-降解化合物之一般原理的圖示。圖1A. 例示性異雙官能蛋白質-降解化合物包含蛋白質靶向部分(PTM；深色陰影矩形)、泛蛋白連接酶結合部分(ULM；淺色陰影三角形)及選擇地將PTM偶聯至ULM之連接部分(L；黑線)。圖1B繪示如本文所描繪之異雙官能蛋白質降解化合物(商業上稱為PROTAC ^®蛋白質降解劑化合物)之功能性用途。簡言之，ULM (三角形)識別且結合至特異性E3泛蛋白連接酶，且PTM (較大矩形)結合且募集目標蛋白質，從而使該目標蛋白質極靠近E3泛蛋白連接酶。通常，E3泛蛋白連接酶與E2泛蛋白-共軛蛋白質複合(E2)，且單獨或者經由E2蛋白質催化多個泛蛋白分子(黑色圓圈)經由異肽鍵與目標蛋白上之離胺酸的連接。聚泛蛋白化蛋白質(最右側)因此已靶向用於藉由細胞之蛋白酶體機械降解。

Claims

一種異雙官能化合物，其特徵係具有以下化學結構： PTM―L―CLM，或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物，其中： (a) L為將該CLM共價偶聯至該PTM之化學鍵聯基團； (b)該PTM為小分子快速加速纖維肉瘤(Raf)靶向部分，且由以下化學結構表示：
其中： X _PTM1、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5或者X _PTM6各自獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、-NR _PTM5cR _PMT5d、
、
、
、
、及
； R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代之直鏈或者分支鏈烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b獨立地為鹵素(例如，F、Cl或者Br)、C1-C3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)、C1-C3鹵基烷基(例如，CF ₃)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM6、R _PTM7、R _PTM8及R _PTM11各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM12及R _PTM13各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R _PTM7、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM11或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM； (c)該CLM為結合塞勒布隆(cereblon) E3泛蛋白連接酶之小分子E3泛蛋白連接酶結合部分，且由以下化學結構表示：
其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地表示經獨立地選自R、R’、NRR’或者N-氧化物之基團取代的C或者N； X’為N或者C； W選自基團CH ₂或者C=O； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； n為1至2之整數； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；各R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中一個R經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM； R ⁴為Ｈ或者甲基； R’為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；
為單鍵或者雙鍵；及
表示可具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之鍵。
一種異雙官能化合物，其特徵係具有以下化學結構： PTM―L―CLM，或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物，其中： (a) L為將該CLM共價偶聯至該PTM之化學鍵聯基團； (b)該PTM為小分子快速加速纖維肉瘤(Raf)靶向部分，且由以下化學結構表示：
其中： X _PTM1、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5或者X _PTM6各自獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、-NR _PTM5cR _PMT5d,
R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代之直鏈或者分支鏈烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b獨立地為鹵素(例如，F、Cl或者Br)、C1-C3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)、C1-C3鹵基烷基(例如，CF ₃)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM6、R _PTM7、R _PTM8及R _PTM11各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM12及R _PTM13各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R _PTM7、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM11或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM； (c)該CLM為結合塞勒布隆E3泛蛋白連接酶之小分子E3泛蛋白連接酶結合部分，且由以下化學結構表示：
其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地表示經獨立地選自R、R’、NRR’或者N-氧化物之基團取代的C或者N； X’為N或者C； W選自基團CH ₂或者C=O； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； n為1至2之整數； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；各R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中一個R經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM； R ⁴為Ｈ或者甲基； R’為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；
為單鍵或者雙鍵；及
表示可具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之鍵。
一種異雙官能化合物，其特徵係具有以下化學結構： PTM―L―CLM，或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物，其中： (a) L為將該CLM共價偶聯至該PTM之化學鍵聯基團； (b)該PTM為小分子快速加速纖維肉瘤(Raf)靶向部分，且由以下化學結構表示：

, 其中： X _PTM1、X _PTM2、X _PTM3、X _PTM4、X _PTM5或者X _PTM6各自獨立地選自CH或者N； R _PTM5係選自由以下組成之群：選擇地經取代之烷基、選擇地經取代之環烷基、-NR _PTM5cR _PMT5d，

R _PTM5c及R _PMT5d各自獨立地選自Ｈ、選擇地經取代之烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代之直鏈或者分支鏈烷基)或者R _PTM5c、R _PMT5d及其所連接之氮形成選擇地經取代之4-6員雜環烷基(例如選擇地經一個、兩個或者三個鹵素或者羥基取代，選擇地經取代之5員雜環烷基，或者其組合)； R _PTM6a及R _PTM6b獨立地為鹵素(例如，F、Cl或者Br)、C1-C3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)、C1-C3鹵基烷基(例如，CF ₃)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM6、R _PTM7、R _PTM8及R _PTM11各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM9及R _PTM10各自獨立地為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)、CN、-NR _PTM12R _PMT13或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；或者R _PTM9、R _PTM10及其所連接之環形成選擇地經一個或者兩個選自鹵素(例如，F、Cl或者Br)及C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)之基團取代之5-7員(例如，6員)環烷基或者雜環烷基； R _PTM12及R _PTM13各自獨立地為不存在(一鍵)、為氫或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R _PTM7、R _PTM8、R _PTM9、R _PTM10、R _PTM11或者由R _PTM9及R _PTM10形成之該環烷基或者雜環烷基中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM； (c)該CLM為結合塞勒布隆E3泛蛋白連接酶之小分子E3泛蛋白連接酶結合部分，且由以下化學結構表示：

其中： Q ₁、Q ₂、Q ₃、Q ₄、Q ₅各自獨立地表示經獨立地選自R、R’、NRR’或者N-氧化物之基團取代的C或者N； X’為N或者C； W選自基團CH ₂或者C=O； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； n為1至2之整數； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；各R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中一個R經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM； R ⁴為Ｈ或者甲基； R’為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；
為單鍵或者雙鍵；及
表示可具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之鍵。
如請求項1所述之化合物，其中，該PTM由以下化學結構表示：
, 其中： X _PTM7及X _PTM8獨立地選自CH或者N； R _PTM12為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)； R _PTM13為氫、鹵素(例如，F、Cl或者Br)或者C1-C3烷基(例如，甲基或者乙基)；及 R _PTM8、R _PTM12或者R _PTM13中之一者經修飾以共價接合至化學鍵聯基團(L)或者CLM。
如請求項1或4所述之化合物，其中，化合物由以下化學結構表示：

或者
；其中 R’為Ｈ、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中R’經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM。
如請求項2所述之化合物，其中，化合物由以下化學結構表示：
，
，或者
。
如請求項3所述之化合物，其中，化合物由以下化學結構表示：

，
，或者
，其中各R獨立地選自H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈 C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)，其中一個R經修飾以經由化學鍵聯基團(L)共價接合至PTM。
如請求項1或4中任一項所述之化合物，其中，該PTM由以下化學結構表示：

，或者
，其中
為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者CLM之連接點。
如請求項2所述之化合物，其中，該PTM由以下化學結構表示：

，或者
，其中
為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者CLM之連接點。
如請求項1、4、5或8中任一項所述之化合物，其中，該PTM具有以下化學結構：

其中
為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者CLM之連接點。
如請求項2、6或9中任一項所述之化合物，其中，該PTM具有以下化學結構：

其中
為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者CLM之連接點。
如請求項3或7中任一項所述之化合物，其中，該PTM具有以下化學結構：
,

其中
為該PTM與化學鍵聯基團(L)或者CLM之連接點。
如請求項1、2、4至6或8至11中任一項所述之化合物，其中，該CLM具有由以下表示之化學結構：

，
，
，或者
，其中： X’為N、C或者CH； A為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)； G為H或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基)；一個R為氫且另一個R為H、O、OH、N、NH、NH ₂、-Cl、-F、-Br、直鏈或者分支鏈C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者直鏈或者分支鏈C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；及 R’為H、鹵素(例如，F、Cl、Br)、C _1-3烷基(例如，甲基或者乙基)或者C _1-3烷氧基(例如，甲氧基或者乙氧基)；
表示可具有立體特異性((R)或者(S))或者非立體特異性之鍵； N*為如下之氮原子：(i)以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者(ii)與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)；
為單鍵或者雙鍵；及該
指示經由化學鍵聯基團之PTM的連接位點。
如請求項1、2、4至6、8至11或13中任一項所述之化合物，其中，該CLM具有由以下表示之化學結構：

及
，其中N*為如下之氮原子：(i)以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者(ii)與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)。
如請求項3、7或12中任一項所述之化合物，其中，該CLM具有由以下表示之化學結構：

其中N*為如下之氮原子：(i)以H或者甲基完整價態經由該化學鍵聯基團(L)共價連接至該PTM，或者(ii)與該化學鍵聯基團(L)共用(例如，與該化學鍵聯基團(L)之選擇地經取代之雜環烷基共用的雜原子)。
如請求項1至15中任一項所述之化合物，其中，該化學鍵聯基團(L)包含以下化學結構：
其中： Y ^L2為一鍵、O、N-C1-C6烷基、
、4-6員環烷基、4-6員雜環烷基、4-6員雜環烷基-C _1-2烷基、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C6烷基(例如，選擇地經取代之C1-C4烷基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素(例如，F、Cl、Br)、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)、未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C2-C6烯基(例如，選擇地經取代之C2-C4烯基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C2-C6炔基(例如，選擇地經取代之C2-C4炔基及/或選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代)，該烷基、該烯基及選擇地具有一個或者多個C原子之該烷基中之每一者經O、NH或者NCH ₃置換； W ^L3為3-7員環(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)、8-12員螺環或者8-10員非芳族雙環基，各自經0至4個雜原子及選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L3為一鍵或者C1-C6烷基(C ₁、C ₂、C ₃、C ₄、C ₅或者C ₆烷基)，其中一個或者多個C原子選擇地經O置換，且各碳選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代； Y ^L4為鍵、O或者未經取代或者經取代之直鏈或者分支鏈C1-C4烷基，其中一個或者多個碳選擇地經O、NH或者NCH ₃置換，且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；各W ^L4為具有0至4個雜原子且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代之3-8員環烷基或者雜環烷基(例如，4-6員環烷基或者雜環烷基)； Y ^L5為一鍵或者未經取代或者經取代之C1-C3烷基，其中一個或者兩個C原子選擇地經O置換且選擇地經一個或者多個(例如，1、2或者3個)鹵素、OH、C1-C3烷基、C1-C2羥基烷基、甲基或者乙基取代；及 W ^L5為具有0至4個雜原子之5-6員芳族環。
如請求項1至16中任一項所述之化合物，其中，該化學鍵聯基團(L)具有由以下表示之化學結構：

其中：
指示共價連接至該CLM或者PTM之位點；及 *指示共價連接至該CLM或者PTM之位點，或者為與該CLM或者PTM共用之原子。
如請求項1至17中任一項所述之化合物，其中，該化學鍵聯基團(L)由以下表示：

其中：
指示共價連接至該CLM或者PTM之位點；及 *指示共價連接至該CLM或者PTM之位點，或者為與該CLM或者PTM共用之原子。
如請求項1至18中任一項所述之化合物，其中，該化學鍵聯基團(L)由以下表示：

其中：
指示共價連接至該CLM或者PTM之位點；及 *指示共價連接至該CLM或者PTM之位點，或者為與該CLM或者PTM共用之原子。
如請求項1至3所述之化合物，其中：該PTM中之至少一者為選自表1之化合物的PTM；該CLM中之至少一者為選自表1之化合物的CLM；及該L中之至少一者為選自表1之化合物的L。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係選自由表1之化合物1至200組成之群：
如請求項2所述之化合物，其中，該化合物係選自由表1之化合物201至212組成之群：
如請求項3所述之化合物，其中，該化合物係選自由表1之化合物213至380組成之群：
如請求項1或2所述之化合物，其中，該化合物係選自由表1之化合物3、4、6、7、9、10、11、12、16、18、19、20、21、22、24、25、26、28、31、32、34、35、36、37、38、39、40、41、42、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、80、81、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、160、161、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、182、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、198、199、201、202、203、204、205、206及207組成之群。
如請求項1或2所述之化合物，其中，該化合物係選自由表1之化合物6、12、13、18、24、26、27、28、33、41、57、58、62、75、78、80、83、85、87、88、89、90、92、93、102、104、111、118、119、127、138、144、153、160、177、190、201、202、203及204組成之群。
一種組成物，其特徵係包含有效量之請求項1至23中任一項所述之雙官能化合物及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項26所述之組成物，其中，該組成物進一步包含額外生物活性劑或者選自如請求項1至15中任一項所述之第二雙官能化合物中之至少一者。
如請求項27所述之組成物，其中，該額外生物活性劑為抗癌劑。
一種組成物，其特徵係包含醫藥學上可接受之載劑及有效量之至少一種請求項1至28中任一項所述之化合物，該組成物用於治療與個體之RAF因果相關之疾病、病症或者症狀，其中該組成物在治療或者改善該疾病、病症或者該疾病或者病症之至少一個症狀方面為有效的。
如請求項29所述之組成物，其中，該疾病或者病症為與RAF累積及聚集相關之癌症；心-顏面-皮膚症候群(cardiofaciocutaneous syndrome)；神經纖維瘤1型；先天性水痘症候群(Costello syndrome)；努南氏症候群(Noonan Syndrome)；或者雀斑樣痣(Lentigo)、心電圖異常、眼距過寬(Ocular hypertelorism)、肺動脈瓣狹窄(Pulmonary stenosis)、生殖器異常(Abnormal genitalia)、生長遲緩(Retarded growth)、耳聾(豹斑(LEOPARD))症候群。
如請求項30所述之組成物，其中，該癌症為腎細胞癌；胰臟癌、大腸直腸癌；肺癌；卵巢癌；甲狀腺癌；毛狀星細胞瘤(pilocytic astrocytoma)；前列腺癌；胃癌；肝細胞癌；或者黑色素瘤。
一種化合物，其特徵係選自由表I之化合物213-380組成之群。
如請求項1所述之化合物，其中，該化合物係選自由化合物213、219-221、223-225、227、228-245、247-264、268-271、276、278、280、281、283-287、295-301、303、305、307、310-312、319、320、325、326、328、329、331、334、337、339、340、342、343、345-347、351、352、354、357-359、361、362、364-370及373-380組成之群。
一種治療或者預防與RAF相關之疾病、病症或者症狀之方法，其特徵係包含向有需要之患者提供且向該患者投與治療有效量之如本文所描繪之化合物或者包含該化合物之組成物，其中該化合物或者組成物在治療或者改善該疾病、病症或者該疾病或者病症之至少一個症狀方面為有效的。