TWI810344B - 氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯 - Google Patents

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TWI810344B
TWI810344B TW108127611A TW108127611A TWI810344B TW I810344 B TWI810344 B TW I810344B TW 108127611 A TW108127611 A TW 108127611A TW 108127611 A TW108127611 A TW 108127611A TW I810344 B TWI810344 B TW I810344B
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Abstract

本申請公開了一種氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯化合物，具體地涉及式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，以及其在製備用於治療或預防多發性骨髓瘤的藥物中的用途。

Description

氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯
本申請要求於2018年8月2日向中華人民共和國國家知識產權局提交的第201810872672.X號中國專利申請的優先權和權益以及於2018年8月28日向中華人民共和國國家知識產權局提交的第201810989128.3號中國專利申請的優先權和權益，在此將其全部內容以援引的方式整體併入文本中。
本申請涉及氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療與多發性骨髓瘤相關的疾病中的應用。
多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細胞惡性增殖性疾病，其特徵是骨髓中克隆型漿細胞異常增生，破壞造血功能，刺激骨骼發生溶骨性損害，在血清和/或尿液中檢查到單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)，臨床表現為骨痛、貧血、高鈣血症、腎功能損害、感染以及出血等。硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，其通過促進骨髓瘤細胞凋亡達到治療多發性骨髓瘤的目的。但是，在長期的治療過程中，已有部分的多發性骨髓瘤患者出現對硼替佐米的耐藥性。因此，仍然需要新的、安全的、且穩定性較高的用於治療多發性骨髓瘤的藥物。
本申請提供了氮雜環丁烷衍生物的硼酸酯，其為氮雜環丁烷衍生物的硼酸化合物的前藥，相比硼酸化合物在穩定性方面具備優勢。
一方面，本申請提供了式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0002-2
其中，
環A選自苯基或5-10元雜芳基；
每一個R1獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6雜烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6雜烷基任選地被一個或多個選自鹵素、OH或NH2的基團取代；
n選自0、1、2、3、4或5；
R2和R3分別獨立地選自H或C1-6烷基；
R4選自C1-6烷基；
R5選自H或C1-3烷基；
環D選自5-10元雜環基，其中所述5-10元雜環基至少被一個=O取代；
每一個R6獨立地選自鹵素、OH、NH2、COOH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基或5-10元雜芳基任選 地被一個或多個選自COOH、鹵素、OH、NH2或SH的基團取代；
m選自0、1、2、3、4或5。
在一些實施方案中，環A選自苯基或5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基含有至少一個選自氮或硫的環原子。在一些實施方案中，環A選自苯基、吡啶基或噻唑基。在一些實施方案中，環A選自苯基。
在一些實施方案中，每一個R1獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基，其中所述C1-3烷基或C1-3烷氧基任選地被一個或多個選自鹵素、OH或NH2的基團取代。在一些實施方案中，每一個R1獨立地選自鹵素、CN、C1-3烷基或被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基。在一些實施方案中，每一個R1獨立地選自氟、氯、溴、碘、CN、C1-3烷基或被1、2或3個氟取代的C1-3烷基。在一些實施方案中，每一個R1獨立地選自氟、CN或三氟甲基。在一些實施方案中，每一個R1獨立地選自氟。
在一些實施方案中，n選自0、1或2。在一些實施方案中，n選自1或2。在一些實施方案中，n選自2。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0003-7
選自
Figure 108127611-A0202-12-0003-6
、
Figure 108127611-A0202-12-0003-5
或
Figure 108127611-A0202-12-0003-3
。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0004-8
選自
Figure 108127611-A0202-12-0004-9
、
Figure 108127611-A0202-12-0004-10
、
Figure 108127611-A0202-12-0004-11
或
Figure 108127611-A0202-12-0004-12
。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0004-13
選自
Figure 108127611-A0202-12-0004-14
、
Figure 108127611-A0202-12-0004-15
、
Figure 108127611-A0202-12-0004-17
、
Figure 108127611-A0202-12-0004-18
或
Figure 108127611-A0202-12-0004-19
。在一 些實施方式中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0004-20
選自
Figure 108127611-A0202-12-0004-22
。
在一些實施方案中，R2和R3分別獨立地選自H或C1-3烷基。在一些實施方案中，R2和R3分別獨立地選自H。
在一些實施方案中，R4選自C3-5烷基。在一些實施方案中，R4選自C4烷基。在一些實施方案中，R4選自異丁基。
在一些實施方案中，R5選自H或甲基。在一些實施方案中，R5選自H。
在一些實施方案中，環D選自5-10元雜環基，其中所述5-10元雜環基被一個=O取代。在一些實施方案中，環D選 自5-10元雜環基，其中環D為
Figure 108127611-A0202-12-0004-23
。在一些實施方案中，環D 選自5-10元雜環基，其中環D為
Figure 108127611-A0202-12-0004-24
，且所述5-10元雜環基 的環原子中的雜原子只含有硼原子和氧原子。
在一些實施方案中，環D選自5元、6元或10元雜 環基，其中所述5元、6元或10元雜環基至少被一個=O取代。在一些實施方案中，環D選自5元、6元或10元雜環基，其中所述5元、6元或10元雜環基被一個=O取代。在一些實施方案中， 環D選自5元、6元或10元雜環基，其中環D為
Figure 108127611-A0202-12-0005-25
。在一些 實施方案中，環D選自5元、6元或10元雜環基，其中環D為
Figure 108127611-A0202-12-0005-28
，且所述5元、6元或10元雜環基的環原子中的雜原子只 含有硼原子和氧原子。
在一些實施方案中，環D選自
Figure 108127611-A0202-12-0005-26
、
Figure 108127611-A0202-12-0005-27
或
Figure 108127611-A0202-12-0005-29
。在一些實施方式中，環D選自
Figure 108127611-A0202-12-0005-31
。
在一些實施方案中，m選自0、1、2或3。在一些實施方案中，m選自0、1或2。在一些實施方案中，m選自0或1。
在一些實施方案中，每一個R6獨立地選自OH、NH2、COOH或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個選自COOH、OH或NH2的基團取代。在一些實施方案中，每一個R6獨立地選自任選被一個或多個COOH取代的C1-4烷基。在一些實施方案中，每一個R6獨立地選自甲基、三級丁基或羧基甲基。在一些實施方式中，每一個R6選自羧基甲基。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-33
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-51
選自
Figure 108127611-A0202-12-0006-56
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-55
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-54
或
Figure 108127611-A0202-12-0006-47
。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-49
選自
Figure 108127611-A0202-12-0006-43
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-44
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-46
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-45
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-48
或
Figure 108127611-A0202-12-0006-50
。在一些實施方式中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-53
選自
Figure 108127611-A0202-12-0006-52
。
在一些實施方案中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-37
選自
Figure 108127611-A0202-12-0006-38
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-39
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-40
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-41
、
Figure 108127611-A0202-12-0006-42
或
Figure 108127611-A0202-12-0006-36
。在一些實施方式中，式(I)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0006-35
選自
Figure 108127611-A0202-12-0006-34
。
在一些實施方案中，本申請的式(I)化合物是式(I-0)化合物的前藥，
Figure 108127611-A0202-12-0007-57
其中，環A、n、R1、R2、R3、R4和R5如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方式中，式(I-0)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0007-58
如上述式(I)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了式(I-a)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0007-62
其中，環A、環D、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(I-a)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0007-60
或結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0007-61
如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，本申請的式(I-a)化合物是式(I-a-0)化合物的前藥，
Figure 108127611-A0202-12-0007-59
其中，環A、n、R1、R2、R3、R4和R5如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方式中，式(I-a-0)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0008-67
如上述式(I)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了式(II)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0008-66
其中，環A、環D、n、R1、R6和m如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(II)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0008-65
或結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0008-64
如上述式(I)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了式(II-a)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0008-63
其中，環A、環D、n、R1、R6和m如上述式(II)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(II-a)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-68
或結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-69
如上述式(II)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了式(III)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0009-70
其中，環A、n、R6、m和R1如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(III)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-83
如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(III)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-71
選自
Figure 108127611-A0202-12-0009-82
、
Figure 108127611-A0202-12-0009-81
、
Figure 108127611-A0202-12-0009-80
或
Figure 108127611-A0202-12-0009-79
。在一 些實施方式中，式(III)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-78
選自
Figure 108127611-A0202-12-0009-72
在一些實施方案中，式(III)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0009-73
選自
Figure 108127611-A0202-12-0009-74
、
Figure 108127611-A0202-12-0009-75
、
Figure 108127611-A0202-12-0009-76
或
Figure 108127611-A0202-12-0009-77
。在一 些實施方式中，式(III)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0010-89
選自
Figure 108127611-A0202-12-0010-84
另一方面，本申請還提供了式(III-a)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0010-85
其中，環A、n、R1、R6和m，以及式(III-a)化合物的結構 單元
Figure 108127611-A0202-12-0010-87
和
Figure 108127611-A0202-12-0010-88
如上述式(III)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了式(IV)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0010-86
其中，環A、n、R1如上述式(I)化合物中所定義；
X選自-C(Ra)2-，並且Y選自-C(Rb)2-；或者X選自=C(Rc)-，並且Y選自=C(Rd)-；其中Ra、Rb、Rc或Rd各自獨立地選自氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個- COOH取代；或者Ra與Rb相互連接形成3-6元環；或者Rc與Rd相互連接形成3-6元環。
在一些實施方案中，式(IV)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0011-93
如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，在式(IV)化合物中，Ra、Rb、Rc或Rd各自獨立地選自氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個-COOH取代；或者Rc與Rd相互連接形成3-6元環。
在一些實施方案中，在式(IV)化合物中，Ra、Rb、Rc或Rd各自獨立地選自氫或C1-6烷基；或者Ra與Rb相互連接形成3-6元環；或者Rc與Rd相互連接形成3-6元環。
在一些實施方案中，在式(IV)化合物中，Ra、Rb各自獨立地選自氫或C1-6烷基；或者Rc與Rd相互連接形成5-6元環。
在一些實施方案中，在式(IV)化合物中，Ra、Rb各自獨立地選自氫或C1-3烷基；或者Rc與Rd相互連接形成苯基。
在一些實施方案中，在式(IV)化合物中，Ra選自甲基，Rb選自氫；或者Rc與Rd相互連接形成苯基。
在一些實施方式中，式(IV)化合物中的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0011-92
選自
Figure 108127611-A0202-12-0011-91
或
Figure 108127611-A0202-12-0011-90
。
另一方面，本申請還提供了式(IV-a)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
Figure 108127611-A0202-12-0012-94
其中，環A、n、R1、X、Y如上述式(IV)化合物中所定義。
在一些實施方案中，式(IV-a)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0012-95
如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，本申請的式(II)化合物、式(III)化合物或式(IV)化合物是式(II-0)化合物的前藥，
Figure 108127611-A0202-12-0012-98
其中，環A、n和R1如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方式中，式(II-0)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0012-97
如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方案中，本申請的式(II-a)化合物、式(III-a)化合物或式(IV-a)化合物是式(II-a-0)化合物的前藥，
Figure 108127611-A0202-12-0012-96
其中，環A、n和R1如上述式(I)化合物中所定義。
在一些實施方式中，式(II-a-0)化合物的結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0013-99
如上述式(I)化合物中所定義。
另一方面，本申請還提供了選自以下結構式的化合物：
Figure 108127611-A0202-12-0013-100
或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體。
在一些實施方案中，本申請的上述化合物分別是以下化合物的前藥，
Figure 108127611-A0202-12-0014-101
另一方面，本申請還提供了選自以下結構式的化合物：
Figure 108127611-A0202-12-0014-103
Figure 108127611-A0202-12-0015-104
或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體或其幾何異構體。
在一些實施方案中，本申請的上述化合物分別是以下化合物的前藥：
Figure 108127611-A0202-12-0015-105
另一方面，本申請還提供了化合物I-1：
Figure 108127611-A0202-12-0015-106
或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體或其幾何異構體。
另一方面，本申請還提供了藥物組合物，所述藥物組 合物包含式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體。在一些實施方案中，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔劑、載體或稀釋劑中的一種或多種。
另一方面，本申請還提供了治療哺乳動物的多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括：對需要該治療的哺乳動物、優選人，給予治療有效量的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，或其藥物組合物。
另一方面，本申請還提供了式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或幾何異構體，或其藥物組合物在製備用於預防或治療多發性骨髓瘤的藥物中的用途。
另一方面，本申請還提供了式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，或其藥物組合物在預防或治療多發性骨髓瘤中的用途。
另一方面，本申請還提供了用於預防或治療多發性骨髓瘤的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，或其藥物組合物。
另一方面，本申請提供了化合物I-1的結晶，其在藥代動力學、生物利用度、吸濕性、穩定性、溶解性、純度、易製備等至少一方面具有優異的性質，
Figure 108127611-A0202-12-0017-107
本申請提供了化合物I-1的Form I結晶，其特徵在於，在使用Cu Kα射線的X-射線粉末繞射(XRPD)圖譜中，所述化合物I-1的Form I結晶以2θ角度表示在約6.00、11.98、17.88、20.88、21.48度處有繞射峰。在一些實施方案中，所述化合物I-1的Form I結晶以2θ角度表示在約6.00、8.90、11.98、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度處有繞射峰。在一些實施方案中，所述化合物I-1的Form I結晶以2θ角度表示在約6.00、8.90、11.98、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度處有繞射峰。在一些實施方案中，所述化合物I-1的Form I結晶以2θ角度表示在約6.00、8.90、11.98、12.80、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44、27.66、28.94、30.25度處有繞射峰。
進一步地，本申請的化合物I-1的Form I結晶使用Cu Kα射線的X-射線粉末繞射圖譜中，繞射峰的峰位置及相對強度由下表1表示：
表1化合物I-1的Form I結晶的X射線粉末繞射圖譜的繞射峰的峰位置及相對強度
Figure 108127611-A0202-12-0018-109
。
在一個具體實施方案中，本申請提供的化合物I-1的Form I結晶的XRPD圖譜如圖1所示。
在一個具體實施方案中，本申請提供了化合物I-1的Form I結晶，所述結晶的特徵在於：單斜晶系；空間群為P 21；晶格常數：a=24.4220(5)Å，b=8.4507(2)Å，c=24.4590(5)Å，α=90度，β=107.683(1)度，γ=90度；Z=8。
本申請中，X-射線粉末繞射光譜測定的儀器型號為Bruker D8 Advance射線繞射儀，條件及方法：光管：Cu,Kα,(λ=1.54056Ǻ)，40kv 40mA；狹縫：0.60mm/10.50mm/7.10mm，掃描範圍：3-40°或4-40°,time[s]：0.12，步長：0.02°。
對於任何給定的結晶形式而言，由於例如結晶形態等因素引起的優選取向，繞射峰的相對強度可以改變，這在結晶學領域中是公知的。存在優選取向影響的地方，峰強度是可變化的，但是晶型的繞射峰位置是無法改變的。此外，對於任何給定 的晶型而言，峰的位置可能存在輕微誤差，這在結晶學領域中也是公知的。例如，由於分析樣品時溫度的變化、樣品的移動、或儀器的標定等，峰的位置可以移動，2θ值的測量誤差有時約為±0.2度，因此，本領域具有通常知識者公知在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。
另一方面，本申請提供化合物I-1的Form I結晶的製備方法，所述方法包括將化合物I-1從溶劑中析出的步驟，其中所述溶劑選自醋酸異丙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚、正庚烷或2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。
在一些實施方案中，所述溶劑選自醋酸異丙酯。
在一些實施方案中，本申請提供化合物I-1的Form I結晶的製備方法，所述方法包括如下步驟：
Figure 108127611-A0202-12-0019-110
1)將L-蘋果酸與化合物4-9在醋酸異丙酯中反應，得到化合物I-1；
2)析出固體。
在一些實施方案中，其中步驟1)為：將L-蘋果酸溶於醋酸異丙酯中，將化合物4-9溶於醋酸異丙酯中，將上述兩溶液混合。
在一些實施方式中，步驟2)之後還包括將步驟2)析出的固體進行分離。在一些具體的實施方式中，在將步驟2)析出的固體進行分離之後，還包括將分離的固體進行乾燥。
又一方面，本申請提供了包含所述化合物I-1的結晶的結晶組合物，其中，所述化合物I-1的結晶占結晶組合物重量的50%以上、較好為80%以上、更好是90%以上、最好是95%以上，其中所述化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。
再一方面，本申請提供了藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量的本申請所述化合物I-1的結晶、或其結晶組合物，其中所述的化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。本申請的藥物組合物中可含有或不含有藥學上可接受的輔劑。此外，本申請的藥物組合物可進一步包括一種或多種其他治療劑。
另一方面，本申請還提供了治療哺乳動物的多發性骨髓瘤的方法，所述方法包括：對需要該治療的哺乳動物、優選人，給予治療有效量化合物I-1的結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物，其中所述化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。
另一方面，本申請還提供了化合物I-1的結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物在製備用於預防或治療多發性骨髓瘤的藥物中的用途，其中所述化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。
另一方面，本申請還提供了化合物I-1的結晶、或其 結晶組合物、或其藥物組合物在預防或治療多發性骨髓瘤中的用途，其中所述化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。
另一方面，本申請還提供了用於預防或治療多發性骨髓瘤的化合物I-1的結晶、或其結晶組合物、或其藥物組合物，其中所述化合物I-1的結晶為化合物I-1的Form I結晶。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
本申請中的結構單元或者基團中的虛線(----)表示共價鍵。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為側氧基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，側氧基不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況以及不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(-CH2CH3)、單取代的(如-CH2CH2F)、多取代的(如-CHFCH2F、-CH2CHF2等)或完全被取代的(-CF2CF3)。本領域具有通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何 基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
當任何變量(例如R1)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是各自獨立的。例如，如果一個基團被0-2個R1所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R1取代，並且每種情況下的R1都有各自獨立的選項。再如， 結構單元
Figure 108127611-A0202-12-0022-111
中的每一個R1都是各自獨立的，它們可以相同 也可以不同。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
本申請中的Cm-n，是指該部分具有給定範圍m-n中的整數個碳原子。例如，“C1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“胺基”指-NH2基團。
術語“烷基”是指通式為-CnH2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C1-6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
術語“雜環”、“雜環基”、“雜環基團”可互換使用且是指穩定的3元至7元單環或稠合7元至10元或橋接6元至10元 雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外還具有一個或多個雜原子。其中，所述雜原子可選自N、S、O中的一種或多種。雜環可在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子處與其側基連接，且環原子中的任一者可任選地被取代。所述飽和或部分不飽和雜環基的實例包括但不限於：四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、呱啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、呱嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基及奎寧環基。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10元環。環烷基的非限制性實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於：苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氫化萘等。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選的雜芳基具有單個4至8元環、尤其是5至8元環，或包含6至14個、尤其是6至10個環原子的多個稠合 環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於：吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
術語“雜烷基”是直鏈或者支鏈烷基，其在鏈中優選具有1至14個碳、更優選1至10個碳，進一步更優選為1至6個碳，最優選為1至3個碳，其中一個或多個碳被選自S、O和N的雜原子取代。示例性雜烷基包括烷基醚、二級烷基胺和三級烷基胺、烷基醯胺、烷基硫醚(alkyl sulfide)等，例如烷氧基、烷硫基、烷胺基；除非另有規定，C1-6雜烷基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的雜烷基，例如C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷胺基。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防、改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i)預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時；
(ii)抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展；
(iii)緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“治療有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病 況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔劑。合適的輔劑是本領域具有通常知識者熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
在本申請中，詞語“包括(comprise)”或“包含 (comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵(
Figure 108127611-A0202-12-0026-208
)表示立體中心的絕對構型。當本申請的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有規定，它們包括E和Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本申請的範圍之內。
本申請的化合物可以存在特定的幾何異構體或立體異構體形式。本申請設想所有的這類化合物，包括互變異構體、順式異構體和反式異構體、(-)-和(+)-鏡像異構體、(R)-和(S)-鏡像異構體、非鏡像異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如鏡像異構體或非鏡像體富集的混合物，所有這些都屬於本申請的範圍之內。烷基等取代基中可以存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物均包括在本申請的範圍之內。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個 或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物(例如用3H及14C標記的那些)可用於化合物和/或底物組織分佈的分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由於易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如15O、13N、11C和18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定底物佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程序，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素(諸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括在本申請中，如鏡像異構體和非鏡像異構體。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光 學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用掌性原料或掌性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於：口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥等。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔劑混合，來配製該藥物組合物。這些輔劑能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服藥物組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加 入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到片劑或糖衣劑的核心。適合的輔劑包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品等。
本文所述的通式(I)化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01mg/kg到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式給予。
本申請的化合物可以通過本領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本申請中的胺基)選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey：John Wiley & Sons,Inc.，本申請引用的所 有參考文獻整體上併入本申請。
在一些實施方案中，本申請的式(I)化合物可以由本領域具有通常知識者通過以下通用路線並採用本領域已知的方法來製備：
Figure 108127611-A0202-12-0030-112
本申請採用下述縮略詞：
TBTU代表O-苯並三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；TMSCl代表三甲基氯矽烷；Cu(OAc)2代表醋酸銅；TEA代表三乙胺；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DIEA/DIPEA代表N,N-二異丙基乙胺；HPLC代表高效液相層析法；SFC代表超臨界流體層析；DMSO代表二甲基亞碸；MeOH代表甲醇；THF代表四氫呋喃；DCM代表二氯甲烷；Cy代表環己基；TFA代表三氟乙酸。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
圖1本申請實施例4製備的化合物I-1的Form I結晶的XRPD圖；
圖2計算得到的化合物I-1的Form I結晶的XRPD圖。
實施例1 化合物1-9的合成
Figure 108127611-A0202-12-0032-113
步驟1：化合物1-2的合成
在0℃下向化合物1-1(10.00g)和甲醇(100.00mL)的混合溶液中加入TMSCl(27g)，然後將反應混合物在氮氣保護下室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應得到化合物1-2。化合物1-2：1HNMR：(400MHz,METHANOL-d4)δ 5.04-5.17(m,1H),4.11(q,J=9.12Hz,1H),3.91(dt,J=5.90,9.98Hz,1H),3.84(s,3H),2.59-2.86(m,2H)。
步驟2：化合物1-3的合成
在室溫下向對氟苯硼酸(7g)的乙腈(80.00mL)溶液中加入化合物1-2(2.53g)、4Å分子篩(2.00g)、Cu(OAc)2(3.33g)和TEA(6.75g)。將反應混合物加熱至80℃，並繼續攪拌12小時。將反應混合物過濾，濃縮濾液，所得殘渣經矽膠柱層析(流動相：石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到化合物1-3。化合物1-3：1HNMR：(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 6.87-7.02(m,2H),6.41-6.54(m,2H),4.45(dd,J=7.65,8.66Hz,1H),4.00(ddd,J=3.89,6.71,8.47Hz,1H),3.82(s,3H),3.58-3.75(m,1H),2.46-2.75(m,2H)。MS(ESI)m/z：209.9[M+1]。
步驟3：化合物1-4的合成
在冰浴下向化合物1-3(700.00mg)的甲醇(3.00mL)、四氫呋喃(3.00mL)和水(1.50mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O(702.83mg)。將反應混合物在0℃到室溫下攪拌3小時，然後用1mol/L的鹽酸調節至pH=6，濃縮混合液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相並濃縮除去溶劑，得到化合物1-4，直接用於下一步反應。化合物1-4：MS(ESI)m/z：195.9[M+1]。
步驟4：化合物1-5的合成
在-10℃下向化合物1-4(150.00mg)的DMF(3.00mL)溶液中加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(115.78mg)、TBTU(296.09mg)和DIEA(397.27mg，0.53mL)。將反應混合物在-10℃至0℃下攪拌3小時，然後向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液(10mL)。 水相經乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮除去溶劑，得到的產物經矽膠管柱層析法(流動相：石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到化合物1-5。化合物1-5：1HNMR：(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.41(br s,1H),6.90-7.04(m,2H),6.44-6.57(m,2H),4.28-4.37(m,1H),4.11(dd,J=5.90,8.66Hz,2H),3.98(ddd,J=3.39,6.90,8.53Hz,1H),3.66-3.80(m,4H),2.45-2.69(m,2H)。MS(ESI)m/z：266.9[M+1]。
【0135】步驟5：化合物1-6的合成
向化合物1-5(160.00mg)的THF(2.00mL)、MeOH(2.00mL)和H2O(1.00mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O (126.07mg)。將反應混合物在0℃到室溫下攪拌12小時，然後用1mol/L的鹽酸調節至pH=3。濃縮混合液，乙酸乙酯萃取，合併有機相並濃縮除去溶劑，得到化合物1-6，直接用於下一步反應。化合物1-6：MS(ESI)m/z：252.9[M+1]。
步驟6：化合物1-8的合成
在-10℃下向化合物1-6(150.0mg)的DMF(5.00mL)溶液中加入化合物1-7(178.10mg)、TBTU(229.12mg)和DIEA(307.42mg，415.43μL)。將反應混合物在-10℃至0℃下攪拌2小時，然後向反應混合物中加入水(5mL)，水相經乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑，得到化合物1-8。化合物1-8：MS(ESI)m/z：448.1[M+1]。
步驟7：化合物1-9的合成
在冰浴下向化合物1-8(260.00mg)的甲醇(5.00mL)溶液中加入異丁基硼酸(414.73mg)和HCl(1mol/L，41.55μL)水溶液。將反應混合物升至室溫，並繼續攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，得粗品，然後經製備HPLC分離純化，隨後經SFC分離純化，得到化合物1-9。化合物1-9：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 6.76-6.93(m,2H),6.63(br d,J=4.52Hz,2H),4.59(br s,5H),4.08(br d,J=10.29Hz,1H),2.73(br s,1H),2.07-2.40(m,2H),1.52-1.75(m,1H),1.31(br d,J=16.81Hz,2H),0.80-0.97(m,6H)。MS(ESI)m/z：(M-17)347.9。
製備HPLC分離條件如下：
層析管柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm；
流動相：A：水(0.225%甲酸)，B：甲醇；
沖提梯度：B%：55%-85%；
出峰時間：10min。
SFC分離條件如下：
層析管柱：AD(250mm*30mm,5μm)；
流動相：A：二氧化碳，B：甲醇；
沖提梯度：B%：20%-20%；
流速：50mL/min；
出峰順序為高效掌性液相管柱層析中出現的第二個峰。
實施例2 化合物2-8的合成
Figure 108127611-A0202-12-0035-114
步驟1：化合物2-2的合成
在室溫下向化合物1-2(173.15mg)和2,3,5-三氟吡啶(0.1g)的DMSO(10mL)溶液中加入K3PO4(319.03mg)。將反應混合物加熱到120℃，並攪拌48小時。然後，轉移反應液， 加入水(10mL)稀釋，乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑。殘餘物經矽膠柱層析分離(流動相：石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得到化合物2-2。化合物2-2：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 7.87(d,J=2.26Hz,1H),7.06(ddd,J=2.38,8.09,10.85Hz,1H),4.83-4.93(m,1H),4.20-4.31(m,1H),3.98-4.09(m,1H),3.74-3.84(m,3H),2.67(dtd,J=5.14,8.94,11.11Hz,1H),2.49(tdd,J=6.68,8.78,11.23Hz,1H)。MS(ESI)m/z：228.9[M+1]。
【0144】步驟2：化合物2-3的合成
在0℃下向化合物2-2(280.00mg)的MeOH(1.00mL)、THF(1.00mL)和H2O(0.50mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O(257.43mg)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後用1mol/L的鹽酸調節pH至6-7，濃縮混合液，得到化合物2-3，直接用於下一步反應。化合物2-3：MS(ESI)m/z：214.9[M+1]。
步驟3：化合物2-4的合成
在-10℃下向化合物2-3(0.3g)的DCM(10mL)溶液中加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(211.05mg)、TBTU(539.71mg)和DIPEA(724.14mg)。將反應混合物在-10℃至0℃下攪拌3小時，然後向反應混合物中加入水(10mL)。水相經二氯甲烷萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑，將得到的產物經矽膠柱層析分離(流動相：石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到化合物2-4。化合物2-4：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ 8.03(s,1H),7.92(d,J=2.26Hz,1H), 7.13(ddd,J=2.38,7.91,10.79Hz,1H),4.85(t,J=8.66Hz,1H),4.18(br d,J=5.77Hz,1H),4.00-4.06(m,1H),3.76(s,3H),2.66-2.78(m,1H),2.49-2.63(m,1H)。MS(ESI)m/z：285.9[M+1]。
【0148】步驟4：化合物2-5的合成
在0℃下向化合物2-4(0.45g)的THF(2.00mL)、水(1.00mL)和MeOH(2.00mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O(330.98mg)，在室溫下攪拌反應混合物2小時，然後用1mol/L的稀鹽酸調節至pH=6左右。濃縮混合液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相並濃縮除去溶劑，得到化合物2-5，直接用於下一步反應。化合物2-5：MS(ESI)m/z：271.9[M+1]。
步驟5：化合物2-7的合成
在-10℃下向化合物2-5(0.3g)的DCM(4.00mL)溶液中加入化合物2-6(503.35mg)、TBTU(426.18mg)和DIPEA(314.50mg，423.85μL)。將反應混合物在-10℃至20℃下攪拌2小時，然後向反應混合物中加入水(10mL)，水相經二氯甲烷萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑，得到化合物2-7。化合物2-7：MS(ESI)m/z：519.1[M+1]。
步驟6：化合物2-8的合成
在0℃下向化合物2-7(0.45g)的MeOH(3.00mL)溶液中加入正己烷(4.00mL)、異丁基硼酸(619.42mg)和HCl(1mol/L，1.74mL)水溶液。將反應混合物在0℃至25℃下攪拌 12小時，然後將反應液分液，甲醇層用1mol/L NaHCO3溶液調節PH至5-6。再經製備HPLC分離，得到化合物2-8。化合物2-8：1H NMR：(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.89(br s,1H),7.43(br t,J=9.54Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),3.96-4.24(m,4H),2.74(br s,1H),2.63(br d,J=7.03Hz,1H),2.46-2.58(m,1H),1.65(br d,J=6.02Hz,1H),1.35(br t,J=6.90Hz,2H),0.92(br d,J=5.77Hz,6H)。MS(ESI)m/z：367.1[M-17]。
化合物2-8的HPLC分離條件：
層析管柱：Xtimate C18150*25mm*5μm
流動相：A：水(含0.225%FA)，B：甲醇
沖提梯度：B%：55%-85%
在高效液相管柱層析中，滯留時間為9.5min。
化合物2-9採用與實施例2相同的方法來合成，除了以化合物a替代實施例2步驟1中的2,3,5-三氟吡啶；化合物2-9的核磁共振(NMR)、質譜(MS)數據和HPLC分離條件如下表2所示：
Figure 108127611-A0202-12-0038-115
Figure 108127611-A0202-12-0039-116
實施例3 化合物3-7的合成
Figure 108127611-A0202-12-0039-117
參照實施例2中步驟1-步驟4的製備過程得到化合物3-5。
步驟1：化合物3-6的合成
在-10℃下向化合物3-5(300.0mg)的DMF(5.00mL)溶液中加入化合物1-7(324.08mg)、TBTU(416.91mg)和DIEA (559.39mg，753.90μL)。將反應混合物在-10℃至0℃下攪拌0.5小時，然後向反應混合物中加入水(5mL)，水相經乙酸乙酯萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去溶劑，得到化合物3-6。化合物3-6：MS(ESI)m/z：473.0[M+1]。
步驟2：化合物3-7的合成
在冰浴下向化合物3-6(500.00mg)的甲醇(5.00mL)溶液中加入異丁基硼酸(755.34mg)和HCl(1mol/L，2.12mL)水溶液。將反應混合物升至室溫，並繼續攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，然後經製備HPLC分離純化，隨後經SFC分離純化，得到化合物3-7。化合物3-7：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.28-7.44(m,2H),6.64(t,J=8.78Hz,1H),4.73-4.80(m,2H),3.96-4.32(m,4H),2.62-2.81(m,2H),2.38-2.57(m,1H),1.64(qd,J=6.86,13.55Hz,1H),1.23-1.43(m,2H),0.93(d,J=6.53Hz,6H)。MS(ESI)m/z：(M-17)373.0。
製備HPLC分離條件如下：
層析管柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；
流動相：A：水(0.225%甲酸)，B：乙腈；
沖提梯度：B%：46%-76%；
出峰時間：13min。
SFC分離條件如下：
層析管柱：AD(250mm*30mm，5μm)；
流動相：A：二氧化碳，B：乙醇；
沖提梯度：B%：15%-15%；
流速：50mL/min；
出峰順序為高效掌性液相管柱層析中出現的第二個峰。
實施例4 化合物I-1的合成
Figure 108127611-A0202-12-0041-118
步驟1：化合物4-3的合成
在室溫下將N,N-二異丙基乙胺(22.02g)加入到含有化合物4-1(10g)和化合物4-2(20.13g)的乙腈(200mL)溶液中。將反應混合物在100℃下攪拌16小時，然後冷卻至室溫，隨後加入到乙酸乙酯中。有機層分別用水和飽和食鹽水洗滌，然後有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析法(流動相：石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到 化合物4-3。化合物4-3：MS(ESI)m/z：227.9[M+1]。
步驟2：化合物4-4的合成
在0℃下向化合物4-3(7.2g)的甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)和水(10mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O(6.65g)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮，並用水和乙酸乙酯稀釋，分液。水層用1mol/L的鹽酸調節至pH=6，然後用乙酸乙酯萃取。合併有機相並用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液除去溶劑，得到化合物4-4，直接用於下一步反應。化合物4-4：MS(ESI)m/z：213.9[M+1]。
步驟3：化合物4-5的合成
在-10℃下向化合物4-4(1.5g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.06g)、TBTU(2.71g)和N,N-二異丙基乙胺(3.64g)。將反應混合物在-10℃至0℃下攪拌3小時，然後用水(40mL)稀釋，並用二氯甲烷萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析法(流動相：石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到化合物4-5。化合物4-5：MS(ESI)m/z：284.9[M+1]。
步驟4：化合物4-6的合成
在0℃下向化合物4-5(0.5g)的四氫呋喃(2mL)、甲醇(2mL)和水(1mL)的混合溶液中加入LiOH．H2O(369.03mg)。將反應混合物在0℃至20℃下攪拌2小時，然後濃縮，並用水(3mL)稀釋，分液。水層用1mol/L的鹽酸調節至pH=6，並用乙酸乙酯 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液除去溶劑，得到化合物4-6，直接用於下一步反應。化合物4-6：MS(ESI)m/z：270.9[M+1]。
步驟5：化合物4-8的合成
在-10℃下向化合物4-6(0.26g)、化合物2-6(437.84mg)和TBTU(370.71mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(273.56mg)。將反應混合物緩慢升至室溫，並繼續攪拌2小時，然後將反應混合物加入到水(10mL)中稀釋，並用二氯甲烷萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮濾液除去溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析法純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得到化合物4-8。化合物4-8：MS(ESI)m/z：518.2[M+1]。
步驟6：化合物4-9的合成
在0℃向化合物4-8(0.17g)的甲醇(4mL)和正己烷(6mL)的混合溶液中加入異丁基硼酸(234.45mg)和1mol/LHCl(1.31mL)。將反應混合物緩慢升溫至室溫，並繼續攪拌12小時，然後減壓濃縮除去溶劑得到殘留物。殘留物經製備HPLC純化，再經SFC分離，得到化合物4-9。化合物4-9：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 6.83(br s,2H),6.61(br s,1H),4.49(br s,1H),4.10(br s,3H),3.84(br s,1H),2.75(br s,1H),2.59(br s,1H),2.48(br s,1H),1.62(br s,1H),1.30(br s,2H),0.92(br s,6H)。MS(ESI)m/z：366.1[M-17].
化合物4-9的製備HPLC分離方法：
層析管柱：Xtimate C18 150×25mm，5μm；
流動相：水(0.225%FA)-MeOH；
沖提梯度：61%-85%；
滯留時間：9.5min。
化合物4-9的製備SFC分離方法：
層析管柱：C2 250mm×30mm，10μm；
流動相：A：二氧化碳，B：甲醇；
沖提梯度B%：30%-30%；
流速：60mL/min。
化合物4-9的出峰順序為高效掌性液相管柱層析中出現的第二個峰。
步驟7：化合物I-1的合成
方法1：將L-蘋果酸(332mg)加入到醋酸異丙酯(2.5mL)中，加熱到70℃攪拌，10分鐘後加入溶於2.5mL醋酸異丙酯溶液的化合物4-9(1.0g)。然後停止加熱，降溫至25℃並繼續在該溫度下攪拌5天。過濾，收集濾餅，真空乾燥得到化合物I-1，其為化合物I-1的Form I結晶。
方法2：將化合物I-1(68.9g)加入到反應瓶中，然後加入440mL醋酸異丙酯，混合液在氮氣保護下室溫攪拌24h。過濾，乾燥，得化合物I-1的Form I結晶(64.4g)，所得結晶使用Cu Kα射線的X-射線粉末繞射圖如圖1所示。
化合物I-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.30(br s,1H),10.65(br s,1H),8.57(br t,J=5.77Hz,1H),7.11(ddd,J=2.64,9.16,12.30Hz,1H),6.91(br t,J=8.16Hz,1H),6.53(dt,J=5.65,9.60Hz,1H),4.44(br t,J=7.91Hz,1H),4.37(dd,J=3.89,7.65Hz,1H),4.10(br s,2H),3.91-4.01(m,1H),3.76(q,J=7.36Hz,1H),2.61(br d,J=10.79Hz,2H),2.19-2.44(m,3H),1.61(td,J=6.71,13.68Hz,1H),1.20-1.36(m,2H),0.86(t,J=6.02 Hz,6H)。
化合物I-1的Form I結晶的單晶製備方法：在微波管中加入50mg化合物I-1，加入1mL乙醇溶解，然後將微波管放入裝有正己烷的燒杯中靜置，單晶在乙醇中緩慢析出。
化合物I-1的Form I結晶的單晶的晶格常數，其晶體學數據和原子坐標等如下表3和表4所示，計算得到化合物I-1的Form I結晶的X-射線粉末繞射圖如圖2所示。
Figure 108127611-A0202-12-0045-119
Figure 108127611-A0202-12-0046-121
Figure 108127611-A0202-12-0047-122
Figure 108127611-A0202-12-0047-123
Figure 108127611-A0202-12-0048-124
Figure 108127611-A0202-12-0049-125
Figure 108127611-A0202-12-0050-126
Figure 108127611-A0202-12-0051-127
參考實施例4中步驟7中方法1的過程，製備以下目標化合物(化合物I-2~化合物I-10)，其中實施例4中步驟7中方法1的化合物4-9相應為下表5中的化合物b，實施例4中步驟7中方法1的L-蘋果酸相應的為下表5中的化合物c：
Figure 108127611-A0202-12-0051-128
Figure 108127611-A0202-12-0052-129
Figure 108127611-A0202-12-0053-130
Figure 108127611-A0202-12-0054-131
Figure 108127611-A0202-12-0055-132
Figure 108127611-A0202-12-0056-133
試驗例1
對MM1.S細胞的體外抗增殖試驗
本實驗通過測定化合物在腫瘤細胞系MM1.S中在體外對細胞活性的影響來研究化合物抑制細胞增殖的作用。
將MM1.S細胞以7,000個細胞每孔的密度接種入黑色96孔細胞培養板中，然後將培養板在37℃、5% CO2及100%相對濕度的培養箱中培養過夜。將測試化合物以一定濃度(0.3nM -2000nM)加入細胞培養孔中，然後將培養板放回培養箱中，並設置溶媒對照(加入DMSO，不含測試化合物)和空白對照。將培養板在37℃、5% CO2及100%相對濕度的培養箱中培養2天。採用Promega CellTiter-Glo發光法細胞活性檢測試劑盒(Promega-G7571)標準方法處理樣品，在SpectraMax i3x of Molecular Devices讀板器上檢測發光信號。用下列公式來計算測試化合物的抑制率：
Figure 108127611-A0202-12-0057-134
結果見表6。
Figure 108127611-A0202-12-0057-135
試驗例2：化合物的肝微粒體穩定性測試
將測試化合物分別與CD-1小鼠、SD大鼠和人的肝微粒體孵育以對測試化合物進行穩定性評估。
測試化合物溶液樣品的製備：將10mM的實施例化合物的DMSO溶液(5μL)加入到DMSO(45μL)與甲醇和水的混合溶劑(450μL，甲醇和水的體積比為1：1)中，製備成100μM 的測試化合物溶液；取50μL的100μM測試化合物溶液加入到450μL的100mM磷酸鉀緩衝液中，得到10μM的測試化合物溶液。
將10μM的測試化合物溶液與三個種屬(分別為人、大鼠和小鼠)的微粒體預孵育10分鐘，然後根據每個時間點在孵育板中加入還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)再生體系工作液以起始反應，最後分別在0、5、10、20、30和60分鐘時，將終止液(100%ACN)加入到反應板中以終止反應。測試化合物用LC-MS/MS法進行測定。測試化合物的肝微粒體穩定性測試結果見表7。
Figure 108127611-A0202-12-0058-140
 注：H代表human(人)，R代表rat(大鼠)，M代表mouse(小鼠)。
試驗例3：化合物的細胞膜滲透性測試
將測試化合物在MDR1-MDCK II細胞上進行了細胞膜滲透性評估。
將測試化合物(10mM的化合物的DMSO溶液)用轉運緩衝液(具有10mM Hepes的HBSS，pH=7.4)稀釋，配製成終 濃度為2μM的樣品，然後雙向(A-B和B-A)給藥。給藥後，將細胞板置於37℃，含5% CO2及飽和濕度的孵箱中孵育150分鐘。在150分鐘的孵育結束後，收集樣品，採用LC-MS/MS方法半定量檢測測試化合物在轉運樣品中的濃度。測試化合物的細胞膜滲透性測試結果見表8。
Figure 108127611-A0202-12-0059-138
注：Papp A to B表示化合物進入細胞的速度；Papp B to A表示細胞將化合物外排除去的速度；Efflux Ratio(外排比)=Papp B to A/Papp A to B。
試驗例4 穩定性試驗
取樣品約50mg放入乾淨的一次性培養皿中，鋪成薄層。使用鋁箔紙覆蓋，在鋁箔紙上紮若干小洞。分別放置在25℃±2℃/60%RH±5%RH和40℃±2℃/75%RH±5%RH的穩定性箱中，在擬定的時間點取樣，使用HPLC方法測定化合物的含量情況，結果見表9。
Figure 108127611-A0202-12-0059-139
Figure 108127611-A0202-12-0060-141
Figure 108127611-A0202-11-0001-1

Claims (31)

  1. 式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，
    Figure 108127611-A0305-02-0062-1
     其中，環A選自苯基或5-10元雜芳基；每一個R1獨立地選自鹵素、CN、OH、NH2、C1-6烷基或C1-6雜烷基，其中所述C1-6烷基或C1-6雜烷基任選地被一個或多個選自鹵素、OH或NH2的基團取代；n選自0、1、2、3、4或5；R2和R3分別獨立地選自H或C1-6烷基；R4選自C1-6烷基；R5選自H或C1-3烷基；環D選自5-10元雜環基，其中所述5-10元雜環基至少被一個=O取代；每一個R6獨立地選自、鹵素、OH、NH2、COOH、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基或5-10元雜芳基，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-6雜烷基、C6-10芳基或5-10元雜芳基任選地被一個或多個選自COOH、鹵素、OH、NH2或SH的基團取代；m選自0、1、2、3、4或5。
  2. 如請求項1所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環A選自苯基或5-6元雜芳基，所述5-6元雜芳基含有至少一個選自氮或硫的環原子。
  3. 如請求項1所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環A選自苯基、吡啶基或噻唑基。
  4. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中每一個R1獨立地選自鹵素、CN、C1-3烷基或被一個或多個鹵素取代的C1-3烷基。
  5. 如請求項4所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中每一個R1獨立地選自氟、CN或三氟甲基。
  6. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中n選自0、1或2。
  7. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中結構單元
    Figure 108127611-A0305-02-0063-2
    選自
    Figure 108127611-A0305-02-0063-3
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0063-4
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0063-5
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0063-6
    。
  8. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中R2和R3分別獨立地選自H。
  9. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中R4選自C3-5烷基。
  10. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中R4選自異丁基。
  11. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中R5選自H。
  12. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環D選自5-10元雜環基，其中環D為
    Figure 108127611-A0305-02-0064-7
    。
  13. 如請求項12所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環D選自5-10元雜環基，其中環D為
    Figure 108127611-A0305-02-0064-8
    ，且所述5-10元雜環基的環原子中的雜原子只含有硼原子和氧原子。
  14. 如請求項12所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環D選自5元、6元或10元雜環基，其中環D為
    Figure 108127611-A0305-02-0065-9
    ，且所述5元、6元或10元雜環基的環原子中的雜原子只含有硼原子和氧原子。
  15. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中m選自0、1、2或3。
  16. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中每一個R6獨立地選自OH、NH2、COOH或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個選自COOH、OH或NH2的基團取代。
  17. 如請求項16所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中每一個R6獨立地選自任選被一個或多個COOH取代的C1-4烷基。
  18. 如請求項16所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中每一個R6獨立地選自甲基、三級丁基或羧基甲基。
  19. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其 中結構單元
    Figure 108127611-A0305-02-0066-10
    選自
    Figure 108127611-A0305-02-0066-11
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0066-12
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0066-13
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0066-14
    。
  20. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中環A選自苯基；和/或，環D選自
    Figure 108127611-A0305-02-0066-15
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0066-16
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0066-17
    。
  21. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中式(I)化合物選自式(I-a)化合物、式(II)化合物、式(II-a)化合物、式(III)化合物、或式(III-a)化合物、式(IV)化合物或式(IV-a)化合物，
    Figure 108127611-A0305-02-0066-18
    Figure 108127611-A0305-02-0067-19
     其中，X選自-C(Ra)2-，並且Y選自-C(Rb)2-；或者X選自=C(Rc)-，並且Y選自=C(Rd)-，其中，Ra、Rb、Rc或Rd各自獨立地選自氫或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個-COOH取代，或者Ra與Rb相互連接形成3-6元環，或者Rc與Rd相互連接形成3-6元環。
  22. 如請求項21所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中，Ra、Rb各自獨立地選自氫或C1-6烷基，或者Rc與Rd相互連接形成5-6元環。
  23. 如請求項21所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中結構單元
    Figure 108127611-A0305-02-0067-20
    選自
    Figure 108127611-A0305-02-0067-21
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0067-22
    、
    Figure 108127611-A0305-02-0067-23
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0067-24
    。
  24. 如請求項1所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體選自以下化合物：
    Figure 108127611-A0305-02-0068-25
    Figure 108127611-A0305-02-0068-26
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0068-27
    ，或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體。
  25. 如請求項1所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體選自以下化合物：
    Figure 108127611-A0305-02-0069-28
    Figure 108127611-A0305-02-0069-29
    或
    Figure 108127611-A0305-02-0069-30
    ，或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體或其幾何異構體。
  26. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中，式(I)化合物選自化合物I-1，所述的化合物I-1的結晶在使用 Cu Kα射線的X-射線粉末繞射圖譜中，以2θ角度表示在6.00、11.98、17.88、20.88、21.48度處有繞射峰
    Figure 108127611-A0305-02-0070-31
  27. 如請求項26所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中，所述的化合物I-1的結晶在使用Cu Kα射線的X-射線粉末繞射圖譜中，以2θ角度表示在6.00、8.90、11.98、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度處有繞射峰。
  28. 如請求項26所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中，所述的化合物I-1的結晶在使用Cu Kα射線的X-射線粉末繞射圖譜中，以2θ角度表示在6.00、8.90、11.98、13.70、16.50、17.88、20.88、21.48、24.60、25.44度處有繞射峰。
  29. 如請求項1或2所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，其中，式(I)化合物選自化合物I-1，所述的化合物I-1的結晶的特徵在於：單斜晶系；空間群為P 21；晶格常數：a=24.4220(5)A，b=8.4507(2)A，c=24.4590(5)A，α=90度，β=107.683(1)度，γ=90度；Z=8
    Figure 108127611-A0305-02-0071-32
  30. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-29中任一項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體、其幾何異構體。
  31. 一種如請求項1-29中任一項所述的式(I)化合物、或其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其立體異構體或其幾何異構體，或如請求項30所述的藥物組合物在製備用於治療哺乳動物的多發性骨髓瘤的藥物中的用途。
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