CN103957908A - 作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含取代的氨基噻唑衍生物的药物组合物。所述取代的氨基噻唑衍生物在与细胞生长失调相关的疾病治疗中具有疾病改良作用。此类疾病包括诸如肝细胞癌的癌症和肝炎病毒的病毒感染。

Description

作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年10月4日提交的美国临时专利申请No.61542907的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明描述了用于治疗癌症(包括原发性肝癌、肝细胞癌和胆管癌)和用于治疗病毒性肝炎感染(包括但不限于甲型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染和戊型肝炎病毒感染)以及其它感染肝脏的病毒物种的化合物和方法。
发明背景
目前在美国，原发性肝癌是男性中因癌症死亡的第五位最常见病因，而在女性中则是第九位最常见病因，并且患病人数逐年增加。最近的数据表明，在2008年估计有21,370例肝癌和胆管癌的新发病例，其中大多数是肝细胞癌(HCC)，有18,410例死亡(Institute,N.C.,SEERCancer Statistics Review,1975-2005,Ries LAG,等,编辑，2008)。在世界范围内，该病是第四位最常见的癌症，在2008年报告了大约663,00例致死病例；基于目前的趋势和基准模型，预期发病率在2015年将上升至756,000例，并在2030年上升至955,000例(Mathers,C.D.和D.Loncar,Projections of global mortality and burden of disease from2002to2030.PLoS Med,2006.3,11,p.e442.)。尽管肝癌在美国相对少见，但该病的发病率已经在过去的20年间一直在升高，部分由于慢性丙型肝炎(一个主要原因)(Caldwell,S.和S.H.Park,Theepidemiology of hepatocellular cancer:from the perspectives of publichealth problem to tumor biology.J Gastroenterol,2009.44增刊19:第96-101页。El-Serag,H.B.,等,The continuing increase in the incidenceof hepatocellular carcinoma in the United States:an update.ANN InternMed,2003.139(10):第817-23页)以及乙型肝炎和黄曲霉毒素暴露的病例增多。
长期以来需要调节疾病和有效治疗患有原发性肝癌(包括但不限于肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌)的患者的新药。当前明确需要调节疾病和有效治疗肝炎病毒感染患者的新治疗剂。本发明满足了对调节疾病和有效治疗患有原发性肝癌和肝细胞癌的患者的新药的需要。因为本发明靶向已证明支持肝脏中病毒感染的细胞类型，本发明还满足了对新颖抗病毒药物的需要，所述药物可调节疾病和有效治疗感染甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒以及其它感染肝脏的病毒物种的患者。
发明概述
本发明涉及新颖的取代的氨基噻唑，即式(I)的化合物，
包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
R1选自氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、 和
R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基和
Ar1选自苯基、
Ar2选自苯基、
式(I)的新颖化合物中不包括结构 和的化合物。
本发明还涉及使用结构
的化合物的新颖方法。
[0001]本发明还涉及包含以下的组合物：
有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂。
本发明还涉及治疗或预防涉及细胞生长失调的疾病的方法，所述疾病包括例如原发性肝癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤、胆管癌乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及转移性疾病，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防涉及细胞生长失调的疾病的方法，所述疾病包括例如原发性肝癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及转移性疾病，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及治疗或预防与原发性肝癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及转移性疾病有关的疾病或疾患及涉及细胞生长失调的疾病的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防与原发性肝癌、肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及转移性疾病有关的疾病或疾患及涉及细胞生长失调的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及治疗或预防与细胞生长失调有关的疾病或疾患的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防与细胞生长失调相关的疾病或疾患的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及治疗或预防涉及肝炎病毒(包括例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒)以及其它感染肝脏的病毒物种感染的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防涉及肝炎病毒(包括例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒)以及其它感染肝脏的病毒物种感染的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及治疗或预防与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒有关的疾病或疾患，和涉及肝炎病毒及其它感染肝脏的病毒物种感染的疾病的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防与甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒有关的疾病或疾患，和涉及肝炎病毒以及其它感染肝脏的病毒物种感染的疾病的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及治疗或预防与肝炎病毒以及其它感染肝脏病毒物种感染有关的疾病或疾患的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的根据本发明的化合物或组合物。
本发明还涉及治疗或预防与肝炎病毒以及其它感染肝脏的病毒物种感染有关的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含有效量的一种或多种根据本发明的化合物和赋形剂的组合物。
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
对本领域的普通技术人员来说，通过阅读以下详述和随附权利要求，这些和其它目的、特征及优点将变得显而易见。除非另有说明，否则所有的百分比、比率及比例在本文中均按重量计。除非另有说明，否则所有温度单位均为摄氏度(℃)。所有引用的文件都位于相关的部分，通过引用并入本文；不得将任何文件的引用理解为承认其是关于本发明的现有技术。
发明详述
本发明取代的氨基噻唑能够治疗和预防与细胞生长失调相关的疾病，例如原发性肝癌肝细胞癌、肝母细胞瘤和胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病及转移性疾病。本发明取代的氨基噻唑还能够治疗和预防与肝炎病毒(例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒)以及其它感染肝脏病毒感染相关的疾病。已发现，本公开的化合物引起肝细胞癌(HCC)来源的细胞以及肝母细胞瘤细胞、乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的细胞周期停滞和凋亡。此外，已确定对例如HCC来源的细胞以及肝母细胞瘤细胞、乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的敏感细胞的作用是不可逆的，并且本公开的化合物通过经由调节性激酶AKT、mTORC1和mTORC2对有丝分裂的抗凋亡信号传导的抑制起作用。此外，本公开的取代的氨基噻唑破坏支持肝炎病毒(例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒)感染的细胞，诸如(支持肝炎感染的细胞类型)，并可作为抗病毒剂以用于治疗和预防与肝炎病毒(例如甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒)以及其它感染肝脏病毒物种感染相关的疾病。
不希望受到理论束缚，据信本公的开取代的氨基噻唑可改善、减轻或以其它方式使得所述与细胞生长失调相关的疾病受到控制。此外，还不希望受到理论束缚，据信本公的开取代的氨基噻唑可改善、减轻、或以其它方式使得所述与病毒感染肝脏相关的疾病受到控制。
在说明书通篇中，当组合物被描述为具有、包含特定组分时，或者当方法被描述为具有、包括特定方法步骤时，可预见本教导的组合物还主要由或者由所引用的组分组成，并且本教导的方法也主要由或者由引用的处理步骤组成。
在应用中，当认为元素或组分被包括于和/或选自引用的元素或组分的列表中时，应当理解所述元素或组分可以是任何一种引用的元素或组分，并可选自两种或多种引用的元素或组分。
除非另有明确指示，否则用在本文中的单数包括复数(反之亦然)。此外，当本文在数值前使用“约”时，除非另有明确指示，否则本教导还包括特定数值本身。
应当理解，只要本教导仍可操作，则步骤的顺序或进行某些操作的顺序是不重要的。另外，两个或多个步骤或操作可同时进行。
如本文所用，术语“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。
如本文所用，除非另外指出，否则“烷基”和/或“脂族”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用均指具有1至20个碳原子或在该范围内任何数目的碳原子(例如1至6个碳原子或1至4个碳原子)的直链和支链碳链。碳原子的指定数目(如C1-6)应独立指烷基或较大的含烷基取代基的烷基部分中的碳原子数目。烷基的非限制实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。烷基可被任选地取代。取代的烷基的非限制实例包括羟甲基、氯甲基、三氟甲基、氨基甲基、1-氯乙基、2-羟乙基、1,2-二氟乙基、3-羧丙基等。在具有多个烷基的取代基诸如(C1-6烷基)2氨基中，烷基可以相同或不同。
如本文所用，术语“烯基”和“炔基”无论单独使用还是作为取代基的一部分使用，均是指具有2个或多个(优选2至20个)碳原子的直链碳链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键且炔基链在链中具有至少一个三键。烯基和炔基可被任选地取代。烯基的非限制性实例包括乙烯基、3-丙烯基、1-丙烯基(也为2-甲基乙烯基)、异丙烯基(也为2-甲基乙烯-2-基)、丁烯-4-基等。取代的烯基的非限制实例包2-氯乙烯基(2-chloroethenyl)(也为2-氯乙烯基(2-chlorovinyl))、4-羟基丁烯-1-基、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基等。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙-2-炔基(也为炔丙基)、丙炔-1-基和2-甲基-己-4-炔-1-基。取代的炔基的非限制实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基等。
如本文所用，“环烷基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用均是指包括环化烷基、烯基和炔基的含有非芳族碳的环，所述环如具有3至14个环碳原子，优选3至7个或3至6个环碳原子，或甚至3至4个环碳原子，并且任选地含有一个或多个(如，1、2或3个)双键或三键。环烷基可为单环(如，环己基)或多环(如，含有稠环、桥环和/或螺环的系统)，其中所述碳原子位于所述环系统的内部或外部。环烷基的任何适合的环位置可与定义的化学结构共价连接。环烷基环可被任选地取代。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、2-甲基-环丙基、环丙烯基、环丁基、2,3-二羟基环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛烷基、十氢化萘基、2,5-二甲基环戊基、3,5-二氯环己基、4-羟基环己基、3,3,5-三甲基环己-1-基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、八氢-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基、十氢甘菊环基；双环[6.2.0]癸烷基、十氢萘基和十二氢-1H-芴基。术语“环烷基”还包括为双环烃环的碳环，所述碳环的非限制性实例包括双环-[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.3.3]十一烷基。
“卤代烷基”意在包括被1个或多个卤基取代的具有指定数目碳原子的直链和支链饱和脂族烃基。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢已被卤素所替代(如，-CF3、-CF2CF3)。卤代烷基可被除了卤素之外的一个或多个取代基任选地取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。
术语“烷氧基”是指–O-烷基，其中所述烷基如上所定义。烷氧基可被任选地取代。术语C3-C6环烷氧基是指含有3至6个碳原子和至少一个氧原子的环(如，四氢呋喃、四氢-2H-吡喃)。C3-C6环烷氧基可被任选地取代。
术语“芳基”，其中单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文被定义为6个碳成员的不饱和、芳族单环或者10至14个碳成员的不饱和、芳族多环。芳基环可为例如各自被一个或多个部分任选取代的苯基环或萘基环，所述部分能够替代一个或多个氢原子。芳基的非限制性实例包括：苯基、亚萘-1-基、亚萘-2-基、4-氟苯基、2-羟基苯基、3-甲基苯基、2-氨基-4-氟苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、2-氰基苯基、2,6-二-叔-丁基苯基、3-甲氧基苯基、8-羟基亚萘-2-基4,5-二甲氧基亚萘-1-基和6-氰基-亚萘-1-基。芳基还包括例如与一个或多个饱和或部分饱和碳环稠合的苯基环或萘基环(如，双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯、茚满基(indanyl))，其可在芳族环和/或饱环和或部分饱和环的一个或多个碳原子处被取代。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指–烷基-芳基，其中所述烷基和芳基如本文所定义。本发明的芳烷基被任选地取代。芳基烷基的实例包括例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基等。
术语“杂环的”和/或“杂环”和/或“杂环基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，均在本文中被定义为具有3至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中还包括杂原子的环是非芳族的。在包括2个或多个稠环的杂环基中，带有非杂原子的环可为芳基(如，二氢吲哚基、四氢喹啉基、色满基)。示例性杂环基具有3至14个环原子，其中1至5个环原子为独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子。杂环基中的一个或多个N或S原子可被氧化。杂环基可被任选地取代。
具有单环的杂环单元的非限制性实例包括：二吖丙啶基、氮丙啶基、尿唑基、氮杂环丁基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑啉基、噁噻唑烷酮基、噁唑烷酮基、乙内酰脲基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂基、2,3-二氢-1H-吲哚和1,2,3,4-四氢-喹啉。具有2个或多个环的杂环单元的非限制性实例包括：六氢-1H-吡咯里嗪基(pyrrolizinyl)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、色满基、异色满基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基和十氢-1H-环辛[b]吡咯基。
术语“杂芳基”无论单独使用或作为另一基团的一部分使用，在本文中被定义为具有5至20个原子的一个或多个环，其中至少一个环中的至少一个原子为选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子，并且其中至少一个包含杂原子的环还为芳族的。在包含2个或多个稠环的杂芳基中，带有非杂原子的环可为碳环(如，6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶)或芳基(例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基)。示例性杂芳基具有5至14个环原子，并含有1至5个独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂环原子。杂芳基中的一个或多个N或S原子可被氧化。杂芳基可被取代。含有单环的杂芳基环的非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基、[1,2,3]三唑基、[1,2,4]三唑基、三嗪基、噻唑基、1H-咪唑基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、2-苯基嘧啶基、吡啶基、3-甲基吡啶基和4-二甲基氨基吡啶基。含有2个或多个稠环的杂芳基环的非限制性实例包括：苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、噌啉基、萘啶基、菲啶基、7H-嘌呤基、9H-嘌呤基、6-氨基-9H-嘌呤基、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、2-苯基苯并[d]噻唑基、1H-吲哚基、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基、喹喔啉基、5-甲基喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、8-羟基-喹啉基和异喹啉基。
如上所述的杂芳基的一个非限制实例是C1-C5杂芳基，其具有1至5个碳环原子和至少一个为杂原子的另外的环原子(优选1至4个为杂原子的另外的环原子)，所述杂原子独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)。C1-C5杂芳基的实例包括但不限于三嗪基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、异噁唑啉-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
除非另外指出，否则当两个取代基合起来一起形成具有指定数目环原子的环(如，R2和R3与它们连接的氮(N)合起来一起形成具有3至7个环成员的环)时，所述环可具有碳原子和任选地具有一个或多个(如，1至3个)独立选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的另外的杂原子。所述环可为饱和或部分饱和的，并可被任选地取代。
为了本发明的目的，包含单个杂原子的稠环单元以及螺环、双环等将被认为属于对应于含杂原子的环的环族(cyclic family)。例如，为了本发明的目的，具有下式：
的1,2,3,4-四氢喹啉被认为是杂环单元。为了本发明的目的，具有下式：
的6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶被认为是杂芳基单元。当稠环单元在饱和环和芳基环中都含有杂原子时，芳基环将占大多数，并且决定所述环被分配到何种类别的类型中。例如，为了本发明的目的，具有下式：
的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶被认为是杂芳基单元。
无论是术语还是其前缀词根出现在取代基的名称中时，所述名称都应被理解为包括本文提供的那些限制。例如，无论是术语“烷基”或“芳基”还是其前缀词根出现在取代基的名称中时(如，芳基烷基、烷基氨基)，所述名称都应被理解为包括以上对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。
术语“取代的”用于说明书全文中。术语“取代的”在本文中被定义为具有一个或多个被一个或若干(如，1至10)个如本文以下所定义的取代基替代的氢原子的非环状或环状部分。取代基每次能够取代单个部分的一个或两个氢原子。此外，这些取代基可取代在两个相邻碳上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子取代的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子取代包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的两个氢原子取代包括环氧基等。术语“取代的”在本说明书全文使用以表明部分可具有被取代基取代的一个或多个氢原子。当部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子可被取代。例如，二氟甲基是取代的C1烷基；三氟甲基是取代的C1烷基；4-羟基苯基是取代的芳族环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛烷基是取代的C8烷基；3-胍基丙基是取代的C3烷基；和2-羧基吡啶基是取代的杂芳基。
本文定义的可变的基团，如本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、杂环基和杂芳基，无论单独使用或作为另一基团的一部分使用均可被任选地取代。任选取代的基团将如此表示。
以下是可取代部分上的氢原子的取代基的非限制性实例：卤素(氯(Cl)、溴(Br)、氟(F)和碘(I))、–CN、–NO2、氧代(＝O)、–OR3、–SR3、–N(R3)2、–NR3C(O)R3、–SO2R3、–SO2OR3、–SO2N(R3)2、–C(O)R3、–C(O)OR3、–C(O)N(R3)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-14环烷基、芳基、杂环或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个被1-10(如，1-6或1-4)个独立选自卤素、–CN、–NO2、氧代和R3的基团任选地取代；其中R3在每次出现时独立为氢、–OR4、–SR4、–C(O)R4、–C(O)OR4、–C(O)N(R4)2、–SO2R4、-S(O)2OR4、–N(R4)2、–NR4C(O)R4、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或两个Rx单元与它们结合的原子合起来一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选具有3至7个环原子；其中R4在每次出现时独立为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基(如，C3-6环烷基)、芳基、杂环或杂芳基，或者两个R4单元与它们结合的原子合起来一起形成任选取代的碳环或杂环，其中所述碳环或杂环优选具有3至7个环原子。
在一些实施方案中，取代基选自以下：
i)–OR5；例如–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3；
ii)–C(O)R5；例如–COCH3、–COCH2CH3、–COCH2CH2CH3；
iii)–C(O)OR5；例如–CO2CH3、–CO2CH2CH3、–CO2CH2CH2CH3；
iv)–C(O)N(R5)2；例如–CONH2、–CONHCH3、–CON(CH3)2；
v)–N(R5)2；例如–NH2、–NHCH3、–N(CH3)2、–NH(CH2CH3)；
vi)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；
vii)–CHeXg；其中X是卤素，m为0至2，e+g＝3；例如–CH2F、–CHF2、–CF3、–CCl3或–CBr3；
viii)–SO2R5；例如–SO2H；–SO2CH3；–SO2C6H5；
ix)C1-C6直链烷基、支链烷基或环烷基；
x)氰基
xi)硝基；
xii)N(R5)C(O)R5；
xiii)氧代(＝O)；
xiv)杂环；和
xv)杂芳基。
其中每个R5独立为氢、任选取代的C1-C6直链或支链烷基(如，任选取代的C1-C4直链或支链烷基)，或任选取代的C3-C6环烷基(如任选取代的C3-C4环烷基)；或两个R5单元可合起来一起形成包含3-7个环原子的环。在某些方面，每个R5独立为氢、被卤素或C3-C6环烷基任选地取代的C1-C6直链或支链烷基或者C3-C6环烷基。
在本说明书的各处，化合物的取代基以组或范围的形式公开。本描述明确地意在包括此类组成员和范围成员的各个和每个单独的子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确意在单独公开C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基、C2-C6烷基、C2-C5烷基、C2-C4烷基、C2-C3烷基、C3-C6烷基、C3-C5烷基、C3-C4烷基、C4-C6烷基、C4-C5烷基和C5-C6烷基。
为了本发明的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”同样很好地代表本文描述的取代的氨基噻唑，包括所有对映体形式、非对映体形式、盐等，并且术语“化合物”、“类似物”和“物质组合物”在本说明书全文中可互换使用。
本文描述的化合物可含有不对称原子(也称为手性中心)，并且一些化合物可含有一个或多个不对称原子或中心，因此其可产生光学异构体(对映体)和非对映体。本文公开的本教导和化合物包括此类对映体和非对映体，以及其外消旋和拆分的对映体纯的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的其它混合物及药学上可接受的盐。光学异构体可通过本领域技术人员已知的标准程序以纯的形式获得，所述标准程序包括但不限于非对映体盐的形成、动力学拆分和不对称合成。本教导还涵盖含有烯基部分(如，烯和亚胺)的化合物的顺式和反式异构体。还应当理解，本教导涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，其可通过本领域技术人员已知的标准分离程序以纯的形式获得，并包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
可具有酸部分的本教导化合物的药学上可接的盐可使用有机碱和无机碱形成。根据去质子化可用的酸性氢的数目，涵盖了单阴离子盐和多阴离子盐。用碱形成的适合的盐包括诸如碱金属盐或碱土金属盐的金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；氨盐和有机胺盐，诸如那些用吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺(如，乙基-叔-丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单-、二-、三羟基低级烷基胺(如，单-、二-或三乙醇胺)形成的盐。无机碱的特定非限制性实例包括NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3、Cs2CO3、LiOH、NaOH、KOH、NaH2PO4、Na2HPO4和Na3PO4。还可形成内盐。类似地，当本文公开的化合物含有碱性部分时，可使用有机酸和无机酸形成盐。例如，可由以下酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、二氯乙酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、苯二甲酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和樟脑磺酸以及其它已知的药学上可接受的酸。
当任何变量在任何组成或在任何式中出现不止一次时，其每次出现时的定义均与其它每次出现时的定义无关(如，在N(R4)2中，每个R4可相同或与其它出现时不同)。仅当此类组合产生稳定化合物时，才可允许取代基和/或变量的组合。
如本文所用的术语“治疗”是指部分或完全减轻、抑制、改善和/或缓解患者疑似患有的疾患。
如本文所用，“治疗有效的”和“有效剂量”是指引发所需生物活性或作用的物质或量。
除非有所指明，术语“受试者”或“患者”可互换使用，并是指哺乳动物(诸如人患者和非人灵长类以及诸如兔、大鼠和小鼠的实验动物)和其它动物。因此，如本文所用的术语“受试者”或“患者”意指可向其施用本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性实施方案中，为了鉴定根据本发明方法治疗的主题患者，采用可接受的筛选方法确定与目标或疑似患有的疾病或疾患有关的风险因素，或确定受试者中存在的疾病或疾患的状态。这些筛选方法包括例如常规处理以确定可与目标或疑似患有的疾病或疾患有关的风险因素。这些和其它常规方法使得临床医生能够选择需要使用本发明的方法和化合物进行治疗的患者。
取代的氨基噻唑
本发明的化合物是取代的氨基噻唑，并包括所有对映体和非对映体形式及其药学上可接受的盐，其具下式：
包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
R1选自氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、 和
R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基和
Ar1选自苯基、
Ar2选自苯基、
式(I)的新颖化合物不包括结构 和的化合物。
本发明还涉及使用以下结构
的化合物的新颖方法。
在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1是C1-C9直链烷基
在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R1是乙基。
在一些实施方案中，R1是戊基。
在一些实施方案中，R1是壬基。
[0002]在一些实施方案中，R1是异丙基。
在一些实施方案中，R1是环己基。
在一些实施方案中，R1是溴。
在一些实施方案中，R1是氰基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R2是氢。
在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R2是异丙基。
在一些实施方案中，R2是叔丁基
在一些实施方案中，R2是苄基。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，Ar1是苯基。
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar1是
在一些实施方案中，Ar2是苯基。
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
在一些实施方案中，Ar2是
示例性实施方案包括具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1、R2、Ar1和Ar2的非限制性实例如本文中的下表1所定义。
表1：式(I)化合物的示例性实施方案：
为了表明本文中命名和指代本发明化合物的方式，具有下式：
的化合物具有N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的化学名。
为了表明本文中命名和指代本发明化合物的方式，具有下式：
的化合物具有(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯的化学名。
为了本发明的目的，通过外消旋式描述的化合物将同样很好地代表两种对映体中的任一种或其混合物，或者在第二手性中心存在的情况下代表所有非对映体。
在本文提供的所有实施方案中，适合的任选取代基的实例并非意在限制要求保护的发明的范围。本发明的化合物可含有任何一种本文提供的取代基或所述取代基的组合。
方法
[0003]本发明还涉及制备本发明化合物的方法。本教导的化合物可根据本文概述的程序通过采用有机化学领域技术人员已知的标准合成方法和程序，由可商购获得的原料、文献中已知的化合物或容易制备的中间体来制备。用于制备有机分子的标准合成方法与程序、和官能团转化及操作可容易地从相关的科学文献或从本领域的标准教科书获得。应当理解，当给定典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，除非另有说明，否则还可使用其它的工艺条件。最佳反应条件可根据使用的具体反应物或溶剂而变化，但是此类条件可由本领域的技术人员通过常规优化程序来确定。有机合成领域的技术人员将认识到提供的合成步骤的性质和顺序可以为了优化本文描述的化合物的形成而改变。
本文描述的方法可根据本领域已知的任何适合的方法监测。例如，产物形成可通过光谱的方式(诸如核磁共振光谱法(如，1H或13C)、红外光谱法、分光光度法(如，UV-可见的)、质谱法)或通过色谱(诸如高压液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、胶凝渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC))监测。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要及适当的保护基团的选择可容易地由本领域的技术人员确定。保护基团的组成和化学性质可在例如Greene等,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第2版(Wiley & Sons,1991)中找到，其全部公开内容为了所有目的通过引用并入本文。
本文描述的反应或方法可在适合的溶剂中进行，所述溶剂可容易地由有机合成领域的技术人员选择。适合的溶剂通常基本上不与反应物、中间体和/或产物在反应进行的温度(即温度范围可从溶剂凝固温度到沸腾温度)下反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，可选择适用于具体反应步骤的溶剂。
以下提供的实施例提供制备本发明示例性化合物的代表性方法。有经验的从业者将知道如何取代适当的试剂、原料及本领域技术人员已知的纯化方法，以制备本发明的化合物。
在300MHz INOVA VARIAN的光谱仪上记录1H NMR光谱。按ppm给出化学位移值，并将TMS(四甲基硅烷)称为内标。峰模式表示如下：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰和dd，双双峰。按赫兹(Hz)报告耦合常数(J)。在1200Aligent LC-MS光谱仪上(ES-API，Positive)获得质谱。使用本文描述的溶剂系统，经过100-200目的硅胶柱进行硅胶柱色谱。
实施例提供制备式(I)的代表性化合物的方法。有经验的从业者将知道如何取代适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，以制备本发明的另外的化合物。
实施例1：1-(嘧啶-2-基)硫脲的合成：
在0℃和氩气氛下，向硫氰酸钾(3.31g，34.0mmol)在无水乙酸乙酯(30mL)中的悬浮液滴加芴基甲基氧基-碳酰氯(8.00g，30.9mmol)在无水乙酸乙酯(30mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将其浓缩并通过凝胶柱色谱纯化(二氯甲烷：己烷＝40：60)，得到5.00g呈无色油状物的纯产物O-((9H-芴-9-基)甲基)羰酰异硫氰酸酯(O-((9H-fluoren-9-yl)methyl)carbonisothiocyanatidate)。
将O-((9H-芴-9-基)甲基)羰酰异硫氰酸酯(5.00g，17.8mmol)和嘧啶-2-胺(1.61g，16.9mmol)在甲苯(80mL)中的反应混合物回流4小时。然后，将其过滤并用甲苯洗涤，获得6.00g呈白色固体的产物1-Fmoc-3-(嘧啶-2-基)硫脲，直接用于下一步而不经过进一步纯化。
向1-Fmoc-3-(嘧啶-2-基)硫脲(6.00g，15.9mmol)在二氯甲烷(120mL)中的搅拌悬浮液添加哌啶(24mL)。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后过滤并用二氯甲烷洗涤。将粗产物在水(50mL)中浆化10分钟、过滤、用水洗涤和真空干燥，得到2.35g呈白色固体的纯产物1-(嘧啶-2-基)硫脲。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.57(s,1H,NH),10.20(s,1H,NH),9.13(s,1H,NH),8.63(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),7.14(t,J＝5.1Hz,1H,CHar)。
实施例2：1-(吡嗪-2-基)硫脲的合成。
按照与实施例1相同的方式从吡嗪-2-基胺合成1-(吡嗪-2-基)硫脲，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H,NH),9.94(s,1H,NH),9.08(s,1H,NH),8.52(s,1H,CHar),8.23(s,2H,CHar)。
实施例3：1-(嘧啶-4-基)硫脲的合成。
按照与实施例1相同的方式由嘧啶-4-基胺合成1-(嘧啶-4-基)硫脲，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.83(s,1H,NH),10.28(s,1H,NH),9.29(s,1H,NH),8.78(d,J＝0.6Hz,1H,CHar),8.54(d,J＝6.0Hz,1H,CHar),7.14(dd,J＝5.7,1.2Hz,1H,CHar)。
实施例4：1-(5-氯嘧啶-2-基)硫脲的合成。
按照与实施例1相同的方式由5-氯-嘧啶-2-基胺合成1-(5-氯嘧啶-2-基)硫脲，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.88(s,1H,NH),9.90(s,1H,NH),9.20(s,1H,NH),8.72(s,2H,CHar)。
实施例5：1-(5-溴嘧啶-2-基)硫脲的合成。
按照与实施例1相同的方式由5-溴-嘧啶-2-基胺按合成1-(5-溴嘧啶-2-基)硫脲，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.85(s,1H,NH),9.89(s,1H,NH),9.21(s,1H,NH),8.77(s,2H,CHar)。
实施例6：1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫脲的合成。
按照与实施例1相同的方式由4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺合成1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫脲，得到产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.85(s,1H,NH),9.33(s,1H,NH),8.97(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),7.61(d,J＝4.8Hz,1H,CHar)。
实施例7：1-(4-甲基嘧啶-2-基)硫脲的合成。
将苯甲酰氯(1.74mL，15mmol)在室温下滴加至硫氰酸铵(1.90g，25mmol)在无水丙酮(20mL)中的溶液。将其加热至回流15分钟，然后用4-甲基嘧啶-2-胺(1.09g，10mmol)处理。继续回流30分钟。冷却后，将反应混合物倾倒在冰上，并搅拌30分钟。将沉淀通过过滤收集，用水洗涤，然后在2N氢氧化钠(30mL)中在80℃下水解30分钟。将其冷却至室温，并倾倒在冰冷的6M HCl(20mL)内。用粉末碳酸钠将pH调节至8～9。通过过滤收集粗产物，并用水洗涤。将其在二氯甲烷中进一步浆化并过滤，获得340mg呈白色固体的化合物1-(4-甲基嘧啶-2-基)硫脲。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.39(s,1H,NH),10.27(s,1H,NH),9.09(s,1H,NH),8.46(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),7.03(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),2.40(s,3H,ArCH3)。
实施例7：1-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲的合成。
按照与实施例7相同的方式由6-甲基-苯并噻唑-2-基胺合成1-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-基)硫脲，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.73(s,1H,NH),9.06(s,2H,NH2),7.69(s,1H,CHar),7.56(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.20(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),2.37(s,3H,ArCH3)。
实施例8：1-(嘧啶-2-基)硫脲的合成。
向硫氰酸钾(4.28g，44.0mmol)在无水乙酸乙酯(EtOAc，50mL)中的悬浮液在0℃下在氩气氛下滴加芴基甲基氧基-碳酰氯(Fmoc-Cl，10.35g，40.0mmol)在无水乙酸乙酯(50mL)中的溶液。添加后，将反应混合物在室温下搅拌24小时。用己烷(100mL)稀释反应混合物，然后通过硅胶垫过滤并用二氯甲烷和己烷(25：75，200mL)的混合物洗涤。将滤液浓缩，获得呈浅黄色油状物的粗O-((9H-芴-9-基)甲基)羰酰异硫氰酸酯，将其溶解于甲苯(100mL)中，随后添加嘧啶-2-胺(3.62g，38.0mmol)。将其回流4小时，过滤并用甲苯(100mL)洗涤，得到1-Fmoc-3-(嘧啶-2-基)硫脲，将其悬浮于二氯甲烷(100mL)中并用哌啶(24mL)处理。在室温下搅拌12小时后，过滤混合物，并先用二氯甲烷(100mL)然后用水(100mL)洗涤。真空干燥固体，得到4.45g呈浅棕色固体的纯产物1-(嘧啶-2-基)硫脲。
实施例8：1-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成。
向2-氰基吡啶(1.04g，10mmol)在无水二乙醚(20mL)中的搅拌溶液在<-15℃下在氩气氛下缓慢添加异丁基溴化镁(于二乙醚中的2M，6.0mL，12mmol)。添加后，将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后使其升温至室温，持续3小时。将其用2N HCl(6mL)在0℃下淬灭，并再搅拌15分钟。将pH用2N NaOH调节至8～9。将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、浓缩并通过凝胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝4：96至16：84)纯化，得到1.40g呈无色油状物的产物1-(吡啶-2-基)丙-1-酮。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dt,J＝4.2,0.9Hz,1H,CHar),8.04(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.48-7.43(m,1H,CHar),3.11(d,J＝6.6Hz,2H,CH2CO),2.34-2.30(m,1H,CH),1.00(d,J＝6.6Hz,6H,C(CH3)2)。MS:MH+＝164。
实施例9：1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由3,5-二甲基-吡啶-2-腈和甲基溴化镁合成1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙酮，得到呈无色油状物的产物。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(d,J＝0.9Hz,1H,CHar),7.37(d,J＝1.5Hz,1H,CHar),2.69(s,3H,CH3),2.56(s,3H,CH3),2.36(s,3H,CH3CO)。MS:MH+＝150。
实施例10：1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由6-甲氧基-吡啶-2-腈和甲基溴化镁合成1-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙酮，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.72-7.62(m,2H,CHar),6.93(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H,CHar),4.00(s,3H,CH3OAr),2.69(s,3H,CH3CO)。MS:MH+＝152。
实施例11：1-(喹啉-2-基)乙酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由喹啉-2-腈和甲基溴化镁合成1-(喹啉-2-基)乙酮，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H,CHar),8.20(d,J＝8.7Hz,1H,CHar),8.13(d,J＝8.7Hz,1H,CHar),7.87(d,J＝8.4Hz,1H,CHar),7.82-7.76(m,1H,CHar),7.68-7.62(m,1H,CHar),2.88(s,3H,CH3CO)。MS:MH+＝172。
实施例12：1-(吡啶-2-基)丙-1-酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由吡啶-2-腈和乙基溴化镁合成1-(吡啶-2-基)丙-1-酮，得到呈浅黄色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dt,J＝4.8,0.9Hz,1H,CHar),8.05(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.49-7.44(m,1H,CHar),3.25(q,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.22(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝136。
实施例13：1-(吡啶-2-基)丁-1-酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由吡啶-2-腈和丙基溴化镁合成1-(吡啶-2-基)丁-1-酮，得到呈无色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dq,J＝5.1,0.9Hz,1H,CHar),8.04(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.48-7.44(m,1H,CHar),3.20(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.81-1.74(m,2H,CH2),1.02(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝150。
实施例14：1-(吡啶-2-基)庚-1-酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由吡啶-2-腈和己基溴化镁合成1-(吡啶-2-基)庚-1-酮，得到呈无色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dq,J＝4.8,0.9Hz,1H,CHar),8.04(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.48-7.44(m,1H,CHar),3.21(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.76-1.68(m,2H,CH2),1.42-1.26(m,6H,3×CH2),0.89(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝192。
实施例15：2-环己基-1-(吡啶-2-基)乙酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由吡啶-2-腈和环己基甲基溴化镁合成2-环己基-1-(吡啶-2-基)乙酮，得到呈无色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dt,J＝3.9,0.6Hz,1H,CHar),8.03(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.48-7.43(m,1H,CHar),3.10(d,J＝7.2Hz,2H,CH2CO),2.04-2.00(m,1H,CH),1.78-1.02(m,10H,5×CH2)。MS:MH+＝204。
实施例16：1-(吡啶-2-基)十一烷-1-酮的合成。
按照与实施例8相同的方式由吡啶-2-腈和十一烷基溴化镁合成1-(吡啶-2-基)十一烷-1-酮，得到呈无色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(dq,J＝4.8,0.9Hz,1H,CHar),8.04(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H,CHar),7.83(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.48-7.43(m,1H,CHar),3.21(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.75-1.68(m,2H,CH2),1.35-1.23(m,14H,7×CH2),0.88(t,J＝6.9Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝248。
实施例17：3-(6-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。
将6-甲基吡啶甲酸(1.0g，7.3mmol)和浓硫酸(～98％，0.6mL)在乙醇(40mL)中的反应混合物回流24小时。蒸发额外的乙醇，随后在0℃下添加水(20mL)。将pH用碳酸氢钠粉末调节至9。然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取混合物，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.20g呈无色油状物的6-甲基吡啶甲酸乙酯。MS:MH+＝166。
将无水乙酸乙酯(1mL，9.9mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用乙醇钠(449mg，6.6mg)在室温下处理。将混合物在氩气氛下搅拌1小时，然后添加6-甲基吡啶甲酸乙酯(499mg，3.3mmol)。将反应混合物加热至回流20小时。冷却至室温后，将其用乙酸酸化(pH＝6)，随后添加水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、浓缩并通过凝胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝10：90至20：80)纯化，得到440mg呈浅黄色油状物的化合物3-(6-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.72(t,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.33(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),4.23-4.16(m,4H,2×CH2),2.59(s,3H,ArCH3),1.24(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝208。
实施例18：3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯的合成。
按照与实施例17相同的方式由4-甲基-吡啶-2-羧酸合成3-(4-甲基吡啶-2-基)-3-氧代丙酸乙酯，得到呈浅黄色油状物的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.52(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),7.90(d,J＝0.6Hz,1H,CHar),7.30(dd,J＝5.1,0.9Hz,1H,CHar),4.23-4.16(m,4H,2×CH2),2.43(s,3H,ArCH3),1.24(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝208。
实施例19：2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐的合成。
向2-乙酰基吡啶(2.42g，20mmol)在48％氢溴酸(2.26mL，20mmol)和乙酸(22mL)的混合物中的溶液在0℃下滴加溴(1.13mL，22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在75℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将其用四氢呋喃(25mL)稀释，并搅拌过夜。通过过滤收集产物，用四氢呋喃洗涤并真空干燥。得到5.38g呈白色固体的2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐。
实施例20：4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
将2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮氢溴酸盐(1.69g，6mmol)、1-(嘧啶-2-基)硫脲(0.93g，6mmol)和三乙胺(2.1mL，15mmol)在乙醇(30mL)中的反应混合物在氩气氛下回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(100mL)淬灭，并再搅拌2小时。通过过滤收集粗产物，并通过在甲醇中重结晶进一步纯化。得到1.14g呈白色固体的化合物4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H,NH),8.67(d,J＝5.0Hz,2H,CHar),8.61-8.59(m,1H,CHar),7.99(d,J＝8.0Hz,1H,CHar),7.89(dt,J＝7.5,1.5Hz,1H,CHar),7.75(s,1H,CHar),7.33-7.31(m,1H,CHar),7.06(t,J＝5.0Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝256。可使用以下程序将4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺进一步转化为HCl盐：将4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺(102mg，0.4mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液用4M HCl溶液(在1,4-二噁烷中，1mL)处理。然后，将其加热至回流，并且反应混合物变为澄清溶液。通过蒸发除去溶剂，并通过在乙酸乙酯中重结晶进一步纯化，得到130mg HCl盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.71-8.67(m,3H,CHar),8.33-8.24(m,3H,CHar),7.71-7.67(m,1H,CHar),7.09(t,J＝5.1Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝256。
实施例21：N,4-二苯基噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-苯基-乙酮和苯基-硫脲合成N,4-二苯基噻唑-2-胺，得到呈浅黄色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.84(m,2H,CHar),7.55(s,1H,NH),7.43-7.28(m,7H,CHar),7.10-7.05(m,1H,CHar),6.83(d,J＝1.8Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝253。
实施例22：N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和苯基-硫脲合成N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈浅黄色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62-8.60(m,1H,CHar),8.00(dt,J＝8.1,1.2Hz,1H,CHar),7.75(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H,CHar),7.44-7.34(m、6H、5×CHar和NH重叠),7.23-7.18(m,1H,CHar),7.11-7.06(m,1H,CHar)。MS:MH+＝254。
实施例23：4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-苯基-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈白色固体的产物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H,NH),8.63(d,J＝5.1Hz,2H,CHar),7.92-7.89(m,2H,CHar),7.52(s,1H,CHar),7.43-7.38(m,2H,CHar),7.31-7.29(m,1H,CHar),7.03(t,J＝5.1Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝255。
实施例24：N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和吡啶-2-基-硫脲合成N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈白色固体的产物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ11.45(s,1H,NH),8.60(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),8.32(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H,CHar),7.97(d,J＝8.0Hz,1H,CHar),7.88(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H,CHar),7.74-7.71(m,1H,CHar),7.65(s,1H,CHar),7.33-7.30(m,1H,CHar),7.11(d,J＝8.5Hz,1H,CHar),6.96-6.93(m,1H,CHar)。MS:MH+＝255。
实施例25：4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H,NH),9.14-9.13(m,1H,CHar),8.65(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.51(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H,CHar),8.25-8.21(m,1H,CHar),7.70(s,1H,CHar),7.46-7.42(m,1H,CHar),7.04(t,J＝4.8Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝256。
实施例26：4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-4-基-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H,NH),8.65(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.59(dd,J＝4.8,1.5Hz,2H,CHar),7.89(s,1H,CHar),7.85-7.83(m,2H,CHar),7.05(t,J＝4.8Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝256。
实施例27：N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈棕色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H,NH),8.60-8.57(m,1H,CHar),8.51(d,J＝1.5Hz,1H,CHar),8.32(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H,CHar),8.13(d,J＝2.4Hz,1H,CHar),7.96(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H,CHar),7.87(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.73(s,1H,CHar),7.33-7.29(m,1H,CHar)。MS:MH+＝256。
实施例28：4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和嘧啶-4-基-硫脲合成4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺，得到呈棕色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H,NH),8.84(d,J＝0.9Hz,1H,CHar),8.60-8.57(m,1H,CHar),8.46(d,J＝6.0Hz,1H,CHar),7.95(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H,CHar),7.87(dt,J＝8.1,2.1Hz,1H,CHar),7.80(s,1H,CHar),7.34-7.29(m,1H,CHar),7.10(dd,J＝5.7,1.2Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝256。
实施例29：4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H,NH),8.65(d,J＝4.5Hz,2H,CHar),7.95(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H,CHar),7.82(t,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.75(d,J＝0.6Hz,1H,CHar),7.54(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H,CHar),7.05(t,J＝4.8Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝334。
实施例30：4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈深灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.81(s,1H,NH),8.64(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.42(dd,J＝4.2,0.6Hz,1H,CHar),7.82(t,J＝0.9Hz,1H,CHar),7.70(s,1H,CHar),7.14-7.12(m,1H,CHar),7.04(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),2.36(s,3H,ArCH3)。MS:MH+＝270。
实施例31：4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-(3,5-二甲基-吡啶-2-基)-乙酮和嘧啶-2-基-硫脲合成4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈浅灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.70(s,1H,NH),8.64(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.24(s,1H,CHar),7.46(s,1H,CHar),7.41(s,1H,CHar),7.02(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),2.52(s,3H,ArCH3),2.27(s,3H,ArCH3)。MS:MH+＝284。
实施例32：6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇二盐酸盐的合成。
[0004]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-(6-羟基-吡啶-2-基)-乙酮二盐酸盐和嘧啶-2-基-硫脲合成6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇二盐酸盐，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.93(s,1H,NH),8.64(d,J＝4.5Hz,2H,CHar),7.92(s,1H,CHar),7.53(t,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.05(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),6.89(d,J＝6.9Hz,1H,CHar),6.33(d,J＝9.3Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝272。
实施例33：N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-喹啉-2-基-乙酮二盐酸盐和嘧啶-2-基-硫脲合成N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.84(d,J＝9.0Hz,1H,CHar),8.70(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),8.56(s,1H,CHar),8.38(dd,J＝8.7,3.3Hz,1H,CHar),8.16(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.96(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.75(t,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.10(t,J＝4.8Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝306。
实施例34：N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
[0005]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和(5-氯-嘧啶-2-基)-硫脲合成N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H,NH),8.74(s,2H,CHar),8.58(d,J＝5.1Hz,1H,CHar),7.97(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.87(m,1H,CHar),7.76(s,1H,CHar),7.31(m,1H,CHar)。MS:MH+＝290。
实施例35：N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
[0006]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和(5-溴-嘧啶-2-基)-硫脲合成N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.10(s,1H,NH),8.79(s,2H,CHar),8.58-8.57(m,1H,CHar),7.96(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.86(dt,J＝8.1,1.8Hz,1H,CHar),7.77(s,1H,CHar),7.33-7.28(m,1H,CHar)。MS:MH+＝334。
实施例36：N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
[0007]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和(4-甲基-嘧啶-2-基)-硫脲合成N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.74(s,1H,NH),8.57(d,J＝4.2Hz,1H,CHar),8.48(d,J＝4.8Hz,1H,CHar),7.96(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.86(dt,J＝7.5,1.8Hz,1H,CHar),7.71(s,1H,CHar),7.31-7.27(m,1H,CHar),6.92(d,J＝4.8Hz,1H,CHar),2.44(s,3H,ArCH3)。MS:MH+＝270。
实施例37：4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
[0008]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-硫脲合成4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.42(s,1H,NH),8.98(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),8.58(d,J＝3.6Hz,1H,CHar),7.97(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.89-7.83(m,2H,CHar),7.48(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),7.31(t,J＝5.7Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝324。
实施例38：6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺的合成。
[0009]按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮和(6-甲基-苯并噻唑-2-基)-硫脲合成6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺，得到呈浅棕色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H,CHar),8.13(d,J＝6.6Hz,1H,CHar),7.82(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.64-7.59(m,1H,CHar),7.52-7.48(m,2H,CHar),7.23-7.18(m,2H,CHar),2.44(s,3H,ArCH3)。MS:MH+＝325。
实施例39：5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-丙-1-酮和嘧啶-2-基-硫脲合成5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H,NH),8.61(d,J＝4.5Hz,3H,CHar),7.97(d,J＝8.4Hz,1H,CHar),7.84(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.28-7.24(m,1H,CHar),7.01(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),2.72(s,3H,ArCH3)。MS:MH+＝270。
实施例40：5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-丁-1-酮和嘧啶-2-基-硫脲合成5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.61(s,1H,NH),8.62-8.59(m,3H,CHar),7.97(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.84(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.28-7.24(m,1H,CHar),7.01(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),2.49-2.48(m、2H、ArCH2与的DMSO峰重叠),1.26(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝284。
实施例41：5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-3-甲基-1-吡啶-2-基-丁-1-酮和嘧啶-2-基-硫脲合成5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈浅灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H,NH),8.67-8.66(m,3H,CHar),7.88(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.73(t,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.17(m,1H,CHar),6.89(t,J＝5.1Hz,1H,CHar),4.35-4.30(m,1H,CH),1.40(d,J＝6.6Hz,6H,C(CH3)2)。MS:MH+＝298。
实施例42：5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-庚-1-酮和嘧啶-2-基-硫脲合成5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.07(s,1H,NH),8.66(m,3H,CHar),7.88(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.73(t,J＝7.2Hz,1H,CHar),7.16(m,1H,CHar),6.89(m,1H,CHar),3.29(t,J＝7.5Hz,2H,ArCH2),0.89(m,3H,CH3)。MS:MH+＝326。
实施例43：5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-2-环己基-1-吡啶-2-基-乙酮二盐酸盐和嘧啶-2-基-硫脲合成5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺二盐酸盐，得到呈浅黄色固体的产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.74(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),8.65(d,J＝4.8Hz,1H,CHar),8.24(t,J＝8.1Hz,1H,CHar),8.04(d,J＝8.7Hz,1H,CHar),7.63(t,J＝6.3Hz,1H,CHar),7.05(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),3.58(m,1H,CH),2.02-1.29(m,10H,5×CH2)。MS:MH+＝338。
实施例44：5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例20相同的方式由2-溴-1-吡啶-2-基-十一烷-1-酮和嘧啶-2-基-硫脲合成5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈银灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H,NH),8.64(d,J＝5.1Hz,3H,CHar),7.88(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.72(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.19-7.14(m,1H,CHar),6.89(t,J＝5.1Hz,1H,CHar),3.29(t,J＝8.1Hz,2H,ArCH2),1.77-1.69(m,2H,CH2),1.40-1.25(m,12H,6×CH2),0.87(t,J＝6.9Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝382。
实施例45：N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
向4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺(51mg，0.2mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌悬浮液添加氢化钠(60％，12mg，0.3mmol)，2分钟后添加2-碘丙烷(20μL，0.2mmol)。继续搅拌24小时。用饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥、浓缩，并通过凝胶柱色谱(乙酸乙酯：己烷＝30：70)纯化，以得到54mg呈白色固体的化合物N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,3H,CHar),8.15(d,J＝7.2Hz,1H,CHar),7.77(s,2H,CHar),7.19(s,1H,CHar),6.85(s,1H,CHar),5.85(m,1H,NCH),1.69(d,J＝6.0Hz,6H,C(CH3)2)。MS:MH+＝298。
实施例46：N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例45相同的方式由4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺和碘甲烷合成N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，以50％产率得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.64-8.60(m,3H,CHar),8.18-8.15(m,1H,CHar),7.77(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.72(s,1H,CHar),7.22-7.17(m,1H,CHar),6.90(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),4.07(s,3H,NCH3)。MS:MH+＝270。
实施例47：N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
按照与实施例45相同的方式由4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺和苄基溴化物合成N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62-8.60(m,3H,CHar),8.08(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.75-7.70(m,2H,CHar),7.51(d,J＝7.2Hz,2H,CHar),7.29-7.15(m、4H、CHar与CHCl3的峰重叠),6.88(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),5.98(s,2H,NCH2Ar)。MS:MH+＝346。
实施例48：2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇的合成。
按照与实施例45相同的方式由4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺和2-溴乙醇合成2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇，得到呈白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63-8.60(m,3H,CHar),8.02(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.79-7.73(m,2H,CHar),7.23-7.18(m,1H,CHar),6.93(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),4.94(t,J＝5.1Hz,2H,NCH2),4.71(t,J＝4.5Hz,1H,OH),4.20-4.15(m,2H,℃H2)。MS:MH+＝300。
实施例49：5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺的合成。
向4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺(102mg，0.4mmol)在乙酸(2mL)中的悬浮液在室温下添加溴。继续搅拌2小时，然后添加乙酸乙酯(20mL)。通过过滤收集粗产物，并将其在乙酸乙酯中重结晶，得到130mg呈黄色固体的5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.73-8.67(m,3H,CHar),8.10(d,J＝3.3Hz,2H,CHar),7.57-7.53(m,1H,CHar),7.11(t,J＝5.1Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝334。
实施例50：(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇的合成。
将4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺(51mg，0.2mmol)在四氢呋喃(4mL)中的悬浮液在密封管中用甲醛水溶液(36.5％，2mL)处理，然后用三乙胺(0.6mL)处理。将其加热至130℃，持续12小时，然后冷却并浓缩。将残余物用水(20mL)淬灭、搅拌并过滤，获得产物，将其用水和乙酸乙酯依次洗涤，然后真空干燥。获得55mg呈白色固体的纯化合物(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H,NH),8.63-8.59(m,3H,CHar),8.00(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.87(t,J＝7.2Hz,1H,CHar),7.30-7.26(m,1H,CHar),7.02(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),5.81(t,J＝5.7Hz,1H,OH),5.03(d,J＝5.7Hz,2H,OCH2Ar)。MS:MH+＝286。
实施例51：(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯的合成。
[0010]将(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇(29mg，0.1mmol)在1,2-二氯乙烷(DCE，5mL)中的悬浮液用吡啶(81μL，1mmol)处理，随后在室温下添加醋酸酐(38μL，0.4mmol)。然后将其加热至回流5小时。冷却后，将反应用水(50mL)淬灭，通过使用粉末状碳酸钠将pH调节至10，并用二氯甲烷(30mL×4)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得残余物悬浮在乙酸乙酯中，过滤并进一步用乙酸乙酯洗涤。28mg呈白色固体的(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯。MS:MH+＝281
实施例52：(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯的合成。
按照与实施例49相同的方式由(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇和丁酸酐合成(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯，以57％产率得到呈灰白色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.84(s,1H,NH),8.68-8.64(m,3H,CHar),7.98(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.75(dt,J＝7.8,2.1Hz,1H,CHar),7.20(dt,J＝6.3,1.2Hz,1H,CHar),6.93(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),5.85(s,2H,ArCH2O),2.38(t,J＝7.5Hz,2H,CH2CO),1.74-1.67(m,2H,CH2),0.97(t,J＝7.5,3H,CH3)。MS:MNa+＝378。
实施例53：4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成。
向3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.16g，6mmol)在CHCl3(20mL)中的搅拌溶液在0℃下滴加溴(339μL，6.6mmol)。首先，将反应混合物在40℃下搅拌1hr，然后在70℃下再搅拌一小时。蒸发溶剂，得到粗2-溴-3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯氢溴酸盐。
将粗2-溴-3-氧代-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯氢溴酸盐、1-(嘧啶-2-基)硫脲(617mg，4mmol)和三乙胺(1.94mL，14mmol)在乙醇(20mL)中的反应混合物在氩气氛下回流1小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(200mL)淬灭并搅拌30分钟。然后将其过滤并将收集的固体在乙酸乙酯/己烷(1:1，20mL)中浆化。过滤和真空干燥后，得到910mg呈棕红色固体的4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.34(s,1H,NH),8.73(d,J＝4.5Hz,2H,CHar),8.60(d,J＝3.9Hz,1H,CHar),7.86(dt,J＝7.8,1.8Hz,1H,CHar),7.65(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.43-7.38(m,1H,CHar),7.14(t,J＝5.1Hz,1H,CHar),4.12(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2),1.12(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝328。
实施例54：4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成。
按照与实施例53相同的方式从嘧啶-2-基-硫脲和3-(4-甲基-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯合成4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯，得到呈灰色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.72(d,J＝5.1Hz,2H,CHar),8.59(d,J＝4.8Hz,1H,CHar),7.62(s,1H,CHar),7.15(d,J＝4.2Hz,1H,CHar),6.98(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),4.28(q,J＝7.2Hz,2H,OC H2),2.43(s,3H,ArCH3),1.29(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝342。
实施例55：4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成。
按照与实施例53相同的方式由嘧啶-2-基-硫脲和3-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯合成4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯，得到呈棕红色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.95(s,1H,NH),8.71(d,J＝4.2Hz,2H,CHar),7.66(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.56(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.20(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),6.98(m,1H,CHar),4.26(q,J＝7.2Hz,2H,OC H2),2.66(s,3H,ArCH3),1.28(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝342。
实施例56：2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
按与实施例53相同的方式由(4-甲基-嘧啶-2-基)-硫脲和3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯合成2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯，得到呈棕红色固体的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.43(s,1H,NH),8.74(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),8.51(d,J＝5.4Hz,1H,CHar),7.82-7.73(m,2H,CHar),7.32(t,J＝5.7Hz,1H,CHar),6.84(d,J＝5.4Hz,1H,CHar),4.27(q,J＝7.2Hz,2H,OC H2),2.56(s,3H,ArCH3),1.28(t,J＝7.5Hz,3H,CH3)。MS:MH+＝342。
实施例57：4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸的合成。
向4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(435mg，1.33mmol)在四氢呋喃/CH3OH/H2O(5:5:1，16.5mL)中的溶液添加一水氢氧化锂(391mg，9.31mmol)。将反应混合物回流6小时。冷却后，蒸发溶剂，并添加水(20mL)以溶解残余物。将pH用6M HCl水溶液调节至6，并将混合物在4℃下保持16小时。将沉淀过滤，用水洗涤并真空干燥，获得385mg呈浅棕色固体的4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸。MS:MNa+＝322。
实施例58：4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯的合成。
将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(60mg，0.2mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液用浓硫酸(～98％，2滴)处理。将反应混合物回流4天。冷却后，蒸发溶剂并添加水(20mL)。将pH通过饱和碳酸氢钠调节至8，并用二氯甲烷(20mL×4)萃取混合物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后蒸发，得到26mg呈白色固体的4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.37(s,1H,NH),8.72(d,J＝4.2Hz,2H,CHar),8.60(d,J＝3.3Hz,1H,CHar),7.86(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.66(d,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.41(t,J＝5.7Hz,1H,CHar),7.14(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),3.67(s,3H,OCH3)。MS:MH+＝314。
实施例59：2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯的合成。
将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(30mg，0.1mmol)和1,1-二-叔-丁氧基-N,N-二甲基甲胺(120μL，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的混合物加热至回流24小时。冷却后，将其用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、浓缩，然后通过制备TLC(乙酸乙酯：己烷＝30：70)纯化，得到12mg呈白色固体状的2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝4.8Hz,3H,CHar),7.87(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H,CHar),7.67(d,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.43-7.38(m,1H,CHar),7.09(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),1.55(s,9H,C(CH3)3),1.31(s,9H,C(CH3)3)。MS:MH+＝412。
实施例60：4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成。
在密封管中，将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯(16mg，0.05mg)在7M NH3的甲醇溶液(5mL)中的悬浮液加热至80℃，持续7天。蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯洗涤，获得纯酰胺。将其悬浮在甲醇中，用4M在二噁烷(0.4mL)中的HCl处理并加热至回流。通过蒸发除去溶剂，并用乙酸乙酯洗涤粗产物，获得17mg呈浅黄色固体的4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ8.93-8.89(m,2H,CHar),8.71-8.63(m,3H,CHar),8.04(t,J＝6.6Hz,1H,CHar),7.14(t,J＝5.1Hz,1H,CHar)。MS:MH+＝299。
实施例61：N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成。
将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(60mg，0.2mmol)、甲胺盐酸盐(27mg，0.4mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP，221mg，0.5mmol)、三乙胺(83μL，0.6mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的反应混合物在密封管中加热至75℃，持续24小时。然后将其用水(20mL)淬灭、过滤并用水洗涤。将固体悬浮于甲醇(2mL)中，并用4M在二噁烷中的HCl(0.6mL)处理。将其加热至回流，然后蒸发除去溶剂。将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，获得64mg呈浅黄色固体的N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.85(m,1H,CHar),8.72(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.93-8.29(m,2H,CHar),7.72(m,1H,CHar),7.13(m,1H,CHar),2.85(s,3H,NCH3)。MS:MH+＝313。
实施例62：N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺的合成。
将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(60mg，0.2mmol)、苄胺(43mg，0.4mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP，195mg，0.44mmol)、三乙胺(83μL，0.6mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的反应混合物搅拌4天。然后将其用水(50mL)淬灭、过滤并用水洗涤。将固体悬浮于甲醇/二氯甲烷(4：6)中，然后过滤。将滤液浓缩，以31％产率获得24mg呈灰白色固体的酰胺。将8mg以上的酰胺悬浮于甲醇(1mL)中，并用4M在二噁烷(0.3mL)中的HCl处理。将其加热至回流，然后蒸发除去溶剂。将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，获得9mg呈灰白色固体的N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺盐酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.29(br,1H,NH),12.09(br,1H,NH),8.71(d,J＝4.5Hz,2H,CHar),8.40(s,1H,CHar),8.32(d,J＝8.4Hz,1H,CHar),8.09(t,J＝7.5Hz,1H,CHar),7.51(m,1H,CHar),7.37-7.28(m,5H,CHar),7.11(m,1H,CHar),4.52(d,J＝4.5Hz,2H,ArCH2N)。MS:MH+＝389。
实施例63：MTX衍生物，24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸三-三氟乙酸酯，的合成
在密封管中，将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(66mg，0.22mmol)、1-氨基-22-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-19-氧代-3,6,9,12,15-五氧杂-18-氮杂二十三烷-23-酸叔丁酯(MTX(CO2But)-(PEG)6-NH2，170mg，0.22mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP，146mg，0.33mmol)、三乙胺(55μL,0.4mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的反应混合物加热至60℃，持续48小时。冷却至室温后，将其用水(30mL)淬灭、过滤并用水洗涤。将固体干燥，然后悬浮于二氯甲烷和甲醇的混合物(6：4，30mL)中。将其过滤，并将滤液浓缩，获得纯的叔-丁酯，将其用二氯甲烷(10mL)处理，随后添加三氟乙酸(2mL)。将混合物在室温下搅拌24小时并蒸发，获得268mg呈棕红色固体的24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸-三氟乙酸酯。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.78(d,J＝4.5Hz,1H,CHar),8.62-8.57(m,4H,CHar),8.37(t,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.79(t,J＝6.3Hz,1H,CHar),7.71(d,J＝9.0Hz,2H,CHar),7.06(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),6.78(d,J＝8.7Hz,2H,CHar),4.85(s,2H,ArCH2N),4.55-4.50(m,1H,CH),3.70-3.42(m,24H),3.21(s,3H,NCH3),2.38-2.07(m,4H)。MS:MNa+＝1020。
实施例64：生物素衍生物，N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正五十烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺，的合成
在密封管中，将4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸(30mg，0.1mmol)、N-(29-氨基-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂二十九基)-5-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酰胺(生物素-(PEG)10-NH2，68mg，0.1mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP，66mg，0.15mmol)、三乙胺(28μL，0.2mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的反应混合物加热至60℃，持续48小时。冷却至室温后，将其用水(20mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL×4)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥、浓缩，然后通过制备TLC(在甲醇：二氯甲烷＝5：95中的2M NH3)纯化，得到49mg呈白色固体的N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正五十烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.70(m,1H,CHar),8.61(d,J＝4.8Hz,2H,CHar),8.43(d,J＝8.1Hz,1H,CHar),7.96(t,J＝7.8Hz,1H,CHar),7.88(s,1H,NH),7.44(t,J＝5.7Hz,1H,CHar),7.00(t,J＝4.8Hz,1H,CHar),4.48-4.44(m,1H,CH),4.29-4.25(m,1H,CH),3.74-3.49(m,40H),3.18-3.12(m,1H,CH),2.88(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H,CH),2.68(d,J＝12.9Hz,1H,CH),2.20-2.14(m,2H),1.71-1.53(m,4H),1.44-1.37(m,2H)。MS:MNa+＝986。
实施例65：2-溴-3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈氢溴酸盐的合成
将溴(4ml，0.8mmol，1当量)在0-5℃下滴加至3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈(117mg，0.8mmol，1当量)在CHCl3(5ml)中的溶液。然后将反应混合物加热至40℃持续1小时，并在70℃下再加热一小时。蒸发反应混合物以除去溶剂，并将粗产物直接用于下一步骤。
实施例66：4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈的合成：
将2-溴-3-氧代-3-吡啶-2-基-丙腈氢溴酸盐(46mg，0.3mmol)、1-(嘧啶-2-基)硫脲(0.6mmol)和三乙胺(0.83ml，6mmol，15当量)在乙醇(5ml)中在氩气氛下混合在一起，并回流1小时。在其冷却至室温后，将反应用水(10ml)淬灭，然后将3份反应物用1份甲醇和二氯甲烷(1：3)(5ml x3)的混合物萃取。将合并的有机相蒸发。通过柱色谱获得标题化合物。MS:MH+＝281。
制剂
本发明还涉及包含根据本发明取代的氨基噻唑的组合物或制剂。通常，本发明的组合物包含有效量的根据本发明的一种或多种取代的氨基噻唑及其盐，所述取代的氨基噻唑及其盐用于有效提供涉及细胞生长失调的疾病的治疗或预防；及一种或多种赋形剂。本发明的组合物还包含有效量的根据本发明的一种或多种取代的氨基噻唑及其盐，所述取代的氨基噻唑及其盐用于有效治疗或预防涉及肝炎病毒感染的疾病；及一种或多种赋形剂。
为了本发明的目的，术语“赋形剂”和“载体”可在本发明的描述全文中互换使用，并且所述术语在本文中被定义为“用于安全且有效的药物组合物配制实践中的成分”。
配制人员将理解赋形剂主要用于起到递送安全、稳定和有功能的药物的作用，不仅用作为总体递送媒介物的一部分，而且还作为通过活性成分的接受(recipient)实现有效吸收的方式。赋形剂可起到简单且直接的作用即作为惰性填料，或者如本文所用的赋形剂可为pH稳定系统或包衣的一部分以确保安全递送成分至胃部。配制人员还可利用以下事实：本发明的化合物具有改进的细胞效能、药代动力学特性以及改进的口服生物利用率。
[0011]本教导还提供包含至少一种本文描述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。此类载体的实例为本领域的技术人员所熟知，并可根据可接受的药物程序来制备，诸如，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Alfonoso R.Gennaro编辑,Mack Publishing Company,Easton,PA(1985)中描述的那些载体，其全部的公开内容为了所有目的通过引用并入。如本文所用，“药学上可接受的”是指一种从毒物学角度来看可用于药学应用，且不与活性成分进行不利相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中其它组分相容并为生物学上可接受的那些物质。补充性活性成分还可被掺入至药物组合物内。
[0012]本教导的化合物还可单独或与常见药物载体联合口服或胃肠外施用。适用的固体载体可包括还可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂(compression aids)、粘合剂或片剂崩解剂或包囊材料的一种或多种物质。可以常规方式例如以与已知的抗癌剂所用方式类似的方式配制所述化合物。还可以常规方式例如以与已知的抗病毒剂所用方式类似的方式配制所述化合物。含有本文公开的化合物的口服制剂可包括任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、颊形式、含片、锭剂和口服液体、悬浮液或溶液。在粉剂中，载体可为细粒固体，所述细粒固体是具有细粒化合物的混合物。在片剂中，可将本文公开的化合物与具有必要的压制性质的载体按适合的比例混合并且压制成所需形状和尺寸。粉剂和片剂可含有多达99％的化合物。
[0013]胶囊可含有本文公开的一种或多种化合物与一种或多种惰性填料和/或稀释剂(诸如药学上可接受的淀粉(如，玉米，马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素(如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等)的混合物。
[0014]有用的片剂可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒方法来制备，并使用药学上可接受的稀释剂、结合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨(糖)醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可使用标准延迟或延时释放制剂以改变所述化合物的吸收。所述口服制剂还可由以水或果汁的形式施用的本文公开的化合物组成，其视需要含有适当的增溶剂或乳化剂。
[0015]液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂，并用于吸入递送。本教导的化合物还可溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体(诸如水、有机溶剂或这两者的混合物)中，或者药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它适合的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂、渗透压调节剂。用于口服和胃肠外施用的液体载体的实例包括但不限于水(特别含有如上所述的添加剂(如纤维素衍生物)，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如二醇)及其衍生物，和油(如，分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体可为油脂，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外施用的无菌液体形式组合物中，使用无菌液体载体。用于加压组合物的液体载体可为卤化烃或其它药学上可接受的推进剂。
[0016]可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物。无菌溶液还可静脉内施用。用于口服施用的组合物可为液体或固体形式。
[0017]优选地，所述药物组合物为单位剂型，例如为片剂、胶囊、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在此类形式中，所述药物组合物可被以含有适量化合物的单位剂量的形式细分。单位剂型可为包装的组合物，例如含有液体的包装的粉剂、小瓶(vial)、安瓿剂、预装注射器或囊剂。可选地，单位剂型可为胶囊或片剂本身，或其可为适当数量的包装形式的任何此类组合物。此类单位剂型可含有约1mg/kg化合物至约500mg/kg化合物，并可被以单个剂量或两个剂量或多个剂量的形式给予。此类剂量可以任何用于将化合物定位至接受者的血流方式施用，所述方式包括口服、经由植入物、胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和经皮施用。
[0018]当施用以治疗或抑制具体疾病状态或病症时，应该理解有效剂量可根据使用的具体化合物、施用模式和治疗的疾患的严重程度以及与治疗的个体相关的各种身体因素而改变。在治疗应用中，本教导的化合物可被以足以治愈或至少部分缓解疾病症状及其并发症的量提供给已经患有疾病的患者。在特定个体的治疗中使用的剂量通常必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括特定疾患及其状态，以及患者的体型、年龄和应答模式(response pattern)。
[0019]在一些情况下，可能需要直接向患者的气道施用化合物，使用装置诸如但不限于定量吸入器、呼吸操纵的吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压启动雾化型喷雾分配器(squeeze-actuated nebulizedspray dispensers)、气溶胶分配器和气溶胶雾化器。对于鼻内或支气管内吸入施用，本教导的化合物可被配制为液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。举例来说，液体组合物可包含一种或多种溶解、部分溶解或悬浮于药学上可接受的溶剂中的一种或多种本教导的化合物，并且可通过例如泵或挤压启动雾化型喷雾分配器来施用。所述溶剂可为例如等渗盐水或抑菌水。举例来说，固体组合物可为包含与乳糖或对支气管内用途是可接受的其它惰性粉末混合的一种或多种本教导化合物的粉末制剂，并可通过例如气雾剂分配器或者破坏或刺穿围绕所述固体组合物的胶囊并递送所述固体组合物以吸入的装置施用。举例来说，气溶胶组合物可包含一种或多种本教导的化合物、推进剂、表面活性剂和共溶剂，并可通过例如剂量加入装置来施用。所述推进剂可为氯氟烃(CFC)、氢氟烷烃(HFA)或生理学上和环境可接受的其它推进剂。
[0020]本文描述的化合物可胃肠外或腹膜内施用。这些化合物或其药学上可接受的盐、水合物或酯的溶液或悬浮液可在适当混合有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备。分散液还可在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。在普通的贮藏和使用条件下，这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物生长。
[0021]适于注射的药物形式可包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射液或分散液的无菌粉末。在一些实施方案中，所述形式可为无菌的，并且其粘度使其能流过注射器。所述形式优选地在生产和贮藏条件下是稳定的，并可保存在防止微生物(诸如细菌和真菌)污染的条件下。所述载体可为溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适合的混合物及植物油。
[0022]本文描述的化合物可经皮施用，即经过身体表面和身体通路的衬里(包括上皮和粘膜组织)施用。可使用本教导的化合物(包括其药学上可接受的盐、水合物或酯)进行此类施用，施用形式为洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)。
[0023]经皮施用可通过使用含有化合物(诸如本文公开的化合物)的经皮贴剂来完成，并且对化合物呈惰性的载体可对皮肤无毒，并可使得化合物经由皮肤递送能够全身性吸收进入血管。所述载体可采用多种形式，诸如乳膏剂和软膏剂、贴剂、凝胶剂和闭塞性装置。所述乳膏剂和软膏剂可为水包油型或油包水型的粘性液体或者半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中的含有所述化合物的吸收性粉末组成的贴剂也可为适合的。多种闭塞性装置可用于释放所述化合物至血流内，诸如覆盖含有所述化合物(有或没有载体)的储器的半透膜，或者含有所述化合物的基质。其它闭合性装置是文献中已知的。
[0024]本文公开的化合物可经直肠或经阴道以常规栓剂的形式施用。栓剂制剂可由包括可可脂(添加或不添加蜡以改变栓剂熔点)和甘油的传统材料制备。还可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚二乙醇。
[0025]脂质制剂或纳米胶囊可用于将本教导的化合物体外或体内引入至宿主细胞内。脂质制剂和纳米胶囊可通过本领域已知的方法制备。
[0026]为了增加本教导化合物的有效性，可能需要将化合物与其它有效治疗目标疾病的试剂合并。例如，其它有效治疗目标疾病的活性化合物(即，其它活性成分或试剂)可与本教导的化合物一起施用。其它试剂可与本文公开的化合物同时或在不同时间点施用。
本教导的化合物可用于治疗或抑制哺乳动物(例如人受试者)的病理状态或病症。本教导因此提供通过向哺乳动物提供本教导的化合物(包括其药学上可接受的盐)或药物组合物来治疗或抑制病理状态或病症的方法，所述药物组合物包含与药学上可接受的载体联合或结合的一种或多种本教导的化合物。本教导的化合物可单独施用或与其它治疗有效的化合物或疗法联合施用，以用于治疗或抑制病理状态或病症。
根据本发明的组合物的非限制性实例包括约0.001mg至约1000mg一种或多种根据本发明和一种或多种赋形剂；约0.01mg至约100mg一种或多种根据本发明的取代的氨基噻唑和一种或多种赋形剂；及约0.1mg至约10mg一种或多种根据本发明的取代氨基噻唑；和一种或多种赋形剂。
程序
以下程序可用于评估和选择化合物以有效用于提供治疗或预防涉及细胞生长失调的疾病。以下程序可用于评估和选择化合物以有效用于治疗或预防涉及肝炎病毒感染的疾病。
细胞培养物和条件
Huh-7细胞和肝细胞癌来源的细胞由Dr.Xuanyong Lu(DrexelUniversity College of Medicine，Doylestown，PA)捐献。THLE-2购自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)(Manassas，VA)。PH5CH由Dr.Masayuki Noguchi(Universityof Tsukuba，Ibaraki，Japan)捐献。THLE-2和PH5CH已被通过在正常肝细胞中稳定转染SV40大T抗原而永生化，并因此为代表正常肝细胞而非HCC细胞的细胞系。THLE2已被证实在无胸腺小鼠中不形成肿瘤。在37℃下在5％CO2中培养并维持所有细胞系。将Huh-7维持在带有10％胎牛血清(FBS)、100μg/mL青霉素、100单位/mL链霉素和50μg/mL的培养基DMEM/F12(贝科氏改进的依格尔氏培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium))中。将THLE-2和PH5CH维持在具有10％FBS、100μg/mL青霉素、100单位/mL链霉素的支气管上皮细胞培养基(Brochial Epithelial Growth Media)(BEGM)这一培养基中，与以下添加物形成预包装的试剂盒：补充5ng/ml人表皮生长因子和70ng/ml磷酸乙醇胺(Lonza Walkersville Inc.，Walkersville，MD)的牛脑垂体提取物(BPE)、胰岛素、氢化可的松、视黄酸、转铁蛋白、三碘甲状腺原氨酸。
取代的氨基噻唑类似物的测试。
[0027]将Huh7细胞以2.0x104个细胞/孔接种在96孔板上，使得其在本公开的化合物的存在下能够生长。将本公开的化合物预稀释，并通过自动液体处理转移至细胞板。将细胞与本公开的化合物一起孵育72小时，此后通过在37℃下添加50μg/mL3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四氮唑溴盐(MTT)孵育4小时来评估培养物生长和活力。添加增溶性缓冲液(0.01M HCl，10％SDS)，随后在37℃下孵育过夜。在570nm处测量吸光度(参考630nm)。将本公开的化合物在Huh7、THLE-2和PH5CH中经半对数步骤(half-log steps)中的8个稀释点测试，测试点为在0.5％DMSO中的50.0、16.6,5.0、1.66、0.5、0.166、0.05和0.016μM，每个浓度均在复孔(duplicate wells)中。在MTT测定中，与仅有DMSO的对照孔(n＝8)相比，使用XLfit(IDBS，Surrey，UK)的曲线拟合分析，使用超过复孔的活性信号降低的平均值确定对50％细胞产生毒性的浓度(CC50)。将每种化合物在单独的测定试验中测试2至7次。
[0028]HCC来源的细胞超过正常肝脏来源的细胞对毒性选择性对于开发特异性靶向癌症并对整个肿瘤具有低毒性的治疗来说是重要的。选择性指数(SI)是正常细胞(THLE2或PH5CH)中的CC50超过肝癌来源细胞的CC50的比例，因此该数越高，则在有效剂量下的潜在的毒性越低。
表2：用Huh-7细胞、THLE2细胞和PH5CH细胞对本公开化合物的示例性细胞活性筛选的结果。

Claims (35)

1.一种化合物，其具有式(I)：
包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中：
R1选自氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、
R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基和
Ar1选自苯基、
Ar2选自苯基、 和
以下结构 和的化合物被从所述式(I)的新颖化合物中排除。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Ar1是苯基、
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中Ar2是苯基、
6.根据权利要求1所述的化合物，其是：
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈；
及其药学上可接受的形式。
7.一种组合物，其包含有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的组合物，其还包含至少一种赋形剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员：
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈
及其药学上可接受的形式。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员：
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈
及其药学上可接受的形式。
11.一种治疗与细胞生长失调相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所述式(I)化合物以治疗所述疾病，
包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物以治疗所述疾病，其中:
R1选自氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、 和
R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基和
Ar1选自苯基、
Ar2选自苯基、 和
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二苯基噻唑-2-胺；
N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈；
3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯酚；
(3-氯-2-甲基-苯基)-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-胺；
及其药学上可接受的形式。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述至少一种化合物以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二苯基噻唑-2-胺；
N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈；
3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯酚；
(3-氯-2-甲基-苯基)-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-胺；
及其药学上可接受的形式。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是癌症。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肝细胞癌。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是原发性肝癌。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肝母细胞瘤。
19.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是乳腺癌。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是卵巢癌。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是肺癌。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是白血病。
23.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是胆管癌。
24.根据权利要求11所述的方法，其中所述与细胞生长失调相关的疾病是转移性疾病。
25.一种治疗与病毒感染肝脏有关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种所述式(I)化合物，
包括其水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物以治疗所述疾病，其中:
R1选自氢、C1-C9直链烷基、异丙基、环己基、溴、氰基、 和
R2选自氢、甲基、异丙基、叔丁基、苄基和
Ar1选自苯基、
Ar2选自苯基、 和
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二苯基噻唑-2-胺；
N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈；
3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯酚；
(3-氯-2-甲基-苯基)-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-胺；
及其药学上可接受的形式。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述至少一种化合物以还包含至少一种赋形剂的组合物的形式施用。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述至少一种化合物为至少一个选自以下的成员
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二苯基噻唑-2-胺；
N-苯基-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-苯基-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N,4-二(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-3-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-4-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(吡嗪-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；
4-(6-溴吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
4-(3,5-二甲基吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-(2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-4-基)吡啶-2-醇；
N-(嘧啶-2-基)-4-(喹啉-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-氯嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(5-溴嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
4-(吡啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
6-甲基-N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
5-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-乙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-戊基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-环己基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-壬基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-异丙基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
2-((4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)(嘧啶-2-基)氨基)乙醇；
5-溴-4-(吡啶-2-基)-N-(嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲醇；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基乙酸酯；
(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)甲基丁酸酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(4-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(6-甲基吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸乙酯；
2-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-羧酸；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酸甲酯；
2-(叔-丁基(嘧啶-2-基)氨基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲酸叔丁酯；
4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-甲基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
24-(4-(((2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)苯甲酰氨基)-1,21-二氧代-1-(4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-基)-5,8,11,14,17-五氧杂-2,20-二氮杂二十五烷-25-酸；
N-(31-氧代-35-((3aS,4S,6aR)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-3,6,9,12,15,18,21,24,27-九氧杂-30-氮杂正三十五烷基)-4-(吡啶-2-基)-2-(嘧啶-2-基氨基)噻唑-5-甲酰胺；
4-吡啶-2-基-2-(嘧啶-2-基氨基)-噻唑-5-腈；
3-(4-苯基-噻唑-2-基氨基)-苯酚；
(3-氯-2-甲基-苯基)-(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-胺；
及其药学上可接受的形式。
29.根据权利要求25所述的方法，其中所述病毒是肝炎病毒。
30.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是甲型肝炎病毒。
31.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是乙型肝炎病毒。
32.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是丙型肝炎病毒。
33.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是丁型肝炎病毒。
34.根据权利要求25所述的方法，其中所述肝炎病毒是戊型肝炎病毒。
35.根据权利要求25所述的方法，其中所述病毒是感染肝脏的任何病毒。
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