WO2023135564A1 - 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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dimethyl
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methylthio
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박휘정
신동혁
정성수
이상호
우지영
허운
정덕균
정서희
임재경
황연하
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Definitions

  • 1,3-benzodioxol derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
  • the present invention relates to a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • Chromosomes change their higher-order structure by methylation of their component DNA or various modifications (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, etc.) of histones (histones H2A, H2B, H3, H4). It dynamically controls the replication or transcription of In general, trimethylation of the 4th lysine (H3K4me3) from the N-terminus of histone H3 functions in the direction of activating transcription, and trimethylation of the 27th lysine (H3K27me3) functions in the direction of repressing transcription. tri thorax) complex, and the latter is modified by Poly comb Repressive Comp 1 ex 2 (PRC2).
  • PRC2 Poly comb Repressive Comp 1 ex 2
  • the Polycomb gene family has been identified as a gene controlling embryonic (K) development in Drosophila, which is also conserved in vertebrates.
  • the enhancer of zeste protein is the catalytic subunit responsible for the modification of H3K27 methylation in PRC2.
  • EZH1 Enhancer of zeste homo 1 og l (Drosophi la)
  • EZH2 Enhancer of zeste homo 1 og 2 (Drosophi la)
  • EZH1 and EZH2 have high homology, and two types of PRC2 (PRC2-EZH1 and PRC2-EZH2) exist in humans and mice with EZH1 or EZH2 as a catalytic subunit.
  • PRC2-EZH1 and PRC2-EZH2 function cooperatively or complementarily and are involved in the maintenance of ES cells. It is reported that EZH1 and EZH2 act cooperatively in the formation and maintenance of hair follicles and differentiation of Merkel cells, and also play an important role in the maintenance of hematopoietic stem cells.
  • somatic mutations (Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, Y641C, A677G, A687V) were found at tyrosine 641, alanine 677, and alanine 687 of EZH2, and these mutations are It has been reported to significantly increase the level of H3K27me3 modification in cells by enhancing the function of EZH2.
  • a compound that inhibits the enzymatic activity of EZH2 inhibits the growth of a hematological cancer cell line having such a somatic mutation in EZH2 both in vitro and in vivo (xenograft model).
  • the present invention provides a 1,3-benzodioxol derivative compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating EZH1 or EZH2 activity-related diseases, including a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity, comprising administering a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a subject. .
  • the present invention provides a use of a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof for the prevention or treatment of EZH1 or EZH2 activity-related diseases.
  • the present invention provides a use of a compound represented by Formula I, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof in the preparation of a drug for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity.
  • a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof is provided.
  • R3 is H; or Ci- C6 alkyl
  • R4 is H; Ci-C 6 alkyl; or halogen
  • R6 are each independently H; or Ci-C 6 alkyl
  • Rx and Ry are each independently H; or Ci-C6alkyl,
  • V is a single bond; or - (Ci- C6 alkylene)-.
  • ⁇ is 6-14 membered aryl;
  • Ra is Ci-C 6 alkyl; Ci-C 6 alkoxy ; 3-membered to 3-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, 0 and 12-membered heterocycloalkyl; - NRxRy; or halogen, and one or more groups of Ra may be substituted or unsubstituted with Rb, wherein Rb is Ci-C 6 alkyl; 3- to 12-membered heterocycloalkyl containing 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, 0 and ; or halogen;
  • R6 are each independently Ci-C 6 alkyl
  • Rx and Ry are each independently Ci-C 6 alkyl
  • V is a single bond.
  • ⁇ is phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, thiophenyl, isoxazolyl, furanyl, benzofuranyl or benzo dioxolyl, and at least one of Ri may be substituted or unsubstituted with Ra, wherein Ra is methyl, methoxy, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH 2 CH 3 ), -
  • Ra may be unsubstituted or substituted with Rb, wherein Rb is methyl, ethyl, morpholinyl or halogen;
  • R2 is cyclohexyl or piperidinyl, and one or more of R2 may be substituted or unsubstituted with GO, wherein GA is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclohexyl, azetidinyl, -NH2, -N(CH 3 )2, -MCH3XCH2CH3), -N(CH3)(CH 2 CH 2 CH3), -
  • C 0) CH3, and at least one group of the late may be substituted or unsubstituted with Rd, and Rd may be substituted or unsubstituted with methoxy, halogen, ethoxy, propoxy, or halogen, which may be substituted or unsubstituted. butoxy, isopropoxy, dioxolanyl, phenyl, halogen or -0H, which may be substituted; Rs to R6 are methyl.
  • "Cm-Cn" (where m and n are each independently an integer of 1 or more) means the number of carbon atoms, and for example, 'Ci-C 5 alkyl' means an alkyl having 1 to 5 carbon atoms.
  • alkyl means a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon group represented by CnH2n+l.
  • alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, isobutyl, n-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, isopentyl, sec-isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, and the like, but are not limited thereto.
  • alkenyl means an unsaturated hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond in the above alkyl, unless otherwise specified.
  • alkynyl means an unsaturated hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond in the above alkyl.
  • alkoxy means a monovalent group derived from a straight-chain or branched-chain saturated hydrocarbon moiety represented by OC n H2n+l, unless otherwise specified.
  • alkoxy examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexoxy, and the like.
  • cycloalkyl means a saturated hydrocarbon cyclic group having 3 or more carbon atoms, and the saturated hydrocarbon ring includes both monocyclic (monocyclic) and polycyclic (polycyclic) structures.
  • cycloalkyl examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like, but are not limited thereto.
  • cycloalkenyl means a cyclic group containing at least one carbon-carbon double bond in the above cycloalkyl, unless otherwise specified.
  • heterocycloalkyl means that at least one carbon atom constituting a ring in the cycloalkyl is independently substituted with a heteroatom or functional group selected from the group consisting of N, 0, S, SO and S02. means a cyclic group.
  • heterocycloalkyl examples include oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydrothiophenyl, oxepanyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, aziridinyl, azepanyl and the like, but are not limited thereto.
  • heterocycloalkenyl means a cyclic group containing at least one carbon-carbon double bond in the above heterocycloalkyl, unless otherwise specified.
  • aryl unless otherwise specified, means a monocyclic or polycyclic cyclic group having one or more aromatic rings, fused or non-fused. Examples of aryl include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indenyl, andracenyl, and the like.
  • heteroaryl is a fused or non-fused heteroaryl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, unless otherwise specified. means a monocyclic or polycyclic cyclic group having one or more aromatic rings.
  • heteroaryl examples include thiazolyl, oxazolyl, thiophenyl, furanyl, pyrroleyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridinyl, pyrid dajinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzthiadiazolyl, benztriazolyl, quinoline yl, isoquinolinyl, purinyl, puropyridinyl and the like, but are not limited thereto.
  • halogen may be F, Cl, Br or I.
  • the compound represented by the formula (I) may be a compound listed in the table below.
  • compositions of the present invention can be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the present invention is not particularly limited as long as it is prepared using an acid that forms a non-toxic acid addition salt containing a pharmaceutically acceptable anion.
  • inorganic acid salts prepared with hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and the like; organic acid salts prepared from tartaric acid, formic acid, citric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid and the like; Methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- sulfonic acid salts prepared from toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, and the like, but are not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a hydrochloride salt.
  • the compound according to any one of (1) to (5) may have one or more asymmetric carbon centers, and thus enantiomer mixtures including racemic mixtures, single enantiomers (optical isomers), diastereomeric mixtures and single diastereomers. These isomers can be separated by conventional techniques, for example by column chromatography or resolution such as HPLC. Alternatively, it can be stereospecifically synthesized using optically pure starting materials and/or reagents of known configuration. Specifically, the stereoisomers may be optical isomers.
  • hydrate means that the compound according to any one of (1) to (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and water are bonded by non-covalent intermolecular forces, either stoichiometric or non-stoichiometric. It may contain a theoretical amount of water.
  • solvate refers to a compound according to any one of (1) to (5) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a solvent other than water bound by non-covalent intermolecular forces, and the solvent It can be included in stoichiometric or non-stoichiometric amounts.
  • the compound according to any one of (1) to (5) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to any one of the above (1) to (5) of the present invention inhibits cell proliferation by inhibiting the activity of EZH1 and/or EZH2. and various related It can also be usefully used for the prevention or treatment of diseases. That is, the compound according to any one of (1) to (5) of the present invention, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, can prevent or prevent diseases associated with EZH1 and/or EZH2 activity. It can be useful for treatment.
  • the present invention provides a method for producing the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to any one of (1) to (5) of the present invention, a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be prepared, for example, according to the method of Scheme 1 below, but is not limited thereto.
  • each of Ri to R6 and V of C1 to C4 is the same as defined in the compound represented by Formula I above.
  • Step 1 Cross-Coupling Reaction Compound C4 in an inert solvent in the presence of a base, a palladium catalyst or a nickel catalyst; and an equivalent or excess amount of boronic acid, boronic acid pinacol ester (in the case of Suzuki-Miyaura coupling), organotin reagent (in the case of Stille coupling), or an alkene compound (in the case of Heck reaction), heating
  • This is a step for preparing the compound C3 by stirring for 0.5 to 24 hours under the conditions.
  • the compound C3 can be prepared by stirring at 60 to 120 ° C for 0.5 to 12 hours.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, dimethyl Sulfoxide, benzene, toluene, xylene or mixtures thereof may be used.
  • the palladium catalyst tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate, palladium acetylacetone Alternatively, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride or the like can be used.
  • the nickel catalyst [i,r-bis(diphenylphosphino)ferrocene]nickel dichloride or bis(triphenylphosphine)nickel dichloride can be used.
  • the base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.2-7-undecene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.2-5-nonene ( DBN) and the like organic bases;
  • an inorganic base such as potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, or sodium phosphate may be used.
  • Step 2 Hydrolysis reaction This is a step for preparing the compound C2 by stirring the compound C3 in a solvent, using an equivalent or excess amount of an aqueous base solution under cooling or heating for 3 to 96 hours.
  • the compound C2 can be prepared by stirring at room temperature (10 to 25 °C) to 60 °C for 3 to 48 hours.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, acetonitrile, or a mixture thereof can be used.
  • an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide may be used.
  • Step 3 Amidation reaction To prepare the compound C1 by stirring the compound C2 under cooling or heating for 1 to 24 hours using an equivalent or excess amount of the corresponding amine and a condensing agent in a solvent inert to the reaction It is a step. Specifically, the compound C1 can be prepared by stirring at room temperature to 120 ° C for 1 to 8 hours.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to this reaction, but N,N-dimethylformamide, dimethylacetamide, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane , acetonitrile or mixtures thereof, and the like can be used.
  • pentafluorophenyl trifluoroacetate dicyclocarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI), 1,1'-carbodiimide Nyldiimidazole etc.
  • additives or bases may be used in addition to the reaction.
  • N-hydroxysuccinimide (HOSu), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and the like may be used.
  • the base organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine;
  • an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide may be used.
  • a composition containing a 1,3-benzodioxol derivative compound, a treatment method using the same, and its use The present invention relates to the compound according to any one of (1) to (5) above, a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. , It provides a pharmaceutical composition containing a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to EZH1 (Enhancer of zeste homo 1 og 1) comprising the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof as an active ingredient. ) or EZH2 (Enhancer of zeste homo 1 og 2) activity-related diseases.
  • prevention means preventing the onset of a disease by administration of a compound according to any one of (1) to (5) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to any one of the above (1) to (5) of the present invention. Any action that inhibits or delays.
  • treatment refers to suspicion of a disease and treatment by administration of a compound according to any one of (1) to (5) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to any one of the above (1) to (5) of the present invention It means any action that improves or beneficially changes the symptoms of an affected individual.
  • diseases related to EZH1 or EZH2 activity are caused by EZH1 and EZH2. It means a disease that can be prevented or treated by inhibiting the activity of one or more selected enzymes.
  • At least one enzymatic activity selected from EZH1 and EZH2 means an enzymatic activity of introducing a methyl group into the 27th lysine of histone H3 of EZH1 and/or EZH2.
  • the disease related to EZH1 or EZH2 activity may be a blood cancer affecting the blood, bone marrow or lymphatic system.
  • the hematological cancer may be at least one selected from lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicular lymphoma, leukemia, and multiple myeloma.
  • the inhibitory activity of the compound according to any one of (1) to (5) of the present invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof on EZH1 and/or EZH2 and blood cancer cell proliferation inhibitory activity were confirmed. Since the pharmaceutical composition of the present invention can inhibit the activity of one or more enzymes selected from EZH1 and EZH2, it can be usefully used for preventing or treating various diseases related thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, and the like. May contain more than one species.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in the art, specifically lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, glycine, starch, gum tragacanth, gum acacia, calcium phosphate, calcium chloride, sodium chloride , alginate, Sodium Alginate, Gelatin, Calcium Silicate, Microcrystalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidine, Polyethylene Glycol, Cellulose, Water, Ethanol, Syrup, Methylcellulose, Methyl Hydroxybenzoate, Propyl Hydroxybenzoate, Talc, Stear It may be acid magnesium, magnesium aluminum silicate, silica, orange essence, strawberry essence, vanilla essence, or mineral oil, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a binder, an isotonic agent, an adsorbent, a disintegrant, an antioxidant, a lubricant, a filler, a solubilizer, a dissolution aid, a lubricant, a wetting agent, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifier, a suspending agent, a preservative, A dispersing agent or a stabilizing agent may be further included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated into oral formulations such as tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, solutions for internal use, emulsions, syrups, external preparations, and suppositories using pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • oral formulations such as tablets, pills, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, solutions for internal use, emulsions, syrups, external preparations, and suppositories using pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • it may be formulated in the form of a sterile injection and prepared in unit dose form, or prepared by inserting into a multi-dose container.
  • the formulation may be prepared by a conventional method used for formulation in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science ( 19th ed., 1995), and may be formulated into various formulations according to each disease or component.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally (oral administration) or parenteral administration (parenteral administration ion) according to the desired method, preferably oral administration, but is not limited thereto.
  • formulations for oral administration include, but are not limited to, tablets, pills, powders, capsules, syrups or emulsions.
  • cellulose as a pharmaceutically acceptable carrier Calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, gelatin, talc, and the like may be used, but are not limited thereto.
  • Non-limiting examples of formulations for parenteral administration include, but are not limited to, injections and the like.
  • water, saline, aqueous glucose solution, aqueous pseudosaccharide solution, alcohol, glycol, ether, oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, etc. may be used as pharmaceutically acceptable carriers. It may, but is not limited thereto.
  • the daily dose of the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof according to any one of (1) to (5) of the present invention is about 0.1 to 0.1 to 70 kg in body weight for an adult.
  • the dosage may vary depending on the patient's health condition, age, weight, sex, dosage form and disease severity.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and / or route of administration of the pharmaceutical composition, and the type of response to be achieved by administration of the pharmaceutical composition and degree, type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or severity of disease, sex, diet, excretion, drugs used simultaneously or simultaneously with the subject, and other components of the composition, etc.
  • a dosage effective for the desired treatment can be readily determined and prescribed.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided into several administrations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents. Considering all of the above factors, it can be administered in an amount that can obtain the maximum effect with the minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art to which the present invention belongs.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can exert excellent effects even when used alone, but can be used in combination with various methods such as hormone therapy and drug therapy to increase treatment efficiency.
  • the present invention provides a step of administering the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition containing the same to a subject.
  • a method for preventing or treating a disease associated with EZH1 or EZH2 activity including
  • “administration” means introducing a predetermined substance into a subject by an appropriate method.
  • “individual” refers to all animals such as rats, mice, livestock, etc., including humans, who have or may develop EZH1 or EZH2 activity-related diseases, and may specifically include mammals, including humans, but are limited thereto.
  • the method for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity of the present invention is a compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, or a It may be to administer a pharmaceutically acceptable salt in a therapeutically effective amount.
  • therapeutically effective amount means an amount that is sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, which is a patient's sex, age, weight, health Factors including the condition, type of disease, severity, activity of the drug, sensitivity to the drug, method of administration, time of administration, route of administration, rate of excretion, duration of treatment, drugs used in combination or concomitantly, and other factors well known in the medical field can be determined by a person skilled in the art.
  • a specific therapeutically effective amount for a particular patient depends on the type and extent of the response to be achieved, the specific composition, including whether other agents are used as the case may be, the patient's age, weight, general health condition, sex and diet, and the time of administration. , route of administration and secretion rate of the composition, treatment period, various factors including drugs used together with or concurrently used with a specific composition, and similar factors well known in the medical field.
  • the method for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity of the present invention comprises administering the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, , not only addressing the disease itself prior to the onset of symptoms, but also inhibiting or avoiding its symptoms.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route by which the active ingredient is administered. Dosage and frequency of dosing will vary according to the age, weight and response of the individual patient. A suitable dosing regimen takes these factors into account It can be easily selected by those skilled in the art.
  • the method for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity of the present invention is a compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and It may further include administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent that together helps prevent or treat the disease.
  • the additional active agent may exhibit a synergistic or additive effect with the compound according to any one of (1) to (5) above, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof.
  • the present invention relates to the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, or a solvate thereof for the prevention or treatment of EZH1 or EZH2 activity-related diseases.
  • the use of the pharmaceutical composition comprising relates to the compound according to any one of (1) to (5), a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof for the preparation of a drug for preventing or treating a disease related to EZH1 or EZH2 activity. or a solvate, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • each item of the present invention namely 1,3-benzodioxol derivative compound, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same, treatment method using the same, and use thereof, apply the same unless contradictory to each other. .
  • the device model used for non-rotation in the manufacturing example is JASCO P-2000 Digital
  • Step 2 Synthesis of methyl 7-bromo-2-(trans-4-(dimethylamino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxylate Methanol (173mL) was added to the compound (17g, 41mmole) obtained in [Step 1] and stirred at room temperature. Dimethylamine (23mL) was added and stirred. A 35% formaldehyde aqueous solution (12mL) was slowly added and stirred. After cooling, sodium triacetoxyborohydride (35g) was slowly added and stirred at room temperature.
  • 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (10.6 mL) was added dropwise, and the mixture was heated and stirred. Upon completion of the reaction, after concentration, ethyl acetate (432mL) was added, and purified water (432mL) was added to wash the mixture. Magnesium sulfate was added, filtered, and then concentrated. After dissolving in isopropyl alcohol (130 mL), hexane (151 mL) was added dropwise, the resulting crystals were filtered, and dried at an internal temperature of 60 °C to obtain the title compound (21 g).
  • Step 2 2- (1- (tert-butoxycarbonyl) piperidin- 4 -yl) - 7- (6- ((2S, 6R) - 2,6- dimethylmorpholino) pyridin- 3 -yl)-2,4-dimethylbenzo[bi[1,3]dioxole-5-carboxylic acid synthesis [step 1] to the compound (16g, 27.5mmole) obtained in tetrahydrofuran (128mL) and purified water (64mL) were added. A 2N-sodium hydroxide aqueous solution (69mL) was added, and the mixture was heated and stirred.
  • Step 6 was prepared in the same manner as in Preparation Example 47 except that iodocyclohexane (0.17mL) was used instead of 2-iodo-1,1-difluoroethane. The reaction was carried out to obtain the title compound (0.2 g).
  • Acetonitrile (10mL), sodium carbonate (0.43g) and trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.20mL) were added to the obtained hydrochloride (0.5g, 0.70mmole), and the internal temperature was 100 ° C and 24 ° C. Stir for an hour. After cooling, dichloromethane (5mL) was added and filtered, and after concentration, the crystals formed were filtered using ethanol (2mL) and hexane (20mL), and dried at an internal temperature of 60°C to give the title compound (0.3g).
  • Acetonitrile (10mL), sodium carbonate (0.43g) and trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.20mL) were added to the obtained hydrochloride (0.5g, 0.70mmole), and the internal temperature was 100 ° C and 24 ° C. Stir for an hour. After cooling, dichloromethane (5mL) was added and filtered, and after concentration, the crystals formed were filtered using ethanol (2mL) and hexane (20mL), and dried at an internal temperature of 60°C to give the title compound (0.3g).
  • Acetonitrile (10mL), sodium carbonate (0.43g) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.20mL) were added to the obtained hydrochloride (0.5g, 0.73mmole), It was stirred for 24 hours at a temperature of 100 °C. After cooling, dichloromethane (5mL) was added and filtered, and after concentration, the crystals formed were filtered using ethanol (2mL) and hexane (20mL), and dried at an internal temperature of 60°C to give the title compound (0.3g).
  • Acetonitrile (10mL), sodium carbonate (0.43g) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.20mL) were added to the obtained hydrochloride (0.5g, 0.73mmole), It was stirred for 24 hours at a temperature of 100 °C. After cooling, dichloromethane (5mL) was added and filtered, and after concentration, the crystals formed were filtered using ethanol (2mL) and hexane (20mL), and dried at an internal temperature of 60°C to give the title compound (0.3g).
  • Acetonitrile (10mL), sodium carbonate (0.43g) and 2, 2, 2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (0.20mL) were added to the obtained hydrochloride (0.5g, 0.73mmole), and It was stirred for 24 hours at a temperature of 100 °C. After cooling, dichloromethane (5mL) was added and filtered, and after concentration, the resulting crystals were filtered using ethanol (2mL) and hexane (20mL), and dried at an internal temperature of 60 ° C to obtain the title Compound (0.3 g) was obtained.
  • morpholine 8.54g
  • tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.48g)
  • sodium carbonate 4.37g
  • ethyl acetate 50 mL was added, and the precipitated solid was filtered using Celite and washed with ethyl acetate (25 mL).
  • the reaction product was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (70mL) and purified water (30mL) were added to the residue, and the pH was adjusted to 4.0 with 20% aqueous hydrochloric acid solution (13mL). After the reaction was allowed to stand, layer separation was performed, and anhydrous sodium sulfate and activated carbon were injected into the organic layer, followed by stirring for 1 hour. The reaction was filtered and washed with dichloromethane (20 mL). The filtered organic matter was concentrated under reduced pressure, and acetonitrile (90mL) was injected into the residue, stirred under reflux for 2 hours, and cooled. The resulting solid was filtered and washed with acetonitrile (30 mL).
  • Example> The cell line used in the experiment is Amer i can Type Culture Collection (ATCC) and used.
  • Experimental Example 1 EZH1 and EZH2 inhibitory activity evaluation
  • the activity was performed using the AlphaLISA test method. was measured.
  • the test substance dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) was diluted in the test solution (20mM Tris pH8.0, 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100, 0.5mM DTT) according to the final treatment concentration (5nM or 10nM), and EZH1 and EZH2, respectively, and then the enzyme reaction was initiated by adding histone H3 peptide and S-adenosylmethionine (SAM). After reacting for 2 hours, an acceptor bead was added, and after an additional reaction of 1 hour, a donor bead was added. After 30 minutes of additional reaction, the reaction was completed. Activity was measured using the Magellan program on the SparklOM instrument. DMSO was used as a control, and the inhibition rate of enzyme activity was calculated using the formula below, and the results are shown in Table 1 below.
  • SAM S-adenosylmethionine
  • Pfeiffer was cultured using RPMI1640 containing 10% fetal bovine serum. Cells were inoculated into wells of a 96-well culture dish by 10,000 cells, and then cultured for 11 days after treatment with the test substance at each concentration. For 11 days, the test substance was replaced every 3 to 4 days. After culturing, the cells were treated with CCK-8 (Cell Counting Kit-8) reagent for each well, and the absorbance was measured at 450 nm. obtained through fitting. The results are shown in Table 2 below. [Table 2] Note) Cell proliferation inhibitory effect: +++: ⁇ 10nM, ++: More than 10nM and less than lOOnM, +:

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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
1,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
【기술분야】 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
【배경기술】 염색체는 그 구성 성분인 DNA의 메틸화나 히스톤 (히스톤 H2A, H2B, H3, H4)의 다양한 변형 (아세틸화, 메틸화, 인산화, 유비퀴틴화 등)에 의해 그 고차 구조를 변화시켜 , 유전자의 복제나 전사를 역동적으로 제어하고 있다. 일반적으로 히스톤 H3의 N 말단으로부터 4번째 리신의 트리메틸화 (H3K4me3)는 전사를 활성화시키는 방향으로, 27번째 리신의 트리메틸화 (H3K27me3)는 전사를 억제시키는 방향으로 기능하고, 전자는 트리토락스 (tri thorax) 복합체에 의해, 후자는 폴리콤 억제 복합체 2 (Poly comb Repressive Comp 1 ex 2, PRC2)에 의해 수식이 실시된다. 폴리콤 유전자군은 초파리의 배 (K) 발생을 제어하는 유전자로 동정되었으며 , 이는 척추동물에도 보존되어 있다. 초파리에 있어서 Enhancer of zeste 단백질은 PRC2의 H3K27 메틸화 변형을 담당하는 촉매 소단위 (subunit)이다. 또한, EZH1( Enhancer of zeste homo 1 og l(Drosophi la) )과 EZH2( Enhancer of zeste homo 1 og 2(Drosophi la) )는 모두 초파리 Enhancer of zeste의 포유류 호모로그 (homo log)이다. EZH1과 EZH2의 효소 활성 도메인 (SET 도메인)은 높은 상동성을 가지며, 인간 또는 마우스에는 EZH1 또는 EZH2를 촉매 소단위로 하는 두 종류의 PRC2(PRC2-EZH1, PRC2- EZH2)가존재한다. 배아줄기세포 (ES 세포)에서 EZH1과 EZH2가 협조적 또는 상보적으로 기능하여 ES 세포의 유지에 관여한다. EZH1 및 EZH2는 모낭의 형성과 유지, 메르켈 세포의 분화에도 협조적으로 작용하며, 조혈모세포의 유지에도 중요한 역할을 하는 것으로보고되어 있다. 여포성 림프종 또는 미만성 거대 B세포 림프종에 있어서, EZH2의 641번째 티로신 , 677번째 알라닌 , 687번째 알라닌에 체세포 변이 (Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, Y641C, A677G, A687V)가 발견되었으며, 이들 변이는 EZH2의 기능을 항진시켜 세포 내 H3K27me3 변형 수준을 상당히 증가시키는 것으로 보고되어 있다. EZH2의 효소 활성을 억제하는 화합물은, 인비트로 (in vitro) 및 인비보 (in vivo) (xenograft 모델) 모두에서, EZH2에 이러한 체세포 변이가 일어난 혈액암 세포주의 증식을 억제한다. 이는 EZH2의 효소 활성 억제가 체세포 변이가 일어난 혈액암의 치료에 유용함을 시사한다. 최근, PRC2의 전반적인 저해는 MLL-AF9 융합유전자에 의한급성 골수성 백혈병의 진행을 억제하는 반면, EZH2만의 저해만으로는 이러한 억제가충분하지 않은 것으로 나타났다. 이는 MLL-AF9 융합 유전자에 의한 급성 골수성 백혈병을 억제하기 위해서는 PRC2- EZH1과 PRC2- EZH2의 동시에 저해할 필요가 있음을 의미한다 【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】 본 발명은 화학식 I로 표시되는 1,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다. 본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
【기술적 해결방법】 이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가제한된다고 볼수 없다.
1,3 -벤조다이옥솔유도체 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물또는용매화물 본 발명은 하기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
<화학식 1>
Figure imgf000006_0001
R1은 H； C1-C6 알킬 ; C2-C6 알케닐 ; C2-C6 알키닐 ; C3-C8사이클로알킬 ; C3- C8 사이클로알케닐; C1-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴; - (C=0)- (Ci- C6 알킬); -CN； 벤조다이옥솔일 또는 할로겐이고, 상기 R1의 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며, 상기 Ra는 Ci- C6 알킬; Ci- C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRxRy； 또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 Ci- C6 알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 ; 또는 할로겐이고 ,
R2는 H； Ci- C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 Ci-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRpRq； - (HC=O)； -(C=0)-(Ci-C6 알킬)； -
S(=0)『 (Ci- C6 알킬); 또는 할로겐이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 Ci-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 - 0H이고,
R3는 H； 또는 Ci- C6 알킬이고,
R4는 H； Ci-C6알킬; 또는 할로겐이고,
Rs 및 R6는 각각독립적으로 H； 또는 Ci-C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각독립적으로 H； 또는 Ci- C6알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H； Ci- C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 - (C=0)- (Ci- C6알킬)이고,
V는 단결합; 또는 - (Ci- C6 알킬렌)-이다.
(2) 상기 (1)에 있어서, 상기 화학식 I에 있어서, 日은 6원 내지 14원의 아릴; N , 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일이고, 상기 Ri의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Ra는 Ci-C6 알킬; Ci-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRxRy； 또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 Ci-C6 알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 ; 또는 할로겐이고 ,
R2는 C3-C8 사이클로알킬; 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 Ci-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq또는 - (C=0)- (引-仁6 알킬)이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 Ci-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 - 0H이고,
Rs내지 R6는 각각독립적으로 Ci-C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각독립적으로 Ci-C6 알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H； Ci-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 - (C=0)-(Ci-C6알킬)이고,
V는 단결합이다. (3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서 , 상기 화학식 I에 있어서 , 日은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌일, 티오펜일, 이소옥사졸일, 퓨란일, 벤조퓨란일 또는 벤조다이옥솔일이고, 상기 Ri의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Ra는 메틸, 메톡시, - N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -
N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), 모르폴린일, 티오모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일,
Figure imgf000010_0001
또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 메틸, 에틸, 모르폴린일 또는 할로겐이고,
R2는사이클로헥실 또는 피페리딘일이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, - NH2, -N(CH3)2, - MCH3XCH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3), -
N(CH3)(CH)(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), -N(CH3)(C6HII), -N(CHS)(C=0)CH3 또는 -
(C=0)CH3이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 메톡시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 에톡시, 프로폭시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 부톡시, 이소프로폭시, 다이옥솔란일, 페닐, 할로겐또는 - 0H이고, Rs 내지 R6는 메틸이다. 본 발명에서 "Cm- Cn"（여기서 m 및 n은 각각 독립적으로 1 이상의 정수）은 탄소의 개수를 의미하며 , 예를 들면, 'Ci- C5알킬'은 탄소 수가 1 내지 5인 알킬을 의미한다. 본 발명에서 "알킬"은 다른 언급이 없으면, CnH2n+l로 표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화탄화수소기를 의미한다. 알킬의 예로서는, 메틸, 에틸, n- 프로필, 아이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아이소부틸, n-펜틸, sec- 펜틸, tert-펜틸, 아이소펜틸, sec-아이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "알케닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 "알키닐"은 다른 언급이 없으면 , 상기 알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 불포화탄화수소기를 의미한다. 본 발명에서 "알콕시"는 다른 언급이 없으면, 0CnH2n+l로표시되는 직쇄형 또는 분지쇄형의 포화탄화수소 모이어티로부터 유래하는 1가 기를 의미한다. 알콕시의 예로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec- 부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 3 이상의 탄소원자를 갖는 포화탄화수소 고리형 기를 의미하고 , 포화탄화수소 고리는 일환（모노사이클릭） 및 다환（폴리사이클릭） 구조를 모두 포함한다. 사이클로알킬의 예로서는 , 사이클로프로필 , 사이클로부틸 , 사이클로펜틸 , 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "사이클로알케닐 "은 다른 언급이 없으면 , 상기 사이클로알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 고리형 기를 의미한다 . 본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 다른 언급이 없으면, 상기 사이클로알킬에서 고리를 이루는 적어도 1개 이상의 탄소원자가 독립적으로 N, 0, S, SO 및 S02로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자또는 관능기로치환된 고리형 기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬의 예로서는, 옥시란일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일 , 테트라하이드로피란일 , 테트라하이드로티오피란일 , 테트라하이드로티오펜일 , 옥세판일 , 피페리딘일 , 피페라진일 , 모르폴린일 , 티오모르폴린일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 아지리딘일, 아제판일 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "헤테로사이클로알케닐"은 다른 언급이 없으면, 상기 헤테로사이클로알킬에서 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 고리형 기를 의미한다. 본 발명에서 "아릴"은 다른 언급이 없으면, 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리형 기를 의미한다. 아릴의 예로서는, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인덴일, 안드라세닐 등을 들수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "헤테로아릴"은 다른 언급이 없으면, N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고 융합 또는 비-융합된 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리형 기를 의미한다. 헤테로아릴의 예로서는, 티아졸일, 옥사졸일, 티오펜일, 퓨란일, 피롤일 , 이미다졸일 , 이소옥사졸일 , 피라졸일 , 트리아졸일 , 티아디아졸일 , 테트라졸일 , 옥사디아졸일 , 피리딘일 , 피리다진일 , 피리미딘일 , 피라진일 , 인돌일 , 벤조티오펜일 , 벤조퓨란일 , 벤즈이미다졸일 , 벤즈옥사졸일 , 벤즈이소옥사졸일 , 벤즈티아졸일 , 벤즈티아디아졸일 , 벤즈트리아졸일 , 퀴놀린일 , 이소퀴놀린일, 퓨린일, 퓨로피리딘일 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl, Br또는 I일 수 있다.
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물일 수 있다.
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(5) 하기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
1) 2- (트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
2) 2- (트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(2- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸아미노모르폴리노)피리미딘- 5 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 - 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
3） 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
4） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피페리딘- 1- 일）피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
5） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피롤리딘- 1- 일）피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
6） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（4 -
（모르폴리노메틸）페닐）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
7） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- 7-（1-메틸- 1H- 인돌- 5 -일）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
8） 7-（2-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리미딘- 5 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
9） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（4 - 모르폴리노페닐）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 10） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（4 -플루오로페닐）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
11） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（티오펜- 3- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
12） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（5 -플루오로- 2- 메톡시페닐）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
13） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（3 , 5- 디메틸아이소옥사졸- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
14） 7-（2, 6 -디플루오로피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
15） 7-（2-（2 -옥사- 7 -아자스파이로 [3.5]노난- 7 -일）피리미딘- 5 -일）-2 - （트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
16） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（3 , 5- 디메틸피페리딘—！—일）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
17） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6- 티오모르폴리노피리딘- 3 -일）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
18） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（퓨란- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
19） 7-（5 -클로로티오펜- 2 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
20） 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
21） 2, 4 -디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（2,2,2- 트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피페리딘- 1-일）피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
22） 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 -디메틸- 2-（트랜스- 4- （메틸（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
23） 7-（2-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 - 카르복사미드
24） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
25） 7-（ 2-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘 - 5 -일）- 2-（트랜스- 4- （（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
26） 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（트랜스- 4-（（2- 메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2,4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
27） 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）-2-（트랜스- 4-（（2- 메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2,4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
28） 2-（트랜스- 4-（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- 메톡시피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
29） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （（（S）- 2 -하이드록시프로필）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드 30) 7- ( 6- ( ( 2S , 6R ) - 2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸- 2-
（트랜스- 4-（메틸（2 -프로폭시에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
31） 2-（트랜스- 4-（（2,2 -디메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- （（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
32） 2-（트랜스- 4-（（（1 , 3 -디옥소란- 2- 일）메틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）— 7—（6-（（2S , 6R）-2 , 6 - 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
33） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
34） 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（6 -티오모르폴리노피리딘- 3 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
35） 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
36） 7-（6 -메톡시피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 - 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
37） 7-（6-（3 , 5 -디메틸피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6- 메틸— 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
38） 7-（2-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
39） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（2-（피페리딘- 1-일）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
40） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1-（（S）- 2- 하이드록시프로필）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
41） 2-（1-（2, 2 -디메톡시에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（6-（（2S , 6R）~2 , 6 - 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
42） 2-（4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（티오펜- 3- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
43） 2-（4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（5 -플로오로- 2 -메톡시페닐）-
2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 - 일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
44) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
45) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
46) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
47) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
48) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
49) 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2-(1- 에틸피페리딘- 4 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
50） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
51） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 이소프로필피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
52） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 이소프로필피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
53） 2-（ 1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일）- 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
54） 2-（ 1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일）- 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A 55） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1- 펜에틸피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
56） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1- 펜에틸피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
57） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-
（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（4, 4 , 4 - 트리플루오로부틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
58） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-
（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（4, 4 , 4 - 트리플루오로부틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
59） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로아세틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
60） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로아세틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A 61） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
62） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
63） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
64） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘-
3 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
65） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
66） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
67） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
68） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
69） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
70） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
71） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 - 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
72） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 - 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
73） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
74） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A 75） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
76） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
77） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
78） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
79） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
80） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A 81) 2-（l-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（2 -
（에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
82） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（2 - （에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
83） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
84） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
85） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
86） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
87） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
88） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（6 -
（에틸（메틸）아미노）파리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）미텔）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
89） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
90） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）- 7-（4-（피페리딘- 1-일）페닐）- 2-（1-（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
91） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（6-（피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
92） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（2 -티오모르폴리노피리미딘 -5 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
93） 2 ' ,2 ' -디플루오로- 2, 7 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-
[4,5 ' -비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드 94） 2 , 7 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）- 2-（1-（2,2,2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- [4,5 ' - 비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드
95） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 7 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- [4,5 ' - 비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드
96） 7-（벤조퓨란- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
97） 7-（벤조퓨란- 5일）-2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
98） 7-（6-（부틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
99） 7-（6-（부틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
100） 2-（트랜스- 4 -아미노사이클로헥실）- 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 염산염
101） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피디린- 3 -일）- 2-（트랜스- 4 - （3 -하이드록시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5- 카르복사미드
102） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（트랜스- 4- （3-（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아제티딘- 1-일）사이클로헥실）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5— 7｝르복人｝白］드
103） 2-（트랜스- 4-（3-（2 , 2 -디플루오로에톡시）아제티딘- 1- 일）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
104） 2-（트랜스- 4-（3-（2 , 2 -디플루오로에톡시）아제티딘- 1- 일）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
105） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （3 -아이소프로폭시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5- 카르복사미드
106） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （3 -메톡시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 107） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 입체 이성질체 B
108） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 입체 이성질체 A
109） 2-（트랜스- 4-（（2, 2 -디플루오로에틸（메틸）아미노） 사이클로헥실）- 7- （6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
110） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （이소프로필（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
111） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （에틸（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
112） 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（펜에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
113） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2 - （트랜스- 4-（메틸（펜에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
114） 2-（트랜스- 4-（사이클로헥실（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- （（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
115） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（트랜스- 4- （2,2, 2 -트리플루오로- N-메틸아세트아미도）사이클로헥실）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5- 카르복사미드 본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한"은 생리학적으로 허용되고 개체에게 투여될 때 , 통상적으로 위장 장애 , 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산을 이용해 제조된 것이면 특별히 한정하지 않는다. 예를 들면 , 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등으로 제조된 무기산염 ; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 , 트리플루오로아세트산 , 글루콘산 , 벤조산 , 락트산 , 푸마르산, 말레인산 등으로 제조된 유기산염 ; 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p- 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 일 실시 예에 있어서 , 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다. 본 발명에 있어서 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 중심을 가질 수 있으며 , 이에 따라 라세믹 혼합물을 포함하는 에난티오머 혼합물 , 단일의 에난티오머 (광학 이성질체 ) , 부분입체이성질체 혼합물 및 단일의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술 , 예를 들어 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는 , 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발물질 및/또는 시약을 사용하여 입체특이적으로 합성할 수 있다. 구체적으로, 상기 입체 이성질체는 광학 이성질체일 수 있다. 본 발명에 있어서 "수화물"은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명에 있어서 "용매화물"은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 , 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물은 EZH1 및/또는 EZH2의 활성을 저해함으로써 세포 증식을 억제하고 , 이와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다. 즉 , 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물은 EZH1 및/또는 EZH2의 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
1 ,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물의 제조 방법 본 발명은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 하기 반응식 1의 방법에 따라 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
Figure imgf000044_0001
상기 반응식 1에서 C1 내지 C4의 Ri 내지 R6 및 V 각각은 위 화학식 I로 표시되는 화합물 항목에서 정의한 바와 동일하다. [단계 1] 크로스커플링 반응 상기 화합물 C4를 반응에 불활성인 용매 중, 염기 존재 하에서 , 팔라듐 촉매 또는 니켈 촉매; 및 등량 또는 과잉량의 보론산, 보론산피나콜에스테르（스즈키-미야우라 커플링의 경우）, 유기 주석 시약（Stille 커플링의 경우）, 또는 알켄 화합물（Heck 반응의 경우）을 사용하여, 가열 조건 하에서 , 0.5 내지 24시간교반함으로써 상기 화합물 C3를 제조하는 단계이다. 구체적으로는 60 내지 120°C에서, 0.5 내지 12시간 교반함으로써 상기 화합물 C3를 제조할수 있다. 상기 용매로는, 본 반응에 불활성인 것이면 특별히 한정하지 않으나, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 , 1,2 -디메톡시에탄, 1,4- 디옥산, 물, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 팔라듐 촉매로는, 테트라키스（트리페닐포스핀）팔라듐, [1,1'- 비스（디페닐포스피노）페로센]디클로로팔라듐, 트리스（디벤질리덴아세톤）디팔라듐, 아세트산팔라듐, 아세틸아세톤팔라듐 또는 비스（트리페닐포스핀）팔라듐디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 니켈 촉매로는, [i,r-비스（디페닐포스피노）페로센]니켈디클로라이드 또는 비스（트리페닐포스핀）니켈디클로라이드 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민 , 디이소프로필에틸아민 , 1,8 -디아자비사이클로 [5.4.이- 7- 운데센（DBU） 또는 1,5 -디아자비사이클로 [4.3.이- 5 -노넨（DBN） 등의 유기 염기; 또는 탄산수소칼륨 , 탄산수소나트륨 , 탄산칼륨 , 탄산나트륨 , 수산화칼륨 , 수산화나트륨, 인산칼륨, 또는 인산나트륨등의 무기 염기를사용할수 있다.
[단계 2] 가수분해반응 상기 화합물 C3를, 용매 중, 등량 또는 과잉량의 염기 수용액을 사용하여, 냉각 또는 가열 하에서, 3 내지 96시간 교반함으로써 상기 화합물 C2를 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상온 (10 내지 25 °C) 내지 60°C에서, 3 내지 48시간 교반함으로써 상기 화합물 C2를 제조할 수 있다. 상기 용매로는, 본 반응을 저해하지 않는 용매이면 특별히 한정하지 않으나, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기를사용할 수 있다.
[단계 3] 아미드화 반응 상기 화합물 C2를, 반응에 불활성인 용매 중, 등량 또는 과잉량의 대응하는 아민과 축합제를 사용하여, 냉각 또는 가열 하에서 1 내지 24시간 교반함으로써 상기 화합물 C1을 제조하는 단계이다. 구체적으로는 상온 내지 120°C에서, 1 내지 8시간 교반함으로써 상기 화합물 C1을 제조할 수 있다. 상기 용매로는, 본 반응에 불활성이면 특별히 한정하지 않으나, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 , 디클로로메탄 , 1,2 -디클로로에탄 , 클로로포름 , 테트라하이드로퓨란, 1,2 -디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 축합제로는 , 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트, 디사이클로카르보디이미드 (DCC) , 1-에틸- 3-(3- 디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 1,1'-카르보닐디이미다졸 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응에 추가로 첨가제 또는 염기를사용할수 있다. 상기 첨가제로는 , N-하이드록시숙신이미드 (HOSu), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시- 7 -아자벤조트리아졸 (HOAt) 등을 사용할 수 있다. 상기 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기; 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 또는수산화나트륨 등의 무기 염기 등을사용할 수 있다
1,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물을 포함하는 조성물, 이를 이용한 치료방법 및 이의 용도 본 발명은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 EZH1( Enhancer of zeste homo 1 og 1) 또는 EZH2( Enhancer of zeste homo 1 og 2) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 "예방"은 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 질환의 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 "치료"는 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 투여에 의해 질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에서 "EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환'은 EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성 억제를 통해 예방 또는 치료할 수 있는 질환을 의미한다. "EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성"은 EZH1 및/또는 EZH2가 가지는 히스톤 H3의 27번째 라이신에 메틸기를 도입하는 효소 활성을 의미한다. 본 발명에서 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환은 혈액, 골수 또는 림프계에 영향을 주는 혈액암일 수 있다. 상기 혈액암은 림프종 (lymphoma), 비호지킨림프종, 미만성거대 B-세포림프종, 여포성 림프종, 백혈병 (leukemia) 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 EZH1 및/또는 EZH2에 대한 저해 활성 및 혈액암 세포 증식 억제 활성을 확인하였다. 본 발명의 약학적 조성물은 EZH1 및 EZH2로부터 선택되는 1종 이상의 효소 활성을 억제할 수 있으므로, 이와 관련된 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 외에 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 이용되는 것으로, 구체적으로 락토스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 글라이신, 전분, 트라가칸트 고무, 아카시아고무, 인산 칼슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 알지닌산, 소듐알지닌산염 , 젤라틴 , 규산 칼슘 , 미세결정성 셀룰로오스 , 폴리비닐피롤리딘 , 폴리에틸렌글리콜, 셀룰로오스, 물, 에탄올, 시럽, 메틸셀룰로오스, 메틸 히드록시벤조네이트, 프로필 히드록시벤조네이트, 활석 , 스테아르산 마그네슘, 마그네슘 알루미늄 규산염, 실리카, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 에센스 또는 미네랄오일일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 외에 결합제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 활택제, 충진제, 용해제, 용해보조제, 윤활제, 습윤제, 감미제 , 향미제 , 유화제 , 현탁제 , 보존제 , 분산제 또는 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다 . 또한 , 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 이용하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 내용액제, 유제, 시럽 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사제의 형태로 제제화하여 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 제제는 당업계에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(19th ed. , 1995)에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 , 각 질환 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여 (oral administration) 또는 비경구 투여 (parenteral administrat ion)할 수 있으며 , 바람직하게는 경구투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 투여를 위한 제형의 비제한적인 예로는, 정제, 환제, 산제, 캡슐제, 시럽 또는 에멀젼 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체로 셀룰로오스, 규산칼슘 , 옥수수전분 , 락토오스 , 수크로오스 , 덱스트로오스 , 인산칼슘 , 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여를 위한 제형의 비제한적인 예로는, 주사제 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 약학적 조성물이 비경구 투여 형태인 경우, 약학적으로 허용 가능한 담체로 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사당 수용액, 알코올, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 일일 투여량은, 체중 70kg인 성인에 대하여 약 0.1 내지 2,000(mg/일) 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다. 상기 투여량은 환자의 건강 상태, 나이 , 체중, 성별, 투여 형태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며 , 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다 . 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고 , 수회에 나누어 투여될 수도 있다 . 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다 . 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며 , 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 사용하여도 우수한 효과를 발휘할 수 있으나, 치료 효율을 증가시키기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명은 상기 ( 1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물 , 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "투여 "는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명에서 "개체"는 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐 , 생쥐 , 가축 등의 모든 동물을 의미하며 , 구체적으로 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 ( 1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하는 것일 수 있다. 본 발명에서 "치료학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 이는 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적으로 유효한 양은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는 지의 여부를 비롯한 구체적 조성물 , 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율 , 치료기간 , 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라다르게 적용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서 , 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 특성과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 함께 질환의 예방 또는 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있다. 추가적인 활성제제는 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다. 약제의 제조를 위하여 본 발명의 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물에 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수도 있다. 본 발명의 각 항목들 , 즉 1 , 3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물 , 이의 제조 방법 , 이를 포함하는 약학적 조성물 , 이를 이용한 치료 방법 및 이의 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
【발명의 효과】 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물 , 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】 이하, 실시 예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 , 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 화학식 로 표시되는 화합물의 제조
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본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 기술된 방법을 통하여 제조될 수 있다. 달리 서술되지 않는 한, 출발 물질은 구매 가능하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 제공된 일체의 예 , 또는 예시적인 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 하는 것으로서 , 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니다.
＜제조예＞ 이하, 제조예에서 비선광도는 사용 기기 모델은 JASCO P-2000 Digi tal
Polar imeter로 즉정하였다. 제조예 1. 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S,6R）- 2 , 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 ■디메틸 - N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 및 이의 염산염의 합성 , （화합물 1 및 이의 염산염）
＜반응식 2＞
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[단계 1] 메틸 2-（트랜스- 4 -아미노사이클로헥실）- 7 -브로모- 2, 4 - 디메틸벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트 염산염의 합성 메틸 7 -브로모- 2-(트랜스- 4-( (터트-부톡시카보닐 )아미노)사이클로헥실 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [d] [ l , 3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트 (20g, 41.3mmole)에 1M-염산 수용액 (80mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 내부 온도를 상온으로 냉각하고 , 이소프로필알코올 (80mL)을 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 , 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (17.2g)을 수득하였다.
[단계 2] 메틸 7 -브로모- 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2,4- 디메틸벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트의 합성 상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (17g, 41mmole)에 메탄올 (173mL)을 투입하고 상온에서 교반하였다. 디메틸아민 (23mL)을 투입하고 교반하였다. 35% 포름알데하이드 수용액 (12mL)을 천천히 투입하고 , 교반하였다. 냉각하고 , 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 (35g)를 천천히 투입한 뒤 , 상온에서 교반하였다. 반응 종결 시 디클로로메탄 (173mL)을 투입하고 , 소듐바이카보네이트 수용액 (173mL)을 투입하여 세척하였다. 이후 마그네슘설페이트를 투입하고 여과하고 농죽하여 표제 화합물 (16.8g)을 수득하였다.
[단계 3] 메틸 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(6-
( (2S, 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복실레이트의 합성 상기 [단계 2]에서 수득한 화합물 (16g, 39mmole)에 다이옥세인 (160mL)과 정제수 (80mL)를 투입하였다. 이어서 (2으,6尺)-2 , 6-디메틸-4-(5- (4,4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 (16g)을 투입하고, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (4.5g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (12.3g)를 투입한 뒤 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산을 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (160mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (20g)을수득하였다.
[단계 4] 2- (트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복실릭 엑시드의 합성 상기 [단계 3]에서 수득한 화합물 (20g, 38.2mmole)에 테트라하이드로퓨란 (160mL)과 메탄올 (80mL)을 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (76mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (57mL)을 투입하고, 농축하였다. 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 (400mL)를 투입하였다. 이후 정제수 (200mL)를 투입하여 세척하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농죽하여 표제 화합물 (19.2g)을 수득하였다.
[단계 5] 펜타플루오로페닐 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트의 합성 상기 [단계 4]에서 수득한 화합물 (19g, 37.3mmole)에 디메틸포름아마이드 (95mL)를 투입하고, 트리에틸아민 (21mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (10mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
［단계 6］ 2- (트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 1)
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상기 ［단계 5］에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (16mL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸)- 6 -메틸- 4-(메틸티오)피리딘- 2(1H)-온 염산염 (9.2g)를 투입하고, 내부 온도 50°C에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (l,900mL)에 반응물을 적가하고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (380mL)로 용해하여 수층을 분리하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (25g)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (d, 9H), 2.13 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.78 (t, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.22 (m, 10H).
LC-MS (ESI, m/z) = 676.4 (M+H+)
［단계 7］ 메틸 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(6-
( (2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4 - (메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 1의 염산염) 상기 [단계 6]에서 수득한 화합물 (25g, 37mmole)에 1M-염산 수용액 (130mL)을 투입하고 승온 교반하였다. 반응 완료 시 농축하고, 메탄올 (50mL)에 용해하고, 에틸아세테이트 (200mL)에 천천히 투입하고 교반하였다. 이후 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (24g)을수득하였다. 제조예 2. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(2- ((2S,6R)- 2 , 6 -디메틸아미노모르폴리노)피리미딘- 5 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성 , (화합물 2)
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제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 (2S,6R)- 2,6- 디메틸— 4- (5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2- 일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.56 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.92
(s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 9H), 1.94 (s, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.19 (s, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 677.4 (M+H+) 제조예 3. 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스-
4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 3）
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제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2-(4, 4 - 디플루오로피페리딘- 1-일 )-5-(4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2- 일)피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (25mg)을수득하였다. 피 NMR (020) : 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.09 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (m, 7H), 2.12 (m, 8H), 2.03 (s, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 682.4 (M+H+) 제조예 4. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸- N- ((6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)- 7- (2-(피페리딘- 1- 일)피리미딘 -5 -일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 4)
Figure imgf000061_0001
제조예 1의 ［단계 3］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2- (피페리딘- 1- 일)- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (26mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.55 (s, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.73 (t, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, 9H), 2.17 (s, 4 H), 1.95 (d, 4H), 1.79 (t, 1H), 1.64 (d, 2H), 1.54 (s, 7H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.4 (M+H+) 제조예 5. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4~디메틸 ~N~((6~ 메틸— 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (2-(피롤리딘- 1- 일)피리미딘 -5 -일)벤조［d］［l, 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 5)
Figure imgf000062_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2-(피롤리딘- 1- 일)- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (70mg)을수득하였다. 피 NMR (Methanol-d3)： 8.85 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.36 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.70 (s 3H), 3.20 (s, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.54 (m, 4H), 2.31 (s, 7H), 2.10 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 633.4 (M+H+) 제조예 6. 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 - 메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（4 -
（모르폴리노메틸）페닐）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 6）
Figure imgf000062_0002
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 4- (4- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)벤질)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여 , 표제 화합물 (78mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.53(m, 2H), 7.27 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.64 (m 2H), 3.80 (6m 6H), 3.04 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 8H), 2.00 (m, 7H), 1.64 (m, 5H), 1.55 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.4 (M+H+) 제조예 7. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 ■디메틸- 7-(1- 메틸- 1H-인돌- 5 -일 )- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 7)
Figure imgf000063_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 1-메틸- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)- 1H-인돌을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (67mg)을수득하였다. 피 NMR (Methanol-d3)： 7.85 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s,
3H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (m, 12H), 1.98 (dd, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.26 （m, 5H）.
LC-MS （ESI, m/z） = 615.4 （M+H+） 제조예 8. 7-（2-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리미딘 -5 -일）- 2~
（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 8）
Figure imgf000064_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2-(4, 4 - 디플루오로피페리딘- 1-일 )-5-(4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2- 일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (99mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.59 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.04(s, 1H), 5.92(s, 1H), 4.57(d, 2H), 3.91(t, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (m, 9H), 2.17 (s, 4H), 1.92 (m, 8H), 1.78 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 683.3 (M+H+) 제조예 9. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸- N- ((6 - 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)- 7-(4- 모르폴리노페닐)벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 9)
Figure imgf000065_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 4- (4- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)페닐)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여 , 표제 화합물 (56mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.55 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 5.93 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (m, 4H) , 1.99 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.26 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.4 (M+H+) 제조예 10. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(4- 플루오로페닐 )-2 , 4 ■디메틸 - N- ( (6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [d][ 1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 10)
Figure imgf000066_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 2-(4- 플루오로페닐）- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 （78mg）을수득하였다. iH NMR (Chloroform-d)： 7.58 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00
(t, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (m,
10H), 2.09 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 580.3 (M+H+) 제조예 11. 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-
（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（티오펜 ~3~ 일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 11）
Figure imgf000066_0002
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 4, 4, 5, 5 - 테트라메틸- 2-（티오펜- 3 -일）- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여 , 표제 화합물 (30mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.59 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (t, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 568.3 (M+H+) 제조예 12. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7- (5 -플루오로- 2 - 메톡시페닐)- 2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 으일）메탈〉벤조 UH1요 1다이옾솔%카르복사마드의 J성』화합물
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2- (5 -플루오로- 2 -메톡시페닐)- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (35mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.02 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.79 (t, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 610.3 (M+H+) 제조예 13. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(3, 5- 디메틸아이소옥사졸- 4 -일 )-2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 13)
Figure imgf000068_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 3, 5 -디메틸- 4- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)아이소옥사졸을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (80mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.01 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.57 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (d, 4H), 1.76 (t, 1H), 1.51 (s, 2H), 1.18 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 581.4 (M+H+) 제조예 14. 7- (2 , 6 -디플루오로피리딘- 3 -일)- 2-(트랜스 ~4~
(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [d][ 1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 14)
Figure imgf000069_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2, 6 - 디플루오로- 3-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (63mg)을 수득하였다. 피 NMR (Methanol-d3)： 8.15 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 1.61 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.53 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 599.0 (M+H+) 제조예 15. 7-（2-（2 -옥사- 7 -아자스파이로 [3.5]노난- 7 -일）피리미딘 -5- 일）-2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 - 카르복사미드의 제조, （화합물 15）
Figure imgf000069_0002
제조예 1의 ［단계 3］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 7- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2 -일 )-2 -옥사- 7- 아자스파이로［3.5］노난을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (63mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.58 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.45 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 1.94 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.30 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.4 (M+H+) 제조예 16. 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（3, 5- 디메틸피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）-2 , 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 16）
Figure imgf000070_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 （2S,6R）- 2, 6 -디메틸- 4-（5-（4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 2-（3, 5 - 디메틸피페리딘- 1-일）-5-（4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물
(30mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.06 s, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.24 (d, 2H), 2.45 (s,
3H), 2.39 (s, 6H), 2.30 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (m, 4H), 2.17 (m, 2H),
1.57 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.28 (m, 4H), 0.94 (m, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 675.1 (M+H+) 제조예 17. 2- (트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2,4 ■디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6 - 티오모르폴리노피리딘- 3 -일 )벤조 [d][l,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 17)
Figure imgf000071_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)티오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (20mg)을수득하였다 피 NMR (Chloroform-d)： 8.52(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.27(d, 1H), 6.52(d,
1H), 5.94(s, 1H), 4.61(m, 2H), 3.91(m, 4H), 2.61(s, 5H), 2.45(s, 3H), 2.39(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.15(m, 4H), 2.04(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.29(s,
4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 665.0 (M+H+) 제조예 18. 2-(트랜스- 4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7-(퓨란- 3 -일)-
2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 18)
Figure imgf000072_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2- (푸란- 3 -일)- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여 , 표제 화합물 (73mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.81 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (m, 9H), 2.18 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.21 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 552.3 (M+H+) 제조예 19. 7- (5 -클로로티오펜- 2 -일)- 2-(트랜스- 4-
(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2 - 디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 19)
Figure imgf000073_0001
제조예 1의 [단계 3]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2- (5 - 클로로티오펜- 2 -일)- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 1과 동일한 반응을실행하여, 표제 화합물 (93mg)을수득하였다 피 NMR (Chloroform-d)： 7.25 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76
(d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.57 (t, 3H), 2.43 (t, 4H), 2.35 (s, 1H), 2.26 (m,
14H), 2.19 (m, 7H), 1.98 (m, 5H), 1.79 (t, 1H), 1.59 (m, 5H), 1.21 (m, 6H)
LC-MS (ESI, m/z) = 603.3 (M+H+) 제조예 20. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (2, 2, 2 -트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘 ~3~ 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 및 이의 염산염의 합성, (화합물 20 및 이의 염산염)
<반응식 3>
Figure imgf000074_0001
[단계 1] 메틸 7 -브로모- 2-(트랜스- 4-(터트부톡시카보닐) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 라르복실레이트의 합성 메틸 7 -브로모- 2-(트랜스- 4( (터트-부톡시카보닐 )아미노)사이클로헥실 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트 (15g, 30.97mmole)에 디메틸포름아마이드 (75mL)를 투입하고 메틸아이오다이드 (16mL)를 투입한 뒤 , 내부 온도를 -5 °C 이하로 냉각하였다. 소듐하이드라이드 (3.372g)를 투입하고 , 상온으로 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (300mL)를 투입하고 , 정제수 (300mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16g)을 수득하였다.
[단계 2] 메틸- 2-(트랜스- 4-((터토- 부톡시카보닐 ) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 7- (6-( (2S , 6R)-2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메톡시벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트의 합성 상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (15g, 30.10mmole)에 다이옥세인 (150mL)과 정제수 (75mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)- 2,6 -디메틸-4-(5- (4,4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 (12.8g)을 투입하고, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (3.58g)을 투입한 뒤, 소듐카보네이트 (13.1g)를 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산을 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (450mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (18g)을수득하였다.
[단계 3] 2-(트랜스- 4-((터토- 부톡시카보닐 ) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 7- (6-( (2S , 6R)-2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복실릭 엑시드의 합성 상기 [단계 2]에서 수득한 화합물 (18g, 29.6mmole)에 테트라하이드로퓨란 (150mL)과 메탄올 (75mL)을 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (74mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (74mL)을 투입하고, 에틸아세테이트 (350mL)를 투입하였다. 이후 정제수 (350mL)를 투입하여 세척하고, 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (15.6g)을수득하였다.
[단계 4] 펜타플루오로페닐- 2-(트랜스- 4-( (터트- 부톡시카보닐 ) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 7- (6-( (2S , 6R)-2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메틸벤조 [1,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트의 합성 상기 [단계 3]에서 수득한 화합물 (15.6g, 26.3mmole)에 디메틸포름아마이드 (80mL)를 투입하고 , 트리에틸아민 (15mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (7.1mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
[단계 5] 터트-부틸 (트랜스- 4- (7- (6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- 5-( ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1, 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)카바밀)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 2- 일)사이클로헥실) (메틸)카바메이트의 합성 상기 [단계 4]에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (llmL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸 )- 6 -메틸- 4-(메틸티오)피리딘- 2(1H)-온 염산염 (7.6g)을 투입하고 , 내부 온도 50°C에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (936mL)에 반응물을 적가하고 , 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (312mL)로 용해하여 수층을 분리하고 , 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (20g)을 수득하였다.
[단계 6] 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일-메틸- 2- (트랜스- 4-(메틸아미노)사이클로헥실) 벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복실레이트 염산염의 합성 상기 [단계 5]에서 수득한 화합물 (20g, 26.2mmole)에 1M-염산 수용액 (100mL)을 투입하고 승온 교반하였다. 반응 완료 시 농축하고 , 메탄올 (100mL)에 용해하고, 에틸아세테이트 (400mL)에 천천히 적가하였다. 이후 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (21.6g)을수득하였다.
［단계 7］ 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (2, 2, 2 -트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6- 메틸— 4-(메틸티오)— 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 20)
Figure imgf000077_0001
상기 ［단계 6］에서 수득한화합물 (21.6g, 29.4mmole)에 아세토나이트릴 (238mL)을 투입하고, 소듐바이카보네이트 (20g)를 투입하였다. 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (10.6mL)를 적가하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 농축 후 에틸아세테이트 (432mL)를 투입하고, 정제수 (432mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하였다. 이후 이소프로필알코올 (130mL)에 용해하고, 헥산 (151mL)을 적가하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60 °C에서 건조하여 표제 화합물 (21g)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.54 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.41 (m. 8H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.25 (m, 12H).
LC-MS (ESI, m/z) = 745.4 (M+H+)
[단계 8] 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (2, 2, 2 -트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6- 메틸— 4-(메틸티오)— 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 20의 염산염) 상기 [단계 '기에서 수득한 화합물 (21g, 28.2mmole)에 1M-염산 수용액 (105mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 내부 온도를 상온으로 냉각하고, 이소프로필알코올 (105mL)을 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (20g)을수득하였다. 제조예 21. 2, 4 ■디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (2,2,2- 트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)- 7- (2-(피페리딘- 1-일)피리미딘- 5- 일)벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , (화합물 21)
Figure imgf000078_0001
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2-(피페리딘- 1- 일）- 5-（4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (78mg)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.50 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.47 (m, 4H) ,
2.29 (s, 3H), 2.17 (m, 6H), 1.85 (m. 3H), 1.80 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.55
(s, 3H), 1.48 (m, 4H), 1.17 (m, 4H) .
LC-MS (ESI, m/z) = 716.3 (M+H+) 제조예 22. 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 -디메틸- 2-（트랜스-
4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성 , （화합물 22）
Figure imgf000079_0001
제조예 20의 [단계 2]에서 （2S,6R）- 2, 6 -디메틸- 4-（5-（4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 N,N-디메틸- 5- （4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리미딘 -2 -아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 （66mg）을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.50 (s, 1H), 8.65 (d, 2H), 7.91 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.08 (s, 6H), 3.06 (m, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (m. 3H), 1.80 (s, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.18 (m, 4H) .
LC-MS (ESI, m/z) = 625.3 (M+H+) 제조예 23. 7- (2- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리미딘 -5 -일)- 2,4- 디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (2, 2, 2 -트리플루오로에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2 ■디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 23)
Figure imgf000080_0001
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 (2S,6R)- 2,6- 디메틸— 4- (5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2- 일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (50mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.60 (s, 2H), 8.41(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.54 (m, 3H), 3.63 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.44 (m, 3H), 2.43 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.20 (m, 7H).
LC-MS （ESI, m/z） = 745.4 （M+H+） 제조예 24. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2- （트랜스— 4—（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성 , （화합물 24）
Figure imgf000081_0001
제조예 20의 ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모- 2 -메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (48mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.50 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.07
(s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.70 (m,
2H), 3.68 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),
2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.26
(m, 10H).
LC-MS (ESI, m/z) = 720.5 (M+H+) 제조예 25. 7-（2-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘 -5 -일）-2- （트랜스- 4-（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성 , （화합물 25）
Figure imgf000082_0001
제조예 20의 ［단계 2］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 대신 (2S , 6R)-2 , 6 - 디메틸— 4- (5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2- 일)모르폴린을 사용하고, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모- 2 -메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (27mg)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.49 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.47 (m, 6H), 2.46 (s, 1H), 2.45 (s, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.13 (m, 4H) , 1.11 (m, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 721.4 (M+H+) 제조예 26. 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（트랜스- 4-（（2- 메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）-2 , 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 26）
Figure imgf000083_0001
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 N,N-디메틸- 5-
（4,4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리미딘- 2 -아민을 사용하고 ,
[단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1- 브로모- 2 -메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여 , 표제 화합물 （19mg）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.49 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 6H), 2.48 (s, 3H),
2.47 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 (s, 6H), 2.41 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.13
(m, 2H), 1.55 (m, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 651.4 (M+H+) 제조예 27. 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2 -
（트랜스- 4-（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4-디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔 ~5~ 카르복사미드의 합성 , (화합물 27)
Figure imgf000084_0001
제조예 20의 [단계 2]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2-(4, 4 - 디플루오로피페리딘- 1-일 )-5-(4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2- 일)피리딘을 사용하고, [단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모- 2 -메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (30mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.50 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.29 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.65 (t, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 727.0 (M+H+) 제조예 28. 2-(트랜스- 4- ((2 -메톡시에틸) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 7- (6 -메톡시피리딘- 3 -일 )-2 , 4 ■디메틸 - N- ( (6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 28)
Figure imgf000085_0001
제조예 20의 ［단계 2］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2 -메톡시- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘을사용하고, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1-브로모- 2- 메톡시에탄을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (56mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 4.60 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.22 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 637.4 (M+H+) 제조예 29. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2- (트랜스- 4- (((S)- 2 -하이드록시프로필) (메틸)아미노)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조［d］［l, 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 29)
Figure imgf000086_0001
제조예 20의 [단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 （S）- 1-클로로- 2 -프로판올을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 （34mg）을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.50 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05
(s, 1H), 6.58 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 4.01 (dd,
2H), 3.69 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H),
2.19 (s, 5H), 2.04 (m, 2H), 1.83 (t, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.40 (m, 4H), 1.24
(d, 8H), 1.16 (d, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 720.5 (M+H+) 제조예 30. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（2 -프로폭시에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성 , （화합물 30）
Figure imgf000087_0001
제조예 20의 ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -클로로에틸 프로필 에테르를 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (28mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.50 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.19 (t, 1H),
7.06 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.79
(m, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.50 (t, 3H), 2.43 (s,
3H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.92 (m, 4H), 1.79 (m, 1H),
1.54 (m, 5H), 1.24 (d, 11H), 0.86 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 749.3 (M+H+) 제조예 31. 2-（트랜스- 4-（（2,2- 디메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 31）
Figure imgf000088_0001
제조예 20의 ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (53mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.53 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.06
(d, 1H), 6.56 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.98 (d,
2H), 3.67 (m, 2H), 3.33 (d, 6H), 2.58 (s, 2H), 2.48 (t, 3H), 2.42 (s, 3H),
2.35 (s, 3H), 2.28 (d, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.54
(d, 3H), 1.23 (m, 12H).
LC-MS (ESI, m/z) = 750.5 (M+H+) 제조예 32. 2-（트랜스- 4-（（（1,3 -디옥소란- 2- 일）메틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 32）
Figure imgf000089_0001
제조예 20의 [단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -브로모메틸- 1,3 -디옥소란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 20과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (40mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.52 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06
(s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.00 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.99 (m,
3H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.71 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.43 (s, 5H),
2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (m, 4H), 1.79 (d, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.25
(m, 11H).
LC-MS (ESI, m/z) = 748.5 (M+H+) 제조예 33. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-(1- (2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일 )벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 및 이의 염산염의 합성, (화합물 33 및 이의 염산염)
<반응식 4>
Figure imgf000090_0001
[단계 1] 터트-부틸 4- (7-(6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸몰포리노)피리딘- 3- 일)- 5-(메톡시카보닐)- 2,4 -디메틸벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 2 -일)피리딘- 1- 카르복실레이트의 합성 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (20g,
44.2mmole)에 다이옥세인 (200mL)을 투입하고, 정제수 (100mL)를 투입하였다. 이어서 (2S , 6R)-2 , 6 -디메틸- 4- (5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2- 일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (18.3g)을 투입하고, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (5.11g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (14g)를 투입한 뒤 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 헥산 (200mL)과 정제수 (100mL)를 투입하여 석출된 고체를 실리카/셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 정제수 (200mL)로 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16g)을 수득하였다.
［단계 2］ 2- (1-(터트-부톡시카보닐)피페리딘- 4 -일)- 7-(6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복실릭 엑시드의 합성 상기 ［단계 1］에서 수득한 화합물 (16g, 27.5mmole)에 테트라하이드로퓨란 (128mL)과 정제수 (64mL)를 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액 (69mL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 2N-염산 수용액 (69mL)을 투입하고 , 에틸아세테이트 (128mL)를 투입하였다. 이후 정제수를 300mL씩 2회 투입하여 세척하고 , 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (14.2g)을 수득하였다.
［단계 3］ 터트-부틸 4- (7-(6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3- 일 )- 2 , 4 -디메틸- 5-( (펜타플루오로페녹시 )카보닐 )벤조［d］［ 1 , 3］다이옥솔- 2- 일)피페리딘- 1-카르복실레이트의 합성 상기 ［단계 2］에서 수득한 화합물 (14.2g, 25.1mmole)에 디메틸포름아마이드 (70mL)를 투입하고 , 트리에틸아민 (14mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (6.8mL)를 적가하고 상온에서 교반하였다. 반응 완료 시 다음 반응을 진행하였다.
［단계 4］ 터트-부틸 4- (7-(6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3- 일)- 2 , 4 -디메틸- 5-( ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)카바모일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트의 합성 상기 ［단계 3］에서 반응한 반응액에 트리에틸아민 (10mL)을 투입하였다. 이후 3-(아미노메틸 )- 6 -메틸- 4-(메틸티오)피리딘- 2(1H)-온 염산염 (7.2g)를 투입하고 , 내부 온도 50°C에서 교반하였다. 반응 완료 시 정제수 (710mL)에 반응물을 적가하고 , 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 메틸렌클로라이드 (284mL)로 용해하여 수층을 분리하고 , 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하여 표제 화합물 (16.9g)을 수득하였다.
［단계 5］ 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )2 - (피페리딘- 4 -일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염의 합성 상기 ［단계 4］에서 수득한 화합물 (16.9g, 23mmole)에 1M-염산 (에탄올 수용액 ) (85mL)을 투입하고 , 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (338mL)에 반응액을 적가하고 , 생성된 고체를 여과하고 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (15.4g)을 수득하였다.
［단계 6］ 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
Figure imgf000092_0001
(2,2, 2 -트리플루오로에틸)피페리딘- 4일 ) 벤조［d］［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , (화합물 33)
Figure imgf000092_0002
상기 ［단계 5］에서 수득한 화합물 (15.4g, 22mmole)에 아세토나이트릴 (308mL)을 투입하고 , 소듐바이카보네이트 (15.5g)를 투입하였다. 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (8.2mL)를 적가하고 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 농축 후 에틸아세테이트 (308mL)를 투입하고, 정제수
(462mL)를 투입하여 세척하였다. 마그네슘설페이트를 투입하고 여과 후 농축하였다. 이후 이소프로필알코올 (92mL)을 투입하고 승온하여 용해하였다. 헥산 (lOOmL)을 적가하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (11g)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.42 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (d, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.32(m, 5H), 2.20 (s, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.72 (d, 3H), 1.49 (s, 5H), 1.13 (d, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.4 (M+H+)
[단계 7] 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-(1- (2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸)피페리딘- 4일 ) 벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염의 합성, (화합물 33의 염산염) 상기 [단계 6]에서 수득한 화합물 (11g, 14.8mmole)에 1M-염산 수용액 (lOOmL)을 투입하고 승온하여 교반하였다. 내부 온도를 상온으로 냉각하고, 에틸아세테이트 (230mL)를 적가하여 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (11g)을수득하였다. 제조예 34. 2, 4 ■디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6 ■티오모르폴리노피리딘- 3 -일 )-2-( 1-(2 , 2 , 2 - 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 34）
Figure imgf000094_0001
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)티오모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (88mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.55 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.01 (d, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.82 (m, 3H), 1.59 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.3 (M+H+) 제조예 35. 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 35）
Figure imgf000095_0001
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 N,N-디메틸- 5- （4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리미딘 -2 -아민을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 （21mg）을 수득하였다. 피 NMR（Chloroform-d）： 8.64（s, 1H）, 7.28（s, 1H）, 7.07（S, 1H）, 5.94
(s, 1H), 4.61 (d, 2H), 3.19 (s, 6H), 2.96 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.45 (s,
3H), 2.31 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.79 (s, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 647.3 (M+H+) 제조예 36. 7-（6 -메톡시피리딘- 3 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 36）
Figure imgf000095_0002
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2 -메톡시- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘을사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을실행하여 , 표제 화합물 (20mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.89 (d, 3H), 3.00 (d, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.57 (m, 5H).
LC-MS (ESI, m/z) = 633.4 (M+H+) 제조예 37. 7- (6- (3, 5 -디메틸피페리딘- 1-일)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 ,
（화합물 37）
Figure imgf000096_0001
제조예 33의 [단계 1]에서 （2S,6R）- 2, 6 -디메틸- 4-（5-（4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 대신 2-（3, 5 - 디메틸피페리딘- 1-일）-5-（4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 （47mg）을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.51 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 s, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.92 (d, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.99 (m,
2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (d, 3H), 2.29 (d, 7H), 2.15 (d, 3H), 1.80 (s, 4H),
1.56 (m, 7H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (m, 7H), 0.79 (m, 1H).
LC-MS (ESI, m/z) = 714.5 (M+H+) 제조예 38. 7-（2-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘 -5 -일）- 2,4- 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1- （2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 38）
Figure imgf000097_0001
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 (2S,6R)- 2,6- 디메틸— 4- (5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2- 일)모르폴린을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (37mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.59 (s, 2H), 7.11 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.50 (dd, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 1.79 (m, 3H), 1.56 (s, 5H), 1.23 (d, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 717.4 (M+H+) 제조예 39. 2, 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (2-(피페리딘- 1-일)피리미딘- 5 -일 )-2-( 1-(2 , 2 , 2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 39)
Figure imgf000098_0001
제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 대신 2- (피페리딘- 1- 일)- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리미딘을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (55mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.57 (s, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (t, 4H), 2.99 (d, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 9H).
LC-MS (ESI, m/z) = 687.3 (M+H+) 제조예 40. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2-(1- （（S）- 2 -하이드록시프로필）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）-
2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 40）
Figure imgf000099_0001
제조예 33의 [단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 (S)- 1-클로로- 2 -프로판올을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (66mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.49 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.59(d, 1H), 5.95(s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.01(dd, 3H), 3.68(m, 2H), 2.50 (t, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.24 (d, 9H), 1.13 (d, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 692.4 (M+H+) 제조예 41. 2- (1-(2, 2 -디메톡시에틸)피페리딘- 4 -일)- 7-(6- ((2S,6R)- 2,6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 41）
Figure imgf000100_0001
제조예 33의 [단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 브로모아세트알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (201mg)을수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 8.50 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05(s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.98- 4.00 (m, 2H), 3.66-3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.06 (d, 2H), 2.48-2.53 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (t, 2H), 1.76-1.80 (m, 3H), 1.64-1.66 (m, 2H), 1.55(s, 3H) , 1.24 (d, 8H).
LC-MS (ESI, m/z) = 722.4 (M+H+) 제조예 42. 2- (4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7-(티오펜- 3- 일）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 42）
Figure imgf000100_0002
제조예 33의 [단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -클로로에틸 프로필 에테르를 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (220mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.59 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.60 (d, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.14 (m, 4H), 1.97 (t, 4H), 1.80 (t, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.23 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 568.3 (M+H+) 제조예 43. 2- (4-(디메틸아미노)사이클로헥실)- 7- (5 -플로오로- 2 - 메톡시페닐)- 2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 으일)메탈 I벤조 IdlU요 1다아옾솔三 5크］르복사마드의 J성』화합
Figure imgf000101_0001
제조예 33의 ［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -브로모메틸- 1,3 -디옥소란을 사용하는 것을 제외하고 제조예 33과 동일한 반응을 실행하여, 표제 화합물 (124mg)을 수득하였다. 피 NMR (Chloroform-d)： 7.02 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 5.91 s, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s,
2H), 2.25 (s, 6H), 2.13 (s, 4H), 1.94 (m, 3H), 1.79 (t, 1H), 1.53 (s, 3H),
1.20 (m, 4H).
LC-MS (ESI, m/z) = 610.3 (M+H+) 제조예 44. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（ 1-
（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 44）
Figure imgf000102_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 （R）- 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 （3g, 6.38mmole）를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 33의 [단계 1 내지 6]의 과정들을 동일하게 진행하여 표제 화합물 (3.3g, 4.60mmole)을수득하였다. 상기 터트-부틸 (R)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐 )-2 , 4 - 디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 2 -일 )피페리딘- 1- 카르복실레이트 (
Figure imgf000103_0001
)는 다음의 조건에서 액체크로마토그래프법으로 이성질체의 순도를 측정하였을 때 RT 6.01min에 측정되며, 99.3%의 키랄 순도를 가지며, 비선광도 [ Q ]D25 = +4.0 (c=l, 클로로포름)인 것을사용하였다.
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 270nm)
- 컬럼: Chiralpak 0X-3 또는 이와 동등한 것 (예: Chiralpak 0X-3, 입자도 3iim, 4.6mm X 15cm)
- 컬럼 온도: 25 °C
- 이동상: 헥산/에탄올 (98：2, v/v)의 혼합액으로 한다.
- 유속 : 1. OmL/분
-분석 시간: 15분 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.39-2.43 (m, 5H), 2.38- 2.39 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.8 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -55.0000 （c=0.1, 메탄올） 제조예 45. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（ 1-
（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 45）
Figure imgf000104_0001
［단계 1］에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조［d］［1,3］다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 （S）- 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조［d］［l, 3］다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 （3g, 6.38mmole）를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 33의 ［단계 1 내지 6］의 과정들을 동일하게 진행하여 표제 화합물 （3.2g, 4.47mmole）을 수득하였다. 상기 터트-부틸 （S）- 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조［d］［1,3］다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1- 카르복실레이트（
Figure imgf000105_0001
)는 다음의 조건에서 액체크로마토그래프법으로 이성질체의 순도를 측정하였을 때 RT 5.24min에 측정되며, 98.8%의 키랄 순도를 가지며, 비선광도 [ Q ]D25 = -3.6 （c=l, 클로로포름）인 것을 사용하였다 .
- 검출기: 자외부흡광광도계 （측정파장 270nm）
- 컬럼: Chiralpak 0X-3 또는 이와 동등한 것（예: Chiralpak 0X-3, 입자도 3iim, 4.6mm X 15cm）
- 컬럼 온도: 25 °C
- 이동상: 헥산/에탄올（98：2, v/v）의 혼합액으로 한다.
- 유속 : 1. OmL/분
- 분석 시간: 15분 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H),
3.53-3.59 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.36-2.40 (m, 5H), 2.34- 2.36 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m,
1H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12
(s, 3H)
LC-MS (ESI, m/z) = 716.8 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +55.7000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 46. 2- (1-(2, 2 -디플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)- 7-(6- ((2S,6R)-
2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , (화합물 46)
Figure imgf000106_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계
5］의 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )2- (피페리딘- 4- 일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2 -아이오도- 1,1 -디플루오로에탄 (0.12mL)을 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 디클로로메탄 (10mL), 정제수 (10mL)로 층분리하고 유충을 마그네슘설페이트 (MgS04)로 건조 후 농축하였다. 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (t, 1H ), 8.00 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.26-4.28 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.06-3.07 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.14 (s, 3H) , 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.4 (M+H+) 제조예 47. 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 7-（6-（（2S,6R）-
2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸 - N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 47）
Figure imgf000107_0001
[단계 1]에서 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 （R）- 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 （3g, 6.38mmole）를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 46과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (d,
2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 3H),
2.36-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.80-1.86
(m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H),
1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.6 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -58.1500 (c=0.1, 메탄올) 제조예 48. 2- (1-(2, 2 ■디플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)- 7-(6- ((2S,6R)-
2 , 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 ■디메틸 - N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2- 옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성 , (화합물 48)
Figure imgf000108_0001
[단계 1]에서 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 46과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11. 5(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 4.13 (d,
2H), 3.57-3.58 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H),
2.36-2.38 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.80-1.86
(m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H),
1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 698.6 (M+H+) 비선광도 [ Q]D25 = +65.5667 (c=0.1, 메탄올) 제조예 49. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2-(1- 에틸피페리딘- 4 -일)- 2 ,4 -디메틸 ~N~((6~메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2~ 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, (화합물 49)
Figure imgf000110_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도- 1 , 1-디플루오로에탄 대신 아이오도 에탄
(O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 진행하여, 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d,
1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.55-3.59 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H),
2.47 (s, 3H), 2.41-2.44 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87-1.99 (m,
3H), 1.56-1.66 (m, 5H), 1.12-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 662.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -55.4000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 50. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2-(1- 에틸피페리딘- 4 -일)- 2 ,4 -디메틸 ~N~((6~메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2~ 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 50）
Figure imgf000111_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도- 1 , 1-디플루오로에탄 대신 아이오도 에탄 (O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 진행하여, 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 中 NMR (DMSO- (쵸)： 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.55-3.57 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H),
2.47 (s, 3H), 2.41-2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.99 (m,
3H), 1.55-1.65 (m, 5H), 1.12-1.13 (m, 6H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 662.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 =十 67.8834 (c=0.1, 메탄올) 제조예 51. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2-(1- 이소프로필피페리딘- 4 -일 )-2 , 4 -디메틸 - N- ( (6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2- 디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조 [d][l,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 , (화합물 51)
Figure imgf000112_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 2 -아이오도 프로판
(0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.13 (d, 2H),
3.56-3.58 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.36-
2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-1.84 (m,
2H), 1.58 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.02 (s,
6H). LC-MS (ESI, m/z) = 676.6 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -61.1000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 52. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2-(1- 이소프로필피페리딘- 4 -일 )-2 , 4 ■디메틸 - N- ( (6 ■메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2- 디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 52)
Figure imgf000113_0001
［단계 6］에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 2 -아이오도 프로판
(0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.36-
2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 6H).
LC-MS (ESI, m/z) = 676.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +67.5167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 53. 2-（1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 53）
Figure imgf000114_0001
[단계 6]에서는 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 （0.17mL）을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 （0.2g）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d,
1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.55-3.59 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H),
2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.95 (m,
4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.54-1.58 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H),
1.20-1.26 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -62.5333 (c=0.1, 메탄올) 제조예 54. 2-（1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 54）
Figure imgf000115_0001
의 입체 이성질체 A
Figure imgf000116_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.82 (d,
1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.15 (d, 2H),
3.54-3.58 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.93-3.60 (m, 2H),
2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.95 (m,
4H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H),
1.20-1. 26 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +67.3834 (c=0.1, 메탄올) 제조예 55. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )- 2- ( 1- 펜에틸피페리딘- 4 -일)벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 日의 합성 , (화합물 55)
Figure imgf000117_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.70-2.97 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.95 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 738.6 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -82.3667 (c=0.1, 메탄올) 제조예 56. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（ 1- 펜에틸피페리딘- 4 -일）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 56）
Figure imgf000118_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 아이오도 사이클로헥산 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.21-7.22 (m, 2H), 7.03-7.18 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.56-3.57 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.85-1.87 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 738.6 (M+H+) 비선광도 ［ah)25 = +78.3167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 57. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르쏠리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（ 1-
（4 , 4 , 4 -트리플루오로부틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 57）
Figure imgf000119_0001
［단계 6］에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 1,1,1-트리플루오로- 4 —아이오도부탄 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d ,2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.58 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 3H), 2.28- 3.34 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m,
2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.7 (M+H+) 비선광도 [ Q]D25 = -57.7500 (c=0.1, 메탄올) 제조예 58. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 - 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )- 2- ( 1-
(4 , 4 , 4 -트리플루오로부틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 58)
Figure imgf000120_0001
［단계 6］에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 1,1,1-트리플루오로- 4 —아이오도부탄 (0.17mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d ,2H), 4.13 (d, 2H),
3.56-3.57 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 3H), 2.28 - 3.34 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +76.4834 (c=0.1, 메탄올) 제조예 59. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（ 1-
（2, 2, 2 -트리플루오로아세틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 - 카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성 , （화합물 59）
Figure imgf000121_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 페닐 트리플루오로 아세테이트 （0.15mL）를사용한 것을 제외하고 상기 제조예 47과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.80 (d,
1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.27 (d, 2H),
4.13 (d, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.83 (t, 1H),
2.41 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s,
3H), 1.88-1.95 (m, 2H). 1.57 (s, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H) 1.13 (s, 3H). 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 730.5 (M+H+) 비선광도 [ah)25 = -91.4000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 60. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )- 2- ( 1- (2, 2, 2 -트리플루오로아세틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성 , (화합물 60)
Figure imgf000122_0001
이성질체
Figure imgf000123_0001
[단계 6]에서 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 대신 페닐 트리플루오로 아세테이트 (0.15mL)를사용한 것을 제외하고 상기 제조예 48과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.27 (d, 2H),
4.14 (d, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.21 (t, 1H), 2.83 (t, 1H),
2.41 (s, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s,
3H), 1.88-1.95 (m, 2H). 1.57 (s, 3H), 1.27-1.35 (m, 2H) 1.13 (s, 3H). 1.12
(s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 730.5 (M+H+) 비선광도 [ Q]D25 = +66.5167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 61. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（ 1-（2 , 2 , 2- 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
（화합물 61）
Figure imgf000124_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 4 - (5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린을 사용한 것을 제외하고, ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 2, 4 - 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 7- (6- 모르폴리노피리딘- 3 -일 )- 2-(피페리딘- 4 -일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.43-3.45 (m, 4H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z) = 688.4 (M+H+) 제조예 62. 2, 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6 -모르폴리노피리딘- 3 -일 )-2-( 1-(2 , 2 , 2- 트리플루오로)피페리딘- 4 -일)벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, (화합물 62)
Figure imgf000125_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 61과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.66 (m, 4H), 3.44-3.45 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H)
LC-MS (ESI, m/z) = 688.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -52.9667 (c=0.1, 메탄올) 제조예 63. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（ 1-（2 , 2 , 2- 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 63）
Figure imgf000126_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2, 4 - 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5- (메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 61과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.67 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39-2.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 688.5 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = +73.2333 (c=0.1, 메탄올) 제조예 64. 2- (1-(2, 2 ■디플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6- 모르폴리노피리딘- 3 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 , (화합물 64)
Figure imgf000127_0001
이성질체
Figure imgf000128_0001
[단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예
62와 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.57-3.66 (m, 4H), 3.45-3.46 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 2H), 2.64-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.60- 1.62 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 670.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -61.8334 (c=0.1, 메탄올) 제조예 65. 2- (1-(2, 2 ■디플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)- 2, 4 ■디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6- 모르폴리노피리딘- 3 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체
A의 합성 , (화합물 65)
Figure imgf000129_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 63과 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.68- 1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 670.5 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = +57.7334 (c=0.1, 메탄올) 제조예 66. 2- (1-에틸피페리딘- 4 -일)- 2, 4 ■디메틸- N-( (6 -메틸- 4 -
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-7- (6 -모르폴리노피리딘- 3- 일）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 66）
Figure imgf000130_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 62와 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 3.44-3.46 (m, 4H), 2.88-2.89 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74-1.90 (m, 3H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.37 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 634.6 (M+H+) 제조예 67. 2-(1-에틸피페리딘- 4 -일)- 2, 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4 - (메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-7- (6 -모르폴리노피리딘- 3 - 일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합으성, (화합물 67)
Figure imgf000131_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 63과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. iH NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d,
1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H) 4.26 (d, 2H), 3.66-3.67 (m,
4H), 3.45-3.46 (m, 4H), 2.95-2.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.40 (m, 2H),
2.17(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.89 (m, 3H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.57 (s,
3H), 1.37-1.41 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 634.6 (M+H+) 제조예 68. 2, 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일 )-2-( 1-(2 , 2 , 2- 트리플루오로)피페리딘- 4 -일)벤조 [d][ 1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 68)
Figure imgf000132_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 4 - (5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리미딘 -2 -일)모르폴린을 사용한 것을 제외하고, [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일 )메틸 )- 7- (2 -모르폴리노피리딘- 5 -일 )- 2-(피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.70mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 4H), 3.07- 3.10 (m, 2H), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35- 1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+) 제조예 69. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）-2-（ 1-（2 , 2 , 2- 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 69）
Figure imgf000133_0001
[단계 1]에서 줄발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 68과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.08- 3.10 (m, 2H), 2.91-2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35- 1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -50.8167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 70. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）-2-（ 1-（2 , 2 , 2 - 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의
Figure imgf000134_0001
이성질체 A의 합성, （화합물 70）
Figure imgf000134_0002
의 입체 이성질체 A
Figure imgf000135_0001
[단계 1]에서 줄발물질로 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 68과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 3.08- 3.12 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34- 1.36 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +62.5000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 71. 2-（l-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-
（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（2- 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 , （화합물 71）
Figure imgf000136_0001
[단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 69와 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s,
1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H),
2.89-2.91 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s,
3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H),
1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 671.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -66.4167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 72. 2-（1-（2, 2 ■디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-
（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 - 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체
A의 합성 , （화합물 72）
Figure imgf000137_0001
[단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 70과 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.05-6.06 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.63-3.64 (m, 4H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.32-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 671.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +55.1000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 73. 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘-
5 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B의 합성, （화합물
73）
Figure imgf000138_0001
[단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 69와 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.40- 3.51 (m, 2H), 3.25-3.27 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.54- 1.57 (m, 1H), 1.14-1.16 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 635.6 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -48.7834 (c=0.1, 메탄올) 제조예 74. 2- (1-에틸피페리딘- 4 -일)- 2, 4 -디메틸- N-( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-7- (2 -모르폴리노피리미딘-
5 -일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물
74)
Figure imgf000139_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (O.llmL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 70과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.10 (s,
1H), 6.06 (s, 1H), 4,27 (d, 2H), 3.70-3.72 (m, 4H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.40-
3.51 (m, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.41
(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 s, 3H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53-
1.59 (m, 1H), 1.15-1.20 (t, 3H). LC-MS (ESI , m/z) = 635.6 (M+H+) 비선광도 ［ Q］D25 = +56.6834（c=0.1, 메탄올） 제조예 75. 7-（2-（4 -에틸피페라진 -1-일）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（ 1-（2 ,2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , （화합물 75）
Figure imgf000140_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 （중간체 1） 대신 2 - （4 -에틸피페라진- 1-일）-5-（4, 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2- 일）피리미딘을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 7-（2-（4 -에틸피페라진 -1-일）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（피리딘- 4- 일）벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 （0.5g, 0.70mmole）에 아세토나이트릴 （10mL）, 소듐카보네이트 （0.43g） 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 （0.20mL）를 투입하고 , 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산
(20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.66-3.70 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.91- 2.93 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.4 (M+H+) 제조예 76. 7- (2- (4 -에틸피페라진 -1-일)피리미딘 -5 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, (화합물 76)
Figure imgf000141_0001
이성질체
Figure imgf000142_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디 메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디 메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 75와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.91- 2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 4H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 716.6 (M+H+) 제조예 77. 7- (2- (4 -에틸피페라진 -1-일)피리미딘 -5 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로 에틸)피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 77）
Figure imgf000143_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 75와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.73-3.74 (m, 4H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.91- 2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.01 (t, 3H). LC-MS (ESI , m/z) = 716.6 (M+H+) 제조예 78. 7- (2-(에틸 (메틸)아미노)피리딘- 5 -일)- 2, 4 -디메틸- N- ((6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , (화합물 78)
Figure imgf000144_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 (중간체 1) 대신 N- 에틸- N-메틸- 5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2 -아민을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계
5]의 7- (2-(에틸 (메틸 )아미노)피리미딘- 5 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 2-(피페리딘- 4- 일 )벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL) , 소듐카보네이트 (0.43g) 및 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고 , 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고 , 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고 , 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5(s, 1H) , 8.62(s, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.63 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.91- 2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.07
(t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+) 제조예 79. 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6- 메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（ 1-（2 ,2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 , （화합물 79）
Figure imgf000145_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (R)- 4- (7 -브로모- 5- (메톡시카보닐)- 2, 4 - 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 78과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5(s, 1H) , 8.62(s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.91- 2.92 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.84 (m, 1H), 1.69-1.70 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -49.3500 (c=0.1, 메탄올) 제조예 80. 7- (2-(에틸 (메틸)아미노)피리딘- 5 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6- 메틸— 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 80)
Figure imgf000146_0001
입체 이성질체
Figure imgf000147_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 78과 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5(s, 1H) , 8.62(s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 5H), 2.91- 2.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.38 (m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 661.5 (M+H+) 비선광도 [ Q]D25 = +63.2167 (c=0.1, 메탄올) 제조예 81. 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 7~（2~
（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 , （화합물 81）
Figure imgf000148_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 （0.13mL）을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예
79와 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 （0.2g）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.04 (s,
1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.91-
2.92 (m, 2H), 2.62-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H),
2.06 (t, 2H), 1.80-1.81 (m, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.36
(m, 2H), 1.08 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 643.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = -52.7667 (c=0.1, 메탄올) 제조예 82. 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 7~（2~
（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［비［ 1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, （화합물 82）
Figure imgf000149_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 （0.13mL）을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예
80과 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 （0.2g）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.05 (s,
1H), 6.04-6.05 (m, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.89 -
(m, 2H), 2.62-2.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.35-1.39
(m, 2H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 643.5 (M+H+) 비선광도 [ Q ]D25 = +62.1000 (c=0.1, 메탄올) 제조예 83. 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘-
4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성,
（화합물 83）
Figure imgf000150_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 79와 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.28 (d, 2H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96-3.05 (m ,2H), 2.61-2.90 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.14 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 607.5 (M+H+) 제조예 84. 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘-
4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성,
（화합물 84）
Figure imgf000151_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 80과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.03-3.06 (m ,2H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.28-1.32 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 3H), 1.07 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 607.5 (M+H+) 제조예 85. 7- (6-(에틸 (메틸)아미노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메틸- N- ((6 - 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로)피페리딘- 4 -일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 85)
Figure imgf000152_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N- 에틸- N-메틸- 5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -아민을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 7- (6-(에틸 (메틸)아미노)피디린- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 2-(피페리딘- 4- 일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.6 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.25 (d, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-
2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+) 제조예 86. 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6- 메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（ 1-（2 ,2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 86）
Figure imgf000153_0001
[단계 1]에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 （R）- 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일）피페리딘- 1-카르복실레이트 （3g, 6.38mmole）를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 85와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.76 (d,
1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.52-3.55 (m,
2H), 3.06-3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.93 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27-
2.29 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.69-1.71 (m,
2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+) 비선광도 [ ah)25 = -61.9834 (c=0.1, 메탄올) 제조예 87. 7- (6-(에틸 (메틸)아미노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )~2~(!~(2 ,2 ,2~ 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성, (화합물 87)
Figure imgf000154_0001
［단계 1］에서 출발물질로 터트-부틸 4-（7 -브로모- 5-（메톡시카보닐）- 2, 4 - 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 대신 입체 특이적인 터트-부틸 (S)- 4- (7 -브로모- 5-(메톡시카보닐)- 2,4- 디메틸벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 2 -일)피페리딘- 1-카르복실레이트 (3g, 6.38mmole)를 사용한 것을 제외하고, 상기 제조예 85와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.76 (d,
1H), 7.01 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.51-3.56 (m,
2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26-
2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.69-1.73 (m,
2H), 1.56 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 660.5 (M+H+) 제조예 88. 2-（1-（2, 2 ■디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 7-（6-
（에틸（메틸）아미노）파리딘- 3 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 ■메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）미텔）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성, （화합물 88）
Figure imgf000155_0001
의 입체 이성질체 B
Figure imgf000156_0001
［단계 6］에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도 -1,1-디플루오로에탄 (0.13mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 86과 동일하게 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.95-6.07 (m, 3H), 4.26 (d, 2H), 3.52-3.55
(m, 2H) 2.97 (s, 3H), 2.90-2.92 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H),
2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.10 (m, 2H). 1.80-1.84 (m, 1H), 1.68-1.71
(m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 642.5 (M+H+) 제조예 89. 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4~ 일）- 2 , 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성,
（화합물 89）
Figure imgf000156_0002
의 입체 이성질체 B
Figure imgf000157_0001
[단계 6]에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도 에탄 (0.12mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 86과 동일하게 반응을 실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.54-3.56 (m,
2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 2H),
2.41 (s, 3H), 2.19-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.94-2.01 (m,
2H), 1.60-1.65 (m, 5H), 1.16 (t, 3H), 1.04 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 606.5 (M+H+) 제조예 90. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）~7~（4~（피페리딘- 1-일）페닐）~2~（ !~（2 , 2 , 2~ 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 90）
Figure imgf000158_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 1- (4- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)페닐)피페리딘을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 2, 4 - 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 7- (4- (피페리딘- 1-일 )페닐 )- 2-(피페리딘- 4 -일 )벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.14-3.16 (m, 4H), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H),
2.13 (s, 3H), 1.82-1.86 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 4H), 1.55 (s, 3H) , 1.49-1.54 (m, 2H) , 1.35-1.40 (m, 2H) .
LC-MS (ESI , m/z) = 685.5 (M+H+) 제조예 91. 2, 4 ■디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-7- (6-(피페리딘- 1-일)피리딘- 3 -일 )-2-( 1-(2 , 2 , 2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 , (화합물 91)
Figure imgf000159_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 (중간체 1) 대신 2 - (피페리딘- 1-일 )- 5- (4, 4, 5, 5 -테트라아밀- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일 )메틸 )-7- (6-(피페리딘- 1-일 )피리딘- 3 -일 )-2-(피페리딘- 4- 일 )벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL) , 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
(0.20mL)를 투입하고 , 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 （5mL）을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 （2mL） 및 헥산
（20mL）을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60 °C에서 건조하여 표제 화합물 （0.3g）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.51-3.54 (m,
4H), 3.09 (d, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.16 s,
3H), 2.13 (s, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.69-1.71 (d, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H),
1.56 (s, 3H), 1.51-1.52 (m, 4H), 1.34-1.40 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 686.4 (M+H+) 제조예 92. 2, 4 ■디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 ■티오모르폴리노피리미딘- 5 -일）-2-（ 1-（2 , 2 , 2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 92）
Figure imgf000160_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 （중간체 1） 대신 4-
（5-（4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리미딘 -2 -일）티오모르폴린을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계
5］의 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일 )메틸 )-2-(피페리딘- 4 -일 )-7- (6 -티오모르폴리노피리딘- 3- 일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s. 1H), 8.70 (s, 2H), 7.91 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 4.06-4.08 (m, 4H), 3.08-3.10 (m, 2H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 4H) 2.41 (s. 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 705.8 (M+H+) 제조예 93. 2' ,2'-디플루오로- 2, 7 -디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)-［4,5'-비벤조［비［1,3］다이옥솔］- 6 -카르복사미드의 합성, (화합물 93)
Figure imgf000162_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 2 - (2, 2 -디플루오로벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -일)- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3,2- 디옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 2' ,2'-디플루오로- 2, 7 -디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2- 옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)- 2-(피페리딘- 4 -일)-［4,5'- 비벤조［d］［1,3］다이옥솔- 6 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.07 (s, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 4.27 (d, 2H), 3.06- 3.12 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.35 - 1.40 (m, 2H) .
LC-MS (ESI , m/z) = 682.7 (M+H+) 제조예 94. 2, 7 ■디메틸- N-( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2- 디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )~2~( !~(2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일 )~
［4,5'-비벤조［d］［l, 3］다이옥솔］- 6 -카르복사미드의 합성 , (화합물 94)
Figure imgf000163_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -일 )모르폴린 (중간체 1) 대신 2 - (벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -일 )- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 2, 7 - 디메틸- N- ( (6 -미텔- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2 - (피페리딘- 4 -일 )-［4,5’-비벤조［d］［1,3］다이옥솔］- 6 -카르복사미드 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL) , 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고 , 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고 , 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고 , 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.26 (d, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.91-2.94 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.87 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.32-1.38 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 646.7 (M+H+) 제조예 95. 2— (1—(2, 2 —디플루오로에틸)피페리딘一 4 —일)一 2 ,7 —디메틸~川~
((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)- [4,51 ~ 비벤조 [d] [1,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드의 합성 , (화합물 95)
Figure imgf000164_0001
상기 제조예 94의 ［단계 1 내지 5］와 동일한 과정을 통해 수득된 2, 7 - 디메틸- N- ( (6 -미텔- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2 - (피페리딘- 4 -일)-［4,5’-비벤조［d］［l, 3］다이옥솔］- 6 -카르복사미드 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2 -아이오도- 1,1 -디플루오로에탄 (0.09mL)을 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축후 에탄올
(2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60 °C에서 건조하여 표제 화합물 （0.3g）을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19-7.20 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.97-6.98 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.01 (t, 1H), 4.26 (d, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.34-1.39 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 628.5 (M+H+) 제조예 96. 7-(벤조퓨란- 5 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2- 옥소一! , 2 —디하이드로피리딘一 3 —일)메틸 )~2~( !~(2 , 2 , 2 —트리플루오로에틸)피페리딘 ~ 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 96)
Figure imgf000165_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 （2S,6R）- 2, 6 -디메틸- 4-（5-（4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일）피리딘- 2 -일）모르폴린 （중간체 1） 대신 2 - （벤조퓨란- 5 -일）- 4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -다이옥사보로란을 사용한 것을 제외하고 [단계 1 내지 5]의 과정들을 동일하게 진행하여 [단계 5]의 7 - （벤조퓨란- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
(0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산
(20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60 °C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) :
Figure imgf000166_0001
11.5 s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.91 s, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),
6.04 s, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.06-3.10 (m, 2H), 2.92-2.94 (m, 2H), 2.41 (s,
3H), 2.26-2.30 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.71-
1.74 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.38-1.41 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 642.6 (M+H+) 제조예 97. 7-(벤조퓨란- 5일)- 2- (1-(2, 2 -디플루오로에틸)피페리딘- 4~ 일)- 2 , 4 ■디메틸- N- ( (6 -메틸- 4- (메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조［d］［l, 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 97)
Figure imgf000166_0002
상기 제조예 96의 ［단계 1 내지 5］와 동일한 과정을 통해 수득된 7 -
(벤조퓨란- 5 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (lOmL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2 -아이오도- 1,1 -디플루오로에탄 (0.09mL)을 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.62-7.63 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.94-6.06 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.83-1.87 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.33-1.41 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 624.6 (M+H+) 제조예 98. 7- (6-(부틸 (메틸)아미노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6- 메틸— 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-( 1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 98)
Figure imgf000167_0001
상기 제조예 33의 [단계 1]에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N- 부틸- N-메틸- 5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리딘- 2 -아민을 사용한 것을 제외하고, ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계
5]의 7- (6-(부틸 (메틸 )아미노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 2-(피페리딘- 4- 일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
(0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고 , 농축후 에탄올 (2mL) , 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60 °C에서 건조하여 표제 화합물
(0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.74 (d,
1H), 7.01 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.48 (t, 2H),
3.06-3.12 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, 2H),
2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (t, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.46—
1.50 (m, 2H), 1.32-1.43 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 688.8 (M+H+) 제조예 99. 7- (6-(부틸 (메틸)아미노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 ■디메틸- N- ((6 - 메틸— 4—(메틸티오)— 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-(1-(2 ,2,2- 트리플루오로에틸)피페리딘- 4 -일)벤조［비［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성,
(화합물 99)
Figure imgf000169_0001
상기 제조예 33의 ［단계 1］에서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4,5,5- 테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (중간체 1) 대신 N- 부틸- N-메틸- 5-(4 , 4,5, 5 -테트라메틸- 1 , 3 , 2 -디옥사보로란- 2 -일 )피리미딘- 2 -아민을 사용한 것을 제외하고, ［단계 1 내지 5］의 과정들을 동일하게 진행하여 ［단계 5］의 7- (2-(부틸 (메틸 )아미노)피리미딘- 5 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )- 2-(피페리딘- 4- 일)벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염을수득하였다. 수득된 염산염 (0.5g, 0.73mmole)에 아세토나이트릴 (10mL), 소듐카보네이트 (0.43g) 및 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (0.20mL)를 투입하고, 내부 온도 100°C에서 24시간 교반하였다. 냉각하고 디클로로메탄 (5mL)을 투입하여 여과하고, 농축 후 에탄올 (2mL) 및 헥산 (20mL)을 사용하여 생성된 결정을 여과하고, 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (0.3g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.90 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.06-3.10 (m, 5H), 2.92 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (t, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85 (t, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.49-1.53 (m, 2H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 689.8 (M+H+) 제조예 100. 2-（트랜스- 4 -아미노사이클로헥실）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 염산염의 합성 , （화합물 100）
<반응식 5>
Figure imgf000170_0001
[단계 1] 2-（（트랜스- 4-（（터트-부톡시카보닐）아미노）사이클로헥실）-7-
（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메톡시모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복실산의 합성 메틸 7 -브로모- 2-（（트랜스- 4-（（터트- 부톡시카보닐 )아미노)사이클로헥실 )- 2, 4 -디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트 (10g, 20.64mmole)에 다이옥세인 (50mL)을 투입하고, 정제수 (25mL)를 투입하였다. 이어서 (2S,6R)- 2, 6 -디메틸- 4- (5- (4, 4, 5, 5 -테트라메틸- 1,3, 2 -디옥사보로란- 2 -일)피리딘- 2 -일)모르폴린 (8.54g)을 투입하고, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0.48g)을 투입하고, 소듐카보네이트 (4.37g)를 투입한 뒤 90°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테테이트 (50mL)를 투입하여 석출된 고체를 셀라이트를 사용하여 여과하고, 에틸아세테이트 (25mL)로 세척하였다. 감압농축 후 에틸아세테이트 (80mL)와 정제수 (80mL)를 주입하고 30분간 교반하였다. 상기 반응액을 정치하여 층분리하고 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과 후 농축하여 생성된 메틸 2- (트랜스- 4-((터트- 부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)- 7-(6- ( (2S , 6R)-2 , 6 - 디메톡시모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 -디메틸벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트 중간체를 별도 정제 과정 없이 다음 반응 진행하였다. 수득된 중간체에 테트라히드로퓨란 (72mL)과 메탄올 (36mL)로용해한후 2N 수산화나트륨수용액 (46.5mL)을 주입하고 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고 잔사에 에틸아세테이트 (70mL)와 정제수 (30mL)를 주입하고 20% 염산수용액 (13mL)으로 pH 4.0로보정하였다. 반응물을 정치한후 층분리를 진행하고 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 주입한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 디클로로메탄 (20mL)으로 세척하였다. 여과된 유기물을 감압 농축하고 잔사에 아세토니트릴 (90mL)을 주입하고 2시간 동안 환류 교반하고 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴 (30mL)로 세척한 뒤 감압 건조하여 , 표제 화합물 2- (트랜스- 4-( (터트- 부톡시카보닐 )아미노)사이클로헥실 )- 7-(6- ( (2S , 6R)-2 , 6 - 디메톡시모르폴리노)피리딘- 3 -일 )- 2 , 4 -디메틸벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5- 카르복실산을 (9.9g, 17.01mmol ) 수득하였다.
[단계 2] 터트 부틸 (트랜스- 4- (7- (6- ( (2S,6R)- 2,6- 디메톡시모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- 5-( ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디히드로피리딘- 3 -일)메틸)카바모일)벤조 [비 [ 1 , 3]다이옥솔- 2- 일)사이클로헥실)카바메이트의 합성 상기 [단계 1]에서 수득한 화합물 (9.9g, 17.01mmole)에 디메틸포름아마이드 (18mL) 및 트리에틸아민 (9.5mL)을 투입하였다. 이후 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트 (3.04mL)를 적가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (4.73mL)을 투입한 뒤 3-(아미노메틸 )- 6- 메틸- 4-(메틸티오)피리딘- 2(1H)-온 염산염 (4.5g)을 투입하고 , 내부 온도 50°C에서 교반하였다. 반응 완료 시 감압 농축하고 농축된 잔사를 디클로로메탄 (40mL)과 정제수 (40mL)로 용해하여 수증을 분리하고 , 유기중에 정제수 (30mL)를 주입하고 20% 염산수용액으로 pH 3.5로 보정하여 층분리하여 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 무수황산나트륨과 활성탄을 주입하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 디클로로메탄 (15mL)으로 세척하고 농축하여 별도 정제 과정 없이 [단계 3] 반응을 진행하였다.
[단계 3] 2- (트랜스- 4 -아미노사이클로헥실)- 7-(6- ( (2S,6R)- 2,6- 디메톡시모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디히드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카복시아미드 염산염의 합성
Figure imgf000173_0001
상기 ［단계 2］에서 수득한 화합물에 1M-염산 (에탄올 수용액) (lOOmL)을 투입하고, 70 °C로 승온하여 교반하였다. 반응 완료 시 에틸아세테이트 (338mL)에 반응액을 적가하고, 생성된 고체를 여과하고 내부 온도 60°C에서 건조하여 표제 화합물 (11.0g(16.98mmol)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.16 (br. s, 2H), 7.95 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d,
2H), 4.14 (d, 2H), 3.55-3.57 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-
2.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.81-1.90 (m,
3H), 1.55 (s, 3H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.11
(s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 648.6 (M+H+) 제조예 101. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피디린- 3 -일）- 2-
（트랜스- 4-（3 -하이드록시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸 ~N~（（6 -메틸 ~4~ （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 101） <반응식 6>
Figure imgf000174_0001
상기 제조예 100의 ［단계 3］에서 수득한 화합물 (8g, 12.3mmole)에 디클로로메탄 및 정제수를 투입하였다. 2N-수산화나트륨 수용액을 투입하여 pH 7 내지 8로 조절하고 층분리하여 유층을 소듐설페이트로 건조하였다. 여과, 농축하고 에탄올을 투입 후 (R)-에피클로로하이드린을 투입하고, 승온하였다. 반응 종결 시 냉각 후 탄산칼슘을 투입하고, 승온하여 반응을 진행하고, 냉각하여 여과 후 디클로로메탄 및 정제수로 층분리하였다. 유층을 소듐설페이트로 건조하고, 여과 후 농축하여 컬럼 정제 후 디클로로메탄 및 아세트산 에틸로 재결정하여 표제 화합물 (5.4g, 7.7mmole)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.79 (d,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (br. s, 1H), 4.27 (d,
2H), 4.14 (d, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 2H),
2.68-2.74 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s,
3H), 1.78-1.87 (m, 3H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.28-1.21 (m, 2H),
1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.87-0.81 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.6 (M+H+) 제조예 102. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-
(트랜스- 4- (3- (2, 2, 2 -트리플루오로에틸)아제티딘- 1- 일)사이클로헥실)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 102)
<반응식 7>
Figure imgf000175_0001
상기 제조 예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.42mmole)에 디메틸포름아미드 (20mL)를 투입하였다. 세슘카보네이트 (347mg)와 2, 2, 2 - 트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 (99mg)를 주입하고 90 °C에서 15시간 동안 교반하고 증류하였다. 디클로로메탄과 정제수로 층분리하고 무수황산나트륨으로 건조하고 여과 및 세척한 뒤 감압 증류하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (135mg)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (t, 1H), 7.76 (d,
1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.38-4.39 (m, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 3H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 7H), 1.55 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.01-1.08 (m,
2H). LC-MS (ESI, m/z) = 786.6 (M+H+) 제조예 103. 2-(트랜스- 4- (3- (2, 2 -디플루오로에톡시)아제티딘- 1- 일 )사이클로헥실)- 7-(6- ( (2S , 6R)- 2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 103)
Figure imgf000176_0001
제조예 102의 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 —아이오도—!,!—디플루오로에탄 (0.04mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예
101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (71mg, 0.09mmole)을수득하였다. iH NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.77-7.79
(m, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.05 (s,
1H), 4.50-4.51 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 3H), 4.13-4.15 (m, 2H), 4.06-4.07 (m,
1H), 3.55-3.57 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.45-2.47 (m,
2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.79-1.81 (m, 1H), 1.75-
1.78 (m, 4H), 1.72-1.75 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.83-0.86 (m, 2H).
LC-MS (ESI, m/z) = 768.7 (M+H+) 제조예 104. 2-(트랜스- 4- (3- (2, 2 -디플루오로에톡시)아제티딘- 1- 일 )사이클로헥실)- 7-(6- ( (2S , 6R)- 2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4- 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 104)
Figure imgf000177_0001
제조예 102의 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1,1,1-트리플루오로- 4 -아이오도부탄 (0.06mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102오｝ 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (71mg, 0.09mmole)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.6 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.29-
4.30 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 2H), 4.13-4.15 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 2H), 3.55-
3.57 (m, 3H), 2.60-2.66 (m, 4H), 2.43-2.46 (m, 3H), 2.35-2.38 (m, 2H), 2.43
(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.76-1.77 (m, 1H), 1.55 (s, 3H),
1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 6H), 1.01-1.08 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z) = 814.7 (M+H+) 제조예 105. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2 -
(트랜스- 4- (3 -아이소프로폭시아제티딘- 1-일)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸- N-( (6- 메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1,2 ■디하이드로피리딘- 3- 일)메틸)벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, (화합물 105)
Figure imgf000178_0001
제조예 102의 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신
2 —아이오도프로판 (0.04mL)을사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 (56mg, 0.08mmole)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.77 (d,
1H), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.20-5.23 (m, 2H), 4.34 (d,
2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.14 (d, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 3.56-3.57 (m, 2H),
2.43-2.46 (m, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.79-1.87
(m, 1H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.72-1.74 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.23 (s, 3H),
1.22 (s, 3H), 1.13 s, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.83-0.86 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z) = 746.7 (M+H+) 제조예 106. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-
（트랜스- 4-（3 -메톡시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸 -4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 106）
Figure imgf000179_0001
제조예 102의 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 아이오도메탄 (0.03mL)을 사용한 것을 제외하고 상기 제조예 101에서 수득한 화합물 (300mg, 0.43mmole)을 사용해 제조예 102와 동일하게 반응을 진행하여 표제 화합물 ( 10mg , 0.02mmole)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s. 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.24-4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.36-3.37 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.61-2.64 (m,
2H), 2.58-2.59 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H),
2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.72-1.82 (m,
3H), 1.55 (s, 3H), 1.14-1.20 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H). LC-MS （ESI , m/z） = 718.5 （M+H+） 제조예 107. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6- 메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘 ~3~ 일）메틸）벤조 [d] [l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 으의 합성 ,
（화합물 107）
Figure imgf000180_0001
상기 제조예 20의 [단계 1]에서 출발 물질 메틸- 7 -브로모- 2-（트랜스- 4-
（（터트-부톡시카보닐）아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트 대신 입체 특이적인 메틸-（R）- 7 -브로모- 2-（트랜스- 4-（（터트- 부톡시카보닐）아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복실레이트 （0.5g, 1.03mmole）를 사용한 것을 제외하고 제조예 20의 [단계 1]에서 [단계 기까지 동일한 반응을 실행하여 표제 화합물 （0.2g, 0.27mmole）을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.09 (s , 1H), 7.51 (d,
1H), 7.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.29 s, 2H), 4.12-4.13 (m,
1H), 3.63-3.64 (m, 2H), 3.23-3.24 (m, 1H), 2.76-2.78 (m, 6H), 2.75 (s, 3H),
2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.21 (m, 2H), 1.98 s, 3H), 1.59 (s, 3H),
1.56-1.58 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.8 (M+H+) 제조예 108. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6- 메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘 ~3~ 일）메틸）벤조 [d][l, 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A의 합성,
（화합물 108）
Figure imgf000181_0001
입체 이성질체 A
Figure imgf000182_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1］에서 출발 물질 메틸- 7 -브로모- 2-(트랜스- 4-
((터트-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)- 2, 4 -디메틸벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5- 카르복실레이트 대신 입체 특이적인 메틸- (S)- 7 -브로모- 2- (트랜스- 4- ((터트- 부톡시카보닐 )아미노)사이클로헥실 )- 2, 4 -디메틸벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5- 카르복실레이트 (0.5g, 1.03mmole)를 사용한 것을 제외하고 제조예 20의 ［단계
1］에서 ［단계 기까지 동일한 반응을 실행하여 표제 화합물 (0.2g, 0.27mmole)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.09 (s , 1H), 7.50 (d,
1H), 7.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.36 (d, 2H), 4.29 s, 2H), 4.12-4.13 (m,
1H), 3.64-3.67 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 1H), 2.76-2.75 (m, 6H), 2.43 (s, 3H),
2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 2H), 1.97 s, 3H), 1.59 (s, 3H),
1.42-1.58 (m, 2H), 1.21-1.32 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.8 (M+H+) 제조예 109. 2-(트랜스- 4- ((2, 2 ■디플루오로에틸 (메틸)아미노) 사이클로헥실)- 7- (6- ( (2S, 6R)- 2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 - 일）메틸）벤조［d］［1,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성, （화합물 109）
Figure imgf000183_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물
(0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서
2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도- 1,1- 디플루오로에탄 （0.12 ml）을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.91 (t, 1H), 4.27 (d, 2H),
4.13 (d, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40
(m, 2H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.85-
1.88 (m, 2H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.14-1.18
(m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 726.6 (M+H+) 제조예 110. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 -
（트랜스- 4-（이소프로필（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 110）
Figure imgf000184_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도프로판 (0.14 ml)을사용해 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d,
1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.54-3.59 (m, 2H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.32- 2.40 (m, 1H4), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H),
1.72-1.84 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.14-1.23 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s,
3H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 704.7 (M+H+) 제조예 111. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2 -
(트랜스- 4-(에틸 (메틸)아미노)사이클로헥실)- 2 , 4-디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 111）
Figure imgf000185_0001
상기 제조예 20의 [단계 1 내지 6]과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 [단계 기의 반응을 진행하되, [단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도에탄 (O.llmL)을사용해 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.1g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d,
1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.26 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.53-4.57 (m, 2H), 2.62 (d, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.1.97 (m, 3H), 1.57 (s ,3H),1.43—
1.52 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 2H), 1.16-1.20 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s,
3H), 0.83 (t, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 690.6 (M+H+) 제조예 112. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2,4- 디메틸- 2-(트랜스- 4-(메틸 (펜에틸)아미노)사이클로헥실)- N- ((6 -메틸- 4- (메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 ■디하이드로피리딘- 3 -일)메틸)벤조 [ d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, (화합물 112)
Figure imgf000186_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 2 -아이오도에틸벤젠 (0.20mL)을사용해 반응을실행하여 , 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.54-2.59 (m, 2H), 2.51-2.63 (m, 2H),
2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.18-2.22
(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 3H),
1.54 (s, 3H), 1.16-1.29 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 766.7 (M+H+) 제조예 113. 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2,4- 디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（펜에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [비 [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 113）
Figure imgf000187_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 1,1,1-트리플루오로 4- 아이오도부탄 (0.17mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.53-3.57 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 4H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 3H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 772.7 (M+H+) 제조예 114. 2-（트랜스- 4-（사이클로헥실（메틸）아미노）사이클로헥실）-7-
（6-（（2S,6R）- 2, 6 ■디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 ■디메틸- N-（（6 ■메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1,2 ■디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 합성, （화합물 114）
Figure imgf000188_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］과 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 사이 클로헥실 아이오다이드 (0.18mL)를 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.05g)을 수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.54-3.58 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 2.93-3.60 (m, 2H),
2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m,
2H), 1.57 (s, 3H), 1.55-1.56 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.28-1.34 (m, 2H),
1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 744.7 (M+H+) 제조예 115. 7- (6- ((2S,6R)- 2, 6 ■디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일)- 2, 4 - 디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일)메틸 )-2-
(트랜스- 4- (2, 2, 2 -트리플루오로- N- 메틸아세트아미도）사이클로헥실）벤조 [d] [1,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 합성 ,
（화합물 115）
Figure imgf000189_0001
상기 제조예 20의 ［단계 1 내지 6］까지 동일한 반응을 통해 수득한 화합물 (0.5g, 0.68mmole)을 사용하여 ［단계 기의 반응을 진행하되, ［단계 기에서 2, 2, 2 -트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트 대신 페닐 트리플루오로아세테이트 (0.20mL)을 사용해 반응을 실행하여, 표제 화합물 (0.2g)을수득하였다. 피 NMR (DMS0-d6) : 11.5 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.14 (d, 2H),
3.53-3.57 (m, 2H), 2.89-2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 3H), 2.17
(s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 3H), 1.66-1.68 (m, 1H), 1.61-1.65 (m,
2H), 1.57 (s, 3H), 1.20-1.34 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
LC-MS (ESI, m/z) = 758.6 (M+H+)
<실험예 > 실험에 사용한 세포주는 Amer i can Type Culture Col lection (ATCC)으로부터 구입하여 사용하였다. 실험예 1. EZH1 및 EZH2에 대한저해 활성 평가 본 발명의 화학식 I로 표시되는 1,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물들의 EZH1 및/또는 EZH2 활성 억제 효과를 확인하기 위하여, AlphaLISA 시험법을 이용하여 활성을 측정하였다. 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 녹인 시험물질을 최종 처리농도 (5nM 또는 10nM)에 맞게 시험용액 (20mM Tris pH8.0, 0.1% BSA, 0.01% Triton X-100, 0.5mM DTT)에 희석하고, EZH1과 EZH2와 각각 혼합한 뒤 히스톤 H3 펩타이드와 S- 아데노실메티오닌 (SAM)을 첨가하여 효소반응을 개시하였다. 2시간 반응 후 acceptor bead를 넣어주고, 이후 1시간추가 반응한 뒤 donor bead를 넣어주었다. 이후 30분 추가 반응 후 반응을 완료하였다. 활성은 SparklOM 장비에서 마젤란 프로그램을 이용하여 측정하였다. 대조군으로는 DMSO를 사용하였으며 효소 활성의 억제율은 아래 식을 이용하여 계산하였고, 결과는 하기 표 1에 기재하였다.
<계산식 > 활성 억제율 (%) =(1-(시험물질 처리군/대조군))* 100
[표 1]
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
상기 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 EZH1 및/또는 EZH2효소 활성에 대한우수한 억제 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 실험예 2. 혈액암세포증식 억제 평가
EZH2 변이 (A677G)를 지니고 있는 림프종 세포인 파이퍼 (Pfeiffer) 세포에 대한 본 발명 화학식 I로 표시되는 1,3 -벤조다이옥솔 유도체 화합물들의 증식 저해력을 평가하였다.
Pfeiffer는 10% 우태혈청을 포함한 RPMI1640을 이용하여 배양하였다. 세포는 96웰 배양접시의 웰에 10,000 세포씩 접종하였고 시험물질을 농도 별로 처리 후 11일간 배양하였다. 11일 동안 시험물질은 3〜 4일 마다 교체해 주었다. 배양 후 세포는 CCK-8(Cell Counting Kit-8) 시약을 각 웰마다 처리하고, 흡광도를 450nm에서 측정하였으며 세포증식에 대한 IC5o 값은 GraphPad 프로그램 (GraphPad Prism 5.0 software)에서 비선형 회귀의 커브피팅을 통하여 얻었다. 결과는 하기 표 2에 기재하였다. [표 2]
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
주） 세포증식 저해 효과: +++： <10nM, ++： 10nM 초과 lOOnM 미만, +：
> lOOnM 상기 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈액암 세포의 증식을 효과적으로 억제하는 바, 혈액암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바 , 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 11 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
<화학식 1>
Figure imgf000195_0001
상기 화학식 I에서,
R1은 H； C1-C6 알킬 ; C2-C6 알케닐 ; C2-C6 알키닐 ; C3-C8사이클로알킬 ; C3- C8 사이클로알케닐; C1-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴; - (C=0)- (Ci- C6 알킬); -CN； 벤조다이옥솔일 또는 할로겐이고, 상기 Ri의 Ci- C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지
3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며, 상기 Ra는 Ci-C6 알킬; Ci-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRxRy； 또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 Ci-C6 알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 ; 또는 할로겐이고 ,
R2는 H； Ci- C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐; 6원 내지 14원의 아릴; 또는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 Ci- C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRpRq； - (HC=O)； -(C=0)-(Ci-C6 알킬)； - S(=0)『 (Ci- C6 알킬); 또는 할로겐이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 Ci-C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 -0H이고,
R3는 H； 또는 Ci-C6 알킬이고,
R4는 H； Ci-C6알킬; 또는 할로겐이고,
Rs 및 R6는 각각독립적으로 H； 또는 Ci-C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각독립적으로 H； 또는 Ci~C6알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H； Ci-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 - （C=0）-（Ci-C6알킬）이고,
V는 단결합; 또는 -（Ci- C6 알킬렌）-이다.
【청구항이 제 1항에 있어서,
Ri은 6원 내지 14원의 아릴; N , 0 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 5원 내지 12원의 헤테로아릴 또는 벤조다이옥솔일이고, 상기 Ri의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Ra는 Ci- C6 알킬; Ci- C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; - NRxRy； 또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 Ci-C6 알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬 ; 또는 할로겐이고 ,
195 R2는 Cs-C8 사이클로알킬; 또는 N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 Ci-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; -NRpRq또는 - (C=0)- (C「 C6 알킬)이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 Ci- C6 알콕시 ; N, 0 및 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 고리 내에 포함하는 3원 내지 12원의 헤테로사이클로알킬; 6원 내지 14원의 아릴; 할로겐; 또는 - 0H이고,
Rs내지 R6는 각각독립적으로 Ci- C6 알킬이고,
Rx 및 Ry는 각각독립적으로 Ci-C6 알킬이고,
Rp 및 Rq는 각각 독립적으로 H； Ci- C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬 또는 - (C=0)- (Ci- C6알킬)이고,
V는 단결합이다.
【청구항 3] 제 2항에 있어서, 日은 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 인돌일, 티오펜일, 이소옥사졸일, 퓨란일, 벤조퓨란일 또는 벤조다이옥솔일이고,
196 상기 R1의 하나 이상의 보는 Ra로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Ra는 메틸, 메톡시, - N(CH3)2, - MCH3XCH2CH3),
N(CH3)(CH2CH2CH2CH3) 모르폴린일 , 티오모르폴린일 , 피롤리딘일 , 피페리딘일 , 피페라진일,
Figure imgf000199_0001
또는 할로겐이고, 상기 Ra의 하나 이상의 보는 Rb로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rb는 메틸, 에틸, 모르폴린일 또는 할로겐이고,
R2는사이클로헥실 또는 피페리딘일이고, 상기 R2의 하나 이상의 보는故로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 故는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로헥실, 아제티딘일, - NH2, -N(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3), -N(CH3)(CH2CH2CH3) , -
N(CH3)(CH)(CH3)2, -N(CH3)(CH2CH2CH2CH3), -N(CH3)(C6HII), - N(CH3)(C=0)CH3또는 - (C=0)CH3이고, 상기 故의 하나 이상의 보는 Rd로치환또는 비치환될 수 있으며 , 상기 Rd는 메톡시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 에톡시, 프로폭시, 할로겐으로 치환 또는 비치환될 수 있는 부톡시, 이소프로폭시, 다이옥솔란일, 페닐, 할로겐또는 - 0H이고,
Rs 내지 R6는 메틸이다.
【청구항 4] 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표에 기재된 화합물인 것인, 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
【청구항 5] 하기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물:
208 1) 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
2） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（2-（（2S,6R）- 2,6- 디메틸아미노모르폴리노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
3） 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
4） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피페리딘- 1- 일）피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
5） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피롤리딘- 1- 일）피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
6） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（4 -
（모르폴리노메틸）페닐）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
7） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- 7-（1-메틸- 1H- 인돌- 5 -일）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
8） 7-（2-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2-（트랜스- 4-
209 （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
9） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（4 - 모르폴리노페닐）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
10） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（4 -플루오로페닐）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
11） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（티오펜- 3- 일）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
12） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（5 -플루오로- 2- 메톡시페닐）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
13） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（3 , 5- 디메틸아이소옥사졸- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
14） 7-（2, 6 -디플루오로피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
15） 7-（2-（2 -옥사- 7 -아자스파이로［3.5］노난- 7 -일）피리미딘- 5 -일）-2 -
（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -
210 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
16） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（6-（3 , 5- 디메틸피페리딘—！—일）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
17） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 - 티오모르폴리노피리딘- 3 -일）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
18） 2-（트랜스- 4-（디메틸아미노）사이클로헥실）- 7-（퓨란- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
19） 7-（5 -클로로티오펜- 2 -일）- 2-（트랜스- 4- （디메틸아미노）사이클로헥실）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
20） 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
21） 2, 4 -디메틸- 2-（트랜스- 4-（메틸（2,2,2- 트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2-（피페리딘- 1-일）피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
22) 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2, 4 -디메틸- 2-（트랜스- 4-
211 （메틸（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
23） 7-（2-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
24） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
25） 7-（ 2-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘 - 5 -일）- 2-（트랜스- 4- （（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
26） 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（트랜스- 4-（（2- 메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2,4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
27） 7-（6-（4, 4 -디플루오로피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）-2-（트랜스- 4-（（2- 메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2,4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
28） 2-（트랜스- 4-（（2 -메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- 메톡시피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -
212 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
29） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （（（S）- 2 -하이드록시프로필）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
30） 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 -프로폭시에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
31） 2-（트랜스- 4-（（2,2 -디메톡시에틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- （（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
32） 2-（트랜스- 4-（（（1 , 3 -디옥소란- 2- 일）메틸）（메틸）아미노）사이클로헥실）— 7—（6-（（2S , 6R）-2 , 6 - 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
33） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
34） 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（6 -티오모르폴리노피리딘- 3 -일）- 2-（1-（2, 2, 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
35） 7-（2-（디메틸아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
36） 7-（6 -메톡시피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
37） 7-（6-（3 , 5 -디메틸피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6- 메틸— 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
38） 7-（2-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
39） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（2-（피페리딘- 1-일）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
40） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1-（（S）- 2- 하이드록시프로필）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
41） 2-（1-（2, 2 -디메톡시에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（6-（（2S , 6R）~2 , 6 - 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드 42) 2- (4-(디메틸아미노)사이클로헥실 )- 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-
(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-7-(티오펜- 3- 일 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
43) 2- (4-(디메틸아미노)사이클로헥실 )- 7- (5 -플로오로- 2 -메톡시페닐 )- 2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
44) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
45) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
46) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
47) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6 - 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소-
1.2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
48) 2-(1-(2, 2 -디플루오로에틸 )피페리딘- 4 -일 )-7- (6-( (2S , 6R)~2 , 6-
215 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
49） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
50） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
51） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 이소프로필피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
52） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（1- 이소프로필피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 - 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
53） 2-（ 1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일）- 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체
216 이성질체 B
54) 2- ( 1 -사이클로헥실피페리딘- 4 -일 )- 7- ( 6- ( ( 2S , 6R ) - 2 , 6- 디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
55) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1- 펜에틸피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
56) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1- 펜에틸피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
57) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(4, 4 , 4 - 트리플루오로부틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
58) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N-
( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(4, 4 , 4 - 트리플루오로부틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
59) 7-(6-((2S , 6R)-2 , 6 -디메틸모르폴리노)피리딘- 3 -일 )-2 , 4 -디메틸- N- ( (6 -메틸- 4-(메틸티오)- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일 )메틸 )-2-(1-(2, 2 , 2 - 트리플루오로아세틸 )피페리딘- 4 -일 )벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체
217 이성질체 B
60） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로아세틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
61） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
62） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
63） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
64） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘-
3 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
65） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
66） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3 -
218 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
67） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（6 -모르폴리노피리딘- 3- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
68） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
69） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
70） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5 -일）- 2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
71） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 - 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
72） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 - 모르폴리노피리미딘 -5 -일）벤조 [d] [l , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
73） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -
219 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
74） 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-7-（2 -모르폴리노피리미딘- 5- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
75） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
76） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
77） 7-（2-（4 -에틸피페라진- 1-일）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
78） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
79） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체
220 이성질체 B
80） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
81） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 7-（2- （에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
82） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（2 - （에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
83） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘 -5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
84） 7-（2-（에틸（메틸）아미노）피리미딘- 5 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
85） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
221 86） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
87） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 A
88） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-7-（6 -
（에틸（메틸）아미노）파리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）미텔）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
89） 7-（6-（에틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2-（1-에틸피페리딘- 4 -일）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드의 입체 이성질체 B
90） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）- 7-（4-（피페리딘- 1-일）페닐）- 2-（1-（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）피페리딘-
4 -일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
91） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 7-（6-（피페리딘- 1-일）피리딘- 3 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
92） 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
222 3 -일）메틸）- 7-（2 -티오모르폴리노피리미딘 -5 -일）- 2-（1-（2, 2,2- 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
93） 2 ' ,2 ' -디플루오로- 2, 7 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2- 디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-
[4,5 ' -비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드
94） 2 , 7 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘-
3 -일）메틸）- 2-（1-（2,2,2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- [4,5 ' - 비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드
95） 2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）- 2, 7 -디메틸- N-（（6 -메틸-
4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- [4,5 ' - 비벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔]- 6 -카르복사미드
96） 7-（벤조퓨란- 5 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）피페리딘- 4- 일）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
97） 7-（벤조퓨란- 5일）-2-（1-（2, 2 -디플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
98） 7-（6-（부틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 - 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조 [d] [1 , 3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
99） 7-（6-（부틸（메틸）아미노）피리딘- 3 -일）- 2, 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）-2-（1-（2, 2 , 2 -
223 트리플루오로에틸）피페리딘- 4 -일）벤조［d］［1 , 3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
100） 2-（트랜스- 4 -아미노사이클로헥실）- 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6- 디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드의 염산염
101） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피디린- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （3 -하이드록시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5- 카르복사미드
102） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（트랜스- 4- （3-（2, 2, 2 -트리플루오로에틸）아제티딘- 1-일）사이클로헥실）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5— 7｝르복人｝白］드
103） 2-（트랜스- 4-（3-（2 , 2 -디플루오로에톡시）아제티딘- 1- 일）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
104） 2-（트랜스- 4-（3-（2 , 2 -디플루오로에톡시）아제티딘- 1- 일）사이클로헥실）- 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 - 디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3- 일）메틸）벤조［d］［1 ,3］다이옥솔- 5 -카르복사미드
105） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4-
（3 -아이소프로폭시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4 -
224 （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
106） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （3 -메톡시아제티딘- 1-일）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
107） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 입체 이성질체 B
108） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（2 , 2 , 2 -트리플루오로에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드의 입체 이성질체 A
109） 2-（트랜스- 4-（（2, 2 -디플루오로에틸（메틸）아미노） 사이클로헥실）- 7- （6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4- （메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
110） 7-（6-（（2S,6R）- 2, 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （이소프로필（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2- 옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [ 1 , 3 ]다이옥솔- 5 -카르복사미드
111） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2-（트랜스- 4- （에틸（메틸）아미노）사이클로헥실）- 2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
225 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
112） 7-（ 6-（（ 2S , 6R） - 2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）- 2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（펜에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
113） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- 2- （트랜스- 4-（메틸（펜에틸）아미노）사이클로헥실）- N-（（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소-
1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5 -카르복사미드
114） 2-（트랜스- 4-（사이클로헥실（메틸）아미노）사이클로헥실）- 7-（6- （（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N-（（6 -메틸- 4-
（메틸티오）- 2 -옥소- 1 ,2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）벤조 [d] [1 ,3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
115） 7-（6-（（2S , 6R）-2 , 6 -디메틸모르폴리노）피리딘- 3 -일）-2 , 4 -디메틸- N- （（6 -메틸- 4-（메틸티오）- 2 -옥소- 1 , 2 -디하이드로피리딘- 3 -일）메틸）- 2-（트랜스- 4- （2,2, 2 -트리플루오로- N-메틸아세트아미도）사이클로헥실）벤조 [d] [ 1 , 3]다이옥솔- 5- 카르복사미드
【청구항 6] 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 , 이의 입체 이성질체 , 이의 약학적으로 허용 가능한 염 , 이의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 ,
EZH1（ Enhancer of zeste homo 1 og 1） 또는 EZH2（ Enhancer of zeste homolog 2） 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 .
226 【청구항 7] 제 6항에 있어서, 상기 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환은 혈액암인 것인, 약학적 조성물.
【청구항 8] 제 7항에 있어서, 상기 혈액암은 림프종 (lymphoma), 비호지킨림프종, 미만성거대 B- 세포림프종, 여포성 림프종, 백혈병 ( leukemia) 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 약학적 조성물.
【청구항이 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방또는 치료 방법 .
【청구항 10】
EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방 또는 치료를 위한 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도.
【청구항 11】
227 EZH1 또는 EZH2 활성 관련 질환의 예방또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 따른화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물의 용도.
228
PCT/IB2023/050314 2022-01-14 2023-01-13 1,3-벤조다이옥솔 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 WO2023135564A1 (ko)

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