CN101203506A - 杂环基氨基烷基取代的苯并咪唑 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的RSV复制的抑制剂、其盐和立体化学异构形式，其中Q是氢、任选地被杂环取代的C1－6烷基或Q是被基团－OR4和杂环两者取代的C1－6烷基；其中所述杂环是唑烷、噻唑烷、1－氧代－噻唑烷、1，1－二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1－氧代－硫代吗啉基、1，1－二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂、六氢硫杂氮杂、1－氧代－六氢硫杂氮杂、1，1－二氧代－六氢硫杂氮杂、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；所述杂环可以被1至2个取代基取代；每个Alk是C1－6烷二基；R1是Ar或任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H－咪唑并[4，5－b]吡啶基、3H－咪唑并[4，5－b]吡啶基、咪唑并[1，2－a]吡啶基或2，3－二氢－1，4－二氧杂环己二烯并[2，3－b]吡啶基；R3是羟基C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基、氰基C1－6烷基、氨基羰基－C1－6－烷基、单－或二(C1－6烷基)氨基羰基－C1－6－烷基、羧基－C1－6－烷基、C1－6烷氧基羰基－C1－6烷基；R2、R4和R5是氢或C1－6烷基；Het是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H－咪唑并[4，5－b]吡啶基、3H－咪唑并[4，5－b]吡啶基、咪唑并[1，2－a]吡啶基和2，3－二氢－1，4－二氧杂环己二烯并[2，3－b]吡啶基；Ar是任选地被取代的苯基；含有化合物(I)的药物组合物以及用于制备化合物(I)的方法。

Description

杂环基氨基烷基取代的苯并咪唑
本发明涉及1-[2-氨基-3-(取代的烷基)-3H-苯并咪唑基甲基]-3-取代的-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和对呼吸道合胞体病毒(RSV)的复制具有抑制活性的结构类似物。本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。
人RSV或呼吸道合胞体病毒是大型RNA病毒，其和牛RSV病毒都是副粘病毒科肺病毒亚科家族的成员。人RSV引起全世界各年龄人的呼吸道疾病谱。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。一半以上的婴儿在他们生命的第一年遭遇RSV，以及几乎所有婴儿在他们生命的最初两年遭遇RSV。年龄小的儿童中的感染会引起肺部损害，这种损害可持续多年并且在以后的生活中可促成慢性肺病(慢性哮鸣、哮喘)。年龄大的儿童和成人常常患上RSV感染的(严重的)普通感冒。在老年人中，易感性再次增加，并且RSV已涉及许多在老年人中导致显著死亡率的肺炎爆发。
来自给定子群的病毒感染不能在以后的冬季里防止从相同子群分离的RSV的后来的感染。因此RSV的再感染是常见的，尽管只有两种亚型(A和B)存在。
现在只有三种药物被批准用于抗RSV感染。第一种是利巴韦林，它是核苷类似物，向严重的RSV感染的住院儿童提供气雾剂处理。气雾剂给药途径、毒性(致畸性的危险)、成本和变化剧烈的效果限制了它的使用。另两种药物(RespiGam和palivizumab)是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，其目的是以预防方式使用。
为了研制安全和有效的RSV疫苗的其它尝试全都遭到失败。灭活疫苗不能防止疾病，并且事实上在一些情况下会在随后的感染中加重疾病。活减毒疫苗已经被尝试获得有限的成功。显然，需要有效、无毒的并且便于给药的抗RSV复制的药物。
作为RSV复制抑制剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶类已经被描述于WO-01/00611、WO-01/00612和WO-01/00615。本发明的化合物在化学结构和活性分布上均不同于这些现有技术的化合物。
本发明涉及RSV复制的抑制剂，其可以由通式(I)表示：
Figure S2006800219703D00021
其盐和立体化学异构形式，其中
Q是氢、任选地被杂环取代的C1-6烷基或Q是被基团-OR6和杂环取代的C1-6烷基；其中所述杂环选自唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂、六氢硫杂氮杂、1-氧代-六氢硫杂氮杂、1，1-二氧代-六氢硫杂氮杂、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中每个所述杂环可以任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基磺酰基和单-或二(C1-6烷基)氨基磺酰基的取代基取代；
每个Alk独立地表示C1-6烷二基；
R1是Ar或选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶基的杂环；其中每个所述杂环可以任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、单-和二-C1-6烷基氨基羰基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6-烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷基、C1-6烷氧羰基-C1-6烷基；
R4是氢或C1-6烷基；
R5是氢或C1-6烷基；
Ar是苯基或被1-5个，例如1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺酰基、单-和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
Het是选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶基的杂环。
本发明还涉及通式(I)的化合物或其加成盐和立体化学异构形式用于制备抑制RSV复制的药物的用途。或者本发明涉及在温血动物中抑制RSV复制的方法，所述方法包括给予有效量的通式(I)的化合物或其加成盐和立体化学异构形式。
如在上文和下文中使用，将作为基团或基团的部分(例如多卤代C1-6烷氧基)的“多卤代C1-6烷基”被定义为单-或多个卤素取代的C1-6烷基，特别是被1、2、3、4、5、6或更多卤原子取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基，其是其中所有氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如五氟乙基。在多卤代C1-4烷基的定义中多于一个卤素原子连接到烷基的情况下，卤素原子可以相同或不同。
每个Ar可以是未取代的苯基或者被1-5个取代基，如5或4个取代基，或优选至多3个取代基，或至多2个取代基，或1个取代基取代的苯基。
当在氧原子或氮原子上取代时，羟基C1-6烷基优选是其中羟基和氧原子或氮原子被至少两个碳原子分开的羟基C2-6烷基。
如在本文使用，作为基团或基团的部分的“C1-4烷基”被定义为1-4个碳原子的支链或直链的饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基，等等。在C1-6烷基中感兴趣的是C1-4烷基。
作为基团或基团的部分的术语“C2-6链烯基”被定义为具有饱和的碳-碳键和至少一个双键并且具有2-6个碳原子的直链和支链的烃基，例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。在C2-6链烯基中感兴趣的是C2-4链烯基。
作为基团或基团的部分的术语“C2-6炔基”定义为具有饱和的碳-碳键和至少一个三键并且具有2-6个碳原子的直链和支链的烃基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。在C2-6炔基中感兴趣的是C2-4炔基。
C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C1-6烷二基定义为具有1-6个碳原子的二价的直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。在C1-6烷二基中感兴趣的是C1-4烷二基。
如在此之前使用的术语(＝O)在连接到碳原子时形成羰基部分，在连接到硫原子时形成亚砜部分以及在两个所述术语连接到硫原子时形成磺酰基部分。
术语卤素一般是指氟、氯、溴和碘。
应注意到，只要是化学上稳定的，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是这个部分的任何位置。
除非另有说明，在变量定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何组成部分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
每当在下文使用时，术语“通式(I)的化合物”或“本发明的化合物”或类似术语意在包括通式(I)的化合物、它们的加成盐和立体化学异构形式。
通式(I)的一些化合物可以含有一个或多个手性中心并以立体化学异构的形式存在。在此使用的术语“立体化学异构形式”被定义为由通过相同的键顺序键合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物，通式(I)的化合物可以具有立体化学异构形式。
除非另有提及或指示，化合物的化学名称包括所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述化合物可以具有立体化学异构的形式。所述混合物可以含有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。纯的或相互混合的本发明化合物的所有立体化学异构形式均被包括在本发明范围内。
将在此提到的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本上不含相同基本分子结构的所述化合物或中间体的其它对映异构体或非对映异构体。特别地，术语“立体异构纯的”包括具有至少80％立体异构体过量(即，一种异构体的最小量为90％，而另一可能的异构体的最大量为10％)，至多100％立体异构体过量(即，一种异构体为100％，而没有其它异构体)的化合物或中间体，更特别地，具有90％至最高达100％立体异构体过量的化合物或中间体，更特别地是具有94％至最高达100％立体异构体过量的化合物或中间体，以及最特别地是具有97％至最高达100％立体异构体过量的化合物中间体。应以相似的方式理解术语“对映异构体纯的”和“非对映异构体纯的”，然而要注意上文讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过使用现有技术已知的方法得到。例如，对映异构体可通过它们的非对映体的盐与光学活性的酸或碱的选择性结晶来相互分开。光学活性的酸或碱的例子是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术来分离。所述纯的立体化学异构形式也可以由相应的纯立体化学异构形式的合适起始物衍生而来，条件是反应存在立体专一性。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物要通过立体有择性制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始物。
通式(I)的非对映异构消旋体可以通过常规方法分别得到。可以有利地使用合适的物理分离方法，例如，选择性结晶和色谱法，如柱色谱法。
对于通式(I)的一些化合物、它们的盐和溶剂化物以及用于制备它们的中间体，不能用实验方法确定绝对的立体化学构型。本领域的技术人员能够使用现有技术已知的方法(例如，X-射线衍射)来确定这些化合物的绝对构型。
本发明还意在包括在本发明化合物上存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数，而不同质量数的原子。作为一般性例子并且不作为限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
术语“通式(I)的化合物”，或任何类似术语例如“本发明的化合物”等还意在包括通式(I)的化合物可以形成的任何前药。如在此使用的术语“前药”意在包括任何药理学上可接受的衍生物，如酯、酰胺和磷酸酯，由此在体内产生的所述衍生物的生物转化产品是如在通式(I)化合物中定义的活性药物。在此引入Goodman和Gilman描述前药的参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)。前药优选具有出色的水溶性、增加的生物利用率并且在体内容易代谢成为活性抑制剂。本发明化合物的前药可以通过改变化合物中存在的官能团来制备，通过常规的操作或在体内切割变体以得到母体化合物。
优选药学上可接受的酯类前药，其在体内可水解并且由那些具有羟基或羧基基团的通式(I)化合物衍生而来。在体内可水解的酯是在人或动物体内水解后生成母体酸或醇的酯。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基，C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基、邻苯二甲酸基酯、C3-7环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧羰基氧基乙基，其可在本发明化合物中的任何羧基处形成。
含有羟基的通式(I)化合物的在体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚，以及由于所述酯的体内水解导致相关化合物断裂以得到母体的羟基。α-酰氧基烷基酯的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基在体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的例子包括从环氮原子通过亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉子基和哌嗪子基。烷酰基酯例如是任何C1-30烷酰基酯，特别是C8-30烷酰基酯，更特别是C10-24烷酰基酯，更加特别是C16-20烷酰基酯，其中烷基部分可具有一个或多个双键。烷酰基酯的例子是癸酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯。
术语“通式(I)的化合物”，或任何类似术语例如“本发明的化合物”等还意在包括所给予的药物在体内形成的任何代谢产物。根据本发明的代谢产物的一些例子包括，但不限于(a)当通式(I)化合物含有甲基时，其代谢产物为羟甲基衍生物；(b)当通式(I)化合物含有烷氧基时，其代谢产物为羟基衍生物；(c)当通式(I)化合物含有叔氨基时，其代谢产物为仲氨基衍生物；(d)当通式(I)化合物含有仲氨基时，其代谢产物为伯氨基衍生物；(e)当通式(I)化合物含有苯基部分时，其代谢产物为苯酚衍生物；和(f)当通式(I)化合物含有酰胺基时，其代谢产物为羧酸衍生物。
术语“通式(I)的化合物”，或任何类似术语例如“本发明的化合物”等还意在包括通式(I)化合物的任何N-氧化物形式，所述N-氧化物形式是其中的一个或几个氮原子被氧化成N-氧化物形式的通式(I)化合物。
术语“通式(I)的化合物”，或任何类似术语例如“本发明的化合物”等还意在包括季铵类，其是通式(I)化合物通过其碱性氮与合适的季铵化剂之间反应所能形成的季铵盐，合适的季铵化剂例如是任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，如甲基碘或苄基碘。还可以使用具有良好离去基团的其它反应物，如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。可以使用离子交换树脂引入所选择的反荷离子。
术语“通式(I)的化合物”，或任何类似术语例如“本发明的化合物”等还意在包括其金属复合物或金属螯合物，其中所述复合物或螯合物是由生理上可接受的金属离子如Ca、Zn、Mg或Fe离子衍生而来的。通式(I)化合物的这些金属复合物或螯合物衍生物可以通过通式(I)化合物与金属盐反应而得到。
由于用于治疗用途，因此通式(I)化合物的盐是反荷离子是药学上可接受的盐的那些。但是，发现非药学上可接受的酸和碱的盐也可以使用，例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中。所有的盐(药学上可接受的或非药学上可接受的盐)都被包括在本发明的范围内。
如上文提到的药学上可接受的酸和碱加成盐意在包括通式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用合适的酸处理碱形式而得到。合适的酸包括，例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
相反，通过用合适的碱处理可将所述盐形式转化成游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，还可将含有酸性质子的通式(I)化合物转化为它们无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱成的盐，例如苄星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明青霉素G盐，和与氨基酸成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
如上文使用的术语加成盐还包括通式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物是例如水合物、醇化物等。
通式(I)的一些化合物还可以以它们的互变异构形式存在。这些形式虽然没有明确地在上述通式中显示，但却被包括在本发明的范围内。
本发明的一个实施方案涉及通式(I-a)的化合物：
Figure S2006800219703D00081
本发明的另一个实施方案涉及通式(I-b)的化合物：
Figure S2006800219703D00091
在(I-a)和(I-b)中，Q、Alk、R1、R2、R3、R4、R5如在通式(I)化合物或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群的定义中所规定的。
应理解上述定义的通式(I-a)或(I-b)化合物的子群以及在本文定义的任何其它子群还包括这些化合物的任何加成盐和立体化学异构形式。
以下通过在通式(I)化合物中的各种基团的限制性定义来说明通式(I)化合物的许多子群。但是这些子群还包括那些具有以下提到的限制性定义的任何替换的子群。
通式(I)化合物的子群I是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，其中一个或两个基团Alk是亚乙基或亚甲基，更特别地是其中一个或两个基团Alk是亚甲基。
通式(I)化合物的子群II是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群，其中
(a)R1是Ar或选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基的杂环；其中每个所述杂环可以任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、单-和二-C1-6烷基氨基羰基；
(b)R1是Ar或选自喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或吡啶基的杂环；其中每个所述杂环可以任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基、单-和二-C1-6烷基氨基羰基；
(c)R1是Ar、喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或吡啶基，其中每个基团可以任选地被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代；
(d)R1是任选地被1、2或3个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基；喹啉基；任选地被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任选地被1或2个选自羟基、卤素、C1-6烷基、苄氧基和C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；任选地被至多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基；或取代的或任选地如上述(a)-(i)中定义所取代的吡啶基；或其中
(e)R1是任选地被1或2个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基团取代的苯基；
(f)R1是任选地被至多三个选自C1-6烷基的基团取代的吡嗪基。
(g)R1是被1或2个独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；
(h)R1是被1或2个独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基的基团取代的吡啶基；
(i)R1是被1或2个独立地选自羟基和C1-6烷基的基团取代的吡啶基；或
(j)R1是被羟基和C1-6烷基取代的吡啶基。
本发明的实施方案是通式(I)化合物或通式(I)化合物的任何子群，其中Alk是亚甲基以及R1如上述(a)-(j)中所定义。
通式(I)化合物的子群III是那些通式(I)化合物或在本文中说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I和II，其中R2是氢。
本发明的另一实施方案是通式(I)化合物或通式(I)化合物的任何子群，其中
(a)R3是羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基；或
(b)R3是羟基C1-6烷基。
通式(I)化合物的子群IV是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II和III，其中R4是氢。
通式(I)化合物的子群V是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III和IV，其中R5是氢。
通式(I)化合物的子群VI是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III、IV和V，其中
(a)Q是氢或任选地被杂环取代的C1-6烷基或者Q是被基团-OR6和杂环取代的C1-6烷基，其中所述杂环选自唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂、六氢硫杂氮杂、1-氧代-六氢硫杂氮杂、1，1-二氧代-六氢硫杂氮杂；其中每个所述杂环可任选地被1或2个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基羰基的取代基所取代；
(b)Q是氢或任选地被杂环取代的C1-6烷基或者Q是被基团-OR6和杂环取代的C1-6烷基，其中所述杂环选自唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基；其中每个所述杂环可任选地被1或2个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羟基的取代基所取代；
(c)Q是氢或任选地被杂环取代的C1-6烷基或者Q是被基团-OR4和杂环取代的C1-6烷基，其中所述杂环选自唑烷、噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基；其中每个所述杂环可任选地被1或2个C1-6烷基取代；
(d)Q是被吗啉基或硫代吗啉基取代的C1-6烷基。
优选地，在前面段落中的(a)-(d)中，例如唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基等的杂环是通过它们的氮原子连接到在它们上面取代的C1-6烷基的。
本发明的实施方案是那些通式(I)的化合物或属于在本文说明的通式(I)化合物的任何子群的化合物，其中Ar是苯基或被1、2、3个取代基或1、2个取代基取代的苯基，所述取代基选自那些在通式(I)化合物或其任何子群的定义中提到的基团。
通式(I)化合物的子群VII是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III、IV、V和VI，其中
(a)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、氨基羰基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基和C1-4烷氧羰基；或
(b)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、单-和二(C1-4烷基)氨基；或
(c)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基；或
(d)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基；或
(e)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或
(f)Ar是苯基或被至多3个取代基，或被至多2个取代基，或被1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素和C1-6烷基。
通式(I)化合物的子群VIII是那些通式(I)化合物，或在本文说明的通式(I)化合物的任何子群，例如上文描述的子群I、II、III、IV、V、VI和VII，其中
(a)Het是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基；
(b)Het是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基；
(c)Het是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基；
(d)Het是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基；
(e)Het是吡啶基。
通式(I)或其任何子群的化合物可以按照下面的反应流程进行制备。
Figure S2006800219703D00131
在这些流程中，Q、每个Alk、R1、R2、R3、R4、R5具有在上述对于通式(I)或其任何子群的化合物所定义的含义。W是合适的离去基团，如甲苯磺酸根、甲磺酸根或卤素，优选它是氯或溴。这些流程的反应可以在碱存在的合适的溶剂中进行，所述碱是例如碱金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；或有机碱，例如三烷基胺，如三乙胺。用于该反应的合适的溶剂是例如醚，如THF、二烷；卤代烃，如二氯甲烷、CHCl3，甲苯，极性非质子性溶剂，如DMF、DMSO、DMA等。
通式(I)化合物还可以通过从通式(VI)的醛或酮开始的还原胺化方法来制备，其中Alk’具有与基团Alk相同的含义，但是缺少一个氢原子。在还原剂(例如氢)、贵金属催化剂或氢化物(如硼氢化物，例如氰基硼氢化钠)存在下，使中间体(VI)与杂环基胺(III)反应。所述还原胺化反应优选在合适的溶剂(如醇，例如甲醇或乙醇，或醚，例如THF或二烷)中进行。
Figure S2006800219703D00141
按照现有技术已知的官能团转化反应，包括在下文描述的那些反应，通式(I)化合物可以相互转化。
氰基可以还原成氨基亚甲基，该基团可以被烷基化。羟基羰基可以被酯化成C1-4烷氧羰基或反过来可将后者水解以得到前者。
用于制备通式(I)化合物的很多中间体都是已知化合物或已知化合物的类似物，它们可以按照本领域技术人员容易使用的现有技术已知方法的变体来制备。在下文更详细地给出很多中间体的制备方法。
通式(II-a)中间体是其中在苯并咪唑部分的苯基上取代的基团Alk是亚甲基的通式(II)中间体，其可以从相应的通式(VII)的羟基亚甲基取代的苯并咪唑开始，通过使后者与合适的离去基团引入剂(如卤化剂，例如SOCl2)反应来制备，由此将羟基亚甲基转变为相应的卤代亚甲基。中间体(VII)可以从相应的酯(VIII)通过还原反应(例如与LiAlH4)获得。该反应顺序通过以下流程来说明，其中Ra代表C1-6烷基，特别是C1-4烷基，优选是甲基或乙基。其中在苯并咪唑部分的苯基上取代的Alk不是亚甲基的通式(II)中间体可以从带有C2-6烷基-COORa基团的相应中间体(VIII)类似地得到。
Figure S2006800219703D00142
中间体(IV)可以按照以下反应程序所指出的方式得到。
在第一步骤中，使二氨基苯(IX)与尿素在合适的溶剂(例如二甲苯)中环化，以得到苯并咪唑酮(X)。将后者转变为苯并咪唑衍生物(XI)，其中W是如上所述的离去基团，特别是通过使(X)与合适的卤化剂(例如POCl3)反应来进行所述转化，并将得到的中间体(XI)与胺衍生物(XII)反应，以得到中间体(XIII)。通过还原反应，然后通过引入基团W的反应，将后者转变为中间体(IV)，随后按照上面描述的相同方法将(VIII)转化成(II-a)。在最后的步骤中，将由此得到的产物与中间体(III)偶合；由此得到所需要的中间体(IV)。
通式(VI)的中间体可以从通式(XIV)的醇，通过使通式(XIV)的醇与温和氧化剂(例如与MnO2)进行氧化反应来得到。
Figure S2006800219703D00152
按照现有技术已知的用于将三价氮转变成其N-氧化物形式的方法，可将通式(I)的化合物转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过使通式(I)的起始物与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或卤素取代的过氧化苯甲酸，例如3-氯过氧化苯甲酸，过氧链烷酸，例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(例如二氯甲烷)以及这些溶剂的混合物。
通式(I)化合物的纯立体化学异构形式可以通过使用现有技术已知的方法得到。非对映异构体可以通过物理方法，例如选择性结晶和色谱技术，如逆流分配法、液相色谱法等来分离。
按照上文描述的方法制备的通式(I)化合物通常是对映异构体的外消旋混合物，可以按照现有技术已知的拆分方法将对映异构体相互分离。通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，有足够碱性或酸性的通式(I)的外消旋化合物可以转化为相应的非对映体的盐形式。随后分离所述非对映体的盐形式，例如通过选择性或分步结晶来分离，然后通过碱或酸从其中释放出对映异构体。分离通式(I)化合物的对映体形式的替代方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体化学异构形式也可以由相应纯立体化学异构形式的合适的起始物衍生而来，条件是反应存在立体专一性。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物要通过立体有择性制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始物。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其含有治疗有效量的在本文中描述的通式(I)化合物或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是在受感染的受试者或处于被感染危险的受试者中足以预防性地作用的量，以稳定或减少病毒感染，并且特别是RSV病毒感染。在更进一步的方面中，本发明涉及制备在本文中描述的药物组合物的方法，所述方法包括密切混合药学上可接受的载体和治疗有效量的在本文描述的通式(I)化合物或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物。
因此，可将本发明或其任何子群的化合物配制成用于给药目的的各种药物形式。作为合适的组合物，在此可以引用所有通常用于全身给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的作为活性成分的特定化合物(任选为加成盐形式或金属复合物)与药学上可接受的载体混合成密切的混合物，取决于希望用于给药的制剂形式，所述载体可以采用各种形式。这些药物组合物理想地呈适于给药，特别是适于口服、直肠、经皮或通过肠胃外注射给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常见的药物介质，例如在口服液体制剂，如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下，可以使用水、二醇、油、醇等；在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下可以使用固体载体，如淀粉、糖、陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们适于给药，因此片剂和胶囊表示最有利的口服剂量单位形式，而在此情况下显然要使用固体药物载体。对于肠胃外的组合物，虽然可以包括例如辅助溶解的其它成分，但所述载体通常包括无菌水，至少是大部分的无菌水。例如，可以制备可注射的溶液，其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射的悬浮液，在此情况下可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在使用前不久被转变为液态制剂的固态制剂。在适用于经皮给药的组合物中，所述载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，其任选地以较小的比例与任何性质的合适添加剂混合，其中添加剂不能在皮肤上引入显著的有害作用。
本发明的化合物还可以经过口腔吸入或吹入给药，这样的给药方式利用现有技术中用于通过这种方式给药的方法和制剂。因此，本发明的化合物通常可以以溶液、悬浮液或干粉的形式，优选溶液形式向肺部给药。为溶液、悬浮液或干粉经过口腔吸入或吹入的传递所研制的任何系统适用于本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适于通过经口腔吸入或吹入给药的药物组合物，所述组合物含有通式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选地，本发明的化合物通过吸入喷雾状或烟雾状剂量的溶液来给药。
特别有利的是将上述药物组合物配制成便于给药且剂量均匀的单位剂型。在此使用的单位剂型是指适于作为单一剂量的物理分散的单位，每个单位含有与所需要的药物载体混合的、计算出产生所需疗效的预定量的活性成分。此类单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉剂小包、薄片、可注射的溶液或悬浮液等以及其分隔开的多个剂量。
通式(I)的化合物显示出抗病毒性质。使用本发明的化合物和方法能治疗的病毒感染包括由原-和副粘病毒并且特别是由人和牛呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的感染。而且本发明的很多化合物具有抗突变的RSV菌株的活性。此外，本发明的许多化合物显示出良好的药代动力学分布以及在包括可接受的半衰期、AUC和峰值的生物利用度方面具有有吸引力的性质，并且没有不宜的现象，如不足以迅速起效和组织保留。
本发明化合物在体外抗RSV的抗病毒活性是在说明书的实验部分描述的试验中被测试的，并且还可以在病毒产率减少测定中得到证明。本发明化合物在体内抗RSV的抗病毒活性可以在使用Wyde等人描述的棉鼠的试验模型中证明(Antiviral Research(1998)，38，31-42)。
由于它们的抗病毒性质，特别是它们抗RSV的性质，将通式(I)或其任何子群的化合物、它们的加成盐和立体化学异构形式用于处理遭受病毒感染，特别是RSV感染的个体，并且用于预防这些感染。通常，本发明的化合物可以用于治疗感染上病毒，特别是感染上呼吸道合胞体病毒的恒温动物。
因此本发明或其任何子群的化合物可以用作药物。所述作为药物或治疗方法的用途包括向病毒感染的受试者或向易受病毒感染的受试者系统性给予有效对抗与病毒感染，特别是RSV感染有关的病症的剂量。
本发明还涉及本发明化合物或其任何子群在制备用于治疗或预防病毒感染，特别是RSV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗受病毒感染或处于受病毒感染危险中的温血动物的方法，所述病毒特别是RSV，所述方法包括给予抗病毒有效量的在本文描述的通式(I)化合物，或在本文描述的通式(I)化合物的任何子群的化合物。
通常，预计抗病毒的有效日剂量是0.01毫克/千克至500毫克/千克体重，更优选0.1毫克/千克至50毫克/千克体重。可以适当地将需要的剂量分成两个、三个、四个或更多个子剂量在一天中以合适的间隔给予。所述子剂量可以被配制为单位剂型，例如每单位剂型含有1-1000毫克，特别是5-200毫克的活性成分。
给予的确切剂量和频率取决于所用的具体的通式(I)化合物、要治疗的具体病症、要治疗的病症的严重程度、具体的患者的年龄、体重、性别、病症的程度和一般身体状态，以及本领域技术人员所熟知的可以对该个体采取的其它药物治疗。而且，显然所述有效日剂量可以根据治疗受试者的反应和/或根据医生对本发明化合物的评价来减少或增加。因此以上提到的有效日剂量范围只是指导原则。
此外，可将其它抗病毒药和通式(I)化合物的联合用作药物。因此，本发明还涉及含有(a)通式(I)化合物和(b)其它抗病毒化合物的产品，将其作为联合制剂在抗病毒治疗中同时、分开或顺序地使用。不同的药物可以和药学上可接受的载体混合在单个制剂中。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α混合以便治疗或防止RSV感染。
实施例
以下的实施例用于说明本发明，并不将其限制于此。在这些实施例中使用的术语“化合物e-1”、“化合物c-3”等是指表格中的相同化合物。
使用以下设备通过LC/MS确定所述化合物。
LCT：正模式的电喷射电离，扫描方式从100至900amu；Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)用于进行3分钟100％A并在5分钟内到达100％B，6分钟100％B并在3分钟内到达100％A，以及用3分钟100％A再次达到平衡的梯度洗脱。
ZQ：正和负(脉冲)模式的电喷射电离，从100至1000amu扫描；Xterra RP C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。两种流动相(流动相A：85％6.5mM乙酸铵+15％乙腈；流动相B：20％6.5mM乙酸铵+80％乙腈)用于进行3分钟100％A并在5分钟内到达100％B，6分钟100％B并在3分钟内到达100％A，以及用3分钟100％A再次达到平衡的梯度洗脱。
实施例1
流程A
将a-1(0.0072mol)和低聚甲醛(0.0058mol)在DMSO(3.5ml)和triton B(0.27ml)中的混合物在90℃搅拌4小时，然后冷却至室温并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2，然后为CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(99/1/0.1)；15μm)。收集纯的馏分并蒸发掉溶剂，得到0.3g中间体a-2(20％)。
在室温、3巴压力下，将a-2(0.0017mol)和雷尼镍(0.3g)在CH3OH(30ml)中氢化1小时，然后经硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。将滤液蒸发至干，得到0.23g中间体a-3(93％，熔点：168℃)。
实施例2
流程B
Figure S2006800219703D00201
在回流条件下，将b-1(0.166mol)和尿素(0.199mol)在二甲苯(300ml)中的混合物搅拌12小时。将反应物冷却至室温。滤出沉淀物，用二甲苯和二异丙基醚冲洗，然后干燥，得到32g中间体b-2(93％，熔点：＞260℃)。
在5℃、N2气流下，将LiAlH4(0.146mol)分批加入四氢呋喃溶液(200ml)中。然后滴加入b-2(0.073mol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液。将混合物在5℃搅拌3小时。然后加入极少量的H2O，随后加入CH2Cl2/CH3OH(90/10)溶液。将得到的混合物干燥(经MgSO4)、过滤并将溶剂蒸发至干，得到12.6g中间体b-3(95％，熔点：179℃)。
将b-3(0.069mol)和N-丙基氨基-吗啉(0.207mol)的混合物在125℃搅拌4小时，然后转入CH2Cl2/CH3OH。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。将残余物(37g)通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5；20-45μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂，得到16.5g中间体b-4(82％)。
将b-4(0.0396mol)、b-5(0.0475mol)和K2CO3(0.1188mol)在二甲基甲酰胺(110ml)中的混合物在室温下搅拌12小时。将反应物倒入冰/水中。将水层用K2CO3(粉末)饱和并用CH2Cl2/CH3OH(95/5)溶液萃取。通过硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH90/10/1；20-45μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂，得到5.4g中间体b-6(33％，熔点：192℃)和5g中间体b-7(31％，熔点：134℃)。
将b-6(0.0024mol)和MnO2(2g)在CH2Cl2(50ml)中的混合物在室温下搅拌12小时，然后经硅藻土过滤。用H2O洗涤硅藻土。将滤液的溶剂蒸发至干，得到0.9g中间体b-8(90％，熔点：206℃)。
实施例3
流程C
Figure S2006800219703D00211
将c-1(0.0003mol)、c-2(0.0004mol)和在固体载体上的BH3CN-(0.0005mol)在CH3OH(15ml)和CH3CO2H(0.15ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤，用CH3OH洗涤并蒸发至干。将残余物转入CH2Cl2和CH3OH(少量)。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将残余物(0.19g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(97/3/0.3)；3.5μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂。从2-丙酮中结晶残余物(0.114g，59％)。过滤沉淀，用二异丙基醚洗涤并干燥。得到0.1g最终化合物c-3(51％，熔点：211℃)。
实施例4
流程D
Figure S2006800219703D00221
根据对中间体b-6和b-7所描述的步骤来合成中间体d-3(24％，熔点：254℃)和d-4(17％，熔点：242℃)。
根据对中间体b-8所描述的步骤来合成中间体d-5(80％，熔点：208℃)。
实施例5
流程E
Figure S2006800219703D00231
将d-5(0.0002mol)、a-3(0.0003mol)和在固体载体上的BH3CN-(0.0003mol)在CH3OH(15ml)和CH3CO2H(0.15ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤，用CH3OH洗涤并蒸发至干。将残余物转入CH2Cl2和CH3OH(少量)。用10％K2CO3水溶液洗涤有机层，干燥(经MgSO4)，过滤并蒸发掉溶剂。将残余物(0.14g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.4)；3.5μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂。从2-丙酮中结晶残余物(0.08g，62％)。过滤沉淀，用二异丙基醚洗涤并干燥。得到0.07g最终化合物e-1(54％，熔点：233℃)。
实施例6
流程F
将f-1(0.0094mol)和低聚甲醛(0.0075mol)在DMSO(4.5ml)和triton B(0.35ml)中的混合物在90℃搅拌4小时，然后通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2；15μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂，得到0.15g中间体f-2(10％)。
在室温、3巴压力下，将f-2(0.0008mol)和雷尼镍(0.2g)在CH3OH(30ml)中氢化1小时，然后经硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。得到0.1g中间体f-3(82％)。
实施例7
流程G
Figure S2006800219703D00241
将g-1(0.0003mol)、g-2(0.0003mol)和在固体载体上的BH3CN-(0.0004mol)在CH3OH(20ml)和CH3CO2H(0.15ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤，用CH3OH洗涤并蒸发至干。将残余物转入CH2Cl2和CH3OH(少量)。将有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。将残余物(0.22g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.4)；3.5μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂。将残余物(0.05g，31％)从2-丙酮中结晶。过滤沉淀并干燥。得到0.043g最终化合物g-3(27％，熔点：207℃)。
实施例8
流程H
Figure S2006800219703D00251
将h-1(0.0003mol)、h-2(0.0003mol)和在固体载体上的BH3CN-(0.0004mol)在CH3OH(20ml)和CH3CO2H(0.15ml)中的混合物在室温下搅拌48小时，然后过滤，用CH3OH洗涤并蒸发至干。将残余物转入CH2Cl2和CH3OH(少量)。有机层用10％K2CO3水溶液洗涤，干燥(经MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发至干。残余物(0.16g)用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5；3.5μm)。收集纯的馏分和蒸发掉溶剂。得到0.081g(52％)。将该馏分从丙酮/二异丙基醚中结晶。滤出沉淀并干燥。得到0.049g最终化合物h-3(32％，熔点：142℃)。
实施例9
流程I
Figure S2006800219703D00252
根据对中间体a-2所描述的步骤来合成中间体i-2(40％)。
根据对中间体a-3所描述的步骤来合成中间体i-3(57％，熔点：152℃)。
实施例10
流程J
Figure S2006800219703D00261
根据对中间体c-3所描述的步骤来合成最终化合物j-3(36％，熔点：212℃)。
实施例11
流程K
Figure S2006800219703D00262
根据对中间体e-3所描述的步骤来合成最终化合物k-3(30％，熔点：254℃)。
根据上述任何一个实施例来制备下面表格中所列的化合物。
Figure S2006800219703D00271
上面表格中的虚线表示键，所述基团通过该键连接到分子的其余部分。
Figure S2006800219703D00274
上面表格中的虚线表示键，所述基团通过该键连接到分子的其余部分。
实施例12：抗呼吸道合胞病毒活性的体外筛选
由剂量-反应曲线计算通过测试化合物和它们的细胞毒性(CC50)得到的防止由病毒引起的细胞病理学的百分比(抗病毒活性或EC50)。将抗病毒作用的选择性由选择性指数(SI)来表示，选择性指数是通过CC50(用于50％细胞的细胞毒素剂量)除以EC50(用于50％细胞的抗病毒活性)而计算得到的。
将自动的基于四唑的比色分析法用于测定试验化合物的EC50和CC50。将平底的96孔塑料微量滴定盘充满180μl补充有5％FCS(对于FLU为0％)和20mM Hepes缓冲液的Eagle’s基础培养基。随后，将化合物的储备液(7.8×最后试验浓度)以45μl的用量加入一系列一式三份的孔中，以便能同时评价它们对病毒-和模拟-感染的细胞的作用。使用自动控制系统在所述微量滴定盘中直接制备五个五倍量的稀释物。每个试验包括未经治疗的病毒对照物和HeLa细胞对照物。将大约100TCID50的呼吸道合胞体病毒以50μl的用量加入到三排中的两排中。将相同用量的培养基加入到第三排，以在与用于测定抗病毒活性的浓度相同的浓度下测定化合物的细胞毒性。培养两个小时后，以50μl的用量向所有孔加入HeLa细胞的悬浮液(4×105细胞/ml)。在5％CO2的气氛下在37℃培养所述培养物。感染七天后，用分光光度法检测细胞毒性和抗病毒活性。向微量滴定盘的每个孔中加入25μl MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)溶液。将所述盘在37℃再培养2小时，之后从每个杯子中除去培养基。通过加入100μl 2-丙醇来实现甲
Figure S2006800219703D00281
晶体的溶解。在所述盘在平板振荡器上放置10分钟后，达到甲
Figure S2006800219703D00282
晶体的完全溶解。最后，在八通路计算机控制的光度计(Multiskan MCC，FlowLaboratories)中在两个波长(540和690nm)下读取吸光度。将在690nm测量的吸光度自动地减去在540nm测量的吸光度，以消除非特异性吸收的影响。本试验的结果列在上面的表格中。

Claims (13)

1.具有以下通式的化合物、其盐或立体化学异构形式
Figure S2006800219703C00011
其中
Q是氢、任选地被杂环取代的C1-6烷基或Q是被基团-OR6和杂环两者取代的C1-6烷基；其中所述杂环选自唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、六氢氧杂氮杂、六氢硫杂氮杂、1-氧代-六氢硫杂氮杂、1，1-二氧代-六氢硫杂氮杂、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中每个所述杂环可以任选地被一个或两个选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基基羰基氨基、氨基磺酰基和单-或二(C1-6烷基)氨基磺酰基的取代基取代；
每个Alk独立地表示C1-6烷二基；
R1是Ar或选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶基的杂环；其中每个所述杂环可以任选地被1、2或3个取代基所取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、单-和二-C1-6烷基氨基羰基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3是羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基羰基-C1-6-烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基；
R4是氢或C1-6烷基；
R5是氢或C1-6烷基；
Ar是苯基或被1-5个，例如1、2、3或4个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、单-或二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺酰基、单-和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；
Het是选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]-吡啶基和2，3-二氢-1，4-二氧杂环己二烯并[2，3-b]吡啶基的杂环。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有通式(I-a)：
Figure S2006800219703C00021
其中Q、R1、每个Alk、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1-2的化合物，其中R1是被1或2个独立地选自羟基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、Ar1C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的取代基所取代的吡啶基。
4.根据权利要求1-3中任意一项的化合物，其中每个Alk是亚甲基。
5.根据权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R2是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、氰基-C1-6烷基。
6.根据权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3是羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或氰基C1-6烷基；或
7.根据权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R5是氢。
9.根据权利要求1-8中任意一项的化合物，其中Het是吡啶基。
10.根据权利要求1-9中任意一项的化合物，其中Q是被吗啉基或硫代吗啉基取代的C1-6烷基。
11.用作药物的如权利要求1-10中任意一项所定义的化合物。
12.药物组合物，其含有载体和作为活性成分的如权利要求1-10中任意一项所定义的化合物。
13.用于制备如权利要求1-10中任意一项所定义的化合物的方法，
其中
(a)使苯并咪唑衍生物(II)与杂环胺(III)反应或苯并咪唑衍生物(IV)与中间体(V)反应：
Figure S2006800219703C00031
其中Q、每个Alk、R1、R2、R3、R4、R5具有在权利要求书中所定义的含义，W是合适的离去基团；
(b)使通式(VI)的醛或酮与杂环基胺(III)进行还原胺化反应，其中Alk’具有与基团Alk相同的含义，但是除了缺少一个氢原子：
(c)通过用酸或碱处理来制备盐形式的通式(I)化合物，或反过来通过用碱或酸处理来将盐形式的通式(I)化合物转化为游离形式。
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