TWI835999B - 作為tlr7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺衍生物 - Google Patents
作為tlr7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI835999B TWI835999B TW109103823A TW109103823A TWI835999B TW I835999 B TWI835999 B TW I835999B TW 109103823 A TW109103823 A TW 109103823A TW 109103823 A TW109103823 A TW 109103823A TW I835999 B TWI835999 B TW I835999B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- imidazo
- triazol
- amine
- alkyl
- Prior art date
Links
- UPNQEWDYUUWWGH-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical class NC1=NC=NN2C=CN=C12 UPNQEWDYUUWWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 229940124615 TLR 7 agonist Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 cycloalkynyl Chemical group 0.000 claims description 465
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 450
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 247
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 140
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 45
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 32
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 7
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 7
- YBQLUUHWHIKDSV-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-pentan-2-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OC(C)CCC)N YBQLUUHWHIKDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YEGQXDMFXAILID-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-7-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound COCCOC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=CC=C1)CN1CCCC1 YEGQXDMFXAILID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 5
- GBMRUSRMPOUVEK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1 GBMRUSRMPOUVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPCLIQQYDNYGQT-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-6-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=C2CCN(CC2=CC=1)C(C)C QPCLIQQYDNYGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 claims description 3
- SFONSEKRVOPRDW-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-(oxolan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCC1OCCC1)N SFONSEKRVOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBQLUUHWHIKDSV-ZDUSSCGKSA-N 7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-[(2S)-pentan-2-yl]oxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)O[C@@H](C)CCC)N YBQLUUHWHIKDSV-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQUIYJOCGRDBNW-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-7-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C2CCN(CC2=C1)C(C)C XQUIYJOCGRDBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SABFGQLIDUHWJY-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=C(C=C1)CN1CCCC1)F SABFGQLIDUHWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KNMSSCQVOZXARY-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)OCCCN1CCCC1 KNMSSCQVOZXARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYOZNBOVSGILLL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 RYOZNBOVSGILLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHFVSLFXFCEZBW-HTZLVSCSSA-N 2-butoxy-7-[[4-[[(1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-2-fluorophenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=C(C=C1)OC1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2CC)F OHFVSLFXFCEZBW-HTZLVSCSSA-N 0.000 claims description 2
- OOPNJSKFTTYDLO-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine Chemical compound N1(CCCC1)CC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)N)N)C=C1 OOPNJSKFTTYDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JXOKKZFIHNANMQ-UHFFFAOYSA-N 7-[[5-methyl-6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-pentan-2-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CC=1C=C(C=NC=1OCCNC)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OC(C)CCC)N JXOKKZFIHNANMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- RDXXAIGOEPIQPK-UHFFFAOYSA-N (3-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=CN=C1CO RDXXAIGOEPIQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOWMBOTYUUJHIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)-7-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(C(C)C)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=CC=C1)CN1CCCC1 JOWMBOTYUUJHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZNWALGRBNFEOEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropoxy)-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(C(C)C)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 ZNWALGRBNFEOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXYAJSMYZYPNGA-UHFFFAOYSA-N 2-N-(furan-2-ylmethyl)-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine Chemical compound C1CCN(C1)CC2=CC=C(C=C2)CC3=CN=C4N3N=C(N=C4N)NCC5=CC=CO5 LXYAJSMYZYPNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MAVVPERZXQNXIO-AWEZNQCLSA-N 7-[[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methyl]-2-[(2S)-pentan-2-yl]oxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)O[C@@H](C)CCC)N)C=C1 MAVVPERZXQNXIO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- ZABCICKFRVCMJF-MCPYQZEQSA-N 7-[[4-[[(1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-2-fluorophenyl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound [C@H]12CC(C[C@H](CC1)N2)OC1=CC(=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=C1)F ZABCICKFRVCMJF-MCPYQZEQSA-N 0.000 claims 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 413
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 338
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 310
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 281
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 257
- 239000000047 product Substances 0.000 description 188
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 170
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 154
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 154
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 148
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 108
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 104
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 89
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 86
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 85
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 85
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 85
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 80
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 76
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 59
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 55
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 53
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 53
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 50
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 44
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical group FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- KICAUGXUKBYQLR-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN21 KICAUGXUKBYQLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 38
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 22
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 11
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 11
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N [4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1CN1CCCC1 WIPREEQTVNYVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYPVBKDHERGKJG-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzaldehyde Chemical compound BrCC1=CC=C(C=O)C=C1 XYPVBKDHERGKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MTBYCACQSYAYCC-UHFFFAOYSA-N 4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1CCCC1 MTBYCACQSYAYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- WZDBRLLXSQILNW-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC)=NC=C2 WZDBRLLXSQILNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- YMFREPVLJDRBOG-UHFFFAOYSA-N [3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 YMFREPVLJDRBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- WKPQITBCJCMTSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methoxy]-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CC1=CC(=NO1)COC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 WKPQITBCJCMTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XWDPRVVTCIGDJF-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-pentan-3-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OC(CC)CC)N XWDPRVVTCIGDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- XHHOLQHPKIDQEM-UHFFFAOYSA-N 3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(CN2CCCC2)=C1 XHHOLQHPKIDQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- XQCCNZFHLCQXEP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropoxy)benzaldehyde Chemical compound BrCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 XQCCNZFHLCQXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=N1 AFWWKZCPPRPDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWOUQRAJKBFGPW-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-[(4-aminopiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NC1CCN(CC1)CC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=C1 CWOUQRAJKBFGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDUSXQUPCGWLU-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-(2-aminoethoxy)pyridin-3-yl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC)N LMDUSXQUPCGWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SQSMDGWRSMCAEA-UHFFFAOYSA-N 7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]-2-(oxolan-3-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CNCCOC1=CC=C(C=N1)CC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCC1COCC1)N SQSMDGWRSMCAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- MFCAANYDNIQYCT-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethoxy)-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound N1=CC(=CC=C1)COC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 MFCAANYDNIQYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- LKFZIDIRWPHNEA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 LKFZIDIRWPHNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWBOSCKXPMBVLG-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1CCCCC1 WWBOSCKXPMBVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXSQFKVUGYPFOB-KMSYIUAQSA-N 4-[[(1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-2-fluorobenzaldehyde hydrochloride Chemical compound O=CC(C=CC(OC1C[C@H](CC2)N[C@H]2C1)=C1)=C1F.Cl LXSQFKVUGYPFOB-KMSYIUAQSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- NQVAVFHVTXIRBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(3-fluoro-4-formylphenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C1)OC2=CC(=C(C=C2)C=O)F NQVAVFHVTXIRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C RFDSJHHLGFFVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YSGIZFIQWAPBLG-UHFFFAOYSA-N (5-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)N=C1 YSGIZFIQWAPBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXGBIUWGAUTER-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=CC(CO)=N1 OPXGBIUWGAUTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- DCFGTROCEYJRAO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromophenyl)ethyl]pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CCN1CCCC1 DCFGTROCEYJRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCZUWSXPMWUJM-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NN2C=CN=C21 OQCZUWSXPMWUJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZBIRPGWMZHFK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=C(Br)C=C1 VOZBIRPGWMZHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJHBWZKCSUUTGH-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOS(C)(=O)=O DJHBWZKCSUUTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXMCUSFOQODTQV-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(5-chloro-6-piperidin-4-yloxypyridin-3-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=C(C=1)Cl)OC1CCNCC1 BXMCUSFOQODTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGRLRWRMDVGHU-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=CC(=C1)CN1CCCC1)F ZHGRLRWRMDVGHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOJQEVVHXOUVMB-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=CC=C1)OCCCN(C)C QOJQEVVHXOUVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHLSLZURRXGGSW-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 XHLSLZURRXGGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMMVFTYEVDTEMB-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[5-chloro-6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=C(C=1)Cl)OCCCN(C)C ZMMVFTYEVDTEMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZDIWWFBUBBJM-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCC(CN(C)C)(C)C RPZDIWWFBUBBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONRPXRPUBXXCCM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 ONRPXRPUBXXCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLCRQLKLOGISCP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-pyrrolidin-3-yloxybenzaldehyde hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=C(C=O)C=CC(=C1)OC1CNCC1 MLCRQLKLOGISCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTERREPLVYHDEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptan-4-yloxy-7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CCCC(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCNC JTERREPLVYHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQHBCELILQJFQK-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-3-yloxy-7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CCC(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCNC NQHBCELILQJFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQJHNEWQVGLEEI-UHFFFAOYSA-N 2-hexan-3-yloxy-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CCC(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC)=NC=C2 HQJHNEWQVGLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CC(C)(C)CO PYEWZDAEJUUIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWCJBDXIDVLFDS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound C(C)N1CC(CC1)OC1=CC(=C(C=O)C=C1)F YWCJBDXIDVLFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCSYPJCZYHQVKN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 JCSYPJCZYHQVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNIFQOISPAAFQF-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC=C(C=O)C=C1 FNIFQOISPAAFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWSCYSJDRXOETA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(diethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CCN(CC)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZWSCYSJDRXOETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZYOHTXKOHWSJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHZVMKPDAHMRAR-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]benzaldehyde Chemical compound CN(C1CN(CC1)CC1=CC=C(C=O)C=C1)C HHZVMKPDAHMRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMVCDABALPJQZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(oxolan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCC1OCCC1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC LAMVCDABALPJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XDFSEKSKJMTYDR-UHFFFAOYSA-N N,N-bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N(CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)=NC=C2 XDFSEKSKJMTYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUICNWDXZMEJR-UHFFFAOYSA-N O1C(=CC=C1)CC1(NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N Chemical compound O1C(=CC=C1)CC1(NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)N CIUICNWDXZMEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- PFXHKECPFIBDRU-UHFFFAOYSA-N [2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CN1CCCC1 PFXHKECPFIBDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004320 azepan-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- HNWFSYKMCIRGOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(ethoxycarbonylamino)imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)NN1C=CN=C1C(=O)OCC HNWFSYKMCIRGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOXXWCRTLIXGQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-aminoimidazole-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.NN1C(=NC=C1)C(=O)OCC XOXXWCRTLIXGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N n-hexan-3-ol Natural products CCCC(O)CC ZOCHHNOQQHDWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004288 oxazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC1([H])* 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)CC1 PWQLFIKTGRINFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJGLOHLOJHXNJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(2-fluoro-4-formylphenoxy)ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOC(C=CC(C=O)=C1)=C1F)=O BJGLOHLOJHXNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWVIGKWVSCTTSN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-(5-formylpyridin-2-yl)oxypropyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCCOC1=NC=C(C=O)C=C1)=O ZWVIGKWVSCTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)-n-methylcarbamate Chemical compound OCCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C GJGLBUZZTLPCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIOQOPHSNFKBGN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-formylphenoxy)ethyl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 IIOQOPHSNFKBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003970 toll like receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N (2S)-butan-2-ol Chemical compound CC[C@H](C)O BTANRVKWQNVYAZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KMJACVRJDUOGGS-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-(3-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2C(O)C1=NC=CC=C1OC)OCCCC KMJACVRJDUOGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSYAFWIVYOTIKM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-(4-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2C(O)C1=NC=CC(=C1)OC)OCCCC QSYAFWIVYOTIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCPATKSYJBRNN-UHFFFAOYSA-N (4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2C(O)C1=NC=CC=C1)OCCCC ZVCPATKSYJBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=NO1 MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZWMZVDEYOKQCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dimethoxyphenyl)-n-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]methanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(OC)C=C1OC IZWMZVDEYOKQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLLTOYWGPJRLM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-1-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(C)(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DVLLTOYWGPJRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZKMOYQZQEJCH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-2,2-dimethyl-1-[4-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl]propan-1-ol Chemical compound C(C)(C)(C)C(O)(C1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)OC1=CC=CC=C1)C1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC VLZKMOYQZQEJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWXKNRBZWKTTF-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyhexan-3-ol Chemical compound CCCC(O)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C BXWXKNRBZWKTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RSVIUCBJPRWLIZ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpiperidine Chemical compound CC(C)(C)N1CCCCC1 RSVIUCBJPRWLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=NNC=1 LRGBDJBDJXZTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005983 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl group Chemical group 0.000 description 1
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPHAEHVTAXKZRA-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CN1CCCCC1 DPHAEHVTAXKZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBAYVFYNVGALQ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CN1CCCC1 VGBAYVFYNVGALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPKVPVHRGMVEY-UHFFFAOYSA-N 2-N-butyl-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)NC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 FRPKVPVHRGMVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLXRHJMOFBKQK-LBPRGKRZSA-N 2-[(2S)-butan-2-yl]oxy-7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound [C@H](C)(CC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCNC OJLXRHJMOFBKQK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- JCDZKJWQEYIZAH-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-butan-2-yl]oxy-N,N-bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound [C@H](C)(CC)OC1=NN2C(C(=N1)N(CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)CC1=C(C=C(C=C1)OC)OC)=NC=C2 JCDZKJWQEYIZAH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DSHCOEWHRLVOTF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1C=O DSHCOEWHRLVOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- WCSZNKFJPIQMBQ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(2-fluoro-4-pyrrolidin-3-yloxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=C(C=C1)OC1CNCC1)F WCSZNKFJPIQMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYAOYDWLKPYUPD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(3-methoxypyridin-2-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=NC=CC=C1OC SYAOYDWLKPYUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGIOYKHIBBQNN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[(5-methyl-6-piperidin-4-yloxypyridin-3-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=C(C=1)C)OC1CCNCC1 DMGIOYKHIBBQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKMXYSORFVLMMQ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[1-(piperidin-3-ylmethyl)pyrazol-4-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NN(C=1)CC1CNCCC1 XKMXYSORFVLMMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVVZQRHLCFUEB-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=CC=C1)CN1CCOCC1 GNVVZQRHLCFUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPNXDRWJKUSLK-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=CC=C1)CN1CCCC1 CNPNXDRWJKUSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDLBYZJDCMDHL-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=CC=C1)CN1CCOCC1 IXDLBYZJDCMDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJBPDCHUFEQAP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=CC=C1)CN1CCN(CC1)C ZWJBPDCHUFEQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOSEFZRQFCKAO-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=C(C=CC=1)C1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1 KAOSEFZRQFCKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHMUPDABPXDOG-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound N1(N=CN=C1)CC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=C1 JTHMUPDABPXDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJQKGKYRBCMTN-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)OCCCN1CCOCC1 SEJQKGKYRBCMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOWHOBLIXAYIR-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)OCCCN1CCCCC1 CQOWHOBLIXAYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMCAUBPDKGYUPZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCOCC1 AMCAUBPDKGYUPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATIFUIQXKCLVSK-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(piperazin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCNCC1 ATIFUIQXKCLVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIGOIIANFZSLP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCCC1 UFIGOIIANFZSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOJKGQQUVXMTSB-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CC1CCNCC1 BOJKGQQUVXMTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWMCXOHUMHZHI-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C GAWMCXOHUMHZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESGQRJQZPZYJW-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCC(CC1)OC1=CC=CC=C1 OESGQRJQZPZYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZNQFVQHQFRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorophenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=C(C=C(C=C1)OCCCN(C)C)F PIZNQFVQHQFRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCVRJHPAUNPFIB-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-fluorophenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC(=C(C=C1)OCCCN(C)C)F HCVRJHPAUNPFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZJXXLACFAXFR-ROUUACIJSA-N 2-butoxy-7-[[4-[[(1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound CCCCOC1=NN2C(=CN=C2C(=N1)N)CC3=CC=C(C=C3)CN4C[C@@H]5C[C@H]4CN5 ZQZJXXLACFAXFR-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- GEXCFAYINOHMBM-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[4-[[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CC(CC1)N(C)C GEXCFAYINOHMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZDSXPBTPPRGE-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[5-chloro-6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=C(C=1)Cl)OCC(CN(C)C)(C)C KBZDSXPBTPPRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNFUUUJSVHDTP-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N)=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCNC HMNFUUUJSVHDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RFWGDPCSIOESNW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1)CN1CCCC1 RFWGDPCSIOESNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRCHZOQFSDFLQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=C(C#N)C=CC(=C1)CN1CCCC1 WHRCHZOQFSDFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC=C1C#N MYUPCEIJNBAAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBWZQDXOFLIJE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(F)=CC=C1CN1CCCC1 FTBWZQDXOFLIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTZXLIFFYDJHKH-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(F)=CC=C1CN1CCCC1 VTZXLIFFYDJHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCEBIOOKUUWTAW-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-6-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2CN(C(C)C)CCC2=C1 WCEBIOOKUUWTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCN(CC)CCCO WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDTVJKIOWAUNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 UJDTVJKIOWAUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJQRRNECUVFQK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound CN(CCCOC=1C=C(C=O)C=CC=1F)C KIJQRRNECUVFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMVPGTWBRBJOQR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)propoxy]benzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC(C=O)=C1 CMVPGTWBRBJOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPISSOHGBFGYQA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound N1(CCCC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)C=O NPISSOHGBFGYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWCOAHVCZBZMQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-[(4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC1=CC=C(CN2CCN(CC2)CCCO)C=C1)OCCCC WYWCOAHVCZBZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSRCDFHJLKXLH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-7-[[3-fluoro-4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]oxyhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC1=CC(=C(C=C1)OCCNC)F)OC(CCO)CCC DCSRCDFHJLKXLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHGPEHYVMVOML-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-7-[[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]oxyhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)OCCNC)OC(CCO)CCC ISHGPEHYVMVOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXJJRBVYJMKAAY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-7-[[4-[methyl-[2-(methylamino)ethyl]amino]phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]oxyhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)N(CCNC)C)OC(CCO)CCC FXJJRBVYJMKAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGDLWNWTHWUHOX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-7-[[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]oxyhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCNC)OC(CCO)CCC HGDLWNWTHWUHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYCMHBTPOFQBF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-amino-7-[[6-[3-(methylamino)propoxy]pyridin-3-yl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]oxyhexan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC=1C=NC(=CC=1)OCCCNC)OC(CCO)CCC SZYCMHBTPOFQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1F QSBHJTCAPWOIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKILJGWQPBQGL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CN=C1C=O GHKILJGWQPBQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)F VKRFUGHXKNNIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEPIORKIFKJATD-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1N=CN=C1 XEPIORKIFKJATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYCUZIGANPZMV-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)benzaldehyde Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=C(C=O)C=C1 ASYCUZIGANPZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIYRYKUMOWEPY-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CCN1CCCC1 ITIYRYKUMOWEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHUHPNDGVGXMS-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)benzaldehyde Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)C=C1 ZFHUHPNDGVGXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSTQFSPIZCRUKP-UHFFFAOYSA-N 4-(piperazin-1-ylmethyl)benzaldehyde hydrochloride Chemical compound Cl.N1(CCNCC1)CC1=CC=C(C=O)C=C1 GSTQFSPIZCRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZEYJOZHYMFGDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl]benzaldehyde Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)C1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=O)C=C1 QZEYJOZHYMFGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVEBOQREAWJKSJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound CN(CCCOC1=CC(=C(C=O)C=C1)F)C LVEBOQREAWJKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRKASPLVOLVQDA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-fluorobenzaldehyde Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1F VRKASPLVOLVQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFXTLRTQMPEFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1CCCC1 QHFXTLRTQMPEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAONQAPIQFONCW-NNQSOWQGSA-N 4-[[(1S,5R)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound C(C)N1[C@H]2CC(C[C@@H]1CC2)OC1=CC(=C(C=O)C=C1)F CAONQAPIQFONCW-NNQSOWQGSA-N 0.000 description 1
- SKLNPCNGYPMJHC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1H-imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-one Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC1=CC=C(C=C1)CN1CCCC1)O SKLNPCNGYPMJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC(C=O)=C1 UEVABMBUZNGYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxypiperidine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CC=C1 KBYPITRKIJKGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ROSCFXKNBQZLFC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC(C=O)=CN=C1Cl ROSCFXKNBQZLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1Cl YTSKHJMMNFPBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXBUMNRCSIBWSV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=O)C=1)OCC(CN(C)C)(C)C AXBUMNRCSIBWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSVBYGNCUTGFJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C(=NC=C(C=O)C=1)OCCCN(C)C SZSVBYGNCUTGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVIXSRXKCZJRN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CN=CC(C=O)=C1 YOVIXSRXKCZJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIKBRPKQTVRQH-UHFFFAOYSA-N 5-methylidenecyclohexa-1,3-diene-1-carbonitrile Chemical compound C=C1CC(=CC=C1)C#N TWIKBRPKQTVRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WFNSPWAMOLPTMX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CN(C)CCNC1=CC=C(C=O)C=N1 WFNSPWAMOLPTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BITZSDXGYZJQJZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CN(CC(COC1=NC=C(C=O)C=C1)(C)C)C BITZSDXGYZJQJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPDXSRQOVUJAS-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CN(CC(COC1=NC=C(C#N)C=C1)(C)C)C MVPDXSRQOVUJAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHADDKFYQNMADE-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CN(CCCOC1=NC=C(C=O)C=C1)C KHADDKFYQNMADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDGCPQHZSDBRG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(Br)=CC=C21 URDGCPQHZSDBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(C#N)C=N1 ORIQLMBUPMABDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=N1 YDNWTNODZDSPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMAFTGGYPBHHK-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1h-pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CC(=O)NC=1 BUMAFTGGYPBHHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKUQPMPNMSMILN-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NCC=1C=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=CC=1 FKUQPMPNMSMILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFHCUPNBJSCNV-UHFFFAOYSA-N 7-[[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound N1(CCCC1)CC=1C=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC(F)(F)F)N)C=CC=1 CIFHCUPNBJSCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNMDDXYOIUMIHG-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(3-aminopropoxy)phenyl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=C1 NNMDDXYOIUMIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSWPUFZRSMQQW-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(aminomethyl)phenyl]methyl]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound NCC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC)N)C=C1 DMSWPUFZRSMQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVGCHBNQLKNORB-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound N1(CCCC1)CC1=CC=C(CC2=CN=C3C(=NC(=NN32)OCCCC(F)(F)F)N)C=C1 ZVGCHBNQLKNORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=CC(Br)=CC=C21 OYODEQFZAJVROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHKULZJHLPJIAI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-(furan-2-ylmethoxy)-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCC=1OC=CC=1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC QHKULZJHLPJIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMNWGAGCMMTBR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-N-(furan-2-ylmethyl)-4-N,4-N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)NCC=1OC=CC=1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC OQMNWGAGCMMTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAWCVGRCHJORK-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-N-(furan-2-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)NCC=1OC=CC=1)N QQAWCVGRCHJORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLRWIAIATWVFR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyhexan-3-yloxy]-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OC(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCC)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC KKLRWIAIATWVFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAANDMPQQNWIV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC)N XRAANDMPQQNWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNQTSHDCTWZJD-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-chloroimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound N12C(=CN=C2C(=NC(Cl)=N1)N)Br RBNQTSHDCTWZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWMEYQWPLMRHA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC(F)(F)F)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC ZLWMEYQWPLMRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMFVAONTBZJJNV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methoxy]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound BrC1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCC1=NOC(=C1)C)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC QMFVAONTBZJJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVCTWXJXQZDDCT-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCc2cc(Br)ccc2C1 Chemical compound CC(C)N1CCc2cc(Br)ccc2C1 BVCTWXJXQZDDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRYBVTOICZNXHV-UHFFFAOYSA-N CC(C)N1CCc2ccc(Br)cc2C1 Chemical compound CC(C)N1CCc2ccc(Br)cc2C1 IRYBVTOICZNXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N Heptan-4-ol Chemical compound CCCC(O)CCC YVBCULSIZWMTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000710912 Kunjin virus Species 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- ACCRBMDJCPPJDX-UHFFFAOYSA-N Methyl 3-hydroxyhexanoate Chemical compound CCCC(O)CC(=O)OC ACCRBMDJCPPJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JQGAMLLNFAWHSN-UHFFFAOYSA-N N'-[5-[(4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl]pyridin-2-yl]-N,N,N'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCCOC1=NN2C(=CN=C2C(=N1)N)CC3=CN=C(C=C3)N(C)CCN(C)C JQGAMLLNFAWHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASPZTNZCAAKNX-UHFFFAOYSA-N N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCC(CCC)OC1=NN2C(C(=N1)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC)=NC=C2 MASPZTNZCAAKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDXTYHFTIHPES-UHFFFAOYSA-N N,N-bis[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-pentan-2-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3)OC(C)CCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 YXDXTYHFTIHPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVTXZDFEJJXEP-UHFFFAOYSA-N N-[2-[5-[(4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylacetamide Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2CC=1C=CC(=NC=1)OCCN(C(C)=O)C)OCCCC LLVTXZDFEJJXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102100021850 Nardilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000970 Nardilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- KZSCBYKUUQJGNN-UHFFFAOYSA-N [2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1CN1CCCCC1 KZSCBYKUUQJGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGOXOOPXJVFM-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methanol Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC=C1CO KEQGOXOOPXJVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBAGLLAYNQDFO-UHFFFAOYSA-N [3-(aminomethyl)phenyl]-[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]methanol Chemical compound NCC=1C=C(C=CC=1)C(O)C1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC HFBAGLLAYNQDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZKXLHGCZWDXGE-UHFFFAOYSA-N [3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 NZKXLHGCZWDXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BABQTNDHVRVEJD-UHFFFAOYSA-N [3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methanol Chemical compound CN(C)CCCOC1=CC=CC(CO)=C1 BABQTNDHVRVEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXDUFHRYYLLXMX-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(2-methoxyethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCCC2)OCCOC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 JXDUFHRYYLLXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBFVTRCZLSYRGS-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(2-methylpropoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCCC2)OCC(C)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 GBFVTRCZLSYRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMJBEDNCBHDUFN-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(2-methylpropoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCC(C)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 IMJBEDNCBHDUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZSFOPIJMZWHA-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCCC2)OCCCC(F)(F)F)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 CTZSFOPIJMZWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKIJOCUFQLAQET-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)NCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 CKIJOCUFQLAQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTJEYDXSMJRPG-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(furan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCC=2OC=CC=2)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 RVTJEYDXSMJRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWIIOMSUDGIJO-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(furan-2-ylmethylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)NCC=2OC=CC=2)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 SDWIIOMSUDGIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XREWJTNXBBOVTP-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(pyridin-3-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCC=2C=NC=CC=2)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 XREWJTNXBBOVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQBHEAHSXQKJZ-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methoxy]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCC2=NOC(=C2)C)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 YFQBHEAHSXQKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPKMZWDHBTCHL-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-(4-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=NC=CC(=C2)OC)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 CYPKMZWDHBTCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHMJRDQDUXGTB-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-(5-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=NC=C(C=C2)OC)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 JTHMJRDQDUXGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSLBJCNNBYAMZ-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-(6-methoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=NC(=CC=C2)OC)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 NCSLBJCNNBYAMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCMTGOURMFETO-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=CC=C2)CN2CCOCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DUCMTGOURMFETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJMRDHWQNQPWNE-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=CC=C2)CN2CCCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 CJMRDHWQNQPWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUDHAUUWRJPFO-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=CC=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DNUDHAUUWRJPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFSYWMAEOEMLK-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=CC=C2)OCCCN(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ULFSYWMAEOEMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVSLWXGQLDQPA-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=C(C=C2)CN2CCCC2)F)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ZCVSLWXGQLDQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYSJKAODYEHLC-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=CC(=C2)CN2CCCC2)F)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 XJYSJKAODYEHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTJHEZALBWMHHG-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCOCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DTJHEZALBWMHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNPRPLJBYXVAZ-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 HJNPRPLJBYXVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGFFWMFLCBZJD-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 BIGFFWMFLCBZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKHHLMPMCPZDN-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)CN2CCN(CC2)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ZJKHHLMPMCPZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDHUBMCINWHKH-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC(=CC=C2)OCCCN(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 WKDHUBMCINWHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKKBBLCGHPYGC-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=C(C=CC=2)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 MXKKBBLCGHPYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZXCHNKMCZRDC-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound N1(N=CN=C1)CC1=CC=C(C=C1)C(O)C1=CN=C2C(=NC(=NN21)OCCCC)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1=CC=C(C=C1)OC OKZXCHNKMCZRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEVHYOIMYPRJGE-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy-2-fluorophenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=C(C=C2)OC2CN(CC2)CC)F)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 MEVHYOIMYPRJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVWRYTUDPMXRH-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)C2CN(CC2)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ATVWRYTUDPMXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJNGZIPGNNRNN-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(3-morpholin-4-ylpropoxy)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)OCCCN2CCOCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 JMJNGZIPGNNRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUUKCBNTASJRQ-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)OCCCN2CCCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ZZUUKCBNTASJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEZMGNQVJPYDC-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)OCCCN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 BMEZMGNQVJPYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFTOUXSNJZSAAW-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCOCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 SFTOUXSNJZSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVEIXPMNUGWSTI-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DVEIXPMNUGWSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUJCNSWOSWDRN-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 WVUJCNSWOSWDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQACPCVVJJOEI-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methanone Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(=O)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ZVQACPCVVJJOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKXWSCIQHOEAKG-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]-2-fluorophenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=C(C=C2)OCCCN(C)C)F)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 AKXWSCIQHOEAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJIAGTSQESQZIW-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)C2=CC=C(C=C2)CN2CCCC2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 DJIAGTSQESQZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFCAIUTZZZDYGP-MTVWUSEJSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-[[(1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]oxy]-2-fluorophenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=C(C=C(C=C2)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3CC)F)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 MFCAIUTZZZDYGP-MTVWUSEJSA-N 0.000 description 1
- GGQGJRZSUFQXDG-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[4-[[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methyl]phenyl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=CC=C(C=C2)CN2CC(CC2)N(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 GGQGJRZSUFQXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKMNEVTASFGLR-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[5-chloro-6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=NC(=C(C=2)Cl)OCC(CN(C)C)(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 XDKMNEVTASFGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGBGRVOIDYEJW-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[5-chloro-6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=NC(=C(C=2)Cl)OCCCN(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 ZYGBGRVOIDYEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYUDDMGZHGDRNA-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[6-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=NC(=CC=2)N(C)CCN(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 BYUDDMGZHGDRNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMBNGUHQIIRSNZ-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[6-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=NC(=CC=2)OCC(CN(C)C)(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 BMBNGUHQIIRSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATGCMUXOBDPAW-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C=2C=NC(=CC=2)OCCCN(C)C)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 OATGCMUXOBDPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDJKZVGOQOZKQB-UHFFFAOYSA-N [4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(O)C2=NC=CC=C2)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 SDJKZVGOQOZKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFVZDIZEHXBPDO-HKALDPMFSA-N [4-amino-2-[(2S)-pentan-2-yl]oxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-[6-[2-(methylamino)ethoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound NC1=NC(=NN2C1=NC=C2C(O)C=1C=NC(=CC=1)OCCNC)O[C@@H](C)CCC BFVZDIZEHXBPDO-HKALDPMFSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N amino 4-nitrobenzoate Chemical compound NOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTKRSTQMGNRMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000005904 anticancer immunity Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- GSNUNTMZZWSJCW-UHFFFAOYSA-N decylthiourea Chemical compound CCCCCCCCCCNC(N)=S GSNUNTMZZWSJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004351 endosome localization Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- OBADUOPTYPCPFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[bis(ethoxycarbonyl)amino]imidazole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)N(N1C(=NC=C1)C(=O)OCC)C(=O)OCC OBADUOPTYPCPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWYOFZQRFCIIE-UHFFFAOYSA-N ethylsilane Chemical compound CC[SiH3] KCWYOFZQRFCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- AVIYEYCFMVPYST-UHFFFAOYSA-N hexane-1,3-diol Chemical compound CCCC(O)CCO AVIYEYCFMVPYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001998 leucyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- CAPCKRWACSHRKC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(dimethylamino)propoxy]-5-formylbenzoate Chemical compound CN(CCCOC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1)C=O)C CAPCKRWACSHRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYPSGYDIRZUOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(diethoxyphosphorylmethyl)benzoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 YTYPSGYDIRZUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIGBSAYBBWSAL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-2-[3-(dimethylamino)propoxy]benzoate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC(C(OC)=O)=C1OCCCN(C)C)O ZBIGBSAYBBWSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKWVPNWHOCFBR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formyl-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1O XJKWVPNWHOCFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004738 nicotinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004290 pyrazolidin-3-yl group Chemical group [H]N1N([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- GYTWJKIPYBUTBR-HOTGVXAUSA-N tert-butyl (1S,4S)-5-[(4-formylphenyl)methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C(=O)C1=CC=C(CN2[C@@H]3CN([C@H](C2)C3)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 GYTWJKIPYBUTBR-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- HJKXTNLWLPJIHY-LHWGYSBPSA-N tert-butyl (1S,4S)-5-[[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]phenyl]methyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(C2=CC=C(CN3[C@@H]4CN([C@H](C3)C4)C(=O)OC(C)(C)C)C=C2)O)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 HJKXTNLWLPJIHY-LHWGYSBPSA-N 0.000 description 1
- HFIUKCOVBUNEOP-MZBDJJRSSA-N tert-butyl (1S,5R)-3-(3-fluoro-4-formylphenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1C=O HFIUKCOVBUNEOP-MZBDJJRSSA-N 0.000 description 1
- KHYSFJXTZIKIQW-CZCQOEQDSA-N tert-butyl (1S,5R)-3-[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-3-fluorophenoxy]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN(C2=NC(=NN3C2=NC=C3C(C2=C(C=C(OC3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C(=O)OC(C)(C)C)C=C2)F)O)OCCCC)CC2=CC=C(C=C2)OC)C=C1 KHYSFJXTZIKIQW-CZCQOEQDSA-N 0.000 description 1
- UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N tert-butyl (1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1[C@@H]2N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@H]1NC2 UXAWXZDXVOYLII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SEGZJJSZYOEABC-ULKQDVFKSA-N tert-butyl (1s,5r)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1C(O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C(=O)OC(C)(C)C SEGZJJSZYOEABC-ULKQDVFKSA-N 0.000 description 1
- MGGZYACWICDRRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(bromomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CBr)C1 MGGZYACWICDRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CO)C1 OJCLHERKFHHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQQIJQPURQENP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-3-fluorophenoxy]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=CC(OC(CC1)CN1C(OC(C)(C)C)=O)=C1)=C1F)O WKQQIJQPURQENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZBBJGJDQTAIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyrazol-1-yl]methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C1=CN(CC(CCC2)CN2C(OC(C)(C)C)=O)N=C1)O YHZBBJGJDQTAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJTKPXFJOXKUEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(Br)C1 QJTKPXFJOXKUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCUSBDYXIHDBQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C(=NC=1)OC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)Cl OTCUSBDYXIHDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUQIEMGAKUJGL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1OC(C(C)=C1)=NC=C1Br)=O RGUQIEMGAKUJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUVOSTJFZKMYIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1OC1=NC=C(C=O)C=C1C)=O LUVOSTJFZKMYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOWIABLDBGPPCI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OOWIABLDBGPPCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNKIFGUCYQMRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methoxycarbonylphenyl)methylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PKNKIFGUCYQMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DORVSNFNRQBHLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-3-chloropyridin-2-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1Cl)=CN=C1OC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)O DORVSNFNRQBHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIYCLLYEZRBEPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-3-methylpyridin-2-yl]oxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1C)=CN=C1OC(CC1)CCN1C(OC(C)(C)C)=O)O QIYCLLYEZRBEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCORJXRIITIOW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(7-bromo-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=NN2C1=NC=C2Br KMCORJXRIITIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCYUDQZCLNNUOC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[(4-formylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NC1CCN(CC2=CC=C(C=O)C=C2)CC1)=O XCYUDQZCLNNUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XULAQBMQSUSEDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[1-[[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]phenyl]methyl]piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C1=CC=C(CN(CC2)CCC2NC(OC(C)(C)C)=O)C=C1)O XULAQBMQSUSEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRFBWYAJGQFPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(4-formyl-N-methylanilino)ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1)=O QJRFBWYAJGQFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLGWNAXAHKEAW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOC1=NC=C(C=O)C=C1C)=O ZMLGWNAXAHKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUJSNPWYQNZGP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(5-formylpyridin-2-yl)oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOC1=NC=C(C=O)C=C1)=O PYUJSNPWYQNZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GADBPSWLNYYWCC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(5-formylpyridin-2-yl)oxyethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOC1=NC=C(C=O)C=C1)=O GADBPSWLNYYWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMABRVCDIXOLS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-(furan-2-ylmethylamino)-7-[hydroxy-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C(OC(C)(C)C)=O)C1=NC(NCC2=CC=CO2)=NN2C1=NC=C2C(C1=CC=C(CN2CCCC2)C=C1)O)=O ZTMABRVCDIXOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEWRSSSFOKGRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[4-[[4-[bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-N-methylanilino]ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(N=C1N(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC=C1N(C)CCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O FOEWRSSSFOKGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCOOPVUIMXOJW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[4-[[4-[bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]phenoxy]ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(N=C1N(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O AYCOOPVUIMXOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCCOLSZHXUSFCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-hydroxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-2-fluorophenoxy]ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCO)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC(F)=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O BCCOLSZHXUSFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZBCKJUZRHQKQV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-2-fluorophenoxy]ethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC(F)=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O CZBCKJUZRHQKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXGPDAFAUXRZRZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(oxolan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOC1=NC=C(C(C2=CN=C(C(N(CC(C=C3)=CC=C3OC)CC(C=C3)=CC=C3OC)=N3)N2N=C3OCC2OCCC2)O)C=C1)=O LXGPDAFAUXRZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPYOFHZXCKNWIC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-(oxolan-3-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOC1=NC=C(C(C2=CN=C(C(N(CC(C=C3)=CC=C3OC)CC(C=C3)=CC=C3OC)=N3)N2N=C3OCC2COCC2)O)C=C1)=O MPYOFHZXCKNWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUJVWKUYTVHKY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O QWUJVWKUYTVHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCMYEINPIPCRIL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]carbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCNC(OC(C)(C)C)=O)O GCMYEINPIPCRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVARWCRNQNMTRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-heptan-4-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCC)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O DVARWCRNQNMTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEIRNRTNLTHKT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-hexan-3-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CC)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O RUEIRNRTNLTHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBUNZILWQLHSN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-pentan-2-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]-3-methylpyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(C)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1C)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O OBBUNZILWQLHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNVAGRZAGWHLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-pentan-2-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(C)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O LYNVAGRZAGWHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWKOZURHAGAOHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-[5-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-pentan-3-yloxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxyethyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCC(CC)OC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O GWKOZURHAGAOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTFWAPZREJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-butoxy-7-[[4-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]-hydroxymethyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC=C1OCCCN(C)C)O DOPJTFWAPZREJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKXVRPRSQLTRGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-butoxy-7-[hydroxy-(3-methoxypyridin-2-yl)methyl]imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=NN2C1=NC=C2C(C1=NC=CC=C1OC)O VKXVRPRSQLTRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPJUCHQXSIVSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-(4-formylphenoxy)propyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1)=O JNPJUCHQXSIVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUVYDADFMGYPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[4-[[4-[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]phenoxy]propyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCCOC(N=C1N(CC(C=C2)=CC=C2OC)CC(C=C2)=CC=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CC=C1OCCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O LKUVYDADFMGYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLYGLSKCDEIBL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[5-[[4-[bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-hydroxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCO)OC(N=C1N(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O HRLYGLSKCDEIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEHLZNINJQOICS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-[5-[[4-[bis[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]amino]-2-(1-phenylmethoxyhexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl]-hydroxymethyl]pyridin-2-yl]oxypropyl]-N-methylcarbamate Chemical compound CCCC(CCOCC1=CC=CC=C1)OC(N=C1N(CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)CC(C=CC(OC)=C2)=C2OC)=NN2C1=NC=C2C(C(C=C1)=CN=C1OCCCN(C)C(OC(C)(C)C)=O)O CEHLZNINJQOICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPQZHNBFHRYLU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[4-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl]-N-(furan-2-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1=CC=CO1)C(N=C1N(C(OC(C)(C)C)=O)C(OC(C)(C)C)=O)=NN2C1=NC=C2Br)=O CBPQZHNBFHRYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCO XDJCYKMWJCYQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLBLOMGWDPLLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-methylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=C(CNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 JFLBLOMGWDPLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFQMKMVDMRMCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(4-formylphenoxy)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 ZQFQMKMVDMRMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[2-(methylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CNCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C DFVRUHANEXOZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LROUBCOBLAPPAT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-chloropropoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCl LROUBCOBLAPPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001730 thiiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N triazin-4-amine Chemical compound N=C1C=CN=NN1 QQOWHRYOXYEMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Abstract
本文揭露了可作為TLR7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽,以及包括所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物、或其藥學上可接受的鹽的藥物組成物。本文還揭露了使用所述咪唑并[2,1-f][1,2,4]三𠯤-4-胺衍生物或其立體異構物或其藥學上可接受的鹽作為TLR7致效劑治療癌症之方法。
Description
類鐸受體(Toll-like receptor,TLR)屬於型態辨識受體(pattern recognition receptor,PRR)家族,其透過感知不同病原體的高度保守的分子型態(patterns of diverse pathogen,PAMP)以及內源性危險相關分子型態(danger-associated molecular patterns,DAMP),而在早期的先天性免疫反應中發揮關鍵作用(Barton,G.M.
和R.Medzhitov(2002)「Toll-like receptors and their ligands.」Curr Top Microbiol Immunol 270:81-92)。
現已鑒定出人類有十種不同的TLR。其中,基於基因組結構、序列相似性及胞內體定位,TLR7、TLR8及TLR9屬於TLR的同一子家族。它們具有受限的表現型態,且限於某些類型的免疫細胞。TLR7在B細胞和漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells,pDC)中表現;TLR8在單核細胞和骨髓樣樹突狀細胞(myeloid dendritic cells,mDC)中表現(Iwasaki,A.和R.Medzhitov(2004).「Toll-like receptor control of the adaptive immune responses.」Nat Immunol 5(10):987-995)。
除天然配位基單股RNA外,咪唑并喹啉酮類(imidazoquinolones)(或「咪喹莫特樣」配位基(imiquimod-like ligands))和鳥苷類似物(guanosine analogs)還顯示出以不同特異性活化TLR7和/或TLR8。TLR7和/或TLR8的活化會引起樹突狀細胞(DC)的成熟和促發炎細胞激素(proinflammatory cytokines)的分泌(van Duin,D.等人(2006).「Triggering TLR signaling in vaccination」Trends Immunol 27(1):49-55)。CTL和NK細胞透過細胞激素(cytokines)和抗原呈現(antigen presentation)刺激的DC進一步地被活化和增生。因此,TLR致效劑(agonists)的特性成為增強抗癌免疫力的有效策略(Adams,S.(2009).「Toll-like receptor agonists in cancer therapy.」Immunotherapy 1(6):949-964)。
咪喹莫特(Imiquimod)(TLR7致效劑)作為具有免疫刺激能力的單一抗腫瘤藥,已成功用於許多原發性皮膚腫瘤和皮膚轉移的治療(Stary,G.等人(2007).「Tumoricidal activity of TLR7/8-activated inflammatory dendritic cells.」J Exp Med 204(6):1441-1451.,Aranda,F.等人(2014).「Trial Watch:Toll-like receptor agonists in oncological indications.」Oncoimmunology 3:e29179)。
WO 2016023511揭露了吡咯并嘧啶(pyrrolopyrimidine)化合物,作為用於治療抗病毒藥物的TLR7致效劑。
當前,在TLR致效劑用於癌症療法的臨床前和臨床開發中已投入了大量精力。因此,需要開發更有效TLR致效劑以用於治療癌症。
意想不到的且令人驚訝的是,諸位發明人發現,當化學式(I)中的環A進一步直接由雜環基環取代時,本文揭露的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺衍生物展示出更有效的TLR7致效劑活性。諸位發明人還發現,在咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺衍生物的位置2處的烷基部分之支鏈,無法預期地改善了TLR7致效劑活性。
在第一方面,本文揭露的是具有化學式(I)的化合物,
或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中
X為N或CR7;其中R7為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基;L1為-(CRaRb)m-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NRa-、-C(O)NRa-、-NRaC(O)-、-NRaC(O)O-、-NRaC(O)NRb-、-SO2NRa-、-NRaSO2-、-NRaS(O)2NRb-、-NRaS(O)NRb-、-C(O)NRaSO2-、-C(O)NRaSO-或-C(=NRa)NRb-,其中m為1至8中的數字,且-(CRaRb)m-中的一個或兩個CRaRb部分未經替換或選自由O、S、SO、SO2、C(O)和NRa中的一個或多個部分替換;Ra和Rb在每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基、雜芳基或-ORc;其中Rc為氫、烷基、烷氧基-烷基-、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基;R1為-OR1a、-SR1a、-NR1aR1b、-COR1a、-SO2R1a、-C(=O)OR1a、-C(=O)NR1aR1b、-C(=NR1a)NR1bR1c、-N(R1a)C(=O)R1b、-N(R1a)C(=O)OR1b、-N(R1a)C(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)NR1bR1c、-N(R1a)S(O)2NR1bR1c、-NR1aSO2R1b、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R1d取代;
R1a、R1b、和R1c獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R1e取代的-C1-8烷基、視需要由R1e取代的環烷基、視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、視需要由R1e取代的雜芳基、CH3-(OCH2CH2)n-(其中n為3至10中的數字)或-OR1f的取代基取代;其中R1e為鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基(-NH2)、烷基胺基、二烷基胺基或視需要由鹵素取代的-C1-6烷基;其中R1f為烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其各自視需要由-C1-4烷基或鹵素取代;R1d在每次出現時獨立地為氫、側氧基、-CN、-NO2、胺基(-NH2)、烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基;R2和R3在每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基、或雜芳基,其中所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基視需要由一個至三個選自由側氧基(-OXO)、-CN、-NO2、胺基(-NH2)、烷基胺基、二烷基胺基、鹵素、羥基、鹵代烷基、烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基的取代基取代;
R4為氫、鹵素、氰基、-NO2、-OR4a、-SR4a、-NR4aR4b、-COR4a、-SO2R4a、-C(=O)OR4a、-C(=O)NR4aR4b、-C(=NR4a)NR4bR4c、-N(R4a)C(=O)R4b、-N(R4a)C(=O)OR4b、-N(R4a)C(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)NR4bR4c、-N(R4a)S(O)2NR4bR4c、-NR4aSO2R4b、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R4d取代;R4a、R4b、和R4c獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由鹵素、羥基、NH2-、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基取代;R4d在每次出現時獨立地為氫、側氧基、-CN、-NO2、鹵素、NH2-、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由鹵素、羥基、NH2-、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基取代;環A為芳基或雜芳基;R5為鹵素、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、-側氧基-或-C(=O)OR5a,其中R5a為氫、烷基或鹵代烷基;
p為0、1、2或3中的數字;L2為直接鍵、-(CRfRg)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、或-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基,其中t為1至8中的數字,且-(CRfRg)t-中的一個或兩個CRfRg部分未經替換或選自由O、S、SO、SO2、C(O)和NRf的一個或多個部分替換;Rf和Rg在每次出現時獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基;R6為-NR6aR6b、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代;R6a和R6b獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由鹵素、羥基、NH2-、烷基胺基、二烷基胺基或烷氧基取代;R6c獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)OR6d、-C(=O)NR6dR6e、-C(=NR6d)NR6eR6f、-N(R6d)C(=O)R6e、-N(R6d)C(=O)OR6e、-N(R6d)C(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)NR6eR6f、-N(R6d)S(O)2NR6eR6f、-NR6dSO2R6e、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所
述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6d、R6e和R6f獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6g在每次出現時獨立地為氫、鹵素、氰基、-NO2、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-COR6h、-SO2R6h、-C(=O)OR6h、-C(=O)NR6hR6i、-C(=NR6h)NR6iR6j、-N(R6h)C(=O)R6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-N(R6h)C(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)NR6iR6j、-N(R6h)S(O)2NR6iR6h、-NR6hSO2R6i、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,R6h、R6i和R6j獨立地為氫、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基,所述烷基、所述烯基、所述炔基、所述環烷基、所述環烯基、所述環炔基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、羥基、硝基、-NH2、烷基胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)或氰基的取代基取代。
X的定義
在一些實施例中,X為N。在一些實施例中,X為CR7,其中R7為如化學式(I)所定義。在一些實施例中,X為CH。
L
1
的定義
在一些實施例中,m為1至5中的數字、或1至3中的數字或數字1。
在一些實施例中,L1為-CRaRb-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-C(O)-,其中Ra和Rb在每次出現時獨立地為之氫、-C1-8烷基或-ORc,其中Rc為氫或-C1-4烷基。在其他實施例中,L1為-CRaRb-,其中Ra和Rb在每次出現時獨立地為氫、-C1-8烷基(較佳的是-C1-4烷基,更佳的是甲基)或-OH。在一些實施例中,L1為-CH2-、-CH(OH)-或-CH(CH3)-。在其他實施例中,L1為-CH2-。
R
1
的定義
在一些實施例中,R1為-OR1a或-NR1aR1b,其中R1a和R1b為如化學式(I)所定義。
在一些實施例中,R1為-OR1a或-NR1aR1b;其中R1a、R1b獨立地為氫、-C1-8烷基或-C2-8烯基,所述-C1-8烷基中的每一個視需要由一個或兩個或三個選自由視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、CH3-(OCH2CH2)n-(其中n為3至10、較佳的是4至8、更佳的是5至7中的數字)或-OR1f的取代基取代;其中R1e為鹵素或視需要由鹵素取代的-C1-6烷基;其中R1f為-C1-8烷基、芳基或雜芳基,其各自視需要由-C1-4烷基或鹵素取代。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為氫。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為視需要一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R1e取代的-C1-8烷基、視需要由R1e取代的
環烷基、視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、視需要由R1e取代的雜芳基、CH3-(OCH2CH2)n-(其中n為3至10中的數字)或-OR1f的取代基取代的-C1-8烷基,其中R1e和R1f為如化學式(I)所定義。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為未經取代的C1-8烷基。在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為直鏈的。在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為支鏈烷基。在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為支鏈烷基、較佳的是-C4-8烷基(其中所述支鏈取代基相對於氧原子位於α位置),包括但不限於丁烷-2-基(butan-2-yl)、戊烷-2-基(pentan-2-yl)、戊烷-3-基(pentan-3-yl)、庚烷-2-基(heptan-2-yl)、庚烷-3-基(heptan-3-yl、庚烷-4-基(heptan-4-yl)、辛烷-2-基(octan-2-yl)、辛烷-3-基(octan-3-yl)、辛烷-4-基(octan-4-yl)或辛烷-5-基(octan-5-yl)。在一些實施例中,R1為甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、丙氧基(propoxy)、丁氧基(butoxy)、戊氧基(pentoxy)、己氧基(hexoxy)、庚氧基(heptoxy)或辛氧基(octoxy)。在一些實施例中,R1較佳的是丙氧基、異丙氧基(isopropoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、異丁氧基(isobutoxy)、丁烷-2-基氧基(二級丁氧基)(butan-2-yloxy(sec-butoxy))、戊烷-2-基氧基(pentan-2-yloxy)、戊烷-3-基氧基(pentan-3-yloxy)、2-甲基丁氧基(2-methylbutoxy)、庚烷-2-基氧基(heptan-2-yloxy)、庚烷-3-基氧基(heptan-3-yloxy)、庚烷-4-基氧基(heptan-4-yloxy)、辛烷-2-基氧基(octan-2-yloxy)、辛烷-3-基氧基(octan-3-yloxy)、辛烷-4-基氧基(octan-4-yloxy)或辛烷-5-基氧基(octan-5-yloxy)。在一些實施例中,R1為正丁氧基、
丁烷-2-基氧基(二級丁氧基)、戊烷-2-基氧基、戊烷-3-基氧基、庚烷-2-基氧基、庚烷-3-基氧基、庚烷-4-基氧基、辛烷-2-基氧基、辛烷-3-基氧基、辛烷-4-基氧基或辛烷-5-基氧基。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基、較佳的是-C4-5烷基,所述烷基由1個至3個鹵素(例如氟)取代。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基,較佳的是-C1-3烷基,所述烷基由以下取代:視需要由R1e取代的環烷基、視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、或視需要由R1e取代的雜芳基,其中R1e為如化學式(I)所定義。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基、較佳的是-C1-3烷基,所述烷基由雜芳基(例如5員至6員雜芳基,其包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子可作為環成員)取代,所述雜芳基視需要由-C1-6烷基、較佳的是-C1-4烷基、更佳的是甲基取代。在一些實施例中,雜芳基為吡啶基(pyridinyl)或咪唑基(imidazoly)或異噁唑基(isoxazolyl)。在一些實施例中,R1為吡啶-3-基甲氧基(pyridin-3-ylmethoxy)、2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基(2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy)或(5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基、較佳的是-C1-3烷基,所述烷基由芳基(例如苯基)取代。在一些實施例中,R1為2-苯乙氧基(2-phenethoxy)或3-苯基丙氧基(3-phenylpropoxy)。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基、較佳的是-C1-3烷基,所述烷基由-OR1f取代,其中R1f為-C1-8烷基或芳基(例如苯基)。在一些實施例中,R1為2-甲氧基乙氧基(2-methoxyethoxy)或2-苯氧基乙氧基(2-phenoxyethoxy)。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C1-8烷基、較佳的是-C1-3烷基,所述烷基由CH3-(OCH2CH2)n-取代,其中n為3至10中的數字,較佳的是3或4或5。在一些實施例中,R1為2,5,8,11-四氧雜三癸-13-基氧基(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yloxy)。
在一些實施例中,R1為-OR1a,其中R1a為-C2-8烯基;較佳的是-C2-6烯基;最佳的是-C4-6烯基。在實例中,R1為丁-3-烯基氧基(but-3-enyloxy)。
在一些實施例中,R1為-NR1aR1b,其中R1a和R1b各自為氫,或-C1-8烷基、較佳的是-C1-6烷基,所述烷基視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R1e取代的-C1-8烷基、視需要由R1e取代的環烷基、視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、或視需要由R1e取代的雜芳基的取代基取代,其中R1e為-C1-6烷基、例如甲基。
在一些實施例中,R1為-NR1aR1b,其中R1a為氫,且R1b為直鏈或支鏈-C1-8烷基。在一些實施例中,R1為-NR1aR1b,其中R1a為氫,R1b為支鏈烷基、較佳的是-C4-8烷基(其中所述支鏈取代基相對於氧原子位於α位置),包括但不限於丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基、或辛烷-5-基。
在一些實施例中,R1為丁基胺基(butylamino)、正丁基-N-甲基胺基(N-butyl-N-methylamino)或異戊基胺基(isopentylamino)。
在一些實施例中,R1經視需要部分或完全氘化(deuterated),即,R1的定義中的一個或多個碳鍵合的氫由一個或多個氘(deuterium)替換。
R
2
和R
3
的定義
在一些實施例中,R2和R3在每次出現時獨立地為氫或C1-8烷基,較佳的是C1-6烷基。在一些實施例中,R2和R3均為氫。
R
4
的定義
在一些實施例中,R4為氫。
R
5
的定義
在一些實施例中,R5為鹵素、羥基、C1-8烷基、鹵代C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵代C1-8烷氧基、或-C(=O)OR5a,其中R5a為氫、C1-8烷基、或鹵代C1-8烷基;且p為0、1、或2中的數字。
在一些實施例中,R5為鹵素、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、C1-3烷氧基、或鹵代C1-8烷氧基。在一些實施例中,R5為甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲氧基(trifluoromethoxy)或三氟甲基(trifluoromethyl)。在一些實施例中,R5為甲基。
在一些實施例中,p為數字1。
在一些實施例中,R5和L2-R6位於環A的鄰位。
環A的定義
在一些實施例中,環A為苯基。
在一些實施例中,環A為5員至8員,較佳的是包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員的5員至6員雜芳基,較佳的是包括一個或兩個氮原子作為環成員的5員至6員雜芳基。在一些實施例中,環A為吡啶基,例如吡啶-2-基(pyridin-2-yl)、吡啶-3-基(pyridin-3-yl)、吡啶-4-基(pyridin-4-yl)、吡啶-5-基(pyridin-5-yl)或吡啶-6-基(pyridin-6-yl)、較佳的是吡啶-2-基或吡啶-3-基。在一些實施例中,環A為吡唑基(pyrazolyl),即1H-吡唑-4-基(1H-pyrazol-4-yl)。
在一些實施例中,環A為1,2,3,4-四氫異喹啉基(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl),例如1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)或1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)。
L
2
-R
6
的定義
在一些實施例中,L2為直接鍵、-(CH2)t-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-或-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基,其中t為1至8、較佳的是1至5、更佳的是1或2或3中的數字;且Rd為-C1-6烷基。
在一些實施例中,L2為直接鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基,較佳的是-C1-4烷基,更甲基。
在一些實施例中,R6為-NR6aR6b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,所述-C1-8烷基、所述-C2-8烯
基、所述-C2-8炔基、所述-環烷基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代;R6a和R6b獨立地為氫或-C1-8烷基;R6c獨立地為氫、鹵素、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)NR6dR6e或-C1-8烷基,所述-C1-8烷基獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6d和R6e獨立地為氫、-C1-8烷基、-C2-8烯基、雜環基或芳基,所述-C1-8烷基、所述-C2-8烯基、所述雜環基或所述芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6g在每次出現時獨立地為之氫、鹵素、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-C1-8烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中R6h和R6i獨立地為氫或-C1-8烷基。
L
2
-R
6
的定義,其中L
2
為-(CR
f
R
g
)
t
-且R
6
為雜環基
在一些實施例中,L2為-(CRfRg)t-(其中t、Rf和Rg為如化學式(I)所定義的),較佳的是-CH2-或-CH2CH2-,且R6為視需要由一個或兩個取代基R6c取代的雜環基,其中R6c為如化學式(I)所定義。
在一些實施例中,所述雜環基(如R6)為單環(monocyclic)。在一些實施例中,雜環基為雙環(bicyclic)。在一些實施例中,雜環基為飽和的(saturated)。在一些實施例中,雜環基為5員至8員飽和單環,其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實施例中,雜環基為5員、6員、7員或8員飽和單環,其包括一個或兩個或三個氮雜原子作為環成員。
在一些實施例中,所述雜環基(如R6)為吡咯啶基(pyrrolidinyl)(例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基)、哌啶基(piperidinyl)(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基)、三唑基(triazolyl)(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)、氮雜環庚烷基(azepanyl)(例如氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基)、哌基(piperazinyl)(例如哌-1-基、哌-2-基、哌-3-基)或啉基(morpholino)。在一些實施例中,雜環基為雙環,其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實例中,雜環基為(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。在上述實施例中,所述雜環基(如R6)進一步地視需要由一個或兩個取代基R6c取代。在一些實施例中,R6c為-NR6dR6e、-COR6d、-OR6d或視需要由羥基取代的-C1-8烷基,其中R6d和R6e獨立地為氫或-C1-8烷基(較佳的是-C1-3烷基)或苯基,其中所述烷基視需要由NH2-、烷基胺基(alkylamino)或二烷基胺基(dialkylamino)取代。在一些實施例中,R6c為胺基、二甲基胺基(dimethylamino)、2-(二甲基胺基)乙醯基(2-(dimethylamino)acetyl)、甲基、3-羥基丙基(3-hydroxypropyl)或苯氧基(phenoxy)。在一些實施例中,L2為-CH2-或-CH2CH2-。在一些實施例中,R6為吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)、啉基(morpholino)、哌啶-1-基(piperidin-1-yl)、4-甲基哌-1-基(4-methylpiperazin-1-yl)、哌-1-基(piperazin-1-yl)、哌啶-4-基(piperidin-4-yl)、4-
(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌-1-基(4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperazin-1-yl)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)、4-胺基哌啶-1-基(4-aminopiperidin-1-yl)、3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)、4-苯氧基哌啶-1-基(4-phenoxypiperidin-1-yl)、1H-1,2,4-三唑-1-基(1H-1,2,4-triazol-1-yl)、4-(3-羥基丙基)哌-1-基(4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)、或哌啶-3-基(piperidin-3-yl)。
在一些實施例中,L2-R6為吡咯啶-1-基甲基(pyrrolidin-1-ylmethyl)、啉基甲基(morpholinomethyl)、哌啶-1-基甲基(piperidin-1-ylmethy)l、(4-甲基哌-1-基)甲基((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)、哌-1-基甲基(piperazin-1-ylmethyl、哌啶-4-基甲基(piperidin-4-ylmethyl)、(4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌-1-基)甲基((4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperazin-1-yl)methyl)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基甲基((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-ylmethyl)、2-(吡咯啶-1-基)乙基(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)、(4-胺基哌啶-1-基)甲基((4-aminopiperidin-1-yl)methyl)、(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)、(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基((4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl)、(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)、(4-(3-羥基丙基)哌-1-基)甲基
((4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl)methyl)或哌啶-3-基甲基(piperidin-3-ylmethyl)。
L
2
-R
6
的定義,其中L
2
為-(CR
f
R
g
)
t
-且R
6
為-NR
6a
R
6b
在一些實施例中,L2為-(CRfRg)t-(其中t、Rf和Rg為如化學式(I)所定義的),較佳的是-CH2-或-CH2CH2-且R6為-NR6aR6b,其中R6a和R6b為如化學式(I)所定義。在一些實施例中,L2為-(CH2)t-(其中t為1至8、較佳的是1至5、更佳的是1或2或3中的數字),較佳的是-CH2-或-CH2CH2-,且R6為-NR6aR6b,其中R6a和R6b獨立地為氫或C1-8烷基,較佳的是C1-6烷基。在一些實施例中,L2-R6為胺基甲基(aminomethyl)。
L
2
-R
6
的定義,其中L
2
為直接鍵且R
6
為烷基、烯基或炔基
在一些實施例中,L2為直接鍵且R6為-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基。
L
2
-R
6
的定義,其中L
2
為-O-或-NR
d
-且R
6
為烷基、烯基、炔基、雜環基、芳基或雜芳基
在一些實施例中,L2為-O-且R6為-C1-8烷基或雜環基,所述-C1-8烷基和雜環基視需要由一個或兩個R6c取代。在一些實施例中,R6c為-C1-8烷基、-NR6dR6e和-COR6d,其中R6d和R6e獨立地為視需要由NH2-、烷基胺基或二烷基胺基取代的-C1-8烷基(較佳的是-C1-3烷基)。在一些實施例中,L2-R6為3-(甲基胺基)丙氧基(3-(methylamino)propoxy)、3-(二甲基胺基)丙氧基(3-(dimethylamino)propoxy)、3-(二乙基胺基)丙氧基(3-
(diethylamino)propoxy)、2-胺基乙氧基(2-aminoethoxy)、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)、甲氧基(methoxy)、2-(甲基胺基)乙氧基(2-(methylamino)ethoxy)、2-(N-甲基乙醯胺基)乙氧基(2-(N-methylacetamido)ethoxy)、3-(哌啶-1-基)丙氧基(3-(piperidin-1-yl)propoxy)、3-啉基丙氧基(3-morpholinopropoxy)、3-(吡咯啶-1-基)丙氧基(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)、3-胺基丙氧基(3-aminopropoxy)、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基氧基((1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)、哌啶-4-基氧基(piperidin-4-yloxy)、(1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基氧基((1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yloxy)、1-乙基吡咯啶-3-基氧基(1-ethylpyrrolidin-3-yloxy)或吡咯啶-3-基氧基(pyrrolidin-3-yloxy)。
在一些實施例中,L2為-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基,且R6為-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基,其中的每一個視需要由一個或兩個R6c取代。在一些實施例中,R6c為-C1-8烷基或-NR6dR6e,其中R6d和R6e獨立地為-C1-8烷基(較佳的是-C1-3烷基)。在一些實施例中,L2-R6為(2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)。
L
2
-R
6
的定義,其中L
2
為直接鍵且R
6
為環烷基、雜環基、芳基或雜芳基
在一些實施例中,L2為直接鍵且R6為環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基,其中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代。
在一些實施例中,L2為直接鍵且R6為雜環基,所述雜環基視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代。
如R6,在一些實施例中,所述雜環基為單環;在一些實施例中,雜環基為稠合雙環雜環基(fused bicyclic heterocycly);且在一些實施例中,雜環基為螺雙環雜環基(spiro bicyclic heterocyclyl)。
在一些實施例中,雜環基為飽和的。在一些實施例中,雜環基為4員、5員、6員、7員或8員飽和單環,其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實施例中,雜環基為5員、6員、7員或8員飽和單環,其包括一個或兩個或三個氮雜原子作為環成員。在一些實施例中,雜環基為5員或6員飽和單環,其包括一個或兩個氮雜原子作為環成員。在一些實施例中,所述雜環基為吡咯啶基(例如吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基,)、三唑基(例如1H-1,2,4-三唑-1-基)、氮雜環庚烷基(例如氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基)、二氮雜環庚烷基(diazepanyl)(例如1,4-二氮雜環庚烷-1-基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基、1,4-二氮雜環庚烷-3-基、1,4-二氮雜環庚烷-4-基)、哌基(例如哌-1-基、哌-2-基、哌-3-基)或啉基。
在一些實施例中,雜環基為雙環,其包括一個、二個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員。在一些實例中,雜環基為2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基(2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。
在一些實施例中,所述雜環基為6員至14員、且更佳的是7員至10員螺雙環雜環基。在一些實施例中,雜環基為包括一個或兩個氮原子作為環成員的螺庚基(spiroheptanyl)、螺癸烷基(spriodecanyl)或螺壬基(spirononanyl)。在一些實施例中,雜環基為8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基(8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基(2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基(2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基(2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)。
在上述實施例中,所述雜環基(如R6)進一步地視需要由一個或兩個取代基R6c取代。
在一些實施例中,R6c為-COR6d,其中R6d為視需要由一個或兩個取代基R6g取代的-C1-8烷基,其中R6g為-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8烷基、芳基或雜芳基,其中R6h和R6i為如化學式(I)所定義。在一些實施例中,R6c為-COR6d,其中R6d為視需要由一個或兩個取代基R6g取代的-C1-8烷基(較佳的是C1-6烷基、更佳的是C1-4烷基),其中R6g為-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)R6i、-C1-8烷基、芳基或雜芳
基,其中R6h和R6i各自獨立地為氫或-C1-8烷基(較佳的是C1-6烷基、更佳的是C1-4烷基)。
在一些實施例中,R6c為-COR6d,其中R6d為-C2-8烯基。
在一些實施例中,R6c為-COR6d,其中R6d為雜環基。
在一些實施例中,R6c為乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基(aminoacetyl)、2-(甲基胺基)乙醯基(2-(methylamino)acetyl)、3-(二甲基胺基)丙醯基(3-(dimethylamino)propanoyl)、4-(二甲基胺基)丁醯基(4-(dimethylamino)butanoyl)、5-(二甲基胺基)戊醯基(5-(dimethylamino)pentanoyl)、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基((2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl)、2-(甲基胺基)乙醯基、2-胺基-4-甲基戊醯基(2-amino-4-methylpentanoyl)、2-胺基-3-甲基丁醯基(2-amino-3-methylbutanoyl)、2-(二甲基胺基)乙醯基、苯基丙醯基(phenylpropanoyl)、2-(哌-1-基)乙醯基(2-(piperazin-1-yl)acetyl)、丙烯醯基(acryloyl)、哌-2-羰基(piperazine-2-carbonyl)、哌啶-4-羰基(piperidine-4-carbonyl)、吡咯啶-2-羰基(pyrrolidine-2-carbonyl)或2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基(2-(N-methylacetamido)acetyl)。
在一些實施例中,R6c為-C1-8烷氧基、較佳的是-C1-6烷氧基,例如甲氧基。
在一些實施例中,R6c為-C1-8烷基,較佳的是-C1-6烷基,其視需要由一個或兩個取代基R6g取代,其中R6g為-OR6h、-NR6hR6i、雜環
基、芳基,其中R6h和R6i為如化學式(I)所定義。在一些方面,R6c為視需要由一個取代基R6g取代的-C1-8烷基、較佳的是-C1-6烷基,其中R6g為-OR6h、-NR6hR6i、雜環基(例如啉基)、芳基(例如苯基),其中R6h和R6i為-C1-4烷基、較佳的是甲基。在一些實施例中,R6c為甲基、乙基、異丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、(甲基胺基)甲基、2-(二甲基胺基)乙基、(二甲基胺基)甲基、2-胺基乙基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、啉基甲基或苯乙基。
在一些實施例中,R6c為視需要由一個取代基R6g取代的雜環基。在一些實施例中,R6c為視需要由一個取代基R6g取代的雜環基,所述取代基為雜環基。在一些實施例中,R6c為4-啉基哌啶-1-基(4-morpholinopiperidin-1-yl)。
在一些實施例中,R6c為-C(=O)NR6dR6e,其中R6d和R6e獨立地為氫、-C1-8烷基(較佳的是-C1-3烷基)或芳基,所述-C1-8烷基或芳基獨立地且視需要由鹵素或-C1-4烷基取代。在一些實施例中,R6c為-C(=O)NR6dR6e,其中R6d和R6e獨立地為氫和-C1-4烷基。在一些實施例中,R6c為-C(=O)NR6dR6e,其中R6d和R6e獨立地為氫和芳基視需要取代的鹵素。在一些實施例中,R6c為二甲基胺基甲醯基(dimethylcarbamoyl)、異丙基胺基甲醯基(isopropylcarbamoyl)或2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基(2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl)。
在一些實施例中,R6c為-NR6dR6e(其中R6d和R6e獨立地為氫)或-C1-8烷基(較佳的是-C1-6烷基、更佳的是-C1-3烷基、最佳的是甲基)。在一些實施例中,R6c為二甲基胺基或胺基。
在一些實施例中,R6c為-SO2R6d,其中R6d為-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、環烷基、環烯基、環炔基、雜環基、芳基或雜芳基。在一些實施例中,R6c為-SO2R6d,其中R6d為-C1-8烷基(較佳的是-C1-6烷基)。在一些實施例中,R6c為丙基磺醯基(propylsulfonyl)。
在一些實施例中,L2為直接鍵,R6為吡咯啶基,所述吡咯啶基視需要由一個或兩個或三個選自由甲基、(二甲基胺基)甲基或二甲基胺基的取代基取代。在一些實施例中,L2-R6為1-甲基吡咯啶-3-基(1-methylpyrrolidin-3-yl)、吡咯啶-1-基(pyrrolidin-1-yl)、3-((二甲基胺基)甲基)吡咯啶-1-基(3-((dimethylamino)methyl)pyrrolidin-1-yl)或3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)。
在一些實施例中,L2為直接鍵,R6為哌基,該哌基視需要由一個或兩個或三個選自由丙烯醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、胺基乙醯基、2-(甲基胺基)乙醯基、3-(二甲基胺基)丙醯基(3-(dimethylamino)propanoyl)、2-(哌-1-基)乙醯基、哌-2-羰基、4-(二甲基胺基)丁醯基、5-(二甲基胺基)戊醯基、甲基、哌啶-4-羰基、乙醯基、2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基、異丙基胺基甲醯基、2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基、(2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基、2-甲氧基乙基、2-(甲基胺基)乙醯基、乙基、異丁基、吡咯啶-2-羰基、2-胺基-4-甲基戊醯基、2-胺基-3-甲基丁醯基、2-(二甲基胺基)乙醯基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基、胺基、苯基丙醯基、丙基磺醯基或2-胺基乙基的取代基取代。在一些實施例中,L2-R6為哌-1-基、4-丙烯醯基哌-1-基(4-acryloylpiperazin-1-yl)、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌-1-基、
(4-胺基乙醯基)哌-1-基((4-aminoacetyl)piperazin-1-yl)、哌-1-基、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌-1-基)(4-(2-(methylamino)acetyl)piperazin-1-yl))、4-(3-(二甲基胺基)丙醯基)哌-1-基(4-(3-(dimethylamino)propanoyl)piperazin-1-yl)、4-(2-(哌-1-基)乙醯基)哌-1-基(4-(2-(piperazin-1-yl)acetyl)piperazin-1-yl)、4-(哌-2-羰基)哌-1-基(4-(piperazine-2-carbonyl)piperazin-1-yl)、4-丙烯醯基哌-1-基(4-acryloylpiperazin-1-yl)、4-(4-(二甲基胺基)丁醯基)哌-1-基(4-(4-(dimethylamino)butanoyl)piperazin-1-yl)、4-(5-(二甲基胺基)戊醯基)哌-1-基(4-(5-(dimethylamino)pentanoyl)piperazin-1-yl)、3,5-二甲基哌-1-基(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)、4-(哌啶-4-羰基)哌-1-基(4-(piperidine-4-carbonyl)piperazin-1-yl,4-acetylpiperazin-1-yl)、4-乙醯基哌-1-基(4-acetylpiperazin-1-yl)、4-(2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯基)哌-1-基(4-(2-(N-methylacetamido)acetyl)piperazin-1-yl)、4-(異丙基胺基甲醯基)哌-1-基(4-(isopropylcarbamoyl)piperazin-1-yl)、4-(2,4,5-三氟苯基胺基甲醯基)哌-1-基(4-(2,4,5-trifluorophenylcarbamoyl)piperazin-1-yl)、4-(3,5-二甲基哌-1-基(4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)、4-((2S,3S)-2-胺基-3-甲基戊醯基)哌-1-基(4-((2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl)piperazin-1-yl)、4-(2-甲氧基乙基)哌-1-基(4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl)、4-(2-(甲基胺基)乙醯基)哌-1-基(4-(2-(methylamino)acetyl)piperazin-1-yl)、4-乙基哌-1-基(4-
ethylpiperazin-1-yl)、4-異丁基哌-1-基(4-isobutylpiperazin-1-yl)、4-(吡咯啶-2-羰基)哌-1-基(4-(pyrrolidine-2-carbonyl)piperazin-1-yl)、4-(2-胺基-4-甲基戊醯基)哌-1-基(4-(2-amino-4-methylpentanoyl)piperazin-1-yl)、4-(2-胺基-3-甲基丁醯基)哌-1-基(4-(2-amino-3-methylbutanoyl)piperazin-1-yl)、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌-1-基(4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperazin-1-yl)、(S)-2-甲基哌-1-基((S)-2-methylpiperazin-1-yl)、(R)-2-甲基哌-1-基((R)-2-methylpiperazin-1-yl)、4-(2-(甲基胺基)乙基)哌-1-基(4-(2-(methylamino)ethyl)piperazin-1-yl)、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌-1-基(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperazin-1-yl)、4-(2-胺基-3-苯基丙醯基)哌-1-基(4-(2-amino-3-phenylpropanoyl)piperazin-1-yl)、4-(丙基磺醯基)哌-1-基(4-(propylsulfonyl)piperazin-1-yl)、4-(2-胺基乙基)哌-1-基(4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl)或3-甲基哌-1-基(3-methylpiperazin-1-yl)。
在一些實施例中,L2為直接鍵,R6為哌啶基,該哌啶基視需要由一個或兩個或三個選自由2-(二甲基胺基)乙醯基、甲氧基、甲氧基甲基、(甲基胺基)甲基、4-啉基哌啶-1-基、啉基甲基、2-(二甲基胺基)乙基、苯乙基、(二甲基胺基)甲基、胺基、二甲基胺基或二甲基胺基甲醯基的取代基取代。在一些實施例中,L2-R6為哌啶-4-基、4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌啶-1-基(4-(2-(dimethylamino)acetyl)piperidin-1-yl)、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基(4-methoxypiperidin-1-yl)、
4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基(4-(methoxymethyl)piperidin-1-yl)、4-((甲基胺基)甲基)哌啶-1-基(4-((methylamino)methyl)piperidin-1-yl)、(4-啉基哌啶-1-基)吡啶-3-基((4-morpholinopiperidin-1-yl)pyridin-3-yl)、4-(啉基甲基)哌啶-1-基(4-(morpholinomethyl)piperidin-1-yl)、4-(2-(二甲基胺基)乙基)哌啶-1-基(4-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-1-yl、1-苯乙基哌啶-4-基(1-phenethylpiperidin-4-yl)、4-((二甲基胺基)甲基)哌啶-1-基4-((dimethylamino)methyl)piperidin-1-yl)、4-胺基哌啶-1-基(4-aminopiperidin-1-yl)、4-(二甲基胺基)哌啶-1-基(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)或4-(二甲基胺基甲醯基)哌啶-1-基(4-(dimethylcarbamoyl)piperidin-1-yl)。
在一些實施例中,L2-R6為氮雜環庚烷-1-基(azepan-1-yl)或1,4-二氮雜環庚烷-1-基(1,4-diazepan-1-yl)。
在一些實施例中,L2-R6為八氫-2H-異吲哚-2-基(octahydro-2H-isoindol-2-yl)。
在一些實施例中,L2-R6為8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-基、(1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)。
在一些實施例中,環A為苯基,且L1和L2-R6位於所述苯基環的對位,且所述苯基環進一步地視需要由一個R5取代,其中L1、L2、
R5和R6為如以上每個實施例中所定義。在一些實施例中,環A為吡啶基,且L1和L2-R6位於所述吡啶基環的對位,且所述吡啶基環進一步地視需要由一個R5取代,其中L1、L2、R5和R6為如以上每個實施例中所定義。
在第三方面,本文揭露的是一種藥物組成物,所述藥物組成物包括本文揭露之化合物(包括具有化學式(I)化合物或本文示例之具體化合物),或其藥學上可接受的鹽,和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在第四方面,本文揭露的是一種調節TLR7之方法,所述方法包括向個體投予本文揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽,包括具有化學式(I)化合物或本文示例之具體化合物。
在第五方面,本文揭露的是一種治療患者的疾病或是病症之方法,所述方法包括向所述患者投予治療有效量的本文揭露之化合物或其藥學上可接受的鹽以作為TLR7致效劑,其中所述本文揭露之化合物,包括具有化學式(I)化合物或本文示例之具體化合物。在一些實施例中,所述疾病或所述病症與TLR(例如TLR-7)的調節(例如激動TLR-7(agonizing TLR-7))相關。在一些實施例中,該疾病或障礙包括由病毒引起的病毒感染,該病毒選自以下群組,包括登革病毒(dengue virus)、黃熱病毒(yellow fever virus)、西尼羅病毒(West Nile virus)、日本腦炎病毒(Japanese encephalitis virus)、蜱媒腦炎病毒(tick-borne encephalitis virus)、昆津病毒(Kunjin virus)、澳州馬勒谷腦炎(Murray Valley encephalitis)病毒、聖路易斯腦炎病毒(Murray Valley encephalitis virus)、鄂木斯克出血熱病毒(Omsk hemorrhagic fever virus)、牛病毒性腹瀉病毒(bovine viral diarrhea virus)、茲卡病毒(Zika virus)和C型肝炎(Hepatitis C)。在一些實施例中,所述疾病或所述病症包括黑色素瘤(melanoma)、非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、骨髓瘤(myeloma)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、氣喘(asthma)、慢性阻塞肺疾病(COPD)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)、肝纖維化(hepatic fibrosi)、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、呼吸道融合病毒(RSV)、嚴重急性呼吸
道症候群(SARS)、人類免疫缺陷病毒(HIV)或流行性感冒(influenza)。較佳的是,所述疾病或所述病症為癌症。
以下術語在整份說明書中具有指示的含義:
如本文所使用,包括所附申請專利範圍,例如「一個」、「一種」和「所述」的單數形式,包括其相應的複數指代,除非上下文另外明確說明。
除非上下文另外明確說明,否則術語「或」意指術語「和/或」,且可與術語「和/或」互換使用。
本文中的術語「烷基」是指選自由包括從1至18(例如從1至12,進一步地例如從1至10,更進一步地例如從1至8、或從1至6、或從1至4)個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基團的烴基團。包括從1至6個碳原子的烷基基團(即C1-6烷基)的實例,包括但不限於:甲基、乙基、1-丙基或正丙基(「n-Pr」)、2-丙基或異丙基(「i-Pr」)、1-丁基或正丁基(「n-Bu」)、2-甲基-1-丙基或異丁基(「i-Bu」)、1-甲基丙基或二級丁基(「s-Bu」)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(「t-Bu」)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲
基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基團。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」是指透過氧原子附接至母分子部分的如先前所定義的烷基基團。
術語「胺基」是指-NH2。術語「烷基胺基」是指-NH(烷基)。術語「二烷基胺基」是指-N(烷基)2。本文中的術語「鹵素」是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、和碘(I)。
本文中的術語「鹵代烷基」是指其中一個或多個氫由一個或多個鹵素原子(例如氟、氯、溴和碘)替換的烷基。鹵代烷基的實例包括鹵代C1-8烷基、鹵代C1-6烷基或鹵代C1-4烷基,但不限於-CF3、-CH2Cl、-CH2 CF3、-CCl2、CF3等。
本文中的術語「烯基」是指選自由包括至少一個C=C雙鍵和從2至18(例如從2至8,進一步地例如從2至6)個碳原子的直鏈和支鏈烴基團之烴基團。烯基基團(例如C2-6烯基)的實例包括但不限於:乙烯基或乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁烷-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基,和己-1,3-二烯基基團。
本文中的術語「炔基」是指選自由包括至少一個C≡C三鍵和從2至18(例如從2至8,進一步地例如2至6)個碳原子的直鏈和支鏈烴基團之烴基團。炔基基團(例如C2-6炔基)的實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、和3-丁炔基基團。
本文中的術語「烷基氧基」或「烷氧基」是指透過氧原子附接至母分子部分的如上文所定義之烷基基團。烷基氧基(例如C1-6烷基氧基或C1-4烷基氧基)的實例包括但不限於:甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
術語「烷氧基-烷基-」是指由如上所定義的烷氧基進一步地取代的如上所定義之烷基。烷氧基-烷基-(例如C1-8烷氧基-C1-8烷基-或C1-6烷氧基-C1-6烷基-)的實例包括但不限於:甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基甲基、或丙氧基甲基等。
術語「環烷基」是指選自由包括單環和多環(例如雙環和三環)基團(包括稠合的、橋聯的或螺的環烷基)的飽和環烴基團之烴基團。
例如,環烷基基團可以包括從3至12個,例如從3至10個,進一步地例如3至8個,進一步地例如3至6個、3至5個或3至4個碳原子。甚至進一步地例如,環烷基基團可以選自由包括從3至12個,例如從3至10個,進一步地例如3至8個、3至6個碳原子的單環基團。單環環烷基基團的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、和環十二烷基基團。尤其是,飽和單環環烷基基團(例如C3-8環烷基)的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、和環辛基基團。在較佳的實施例中,環烷基是包括3至6個碳原子的單環(縮寫為C3-6環烷基),包括但不限於:環丙基、環丁基、環
戊基、和環己基。雙環環烷基基團的實例包括具有從7至12個環原子、具有稠合雙環排列(選自由[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統)或具有橋聯的雙環排列(選自由雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、和雙環[3.2.2]壬烷)的基團。雙環環烷基基團的另外實例包括具有雙環排列(選自由[5,6]和[6,6]環系統)的基團。
術語「環烯基」是指具有單環或多個環,且具有至少一個雙鍵和較佳的是從1至2個雙鍵、從3至10個碳原子的非芳族環烷基基團。在一個實施例中,環烯基是環戊烯基或環己烯基,較佳的是環己烯基。
術語「環炔基」是指具有單環或多個環,且具有至少一個三鍵、從5至10個碳原子的非芳族環烷基基團(non-aromatic cyclic alkyl groups)。
本文使用術語「氘化(deuterated)」來修飾化學結構或有機基團或有機自由基,其中一個或多個碳鍵合的氫由一個或多個氘取代,例如「氘化烷基」、「氘化環烷基」、「氘化雜環烷基」、「氘化-芳基」、「氘化啉基」等。例如,以上定義的術語「氘化烷基」是指如本文所定義之烷基,其中至少一個與碳鍵合的氫原子由氘替換。在氘化烷基基團中,至少一個碳原子與氘鍵合;且碳原子可能與多於一個氘鍵合;烷基中多於一個碳原子也可以與氘鍵合。
單獨或與其他術語組合使用的術語「芳基」為指選自由以下之基團:5員和6員碳環芳族環,例如苯基;
雙環系統(bicyclic ring systems),例如7員至12員雙環環系統,其中至少一個環為碳環和芳族,例如萘基(naphthyl)和二氫茚基(indanyl);以及三環環系統,例如10員至15員三環環系統,其中至少一個環為碳環和芳族,例如茀基(fluorenyl)。
術語「芳族烴環(aromatic hydrocarbon ring)」和「芳基」在本文的完整揭露中可互換使用。在一些實施例中,單環或雙環芳族烴環具有5至10個成環碳原子(即C5-10芳基)。單環或雙環芳族烴環的實例,包括但不限於苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些實施例中,芳族烴環為萘環(naphthalene ring)(萘-1-基或萘-2-基)或苯基環。在一些實施例中,芳族烴環為苯基環。
本文中的術語「雜芳基」為指選自由以下之基團:5員、6員或7員芳族單環,其包括選自由氮(N)、硫(S)、和氧(O)的至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、在一些實施例中從1至2個雜原子),其中剩餘的環原子為碳;7員至12員雙環,其包括選自由氮、氧或視需要氧化的硫之至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、或在其他實施例中1或2個雜原子)作為環成員,其中剩餘的環原子為碳,且其中至少一個環為芳族,且至少一個雜原子存在於芳族環中;以及11員至14員三環,其包括選自由氮、氧或視需要氧化的硫之至少一個雜原子(例如從1至4個、或在一些實施例中從1至3個、或在其他
實施例中1或2個雜原子)作為環成員,其中剩餘的環原子為碳,且其中至少一個環為芳族,且至少一個雜原子存在於芳族環中。
當雜芳基基團中的S和O原子之總數超過1時,那些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中,雜芳基基團中的S和O原子之總數不超過2。在一些實施例中,芳族雜環中的S和O原子之總數不超過1。當雜芳基基團含有一個以上的雜原子環成員時,所述雜原子可以相同或可以不同。雜芳基基團的環中之氮原子可由氧化作用以形成N-氧化物。
本文使用的術語「視需要氧化的硫」是指S、SO或SO2。
術語「芳族雜環(aromatic heterocyclic ring)」和「雜芳基」在本文的完整揭露中可互換使用。在一些實施例中,單環或雙環芳族雜環具有5、6、7、8、9或10個成環成員,其中1、2、3、或4個雜原子環成員獨立地選自由氮(N)、硫(S)、和氧(O),且剩餘的環成員為碳。在一些實施例中,單環或雙環芳族雜環為單環或雙環,其包括獨立地選自由氮(N)、硫(S)、和氧(O)的1或2個雜原子環成員。在一些實施例中,單環或雙環芳族雜環為5員至6員雜芳基環,其為單環且具有1或2個獨立地選自由氮(N)、硫(S)、和氧(O)的雜原子環成員。在一些實施例中,單環或雙環芳族雜環為8員至10員雜芳基環,其為雙環且具有1或2個獨立地選自由氮、硫和氧的雜原子環成員。
雜芳基基團、或單環或雙環芳族雜環的實例,包括但不限於:(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、或4-吡啶基)、啉基(cinnolinyl)、吡基(pyrazinyl)、2,4-嘧啶基(2,4-pyrimidinyl)、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶
基(imidazopyridinyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噁唑基、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)(例如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(thienyl)(例如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三基(triazinyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、呋喃基(furyl)或呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基(indolyl)、異吲哚基、二氫吲哚基(indolinyl)、二唑基(oxadiazolyl)(例如1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、或1,3,4-二唑基)、酞基(phthalazinyl)、吡基(pyrazinyl)、嗒基(pyridazinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、三唑基(triazolyl)(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、或1,3,4-三唑基)、喹啉基(quinolinyl)、異喹啉基、吡唑基(pyrazolyl)、吡咯并吡啶基(例如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并氧氮茂基(benzoxazolyl)(例如苯并[d]噁唑-6-基)、喋啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、1-氧雜-2,3-二唑基(1-oxa-2,3-diazolyl)、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基(furazanyl)(例如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并氧氮茂基、喹唑啉基、喹啉基、啶基、氟吡啶基、苯并噻唑基(benzothiazolyl)(例如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(indazolyl)(例如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環(heterocycle)」或「雜環的(heterocyclic)」為可互換,且是指非芳族雜環基基團(其包括含一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員,其中剩餘的環成員為碳),包括單環的、稠合的、橋聯的和螺的環,即含有單環雜環基、橋聯雜環基、螺雜環基和稠合雜環基團。
術語「單環雜環基」為指其中至少一個環成員選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子的單環基團。雜環可以是飽和或部分飽和。
示例性的單環4員至9員雜環基基團,包括但不限於:(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、咪唑啶酮-2-基、咪唑啶酮-4-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2,5-哌基、哌喃基、啉基、啉基、啉-2-基、啉-3-基、環氧乙烷基、氮丙環-1-基、氮丙環-2-基、氮雜環辛-1-基、氮雜環辛-2-基、氮雜環辛-3-基、氮雜環辛-4-基、氮雜環辛-5-基、硫雜環丙烷基(thiiranyl)、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-硫代環丁烷、1,3-硫代環丁烷、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫代啉基、氧硫雜環己烷基、哌基、高哌基(homopiperazinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧雜氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚烷基(thiazepanyl)和1,4-二氮雜環庚烷基、1,4-二噻基
(1,4-dithianyl)、1,4-氮雜噻基、氧氮呯基(oxazepinyl)、二氮呯基(diazepinyl)、硫氮呯基(thiazepinyl)、二氫噻吩基(dihydrothienyl)、二氫哌喃基(dihydropyranyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、1,4-二烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻基、二硫戊環基、吡唑啶基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、嘧啶酮基(pyrimidinonyl)或1,1-二側氧基-硫代啉基。
術語「螺雜環基(spiro heterocyclyl)」是指具有透過一個共用的碳原子(稱為螺原子)連接的環之5員至20員多環雜環基,其包括一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員,且剩餘的環成員為碳。螺雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但是沒有一個環具有完全共軛的(conjugated)π電子系統。較佳的是,螺雜環基是6員至14員,且更佳的是7員至12員。根據共用的螺原子數目,螺雜環基分為單螺雜環基、二-螺雜環基、或多螺雜環基,且較佳的是指單螺雜環基或二-螺雜環基,且更佳的是4員/4員、3員/5員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、或5員/6員單螺雜環基。
術語「稠合雜環基團(fused heterocyclic group)」是指5員至20員多環雜環基基團(其中系統中的每個環與另一個環共用相鄰的原子對(碳和碳原子、或碳和氮原子)),包括一個或多個選自由氮、氧或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員,且剩餘的環成員為碳。稠合雜環基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但是沒有一個
環具有完全共軛的π電子系統。較佳的是,稠合雜環基為6員至14員,且更佳的是7員至10員。根據成員環的數目,稠合雜環基分為雙環、三環、四環、或多環稠合雜環基,較佳的是指雙環或三環稠合雜環基,且更佳的是5員/5員、或5員/6員雙環稠合雜環基。稠合雜環的代表性實例包括但不限於以下基團:八氫環戊[c]吡咯(octahydrocyclopenta[c]pyrrole)(例如八氫環戊[c]吡咯-2-基(octahydrocyclopenta[c]pyrrol-2-yl))、八氫吡咯并[3,4-c]吡咯基(octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl)、八氫異吲哚基(octahydroisoindolyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)(例如異吲哚啉-2-基)、八氫-苯并[b][1,4]二(octahydro-benzo[b][1,4]dioxin)。
術語「橋聯雜環基(bridged heterocyclyl)」是指5員至14員多環雜環烷基基團(其中系統中的每兩個環共用兩個不連續的原子),包括一個或多個選自由氮、氧或視需要由氧化的硫之雜原子作為環成員,其中剩餘的環成員為碳。橋聯雜環基基團的一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵,但是沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳的是,橋聯雜環基為6員至14員、且更佳的是7至10員。根據成員環的數目,橋聯雜環基分為雙環、三環、四環或多環橋聯雜環基,且較佳的是指雙環、三環或四環橋聯雜環基,且更佳的是雙環或三環橋聯雜環基。橋聯雜環基的代表性實例包括但不限於以下基團:2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛基和2-氮雜雙環[3.3.2]癸基。
本文揭露之化合物可以含有不對稱中心,因此可以作為鏡像異構物存在。「鏡像異構物(enantiomers)」是指化合物的兩種立體異構物,其為彼此不可重疊的鏡像。當本文揭露之化合物具有兩個或更多個不對稱中心(asymmetric centers)時,其可以另外以非鏡像異構物(diastereomers)存在。鏡像異構物和非鏡像異構物屬於更廣泛的立體異構物(stereoisomers)類別。旨在包括所有可能的立體異構物,例如基本上純的、分離的鏡像異構物、其外消旋混合物(racemic mixtures),以及非鏡像異構物的混合物。旨在包括所有本文揭露之化合物和/或其藥學上可接受的鹽之立體異構物。除非另外具體說明,否則提及一種異構物適用於所有可能的異構物。每當未指定異構物的組成時,皆包括所有可能的異構物。
如本文所使用,術語「基本上純的(substantially pure)」是指目標立體異構物含有按重量計不超過35%,例如不超過30%、進一步地例如不超過25%、甚至進一步地例如不超過20%的任何一種或多種其他立體異構物。在一些實施例中,術語「基本上純的」意指目標立體異構物含有按重量計不超過10%、例如不超過5%、例如不超過1%的任何其他一種或多種立體異構物。
當本文揭露之化合物含有烯烴雙鍵時,除非另外說明,否則此類雙鍵旨在包括E和Z幾何異構物(geometric isomers)。
當本文揭露之化合物含有二取代(di-substituted)的環己基或環丁基時,在環己基或環丁基環上發現的取代基,可以採用順式和
反式形成。順式形成意指兩個取代基皆位於碳上2個取代基位置的上側,而反式表示其位於相對側。
將反應產物彼此和/或與起始材料分離可能是有利的。透過本領域的普通技術,將每個步驟或一系列步驟所需產物分離和/或純化(以下稱為分離)至所需均勻度。通常,此類分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析法。層析法可以涉及許多方法,包括:逆相和正相;尺寸排阻;離子交換;高、中、低壓液相層析方法和裝置;小規模分析;模擬移動床(「SMB」)和製備型薄層或厚層層析,以及小規模薄層和快速層析的技術。熟悉該項技術者將應用最有可能實現所需分離的技術。
「非鏡像異構物」是指具有兩個或更多個手性中心(chiral centers),但彼此不是鏡像之化合物之立體異構物。非鏡像混合物可以基於其物理化學差異,透過熟悉該項技術者熟知的方法(例如透過層析法和/或分步結晶)分成其單獨的非鏡像異構物。鏡像異構物可以如下分離:透過與適當的光學活性化合物(例如,手性助劑(chiral auxiliary),如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acid chlorid))反應,將鏡像異構物混合物轉變成非鏡像混合物,分離所述非鏡像異構物,並將單獨的非鏡像異構物轉變(例如,水解)成對應的純鏡像異構物也可使用手性HPLC管柱分離鏡像異構物。
單一立體異構物(例如基本上純的鏡像異構物(substantially pure enantiomer))可以透過使用如下方法分離外消旋混合物而獲得:使用光學活性分離劑形成非鏡像異構物(Eliel,E.和Wilen,S.
Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley & Sons,Inc.,1994;Lochmuller,C.H.等人「Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review.」J.Chromatogr.,113(3)(1975):第283-302頁)。本發明的手性化合物之外消旋混合物可以透過任何合適的方法分離和分開,所述方法包括:(1)與手性化合物形成離子型非鏡像異構物鹽,並透過分步結晶或其他方法分離;(2)與手性衍生試劑形成非鏡像異構物化合物,分離所述非鏡像異構物並轉化為純立體異構物;以及(3)直接在手性條件下分離基本上純的或富集之立體異構物。參見:Wainer,Irving W.編輯Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
術語「藥學上可接受的鹽」是指在合理的醫學判斷的範圍內,適用於與人和低等動物的組織接觸,而沒有不適當的毒性、刺激、過敏反應等,且與合理的益處/風險比相稱之鹽。藥學上可接受的鹽可以在本文揭露之化合物的最終分離和純化期間原位製備,或者透過使游離鹼基團與合適的有機酸反應而單獨製備,或透過使酸性基團與合適的鹼反應而單獨製備。
另外,如果以酸加成鹽(acid addition salt)而獲得本文揭露之化合物,則可以透過鹼化酸式鹽的溶液來獲得游離鹼。相反,如果產物為游離鹼,則可以按照由鹼化合物製備酸加成鹽的常規程序,透過將游離鹼溶解在合適的有機溶劑中,並用酸處理所述溶液,來生產加成鹽(例如藥學上可接受的加成鹽)。熟悉該項技術者將認定多種合成方法,而無需過度實驗來製備無毒、藥學上可接受的加成鹽。
如本文所定義,「其藥學上可接受的鹽」包括至少一種化學式(I)化合物的鹽,和化學式(I)化合物的立體異構物之鹽,例如鏡像異構物的鹽,和/或非鏡像異構物的鹽。
本文中的術語「投予(administration、administering)」和「治療(treating、treatment)」,當應用於動物、人、實驗受試者、細胞、組織、器官或生物性體液時,意指外源性藥物、治療、診斷的藥劑或組成物與動物、人、受試者、細胞、組織、器官或生物性體液接觸。細胞的處理涵蓋試劑與細胞的接觸,以及試劑與體液的接觸,其中體液與細胞接觸。術語「投予」和「治療」還意指例如透過試劑、診斷試劑、結合化合物或另一種細胞進行的細胞體外(in vitro)和離體(ex vivo)處理。本文中的術語「受試者」包括所有生物,較佳的是動物,更佳的是哺乳動物(例如,大鼠、小鼠、狗、貓、兔),最佳的是人。
術語「有效量」或「治療有效量」為指當投予於受試者以治療疾病、或是疾病或病症的至少一種臨床症狀時,足以影響這種疾病、障礙或症狀治療的活性成分(例如化合物)之量。「治療有效量」可以隨化合物、疾病、病症、和/或疾病或病症的症狀、疾病的嚴重程度、病症的嚴重程度、和/或疾病或病症的症狀嚴重程度、待治療受試者的年齡、和/或待治療受試者的體重而變化。在任何給定情況下的合適量對於熟悉該項技術者而言為顯而易見的,或者可以透過常規實驗確定。在一些實施例中,「治療有效量」為本文揭露的至少一種化合物和/或至少一種其立體異構物、和/或至少一種其藥學上可接受的鹽,如上文所定義,可有效治療受試者疾病或病症的量。在合併療法的情況下,
「治療有效量」是指用於有效治療疾病、病症或病症的合併物質之總量。
包括本文揭露之化合物的藥物組成物,可以透過口服、吸入、直腸、腸胃外或局部投予至有需要的受試者。對於口服投予,藥物組成物可以是常規固態配製物,例如錠劑、粉末、顆粒、膠囊等;液態配製物,例如水或油懸浮液;或其他液態配製物,例如糖漿、溶液、懸浮液等;對於腸胃外投予,藥物組成物可以是溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍乾粉等。較佳的是,藥物組成物的配製物選自由錠劑、包衣錠劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧劑或注射劑,更佳的是錠劑或膠囊。藥物組成物可以是具有精確劑量的單一劑量投予。另外,藥物組成物可以進一步地包括其他活性成分。
本文揭露的藥物組成物之所有配製物,可以透過藥物領域中的常規方法生產。例如,可以將活性成分與一種或多種賦形劑混合,然後製成所需配製物。「藥學上可接受的賦形劑」是指適合所需藥物配製物的常規藥物載體,例如:稀釋劑、運載體(例如水、各種有機溶劑等)、填充劑(例如澱粉、蔗糖等)、黏合劑(例如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone,PVP));潤濕劑,例如甘油;崩散劑,例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉;吸收增強劑,例如季銨化合物;表面活性劑,例如十六烷醇;吸收載體,例如高嶺土和皂土;潤滑劑,例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。另外,藥物組成物還包括其他藥學上可接受的賦形劑,例如分散劑、穩
定劑、增稠劑、錯合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳族化合物、甜味劑和染料。
術語「疾病」是指任何疾病、不適、病、症狀或適應症,且可以與術語「病症」或「病況」互換。
在整份說明書和隨附申請專利範圍中,除非上下文另外要求,否則術語「包括」以及例如「包括」和「含有」等變體旨在指定其後特徵的存在,但不排除一個或多個其他特徵的存在或添加。在本文中使用時,術語「包括」可以用術語「含有」或「包括」來取代,或者有時用「具有」取代。
在整份說明書和隨附申請專利範圍中,術語「Cn-m」指示包括端點的範圍,其中n和m為整數,且指示碳的數目。實例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方具體定義,否則本文使用的所有其他技術和科學術語,皆具有本揭露所屬領域的一般技術人員可理解之含義。
通用合成
本文揭露之化合物(包括其鹽)可以使用已知的有機合成技術製備,且可以根據眾多可能的合成途徑中的任何途徑來合成。
可以在有機合成領域的技術人員可以容易地選擇的合適的溶劑中進行用於製備本文揭露之化合物之反應。合適的溶劑在進行反應的溫度(例如,範圍可以從室溫至溶劑的沸騰溫度的溫度)下與起始
材料(中間體)或產物基本上無反應性。反應可以在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。
適當的保護性基團的選擇可以由熟悉該項技術者容易地確定。
可以根據本領域中已知的任何適合的方法(例如,NMR、UV、HPLC、LC-MS和TLC)監測反應。化合物可以透過多種方法(包括HPLC和正相矽膠層析法(normal phase silica chromatography))純化。
將手性分析型HPLC用於不同手性實例的保留時間分析(retention time analysis),根據所用的管柱、流動相(Mobile phase)和溶劑比例,將條件分為以下方法。
本文揭露之化合物可以透過以下方案I製備。
在方案I中,將可商購的乙基1H-咪唑-2-甲酸酯(ethyl 1H-imidazole-2-carboxylate)與2-O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺(2-O-(4-nitrobenzoyl)hydroxylamine)反應以形成化合物2,將其與氯甲酸乙酯(ethyl carbonochloridate)反應,然後在氫氧化銨(ammonium hydroxide)存在下將所述環封閉,以取得咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione)。在使用溴化試劑引入一個Br原子後獲得中間體5,且然後將所述二酮氯化以形成中間體6。一個氯原子由受保護的胺替換以獲得中間體7,將中間體7與R1A-W反應,以取得關鍵中間體8,隨後將中間體8與不同的醛類在鹼性條件反應以形成中間體10。除去所述胺上受保護的基團和羥基基團,以取得化學式I。
中間體10也可以透過隨後的方案II製備。
在方案II中,將化合物4氯化以形成中間體6’。一個氯原子由受保護的胺替換以獲得中間體7’,將中間體7’與R1A-W反應,以取得關鍵中間體8’,隨後將中間體8’與不同的醛類在鹼性條件反應以形成中間體10。
實例
以下實例旨在純示例性的,且不應當視為以任何方式限制。除非另外說明,否則下述實例中的實驗方法為常規方法。除非另外說明,否則試劑和材料都是可商購的。使用的所有溶劑和化學品均為分析級或化學純度。使用前將溶劑全部再蒸餾。無水溶劑均根據標準方法或參考方法製備。用於管柱層析的矽膠(100-200目)和用於薄層層析(TLC)的矽膠(GF254)可從中國的青島海洋化工有限公司(Tsingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd.)或煙台化學有限公司(Yantai Chemical Co.,Ltd.)商購獲得;除非另外說明,否則所有均以石油醚(60℃-90℃)/乙酸乙酯(v/v)洗脫(elute),並以碘或磷鉬酸在乙
醇中的溶液顯影。除非另外說明,否則將所有萃取溶劑經無水Na2SO4乾燥。在Bruck-400核磁共振光譜儀上以TMS(四甲基矽烷)為內標記錄1H NMR譜。使用配備有在214nm和254nm處檢測的二極體陣列檢測器(DAD)和離子阱(ESI源)的Agilent1100高效液相層析-離子阱質譜儀(LC-MSD阱)記錄LC/MS數據。除試劑外的所有化合物名稱均由ChemDraw®生成。
中間體-I的合成
7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-2-butoxy-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:乙基1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸酯鹽酸鹽(ethyl 1-amino-1H-imidazole-2-carboxylate hydrochloride)
在20℃至30℃,向乙基1H-咪唑-2-甲酸酯(ethyl 1H-imidazole-2-carboxylate)(56g,0.4mol)在NMP(1.2L)中的攪拌溶液中添加t-BuOK(1M在THF中,440ml,0.44mol)。將混合物攪拌0.5h。在30℃以下,滴加O-(4-硝基苯甲醯基)羥基胺(O-(4-nitrobenzoyl)hydroxylamine)(80.08g,0.44mol)在NMP(0.4L)中的溶液。將溶液在rt攪拌2h。將溶液以MTBE(500ml)稀釋。添加HCl(4M在EA中,100ml)以淬滅(quench)反應。將矽藻土(20g)添加至上述混合物中,然後攪拌0.5h。將混合物過濾。將濾液以MTBE(2L)稀釋並滴加HCl(4M在EA中,200ml)。將懸浮液攪拌0.5h
並過濾。將濾餅(filtration cake)以MTBE漂洗,並微波乾燥以得到產物(70g,91%)。MS:M/e 156(M+1)+。
步驟B:乙基1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(ethyl 1-((ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-carboxylate)和乙基1-(二(乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(ethyl 1-(di(ethoxycarbonyl)amino)-1H-imidazole-2-carboxylate)(1:1)的混合物
向乙基1-胺基-1H-咪唑-2-甲酸酯鹽酸鹽(80g,0.42mol)在THF(900ml)和H2O(900ml)中的攪拌溶液中分若干批次添加NaHCO3(178.9g,2.1mol)。在30℃以下,滴加乙基氯甲酸酯(ethyl chloroformate)(98.55g,0.9mol)。將混合物在rt攪拌4h。將混合物用EA(1L)稀釋,且然後分離。將水層用EA(800ml)萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物(crude product)(113g),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 228(M+1)+ & M/e 300(M+1)+。
向密封管中填充乙基1-((乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯和乙基1-(二(乙氧基羰基)胺基)-1H-咪唑-2-甲酸酯(110g)在氫氧化銨(400ml,3.6V)和IPA(200ml,1.8V)中的混合物。將混合物在120℃攪拌過夜。冷卻後,將混合物過濾。將濾餅用MeOH漂洗。將濾液在減壓下濃縮。將所得殘餘物在MeOH中製成漿液,過濾並用
MeOH漂洗。將所得濾餅和先前的濾餅混合並微波乾燥以得到呈白色固體的產物(56g)。MS:M/e 153(M+1)+。
在25℃以下,向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(30g,0.20mol)在H2O(1.2L)中的溶液中分若干批次添加NBS(24.6g,0.14mol)。將混合物在rt攪拌1h。將混合物過濾。將濾液濃縮以除去溶劑。將所得殘餘物和先前的濾餅混合,並在MeOH(20V)中、然後在MeOH:H2O(1:1,20V)中製成漿液,以得到呈白色固體的產物(30.4g,94%)。MS:M/e 231(M+1)+。
向350ml密封管中填充7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(7-bromoimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4(1H,3H)-dione)(10g,43mmol)、三乙胺鹽酸鹽(triethylamine hydrochloride)(12g,88mmol)和POCl3(100ml)。將混合物在120℃攪拌過夜。將混合物濃縮以除去POCl3。將殘餘物用EA(200ml)稀釋,並在20℃以下滴加飽和NaHCO3(水性)直到pH值大於7。將溶液分離。將有機層用H2O洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法、用在PE中的0-20% EA純化以得到呈白色固體的產物(8.5g,73%)。MS:M/e 267(M+1)+。
步驟F:7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-2-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(30g,0.11mol)在THF(500ml)中的攪拌溶液中滴加TEA(22.6g,0.22mol)。將混合物在rt攪拌10min。將雙(4-甲氧基苄基)胺(bis(4-methoxybenzyl)amine)(31.6g,0.12mol)在THF(80ml)中的溶液滴加至上述溶液中。將混合物在rt攪拌2h。將溶液用H2O(300ml)淬滅,且然後用EA(200ml X 2)萃取。將有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物在PE(300ml)中製成漿液並過濾以得到呈白色固體的產物(41.4g,76%)。MS:M/e 488(M+1)+。
在N2下,將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(35g,71.6mmol)和n-BuONa/n-BuOH(20%,200ml)的混合物在80℃攪拌1h。將溶液用H2O(200ml)淬滅。將水溶液用EA(150ml X 2)萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法、用在PE中的0-20% EA純化以得到呈無色油狀物的產物(33g,88%),該產物將在若干小時後固化。MS:M/e 526(M+1)+。
化合物A1:2-丁氧基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
將7-溴-2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三(2.37g,8.84mmol)和氫氧化銨(30mL)的反應混合物在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並將沈澱物過濾,以取得粗產物(1.7g,77%)。MS:M/e 248(M+1)+。
將步驟A的產物(1.7g,6.84mmol)和丁醇酸鈉(50mL,1M在1-丁醇中)的混合物在70℃下攪拌過夜。將混合物蒸發並將殘餘物用甲醇稀釋。將沈澱物過濾,以取得粗產物(1g,51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.60(s,1H),4.24(t,J=6.5Hz,2H),1.81-1.62(m,2H),1.53-1.34(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 286(M+1)+。
步驟C:叔丁基(7-溴-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(tert-butyl(7-bromo-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate)
向步驟B的產物(525mg,1.84mmol)和DMAP(224mg,1.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.2g,5.51mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋,以水和鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並蒸發,以取得粗產物(650mg,72%),其無需進一步地純化而用於下一步驟。MS:M/e 486(M+1)+。
步驟D:叔丁基(2-丁氧基-7-(羥基(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxy-7-(hydroxy(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate)
在-78℃下,在氮氣下,向步驟C的產物(650mg,1.33mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加正丁基鋰(n-BuLi)(0.8mL,2.00mmol,2.5M在己烷中),並攪拌0.5hr。添加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde)(378mg,2.00mmol)後,將混合物加溫至室溫過夜。將反應用水性飽和NH4Cl溶液淬滅並將所得混合物用乙酸乙酯(30mL X3)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥,過濾且真空蒸發。將殘餘物透過管柱層析(洗脫液:MeOH/DCM=0.1%至5%)純化,以取得產物(200mg,30%)。MS:M/e 597(M+1)+。
將步驟D的產物(140mg,0.28mmol)、三氟乙酸(trifluoroacetic)(2mL)、三乙基矽烷(triethylsilane)(2mL)和二氯甲烷(dichloromethane)(1mL)的反應混合物在40℃下攪拌過夜。完成後,將混合物蒸發並鹼化。將殘餘物透過combi-flash(洗脫液:MeOH/DCM=0%至10%)純化,以取得產物(50mg,47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.30(s,1H),7.29-7.18(m,4H),4.19(t,J=6.6Hz,2H),4.11(s,2H),3.59(s,2H),2.49-2.33(m,4H),1.70-1.61(m,6H),1.50-1.32(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A2:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛(4-(3-(dimethylamino)propoxy)benzaldehyde)
在N2氣氛下,在0℃下,將DIAD(2.5g,12.3mmol)滴加至4-羥基苯甲醛(4-hydroxy benzaldehyde)(1g,8.2mmol)、3-(二甲基胺基)丙-1-醇(3-(dimethylamino)propan-1-ol)(1.2g,12.3mmol)和三苯基膦(triphenylphosphane)(3.2g,12.3mmol)在THF(20mL)中的溶液。將混合物加溫至rt並攪拌6hr。將反應用水(20mL)淬滅,用乙酸乙酯(20mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash純化以得到呈無色油狀物的產物
(1.1g,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.88(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.00(d,J=8.0Hz,2H),4.11(t,J=8.0Hz,2H),2.46(t,J=8.0Hz,2H),2.26(s,6H),2.02-1.96(m,2H)ppm。MS:M/e 208(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-丁氧基-7-((4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基)(羥基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxy-7-((4-(3-(dimethylamino)propoxy)phenyl)(hydroxy)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate)
在-78℃下,將溴化物(100mg,0.2mmol)在THF(3mL)中的冷卻的溶液用N2吹掃,且然後滴加正丁基鋰(1.6M,0.3mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(1mL)中的4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛(83mg,0.4mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=10:1)純化以得到呈白色固體的純產物(35mg,33%)。MS:M/e 615(M+1)+。
將三乙基矽烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)添加至步驟B的產物(35mg,0.07mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。將混合
物在40℃下加熱1hr且然後濃縮。向殘餘物中添加水(5mL),用乙酸乙酯(5mL)萃取,用NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM:MeOH=6:1)純化以得到產物(9mg,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.75(br.s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.86(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.07(s,2H),3.99(t,J=8.0Hz,2H),3.11(t,J=4.0Hz,2H),2.74(s,6H),2.10-2.03(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A3:2-丁氧基-7-(4-(啉基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(morpholinomethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(溴甲基)苯甲醛(4-(bromomethyl)benzaldehyde)
向4-(羥基甲基)苯甲醛(4-(hydroxymethyl)benzaldehyde)(7g,50.7mmol)在DCM(400mL)中的攪拌溶液中添加NBS(17.8g,100mmol)和PPh3(27.3g,104mmol)。添加後,將反應混合物在rt下攪拌4hr。將反應混合物以H2O(150mL x 3)洗滌。將有機層以鹽水(brine)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=5:1)純化,以取得呈白色固體的4-(溴甲基)苯甲醛(9.5g,95%)。MS:M/e 199(M+1)+。
向4-(溴甲基)苯甲醛(3g,15mmol)在MeCN(40mL)中的攪拌溶液中添加啉(1.39g,16mmol)和K2CO3(4.17g,30mmol)。添加後,將反應混合物在Rt下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液傾倒入H2O中並以EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得呈黃色油狀物的4-(啉基甲基)苯甲醛(2g,66.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),3.74-3.67(m,4H),3.57(s,2H),2.50-2.42(m,4H)ppm。MS:M/e 206(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(啉基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(morpholinomethyl)phenyl)methanol)
向在氮氣氣氛下冷卻至-78℃的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-(啉基甲基)苯甲醛(114mg,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、濃縮,以取得標題產物(220mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 653(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(啉基甲基)苯基)甲醇(220mg,0.3mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法(DCM/MeOH=5:1)純化,以取得產物(40mg,33.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.57-7.25(m,5H),4.23-4.15(m,2H),3.83-3.65(m,2H),3.62-3.49(m,4H),2.43-2.29(m,4H)。1.71-1.57(m,2H),1.47-1.33(m,2H),0.90(t,J=7.63H)ppm。MS:M/e 397(M+1)+。
化合物A4:N1-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(N1-(5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)pyridin-2-yl)-N1,N2,N2-trimethylethane-1,2-diamine)
步驟A:6-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)菸醛(6-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)nicotinaldehyde)
將6-氯菸醛(6-chloronicotinaldehyde)(1g,7.1mmol)、N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(N1,N1,N2-trimethyl ethane-1,2-diamine)(0.87g,8.5mmol)和DIEA(1.8g,14.2mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃下加熱過夜。將溶液冷卻並添加水(10
mL),用乙酸乙酯(10mL)萃取,並以鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=4%)純化以得到呈紅色油狀物的產物(0.8g,57%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.76(s,1H),8.54(d,J=4.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.55(d,J=4.0Hz,1H),3.77(t,J=8.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.30(s,6H)ppm。MS:M/e 208(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)pyridin-3-yl)methanol)
在-78℃(以N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.5mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的6-((2-(二甲基胺基)乙基)胺基)菸醛(88mg,0.43mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續1小時。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=20%)純化以得到呈白色固體的純產物(130mg,70%)。MS:M/e 655(M+1)+。
將三乙基矽烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)添加至(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)吡啶-3-基)甲醇(130mg,0.2mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。將混合物在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3(5mL)處理,用乙酸乙酯(5mL)萃取,以鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8:1)純化以得到產物(28mg,35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13-8.05(m,3H),7.52(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.27(s,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),4.22(t,J=8.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.83(t,J=8.0Hz,2H),3.22(s,2H),2.95(s,3H),2.79(s,6H),1.70-1.67(m,2H),1.44-1.39(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A5:2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛(4-(piperidin-1-ylmethyl)benzaldehyde)
向4-(溴甲基)苯甲醛(3g,15mmol)在MeCN(40mL)中的攪拌溶液中添加哌啶(1.36g,16mmol)和K2CO3(4.17g,30mmol)。添加後,將反應混合物在Rt下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液傾倒
入H2O中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得呈黃色油狀物的標題產物(2.7g,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.99(s,1H),7.83(d,J=7.9Hz,2H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),3.53(s,2H),2.38(s,4H),1.62-1.54(m,4H),1.45(d,J=4.9Hz,2H)ppm。MS:M/e 204(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛(114mg,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮,以取得產物(270mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 651(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇(270mg,0.3mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(50mg,42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),7.24-7.17(m,4H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.35(s,2H),2.31-2.21(m,4H),1.70-1.61(m,2H),1.45(m,4H),1.42-1.31(m,4H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A6:2-丁氧基-7-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向4-(溴甲基)苯甲醛(3g,15mmol)在MeCN(40mL)中的攪拌溶液中添加哌啶(1.6g,16mmol)和K2CO3(4.17g,30mmol)。添加後,將反應混合物在Rt下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液傾倒入H2O中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得呈黃色油狀物的4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯甲醛(2.3g,71.8%)。MS:M/e 219(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯甲醛(122mg,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮,以取得產物(300mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 666(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)甲醇(300mg,0.3mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(60mg,49.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),
7.24(d,J=7.9Hz,2H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.38(s,2H),3.21-2.17(m,8H),2.12(s,3H),1.71-1.59(m,2H),1.45-1.33(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)+。
化合物A7:2-丁氧基-7-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(3-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.60ml,0.96mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛(116mg,0.57mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 651(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(2ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌15hr。將溶液在減壓下濃縮以除去三乙基矽烷。將殘餘物溶解於TFA(2ml)並在80℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(81.54mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.40(d,J=8Hz,4H),7.32(s,1H),4.31-4.09(m,6H),3.31-3.12(m,2H),2.90-2.70(m,2H),1.87-1.60(m,7H),1.45-1.28(m,3H),0.91(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A8:2-丁氧基-7-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:6-溴-2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉(6-bromo-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)
向6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.06g,5mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加丙酮(3mL)和AcOH(10滴)。然後將混合物在80℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫,分若干批次添加NaBH3CN(0.93g,15mmol),並將所得混合物在室溫下攪拌3h。將反應濃縮,以水(30mL)稀釋,以EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有
機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得呈油狀物的目標化合物(450mg,36%)。MS:M/e 254(M+1)+。
步驟B:2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-甲醛(2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6-carbaldehyde)
向步驟A的產物(450mg,1.77mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.2mL,1.6mol/L,3.54mmol),將溫度保持在-75℃--65℃之間。30min後,滴加DMF(258mg,3.54mmol)並將所得混合物在-65℃下攪拌30min。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過快速層析法純化,以取得呈油狀物的目標化合物(250mg,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.94(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),3.11-2.95(m,3H),2.90-2.80(m,2H),1.18(d,J=6.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 204(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)methanol)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.44mL,0.71mmol),將溫度保持在-75℃--65℃
之間。30min後,滴加步驟B的產物(87mg,0.423mmol)在THF(4mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(80mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法(DCM/MeOH=50/1)純化,以取得目標化合物(60mg,32%)。MS:M/e 651(M+1)+。
向步驟C的產物(60mg,0.092mmol)在TFA(2mL)中的混合物中添加Et3SiH(2mL)。將反應在80℃下加熱2h。將混合物濃縮至乾燥,並將殘餘物用TFA(4mL)處理。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得產物(20mg,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.27(s,1H),6.85-6.15(m,3H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.57(s,2H),2.91-2.76(m,1H),2.74-2.60(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.03(d,J=5.6Hz,6H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A9:2-丁氧基-7-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((2-isopropyl-
1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉(7-bromo-2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline)
向7-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.06g,5mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加丙酮(3mL)和AcOH(10滴)。然後將混合物在80℃下攪拌1.5h。將混合物冷卻至室溫,分若干批次添加NaBH3CN(0.93g,15mmol),並將所得混合物在室溫下攪拌3h。將反應濃縮,用水(30mL)稀釋,用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過快速層析法純化,以取得呈油狀物的目標化合物(930mg,73%)。MS:M/e 254(M+1)+。
步驟B:2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-甲醛(2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carbaldehyde)
向步驟A的產物(930mg,3.64mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(4.5mL,7.2mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。30min後,滴加DMF(532mg,7.3mmol)並將所得混合物在-65℃下攪拌30min。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過快速層析法純化,以取得呈油狀物的目標化合物(80mg,11%)。MS:M/e 204(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)methanol)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.44mL,0.71mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。30min後,滴加步驟B的產物(80mg,0.42mmol)在THF(4mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(80mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法(DCM/MeOH=40/1)純化,以取得目標化合物(50mg,粗製)。MS:M/e 651(M+1)+。
向步驟C的產物(50mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得產物(20mg,對於兩個步驟12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19-7.98(m,2H),7.28(s,1H),7.10-6.65(m,3H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.56(s,2H),2.85-2.76(m,
1H),2.74-2.62(m,4H),1.74-1.62(m,2H),1.49-1.34(m,2H),1.02(d,J=6.4Hz,6H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A10:2-丁氧基-7-(4-(哌-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(piperazin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向4-(溴甲基)苯甲醛(4g,20mmol)在THF(40mL)中的攪拌溶液中添加叔丁基哌-1-甲酸酯(4.6g,25mmol)和DIEA(5.04g,40mmol)。添加後,將反應混合物在Rt下攪拌過夜。將混合物過濾。將濾液傾倒入H2O中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得呈黃色油狀物的叔丁基4-(4-甲醯基苄基)哌-1-甲酸酯(4.1g,68%)。MS:M/e 305(M+1)+。
步驟B:叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)哌-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzyl)piperazine-1-carboxylate)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-(4-甲醯基苄基)哌-1-甲酸酯(137mg,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮,以取得產物(270mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 752(M+1)+。
將叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)哌-1-甲酸酯(270mg,0.3mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(40mg,33.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),7.24(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=8Hz,2H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),4.11(s,2H),3.40(s,2H),2.71-2.61(m,4H),2.32-2.28(m,4H),1.65(dd,J=14.2,6.8Hz,2H),1.42-1.36(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)+。
化合物A11:2-丁氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(170mg,0.32mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.51ml,0.82mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(92mg,0.49mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型TLC用PE:EA(1:1)純化以得到呈灰白色油狀物的產物(120mg,58%)。MS:M/e 637(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(120mg,0.19mmol)在TFA(2ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌
15hr。將溶液在減壓下濃縮以除去三乙基矽烷。將殘餘物溶解於TFA(2ml)並在80℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(15.11mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),8.02(s,1H),743-7.11(m,5H),4.26(s,2H),4.18(t,J=8Hz,2H),3.65(s,2H),2.40(s,4H),1.73-1.60(m,6H),1.42-1.35(m,2H),0.91(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A12:2-丁氧基-7-(3-( 啉基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -4-胺(2-butoxy-7-(3-(morpholinomethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(啉基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(morpholinomethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.60ml,0.96mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(啉基甲基)苯甲醛(117mg,0.57mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,
乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 653(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(啉基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(2ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌15hr。將溶液在減壓下濃縮以除去三乙基矽烷。將殘餘物溶解於TFA(2ml)並在80℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(59.43mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.30-7.13(m,5H),4.19(t,J=8Hz,2H),4.13(s,2H),3.53(s,4H),3.40(s,2H),2.30(s,4H),1.74-1.63(m,2H),1.45-1.34(m,2H),0.92(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)+。
化合物A13:2-丁氧基-7-(3-((4-甲基哌 -1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三 -4-胺(2-butoxy-7-(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.60ml,0.96mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯甲醛(124mg,0.57mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈綠色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 666(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(2ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌15hr。將溶液在減壓下濃縮以除去三乙基矽烷。將殘餘物溶解於TFA(2ml)並在80℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(49.03mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.06(s,1H),7.31-7.15(m,5H),4.20(t,J=8Hz,2H),4.13(s,2H),3.50(s,2H),3.31-2.82(m,6H),2.72(s,3H),2.43-2.13(m,2H),1.73
-1.61(m,2H),1.48-1.34(m,2H),0.92(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)+。
化合物A14:2-丁氧基-7-(2-(啉基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-(morpholinomethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(啉基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-7-yl)(2-(morpholinomethyl)phenyl)methanol)
在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加2-(啉基甲基)苯甲醛(88mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的目標產物(83mg,44.6%)。MS:M/e 653(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(啉基甲基)苯基)甲醇(83mg,0.13mmol)
和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得目標產物(23mg,46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.29-7.15(m,4H),7.09(s,1H),4.27(s,2H),4.18(t,J=6.6Hz,2H),3.51(s,2H),3.40(s,4H),2.28(s,4H),1.71-1.60(m,2H),1.46-1.32(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 397(M+1)+。
化合物A15:2-丁氧基-7-(2-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-(piperidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加2-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛(87mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物攪拌至60℃並攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的產物(79mg,43%)。MS:M/e 651(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(哌啶-1-基甲基)苯基)甲醇(79mg,0.12mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得目標產物(19mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.25-7.15(m,4H),7.09(s,1H),4.26(s,2H),4.18(t,J=6.3Hz,2H),3.45(s,2H),2.28-2.13(m,4H),1.70-1.62(m,2H),1.47-1.30(m,8H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A16:2-異丁氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-isobutoxy-7-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-異丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-isobutoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-異丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(180mg,0.34mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.54ml,0.86mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(97mg,0.51mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液
自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 637(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-異丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(2ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌15hr。將溶液在減壓下濃縮以除去三乙基矽烷。將殘餘物溶解於TFA(2ml)並在80℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(24.30mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.32-7.14(m,5H),4.27(s,2H),3.96(d,J=4Hz,2H),3.67(s,2H),2.41(s,4H),2.05-1.94(m,1H),1.63(s,4H),0.96(s,3H),0.94(s,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A17:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(2-methoxyethoxy)-7-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(2-methoxyethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向2-甲氧基乙烷-1-醇(6g,79mmol)的溶液中添加一些小片的Na(約0.6g)。向所得混合物(5mL)中添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(250mg,0.51mmol)。然後將混合物在80℃下攪拌3h。將混合物濃縮,用水(30mL)稀釋,用EtOAc(80mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(200mg,75%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.17(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,4H),5.60(s,2H),4.86(s,2H),4.52(t,J=4.8Hz,2H),3.80(s,6H),3.77(t,J=4.8Hz,2H),3.42(s,3H)ppm。MS:M/e 528(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(2-甲氧基乙氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(2-methoxyethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向步驟A的產物(200mg,0.38mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.6mL,0.9mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1.5h後,滴加3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(107mg,0.57mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50
mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得一種固體(150mg,62%)。MS:M/e 639(M+1)+。
向步驟B的產物(150mg,0.235mmol)在TFA(6mL)中的混合物中添加Et3SiH(2mL)。將反應在80℃下加熱16h。將混合物濃縮至乾燥,並將殘餘物用TFA(6mL)處理。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得產物(48mg,53%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.37(t,J=6.0Hz,1H),7.30-7.15(m,4H),4.42(t,J=4.8Hz,2H),4.33(s,2H),4.05-3.88(m,2H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.38(s,3H),3.01-2.61(m,4H),1.95-1.71(m,4H)ppm。MS:M/e 383(M+1)+。
化合物A18:7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-
(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(4,4,4-三氟
丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(130mg,0.22mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.35ml,0.56mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(64mg,0.34mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 691(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24hr。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(19.75mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),8.08(s,1H),7.28-7.13(m,5H),
4.26(s,4H),3.63(s,2H),2.48-2.25(m,6H),2.01-1.89(m,2H),1.88-1.51(m,4H)ppm。MS:M/e 435(M+1)+。
化合物A19:2-丁氧基-7-(2-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加2-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(81mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物加溫至60℃並攪拌過夜。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的目標產物(67mg,37%)。MS:M/e 637(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(67mg,0.11
mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並透過製備型HPLC純化,以取得目標產物(15mg,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22-8.03(m,2H),7.44-7.15(m,5H),4.55(s,1H),4.28(s,2H),4.17(t,J=6.6Hz,2H),3.71-3.38(m,2H),3.17(s,1H),2.42-2.32(m,2H),2.05-1.74(m,2H),1.70-1.56(m,4H),1.38(dt,J=14.6,7.4Hz,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A20:2-丁氧基-7-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈(2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile)
向2-氟-4-甲醯基苯甲腈(447mg,3mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中添加吡咯啶(234mg,3.3mmol),然後將混合物攪拌2小時,隨後添加NaBH3CN(378mg,6mmol)。添加後,將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=2:1)純化,以取得呈黃色油狀物的目標化合物(400mg,65.4%)。MS:M/e 205(M+1)+。
步驟B:2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde)
在-20℃下,向步驟A的產物(400mg,1.96mmol)在乾燥THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加DIBAL-H(1.2M,4mL,4.9mmol)。
添加後,將反應在室溫下攪拌3小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(20mL×3)萃取並過濾。將濾液以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=3:1-1:1)純化,以取得呈淡黃色油狀物的目標化合物(182mg,44.3%)。MS:M/e 208(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-fluoro-4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟B的產物(88.7mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得目標化合物(60mg,32%)。MS:M/e 655(M+1)+。
將步驟C的產物(60mg,0.092mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/2mL)中的混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(23mg,
62.8)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.11-7.04(m,2H),4.19-4.13(m,4H),3.53(s,2H),2.42-2.31(m,4H),1.72-1.61(m,6H),1.42-1.36(m,2H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A21:2-丁氧基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(4-(3-bromopropoxy)benzaldehyde)
在0℃下,將4-羥基苯甲醛(2g,16mmol)、3-溴丙-1-醇(2.3g,16mmol)和三苯基膦(6.3g,24mmol)在乾燥THF(60mL)中的溶液用DTAD(5.5g,24mmol)逐滴處理。將反應混合物緩慢加溫至rt過夜。將溶液用水(20mL)淬滅,用乙醛乙酯(20mL)萃取,並用鹽水(20mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=15:1)純化以得到產物(1.3g,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.88(s,1H),7.88(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=12.0Hz,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),3.68(t,J=8.0Hz,2H),2.32-2.27(m,2H)ppm。MS:M/e 243(M+1)+。
步驟B:4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醛(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)benzaldehyde)
將4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(200mg,0.8mmol)、哌啶(136mg,1.6mmol)、碳酸鈉(170mg,1.6mmol)和碘化鉀(17mg,
0.1mmol)在n-BuOH(5mL)中的混合物在105℃下加熱4hr。將溶液冷卻,用水(10mL)淬滅並用二氯甲烷(10mL)萃取。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8%)純化以得到產物(190mg,93%)。MS:M/e 248(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.4mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.7mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯甲醛(148mg,0.6mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續1小時。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=5%)純化以得到純產物(140mg,37%)。MS:M/e 695(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)甲醇三乙基矽烷(140
mg,0.2mmol)在三氟乙酸(3mL)和三乙基矽烷(1mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3溶液鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8%)純化以得到產物(35mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.25(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),6.84(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.97-3.95(m,2H),2.49-2.20(m,4H),2.18-1.75(m,3H),1.67-1.38(m,11H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 439(M+1)+。
化合物A22:2-丁氧基-7-(4-(3-啉基丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-morpholinopropoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
將4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(300mg,1.2mmol)、啉(209mg,2.4mmol)和碳酸鉀(193mg,2.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。將溶液冷卻,濃縮,向其中添加水(10mL)並用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8%)純化以得到呈無色油狀物的產物(260mg,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.87(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),4.13(t,J=8.0Hz,2H),
3.59-3.51(m,4H),2.44-2.36(m,6H),1.99-1.87(m,2H)ppm。MS:M/e 250(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-啉基丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-morpholinopropoxy)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.4mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.7mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(3-啉基丙氧基)苯甲醛(150mg,0.6mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續1小時。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=6%)純化以得到純產物(190mg,71%)。MS:M/e 697(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-啉基丙氧基)苯基)甲醇(190mg,0.27mmol)在三氟乙酸(2mL)和三乙基矽烷(2mL)中的溶液在80℃下加熱1小時。濃縮後,將三氟乙酸(2mL)添加至殘餘物並將混合物在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3溶液鹼化,用
乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8%)純化以得到產物(84mg,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.95(t,J=8.0Hz,2H),3.55(t,J=4.0Hz,4H),2.40-2.34(m,6H),1.87-1.81(m,2H),1.68-1.63(m,2H),1.43-1.37(m,2H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 441(M+1)+。
化合物A23:2-丁氧基-7-(3-(3(二甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(3-(3(dimethylamino)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(3-(dimethylamino)propoxy)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(180mg,0.34mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.54ml,0.86mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛(71mg,0.34mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)
洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 655(M+1)+。
步驟B:2-丁氧基-7-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(3-(3-(dimethylamino)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24hr。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(18.32mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),8.08(s,1H),7.31(s,1H),7.23(t,J=8Hz,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),6.85(s,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),4.21(t,J=8Hz,2H),4.12(s,2H),4.00(t,J=8Hz,2H),3.17(t,J=8Hz,2H),2.78(s,6H),2.13-2.03(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.93(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A24:2-丁氧基-7-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(3-(3-(dimethylamino)propoxy)-4-fluorobenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-氟苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-(3-(dimethylamino)propoxy)-4-fluorophenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(257mg,0.49mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.76ml,1.22mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-氟苯甲醛(110mg,0.49mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 673(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-氟苯基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24hr。完成後,將反應混合物用水性NaHCO3(飽和,25ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相在減壓下濃縮並將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(43.52mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.29(s,
1H),7.22-7.08(m,2H),6.92-6.83(m,1H),4.20(t,J=8Hz,2H),4.11(s,2H),4.08(t,J=8Hz,2H),3.15(t,J=8Hz,2H),2.75(s,6H),2.18-2.06(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.45-1.34(m,2H),0.92(t,J=8Hz,3H)ppm。MS:M/e 417(M+1)+。
化合物A25:2-丁氧基-7-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methanol)
在N2下,在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-甲醛(114mg,0.4278mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物加溫至rt並攪拌3h。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的標題產物(103mg,51%)。MS:M/e 713(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲醇(103mg,0.1447mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得目標產物(50mg,75.63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.80(br.s,1H),8.13(1H),8.09(s,1H),7.73-7.54(m,6H),7.39-7.28(m,3H),4.39(d,J=5.5Hz,2H),4.23(s,2H),4.18(t,J=6.5Hz,2H),3.43-3.35(m,2H),3.16-3.11(m,2H),2.08-2.03(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.41-1.28(m,2H),0.88(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 457(M+1)+。
化合物A26:2-丁氧基-7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)Imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄腈(2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzonitrile)
向2-氟-5-甲醯基苯甲腈(447mg,3mmol)在MeOH(5mL)中的攪拌溶液中添加吡咯啶(234mg,3.3mmol),然後將混合物攪拌2小時,隨後添加NaBH3CN(378mg,6mmol)。添加後,將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=2:
1)純化,以取得呈黃色油狀物的目標化合物(350mg,57.2%)。MS:M/e 205(M+1)+。
步驟B:2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzaldehyde)
在-20℃下,向步驟A的產物(350mg,1.7mmol)在乾燥THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加DIBAL-H(1.2M,3.57mL,4.3mmol)。添加後,將反應在室溫下攪拌3小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(20mL×3)萃取並過濾。將濾液以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=3:1-2:1)純化,以取得呈淡黃色油狀物的目標化合物(180mg,51.1%)。MS:M/e 208(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟B的產物(88.7mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC
(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得目標化合物(55mg,29.4%)。MS:M/e 655(M+1)+。
將步驟C的產物(55mg,0.084mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(20mg,59.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.26(s,1H),7.24-7.04(m,3H),4.18-4.13(m,4H),3.45(s,2H),2.35-2.28(m,4H),1.66-1.61(m,6H),1.37-1.29(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A27:2-丁氧基-7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-fluoro-5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛(2-(3-(dimethylamino)propoxy)benzaldehyde)
將2-羥基苯甲醛(1.73g,10mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(1.74g,1.1mmol)和K2CO3(2.76g,20mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入H2O(50mL),並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=5:
1-100%EtOAc)純化,以取得呈淡黃色油狀物的目標化合物(1.96g,76%)。MS:M/e 208(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(2-(3-(dimethylamino)propoxy)phenyl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟A的產物(88.7mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAe(10mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(CH2Cl2/MeOH=10:1)進行純化,以取得呈白色固體的目標化合物(62mg,33%)。MS:M/e 655(M+1)+。
將步驟B的產物(62mg,0.095mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(24mg,63.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(s,1H),8.00(s,1H),7.22-7.18(m,2H),7.10(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.85(t,J
=7.6Hz,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),4.07(s,2H),3.96(t,J=6.4Hz,2H),2.23(t,J=7.2Hz,2H),2.08(s,6H),1.85-1.61(m,4H),1.48-1.35(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A28:2-丁氧基-7-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲醛(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)benzaldehyde)
將4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(300mg,1.2mmol)、吡咯啶(170mg,2.4mmol)、碳酸鈉(254mg,2.4mmol)和碘化鉀(17mg,0.1mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶液濃縮,用水(10mL)處理並用二氯甲烷(10mL)萃取。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=8%)純化以得到呈無色油狀物的產物(200mg,70%)。MS:M/e 234(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(210mg,0.4mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.7mL)。在-78℃下
攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲醛(140mg,0.6mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續1小時。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=7%)和製備型TLC(DCM:MeOH=6:1)純化以得到純產物(108mg,40%)。MS:M/e 681(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)甲醇(108mg,0.16mmol)在三氟乙酸(2mL)和三乙基矽烷(2mL)中的溶液在80℃下加熱1小時。濃縮後,將三氟乙酸(1mL)添加至殘餘物並將混合物在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=18%)純化以得到產物(25mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.95(t,J=8.0Hz,2H),2.51(s,2H),2.43(s,4H),1.88-1.81(m,2H),1.70-1.63(m,6H),1.43-1.37(m,2H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 425(M+1)+。
化合物A29:2-丁氧基-7-(4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(diethylamino)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苯甲醛(4-(3-(diethylamino)propoxy)benzaldehyde)
在N2氣氛下,在0℃下,將DEAD(1g,6mmol)滴加至4-羥基苯并-醛(0.5g,4mmol)、3-(二乙基胺基)丙-1-醇(0.5g,4mmol)和三苯基膦(1.6g,6mmol)在THF(10mL)中的溶液。將混合物加溫至rt且攪拌過夜。將溶液濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=80%)純化以得到呈無色油狀物的產物(0.4g,42%)。MS:M/e 236(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-(diethylamino)propoxy)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.4mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.6mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苯甲醛(134mg,0.6mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續1小時。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙
酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=8%)和製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到純產物(150mg,58%)。MS:M/e 683(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苯基)甲醇(150mg,0.22mmol)在三氟乙酸(2mL)和三乙基矽烷(2mL)中的溶液在80℃下加熱1小時。濃縮後,將三氟乙酸(2mL)添加至殘餘物並將混合物在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到產物(50mg,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.25(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.86(d,J=12.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.07(s,2H),4.02(t,J=8.0Hz,2H),3.13(s,6H),2.08(br.s,2H),1.71-1.64(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.20(t,J=8.0Hz,6H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 427(M+1)+。
化合物A30:2-丁氧基-7-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methanol)
在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.23mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-甲醛(114mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物加溫至rt並攪拌3h。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的標題產物(124mg,61%)。MS:M/e 713(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲醇(124mg,0.17mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得2-丁氧基-7-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(58mg,73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ 9.74(br.s,1H),8.17(s,1H),8.06(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.64-7.53(m,4H),7.43-7.38(m,2H),7.36(s,1H),4.38(d,J=5.7Hz,2H),4.26-4.18(m,4H),3.42-3.35(m,2H),3.21-3.12(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.42-1.33(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 457(M+1)+。
化合物A31:7-(4-(3-胺基丙氧基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-(3-aminopropoxy)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(3-(4-甲醯基苯氧基)丙基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-formylphenoxy)propyl)carbamate)
向4-羥基苯甲醛(1.22g,10mmol)、叔丁基(3-羥基丙基)胺基甲酸酯(2.62g,15mmol)和PPh3(3.93g,15mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加DIAD(7.57g,15mmol,40%在甲苯溶液中)。然後將混合物在室溫下攪拌5小時。將混合物用水(50mL)稀釋,用EtOAc(60mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得目標化合物(2.53g,90%)。MS:M/e 224(M+H-t-Bu)+。
步驟B:叔丁基(3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)丙基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-
butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenoxy)propyl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(300mg,0.57mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.9mL,1.42mmol)溶液,並將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(238mg,0.855mmol)在THF(2mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌0.5h且然後加溫至室溫持續2小時。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(EA/PE=1/3)純化,以取得目標化合物(100mg,粗製)。MS:M/e 727(M+1)+。
向步驟B的產物(100mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(3mL),並將所得混合物在85℃加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(50mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(30mg,對於兩個步驟15%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),8.02(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.4Hz,2H),4.20(t,J=6.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.97(t,J
=6.4Hz,2H),3.05-2.90(m,2H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),1.86-1.59(m,4H),1.49-1.35(m,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 371(M+1)+。
化合物A32:2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((6-(3-(dimethylamino)propoxy)yridine-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]yridine-4-amine)
步驟A:6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)菸醛(6-(3-(dimethylamino)propoxy)nicotinaldehyde)
在N2氣氛下,在0℃下,將DEAD(2.1g,12mmol)滴加至6-羥基菸醛(1g,8.1mmol)、3-(二甲基胺基)丙-1-醇(837mg,8.1mmol)和三苯基膦(3.1g,12mmol)在THF(20mL)中的溶液。將混合物加溫至rt且攪拌過夜。將溶液用水(20mL)淬滅,用乙酸乙酯(20mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(EA至DCM:MeOH=10%)純化以得到呈無色油狀物的產物(0.5g,30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.95(s,1H),8.74(d,J=4.0Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),4.40(t,J=8.0Hz,2H),2.37-2.35(m,2H),2.13(s,6H),1.88-1.85(m,2H)ppm。MS:M/e 209(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-
(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(3-(dimethylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(420mg,0.8mmol)在THF(12mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.3mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(3mL)中的6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)菸醛(250mg,1.2mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combiflash(DCM:MeOH=8%)純化以得到呈白色固體的純產物(133mg,46%)。MS:M/e 656(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇(78mg,0.12mmol)在三氟乙酸(2mL)和三乙基矽烷(2mL)中的溶液在80℃下加熱1小時。濃縮後,將三氟乙酸(2mL)添加至殘餘物並將混合物在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM:MeOH=8:1)純化以得到產物(10mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,
2H),8.06(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.27(t,J=8.0Hz,2H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.14(t,J=8.0Hz,2H),2.74(s,6H),2.12-2.05(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 400(M+1)+。
化合物A33:2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(piperidin-4-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:甲基4-((二乙氧基磷醯基)甲基)苯甲酸酯(methyl 4-((diethoxyphosphoryl)methyl)benzoate)
將甲基4-(溴甲基)苯甲酸酯(5.5g,24mmol)在亞磷酸三乙酯(15mL)中的溶液在115℃下攪拌4h。將混合物冷卻至室溫,濃縮並將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得目標化合物(6.16g,90%)。MS:M/e 287(M+1)+。
步驟B:叔丁基4-(4-(甲氧基羰基)亞苄基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-(methoxycarbonyl)benzylidene)piperidine-1-carboxylate)
在-70℃下,向步驟A的產物(6.16g,21.54mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加LDA(12mL,23.69mmol)。在所述溫度下攪拌30min後,添加叔丁基4-側氧基哌啶-1-甲酸酯(4.7g,23.69mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得混合物緩慢加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(80mL x 2)萃取。將
合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得目標化合物(4.5g,63%)。MS:M/e 276(M+H-tBu)+。
步驟C:叔丁基4-(4-(甲氧基羰基)苄基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-(methoxycarbonyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate)
向步驟B的產物(4.5g,13.6mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加10% Pd/C(450mg)。在H2氣氛(氣囊)下,將反應在室溫下攪拌4h。將催化劑濾出,並將濾液濃縮,以取得目標化合物(4g,88%)。MS:M/e 278(M+H-tBu)+。
步驟D:叔丁基4-(4-(羥基甲基)苄基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-(hydroxymethyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate)
在0℃下,向LiAlH4(273mg,7.2mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加在THF(10mL)中的步驟C的產物(2g,6mmol)。添加後,將所得混合物緩慢加溫至室溫過夜。將反應用飽和的水(0.3mL)、10% NaOH溶液(0.3mL)和水(0.9mL)淬滅。將所得混合物過濾並將濾液濃縮,以取得目標化合物(1.65g,90%)。1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ 7.28(d,J=7.6Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),4.66(s,2H),4.06(d,J=12.8Hz,2H),2.71-2.57(m,2H),2.53(d,J=6.4Hz,2H),1.73-1.54(m,5H),1.44(s,9H)ppm。
步驟E:叔丁基4-(4-甲醯基苄基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-formylbenzyl)piperidine-1-carboxylate)
在0℃下,向步驟D的產物(1.65g,5.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中分若干批次添加戴斯-馬丁試劑(4.58g,10.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。將反應用飽和K2CO3溶液淬滅,通過矽藻土墊過濾,用EA(50mL)洗滌。將濾液用水和鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得目標化合物(475mg,29%)。MS:M/e 248(M+H-tBu)+。
步驟F:叔丁基4-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzyl)piperidine-1-carboxylate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.6mL,0.95mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟E的產物(172mg,0.57mmol)在THF(2mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌0.5h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(EA/PE=1/2)純化,以取得目標化合物(60mg,粗製)。MS:M/e 751(M+1)+。
向步驟F的產物(60mg,0.08mmol)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(4mg,對於兩個步驟3%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.29(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.07(d,J=8.0Hz,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),4.09(s,2H),3.00(d,J=12.0Hz,2H),2.53-2.49(m,2H),2.44(d,J=7.2Hz,2H),1.75-1.49(m,5H),1.48-1.34(m,2H),1.18-1.04(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A34:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((5-chloro-6-(3-(dimethylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:5-氯-6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)菸醛(5-chloro-6-(3-(dimethylamino)propoxy)nicotinaldehyde)
向5,6-二氯菸醛(1.76g,10mmol)和K2CO3(1.65g,12mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加3-(二甲基胺基)丙-1-醇(1.13g,11mmol)。然後將混合物在N2下在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫,用水(50mL)稀釋,用EtOAc(50mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透
過快速層析純化,以取得目標化合物(0.5g,21%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),8.11(d,J=2.2Hz,1H),4.56(t,J=6.0Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.33(s,6H),2.15-2.03(m,2H)ppm。MS:M/e 243(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(5-氯-6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-chloro-6-(3-(dimethylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methanol)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.6mL,0.95mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(138mg,0.57mmol)在THF(2mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/MeOH=10/1)純化,以取得目標化合物(60mg,粗製)。MS:M/e 690(M+1)+。
向步驟B的產物(60mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)並將所得混合物在80℃下加熱過夜。將混
合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(3mL),並將所得混合物在85℃加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(50mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(8mg,對於兩個步驟5%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.36(s,1H),4.38(t,J=6.0Hz,2H),4.28(t,J=6.4Hz,2H),4.15(s,2H),2.59(t,J=8.0Hz,2H),2.32(s,6H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.56-1.43(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 434(M+1)+。
化合物A35:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-3-fluorobenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-氟苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-3-fluorophenyl)methanol)
在N2下,在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下,滴加4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-氟苯甲醛(96mg,0.43
mmol)在THF(2mL)中的溶液,然後將混合物加溫至rt並攪拌3h。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的產物(136mg,70.86%)。MS:M/e 673(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-氟苯基)甲醇(136mg,0.2mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得產物(34mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.36(br.s,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J=12.6Hz,1H),7.13-7.02(m,2H),4.20(t,J=6.5Hz,2H),4.11-4.02(m,4H),3.20(dd,J=15.2,5.5Hz,2H),2.81(d,J=4.8Hz,6H),2.09(dt,J=12.3,6.1Hz,2H),1.76-1.57(m,2H),1.47-1.33(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 417(M+1)+。
化合物A36:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-2-fluorobenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-氟苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(3-(dimethylamino)propoxy)-2-fluorophenyl)methanol)
在-78℃下向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.27ml,0.43mmol)並攪拌1h。然後在-78℃下滴加4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-氟苯甲醛(96mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液,添加後,將混合物加溫至rt並攪拌3hr。將混合物用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅,用DCM(30mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(DCM/MeOH=20:1-5:1)純化,以取得呈黃色油狀物的產物(107mg,55.8%)。MS:M/e 673(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-氟苯基)甲醇(107mg,0.16mmol)和三乙基矽烷(1mL)在TFA(2mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將混合物濃縮並用製備型HPLC純化,以取得標題產物(48mg,72.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.37-7.07(m,2H),6.82(dd,J=11.9,2.1Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),
4.08(s,2H),4.02(t,J=5.9Hz,2H),3.25-3.17(m,2H),2.80(s,6H),2.12-2.00(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.47-1.34(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 417(M+1)+。
化合物A37:7-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((6-(2-aminoethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-formylpyridin-2-yl)oxy)ethyl)carbamate)
將K2CO3(2.76g,20mmol)添加至6-氯菸醛(1.41g,10mmol)和叔丁基(2-羥基乙基)胺基甲酸酯(1.61g,10mmol)在DMA(20mL)中的溶液中,將反應混合物在80℃下攪拌過夜,冷卻至室溫。將溶液用H2O(10ml)淬滅。將水溶液用EA(20ml X 4)萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物(120mg,4%)。MS:M/e 267(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(158mg,0.3mmol)在THF(2mL)中的溶液中
滴加正丁基鋰(0.38mL,0.6mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。10min後,滴加步驟A的產物(120mg,0.45mmol)在THF(3mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌20min。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(5mL x 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化,以取得目標化合物(80mg,37%)。MS:M/e 714(M+1)+。
向步驟B的產物(80mg,0.11mmol)在TFA(1mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在80℃下加熱3h。將混合物濃縮至乾燥,並將殘餘物用TFA(2mL)處理。將反應在80℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(30mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得標題產物(12mg,33%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H)7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),4.35-4.21(m,4H),4.11(s,2H),3.06(t,J=6.0Hz,2H),1.62-1.51(m,2H),1.47-1.35(m,4H),0.98(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 358(M+1)+。
化合物A38:7-(4-(((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-(((1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octam-3-yl)oxy)-2-fluorobenzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(1R,5S)-3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(tert-butyl(1R,5S)-3-(3-fluoro-4-formylphenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)
在N2氣氛下,在0℃下,將DIAD(3.8mL,7.2mmol)滴加至2-氟-4-羥基苯甲醛(500mg,3.6mmol)、叔丁基(1R,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(817mg,3.6mmol)和三苯基膦(1.8g,7.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中。將混合物加溫至rt且攪拌過夜。將溶液用水(20mL)淬滅,用乙酸乙酯(20mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=10%)純化以得到呈無色油狀物的產物(330mg,27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),6.72(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.57(dd,J=12,4.0Hz,1H),4.70(t,J=4.0Hz,1H),4.24(s,2H),2.20(d,J=12.0Hz,2H),2.08-1.94(m,6H),1.49(s,9H)ppm。MS:M/e 350(M+1)+。
步驟B:叔丁基(1R,5S)-3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.6mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的叔丁基(1R,5S)-3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(199mg,0.57
mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過CombiFlash(PE:EA=30%)純化以得到呈紅色油狀物的純產物(190mg,63%)。MS:M/e 797(M+1)+。
將叔丁基(1R,5S)-3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯三乙基矽烷(190mg,0.24mmol)在三乙基矽烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的混合物在80℃下加熱2hr。將溶液濃縮,向其中添加三氟乙酸(2mL)並在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3水(5mL)鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過製備型HPLC純化以得到產物(30mg,33%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.25(s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=12.0Hz,1H),6.62(d,J=8.0Hz,1H),4.59(s,1H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.37(s,2H),1.99-1.91(m,4H),1.77(s,1H),1.74(s,1H),1.68-1.64(m,4H),1.44-1.35(m,2H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 441(M+1)+。
化合物A39:1-(4-(4-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苄基)哌-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮1-(4-(4-
(((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-2-(dimethylamino)ethan-1-one)
向2-丁氧基-7-(4-(哌-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(20mg,0.052mmol)、二甲基甘胺酸(5mg,0.05mmol)和DIEA(12mg,0.1mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加HATU(19mg,0.05mmol)。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用水稀釋,用DCM(20mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(2mg,8.3%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.34-7.24(m,5H),4.28(t,J=6.4Hz,2H),4.19(s,2H),4.09(s,2H),3.66-3.58(m,2H),3.54(s,2H),3.43-3.36(m,2H),2.84(s,6H),2.55-2.40(m,4H),1.83-1.70(m,2H),1.55-1.45(m,2H),0.98(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 481(M+1)+。
化合物A40:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((5-chloro-6-(piperidin-4-yloxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基4-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-((5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向NaH(0.6g,15mmol)在DMA(15mL)中的溶液中添加叔丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(2.2g,11mmol)。將混合物在室溫
下攪拌1h。然後添加5-溴-2,3-二氯吡啶(2.26g,10mmol)在DMA(5mL)中的溶液,並將所得混合物在N2保護下,在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫,以水(50mL)稀釋,用EtOAc(60mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(2.23g,57%)。MS:M/e 335(M+H-t-Bu)+。
步驟B:叔丁基4-((3-氯-5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-((3-chloro-5-formylpyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向步驟A的產物(2.23g,5.7mmol)在THF(15mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(5.3mL,8.55mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加DMF(500mg,6.3mmol)並將所得混合物在-70℃下攪拌2h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(40mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得呈油狀物的目標化合物(350mg,18%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=2.0Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),3.79-3.65(m,2H),3.49-3.38(m,2H),2.05-1.92(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.47(s,9H)ppm。MS:M/e 341(M+1)+。
步驟C:叔丁基4-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-
butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-chloropyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.6mL,0.95mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟B的產物(155mg,0.456mmol)在THF(2mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續5h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(EA/PE=1/2)純化,以取得目標化合物(80mg,粗製)。MS:M/e 788(M+1)+。
向步驟C的產物(80mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)並將所得混合物在85℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。將殘餘物透過備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(20mg,對於兩個步驟45%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(s,1H),8.10-8.01(m,2H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.34(s,1H),5.15-5.04(m,1H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.02-2.90(m,2H),2.64-2.53(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.59-1.46(m,
2H),1.44-1.32(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 432(M+1)+。
化合物A41:7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-(((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)methyl)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(1S,4S)-5-(4-甲醯基苄基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(tert-butyl(1S,4S)-5-(4-formylbenzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)
將4-(氯甲基)苯甲醛(2g,12.9mmol)、叔丁基(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(3.06g,15.5mmol)和K2CO3(3.56g,25.8mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫。將混合物用水(50mL)稀釋並用EA(30mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過combiflash純化以獲得呈棕色油狀物的標題化合物(3.8g,產率:93.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.42-3.37(m,2H),3.19-3.00(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.53-2.38(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.72-1.55(m,1H),1.48-1.32(m,10H)ppm。MS:M/e 317(M+1)+。
步驟B:叔丁基(1S,4S)-5-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)-2,5-二氮雜雙環
[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯(tert-butyl(1S,4S)-5-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyImidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.45mL)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後在-78℃下將在THF(0.5mL)中的步驟A的產物(135mg,0.43mmol)添加至系統。將反應加溫至室溫並攪拌過夜。在室溫,將反應用飽和水性NH4Cl淬滅。將混合物用EA(20mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過combiflash純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物(140mg,產率:63.3%)。MS:M/e 764(M+1)+。
在室溫下向步驟B的產物(140mg,0.18mmol)在Et3SiH(4mL)中的攪拌溶液中添加CF3COOH(4mL)。將混合物在80℃攪拌1小時。將反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於CF3COOH(4mL)。並將混合物在80℃攪拌過夜。將反應冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到標題化合物(12mg,產率:16.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-7.97(m,2H),7.30(s,1H),7.25-7.19(m,4H),4.20(t,J=
6.4Hz,2H),4.11(s,2H),3.67-3.55(m,2H),3.31-3.18(m,2H),3.03(d,J=9.6Hz,1H),2.68(t,J=8.4Hz,2H),2.36(d,J=9.6Hz,1H),1.77-1.60(m,3H),1.49-1.33(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 408(M+1)+。
化合物A42:2-丁氧基-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(4-bromophenethyl 4-methylbenzenesulfonate)
向2-(4-溴苯基)乙烷-1-醇(4g,20mmol)在DCM(40mL)中的攪拌溶液中添加4-甲基苯磺醯氯(4.12g,20.14mmol)和Et3N(2.18g,20.14mmol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。向混合物中添加1N HCl水溶液(40mL)並用DCM(20ml x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮,以取得呈黃色油狀物的產物(7.7g,100%),並無需進一步地純化而用於下一步驟。
步驟B:1-(4-溴苯乙基)吡咯啶(1-(4-bromophenethyl)pyrrolidine)
向4-溴苯乙基4-甲基苯磺酸酯(7g,20mmol)在MeCN(50mL)中的攪拌溶液中添加吡咯(5.6g,77mmol)和Et3N(8g,80mmol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。向殘餘物中添加H2O(40mL)並用DCM(20ml x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析
法純化,以取得呈黃色油狀物的產物(4.3g,86%)。MS:M/e 254(M+1)+。
步驟C:4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醛(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)benzaldehyde)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的1-(4-溴苯乙基)吡咯啶(1g,4mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,4.4mmol,2.7mL)。攪拌60min後,緩慢添加DMF(876mg,12mmol)在THF(3mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(600mg,73.8%)。MS:M/e 204(M+1)+。
步驟D:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)phenyl)methanol)
向在氮氣氣氛下冷卻至-78℃的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.71mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醛(87.5mg,0.43mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌過夜。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並用
EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(80mg,43%)。MS:M/e 651(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯基)甲醇(80mg,0.123mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(14mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J=7.8Hz,2H),7.13(d,J=7.8Hz,2H),4.20(t,J=6.5Hz,2H),4.09(s,2H),2.71-2.59(m,2H),2.65(s,2H),2.50(s,4H),1.68-1.57(m,6H),1.45-1.36(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A43:7-(4-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-((4-aminopiperidin-1-yl)methyl)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(1-(4-甲醯基苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-(4-formylbenzyl)piperidin-4-yl)carbamate)
向4-(溴甲基)苯甲醛(0.4g,2mmol)和DIEA(0.52g,4mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基哌啶-4-基胺基甲酸酯(0.44g,2.2mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(50mL)稀釋,用EtOAc(80mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(0.6g,94%)。MS:M/e 319(M+1)+
步驟B:叔丁基(1-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)哌啶-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzyl)piperidin-4-yl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(380mg,0.72mmol)在THF(12mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1mL,1.6mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(276mg,0.868mmol)在THF(3mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(60mg,粗製)。MS:M/e 766(M+1)+。
向步驟B的產物(60mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將所得混合物在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(7mg,對於兩個步驟2.3%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),7.23(d,J=7.6Hz,2H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),4.19(t,J=6.0Hz,2H),4.11(s,2H),3.36(s,2H),3.15-2.80(m,2H),2.74-2.61(m,2H),2.60-2.51(m,1H),1.89(t,J=10.4Hz,2H),1.72-1.58(m,4H),1.49-1.34(m,2H),1.29-1.15(m,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 410(M+1)+。
化合物 A44:2-丁氧基-7-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醛(4-((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)benzaldehyde)
向4-(溴甲基)苯甲醛(459mg,2.3mmol)在MeCN(15mL)中的攪拌溶液中添加N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(319mg,2.8mmol)和Et3N(929mg,9.2mmol)。將反應混合物在rt下攪拌過夜。將混合物真空濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得呈黃色油狀物的產物(100mg,18.7%)。MS:M/e 233(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-((3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)methanol)
向在氮氣氣氛下冷卻至-78℃的4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)丁烷-2-吡咯(150mg,0.28mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.7mmol,0.43mL)。攪拌60min後,緩慢添加4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯甲醛(80mg,0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮,以取得粗產物(110mg,57.8%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 680(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苯基)甲醇(110mg,0.162mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(30mg,43.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.30(s,1H),7.25-7.19(m,4H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),4.11(s,2H),3.52-3.38(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.61(t,J=8.0Hz,1H),2.53(d,J=8.4Hz,1H),2.38(dd,J=14.7,8.5Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),2.07(s,6H),1.81(dd,J=13.3,6.0Hz,1H),1.72-1.53(m,3H),1.42-1.33(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 424(M+1)+。
化合物A45:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺2-butoxy-7-((5-chloro-6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine
步驟A:3-((5-溴-3-氯吡啶-2-基)氧基)-N,N,2,2-四甲基丙-1-胺(3-((5-bromo-3-chloropyridin-2-yl)oxy)-N,N,2,2-tetramethylpropan-1-amine)
向NaH(60%,600mg,15mmol)在DMA(15mL)中的攪拌懸浮液中添加3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.44g,1.1mmol)在DMA(2mL)中的溶液。攪拌30min後,添加5-溴-2,3-二氯吡啶(2.26g,10mmol)在DMA(2mL)中的溶液。添加後,將反應在80℃下攪拌過夜。將反應用H2O(10mL)淬滅,並用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=20:1-5:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(2.3g,71.5%)。MS:M/e 321(M+1)+。
步驟B:5-氯-6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)菸醛(5-chloro-6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)nicotinaldehyde)
在-78℃下,向步驟A的產物(961.5mg,3mmol)在乾燥THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,2.8mL,4.5mL)。攪拌30min後,添加DMF(337mg,4.5mmol)並攪拌2小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,並用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=5:1-1:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(550mg,68%)。MS:M/e 271(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(5-氯-6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-chloro-6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.286mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟B的產物(115mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物攪拌過夜。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(100% EtOAc)純化,以取得目標化合物(60mg,29.3%)。MS:M/e 718(M+1)+。
將步驟C的產物(70mg,0.095mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(20mg,54.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(s,1H),8.07(s,2H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.34(s,1H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),4.10(s,2H),4.04(s,2H),2.30-2.15(m,8H),1.73-1.61(m,2H),1.44-1.35(m,2H),0.98-0.88(m,9H)ppm。MS:M/e 462(M+1)+。
化合物A46:7-(4-(胺基甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-(aminomethyl)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄基)胺基甲酸酯(tert-butyl(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzyl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.5mL,0.76mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1.5h後,滴加叔丁基(4-甲醯基苄基)胺基甲酸酯(107mg,0.456mmol)在THF(1mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用
EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(90mg,粗製)。MS:M/e 683(M+1)+。
向步驟A的產物(90mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮以得到產物(10mg,對於兩個步驟10%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.11(s,1H),8.03(s,1H),7.27(s,1H),7.25-7.22(m,4H),4.42(t,J=6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.67(s,2H),1.75-1.60(m,2H),1.50-1.30(m,2H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 327(M+1)+。
化合物A47:2-丁氧基-7-(4-((4-苯氧基哌啶-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-((4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-((4-苯氧基哌啶-1-基)甲基)苯甲醛(4-((4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl)benzaldehyde)
向4-(溴甲基)苯甲醛(0.4g,2mmol)和DIPEA(0.36g,3mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加4-苯氧基哌啶(0.35g,2
mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50mL)稀釋,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過快速層析純化,以取得目標化合物(0.22g,37%)。MS:M/e 296(M+1)+。
步驟B:叔丁基(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((4-苯氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)甲醇(tert-butyl(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-((4-phenoxypiperidin-1-yl)methyl)phenyl)methanol)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.285mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.4mL,0.64mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(100mg,0.34mmol)在THF(1mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(EA/PE=1/1)純化,以取得目標化合物(95mg,粗製)。MS:M/e 743(M+1)+。
向步驟B的產物(95mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)並將所得混合物在85℃下攪拌過夜。將混合
物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(3mL),並將所得混合物在85℃加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(15mg,對於兩個步驟11%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.31(s,1H),7.29-7.18(m,6H),6.96-6.85(m,3H),4.42-4.28(m,1H),4.19(t,J=6.4Hz,2H),4.12(s,2H),3.43(s,2H),2.70-2.58(m,2H),2.25-2.10(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.72-1.50(m,4H),1.46-1.32(m,2H),0.91(t,J=7.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 487(M+1)+。
化合物A48:2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向NaH(80mg,2mmol)在THF(5mL)中的懸浮液中添加(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(226mg,2mmol)。在室溫下攪拌30min後,添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(240mg,0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。然後將混合物在
80℃下攪拌6h。將混合物冷卻至室溫,用水(30mL)稀釋,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(200mg,71%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 7.50(s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,4H),6.88-6.82(m,4H),6.18(s,1H),5.61(s,2H),5.43(s,2H),4.85(s,2H),3.80(s,6H),2.40(s,3H)ppm。MS:M/e 565(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((5-甲基異噁唑-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((5-methylisoxazol-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向步驟A的產物(100mg,0.177mmol)在THF(3mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.3mL,0.44mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(80mg,0.424mmol)在THF(1mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續4h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAe(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(50mg,粗製)。MS:M/e 676(M+1)+。
向步驟B的產物(50mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將反應在85℃下加熱16h。將混合物濃縮至乾燥,並將殘餘物用TFA(3mL)處理。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(10mg,對於兩個步驟13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),8.19(s,1H),7.34(s,1H),7.30-7.15(m,4H),6.27(s,1H),5.31(s,2H),4.12(s,2H),3.51(s,2H),2.44-2.33(m,7H),1.75-1.62(m,4H)ppm。MS:M/e 420(M+1)+。
化合物A49:2-丁氧基-7-(4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(((1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-2-fluorobenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-(((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛鹽酸鹽(4-(((1R,5S)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-2-fluorobenzaldehyde hydrochloride)
將叔丁基(1R,5S)-3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(330mg,1mmol)在HCl/二(4M,4mL)中的溶液在rt下攪拌過夜。將溶液濃縮以得到呈白色固體的HCl鹽的產物(250mg,92%)。MS:M/e 252(M+1)+。
步驟B:4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛(4-(((1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-2-fluorobenzaldehyde)
將碘乙烷(156mg,1mmol)添加至4-(((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛鹽酸鹽(150mg,0.5mmol)和K2CO3(138mg,1mmol)在THF(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中。將溶液在rt下攪拌過夜,添加水(10mL),用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到純產物(60mg,41%)。MS:M/e 278(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(((1R,5S)-8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)oxy)-2-fluorophenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(100mg,0.19mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.3mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛(58mg,0.21mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續2hr。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(5mL)萃取並用鹽水(5
mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=8:1)純化以得到產物(30mg,22%)。MS:M/e 725(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苯基)甲醇(28mg,0.04mmol)在三乙基矽烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型HPLC純化以得到產物(15mg,83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.28(s,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.91(dd,J=12.0,J=4.0Hz,1H),6.75(d,J=8.0Hz,1H),4.71(s,1H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.08(s,2H),3.96(s,2H),3.03-2.96(m,2H),2.34-2.30(m,2H),2.21-2.08(m,6H),1.70-1.63(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.24-1.21(m,3H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 469(M+1)+。
化合物A50:2-丁氧基-7-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((5-methoxypyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇((4-(bis(4-
methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(5-methoxypyridin-2-yl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.28mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.7mmol,0.43mL)。攪拌60min後,緩慢添加5-甲氧基吡啶甲醛(50mg,0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮,以取得標題產物(200mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 585(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(200mg,0.28mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(10mg,10.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.18(d,J=2.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.03(s,1H),7.31(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),4.23(s,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.78(s,3H),1.68-1.57(m,
2H),1.43-1.30(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 329(M+1)+。
化合物A51:2-丁氧基-7-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((6-methoxypyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.28mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.7mmol,0.43mL)。攪拌60min後,緩慢添加6-甲氧基吡啶甲醛(50mg,0.34mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮,以取得標題產物(250mg,100%),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 585(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲醇(250mg,0.28mmol)
在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(25mg,27.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.35(s,1H),6.80(d,J=7.3Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),4.21(s,2H),4.15(t,J=6.5Hz,2H),3.79(s,3H),1.68-1.56(m,2H),1.37(dd,J=15.0,7.5Hz,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 329(M+1)+。
化合物A52:7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
步驟A:7-溴-N2-(呋喃-2-基甲基)-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(7-bromo-N2-(furan-2-ylmethyl)-N4,N4-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.41mmol)、呋喃-2-基甲胺(80mg,0.28mmol)和DIEA(106mg,0.82mmol)在n-BuOH(5mL)中的溶液在密封管中在120℃下加熱48hr。將溶液冷卻,濃縮並進一步地透過製備型TLC(PE:EA=2:1)純化以得到純產物(70mg,31%)。MS:M/e 549(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((呋喃-2-基甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((furan-2-ylmethyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((呋喃-2-基甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(70mg,0.13mmol)在THF(5mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.2mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(1mL)中的4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(37mg,0.20mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(2mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到產物(15mg,18%)。MS:M/e 660(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((呋喃-2-基甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(15mg,0.02mmol)在三乙基矽烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶液蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型HPLC純化以得到產物(5mg,50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.86
(br.s,1H),7.86(br.s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.31(s,1H),4.31(d,J=8.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.35-3.31(m,2H),3.12-3.05(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.86-1.81(m,2H)ppm。MS:M/e 324(M+1)+。
化合物A53:2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)菸腈(6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)nicotinonitrile)
向NaH(60%,600mg,15mmol)在DMA(15mL)中的攪拌懸浮液中添加3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.44g,1.1mmol)在DMA(2mL)中的溶液。攪拌30min後,添加6-氯菸腈(1.38g,10mmol)在DMA(2mL)中的溶液。添加後,將反應在80℃下攪拌過夜。將反應用水性NH4Cl淬滅,並用EtOAc(20mL×3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=20:1)純化,以取得呈白色固體的目標化合物(240mg,10.3%)。MS:M/e 234(M+1)+。
步驟B:6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)菸醛(6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)nicotinaldehyde)
在-20℃下,向步驟A的產物(233mg,1mmol)在乾燥THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加DIBAL-H(1.2M,2mL,2.5mmol)。
添加後,將反應攪拌3小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,並用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=10:1-2:1)純化,以取得呈白色固體的目標化合物(120mg,50.8%)。MS:M/e 237(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy)pyridin-3-yl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.286mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟B的產物(115mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物攪拌過夜。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(100%EtOAc)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(45mg,23%)。MS:M/e 684(M+1)+。
將步驟C的產物(45mg,0.066mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(10mg,
35.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(s,1H),8.11(s,1H),8.05(s,1H),7.59(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.30(s,1H),6.73(d,J=8.4Hz,1H),4.19(t,J=6.5Hz,2H),4.07(s,2H),3.94(s,2H),2.18(s,8H),1.72-1.59(m,2H),1.47-1.34(m,2H),0.96-0.86(m,9H)ppm。MS:M/e 428(M+1)+。
化合物A54:2-異丁氧基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-isobutoxy-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-2-異丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-2-isobutoxy-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
分若干批次將鈉(1g)添加至攪拌的2-甲基丙-1-醇(10g)中。將混合物在80℃下攪拌2h。將上述澄清溶液添加至7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(0.25g,0.51mmol)中。將所述混合物加熱至80℃且攪拌1h。完成後,將混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物透過快速管柱層析法用0-20%在PE中的EA純化以得到呈白色固體的產物(0.18g,67%)。MS:M/e 526(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-異丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-
methoxybenzyl)amino)-2-isobutoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-異丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(180mg,0.34mmol)在THF(10ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.54ml,0.86mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(97mg,0.51mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 637(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-異丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24h。完成後,將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(30ml)中並用水性NaHCO3(飽和,25ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(13.83mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.49-7.42(m,4H),7.33(s,1H),4.65(s,1H),4.38-4.34(m,1H),4.33(s,
2H),4.26(s,2H),4.04(d,J=4Hz,2H),2.16-1.98(m,7H),1.02(d,J=8Hz,6H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A55:2-丁氧基-7-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((3-methoxypyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-丁氧基-7-(羥基(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxy-7-(hydroxy(3-methoxypyridin-2-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate)
向叔丁基(2-丁氧基-7-(羥基(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(150mg,0.3mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.4mL,0.6mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加3-甲氧基吡啶甲醛(55mg,0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(20mg,粗製)。MS:M/e 545(M+1)+。
向步驟A的產物(20mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃
縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得標題產物(8mg,對於兩個步驟6%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=5.4Hz,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,5.4,Hz,1H),7.54(s,1H),4.60(s,2H),4.14(t,J=6.4Hz,2H),4.03(s,3H),175-1.62(m,2H),1.50-1.38(m,2H),0.96(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 329(M+1)+。
化合物A56:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(3-methoxypyridin-2-yl)methanol)
向叔丁基(2-丁氧基-7-(羥基(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(35mg,粗製)在DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(1mL)和Et3SiH(1mL)。將反應在40℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得標題產物(20mg,68%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=4.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.81(d,J=6.0Hz,1H),7.66(d,J=3.2Hz,1H),7.43(s,1H),6.43(s,1H),4.10-3.98(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.82(s,3H),1.66-1.52(m,2H),1.45-1.26(m,2H),0.91(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 345(M+1)+。
化合物A57:甲基5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲酸酯(methyl 5-((4-
amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2-(3-(dimethylamino)propoxy)benzoate)
步驟A:甲基2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-5-甲醯基苯甲酸酯(methyl 2-(3-(dimethylamino)propoxy)-5-formylbenzoate)
將甲基5-甲醯基-2-羥基苯甲酸酯(500mg,2.7mmol)、3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(512mg,3.2mmol)和Cs2CO3(1.7g,5.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。將溶液用水(20mL)洗脫,用乙酸乙酯(20mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(DCM:MeOH=10%,用10%的NH3.MeOH)純化以得到產物(400mg,54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.91(s,1H),8.20(s,1H),8.06(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),7.35(d,J=12.0Hz,1H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.42(t,J=8.0Hz,2H),2.16(s,6H),1.91-1.85(m,2H)ppm。MS:M/e 266(M+1)+。
步驟B:甲基5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲酸酯(methyl 5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-(3-(dimethylamino)propoxy)benzoate)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.5mL)。在-78℃
下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的甲基2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-5-甲醯基苯甲酸酯(115mg,0.44mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續2hr。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到產物(54mg,27%)。
MS:M/e 713(M+1)+
將甲基5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲酸酯(54mg,0.08mmol)在三乙基矽烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型HPLC純化以得到產物(23mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.50(br.s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),4.20(t,J=8.0Hz,2H),4.12-4.09(m,4H),3.80(s,3H),3.27-3.23(m,2H),2.82(d,J=4.0Hz,6H),2.14-2.10(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.43-1.38(m,2H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 457(M+1)+。
化合物A58:2-丁氧基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((6-(2-
(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A 叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-formylpyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將K2CO3(5.52g,40mmol)添加至6-氯菸醛(2.82g,20mmol)和叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(4.2g,24mmol)在DMA(40mL)中的溶液中,將反應混合物在80℃下加熱過夜,冷卻至室溫。將溶液用H2O(40ml)淬滅。將水溶液用EA(40ml X 3)萃取。將收集的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化以得到產物(560mg,10%)MS:M/e 281(M+1)+
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(158mg,0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.28mL,0.45mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。10min後,滴加步驟A的產物(126mg,0.45mmol)在THF(1mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌30min。將反應
用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化,以取得目標化合物(200mg,91%)。MS:M/e 728(M+1)+。
向步驟B的產物(180mg,0.25mmol)在TFA(1mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在80℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥,並將殘餘物用TFA(1mL)處理。將反應在80℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(30mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得標題產物(20mg,22%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H)7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.25(s,1H),6.70(d,J=8.0Hz,1H),4.40(t,J=6.0Hz,2H),4.28(t,J=6.0Hz,2H),,4.11(s,2H),2.99(t,J=8.3Hz,2H),2.52(s,3H),1.82-1.71(m,4H),1.53-1.42(m,2H),0.98(t,J=6.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 372(M+1)+。
化合物A59:N-(2-((5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基乙醯胺(N-(2-((5-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)-N-methylacetamide)
將Ac2O(4mg,0.04mmol)添加至2-丁氧基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(11
mg,0.03mmol)和Et3N在DCM(0.5mL)中的溶液中,將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(30mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得標題產物(10mg,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(s,1H)7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.31(s,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),4.45(t,J=6.4Hz,2H),4.33(t,J=8.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.74-3.68(m,2H),3.11(s,2H),2.99(s,2H),2.15-2.10(m,3H),1.78-1.69(m,2H),1.39-1.26(m,2H),0.98(t,J=6.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 414(M+1)+。
化合物A60:2-丁氧基-7-(4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-((1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluoro benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲醛鹽酸鹽(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)benzaldehyde hydrochloride)
將叔丁基3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(500mg,1.6mmol)在HCl/二(4M,3mL)中的溶液在rt下攪拌過夜。將溶液濃縮以得到呈白色固體的HCl鹽的產物(400mg,100%)。MS:M/e 210(M+1)+。
步驟B:4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛(4-((1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluorobenzaldehyde)
將碘乙烷(500mg,1.6mmol)添加至2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯甲醛鹽酸鹽(400mg,1.6mmol)和K2CO3(442mg,3.2mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。將溶液在rt下攪拌過夜,用水(10mL)洗脫,用乙酸乙酯(10mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過CombiFlash(PE:EA=1:1至EA)純化以得到純產物(133mg,34%)。MS:M/e 238(M+1)+。
步驟C:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-((1-ethylpyrrolidin-3-yl)oxy)-2-fluorophenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(100mg,0.2mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.3mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯甲醛(68mg,0.3mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續2hr。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過製備型TLC(DCM:MeOH=8:1)純化以得到產物(78mg,60%)。MS:M/e 685(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苯基)甲醇(78mg,0.1mmol)在三乙基矽烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型TLC(DCM:MeOH=8:1)純化以得到產物(18mg,38%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.24(s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.75(dd,J=12.0Hz,J 2=4.0Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),4.84(s,1H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),4.07(s,2H),2.79(s,1H),2.71-2.65(m,2H),2.44-2.30(m,3H),2.29-2.21(m,1H),1.75-1.63(m,3H),1.44-1.35(m,2H),1.02(t,J=8.0Hz,3H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 429(M+1)+。
化合物A61:2-丁氧基-7-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(tert-butyl 3-(3-fluoro-4-formylphenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate)
將2-氟-4-羥基苯甲醛(1g,7.1mmol)、叔丁基3-溴吡咯啶-1-甲酸酯(2.7g,10.7mmol)和Cs2CO3(4.6g,14.2mmol)在DMF(20mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶液過濾並向濾液中
添加水(10mL),用乙酸乙酯(20mL)萃取,並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=20%)純化以得到呈無色油狀物的產物(1.1g,50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.21(s,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.0,4.0Hz,1H),6.62(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),4.95(s,1H),3.67-3.50(m,4H),2.20(d,J=8.0Hz,2H),1.48(s,9H)ppm。MS:M/e 310(M+1)+。
步驟B:叔丁基3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(tert-butyl 3-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-fluorophenoxy)pyrrolidine-1-carboxylate)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.5mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的叔丁基3-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(132mg,0.43mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過CombiFlash(PE:EA=1:1)純化以得到產物(110mg,51%)。MS:M/e 757(M+1)+。
將叔丁基3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)吡咯啶-1-甲酸酯(110mg,0.15mmol)在三乙基矽烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型HPLC純化以得到產物(33mg,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.23(s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),4.81(s,1H),4.19(t,J=8.0Hz,2H),4.06(s,2H),3.04-3.01(m,1H),2.82-2.71(m,3H),1.98-1.95(m,1H),1.72-1.63(m,3H),1.41-1.37(m,2H),0.92(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 401(M+1)+。
化合物A62:7-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯甲醛(4-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)benzaldehyde)
向4-(溴甲基)苯甲醛(200mg,1mmol)和K2CO3(200mg,1.5mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中添加1H-1,2,4-三唑(75mg,2.2mmol)。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(50mL)稀釋,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,
濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(130mg,69%)。MS:M/e 188(M+1)+。
步驟B:(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲醇((4-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)phenyl)(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methanol)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.48mL,1.6mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(107mg,0.57mmol)在THF(1mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(40mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(130mg,粗製)。MS:M/e 635(M+1)+。
向步驟B的產物(60mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(0.5mL)。將所得混合物在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮至乾燥並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(25mg,對於兩個步驟17%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,1H),8.13(s,1H),8.03(s,
1H),7.95(s,1H),7.34-7.27(m,3H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),5.36(s,2H),4.17(t,J=6.4Hz,2H),4.12(s,2H),1.72-1.59(m,2H),1.46-1.30(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 379(M+1)+。
化合物A63:2-丁氧基-7-(4-(3-(甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(3-(methylamino)propoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(3-(4-甲醯基苯氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-formylphenoxy)propyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基苯甲醛(0.61g,5mmol)、叔丁基(3-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(0.95g,5mmol)和PPh3(1.96g,7.5mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加在甲苯溶液(3.7g,7.5mmol)中的40% DIAD。然後將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用水(50mL)稀釋,用EtOAc(40mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過CombiFlash純化,以取得目標化合物(0.71g,48%)。MS:M/e 238(M+H-t-Bu)+。
步驟B:叔丁基(3-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenoxy)propyl)(methyl)carbamate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.4mL,0.57mmol)溶液,將溫度保持在-75℃--65℃之間。1h後,滴加步驟A的產物(168mg,0.57mmol)在THF(1mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌0.5h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(EA/PE=1/2)純化,以取得目標化合物(130mg,粗製)。MS:M/e 741(M+1)+。
向步驟B的產物(130mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。將殘餘物透過備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(36mg,對於兩個步驟25%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.83(d,J=8.4Hz,2H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),4.05(s,2H),3.96(t,J=6.4Hz,2H),2.63(t,J=7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.90-1.79(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.46-1.34(m,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 385(M+1)+。
化合物A64:N2-(呋喃-2-基甲基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(N2-(furan-2-ylmethyl)-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
步驟A:7-溴-N2-(呋喃-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(7-bromo-N2-(furan-2-ylmethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
將在密封管中的7-溴-2-氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,2mmol)、呋喃-2-基甲胺(388mg,4mmol)和DIEA(516mg,4mmol)在n-BuOH(10mL)中的溶液在120℃下加熱過夜。減壓濃縮後,將殘餘物用水(10mL)稀釋並用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機層乾燥,濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=50%)純化以得到產物(180mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.86(br.s,2H),7.54(s,1H),7.44(s,1H),7.02(t,J=8.0Hz,1H),6.37(d,J=4.0Hz,1H),6.30(d,J=4.0Hz,1H),4.38(d,J=4.0Hz,2H)ppm。MS:M/e 309(M+1)+
步驟B:叔丁基(7-溴-2-((叔丁氧基羰基)(呋喃-2-基甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(tert-butyl(7-bromo-2-((tert-butoxycarbonyl)(furan-2-ylmethyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)(tert-butoxycarbonyl)carbamate)
將7-溴-N2-(呋喃-2-基甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(150mg,0.5mmol)、(Boc)2O(327mg,1.5mmol)和DMAP(31mg,0.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液在rt下攪拌過夜。將溶液濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=20%)純化以得到純產物(270mg,91%)。MS:M/e 609(M+1)+。
步驟C:叔丁基(叔丁氧基羰基)(2-((呋喃-2-基甲基)胺基)-7-(羥基(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(tert-butoxycarbonyl)(2-((furan-2-ylmethyl)amino)-7-(hydroxy(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-yl)carbamate)
在-78℃(用N2吹掃)下,向叔丁基(7-溴-2-((叔丁氧基羰基)(呋喃-2-基甲基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)(叔丁氧基羰基)胺基甲酸酯(150mg,0.25mmol)在THF(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.4mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(70mg,0.37mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt過夜。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過CombiFlash(DCM:MeOH=7:1)純化以得到純產物(15mg,10%)。MS:M/e 620(M+1)+。
將三乙基矽烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)添加至叔丁基(叔丁氧基羰基)(2-((呋喃-2-基甲基)胺基)-7-(羥基(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-基)胺基甲酸酯(15mg,0.02mmol)在DCM(1mL)中的混合物中,並將其在40℃下加熱2hr。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其透過製備型HPLC純化以得到產物(3mg,31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.47-7.41(m,6H),6.32(d,J=4.0Hz,1H),6.21(d,J=4.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.33(s,2H),4.26(s,2H),3.19-3.44(m,2H),3.17-3.13(m,2H),2.22-2.15(m,2H),2.02-1.93(m,2H)ppm。MS:M/e 404(M+1)+。
化合物A65:4-胺基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-醇(4-amino-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol)
步驟A:7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-2-(furan-2-ylmethoxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0℃下,向呋喃-2-基甲醇(73mg,0.75mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中添加NaH(80mg,2mmol,60%在油中)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5h。將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(243mg,0.5mmol)添加至混合物中並將反應混合物在70℃下攪拌6h。將混合物用H2O(20mL)稀釋並用
EtOAc(10ml X3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈白色固體的產物(150mg,57.4%)。MS:M/e 550(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(furan-2-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氣氛下的7-溴-2-(呋喃-2-基甲氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(120mg,0.22mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.55mmol,0.34mL)。攪拌50min後,緩慢添加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(66mg,0.33mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(30mg,20.6%)。MS:M/e 661(M+1)+。
步驟C:4-胺基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-醇(4-amino-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-ol)
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(呋喃-2-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(30mg,0.045mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪
拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(13mg,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 9.83(s,1H),8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.44(d,J=7.6Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),7.26(s,1H),4.32(s,2H),4.17(s,2H),3.34(s,2H),3.07(s,2H),1.96-1.91(m,2H),1.86-1.75(m,2H)ppm。MS:M/e 325(M+1)+。
化合物A66:2-丁氧基-7-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(1-methylpyrrolidin-3-yl)phenyl)methanol)
向在氮氣氣氛下冷卻至-78℃的7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(105mg,0.2mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.5mmol,0.31mL)。攪拌50min後,緩慢添加4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯甲醛(43mg,0.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮,以取得產物(30mg,23.5%)。MS:M/e 638(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苯基)甲醇(30mg,0.047mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(5mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.29(s,1H),7.25-7.19(m,4H),4.20(t,J=6.4Hz,2H),4.09(s,2H),3.11-2.95(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.59-5.52(m,2H),2.44(s,3H),2.26-2.18(m,1H),1.79-1.61(m,3H),1.42-1.37(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物A67:N2-丁基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(N2-butyl-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(丁基胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(butylamino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-N2-丁基-N4,N4-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(150mg,0.285mmol)在THF(10mL)
中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.35mL,0.428mmol)。在N2下攪拌一小時後,在-78℃下滴加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(87.4mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加後,將反應攪拌3小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型TLC(CH2Cl2:MeOH=10:1)純化,以取得呈白色固體的目標化合物(65mg,35.8%)。MS:M/e 636(M+1)+。
步驟B:N2-丁基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺(N2-butyl-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazine-2,4-diamine)
將步驟A的產物(65mg,0.102mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(26mg,67.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.72(br.s,1H),7.69(s,2H),7.46-7.37(m,4H),7.36-7.28(m,1H),6.45(s,1H),4.30(d,J=5.6Hz,2H),4.14(s,2H),3.38-3.26(m,2H),3.16(t,J=6.8Hz,2H),3.15-3.02(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.90-1.76(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.39-1.26(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 380(M+1)+。
化合物A68:2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(pyridin-3-ylmethoxy)-7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向NaH(80mg,2mmol)在THF(8mL)中的懸浮液中添加吡啶-3-基甲醇(218mg,2mmol)。在室溫下攪拌30min後,添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(240mg,0.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。然後將混合物在80℃下攪拌4h。將混合物冷卻至室溫,用水(30mL)稀釋,用EtOAc(50mL x 2)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(250mg,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.84(s,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.07(d,J=6.8Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.17(d,J=8.4Hz,4H),6.85(d,J=8.0Hz 4H),5.60(s,2H),5.46(s,2H),4.83(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,3H)ppm。MS:M/e 561(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(吡啶-3-基甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pyridin-3-ylmethoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向步驟A的產物(250mg,0.44mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.41mL,0.66mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(100mg,0.53mmol)在THF(1mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌
1h且然後加溫至室溫持續5h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(80mg,粗製)。MS:M/e 672(M+1)+。
向步驟B的產物(80mg,粗製)在TFA(3mL)中的混合物中添加Et3SiH(1mL)。將反應在85℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化。將收集的級分用NaHCO3溶液鹼化,用DCM(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮,以取得目標化合物(8mg,對於兩個步驟5%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(s,1H),8.49(d,J=4.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.39(m,1H),7.37-7.20(m,5H),5.39(s,2H),4.21(s,2H),3.67(s,2H),2.71-2.50(m,4H),1.91-1.75(m,4H)ppm。MS:M/e 416(M+1)+。
化合物A69:7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
分若干批次將鈉(0.4g)添加至攪拌的4,4,4-三氟丁烷-1-醇(5g)中。將混合物在80℃下攪拌2hr。取上述澄清溶液並添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(0.3g,0.61mmol)。將所述混合物加熱至80℃且攪拌1h。完成後,將混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮。將所得殘餘物透過快速管柱層析法用0-15%在PE中的EA純化以得到呈淡黃色固體的產物(0.2g,56%)。MS:M/e 580(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(4,4,4-trifluorobutoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.34mmol)在THF(15ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.54ml,0.86mmol)。將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(97mg,0.51mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,乾燥並在減壓下濃縮以得到呈黃色油狀物的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 691(M+1)+。
將(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24hr。完成後,將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(30ml)中並用水性NaHCO3(飽和,25ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)純化以得到產物(15.11mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),8.11(s,1H),7.55-7.30(m,5H),4.47-3.86(m,6H),3.30-2.70(m,4H),2.46-2.32(m,2H),2.03-1.71(m,6H)ppm。MS:M/e 435(M+1)+。
化合物A70:7-(3-(胺基甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-(3-(aminomethyl)benzyl)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:3-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄腈(3-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)benzonitrile)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.29mmol)在THF(15ml)中的攪拌溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.22ml,0.35mmol)。
將溶液在-78℃攪拌30min。將在THF(2ml)中的3-甲醯基苯甲腈(37.4mg,0.29mmol)滴加至上述溶液中。添加後,將溶液自然加溫至rt且然後攪拌3hr。完成後,將反應混合物用H2O(20ml)淬滅且然後用DCM(20ml X 3)萃取。將有機相用H2O(10ml)洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並在減壓下濃縮以得到呈灰白色半固體的粗產物(180mg),其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 579(M+1)+。
步驟B:(3-(胺基甲基)苯基)(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲醇((3-(aminomethyl)phenyl)(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methanol)
向3-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苄腈(180mg,0.31mmol)在THF(15ml)中的攪拌溶液中添加LiAlH4(24mg,0.63mmol)。將混合物在66℃下攪拌過夜。完成後,將反應混合物傾倒入冰水中,且然後用EA(15ml X 2)萃取。將有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到呈淡黃色半固體的粗產物,其無需進一步地純化而直接用於下一步驟。MS:M/e 583(M+1)+。
將(3-(胺基甲基)苯基)(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲醇(粗製)在TFA(6ml)和三乙基矽烷(2ml)中的溶液在80℃下攪拌24h。完成後,將反應混合物在
減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(30ml)中並用水性NaHCO3(飽和,25ml)和鹽水(20ml)洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將所得殘餘物透過製備型TLC用DCM:MeOH(10:1)、且然後透過製備型HPLC純化以得到產物(5.04mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25-7.98(m,4H),7.41-7.27(m,5H),4.20(t,J=8Hz,2H),4.16(s,2H),4.02-3.94(m,2H),1.72-1.53(m,2H),1.47-1.28(m,2H),0.97-0.84(m,3H)ppm。MS:M/e 327(M+1)+。
化合物A71:3-(4-(4-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苄基)哌-1-基)丙-1-醇(3-(4-(4-((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)propan-1-ol)
將4-(氯甲基)苯甲醛(1.8g,11.6mmol)、叔丁基哌-1-甲酸酯(2.6g,13.9mmol)和K2CO3(3.2g,23.2mmol)在CH3CN(50mL)中的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應冷卻至室溫。將混合物用水(100mL)稀釋並用EA(80mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過combiflash純化以獲得呈黃色油狀物的標題化合物(2g,產率:56.7%)。MS:M/e 305(M+1)+。
在室溫下將步驟A的產物(2g,6.6mmol)溶解於HCl/EA(4M,20mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在減壓下濃縮。將呈黃色固體的殘餘物(2HCl鹽)直接用於下一步驟。MS:M/e 205(M+1)+。
步驟C:4-((4-(3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)丙基)哌-1-基)甲基)苯甲醛(4-((4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)methyl)benzaldehyde)
將步驟B的產物(508mg,1.84mmol)、叔丁基(3-氯丙氧基)二甲基矽烷(574mg,2.76mmol)、K2CO3(1.02g,7.36mmol)和KI(61mg,0.37mmol)在DMF(10mL)中的混合物在100℃下攪拌12小時。將反應冷卻至室溫。將混合物用水(20mL)淬滅並用EA(20mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過combiflash純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物(440mg,產率:63.6%)。MS:M/e 377(M+1)+。
步驟D:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-((4-(3-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)丙基)哌-1-基)甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-((4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)propyl)piperazin-1-yl)methyl)phenyl)methanol)
在N2氣氛下,在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(140mg,0.27mmol)在THF
(2mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.21mL)。將混合物在-78℃下攪拌1小時。然後在-78℃下將在THF(0.3mL)中的步驟C的產物(150mg,0.40mmol)添加至系統。將反應在-78℃下攪拌0.5小時。將反應加溫至室溫並攪拌過夜。在室溫,將反應用飽和水性NH4Cl淬滅。將混合物用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過combiflash純化以得到呈黃色油狀物的標題化合物(160mg,產率:72.1%)。MS:M/e 824(M+1)+。
將步驟D的產物(80mg,0.10mmol)溶解於Et3SiH(0.5mL)和CF3COOH(0.1mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。在室溫下將殘餘物溶解於CF3COOH(0.5mL)。將混合物在80℃下攪拌3小時。將反應冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到標題化合物(6.5mg,產率:14.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25-7.95(m,2H),7.36-7.13(m,5H),4.31-4.17(m,2H),4.12(s,2H),3.51-3.41(m,4H),2.50-2.28(m,8H),1.73-1.54(m,4H),1.46-1.34(m,2H),1.29-1.06(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 454(M+1)+。
化合物A72:2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((5-methyl-6-
(piperidin-4-yloxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基4-((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-((5-bromo-3-methylpyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向NaH(0.3g,7.5mmol)在DMA(15mL)中的溶液中添加叔丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(1.1g,5.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h。然後添加5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(1.1g,5mmol)在DMA(5mL)中的溶液,並將所得混合物在N2保護下,在80℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫,用水(50mL)稀釋,用EtOAc(60mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,並將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(1.3g,70%)。MS:M/e 371(M+H)+。
步驟B:叔丁基4-((5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 4-((5-formyl-3-methylpyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向步驟A的產物(1.1g,3mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(2.81mL,4.5mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加DMF(266mg,3.6mmol)在THF(1mL)中的溶液並將所得混合物在-70℃下攪拌2h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(60mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過
濾,並濃縮。將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(900mg,93%)。MS:M/e 321(M+H)+。
步驟C:叔丁基4-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl4-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)oxy)piperidine-1-carboxylate)
向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(0.6mL,0.95mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加步驟B的產物(150mg,0.456mmol)在THF(1mL)中的混合物。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續5h。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(50mL)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過combi-flash純化,以取得目標化合物(180mg,粗製)。MS:M/e 768(M+1)+。
向步驟C的產物(180mg,粗製)在TFA(12mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(8mL)並將所得混合物在85℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(120mg,對於兩個
步驟60%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71-8.35(m,2H),8.17(s,2H),7.94(d,J=1.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.45-7.30(m,1H),5.31-5.16(m,1H),4.21(t,J=6.4Hz,2H),4.06(s,2H),3.35-3.05(m,4H),2.11(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.74-1.60(m,2H),1.44-1.32(m,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 412(M+1)+。
化合物A73:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-methoxypyridin-2-yl)methanol)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-methoxypyridin-2-yl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.286mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.45mL,0.715mmol)。在N2下攪拌一小時後,在-78℃下滴加4-甲氧基吡啶甲醛(58.6mg,0.48mmol)在THF(2mL)中的溶液並將反應攪拌4小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型TLC(石油醚/EtOAc=2:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(42mg,25%)。MS:M/e 585(M+1)+。
將步驟A的產物(42mg,0.072mmol)在TFA/Et3SiH(3mL/0.5mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(5mg,20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=5.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.88-6.86(m,1H),6.14(d,J=5.6Hz,1H),6.02(d,J=5.6Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),3.85(s,3H),1.71-1.53(m,2H),1.43-1.31(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 345(M+1)+。
化合物A74:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(吡啶-2-基)甲醇((4-amino-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(pyridin-2-yl)methanol)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(吡啶-2-基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(pyridin-2-yl)methanol)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(300mg,0.572mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.9mL,1.43mmol)。在N2下攪拌一小時後,在-78℃下滴加吡啶甲醛(92mg,0.856mmol)在THF(2mL)中的溶液並將反應攪拌3小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用
EtOAc(30mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=3:1)純化,以取得呈無色糖漿的目標化合物(240mg,75.7%)。MS:M/e 585(M+1)+。
將步驟A的產物(100mg,0.18mmol)在TFA/Et3SiH(3mL/0.5mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(6mg,10.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.45(d,J=4.4Hz,1H),8.17-8.09(m,2H),7.84(t,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.22(s,1H),6.17(d,J=5.6Hz,1H),6.06(d,J=5.6Hz,1H),4.16-4.02(m,2H),1.69-1.52(m,2H),1.47-1.29(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 315(M+1)+。
化合物A75:2-丁氧基-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-(1-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)ethyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
在-78℃(用N2吹掃)下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(200mg,0.38mmol)在THF
(8mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.6mL)。在-78℃下攪拌30min後,添加在THF(2mL)中的4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(100mg,0.57mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續2hr。將反應用NH4Cl溶液(2mL)淬滅,用乙酸乙酯(10mL)萃取並用鹽水(10mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過Combi-Flash(DCM:MeOH=6%)純化以得到純產物(170mg,70%)。MS:M/e 637(M+1)+。
步驟B:(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲酮((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanone)
在0℃下,將戴斯-馬丁試劑(229mg,0.54mmol)分批添加至步驟A的產物(170mg,0.27mmol)在THF(3mL)中的溶液中。在rt下攪拌4hr後,TLC顯示反應完成。將溶液用NH4Cl溶液(5mL)淬滅並用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步地透過CombiFlash(DCM:MeOH=5%)純化以得到產物(130mg,76%)。MS:M/e 635(M+1)+。
步驟C:1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-1-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)乙烷-1-醇(1-(4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)-1-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)ethan-1-ol)
在N2氣氛下,在0℃下,將步驟B的產物(30mg,0.05mmol)在THF(3mL)中的溶液用CH3MgBr(3M在乙醚中,0.2mL)逐滴處理。將反應混合物在rt下攪拌3hr,且然後用NH4Cl溶液(5mL)淬滅。將溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取,用鹽水(10mL)洗滌,乾燥並濃縮以得到粗產物,將其直接用於下一步驟而不需進一步地純化。MS:M/e 651(M+1)+。
將1-(4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)-1-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)乙烷-1-醇(25mg,0.04mmol)在三乙基矽烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液在80℃下加熱1hr。將溶液濃縮,添加三氟乙酸(1mL)並在80℃下加熱過夜。將溶劑蒸發以得到殘餘物,將其用NaHCO3鹼化,用乙酸乙酯(5mL)萃取,用鹽水(5mL)洗滌。將有機層乾燥,濃縮並透過製備型HPLC純化以得到產物(6mg,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.74(br.s,1H),8.15(s,1H),8.06(s,1H),7.46-7.37(m,5H),4.48(q,J=8.0Hz,1H),4.29(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.33(s,2H),3.07-3.04(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.68-1.59(m,5H),1.42-1.32(m,2H),0.91(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 395(M+1)+。
化合物A76:2-丁氧基-7-((1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-butoxy-7-((1-(piperidin-3-
ylmethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基3-(溴甲基)哌啶-1-甲酸酯tert-butyl 3-(bromomethyl)piperidine-1-carboxylate)
在室溫下將叔丁基3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(2.15g,10mmol)和CBr4(4.98g,15mmol)溶解於CH2Cl2(50mL),添加PPh3(3.1g,12mmol)。添加後,將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=20:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(2.3g,82.7%)。MS:M/e 278(M+1)+。
步驟B:叔丁基3-((4-甲醯基-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(tert-butyl 3-((4-formyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)
在0℃下,向NaH(60%,0.6g,5mmol)在DMF(5mL)中的攪拌懸浮液中添加1H-吡唑-4-甲醛(0.32g,3.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液。攪拌30min後,添加步驟A的產物(1.1g,4mmol)在DMF(3mL)中的溶液。然後將混合物攪拌過夜。將反應混合物用H2O(20mL)淬滅,並用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=10:1-1:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(420mg,43.4%)。MS:M/e 294(M+1)+。
步驟C:叔丁基3-((4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-
1-甲酸酯(tert-butyl 3-((4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-butoxyimidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate)
在-78℃下,向7-溴-2-丁氧基-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(150mg,0.286mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.71mmol)。攪拌1小時後,滴加步驟B的產物(125mg,0.428mmol)在THF(2mL)中的溶液。將所得混合物在-70℃下攪拌1h且然後加溫至室溫持續1h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅,用EtOAc(10mL x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(石油醚/EtOAc=2:1)純化,以取得呈灰白色固體的目標化合物(70mg,33%)。MS:M/e 741(M+1)+。
將步驟C的產物(70mg,0.095mmol)在Et3SiH/TFA(0.5mL/3mL)中的混合物在85℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(24mg,63.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),7.21(s,1H),4.22(t,J=6.4Hz,2H),3.93(s,2H),3.88(d,J=7.2Hz,2H),2.80-2.76(m,1H),2.70-2.66(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.33-
1.22(m,1H),1.06-0.96(m,1H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 385(M+1)+。
化合物A77:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(754mg,1.64mmol)在乾燥THF(15mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(2.05mL,3.28mmol)。攪拌半小時後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(550mg,1.96mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加後,將反應攪拌2小時。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(30mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=2:1)純化,以取得呈棕色糖漿的目標化合物(256mg,21%)。MS:M/e 742(M+1)+。
步驟B:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(化合物A77)將步驟A的產物(256mg,0.345mmol)在TFA/Et3SiH(3mL/3mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(20mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21-7.94(m,4H),7.65(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),4.41(t,J=5.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.24-3.12(m,2H),2.55(s,3H),1.70-1.47(m,2H),1.43-1.29(m,2H),1.25(d,J=6.0Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 386(M+1)+。
化合物A78:7-((5-甲基-6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((5-methyl-6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(461mg,1mmol)在乾燥THF(10mL)
中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.25mL,2mmol)。攪拌半小時後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(353mg,1.2mmol)在THF(2mL)中的溶液。添加後,將反應攪拌過夜。將反應用水性NH4Cl淬滅,用EtOAc(30mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=5:1-2:1)純化,以取得呈棕色糖漿的目標化合物(340mg,45%)。MS:M/e 756(M+1)+。
將步驟A的產物(340mg,0.45mmol)在TFA/Et3SiH(3mL/3mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(42mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(br.s,2H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.4Hz,1H),7.37(s,1H),5.03-4.94(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.07(s,2H),3.38-3.29(m,2H),2.64(t,J=5.6Hz,3H),2.15(s,3H),1.71-1.48(m,2H),1.45-1.30(m,2H),1.26(d,J=6.0Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 400(M+1)+。
化合物A79:3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3 yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:己烷-1,3-二醇(hexane-1,3-diol)
在0℃,向LAH(0.76g,20mmol)在THF(10mL)中的攪拌的懸浮液裡滴加甲基3-羥基己酸酯(1.46g,10mmol)在THF(5mL)中的溶液。添加後,將反應攪拌2小時。將反應用H2O(0.76mL)、水性NaOH(15%,0.76mL)、隨後用H2O(2.28mL)淬滅,然後過濾。將濾液濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=2:1至1:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(634mg,53.7%)。
步驟B:1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-醇(1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-ol)
在0℃,向步驟A的產物(634mg,5.37mmol)在CH2Cl2(15mL)中的攪拌溶液中添加咪唑(730mg,10.74mmol),然後滴加TBS-Cl(730mg,4.83mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液。添加後,將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物濃縮,以取得殘餘物,將其透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=1:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(1.1g,88.2%)。
步驟C:7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)oxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
向步驟B的產物(464mg,2mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中添加NaH(60%,80mg)。攪拌30min後,添加7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(488mg,1
mmol)。添加後,將反應在60℃攪拌過夜。將反應混合物用H2O(20mL)處理,用EtOAc(15mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過管柱層析法(石油醚/EtOAc=10:1)純化,以取得呈無色油狀物的目標化合物(530mg,77.5%)。MS:M/e 684(M+1)+。
步驟D:叔丁基(2-((5-((4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(3,4-dimethoxylbenzyl)amino)-2-((1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)hexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向7-溴-2-((1-((叔丁基二甲基甲矽基)氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(700mg,0.939mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.8mL,2.88mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,1.429mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(590mg,66%)。MS:M/e 946(M+1)+。
步驟E:3-((4-胺基-7-(羥基(6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(hydroxy(6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
在N2下,將步驟D的產物(800mg,0.846mmol)溶解於TFA(9mL)和H2O(1mL)中。將反應混合物在35℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋並將水相用1N HCl酸化以調節PH=2至3。將水相用DCM(3 x 30mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到標題化合物(320mg,粗製)。MS:M/e 432(M+1)+。
在N2下,將步驟E的產物(320mg)溶解於TFA(5mL)和Et3SiH(5mL)中。將反應混合物在90℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋並將水相用1N HCl酸化以調節pH=2至3。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 60mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型HPLC純化以得到標題化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.24-5.10(m,1H),4.37(s,2H),4.15
(s,2H),3.70-3.56(m,2H),2.99(s,2H),2.47(s,3H),1.98-1.79(m,2H),1.77-1.53(m,2H),1.50-1.33(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 416(M+1)+。
化合物A80:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(134mg,0.24mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.3mL,0.48mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(100mg,0.36mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(160mg,88%)。MS:M/e 756.9(M+1)+。
向步驟A的產物(160mg,0.21mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(19mg,22.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,1H),7.63(d,J=8.3Hz,1H),7.29(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.27(t,J=5.5Hz,2H),4.23-4.16(m,1H),4.13-4.08(m,3H),3.77(t,J=7.6Hz,2H),3.68-3.61(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.86(d,J=5.3Hz,2H),2.64(dd,J=13.6,6.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.66-1.61(m,1H)ppm。MS:M/e 400(M+1)+。
化合物A81和化合物A82:(R或S)3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇,和(S或R)3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇
透過製備型SFC將化合物A79 3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(70mg,0.168mmol)分離成兩個光學異構物化合物A81和化合物A82以得到化合物A81(18mg)和化合物A82(38mg)。製備型SFC的條件如下。
化合物A81(R或S光學異構物1):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.24-5.08(m,1H),4.37(t,J=5.2Hz,2H),4.15(s,2H),3.65(d,J=4.8Hz,2H),2.99(s,2H),2.45(s,3H),1.95-1.82(m,2H),1.78-1.56(m,2H),1.49-1.32(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 416(M+1)+。
化合物A82(S或R光學異構物2):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.33(s,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),5.22-5.13(m,1H),4.36(t,J=5.2Hz,2H),4.15(s,2H),3.66(d,J=4.8Hz,2H),2.96(s,2H),2.45(s,3H),1.97-1.77(m,2H),1.77-1.54(m,2H),1.49-1.32(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 416(M+1)+。
化合物A83:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((6-(2-
(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0度下,向戊烷-3-醇(88mg,1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60%,80mg,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20min。將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(204mg,0.5mmol)添加至混合物中。將反應混合物在70度下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(220mg,95.6%)。MS:m/e:462(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(pentan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(220mg,0.48mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.72mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)
乙基)(甲基)胺基甲酸酯(200mg,0.72mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(120mg,47%)。MS:M/e 742(M+1)+。
向步驟B的產物(120mg,0.161mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(25mg,38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,2H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),7.30(s,1H),6.74(d,J=8.4Hz,1H),4.82-4.74(m,1H),4.28(t,J=5.5Hz,2H),4.07(s,2H),2.89(t,J=5.4Hz,2H),2.37(s,3H),1.64-1.58(m,4H),0.87(t,J=7.3Hz,6H)ppm。MS:M/e 386(M+1)+。
化合物A84:2-(己烷-3-基氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(hexan-3-yloxy)-7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(hexan-3-yloxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0度下,向己烷-3-醇(102mg,1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60%,80mg,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20min。將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(204mg,0.5mmol)添加至混合物中。將反應混合物在70度下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(260mg,100%)。MS:m/e:476(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(己烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(hexan-3-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-(己烷-3-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(260mg,0.5mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.72mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(200mg,0.72mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將
反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(130mg,34.4%)。MS:M/e 756(M+1)+。
向步驟B的產物(130mg,0.172mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(12mg,16.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,2H),8.00(s,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.31(s,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.30(t,J=5.5Hz,2H),4.07(s,2H),2.94(s,2H),2.39(s,3H),1.61-1.54(m,4H),1.38-1.26(m,2H),0.87(t,J=6.9Hz,6H)ppm。MS:M/e 400(M+1)+。
化合物A85:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:2-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基甲磺酸酯(2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)ethyl methanesulfonate)
在0℃下,向叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(3.5g,20mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加DIEA(7.8g,60mmol)且隨後滴加MsCl(3.4g,30mmol)。將所得混合物在rt下攪拌2hr。將懸浮液過濾,並將濾液用EA(100mL)稀釋,用鹽水(100mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法(PE/EA=3:1)純化以獲得標題化合物(3.1g,粗製)。MS:M/e 254(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將2-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基甲磺酸酯(1.5g,粗製)、4-羥基苯甲醛(800mg,6.5mmol)和K2CO3(2.5g,18.1mmol)在DMF(10mL)中的混合物在60℃下攪拌16hr。將混合物用EA(50mL)稀釋,過濾。將濾液用鹽水(20mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法(PE/EA=4:1)純化以獲得標題化合物(105mg,產率:對於2個步驟4%)。MS:M/e 280(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenoxy))
在N2氣氛下,在-78℃下,向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(156mg,0.24mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.6M,0.3mL,0.48mmol)。將混合物在-78℃下攪拌20min。然後在-78℃下,將叔丁基(2-(4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(102mg,0.36mmol)在THF(2mL)中的溶液添加至系統。將反應攪拌30min,且然後加溫至室溫並攪拌2hr。在室溫下將反應用飽和NH4Cl(20mL)淬滅並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物(80mg,產率:36%)。MS:M/e 921(M+1)+。
步驟D:叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(60mg,0.065mmol)和Pd/C(濕,60mg)在MeOH(2mL)中的混合物在H2下在rt下攪拌2天。將混合物過濾並將濾液濃縮以獲得標題產物(50mg,產率:94%)。MS:M/e 815(M+1)+。
將在TFA/H2O(9:1,5mL)中的叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(50mg,0.06mmol)在rt下攪拌16hr。並將反應在減壓下濃縮。添加2mL H2O。將混合物在RT下攪拌20min,然後過濾。將濾液用DCM(20mL x 2)萃取以除去雜質。將水層用水性NaOH(4M)鹼化至pH>10,用DCM/IPA(5:1,3mL x 5)萃取。將合併的萃取物用鹽水(5mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM/MeOH(NH3)=10:1)純化以獲得標題化合物(5mg,產率:12%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32-7.23(m,3H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),5.26-5.11(m,1H),4.26-4.19(m,2H),4.18-4.11(m,2H),3.75-3.54(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.77(s,3H),1.95-1.82(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.49-1.37(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 415(M+1)+。
化合物A86:3-((4-胺基-7-((6-(3-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-((6-(3-(methylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(3-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-((5-formylpyridin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate
將6-氯菸醛(400mg,2.84mmol)、叔丁基(3-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(600mg,3.17mmol)、Pd2(dba)3(180mg,0.20mmol)、RuPhos(187mmol,0.40mmol)和Cs2CO3(2.3g,7.0mmol)在二(5mL)中的混合物在100℃下攪拌4hr。將混合物用20mL的EA和20mL的H2O處理。將混合物通過矽藻土墊過濾。將水層用EA(20mL x 2)萃取。將合併的有機物用鹽水(30mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法(PE/EA=2:1)純化以獲得標題化合物(490mg,產率:59%)。MS:M/e 295(M+1)+。
步驟B:叔丁基(3-((5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-((5-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate)
在N2氣氛下,在-78℃下,向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(642mg,1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.6M,1.5mL,2.4mmol)。將混合物在-78℃下攪拌20min。然後在-78℃下,將叔丁基(3-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯
(480mg,1.6mmol)在THF(3mL)中的溶液添加至系統。將反應攪拌30min,且然後加溫至室溫並攪拌2hr。在室溫下將反應混合物用飽和NH4Cl(20mL)淬滅並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物(510mg,產率:54%)。MS:M/e 936(M+1)+。
步驟C:叔丁基(3-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate)
將叔丁基(3-((5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(120mg,0.128mmol)和Pd/C(濕,120mg)在MeOH(4mL)中的混合物在H2下在rt下攪拌5天。將混合物過濾並將濾液濃縮以獲得標題產物(100mg,粗製),將其直接用於下一步驟。MS:M/e 846(M+1)+。
步驟D:3-((4-胺基-7-(羥基(6-(3-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(hydroxy(6-(3-(methylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
將在TFA/H2O(9:1,5mL)中的叔丁基(3-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(100mg,粗製)在rt下攪拌16hr。並將反應混合物在減壓下濃縮。添加2mL H2O。將混合物在RT下攪拌30min,然後過濾。將濾液用DCM(5mL x 2)萃取以除去雜質。將水層透過水性NaOH(4M)鹼化至pH>10,用DCM/IPA(5:1,10mL x 3)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮以獲得標題化合物(45mg,粗製)。MS:M/e 446(M+1)+。
將3-((4-胺基-7-(羥基(6-(3-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(45mg,粗製)、TFA(2.5mL)和Et3SiH(2.5mL)的混合物在70℃下攪拌20hr。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於H2O(2mL)並用DCM(2mL x 2)萃取。丟棄有機相。將無機相透過水性NaOH(4M)鹼化至pH>10。將混合物用DCM/iPrOH(5:1,3mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL x 2)洗滌,經Na2SO4乾燥,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/MeOH(NH3)=9:1)純化以獲得標題化合物(3.2mg,產率:對於3個步驟6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),5.23-5.11(m,1H),4.37(t,J=5.6Hz,2H),4.16(s,2H),
3.69-3.60(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.71(s,3H),2.21-2.10(m,2H),1.95-1.83(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.49-1.36(m,2H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 430(M+1)+。
化合物A87:2-(庚烷-4-基氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(heptan-4-yloxy)-7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-(heptan-4-yloxy)-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0度下,向庚烷-4-醇(116mg,1mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60%,80mg,2mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20min。將2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(204mg,0.5mmol)添加至混合物中。將反應混合物在70度下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(160mg,65.5%)。MS:m/e:490(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(庚烷-4-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(heptan-4-yloxy)imidazo[2,1-
f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-(庚烷-4-基氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(160mg,0.327mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.31mL,0.5mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(130mg,0.46mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(100mg,39.8%)。MS:M/e 770(M+1)+。
向步驟B的產物(100mg,0.13mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(3mg,5.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(s,2H),8.13(s,2H),8.01(s,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.31(s,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.44(s,2H),4.09(s,2H),2.98(s,2H),2.60(s,3H),1.61-1.54(m,
4H),1.42-1.33(m,4H),0.87(t,J=7.3Hz,6H)ppm。MS:M/e 414(M+1)+。
化合物A88:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(7-bromo-N,N-bis(4-methoxybenzyl)-2-((tetrahydrofuran-2-yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0度下,向(四氫呋喃-2-基)甲醇(204mg,2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(60%,160mg,4mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20min。將7-溴-2-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(487mg,1mmol)添加至混合物中。將反應混合物在70度下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(440mg,79.4%)。MS:m/e:554(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((tetrahydrofuran-2-
yl)methoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向7-溴-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(220mg,0.39mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.45mL,0.72mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(151mg,0.54mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(130mg,44.2%)。MS:M/e 756(M+1)+。
向步驟B的產物(130mg,0.172mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(5mg,7.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.18(s,1H),8.14(s,1H),8.10(s,1H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),4.38(t,J=4.9Hz,2H),4.17(t,J=8.3Hz,2H),4.14(s,1H),4.10(s,2H),3.76(t,J=7.3Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.14(s,2H),2.51(s,3H),1.99(s,
1H),1.84(dd,J=13.9,6.8Hz,2H),1.66(d,J=8.0Hz,1H)ppm。MS:M/e 400(M+1)+。
化合物A89:(S)-2-(二級丁氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((S)-2-(sec-butoxy)-7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:2-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(2-chloro-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在60℃下,在30min期間,向咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4(1H,3H)-二酮(10g,65.8mmol)、POCl3(50g,0.33mol)和甲苯(60mL)的混合物中添加DIPEA(25.5g,0.20mmol)。此時注意到放熱,且溫度上升至90℃。(固體逐漸溶解)。添加完成後,將反應加溫至100℃(內部溫度為約95℃)並攪拌過夜。然後將反應冷卻至室溫。將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於THF(100mL),然後將DIPEA(25.5g,0.20mmol)滴加至混合物中。在1小時期間,在0℃下,將所述混合物添加至雙(2,4-二甲氧基苄基)胺(31.3g,0.10mol)、K2CO3(18g,1.32mol)、THF(260mL)和水(260mL)的溶液中。完成添加後,將混合物用EA(300mL x3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(400mL),將混合物在回流下攪拌1小時並在所述溫度下過濾。將濾液在減壓下濃縮。將EA更換為MeOH並將混合物在室溫下攪
拌過夜。將混合物過濾並收集固體(灰白色)。將產物直接用於下一步驟(20g,HPLC:98.87%,產率:54.4%)。
步驟B:(S)-2-(二級丁氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((S)-2-(sec-butoxy)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0℃下,在N2下,向(S)-丁烷-2-醇(236mg,3.19mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加NaH(128mg,3.2mmol)。在25℃下攪拌0.5h後,添加2-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,1.06mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌6h。完成後,將反應混合物用水(20mL)淬滅並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(40%)洗脫以得到標題化合物(540mg,粗製)。MS:M/e 508(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((R)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((R)-sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向步驟B的產物(540mg,1.06mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.4mL,2.24mmol)。
在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(445mg,1.59mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(70%)洗脫以得到標題化合物(340mg,41%)。MS:M/e 788(M+1)+。
步驟D:(4-胺基-2-((S)-二級丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-amino-2-((S)-sec-butoxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methanol)
在N2下,將步驟C的產物(340mg,0.431mmol)溶解於TFA(6mL)和H2O(0.6mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到標題化合物(120mg,粗製)。MS:M/e 388(M+1)+。
在N2下,將步驟D的產物(120mg,0.31mmol)溶解於TFA(4mL)和Et3SiH(4mL)中。將反應混合物在90℃下攪拌12h。完
成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(17mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.34(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.55-4.44(m,2H),4.16(s,2H),3.32(s,2H),2.68(s,3H),1.80-1.59(m,2H),1.31(d,J=6.0Hz,3H),0.97(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 372(M+1)+。
化合物A90:(S)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((S)-7-((6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((R)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2 yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(S)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(600mg,1.15mmol)在
THF(10mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.4mL,2.24mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(480mg,1.71mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(40%)洗脫以得到標題化合物(720mg,78%)。MS:M/e 802(M+1)+。
步驟B:(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇((4-amino-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(6-(2-(methylamino)ethoxy)pyridin-3-yl)methanol)
在N2下,將叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(720mg,0.898mmol)溶解於TFA(9mL)和H2O(1mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(30mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節pH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 120mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到標題化合物(290mg,粗製)。MS:M/e 402(M+1)+。
在N2下,將(4-胺基-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(290mg,粗製)溶解於TFA(5mL)和Et3SiH(5mL)中。將反應混合物在90℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 120mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=20/1至15/1)純化以得到標題化合物(70mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.95(qt,J=12.0,6.4Hz,1H),4.37-4.27(m,2H),4.05(s,2H),3.08-2.98(m,2H),2.47(s,3H),1.71-1.55(m,1H),1.54-1.25(m,3H),1.21(d,J=6.0Hz,3H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 386(M+1)+。
化合物A91:3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(2-fluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向3-氟-4-羥基苯甲醛(280mg,2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(350mg,2mmol)和PPh3(628mg,2.4mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(552mg,2.4mmol)在THF(2ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(400mg,67.3%)。MS:m/e:298(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(291mg,0.5mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.44mL,0.72mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,1.3mmol)在THF(2mL)
中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(340mg,77%)。MS:M/e 879(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向步驟B的產物(340mg,0.38mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(230mg,75.4%)。MS:m/e:789(M+1)+。
向步驟C的產物(230mg,0.291mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(8mg,6.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J=12.2
Hz,1H),7.08(d,J=8.5Hz,2H),5.04(d,J=5.3Hz,1H),4.17(d,J=4.8Hz,2H),4.08(s,2H),3.55-3.39(m,5H),3.11(s,2H),1.82-1.70(m,2H),1.61(d,J=6.2Hz,2H),1.31(dd,J=14.8,7.3Hz,2H),1.23(s,1H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 433(M+1)+。
化合物A92和化合物A93:(R或S)3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇,和(S或R)3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇。
透過製備型SFC將化合物A85 3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(1.1g,2.66mmol)分離成兩個光學異構物化合物A92(441mg)和化合物A93(410mg)。製備型SFC的條件如下。
化合物A92(R或S光學異構物1):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.27-5.08(m,1H),4.12(s,2H),4.04(t,J=5.2Hz,2H),3.65
(t,J=6.0Hz,2H),2.92(t,J=5.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.98-1.81(m,2H),1.78-1.57(m,2H),1.51-1.32(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 415(M+1)+。
化合物A93:(S或R光學異構物2):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(s,1H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.4Hz,2H),5.24-5.09(m,1H),4.12(s,2H),4.05(t,J=5.2Hz,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=5.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.00-1.82(m,2H),1.80-1.58(m,2H),1.50-1.31(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 415(M+1)+。
化合物A94:3-((4-胺基-7-(4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(4-(methyl(2-(methylamino)ethyl)amino)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-((4-甲醯基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((4-formylphenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate)
在N2下,向4-氯苯甲醛(500mg,3.57mmol)、叔丁基甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基甲酸酯(740mg,3.94mmol)在二(10mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(100mg,0.446mmol)、BINAP(350mg,0.562mmol)和Cs2CO3(2.4g,7.36mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1h。完成後,將反應混合物用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以
得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(510mg,49%)。MS:M/e 293。(M+H)+。
步驟B:叔丁基(2-((4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7基)(羥基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7 yl)(hydroxy)methyl)phenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(480mg,0.748mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.7mL,1.12mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,滴加叔丁基(2-((4-甲醯基苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(260mg,0.89mmol)在THF(5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(470mg,67%)。MS:M/e 934(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-((4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7基)甲基)苯基)(甲
基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7 yl)methyl)phenyl)(methyl)amino)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-((4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7基)(羥基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(470mg,0.503mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌48h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(90mg,22%)。MS:M/e 828(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(2-((4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯基)(甲基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(90mg,0.109mmol)溶解於TFA(4mL)和H2O(0.4mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 30mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以
得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=20/1至10/1)純化以得到標題化合物(16mg,35%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.74(d,J=8.4Hz,2H),5.25-5.13(m,1H),4.07(s,2H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),2.90(s,3H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),2.46(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.79-1.59(m,2H),1.51-1.32(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 428(M+1)+。
化合物A95:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(4-(2-(methylamino)ethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:甲基4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲酸酯(methyl 4-(2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)ethyl)benzoate)
在0℃下,在N2下,向4-(2-((叔丁氧基羰基)胺基)乙基)苯甲酸(2.5g,9.43mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(1.5g,37.5mmol)。在25℃下攪拌0.5h後,滴加在DMF(10mL)中的CH3I(5.4g,38.03mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,在0℃下將反應混合物用冰水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 50mL)、鹽水(3 x 50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到粗產物(2.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),
3.91(s,3H),3.45(t,J=7.2Hz,2H),2.87(t,J=7.2Hz,2H),2.80(s,3H),1.41(s,9H)ppm。MS:M/e 316。(M+H)+。
步驟B:叔丁基(4-(羥基甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(4-(hydroxymethyl)phenethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向甲基4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)苯甲酸酯(2.1g,7.17mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiAlH4(1.1g,28.94mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5h。完成後,在0℃下將反應混合物用水(1.1mL)、15% NaOH(1.1mL)和水(3.3mL)淬滅,並添加Na2SO4。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮以得到粗產物(2.2g)。MS:M/e 288。(M+Na)+。
步驟C:叔丁基(4-甲醯基苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(4-formylphenethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向叔丁基(4-(羥基甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(2.15g,8.11mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加DMP(4.1g,9.67mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。完成後,將反應混合物用水性Na2S2O3(50mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水性NaHCO3(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,並經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(40%)洗脫以得到標題化合物(1.1g,對於三個步驟44%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.97(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.43(d,J=6.8Hz,2H),3.43(t,J
=6.0Hz,2H),2.86(t,J=7.2Hz,2H),2.74(s,3H),1.43-1.16(m,9H)ppm。
步驟D:叔丁基(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.73mL,1.17mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,滴加叔丁基(4-甲醯基苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(246mg,0.935mmol)在THF(5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(50mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(430mg,61%)。MS:M/e 905(M+1)+。
步驟E:叔丁基(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-
((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(430mg,0.475mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌16h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(190mg,50%)。MS:M/e 799(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯乙基)(甲基)胺基甲酸酯(190mg,0.238mmol)溶解於TFA(4mL)和H2O(0.4mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節pH=1-2。將水相用DCM(3 x 30mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=20/1至15/1)純化以得到標題化合物(50mg,53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31-7.25(m,3H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),5.24-5.11(m,1H),4.18(s,
2H),3.68-3.58(m,2H),3.00(d,J=7.6Hz,2H),2.86(t,J=7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.95-1.88(m,2H),1.78-1.56(m,2H),1.51-1.31(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A96:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-((5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-6-methoxypyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在N2氣氛下,在-78℃下,向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(250mg,0.39mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.6M,1.0mL,1.6mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30min。然後在-78℃下,將叔丁基(2-((5-甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(170mg,0.55mmol)在THF(2mL)中的溶液添加至系統。將反應攪拌30min,且然後加溫至室溫並攪拌16hr。在室溫下將反應用飽和NH4Cl(10mL)淬滅並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有
機相用鹽水(10mL x 2)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物(120mg,產率:32%)。MS:M/e 952(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-6-methoxypyridin-2-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將叔丁基(2-((5-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(120mg,0.126mmol)和Pd/C(濕,200mg)在MeOH(5mL)中的混合物在H2下在rt下攪拌16hr。將混合物過濾並將濾液濃縮。將所得殘餘物透過製備型TLC(PE/EA=1:1)純化以獲得標題產物(65mg,產率:60%)。MS:M/e 846(M+1)+。
將在TFA(2mL)中的叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(65mg,0.077
mmol)在rt下攪拌24hr。並將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用NaOH(2mL,4M)處理,用DCM/IPA(5:1,3mL x 3)萃取。將合併的有機物用鹽水(5mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM/MeOH(NH3)=8:1)純化以獲得標題化合物(5mg,產率:15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.37(d,J=8.0Hz,1H),5.24-5.15(m,1H),4.60-4.54(m,2H),4.07(s,2H),3.96(s,3H),3.68-3.61(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.76(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.96-1.82(m,2H),1.75-1.64(m,2H),0.94-0.89(m,3H)ppm。MS:M/e 446(M+1)+。
化合物A97:3-((4-胺基-7-(2-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(2-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-fluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-氟-4-羥基苯甲醛(1.4g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.1g,12mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.4g,12mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗
產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(867mg,29.2%)。MS:m/e:298(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(867mg,1.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,2.1mL,3.3mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,1.34mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(670mg,52.9%)。MS:M/e 939(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-
f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(670mg,0.71mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(100mg,16.9%)。MS:m/e:834(M+1)+。
向步驟C的產物(100mg,0.12mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(10mg,19.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.29-7.14(m,2H),6.82(d,J=11.7Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),5.04(s,1H),4.43(s,1H),4.03(dd,J=14.1,8.4Hz,4H),3.48(d,J=6.0Hz,2H),2.89(s,2H),2.37(s,3H),1.77(d,J=6.1Hz,2H),1.59(s,2H),1.37-1.26(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 433(M+1)+。
化合物A98:3-((4-胺基-7-(3-甲氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(3-methoxy-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formyl-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(1.52g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1.6g,51.7%)。MS:m/e:310(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(867mg,1.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,2.1mL,3.3mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(618mg,2mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過HPLC純化,以取得目標化合物(650mg,50.7%)。MS:M/e 951(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(650mg,0.68mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(600mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(200mg,34.7%)。MS:m/e:845(M+1)+。
向步驟C的產物(200mg,0.24mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(50mg,47.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.27(s,1H),6.95(s,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.44(s,1H),4.05(s,2H),3.95(t,J=5.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.48(s,2H),2.82(s,2H),2.34(s,3H),1.78(d,J=6.5Hz,2H),1.60(s,2H),1.41-1.26(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A99:(S)-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((S)-7-(3-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-(4-((4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-
f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(234mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.9mL,1.5mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(297mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(120mg,31.6%)。MS:M/e 759(M+1)+。
向步驟C的產物(120mg,0.158mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(22mg,34.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.11(s,1H),7.99(s,1H),7.30(s,1H),7.16(m,1H),7.09(t,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),5.03-4.88(m,1H),4.07(s,4H),2.90(t,J=5.3Hz,2H),2.38(s,3H),1.62(d,J=6.8Hz,1H),1.51(d,J=5.9Hz,1H),1.35(dd,J=14.8,7.5Hz,2H),
1.24(d,J=6.0Hz,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 403(M+1)+。
化合物A100:(S)-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((S)-7-(4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((S)-pentan-2-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在N2氣氛下,在-78℃下,向(S)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(521mg,1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.6M,3.1mL,5.0mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30min。然後在-78℃下,將叔丁基(2-(4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(500mg,2.0mmol)在THF(5mL)中的溶液添加至系統。將反應攪拌30min,且然後加溫至室溫並攪拌16hr。在室溫下將反應用飽和NH4Cl(10mL)淬滅並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物(265mg,產率:33%)。MS:M/e 801(M+1)+。
步驟B:叔丁基(S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(pentan-2-yloxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將叔丁基(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((S)-戊烷-2-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(210mg,0.26mmol)、Pd/C(濕,200mg)和AcOH(0.5mL)在MeOH(20mL)中的混合物在H2下在rt下攪拌24hr。將混合物過濾且將濾液在高真空下濃縮以獲得標題產物(205mg,粗製)。MS:M/e 785(M+1)+。
將在TFA(5mL)中的叔丁基(S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(205mg,0.26mmol)在rt下攪拌16hr。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用NaOH(2mL,4M)處理,用DCM/IPA(5:1,3mL x 3)萃取。將合併的有機物用鹽水(5mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型TLC(DCM/MeOH(NH3)=10:1)純化以獲得標題化合物(5mg,產率:15%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26(s,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.87(d,J=8.0Hz,2H),5.13-4.99(m,1H),4.12(s,2H),
4.05(t,J=4.8Hz,2H),2.98-2.88(m,2H),2.44(s,3H),1.80-1.66(m,1H),1.64-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,2H),1.30(d,J=6.0Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 385(M+1)+。
化合物A101:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-methoxy-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:(R或S)-2-(2-(苄基氧基)乙基)環氧乙烷((R or S)-2-(2-(benzyloxy)ethyl)oxirane)
設置具有振盪器的反應器R-1。(注:反應器R-1:500mL瓶),填充NaH(19.1g,0.54 X按重量計,60%純度)到反應器R-1中。填充THF(210mL,6.00 X按體積計)到反應器R-1中。在0℃下填充(R或S)-2-(環氧乙烷-2-基)乙烷-1-醇(35.0g,1.00 X按重量計)到反應器R-1中。在0℃下將混合物攪拌0.5h。在0℃下填充BnBr(81.5g,2.33 X按重量計)和TBAI(14.7g,0.42 X按重量計)到反應器R-1中。在25℃下將混合物攪拌16h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1,Rf=0.42)顯示反應完成。向混合物中添加H2O(150mL,4.29 X按體積計)。用EtOAc(200mL x 2,11.4 X按體積計)萃取混合物。合併有機層並以鹽水洗滌有機層。用Na2SO4乾燥有機層。濃縮有機層以得到粗產物。將殘餘物透過管柱層析法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1)純化。以得到呈黃色油狀物的目標化合物(40.0g,56.5%產率)。
1 HNMR:400MHz CDCl3:δ 7.30-7.36(m,5H),4.55(s,2H),3.62-3.66(m,2H),3.08-3.09(m,1H),2.78-2.81(m,1H),2.53-2.55(m,1H),1.90-1.92(m,1H),1.81-1.82(m,1H)ppm。
步驟B:(R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-醇((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-ol)
設置具有振盪器的反應器R-1。(注:反應器R-1:1L瓶),填充EtMgBr(150mL,3.75 X按體積計)到反應器R-1中。填充THF(240mL,6.00 X按體積計)到反應器R-1中。在0℃下填充CuI(0.85g,0.02 X按重量計)到反應器R-1中。在0℃下將混合物攪拌0.5h。填充(R或S)-2-(2-(苄基氧基)乙基)環氧乙烷(40.0g,1.00 X按重量計)到反應器R-1中。在25℃下將混合物攪拌1h。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1,Rf=0.35)顯示反應完成。向混合物中添加水性NH4Cl(200mL,5.00 X按體積計)。用EtOAc(200mL x 2,10.0 X按體積計)萃取混合物。合併有機層並以鹽水洗滌有機層。用Na2SO4乾燥有機層。濃縮有機層以得到粗產物。將殘餘物透過管柱層析法(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1)純化。呈黃色油狀物的目標物(22.7g,47.1%產率,97.0%純度)。 1 HNMR:400MHz CDCl3: δ 7.30-7.38(m,5H),4.54(s,2H),3.74-3.83(m,1H),3.69-3.73(m,1H),3.65-3.67(m,1H),2.87(s,1H),1.75-1.77(m,2H),1.36-1.48(m,4H),0.92-0.95(m,3H)ppm。
步驟C:(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺((R or S)-2-((1-
(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-N,N-bis(2,4-dimethoxybenzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amine)
在0℃下,在N2下,向(R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-醇(10.0g,48.07mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加NaH(3.8g,95.0mmol)。在25℃下攪拌0.5h後,添加2-氯-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(18.8g,40.0mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌0.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(80mL)淬滅並用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用水(3 x 50mL)、鹽水(3 x 50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(24.9g,97%)。MS:M/e 642(M+1)+。
步驟D:叔丁基(2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formyl-3-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基-2-甲氧基苯甲醛(304g,2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(350g,2mmol)和PPh3(665g,2.5mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(505mg,2.5mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(300mg,48.5%)。MS:m/e:310(M+1)+。
步驟E:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(237mg,0.37mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.7mL,1.1mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(4-甲醯基-3-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(340mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(100mg,28.4%)。MS:M/e 951(M+1)+。
步驟F:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(100mg,0.105mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(60mg,67.6%)。MS:m/e:845(M+1)+。
向步驟F的產物(60mg,0.071mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(8mg,25.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(br.s,2H),8.38(s,1H),8.25(s,1H),7.35(s,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.61(s,1H),6.49(d,J=8.2Hz,1H),5.08(m,1H),4.21(s,2H),4.00(s,2H),3.80(s,3H),3.49(d,J=6.0Hz,2H),3.30(s,2H),2.62(s,3H),1.78(s,2H),1.62(s,2H),1.41-1.28(m,2H),0.87(t,J=7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A102:3-((4-胺基-7-(3-氯-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(3-((4-amino-7-(3-chloro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(2-chloro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向3-氯-4-羥基苯甲醛(1.56g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1.6g,49.8%)。MS:m/e:314(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-氯苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-((1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-chlorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(288mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.25mL,2mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2-氯-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(313mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(320mg,71.8%)。MS:M/e 896(M+1)+。
向步驟C的產物(320mg,0.357mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(25mg,15.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.38(s,1H),7.32(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.44(s,1H),4.07(s,4H),3.49(s,2H),2.93(d,J=4.5Hz,2H),2.41(s,3H),1.83-1.71(m,2H),1.60(d,J=6.3Hz,2H),1.38-1.25(m,2H),0.85(t,J=7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 449(M+1)+。
化合物A103:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-甲基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(3-methyl-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formyl-2-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基-3-甲基苯甲醛(1.36g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1.7g,58%)。MS:m/e:294(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(384mg,0.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.75mL,1.2mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(4-甲醯基-2-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(300mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過HPLC純化,以取得目標化合物(400mg,71.4%)。MS:M/e 935(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,0.428mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(200mg,56.4%)。MS:m/e:829(M+1)+。
向步驟C的產物(200mg,0.24mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(40mg,38.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.08(s,1H),7.97(s,1H),7.26(s,1H),7.07(d,J=10.3Hz,2H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.45(s,1H),4.01(s,2H),3.96(t,J=5.5Hz,2H),3.49(d,J=5.0Hz,2H),2.84(t,J=5.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.10(s,3H),1.79(dd,J=12.5,6.1Hz,2H),1.65-1.58(m,2H),1.33(dt,J=14.5,7.1Hz,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 429(M+1)+。
化合物A104:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(3-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向3-羥基苯甲醛(2g,16.39mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(2.9g,16.57mmol)和PPh3(6.4g,24.4mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加DTAD(4.1g,17.83mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,將反應混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 80mL)萃取。將合併的有機層用水性NaHCO3(3 x 50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(20%)洗脫以得到標題化合物(4.3g,粗製)。MS:M/e 302(M+Na)+。
步驟B:叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7 yl)(hydroxy)methyl)phenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(2mL,3.2mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(3-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(870mg,粗製)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以
得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(150mg,21%)。MS:M/e 921(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7基)(羥基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(150mg,0.163mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(150mg)和AcOH(0.1mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌24h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(90%)洗脫以得到標題化合物(120mg,90%)。MS:M/e 815(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(120mg,0.147mmol)溶解於TFA(3mL)和H2O(0.3mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完
成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 30mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=15/1至10/1)純化以得到標題化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29(s,1H),7.23(t,J=7.6Hz,1H),6.99-6.79(m,3H),5.17(s,1H),4.18(s,2H),4.13(s,2H),3.64(d,J=6.8Hz,2H),3.19(s,2H),2.61(s,3H),1.96-1.83(m,2H),1.77-1.56(m,2H),1.48-1.31(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 415(M+1)+。
化合物A105和化合物A106:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)和(S或R)-3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((S or R)-3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)以及
透過製備型SFC將化合物A91 3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇
(3-((4-amino-7-(3-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)分離成兩個光學異構物化合物A105和化合物A106。製備型SFC的條件如下。
化合物A105(R或S光學異構物1):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(s,1H),7.12-6.99(m,3H),5.21-5.10(m,1H),4.18-4.08(m,4H),3.70-3.58(m,2H),3.03-2.92(m,2H),2.47(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.45-1.30(m,2H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 433(M+1)+。
化合物A106(S或R光學異構物2):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(s,1H),7.12-6.98(m,3H),5.22-5.12(m,1H),4.19-4.11(m,4H),3.70-3.59(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.49(s,3H),1.96-1.81(m,2H),1.79-1.58(m,2H),1.50-1.30(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 433(M+1)+。
化合物A107:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-methyl-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(4-甲醯基-3-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formyl-3-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基-2-甲基苯甲醛(1.36g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.7g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1.5g,51.2%)。MS:m/e:294(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(530mg,0.82mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1mL,1.6mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(4-甲醯基-3-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,1.36mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(400mg,52.2%)。MS:M/e 935(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-methylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,0.42mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg)。將混合物置於氫氣下並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產
物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(200mg,57.6%)。MS:m/e:829(M+1)+。
向步驟C的產物(200mg,0.24mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(36mg,34.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.10(s,1H),7.98(s,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.06(s,1H),4.5(br.s,1H),4.02(s,2H),3.96(s,2H),3.48(s,2H),2.83(d,J=3.3Hz,2H),2.34(d,J=2.7Hz,3H),2.27(s,3H),1.77(s,2H),1.60(s,2H),1.39-1.26(m,2H),0.86(t,J=7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 429(M+1)+。
化合物A108:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-氯-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-chloro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-chloro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-氯-4-羥基苯甲醛(1.56g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(0.8g,25.6%)。MS:m/e:314(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氯苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(4-methoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-chlorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(288mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.25mL,2mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(3-氯-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(313mg,1mmol)在THF(2mL)
中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(120mg,26.8%)。MS:M/e 895(M+1)+。
向步驟C的產物(120mg,0.134mmol)在TFA(4mL)中的混合物中添加Et3SiH(4mL)並將所得混合物在85℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加TFA(5mL)並將反應在80℃下加熱過夜。將混合物真空濃縮並將殘餘物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(15mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.05(s,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),5.09-5.01(m,1H),4.5(br.s,2H),4.14(s,2H),4.02(t,J=4.9Hz,2H),3.48(d,J=5.3Hz,2H),2.85(d,J=5.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.77(d,J=6.0Hz,2H),1.59(d,J=4.6Hz,2H),1.31(dt,J=14.5,7.0Hz,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 449(M+1)+。
化合物A109:(3R或S)-3-((4-胺基-7-((6-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((3R or S)-3-((4-amino-7-((6-((1-(methylamino)propan-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-hydroxypropyl)(methyl)carbamate)
在-0℃下,在N2下,向叔丁基甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸酯(3.9g,22.5mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加CH3BrMg(24.8mL,24.8mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(3.87g,91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.64(s,1H),3.77(d,J=5.6Hz,1H),3.14(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),2.97(dd,J=13.6,6.8Hz,1H),2.89-2.75(m,3H),1.36(s,9H),1.00(d,J=5.6Hz,3H)ppm。
步驟B:叔丁基(2-(4-甲醯基苯氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-formylphenoxy)propyl)(methyl)carbamate)
在N2下,向6-氯菸醛(500mg,3.52mmol)、叔丁基(2-羥基丙基)(甲基)胺基甲酸酯(800mg,4.23mmol)、Pd2(dba)3(240mg,0.262mmol)和Cs2CO3(2.3g,7.05mmol)在二(10mL)中的溶液中添加RuPhos(247g,0.528mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(30%)洗脫以得到標題化合物(600mg,58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.95(s,1H),8.72(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),6.91(s,1H),5.57
(s,1H),3.43(s,2H),2.80(d,J=9.2Hz,3H),1.35(s,9H),1.27(d,J=5.6Hz,3H)ppm。MS:M/e 295(M+H)+。
步驟C:叔丁基(2-((5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(600mg,0.934mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.88mL,1.41mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(4-甲醯基苯氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(328mg,1.12mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(510mg,58%)。MS:M/e 936(M+H)+。
步驟D:叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R或S)-1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((R or S)-1-hydroxyhexan-3-
yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-((5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(410mg,0.438mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(410mg)和AcOH(0.4mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(70%)洗脫以得到標題化合物(180mg,50%)。MS:M/e 830(M+H)+。
在N2下,將叔丁基(2-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R或S)-1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(180mg,0.217mmol)溶解於TFA(3mL)和H2O(0.3mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節pH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=
15/1)純化以得到標題化合物(50mg,53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=13.6Hz,1H),7.66-7.54(m,1H),7.33(s,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),5.30-5.13(m,2H),4.14(s,2H),3.65(s,2H),2.94-2.69(m,2H),2.41(s,3H),1.98-1.80(m,2H),1.80-1.55(m,2H),1.53-1.34(m,2H),1.29(d,J=6.0Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 430(M+H)+。
化合物A110:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-(3-(甲基胺基)丙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(4-(3-(methylamino)propyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:3-(4-溴苯基)-N-甲基丙醯胺(3-(4-bromophenyl)-N-methylpropanamide)
在-0℃下,在N2下,向3-(4-溴苯基)丙酸(2g,8.73mmol)和CH3NH2HCl(712mg,10.47mmol)和HATU(3.98g,10.47mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIEA(2.7g,20.93mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。完成後,將反應混合物用冰水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 80mL)萃取。將合併的有機層用水(50mL)、鹽水(3 x 50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(3g,粗製)。MS:M/e 242,244。(M+H)+。
步驟B:3-(4-溴苯基)-N-甲基丙-1-胺(3-(4-bromophenyl)-N-methylpropan-1-amine)
在0℃下,在N2下,向3-(4-溴苯基)-N-甲基丙醯胺(2.6g,粗製)在THF(50mL)中的溶液中添加在THF(42mL,42.0mmol)中的BH3。將反應混合物在0℃下攪拌0.5h且在70℃下攪拌另外4h。完成後,將反應混合物冷卻至0℃並滴加MeOH(20mL)和6N HCl(20mL)。將混合物回流0.5h並真空除去溶劑。將水相用50% NaOH鹼化並用MTBE(3 x 80mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到粗產物(2.5g)。MS:M/e 228,230。(M+H)+。
步驟C:叔丁基(3-(4-溴苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-bromophenyl)propyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向3-(4-溴苯基)-N-甲基丙-1-胺(2.5g,粗製)在DCM(30mL)中的溶液中添加Et3N(1.8g,17.82mmol)和(Boc)2O(2.3g,10.55mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌12h。完成後,將反應混合物用水(30mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(20%)洗脫以得到標題化合物(1.8g,對於三個步驟63%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.46(d,J=6.8Hz,2H),7.19(d,J=6.8Hz,2H),3.15(s,2H),2.76(s,3H),2.52(s,2H),1.73(s,2H),1.35(s,9H)ppm。MS:M/e 350,352(M+H)+。
步驟D:叔丁基(3-(4-甲醯基苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-formylphenyl)propyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向叔丁基(3-(4-溴苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.7g,5.18mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加正丁基鋰(4.8mL,7.68mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,滴加DMF(570mg,7.8mmol)。將反應混合物加溫至25℃並攪拌0.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(50mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(40%)洗脫以得到標題化合物(1.2g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.97(s,1H),7.84(d,J=7.2Hz,2H),7.46(d,J=7.2Hz,2H),3.18(s,2H),2.77(s,3H),2.64(s,2H),1.80(s,2H),1.36(s,9H)ppm。MS:M/e 300(M+Na)+。
步驟E:叔丁基(3-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(3-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)phenyl)propyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(600mg,0.934mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.88mL,1.41mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(3-(4-甲醯基苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(310mg,1.12mmol)。將反應混合物
在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(50%)洗脫以得到標題化合物(660mg,77%)。MS:M/e 919(M+H)+。
步驟F:叔丁基(R或S)-(3-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(3-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)phenyl)propyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(3-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(560mg,0.609mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(560mg)和AcOH(0.5mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(470mg,94%)。MS:M/e 813(M+H)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(3-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲
基)苯基)丙基)(甲基)胺基甲酸酯(470mg,0.578mmol)溶解於TFA(5mL)和H2O(0.5mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節pH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(125mg,53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(s,1H),7.21(d,J=8.0Hz,2H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),5.18(s,1H),4.16(s,2H),3.65(s,2H),2.63(dd,J=13.6,6.8Hz,4H),2.41(s,3H),1.95-1.76(m,4H),1.76-1.58(m,2H),1.41(s,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 413(M+H)+。
化合物A111:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2,3-difluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(2,3-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(2,3-difluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2,3-二氟-4-羥基苯甲醛(1.58g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,
10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1.1g,34.9%)。MS:m/e:316(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2,3-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(320mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.7mL,1.1mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2,3-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(315mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過HPLC純化,以取得目標化合物(100mg,23.3%)。MS:M/e 957(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2,3-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2,3-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(100mg,0.104mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(60mg,68.1%)。MS:m/e:851(M+1)+。
向步驟C的產物(60mg,0.07mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(4mg,12.9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.32(s,
1H),6.98(s,1H),6.88(d,J=8.1Hz,1H),5.17(s,1H),4.20(s,4H),3.63(s,2H),3.14(s,2H),2.57(s,3H),1.89(s,2H),1.68(d,J=5.7Hz,2H),1.40(s,2H),0.91(t,J=7.1Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)+。
化合物A112:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,5-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2,5-difluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(2,5-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(2,5-difluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2,5-二氟-4-羥基苯甲醛(316mg,2mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(350mg,2mmol)和PPh3(655mg,2.5mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(505mg,2.5mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(448g,71.1%)。MS:m/e:316(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-
基)(羥基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2,5-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(448mg,0.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.9mL,1.4mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2,5-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(310mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過HPLC純化,以取得目標化合物(280mg,41.8%)。MS:M/e 957(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2,5-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(280mg,0.295mmol)
在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(110mg,44%)。MS:m/e:851(M+1)+。
向步驟C的產物(110mg,0.129mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(22mg,37.9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.30(s,1H),7.09-7.01(m,1H),7.01-6.88(m,1H),5.25-5.10(m,1H),4.14(s,4H),3.65(s,2H),2.99(s,2H),2.47(s,3H),1.91(d,J=5.9Hz,2H),1.74-1.63(m,2H),1.40(s,2H),0.90(d,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)+。
化合物A113:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-methoxy-5-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-formyl-4-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向5-羥基-2-甲氧基苯甲醛(1g,6.58mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.15g,6.57mmol)和PPh3(2.6g,9.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DTAD(1.7g,7.39mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,將反應混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水性NaHCO3(3 x 50mL)、水(30mL)、鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(20%)洗脫以得到標題化合物(1.7g,粗製)。MS:M/e 332。(M+Na)+。
步驟B:叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-4-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(2.4mL,
3.84mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(3-甲醯基-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(720mg,粗製)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(50mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(370mg,50%)。MS:M/e 952(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-4-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(370mg,0.389mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(370mg)和AcOH(0.3mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(200mg,61%)。MS:M/e 845(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-4-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(200mg,0.237mmol)溶解於TFA(5mL)和H2O(0.5mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節pH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節pH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(60mg,57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20(s,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.84-6.78(m,1H),6.75(s,1H),5.27-5.09(m,1H),4.20-4.04(m,2H),3.99(t,J=5.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.65(t,J=6.4Hz,2H),2.95(t,J=5.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.90(d,J=5.2Hz,2H),1.81-1.56(m,2H),1.52-1.30(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A114:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3,5-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(3,5-difluoro-4-(2-
(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(2,6-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(2,6-difluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向3,5-二氟-4-羥基苯甲醛(1.58g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.7g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(1g,31.7%)。MS:m/e:316(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(3,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2,6-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(300mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.9mL,1.5mmol)
溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(2,6-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(315mg,1mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(280mg,58.5%)。MS:M/e 957(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(3,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2,6-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(280mg,0.292mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(140mg,56.4%)。MS:m/e:851(M+1)+。
向步驟C的產物(140mg,0.164mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(9mg,12.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.38(s,1H),6.98(s,1H),6.96(s,1H),5.20-5.15(m,1H),4.19(d,J=9.4Hz,4H),3.64(s,2H),3.00(s,2H),2.52(s,3H),1.96-1.84(m,2H),1.75-1.59(m 2H),1.52-1.39(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)+。
化合物A115:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-fluoro-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯tert-butyl(2-(3-fluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向2-氟-4-羥基苯甲醛(1.4g,10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.75g,10mmol)和PPh3(3.4g,13mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(2.6g,13mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(0.9g,30.3%)。MS:m/e:298(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(3,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(641mg,1mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.25mL,2mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(3-氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(450mg,1.5mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水
洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(700mg,74.6%)。MS:M/e 939(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(3,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-fluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(3,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(700mg,0.746mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(700mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(350mg,56.4%)。MS:m/e:833(M+1)+。
向步驟C的產物(2.2g,2.6mmol)在TFA(18mL)中的混合物中添加H2O(2mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(20mL)溶液和DCM(60ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得
目標化合物(0.8g,70%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.25(s,1H),7.19-7.14(m,1H),6.78-6.64(m,2H),5.25-5.13(m,1H),4.14-4.06(m,4H),3.76-3.59(m,2H),2.94(d,J=4.3Hz,2H),2.44(d,J=3.1Hz,3H),1.90(s,2H),1.75-1.56(m,2H),1.48-1.36(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 433(M+1)+。
化合物A116:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(3-methoxy-5-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-formyl-5-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向3-羥基-5-甲氧基苯甲醛(1g,6.58mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.15g,6.57mmol)和PPh3(2.6g,9.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DTAD(1.7g,7.39mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,將反應混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水性NaHCO3(3 x 50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙
酸乙酯(33%)洗脫以得到標題化合物(2g,粗製)。MS:M/e 332(M+Na)+。
步驟B:叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-5-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(3.2mL,5.12mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(3-甲醯基-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.1g,粗製)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(250mg,34%)。MS:M/e 951(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-
yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-5-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(250mg,0.263mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(250mg)和AcOH(0.26mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(120mg,54%)。MS:M/e 845(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-5-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(120mg,0.142mmol)溶解於TFA(4mL)和H2O(0.4mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH
(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(45mg,71%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31(s,1H),6.56(s,1H),6.46(s,1H),6.42(s,1H),5.21-5.13(m,1H),4.15(s,4H),3.75(s,3H),3.64(t,J=6.0Hz,2H),3.32(s,2H),2.70(s,3H),1.96-1.79(m,2H),1.78-1.56(m,2H),1.49-1.31(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A117:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-甲氧基-3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(4-methoxy-3-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(5-formyl-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(1g,6.58mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.15g,6.57mmol)和PPh3(2.6g,9.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DIAD(1.7g,8.42mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,將反應混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水性Na2CO3(3 x 50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙
酯(33%)洗脫以得到標題化合物(2.8g,粗製)。MS:M/e 332。(M+Na)+。
步驟B:叔丁基(2-(5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(5-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(3.2mL,5.12mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(5-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(830mg,粗製)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(240mg,32%)。MS:M/e 951(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-
yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(240mg,0.252mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(240mg)和AcOH(0.24mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(100mg,54%)。MS:M/e 845(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(2-(5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(100mg,0.118mmol)溶解於TFA(4mL)和H2O(0.4mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH
(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(30mg,58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(s,1H),6.99-6.86(m,3H),5.22-5.18(m,1H),4.18-4.04(m,4H),3.83(s,3H),3.70-3.61(m,2H),3.08(s,2H),2.61-2.49(m,3H),1.96-1.79(m,2H),1.78-1.54(m,2H),1.51-1.34(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A118:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-methoxy-3-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-(3-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯tert-butyl(2-(3-formyl-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在0℃下,在N2下,向3-羥基-2-甲氧基苯甲醛(1g,6.58mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.15g,6.57mmol)和PPh3(2.6g,9.92mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加DTAD(1.7g,7.39mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16h。完成後,將反應混合物用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水性NaHCO3(3 x 50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙
酸乙酯(20%)洗脫以得到標題化合物(2.3g,粗製)。MS:M/e 332(M+Na)+。
步驟B:叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(500mg,0.78mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加正丁基鋰(3.2mL,5.12mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(2-(3-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.1g,粗製)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(60%)洗脫以得到標題化合物(260mg,35%)。MS:M/e 951(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(3-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-
yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-2-methoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(3-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(260mg,0.273mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(260mg)和AcOH(0.26mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(80%)洗脫以得到標題化合物(150mg,65%)。MS:M/e 845(M+1)+。
在N2下,將叔丁基(R或S)-(2-(3-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(150mg,0.177mmol)溶解於TFA(5mL)和H2O(0.5mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH
(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(48mg,61%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.20(s,1H),7.02-6.91(m,2H),6.85(d,J=6.8Hz,1H),5.25-5.15(m,1H),4.24-4.11(m,4H),3.79(s,3H),3.65(t,J=6.0Hz,2H),3.10(t,J=4.8Hz,2H),2.56(s,3H),1.97-1.81(m,2H),1.79-1.57(m,2H),1.50-1.22(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 445(M+1)+。
化合物A119和化合物A120:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(4-(2-(methylamino)ethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)和(S或R)-3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((S or R)-3-((4-amino-7-(4-(2-(methylamino)ethyl)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
將化合物A95 3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇(45mg,0.168mmol)透過製備型SFC(手性PAK AD-H柱,3cm*25cm,5μm,流速45mL/min,相:己烷(2mM NH3-MeOH):IPA=80:20,UV:220nm,25℃)純化以得到化合物A119(20mg)和化合物A120(23mg)。
化合物A119(光學異構物1):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.29(s,1H),7.24(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),5.18(s,1H),4.17(s,2H),3.64(s,2H),2.80(s,4H),2.40(s,3H),1.90(s,
2H),1.78-1.55(m,2H),1.49-1.34(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A120(光學異構物2):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.31-7.25(m,3H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),5.25-5.10(m,1H),4.18(s,2H),3.62(s,2H),3.04(t,J=7.6Hz,2H),2.87(t,J=7.6Hz,2H),2.56(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.79-1.56(m,2H),1.49-1.34(m,2H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 399(M+1)+。
化合物A121:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-乙氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2-ethoxy-4-(2-(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:4-氯-2-乙氧基苯甲醛(4-chloro-2-ethoxybenzaldehyde)
在rt下向4-氯-2-羥基苯甲醛(1.56g,10mmol)和K2CO3(3.45g,25mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加碘乙烷(2.34g,15mmol)並將所得混合物在rt下攪拌16hr。將混合物用EA(50mL)稀釋,過濾。將濾液用鹽水(50mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題產物(1.70g,產率:92%)。MS:M/e 185(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(3-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3-ethoxy-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將4-氯-2-乙氧基苯甲醛(736mg,4mmol)、叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(1.05g,6mmol)、Pd2(dba)3(183mg,0.2mmol)、RuPhos(186mg,0.4mmol)和Cs2CO3(2.6g,8mmol)在二(10mL)中的混合物在100℃下在N2下攪拌16hr。將混合物冷卻並用EA(20mL)稀釋,過濾並將濾液用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題產物(500mg,產率:38%)。MS:M/e 324(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-乙氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-ethoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
在N-2氣氛下,在-78℃下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(340mg,0.53mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加正丁基鋰(1.6M,2.0mL,3.2mmol)。將混合物在-78℃下攪拌30min。然後在-78℃下,將叔丁基(2-(3-乙氧基-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(340mg,1.05mmol)在THF(3mL)中的溶液添加至系統。T將反應攪拌30min,且然後加溫至室溫並攪拌16小時。在室溫下,將反應用飽和NH4Cl(00mL)淬滅並用EA(10mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL x 3)洗滌,經Na2SO4乾燥,並在減壓下濃縮。
將殘餘物透過管柱層析法純化以獲得標題化合物(125mg,產率:25%)。MS:M/e 965(M+1)+。
步驟D:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-乙氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3-ethoxyphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
將叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3-乙氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(180mg,0.187mmol)、Pd/C(濕,200mg)和AcOH(5滴)在MeOH(5mL)中的混合物在40℃下在H2下在rt下攪拌16hr。將混合物過濾並將濾液在高真空下濃縮以獲得標題產物(85mg,粗製)。MS:M/e 859(M+1)+。
將在TFA(3mL)中的叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3-乙氧基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(85mg,粗製)在rt下攪拌6hr。並將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用MeOH(3mL)稀釋,用NaOH(1mL,4M)處理,在rt下攪拌1小時並濃縮以除
去MeOH。將所得水溶液用DCM(3mL x 3)萃取。將合併的有機物用鹽水(5mL x 2)洗滌,經Na2SO4乾燥,濃縮並透過製備型HPLC純化以獲得標題化合物(5.5mg,產率:對於2個步驟6%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)7.20-7.11(m,2H),6.59(s,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),5.29-5.13(m,1H),4.25-4.16(m,2H),4.09(s,2H),4.07-3.97(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.41-3.34(m,2H),2.73(s,3H),1.96-1.85(m,2H),1.78-1.61(m,2H),1.51-1.39(m,2H),1.37(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 459(M+1)+。
化合物A122:(R或S)-3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-((6-(2-(methylamino)propoxy)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-hydroxypropan-2-yl)(methyl)carbamate)
在-0℃下,在N2下,向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基丙胺酸(1g,4.93mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加BH3(7.5mL,7.5mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2h。然後在0℃下滴加水(5mL)。攪拌10min後,滴加10% Na2CO3(10mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。完成後,將反應混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3 x 20mL)洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮以得到粗產物(900mg,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.66(s,
1H),4.14-3.86(m,1H),3.43-3.26(m,2H),2.64(s,3H),1.39(s,9H),0.97(s,3H)。
步驟B:叔丁基(1-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-((5-formylpyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)(methyl)carbamate)
在N2下,向6-氯菸醛(570mg,4.01mmol)、叔丁基(1-羥基丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(900mg,4.76mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(311mg,0.3mmol)和Cs2CO3(2.6g,7.97mmol)在二(20mL)中的溶液中添加RuPhos(280mg,0.599mmol)。將反應混合物在95℃下攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(25%)洗脫以得到標題化合物(1g,85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.97(s,1H),8.76(s,1H),8.12(s,1H),6.95(s,1H),4.60-4.16(m,3H),2.69(s,3H),1.47-1.06(m,12H)ppm。MS:M/e 295。(M+H)+。
步驟C:叔丁基(1-((5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-((5-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)(methyl)carbamate)
在-78℃下,在N2下,向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(600mg,0.934mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加正丁基鋰(0.88mL,1.41mmol)。在-78℃下攪拌0.5h後,添加叔丁基(1-((5-甲醯基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(328mg,1.12mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌2.5h。完成後,將反應混合物用水性NH4Cl(30mL)淬滅並用DCM(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過矽膠管柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(70%)洗脫以得到標題化合物(700mg,80%)。MS:M/e 936(M+H)+。
步驟D:叔丁基(1-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R或S)-1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(1-((5-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-(((R or S)-1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)pyridin-2-yl)oxy)propan-2-yl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(1-((5-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(700mg,0.748mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(700mg)和AcOH(0.8mL)。在H2(1atm)下,在40℃下,將反應混合物攪拌12h。將混合物過濾並將濾液合併在一起並真空濃縮。將殘餘物透過矽膠管
柱層析法純化,用在石油醚中的乙酸乙酯(70%)洗脫以得到標題化合物(200mg,32%)。MS:M/e 830(M+H)+。
在N2下,將叔丁基(1-((5-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-(((R或S)-1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)(甲基)胺基甲酸酯(200mg,0.241mmol)溶解於TFA(4mL)和H2O(0.4mL)中。將反應混合物在40℃下攪拌12h。完成後,真空除去溶劑。將殘餘物用水(20mL)和DCM(20mL)稀釋,並將水相用1N HCl酸化以調節PH=1-2。將水相用DCM(3 x 20mL)洗滌並用2N NaOH鹼化以調節PH=13-14並用DCM/i-PrOH(5/1,3 x 100mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物透過製備型TLC(DCM/CH3OH(NH3)=15/1)純化以得到標題化合物(60mg,58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.67(s,1H),7.36(s,1H),6.81(d,J=4.8Hz,1H),5.20(s,1H),4.32(s,1H),4.18(s,3H),3.67(s,2H),3.16(s,1H),2.51(s,3H),1.91(s,2H),1.80-1.60(m,2H),1.54-1.31(m,2H),1.23(s,3H),0.94(s,3H)ppm。MS:M/e 430(M+H)+。
化合物A123:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,6-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-(2,6-difluoro-4-(2-
(methylamino)ethoxy)benzyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol
步驟A:叔丁基(2-(3,5-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(3,5-difluoro-4-formylphenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向3,5-二氟-4-羥基苯甲醛(316mg,2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(350mg,2mmol)和PPh3(655mg,2.5mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(505mg,2.5mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(180mg,28.5%)。MS:m/e:316(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-(4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3,5-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(2,4-二甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(300mg,0.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,0.9mL,1.5mmol)
溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-(3,5-二氟-4-甲醯基苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(180mg,0.57mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(120mg,25.1%)。MS:M/e 957(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-(4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-(4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)-3,5-difluorophenoxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-(4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(120mg,0.125mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(200mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(60mg,56.2%)。MS:m/e:851(M+1)+。
向步驟C的產物(60mg,0.07mmol)在TFA(9mL)中的混合物中添加H2O(1mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(10mL)溶液和DCM(20ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(8mg,25.2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.21(s,1H),6.68(d,J=9.2Hz,2H),5.26(s,1H),4.15(dd,J=12.0,7.3Hz,4H),3.67(s,2H),3.09(s,2H),2.56(s,3H),1.94(d,J=6.4Hz,2H),1.72(s,2H),1.45(s,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H)ppm。MS:M/e 451(M+1)+。
化合物A124:(R或S)-3-((4-胺基-7-((4-(2-(甲基胺基)乙氧基)萘-1-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-((4-(2-(methylamino)ethoxy)naphthalen-1-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
步驟A:叔丁基(2-((4-甲醯基萘-1-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((4-formylnaphthalen-1-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向4-羥基-1-萘甲醛(344mg,2mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基(2-羥基乙基)(甲基)胺基甲酸酯(350mg,2mmol)和PPh3(655mg,2.5mmol)。將混合物用氮保護並冷卻至0度。將DIAD(505mg,2.5mmol)在THF(5ml)中的溶液添加至混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加氯化銨水溶液,且將混合物用乙酸乙酯萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥,過濾並蒸發。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(400mg,60.7%)。MS:m/e:330(M+1)+。
步驟B:叔丁基(2-((4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)萘-1-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-((4-((2-(((R or S)-1-(benzyloxy)hexan-3-yl)oxy)-4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)(hydroxy)methyl)naphthalen-1-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向(R或S)-2-((1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺(519mg,0.8mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.5mL,2.4mmol)溶液,將溫度保持在-75℃ - -65℃之間。1h後,滴加叔丁基(2-((4-甲醯基萘-1-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(400mg,1.2mmol)在THF(2mL)中的懸浮液。將所得混合物在-70℃下攪拌2h且然後加溫至室溫過夜。將反應用飽和NH4Cl溶液淬滅,用EtOAc(20mL X 3)萃取,
以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,過濾,並濃縮。將殘餘物透過製備型TLC純化,以取得目標化合物(220mg,22.6%)。MS:M/e 971(M+1)+。
步驟C:叔丁基(R或S)-(2-((4-((4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)-2-((1-羥基己烷-3-基)氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)萘-1-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(tert-butyl(R or S)-(2-((4-((4-(bis(2,4-dimethoxybenzyl)amino)-2-((1-hydroxyhexan-3-yl)oxy)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl)methyl)naphthalen-1-yl)oxy)ethyl)(methyl)carbamate)
向叔丁基(2-((4-((2-(((R或S)-1-(苄基氧基)己烷-3-基)氧基)-4-(雙(2,4-二甲氧基苄基)胺基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(羥基)甲基)萘-1-基)氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸酯(220mg,0.226mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(300mg)。將混合物用氫保護並在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾並將濾液真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(60mg,30%)。MS:m/e:865(M+1)+。
步驟D:(R或S)-3-((4-胺基-7-((4-(2-(甲基胺基)乙氧基)萘-1-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇((R or S)-3-((4-amino-7-((4-(2-(methylamino)ethoxy)naphthalen-1-yl)methyl)imidazo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)oxy)hexan-1-ol)
向步驟C的產物(60g,0.069mmol)在TFA(18mL)中的混合物中添加H2O(2mL)並將所得混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾燥。向殘餘物中添加2N NaOH(20mL)
溶液和DCM(60ml),並在rt下攪拌30min。將混合物分離。將有機相經Na2SO4乾燥且真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得目標化合物(10mg,31.1%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(s,1H),8.06(s,1H),7.53(s,2H),7.33(s,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),5.22(s,1H),4.58(s,2H),4.33(s,2H),3.68(s,2H),3.23(s,2H),2.61(s,3H),1.93(s,2H),1.74(s,2H),1.41(s,2H),0.91(s,3H)ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
化合物C1:2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-胺(2-butoxy-8-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate)
向2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-胺(50mg,0.24mmol)在THF(15mL)中的攪拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(130mg,0.6mmol)和DMAP(10mg,0.08mmol)。將反應混合物在rt攪拌過夜。將混合物用H2O(20mL)稀釋並用EtOAc(10ml x 3)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈白色固體的產物(100mg,100%)。MS:M/e 308(M+1)+。
步驟B:叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(8-bromo-2-butoxypyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate)
向叔丁基(2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(100mg,0.3mmol)在MeCN(10mL)中的攪拌溶液中添加NBS(115mg,0.6mmol)。將反應混合物在rt攪拌2h。將混合物真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈白色固體的產物(150mg,100%)。MS:M/e 386(M+1)+。
步驟C:叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxy-8-(hydroxy(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate)
向冷卻至-78℃並在氮氣氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(150mg,0.3mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(85mg,0.45mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得標題產物(100mg,67%)。MS:M/e 498(M+1)+。
步驟D:2-丁氧基-8-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-胺(2-butoxy-8-(3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine)
將叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(3-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(100mg,0.2mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(10mg,13.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.02(m,4H),4.27(s,2H),3.95(s,2H),3.67(s,2H),2.38-2.32(m,4H),1.68-1.62(m,4H),1.40(s,2H),1.19-1.15(m,2H),0.90-0.85(m,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物C2:2-丁氧基-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-胺(2-butoxy-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine)
步驟A:叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(4-(吡咯啶-1基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(2-butoxy-8-(hydroxy(4-(pyrrolidin-1ylmethyl)phenyl)methyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)carbamate)
向冷卻至-78℃並在氮氣氛下的叔丁基(8-溴-2-丁氧基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(100mg,0.26mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,在己烷中,0.75mmol,0.47mL)。攪拌20min後,緩慢添加4-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲醛(100mg,0.52mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物傾倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮,以取得粗產物(220mg,100%),將其直接用於下一步驟。MS:M/e 497(M+1)+。
步驟B:2-丁氧基-8-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-胺(2-butoxy-8-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amine)
將叔丁基(2-丁氧基-8-(羥基(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三-4-基)胺基甲酸酯(220mg,0.26mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化,以取得產物(10mg,10.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6))δ 8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.87(s,1H),7.19(s,4H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.50(s,2H),2.39-2.31(m,4H),1.72-1.61(m,6H),1.40(dq,J=14.3,7.2Hz,2H),0.98-0.87(m,3H)ppm。MS:M/e 381(M+1)+。
化合物C3:5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺(5-butoxy-3-((5-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amine)
步驟A:甲基7-胺基-5-羥基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(methyl 7-amino-5-hydroxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate)
向二甲基3-側氧基戊二酸酯(50g,0.29mol)在乙醇(500mL)中的溶液中添加DMF-DMA(34.5g,0.29mol),並將混合物在rt攪拌2小時。然後添加胺基胍鹽酸鹽(35.4g,0.32mol),並將溶液在80℃加熱3小時。冷卻至rt後,將沈澱的固體過濾並乾燥以得到呈黃色固體的產物(24g,40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(br.s,1H),8.24(s,1H),7.82(br.s,2H),6.27(s,1H),3.76(s,3H)ppm。MS:M/e 209(M+1)+
步驟B:甲基7-胺基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(methyl 7-amino-5-butoxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate)
1-碘丁烷(6.6g,36mmol)添加至甲基7-胺基-5-羥基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(5g,24mmol)在DMF(100mL)中的溶液。將溶液在rt攪拌過夜。添加水(50mL)並將沈澱的固體過濾並乾燥以得到所需呈黃色固體的產物(6.1g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),8.01(br.s,1H),6.35(s,1H),4.20(t,J=8.0
Hz,2H),3.77(s,3H),1.71-1.66(m,2H),1.45-1.38(m,2H),0.89(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 265(M+1)+。
步驟C:甲基7-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(methyl 7-(bis(tert-butoxycarbonyl)amino)-5-butoxypyrazolo[1,5-c]pyrimidine-3-carboxylate)
(Boc)2O(7.7g,35.2mmol)滴加至甲基7-胺基-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(3.1g,11.7mmol)和DMAP(714mg,5.9mmol)在THF(250mL)中的溶液。添加後,懸浮液變得澄清。繼續在rt攪拌2小時,然後濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=25%)純化以得到產物(4.2g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(s,1H),7.27(s,1H),7.23(s,1H),4.30(t,J=8.0Hz,2H),3.91(s,3H),1.80-1.76(m,2H),1.54-1.45(m,2H),1.29(s,9H),0.97(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 465(M+1)+。
步驟D:叔丁基(5-丁氧基-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(5-butoxy-3-(hydroxymethyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)carbamate)
在0℃,向氫化鋰鋁(782mg,20.6mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加在THF(20mL)中的甲基7-(雙(叔丁氧基羰基)胺基)-5-丁氧基吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-甲酸酯(4.2g,10.3mmol)。將所得混合物經2小時逐漸攪拌至rt。然後用0.8mL的水、隨後用0.8mL的NaOH溶液(15%)和2.4mL的水淬滅。將固體過濾並將用100mL的甲醇製成漿液持續1小時。過濾後,將濾餅用100mL的甲醇再次製成漿
液。過濾後,將合併的濾液蒸發以得到所需產物(1.9g,50%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.76(s,1H),6.14(s,1H),4.64(s,1H),4.04(t,J=8.0Hz,2H),1.79-1.75(m,2H),1.54-1.44(m,12H),0.97(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 337(M+1)+。
步驟E:叔丁基(5-丁氧基-3-甲醯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯(tert-butyl(5-butoxy-3-formylpyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)carbamate)
在0℃,向叔丁基(5-丁氧基-3-(羥基甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯(1.2g,3.6mmol)在THF(110mL)中的冷卻的溶液中添加戴斯-馬丁試劑(3.1g,7.2mmol)。在0℃攪拌30min,且然後逐漸至rt持續30min。在0℃,將溶液用水淬滅至澄清溶液,並用乙酸乙酯(80mL)萃取。將有機層濃縮並透過CombiFlash(PE:EA=25%)純化以得到呈無色油狀物的產物(270mg,23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.19(s,1H),9.91(s,1H),8.60(s,1H),7.01(s,1H),4.31(t,J=8.0Hz,2H),1.76-1.70(m,2H),1.52-1.40(m,12H),0.95(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 335(M+1)+。
步驟F:叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(5-((5-butoxy-7-((tert-butoxycarbonyl)amino)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-3-yl)(hydroxy)methyl)-3-chloropyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)
在-78℃(用N2吹掃)下,向叔丁基4-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(289mg,0.8mmol)在THF(15mL)中的冷卻的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,1.2mL)。在-78℃攪拌30min後,添加在THF(5mL)中的叔丁基(5-丁氧基-3-甲醯基吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-基)胺基甲酸酯(270mg,0.8mmol)。將所得混合物在所述溫度下攪拌30min,且然後加溫至rt持續2小時。將溶液用NH4Cl溶液(10mL)淬滅並用乙酸乙酯(10mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥,過濾並濃縮以得到粗產物,將其進一步透過CombiFlash(PE:EA=50%)和製備型TLC(PE:EA=1:1)純化以得到純產物(80mg,16%)。MS:M/e 632(M+1)+。
步驟G:5-丁氧基-3-((5-氯-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-7-胺(5-butoxy-3-((5-chloro-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)pyrazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amine)
將叔丁基4-(5-((5-丁氧基-7-((叔丁氧羰基)胺基)吡唑并[1,5-c]嘧啶-3-基)(羥基)甲基)-3-氯吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(20mg,0.03mmol)在三乙基矽烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的混合物在30℃加熱2小時。然後在60℃在油泵下濃縮以得到粗產物,將其透過製備型TLC(DCM:MeOH=7:1)純化以得到產物(5mg,38%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(t,J=8.0Hz,1H),7.75(d,J=4.0Hz,1H),7.64(s,1H),6.97(d,J=4.0Hz,1H),5.97(d,J=8.0Hz,1H),4.12-4.09(m,3H),3.51-3.38(m,4H),2.91-2.65(m,4H),
1.76-1.72(m,2H),1.49-1.45(m,2H),0.98(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 416(M+1)+。
化合物C4:6-丙氧基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(6-propoxy-3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
步驟A:6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(6-chloro-N,N-bis(4-methoxybenzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
向8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒(2g,8.7mmol)在DMF(20mL)中的攪拌溶液中添加雙(4-甲氧基苄基)胺(2.7g,10.44mmol)和DIEA(2.3g,17.4mmol)。將反應混合物在90℃攪拌過夜。將混合物用H2O(50mL)稀釋並用EtOAc(20ml x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈白色固體的產物(2.8mg,80%)。MS:M/e 308(M+1)+。
步驟B:N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(N,N-bis(4-methoxybenzyl)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
向6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苄基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(2.2g,5.4mmol)在丁醇(10mL)中的攪拌溶液中添加丁醇酸鈉(50ml,4M,在丁醇中)。將反應混合物在95℃攪拌過夜。將混合物真空濃縮。向殘餘物中添加H2O(50mL)並用EtOAc(20ml x 3)萃取。將合併
的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈白色固體的產物(2g,85.8%)。MS:M/e 437(M+1)+。
步驟C:8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醛(8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbaldehyde)
在100ml圓底燒瓶中添加DMF(5ml),在0℃將POCl3(900mg,5.88mmol)添加至DMF。將反應在0℃攪拌30min。向所述溶液中添加N,N-雙(4-甲氧基苄基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(300mg,0.69mmol)。將反應在rt下攪拌過夜。向混合物中添加H2O(50mL)並用EtOAc(20ml x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將粗產物透過管柱層析法純化,以取得呈黃色固體的產物(300mg,94%)。MS:M/e 475(M+1)+。
步驟D:(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇((8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-propoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl)methanol)
向冷卻至-78℃並在氮氣氛下的1-(4-溴苄基)吡咯啶(140mg,0.55mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,在己烷中,0.93mmol,0.58mL)。攪拌50min後,緩慢添加8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醛(150mg,0.37mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並
攪拌2h。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液,並透過EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮以取得產物(60mg,25.6%)。MS:M/e:636(M+1)+。
步驟E:6-丁氧基-3-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(6-butoxy-3-(4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)benzyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
將(8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)甲醇(60mg,0.09mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化以取得產物(5mg,14.2%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.83(s,1H),8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.39(d,J=7.5Hz,2H),7.30(d,J=7.7Hz,2H),7.04(s,2H),4.29(d,J=5.4Hz,2H),4.20(t,J=6.1Hz,2H),3.95(s,2H),3.30(s,2H),3.06(s,2H),2.01(s,2H),1.91-1.77(m,2H),1.69-1.56(m,2H),1.35-1.19(m,2H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)ppm。MS:M/e 380(M+1)+。
化合物C5:6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(6-butoxy-3-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
步驟A:叔丁基4-(5-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯
(tert-butyl 4-(5-((8-(bis(4-methoxybenzyl)amino)-6-butoxyimidazo[1,2-b]pyridazin-3-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)
向冷卻至-78℃並在氮氣氛下的叔丁基4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(180mg,0.44mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(1.6M,在己烷中,0.99mmol,0.618mL)。攪拌50min後,緩慢添加8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丙氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-甲醛(201mg,0.66mmol)在THF(2mL)中的溶液。將反應混合物緩慢加溫至rt並攪拌2h。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液並透過EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥,真空濃縮以取得產物(120mg,24.2%)。MS:M/e:752(M+1)+。
步驟B:6-丁氧基-3-((5-甲基-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]嗒-8-胺(6-butoxy-3-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-8-amine)
將叔丁基4-(5-((8-(雙(4-甲氧基苄基)胺基)-6-丁氧基咪唑并[1,2-b]嗒-3-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(120mg,0.16mmol)在TFA(3mL)和Et3SiH(3mL)中的溶液在80℃攪拌2h。將反應混合物真空濃縮以除去TFA和Et3SiH。向殘餘物中添加TFA(5mL)並在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至rt並真空濃縮。將粗產物透過製備型HPLC純化以取得產物(10mg,15.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.68(br.s,2H),8.14-8.10(m,1H),8.05(s,
1H),7.89-7.83(m,1H),7.39(s,1H),7.16-7.11(m,2H),4.24(br.s,2H),3.84(s,2H),3.26-3.14(m,8H),2.18(s,3H),1.72-1.59(m,2H),1.33-1.27(m,2H),0.86(t,J=7.6,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)+。
化合物C6:2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine)C
步驟A:2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2,4-dichloro-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidine)
向2,4-二氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(3.76g,20mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加DIPEA(4.2mL,24mmol)和(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(4.3mL,24mmol)。然後將混合物在室溫攪拌過夜。將反應濃縮,用水(5mL)稀釋,用EtOAc(30mL x 5)萃取。將合併的有機層以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、濃縮,並將殘餘物透過快速層析法純化,以取得呈白色固體的目標化合物(3g,47%)。MS:M/e 318(M+1)+。
步驟B:2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2-chloro-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine)
將氨水(20mL)添加至2,4-二氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(5g,15.8mmol)在丙-2-醇(20mL)中的溶液中,將反應混合物在95℃的高壓滅菌器中攪拌7小時,用EtOAc(25mL x 4)萃取。將合併的有機層以以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、濃縮,並將殘餘物透過快速層析法純化以取得呈白色固體的目標化合物(3.2g,68%)。MS:M/e 299(M+1)+。
步驟C:2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2-butoxy-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine)
將2-氯-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3g,10mmol)和n-BuONa/n-BuOH(20%,9.6ml)的混合物在80℃攪拌5小時。將溶液用H2O(10ml)淬滅。將水溶液用EA(20ml X 4)萃取。將收集的有機層以以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化,以取得產物(3.3g,95%)。MS:M/e 337(M+1)+。
步驟D:2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2-butoxy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine)
將2-丁氧基-5-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(3.3g,10mmol)和CF3COOH的混合物在室溫攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO3溶液淬滅。將水溶液用EA(20ml X 3)萃取。將收集的有機層以以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。
將所得殘餘物透過管柱層析法純化,以取得產物(1.53g,74%)。MS:M/e 207(M+1)+。
步驟E:叔丁基4-(5-((4-胺基-2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)(羥基)甲基)-3-甲基吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(tert-butyl 4-(5-((4-amino-2-butoxy-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-7-yl)(hydroxy)methyl)-3-methylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate)
將2-丁氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(206mg,1mmol)、叔丁基4-(5-甲醯基-3-甲基吡啶-2-基)哌-1-甲酸酯(458mg,1.5mmol)和K2CO3(166mg,1.5mmol)在CH3OH(1mL)和H2O(1mL)中的混合物在室溫攪拌兩天。將反應用飽和NaHCO3溶液淬滅。將水溶液用EA(25ml X 4)萃取。將收集的有機層以以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化,以取得產物(203mg,40%)。MS:M/e 512(M+1)+。
步驟F:2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌-1-基)吡啶-3-基)甲基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2-butoxy-7-((5-methyl-6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-amine)
在-15℃,向產物步驟A(206mg,0.5mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中添加Et3SiH(0.5mL)和TFA(0.5mL)。將反應混合物在0℃攪拌過夜。將溶液用飽和NaHCO3溶液(5mL)淬滅。將水溶液用EA(10ml X 4)萃取。將收集的有機層以以鹽水洗滌,經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。將所得殘餘物透過管柱層析法純化,以取
得產物(82mg,41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.45(s,1H),8.04(d,J=4Hz,1H),7.46(s,1H),7.16(d,J=4Hz,1H),6.65(s,2H),4.19(t,J=4Hz,2H),3.77(s,2H),2.91-2.75(m,8H),1.68-1.61(m,2H),1.42-1.35(m,2H),0.93(t,J=8.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 396(M+1)+。
HEK293-Blue hTLR7報導分析:
設計HEK-Blue-hTLR7細胞株(英沃傑公司(Invivogen),目錄編號hkb-htlr7),以透過TLR7致效劑刺激人類TLR7來活化NF-κ和AP-1,從而誘導分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)的表現。
將HEK-Blue-hTLR7細胞以4×104個細胞/孔的密度、以180μL的體積接種於96孔盤上,所述盤含有DMEM(目錄編號11965-092)中,並加入10%(v/v)加熱去活化的胎牛血清(FBS)(Gibco公司,10099-1441)、100U/ml青黴素和100μg/ml鏈黴素(Gibco公司,15140122),含有50U/mL青黴素、50mg/mL鏈黴素和10%(v/v)加熱去活化的胎牛血清。將細胞靜置5小時,然後在37℃用增加量的測試化合物處理24小時。然後將每個孔的20μL上清液與180uL Quanti-blue受質溶液在37℃反應10-30分鐘,然後使用分光光度計測定620-655nm波長的SEAP活性。使用S型劑量反應函數,以GraphPad Prism軟體計算每種化合物的EC50值。
使用HEK-Blue Detection測定TLR7刺激情況
所述測定法旨在透過監測NF-κB的活化,以研究HEK-Blue hTLR7工具細胞株中人類TLR7蛋白的刺激情況。透過將hTLR7基因和
最佳化的分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因共轉染到HEK293細胞中,獲得HEK-Blue hTLR7細胞。將SEAP報導基因置於與五個NF-κB和AP-1結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。以TLR7配位基(ligand)刺激可活化NF-κB和AP-1,從而誘導SEAP的表現。可使用HEK-Blue Detection(一種可以即時檢測SEAP的細胞培養基)輕易測定SEAP的濃度。HEK-Blue Detection含有細胞生長必需的所有營養物質和特異性SEAP呈色受質。SEAP水解受質產生紫色/藍色,可使用分光光度計測量。
生長至50%-80%滿時,將HEK-Blue hTLR7細胞以40000個細胞/孔的密度接種至96孔盤(costar 3599)中。然後以0.1% DMSO/HEK-Blue Detection中0.04nM-10μM的最終濃度範圍、經10點序列稀釋來添加化合物。然後將96孔盤在37℃、5% CO2中反應16小時,並振盪30秒,然後進行測量。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取620-655nm波長的光密度。計算用雷西莫特(Resiquimod)辨別的最大活化百分比,確認每種化合物的EC50。
使用HEK-Blue Detection測定TLR8刺激情況
所述測定法旨在透過監測NF-κB的活化,以研究HEK-Blue hTLR8工具細胞株中人類TLR 8蛋白的刺激情況。透過將hTLR8基因和最佳化的分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導基因共轉染到
HEK293細胞中,獲得HEK-Blue hTLR8細胞。將SEAP報導基因置於與五個NF-κB和AP-1結合位點融合的IFN-β最小啟動子之控制下。以TLR 8配位基刺激可活化NF-κB和AP-1,從而誘導SEAP的表現。可使用HEK-Blue Detection(一種可以即時檢測SEAP的細胞培養基)輕易測定SEAP的濃度。HEK-Blue Detection含有細胞生長必需的所有營養物質和特異性SEAP呈色受質。SEAP水解受質產生紫色/藍色,可使用分光光度計測量。
生長至50%-80%滿時,將HEK-Blue hTLR7/8細胞以40000個細胞/孔的密度接種至96孔盤(costar 3599)中。然後以0.1% DMSO/HEK-Blue Detection中1nM-10uM的最終濃度範圍、經10點序列稀釋來添加化合物。然後將96孔盤在37℃、5% CO2下反應16hr。在BMG PHERAstar FSX儀器上讀取620-655nm波長的光密度。計算用雷西莫特(Resiquimod)或莫托莫德(Motolimod)辨別的最大活化百分比,確認每種化合物的EC50。
雖然已結合上述的特定實施例描述本揭露,但是其許多替代方案、修改和其他變化,對於熟悉所述項技術者為顯而易見。所有所述等替代方案、修改和變化意欲屬於本揭露的本質和範圍內。
Claims (20)
- 一種具有化學式(I)的化合物,
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R1為-OR1a或-NR1aR1b;其中R1a、R1b獨立地為氫、-C1-8烷基或-C2-8烯基,所述-C1-8烷基中的每一個視需要由一個或兩個或三個選自由視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、CH3-(OCH2CH2)n-(其中n為3至10中的數字)或-OR1f的取代基取代;其中R1e為鹵素或視需要由鹵素取代的-C1-6烷基;其中R1f為-C1-8烷基、芳基或雜芳基,其各自視需要由-C1-4烷基或鹵素取代。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R1為-OR1a,其中R1a為視需要由一個或兩個或三個選自由鹵素、視需要由R1e取代的-C1-8烷基、視需要由R1e取代的環烷基、視需要由R1e取代的雜環基、視需要由R1e取代的芳基、視需要由R1e取代的雜芳基、CH3-(OCH2CH2)n-(其中n為3至10中的數字)或-OR1f的取代基取代的-C1-8烷基,其中R1e和R1f係如請求項1中所定義。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R1為-OR1a或-NHR1a,其中R1a為支鏈-C4-8烷基,其中所述支鏈取代基相對於氧原子位於α位置。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R1為-OR1a或-NHR1a,其中R1a為丁烷-2-基、戊烷-2-基、戊烷-3-基、庚烷-2-基、庚烷-3-基、庚烷-4-基、辛烷-2-基、辛烷-3-基、辛烷-4-基或辛烷-5-基。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R5為鹵素、羥基、-C1-8烷基、-鹵代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-鹵代C1-8烷氧基或-C(=O)OR5a,其中R5a為氫、-C1-8烷基或-鹵代C1-8烷基;且p為0、1、或2中的數字。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中環A為苯基或5員至8員雜芳基,所述雜芳基包括一個或兩個或三個選自由氧、氮或視需要氧化的硫的雜原子作為環成員。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中L2為直接鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-O-或-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中R6為-NR6aR6b、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,所述-C1-8烷基、所述-C2-8烯基、所述-C2-8炔基、所述-環烷基、所述雜環基、所述芳基或所述雜芳基中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代;R6a和R6b獨立地為氫或-C1-8烷基;R6c獨立地為氫、鹵素、-OR6d、-SR6d、-NR6dR6e、-COR6d、-SO2R6d、-C(=O)NR6dR6e或-C1-8烷基,所述-C1-8烷基獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6d和R6e獨立地為氫、-C1-8烷基、-C2-8烯基、雜環基或芳基,所述-C1-8烷基、所述-C2-8烯基、所述雜環基或所述芳基中的每一個視需要由一個或兩個或三個取代基R6g取代;R6g在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-OR6h、-SR6h、-NR6hR6i、-N(R6h)C(=O)OR6i、-C1-8烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中R6h和R6i獨立地為氫或-C1-8烷基。
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中L2-R6選自: a)L2為-CH2-或-CH2CH2-,且R6為包括一個或兩個或三個氮雜原子作為環成員的5員、6員、7員或8員飽和單環,或者包括一個、二個或三個選自氧、氮或視需要氧化的硫之雜原子作為環成員的雙環,其中的每一個視需要由一個或兩個取代基R6c取代,其中R6c為-NR6dR6e、-COR6d、-OR6d或視需要由羥基取代的-C1-8烷基,其中R6d和R6e獨立地為氫或-C1-8烷基或苯基,其中所述烷基視需要由NH2-、烷基胺基或二烷基胺基取代;b)L2為-CH2-或-CH2CH2-,且R6為-NR6aR6b,其中R6a和R6b獨立地為氫或C1-8烷基;c)L2為直接鍵,且R6為-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基;d)L2為-O-,且R6為-C1-8烷基或雜環基,所述-C1-8烷基和雜環基視需要由一個或兩個R6c取代,其中R6c為-C1-8烷基、-NR6dR6e和-COR6d,其中R6d和R6e獨立地為視需要由NH2-、烷基胺基或二烷基胺基取代的-C1-8烷基;e)L2為-NRd-,其中Rd為-C1-6烷基,且R6為-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基,其中的每一個視需要由一個或兩個R6c取代,其中R6c為-C1-8烷基或-NR6dR6e,其中R6d和R6e獨立地為-C1-8烷基;或者f)L2為直接鍵,且R6為環烷基、芳基或雜芳基,其中的每一個獨立地且視需要由一個或兩個或三個取代基R6c取代。
- 如請求項10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中L2-R6選自:a)吡咯啶-1-基甲基、啉基甲基、哌啶-1-基甲基、(4-甲基哌-1-基)甲基、哌-1-基甲基、哌啶-4-基甲基、(4-(2-(二甲基胺基)乙醯基)哌-1-基)甲基、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基甲基、2-(吡咯啶-1-基)乙基、(4-胺基哌啶-1-基)甲基、(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基、(4-苯氧基哌啶-1-基)甲基、(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基、(4-(3-羥基丙基)哌-1-基)甲基或哌啶-3-基甲基;b)胺基甲基;d)3-(甲基胺基)丙氧基、3-(二甲基胺基)丙氧基、3-(二乙基胺基)丙氧基、2-胺基乙氧基、3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基、甲氧基、2-(甲基胺基)乙氧基、2-(N-甲基乙醯胺基)乙氧基、3-(哌啶-1-基)丙氧 基、3-啉基丙氧基、3-(吡咯啶-1-基)丙氧基、3-胺基丙氧基、(1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、(1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基氧基、1-乙基吡咯啶-3-基氧基或吡咯啶-3-基氧基;或者e)(2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中環A為苯基,且L1和L2-R6位於所述苯基環的對位,且所述苯基環進一步地視需要由一個R5取代,其中L1、L2、R5和R6為如請求項1中所定義。
- 如請求項1至請求項5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,其中環A為吡啶基,且所述吡啶基環上的亞甲基基團和Het位於所述吡啶基環的對位,且L1和L2-R6位於所述吡啶基環的對位,且所述吡啶基環進一步地視需要由一個R5取代,其中L1、L2、R5和R6為如請求項1中所定義。
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,所述化合物:化合物A1:2-丁氧基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A2:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A3:2-丁氧基-7-(4-(啉代甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A4:N1-(5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)-N1,N2,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺;化合物A5:2-丁氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A6:2-丁氧基-7-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A7:2-丁氧基-7-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A8:2-丁氧基-7-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A9:2-丁氧基-7-((2-異丙基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A10:2-丁氧基-7-(4-(哌-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A11:2-丁氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A12:2-丁氧基-7-(3-(啉代甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A13:2-丁氧基-7-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A14:2-丁氧基-7-(2-(啉代甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A15:2-丁氧基-7-(2-(哌啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A16:2-異丁氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A17:2-(2-甲氧基乙氧基)-7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A18:7-(3-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A19:2-丁氧基-7-(2-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A20:2-丁氧基-7-(2-氟-4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A21:2-丁氧基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A22:2-丁氧基-7-(4-(3-啉代丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A23:2-丁氧基-7-(3-(3(二甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A24:2-丁氧基-7-(3-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-4-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A25:2-丁氧基-7-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A26:2-丁氧基-7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A27:2-丁氧基-7-(2-氟-5-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A28:2-丁氧基-7-(4-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A29:2-丁氧基-7-(4-(3-(二乙基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A30:2-丁氧基-7-((4'-(吡咯啶-1-基甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A31:7-(4-(3-胺基丙氧基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A32:2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A33:2-丁氧基-7-(4-(哌啶-4-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A34:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(3-(二甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A35:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-3-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A36:2-丁氧基-7-(4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A37:7-((6-(2-胺基乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A38:7-(4-(((1R,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A39:1-(4-(4-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苄基)哌-1-基)-2-(二甲基胺基)乙烷-1-酮; 化合物A40:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A41:7-(4-(((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A42:2-丁氧基-7-(4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A43:7-(4-((4-胺基哌啶-1-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A44:2-丁氧基-7-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A45:2-丁氧基-7-((5-氯-6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A46:7-(4-(胺基甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A47:2-丁氧基-7-(4-((4-苯氧基哌啶-1-基)甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A48:2-((5-甲基異唑-3-基)甲氧基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A49:2-丁氧基-7-(4-(((1R,5S)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A50:2-丁氧基-7-((5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A51:2-丁氧基-7-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A52:7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺;化合物A53:2-丁氧基-7-((6-(3-(二甲基胺基)-2,2-二甲基丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A54:2-異丁氧基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A55:2-丁氧基-7-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A56:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇;化合物A57:甲基5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)-2-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲酸酯;化合物A58:2-丁氧基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A59:N-(2-((5-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基乙醯胺;化合物A60:2-丁氧基-7-(4-((1-乙基吡咯啶-3-基)氧基)-2-氟苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A61:2-丁氧基-7-(2-氟-4-(吡咯啶-3-基氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A62:7-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A63:2-丁氧基-7-(4-(3-(甲基胺基)丙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A64:N2-(呋喃-2-基甲基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺;化合物A65:4-胺基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-醇;化合物A66:2-丁氧基-7-(4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A67:N2-丁基-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2,4-二胺;化合物A68:2-(吡啶-3-基甲氧基)-7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A69:7-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苄基)-2-(4,4,4-三氟丁氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A70:7-(3-(胺基甲基)苄基)-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A71:3-(4-(4-((4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)甲基)苄基)哌-1-基)丙-1-醇;化合物A72:2-丁氧基-7-((5-甲基-6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A73:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲醇;化合物A74:(4-胺基-2-丁氧基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-7-基)(吡啶-2-基)甲醇;化合物A75:2-丁氧基-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基甲基)苯基)乙基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A76:2-丁氧基-7-((1-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A77:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A78:7-((5-甲基-6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A79:3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A80:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A81:(R或S)3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A82:(S或R)3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A83:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-3-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A84:2-(己烷-3-基氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A85:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A86:3-((4-胺基-7-((6-(3-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A87:2-(庚烷-4-基氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A88:7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A89:(S)-2-(二級丁氧基)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A90:(S)-7-((6-(2-(甲基胺基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A91:3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A92:(R或S)3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A93:(S或R)3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A94:3-((4-胺基-7-(4-(甲基(2-(甲基胺基)乙基)胺基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A95:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A96:3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A97:3-((4-胺基-7-(2-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A98:3-((4-胺基-7-(3-甲氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A99:(S)-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺; 化合物A100:(S)-7-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)-2-(戊烷-2-基氧基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺;化合物A101:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A102:3-((4-胺基-7-(3-氯-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A103:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-甲基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A104:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A105:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A106:(S或R)-3-((4-胺基-7-(3-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A107:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A108:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-氯-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A109:(3R或S)-3-((4-胺基-7-((6-((1-(甲基胺基)丙-2-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A110:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-(3-(甲基胺基)丙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇; 化合物A111:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,3-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A112:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,5-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A113:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A114:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3,5-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A115:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A116:(R或S)-3-((4-胺基-7-(3-甲氧基-5-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A117:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-甲氧基-3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A118:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-甲氧基-3-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A119:(R或S)-3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A120:(S或R)-3-((4-胺基-7-(4-(2-(甲基胺基)乙基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A121:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2-乙氧基-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;化合物A122:(R或S)-3-((4-胺基-7-((6-(2-(甲基胺基)丙氧基)吡啶-3-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇; 化合物A123:(R或S)-3-((4-胺基-7-(2,6-二氟-4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇;和化合物A124:(R或S)-3-((4-胺基-7-((4-(2-(甲基胺基)乙氧基)萘-1-基)甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-2-基)氧基)己烷-1-醇。
- 一種藥物組成物,該藥物組成物包括如請求項1至請求項16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物,以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。
- 如請求項1至請求項16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物在製備用於調節TLR7之藥物中的用途。
- 如請求項1至請求項16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構物以作為TLR7致效劑在製備用於治療患者的疾病或障礙之藥物中的用途。
- 如請求項19所述的用途,其中所述疾病或障礙為癌症。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WOPCT/CN2019/074732 | 2019-02-07 | ||
CN2019074732 | 2019-02-07 | ||
WOPCT/CN2019/098757 | 2019-07-31 | ||
CN2019098757 | 2019-07-31 | ||
WOPCT/CN2020/073673 | 2020-01-22 | ||
CN2020073673 | 2020-01-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202045508A TW202045508A (zh) | 2020-12-16 |
TWI835999B true TWI835999B (zh) | 2024-03-21 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105367576A (zh) | 2014-08-15 | 2016-03-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为tlr7激动剂的吡咯并嘧啶化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
期刊 Deepak B. Salunke, et al. Structure–Activity Relationships in Human Toll-like Receptor 8-Active 2,3-Diamino-furo[2,3-c]pyridines, Journal of Medicinal Chemistry, 55 (18), 2012/08/27, 8137-8151。 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108623615B (zh) | 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮的大环衍生物、其药物组合物及应用 | |
KR20210125026A (ko) | Tlr7 작용제로서의 이미다조[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-아민 유도체 | |
WO2019210828A1 (en) | Bcl-2 INHIBITORS | |
CA3078312A1 (en) | Chemical compounds | |
TW201823249A (zh) | Menin-mll相互作用之稠合二環抑制劑 | |
JP6522646B2 (ja) | ROS1阻害剤としての置換4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[1,5−α]ピラジン誘導体および5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1,5−α][1,4]ジアゼピン誘導体 | |
CN112585118A (zh) | 乙型肝炎衣壳装配调节剂 | |
TW202116773A (zh) | 作為HPK1抑制劑之吡咯并[2,3-b]吡及其用途 | |
TW201605866A (zh) | 可用作pim激酶抑制劑之呋喃并-及噻吩并-吡啶甲醯胺化合物 | |
CN114341127A (zh) | 作为hpk1抑制剂的氨基吡嗪化合物及其用途 | |
JP2017508779A5 (zh) | ||
TW202200574A (zh) | Bcl-2抑制劑 | |
CN115485278A (zh) | 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法 | |
CN114206872A (zh) | 咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺衍生物作为tlr8激动剂 | |
WO2022237858A1 (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
CN112469722A (zh) | 作为a2a受体拮抗剂的吡唑并三唑并嘧啶衍生物 | |
KR20210022646A (ko) | 시아노트리아졸 화합물 및 이의 용도 | |
KR20220042127A (ko) | 피라졸로피리미딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 응용 | |
TWI835999B (zh) | 作為tlr7致效劑的咪唑并[2,1-f][1,2,4]三-4-胺衍生物 | |
CN107428682B (zh) | 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
TWI841679B (zh) | -4-胺衍生物 | |
EA046488B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИН-4-АМИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ TLR7 | |
CN117642157A (zh) | 具有((3-硝基苯基)磺酰基)乙酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物 | |
KR20230157419A (ko) | Bcl-2 저해제로서의 테트라하이드로인돌리진-1-카복스아마이드를 갖는 화합물 | |
EP4048399A1 (en) | Inhibitors of trek (twik related k+ channels) channel function |