PT858807E - Utilizacao de antagonistas de receptores de dopamina na terapia paliativa de tumores - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE DOPAMINA NA TERAPIA PALIATIVA DE TUMORES" [0001] A invenção refere-se à utilização de antagonistas de receptores de dopamina na terapia paliativa de tumores e, em especial, de medicamentos para antagonizar a'perda de peso, como se observa frequentemente na terapia dos tumores por meio das alquilfosfocolinas e estruturas destas derivadas.
[0002] É conhecido e está descrito, que o alquilfosfolipido miltefosin, utilizado em pacientes no tratamento de doenças cancerosas, provoca efeitos colaterais. No caso de pacientes tratados com miltefosin, estes efeitos colaterais manifestam-se também por uma nítida perda de peso. (Eur.J.Câncer, Vol.29 A, No.2, pp.208-209, 1993)
Outros efeitos colaterais da quimioterapia clássica, por exemplo com alquilação, são: lesão dos tecidos com alta taxa de proliferação, leucopenia e trombopenia, decréscimo dos eritrócitos, lesões gastro-intestinais, perda de apetite, queixas no abdómen superior, distúrbios na reabsorção e diarreia, bem como queda capilar, além de lesões no fígado e hiperuricemia.
[0003] Num estudo de J. Verweij et. al. (J. Câncer Res. Clin. Oncol. (1992) 118:606-608) com o objectivo de determinar uma dose, observou-se que a maioria dos antieméticos (incluindo os antagonistas 5HT3) na combinação com miltefosin eram inactivos na prevenção de vómitos e tonturas. Alcançou-se o menor efeito emético quando o miltefosin foi tomado directamente após a refeição, tendo-se administrado domperidona numa dose de 20 1
mg, meia hora antes da refeição. Verificou-se, no entanto, na II Fase dos estudos, conduzidos posteriormente pelo mesmo autor (Eur. J. Câncer Vol 29 A, Npo. 5S 778 (1993), que os vómitos não eram evitados nem através dos antieméticos Standard, nem através dos antagonistas 5HT3.
[0004] Dado que a perda de peso no tratamento dos tumores com alquilfosfocolinas conduz a um enfraquecimento adicional do organismo, já sobrecarregado, constituía objectivo da invenção caracterizar uma substância que, em combinação com o composto, antagonizasse a conhecida perda de peso, enquanto efeito colateral, das alquilfosfocolinas. Neste âmbito, deve garantir-se que o efeito anti-tumor não aumenta, nem enfraquece, pela combinação com o antídoto e que com a administração da dose da combinação não surgem quaisquer efeitos colaterais adicionais.
[0005] 0 objectivo residia agora na utilização de domperidona e/ou pimozid para a produção de um medicamento para o tratamento da perda de peso em pacientes com tumores, tratados com (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo, designação da experiência D 21266.
Neste caso, a domperidona e/ou o pimozid podem surgir, separadamente ou numa combinação fixa, com as alquilfosfocolinas acima referidas.
Para tal, o medicamento pode ser ministrado na seguinte proporção: 10 a 120 mg / dia, de preferência 30 mg / dia de domperidona ou 2 a 16 mg / dia, de preferência 4mg / dia de pimozid e até 300 mg / dia de (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo . 2
Subentende-se que estes medicamentos podem ser administrados, tanto numa combinação fixa com a alquilfosfocolina, como também em embalagens individuais e espaçadas no tempo.
Exemplo
Resultados experimentais [0006] Foram conduzidas experiências comparativas em ratos saudáveis e em ratos portadores de tumores, relativamente a alterações de peso, tendo-se administrado doses individuais de (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo, (D-21266) e em associação com diversos compostos estimulantes do apetite.
Após a administração do derivado da alquilfosfocolina, (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo (D-21266) resulta uma perda de peso menor nos animais, quando comparado com o miltefosin. Os ratos aumentam menos de peso do que os animais controlo. (Fig.l).
[0007] Por administração em simultâneo dos antagonistas de receptores de dopamina - domperidona ou pimozid - o aumento mais lento de peso nos animais tratados com (1,1-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo é mais do que compensado. Esses animais estão nitidamente mais pesados do que os animais controlo, tratados apenas com placebo (Fig.2 e 3) .
Os outros dois compostos estimulantes do apetite, ciproheptadina e metoclopramida (antagonistas de receptores de serotonina), em combinação com o (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo, não tiveram qualquer influência significativa na evolução do peso dos animais (Tab.l).
[0008] Nos animais portadores de tumores verificou-se o mesmo quadro que nos animais saudáveis. A domperidona e o pimozid, isoladamente, e em combinação com (1,l-dimetilpiperidinio-4- 3 il) fosfato de octadecilo, reforçara a evolução do peso dos animais, sem influenciar o efeito anti-tumor (Fig. 4-7).
As dosagens para os antídotos foram escolhidas de tal modo, que os compostos por si só não provocam quaisquer efeitos colaterais nas cobaias.
Lisboa, 28 de Junho de 2000
O AGENTE OTICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
4
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de domperidona e / ou pimozide para a produção de um medicamento para antagonizar os efeitos colaterais na terapia de tumores com (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo, em que a domperidona e / ou o pimozid podem surgir separadamente, ou numa combinação fixa com (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., caracterizada pelo facto de os compostos serem administrados na seguinte proporção: 10 al20 mg / dia de domperidona ou 2a 16 mg / dia de pimozide e até 300 mg / dia de (1,l-dimetilpiperidinio-4- il) fosfato de octadecilo .
- 3. Utilização de acordo com a reivindicação 2., caracterizada pelo facto de os compostos serem administrados na seguinte proporção: 30 mg / dia de domperidona ou 4 mg / dia de pimozid e até 300 mg / dia de (1,l-dimetilpiperidinio-4-il) fosfato de octadecilo . Lisboa, 28 de Junho de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL1 VΓ uTab.l Alterações no Peso Corporal (ratos) D-21266 (4 x 46.4 mg/kg p.o.) ASC Controlo ASC Dia 7 11.8 11 39.8 7 10.6 11 37.1 mg/kg i.p. Pimozide 0.1 31.2** 67.5** 31.2** 67.5** Pimo.+D-21266 23.5* 67.3** 23.5* 67.3** Cipro- heptadina 2.5 1.5 20.6 1.5 20.6 Prom.+D-21266 -18.1 -41.2 -18.1 -41.2 Metoclo- pramida 0.2 19.2 49.4 19.2 49.4 Meto.+D-21266 18.4 46.6 18.4 46.6 Domperidona 0.1 28.6** 62.8** 28.6** 62.8** Domp.+D-21266 27.9** 66.1** 27.9** 66.1** ASC = Área sob a curva Teste T de Dunnet para a variável (ASC) ** p<0.05 em comparação com o grupo controlo * p<0.10
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