BRPI0611744A2 - benzimidazóis heterciclilaminoalquila substituìda - Google Patents
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Abstract
BENZIMIDAZóIS HETEROCICLILAMINOALQUILA SUBSTITUìDA. A presente invenção refere-se a inibidores de benzimidazóis heterociclilaminoalquila de reprodução de RSV de fórmula (I). Os sais e formas estereoquimicamente isoméricas destes, no qual Q é hidrogênio, C~ 1-6~aIquiIa opcionalmente substituida com um heterociclo, ou Q é C~ 1-6~aIquiIa substituído com ambos um radical-OR^ 4^ e um heterociclo; no qual referido heterociclo é oxazolidina, tiazolidina, 1 -oxo-tiazolidina, 1,1 -dioxotiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila, 1 -oxo-tiomorfolinila, 1,1 -dioxotiomorfolinila, hexahidrooxazepina, hexahidrotiazepina, 1 -oxo-hexahidrotiazepina, 1,1 -dioxohexahidrotiazepina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina; cujo heterociclo pode ser substituído com 1-2 substituintes; cada Alk é C~ 1-6~ alcanodiila; R^ 1^ é Ar ou opcionalmente piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1 H- imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinila, imidazo[1 ,2-a]piridinila ou 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridila substituidos; R^ 3^ é hidroxiC~ 1-6~alquila, C~ 1-6~alcoxiC~ 1-6~alquiIa, cianoC~ 1-6~alquila, aminocarbonilC~ 1-6~alquila, mono- ou di(C~ 1-6~alquil)aminocarbonilC~ 1-6~alquila, carboxiC~ 1-6~alquila, C~ 1-6~alcóxi- carbonilC~ 1-6~alquila; R^ 2^, R^ 4^ e R^ 5^ são hidrogênio ou C~ 1-6~aIquila; Het é piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila, im idazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1 H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinila, imidazo[1 ,2-a]piridinila e 2,3-dihidro-1 ,4-dioxino[2,3-b]piridila; Ar é opcionalmente fenila substituído; composições farmacêuticas contendo os compostos (1), e processos para preparação de compostos (1).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BENZIMIDAZÓIS HETEROCICLILAMINOALQUILA SUBSTITUÍDA".
A presente invenção refere-se a 1-[2-amino-3(alquil substituído)-3H-benzimidazolilmetil]-3-substituído-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-onas eanálogos estruturais tendo atividade inibitória na reprodução do vírus sincitialrespiratório (RSV). Ela também se refere a composições compreendendoestes compostos como ingrediente ativo, bem como a processos para prepa-ração destes compostos e composições.
O RSV humano ou Vírus Sincitial Respiratório é um vírus deRNA grande, membro da família de Paramyxoviridae, subfamília pneumovi-rinae, junto com vírus de RSV bovino. O RSV humano é responsável por umespectro de enfermidades do trato respiratório em pessoas de todas as ida-des através de todo o mundo. Ele é a maior causa de doença do trato respi-ratório inferior durante a infância. Cerca de metade de todas as crianças temcontato com o RSV em seu primeiro ano de vida, e quase todas dentro deseus primeiros dois anos. A infecção na criança jovem pode causar dano aopulmão que persiste por anos, e pode contribuir para doença crônica dopulmão na vida adulta (respiração ofegante crônica, asma). As crianças maisvelhas e adultos freqüentemente sofrem de um (mau) comum no frio sobinfecção de RSV. Na idade avançada, a suscetibilidade novamente aumenta,e o RSV tem sido implicado em um número de deflagrações de pneumoniano idoso resultando em mortalidade significante.
A infecção com um vírus de um dado subgrupo não protege con-tra uma infecção subseqüente com um RSV isolado a partir do mesmo sub-grupo na estação de inverno que se segue. A re-infecção com RSV é, dessemodo, comum, apesar da existência de somente dois subtipos, AeB.
Hoje apenas três fármacos foram aprovados para uso contrainfecção de RSV. Um primeiro fármaco é ribavirin, um análogo de nucleosi-de, que proporciona um tratamento aerosol para infecção de RSV séria emcrianças hospitalizadas. A rota de aerosol de administração, a toxicidade(risco de teratogenecidade), o custo, e a eficiência altamente variável, limi-tam seu uso. Os outros dois fármacos, RespiGam® e palivizumab, imunoestimulantes de anticorpo policlonal e monoclonal, são pretendidas para seremusadas em um modo preventivo.
Outras tentativas de se desenvolver uma vacina de RSV segurae eficaz têm todas falhado. As vacinas inativadas falham em proteger contradoença, e, de fato, em alguns casos, a doença aumenta durante infecçãosubseqüente. As vacinas de vida atenuada têm sido tentadas com sucessolimitado. Existe claramente uma necessidade de um fármaco eficaz não-tóxico e fácil de administrar contra reprodução de RSV.
Grupos de benzimidazóis e imidazopiridinas foram descritos emWO-01/000611, WO-01/00612 e WO-01/00615 como inibidores de reprodu-ção de RSV. Os compostos da presente invenção diferem destes compostosda técnica anterior, ambos em termos de estrutura química e perfil de ativi-dade.
A presente invenção refere-se a inibidores de reprodução deRSV, que podem ser representados pela fórmula (I)
- os sais, e formas estereoquimicamente isoméricas destes, no qual
Q é hidrogênio, Ci-6alquila opcionalmente substituída com umheterociclo, ou Q é Ci-6alquila substituída com ambos um radical-OR6 e umheterociclo; no qual referido heterociclo é selecionado a partir do grupo con-sistindo em oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina,morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, hexai-drooxazepina, hexaidrotiazepina, 1-oxo-hexaidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexaidrotiazepina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina; no qualcada um de referido heterociclo pode ser opcionalmente substituído com umou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-ealquil, hidroxiCi-ealquila, aminocarbonilCi-6alquila, hidróxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonil, aminocarbonila, mono- ou di (Ci-ealquil) aminocarbonila,C1-6alquilcarbonilamino, aminossulfonila e mono- ou di (Ci-ealquil) aminossul-fonila;
cada Alk independentemente representa Ci.6alcanodiila;
R1 é Ar ou um heterociclo selecionado a partir de piridila, pirazi-nila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazo-lila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, qui-nolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxa-zolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo [4,5-b] piridinila,3H-imidazo [4,5-b]-piridinila, imidazo [1,2-a] piridinila e 2,3-dihidro-1,4-dioxino [2,3-b] piridila; no qual cada um de referido heterociclo pode opcio-nalmente ser substituído opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes cadaindependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, hi-dróxi, amino, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, hidroxiCi-6alquilóxi,(C1-6alquilóxi)Ci-6alquilóxi, Ci-6alquiltio, Ci-6alquiloxiCi.6alquila, IiidroxiC1.6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, mono- ou di(Ci-6alquila)aminoCi-6alquila, polihaloCi-6alquila, Ci.6alquilcarbonilamino, C1^alquiloxicarbonila,aminocarbonila, mono- e di-Ci-6alquilaminocarbonila;
R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
R3 é hidroxiCi-6alquila, Ci.6alcoxiCi.6alquila, cianoCi-6alquila, a-minocarbonilCi-6alquila, mono- ou di(Ci.6alquila)aminocarbonilCi-6alquila,carboxiCi-6alquila, Ci-6alcóxi-carbonilCi-6alquila;
R4 é hidrogênio ou Ci-6alquila;
R5 é hidrogênio ou C-|.6alquila;
Ar é fenila ou fenila substituída com 1 a 5, tal como 1, 2, 3 ou 4,substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(Ci.6alquil)amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamina, ciano, C1.6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fenila, hidroxiCi-6alquila, polihaloCi-6alquila, aminoCi-6alquila, mono- ou di(Ci.6alquil)-aminoCi-6alquila, C1.6alquilóxi, polihaloCi-6alquilóxi, fenóxi, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila, hidroxicarbonila, Ci-6alcoxicarbonial, C1.6alquilcarbonila, aminossulfonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminossulfonila;Het é um heterociclo selecionado a partir do grupo consistindoem piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tieni-la, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila,oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimi-dazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e2,3-diidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila.
A invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmu-la (I)1 ou um sal de adição e forma estereoquimicamente isomérica deste,para a manufatura de um medicamento para inibição de reprodução de RSV.Ou a invenção se refere a um método de inibição de reprodução de RSV emum animal de sangue quente, referido método compreendendo a administra-ção de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal deadição e forma estereoquimicamente isomérica deste.
Conforme usado no precedente e daqui por diante, 'polihaloCi-6alquila', como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo, polihaloCi-6alquilóxi, é definido como mono- ou polihalo C-i-6alquila substituída, em par-ticular, Ci-6alquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis oumais halo átomos, tais como metila ou etila com um ou mais átomos de flúor,por exemplo, difluormetila, trifluormetila, trifluoretila. Preferida é trifluormetila.Também incluídos são grupos perflúor Ci-6alquila, que são grupos Ci^alquilanos quais todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos deflúor, por exemplo, pentafluoretila. No caso, mais do que um halogênio é fi-xado a um grupo alquila dentro da definição de polihalo-Ci-4alquila, os áto-mos de halogênio podendo ser os mesmos ou diferentes.
Cada Ar pode ser fenila não-substituída ou fenila substituídocom 1 a 5 substituintes, tais como 5 ou 4 substituintes ou, que é preferido,até 3 substituintes, ou até dois substituintes, ou com um substituinte.
Um grupo hidroxiC-i-6alquila quando substituído em um átomo deoxigênio ou um átomo de nitrogênio, preferivelmente é um grupo hidroxiC2-6alquila, no qual o grupo hidróxi e o oxigênio ou nitrogênio são separadospor pelo menos dois átomos de carbono.Conforme aqui usado, 'Ci.4alquila\ como um grupo ou parte deum grupo, define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia reta ouramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metila, 1-propila; "Ci-6alquila"envolve radicais Ci-4alquila e os homólogos destes mais altos tendo 5 ou 6átomos de carbono, tais como, por exemplo, 1 -pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1 -hexila, 2-hexila, 2-metil-1-butila, 2-metil-1-pentila, 2-etil-1 -butila, 3-metil-2-pentila, e similares. De interesse entre Ci-6alquila é Ci-4alquila.
O termo "C2-Balquenila" como um grupo ou parte de um grupo,define radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo liga-ções de carbono-carbono saturadas, e pelo menos uma ligação dupla, etendo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou vini-la), 1-propenila, 2-propenila, (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila,2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. De interesse contra C2-6alquenila é Ci-4alquenila.
O termo "C2.6alquinila" como um grupo ou parte de um grupo,define radicais de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo liga-ções de carbono-carbono saturadas, e pelo menos uma ligação tripla, e ten-do de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila,2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila,3-hexinila, e similares. De interesse contra C2.6alquinila é C-|.4alquinila.C3-7Cidoalquila é genérica para ciclopropila, ciclobutila, ciclopen-tila, ciclohexila e cicloheptila.
C1-6alcanodiila define radicais bivalentes de hidrocarboneto decadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, porexemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanoddila, 1,6-hexanodiila e similares.De interesse contra Ci-6alcanodiila é Ci-4alcanodiila.
Conforme aqui usado antes, o termo (=0) forma uma porçãocarbonila quando fixada a um átomo de carbono, uma porção de sulfóxidoquando fixada a um átomo de enxofre, e uma porção de sulfonila quandodois de referidos termos são fixados a um átomo de enxofre.
O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.
Deve ser notado que as posições dos radicais em qualquer por-ção molecular usada nas definições podem estar em qualquer lugar de talporção, considerando-se que seja quimicamente estável.
Os radicais usados nas definições das variáveis incluem todosos isômeros possíveis, a menos que de outro modo indicado. Por exemplo,piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e3-pentila.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual-quer constituinte, cada definição é independente.
Sempre que usado daqui por diante, o termo "compostos defórmula (I)" ou "os presentes compostos" ou termo similar, é significativo in-cluir os compostos de fórmula (I), seus sais de adição, e formas estereoqui-micamente isoméricas.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem conter um ou maiscentros de quiralidade, e existem como formas estereoquimicamente isomé-ricas. O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", conforme aqui u-sado, define todos os compostos possíveis produzidos dos mesmos átomosligados pela mesma seqüência de ligações, mas tendo estruturas tri-dimensionais diferentes que não são intercambeáveis, que os compostos defórmula (I) podem possuir.
A menos que de outro modo mencionado ou indicado, a desig-nação química de um composto envolve a mistura de todas as formas este-reoquimicamente isoméricas possíveis, que referido composto possa possu-ir. Referida mistura pode conter todos os diastereoisômeros e/ou enatiôme-ros da estrutura molecular básica de referido composto. Todas as formasestereoquimicamente isoméricas da presente invenção, ambas na formapura ou misturada uma com a outra, são pretendidas para serem envolvidasdentro do escopo da presente invenção.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios, conforme aqui mencionado, são definidas como isômeros substancial-mente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mes-ma estrutura molecular básica de referidos compostos ou intermediários. Emparticular, o termo 'estereoisomericamente puro' se refere a compostos ouintermediários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (istoé, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outros isômerospossíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de umisômero e nenhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediá-rios tendo um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais emparticular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100%, e, mais emparticular, tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termosenantiomericamente puro' e 'diastereomericamente puro' devem ser com-preendidos em um modo similar, mas então tendo relação ao excesso enan-tiomérico, respectivamente, o excesso diastereomérico da mistura em ques-tão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos datécnica conhecida. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados um dooutro por cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos oubases oticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico, dibenzoil-ácido tartárico^ ácido ditoluiltartárico e ácido canfossulfônico. Alternativamen-te, os enantiômeros podem ser separados por técnicas de cromatografia u-sando fases estacionárias quirais. Referidas formas estereoquimicamenteisoméricas puras podem também serem derivadas a partir das formas este-reoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados,provido que a reação ocorre estereoespecificamente. Preferivelmente, se umisômero específico é desejado, referido composto será sintetizado por méto-dos estereoespecíficos de preparação. Estes métodos empregarão vantajo-samente materiais de partida enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obtidosseparadamente por métodos convencionais. Métodos de separação físicaapropriados que podem ser vantajosamente empregados são, por exemplo,cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia de coluna.Para alguns dos compostos de fórmula (I), seus sais e solvatos,e os intermediários usados na preparação destes, a configuração estereo-química absoluta não foi experimentalmente determinada. Um técnico noassunto é capaz de determinar a configuração absoluta de tais compostosusando métodos conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, difração deraios X.
A presente invenção é também pretendida para incluir todos osisótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos in-cluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, mas números demassa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótoposde hidrogênio incluem trítio e deutério. Os isótopos de carbono incluem C-13eC-14.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção" e similares, é significativo para tam-bém compreender quaisquer pró-fármacos que os compostos de fórmula (I)podem formar. O termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, é significativopara compreender quaisquer derivados farmacologicamente aceitáveis, taiscomo ésteres, amidas e fosfatos, tais como o produto de biotransformação invivo resultante do derivado é o fármaco ativo conforme definido nos compos-tos de fórmula (I). A referência por Goodman and Gilman (The Pharmacolo-gical Basis of Therapeutics, 8- ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransfor-mation of Drus", p-13-15) descrevendo pró-fármacos geralmente é, dessemodo, incorporada. Os pró-fármacos preferivelmente têm excelente solubili-dade aquosa, biodisponibilidade aumentada, e são prontamente metaboliza-dos nos inibidores ativos in vivo. Os pró-fármacos de um composto da pre-sente invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcio-nais no composto de tal modo que as modificações são clivadas, ou por ma-nipulação de rotina, ou in vivo ao composto original.
Preferidos são pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-veis que são hidrolisáveis in vivo e são derivadas daqueles compostos defórmula (I) tendo um grupo hidróxi e um grupo carbóxi. Um éster hidrolisávelin vivo é um éster que é hidrolisado no corpo do ser humano ou do animalpara produzir o ácido ou álcool original. Esteres farmaceuticamente aceitá-veis adequados para carbóxi incluem Ci-6alcoximetil ésteres, por exemplo,metóxi-metil, Ci-6alcanoiloximetil ésteres, por exemplo, pivaloiloximetil, ftalidilésteres, C3-7CicloalcoxicarboniloxiCi.6alquil ésteres, por exemplo, 1-ciclohexilcarbonil-oxietil; 1,3-dioxolen-2-onilmetil ésteres, por exemplo, 5-metil-I.S-dioxolen^-onil-metil; e Ci-6alcoxicarboniloxietil ésteres, por exem-plo, 1-metoxicarbonil-oxietil que pode ser formado em qualquer grupo carbó-xi nos compostos desta invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (I) con-tendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos, tais como ésteres de fos-fato e a-aciloxialquil ésteres, e compostos relacionados que, como um resul-tado da hidrólise in vivo do éster, quebra para dar o grupo hidróxi original.Exemplos de a-aciloxialquil ésteres incluem acetóxi-metóxi e 2,2,-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que for-ma grupos para hidróxi inclui alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoílasubstituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para dar alquil carbonato ésteres),dialquilcarbamoila e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoila (para dar car-bamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes nabenzoíla incluem morfolino e piperazino ligado a partir de um átomo de nitro-gênio de anel, via um grupo metileno para a posição 3- ou 4 do anel benzoí-la. Alcanoil ésteres, por exemplo, são qualquer Ci-3oalconoil ésteres, em par-ticular, C8-3oalconoil ésteres, mais em particular, Cio-24alconoil ésteres, adi-cionalmente em particular Ci6-2oalcanoil ésteres, no qual a parte de alquilapode ter uma ou mais ligações duplas. Exemplos de alcanoil ésteres sãodecanoato, palmitato e estearato.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção", e similares, é significativo paratambém compreender quaisquer metabólitos que são formados in vivo apósadministração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com ainvenção incluem, mas não estão limitados a, (a) onde o composto de fórmu-la (I) contém um grupo metila, um derivado de hidroximetila deste; (b) onde ocomposto de fórmula (I) contém um grupo alcóxi, um derivado de hidróxideste; (c) onde o composto de fórmula (I) contém grupo amina terciária, umderivado de amina secundária deste; (d) onde o composto de fórmula (I)contém um grupo amina secundária, um derivado primário deste; (e) onde ocomposto de fórmula (I) contém uma porção fenila, um derivado de fenoldeste; e (f) onde o composto de fórmula (I) contém um grupo amida, um de-rivado de ácido carboxílico deste.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção", e similares, é significativo paratambém compreender quaisquer formas de N-óxido dos compostos de fór-mula (I), que são compostos de fórmula (I) no qual um ou vários átomos denitrogênio são oxidados para a forma de N-óx ido.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção", e similares, é significativo paratambém compreender aminas quaternárias que são os sais de amônia qua-ternária que os compostos de fórmula (I) são capazes de formarem pela rea-ção entre um nitrogênio básico de um composto de fórmula (I) e um agentede quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um alquil haleto opcio-nalmente substituído, aril haleto ou arilalquil haleto, por exemplo, metil iodetoou benzil iodeto. Outros reagentes com bons grupos de partida podem tam-bém ser usados, tais como alquil trifluormetanossulfonatos, alquil metanos-sulfonatos, e alquil p-toluenossulfonatos. Uma amina quaternária tem umnitrogênio carregado positivo. íons contadores farmaceuticamente aceitáveisincluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O íon contador de esco-lha pode ser introduzido usando-se resinas de troca de íon.
O termo "compostos de fórmula (I)", ou quaisquer termos simila-res, tais como "compostos da invenção", e similares, é significativo paratambém compreender complexos de metal ou quelatos de metal destes, noqual o complexo ou quelato é derivado de íons metálicos fisiologicamenteaceitáveis, tais como íons Ca, Zn, Mg ou Fe. Tais derivados de complexo ouquelato de metal dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos pela rea-ção de um composto de fórmula (I) com um sal de metal.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles no qual o íon contador é farmaceuticamente aceitável. Contudo, saisde ácidos e bases que são não-farmaceuticamente aceitáveis podem tam-bém encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um com-posto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, se farmaceuticamenteaceitáveis ou não, são incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácido e base farmaceuticamente aceitá-veis, conforme mencionados aqui acima, são significativos para compreen-derem as formas de sal de adição de ácido ou base não-tóxicos que oscompostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição farma-ceuticamente aceitáveis podem convenientemente ser obtidos pelo trata-mento da forma de base com tal ácido apropriado. Os ácidos apropriadoscompreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácidos halogení-drico, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico,fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo,ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é,etanodióico), malônico, succínico (isto é, ácido butano-dióico), maléico, fu-márico (isto é, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico,etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico,p-aminossalicílico, pamóico, e ácidos similares.
Inversamente referidas formas de sal podem ser convertidas pe-lo tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido podemtambém ser convertidos em suas formas de sal de adição de metal não-tóxico e de amina pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apro-priadas. As formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo,os sais de amônia, os sais de metal alcalino e alcalino-terroso, por exemplo,sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com basesorgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hidraba-mina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, Iisina e si-milares.
O termo sal de adição conforme usado aqui acima tambémcompreende os solvatos que os compostos de fórmula (I), bem como os saisdestes, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos,alcoolatos e similares.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem também existir emsua forma tautomérica. Tais formas, embora não explicitamente identificadasna fórmula acima, são pretendidas para serem incluídas dentro do escopoda presente invenção.
Uma concretização da presente invenção se refere a compostosde fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Outra concretização da presente invenção se refere a compos-tos de fórmula (l-b):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em (l-a) e (l-b), Q, Alkl-R1l R2, R3, R41 R5 são conforme especifi-cados nas definições dos compostos de fórmula (I), ou de qualquer dos sub-grupos de compostos de fórmula (I) aqui especificados.
É para ser compreendido que os subgrupos acima definidos decompostos de fórmulas (l-a) ou (l-b), bem como quaisquer outros subgruposaqui definidos, são significativos para também compreenderem quaisquersais de adição e formas esteroquimicamente isoméricas de tais compostos.
Um número de subgrupos de compostos de fórmula (I) é especi-ficado daqui por diante pelas definições restritas dos vários radicais noscompostos de fórmula (I). Estes subgrupos, contudo, são também significati-vos para compreenderem aqueles com qualquer permutação das definiçõesrestritas mencionadas daqui por diante.
Os subgrupos I dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) a-qui especificado, no qual um ou ambos dos radicais Alk é etileno ou metile-no, mais em particular no qual um ou ambos dos radicais Alk é metileno.
Os subgrupos Il dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) a-qui especificados, tais como os subgrupos I acima mencionados, no qual
(a) R1 é Ar ou um heterociclo selecionado a partir de piridila, pi-razinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila, tiazolila, oxazolila,imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, quinolinila, benzofuranila, ben-zimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila, no qual cada um de referido hete-rociclo pode opcionalmente ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes cadaindependentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, hi-dróxi, amino, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-6alquilóxi, C1^alquiIoxiCi-6alquila, hidroxiCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi-6alquila, polihaloCi-6alquila, C1-6alquiloxicarbonila, aminocar-bonila, mono- e di-Ci-6alquilaminocarbonila;
(b) R1 é Ar, ou um heterociclo selecionado a partir de quinolinila,benzimidazolila, pirazinila ou piridila; no qual cada um de referido heterociclopode opcionalmente ser substituído opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituin-tes cada independentemente selecionado a partir do grupo consistindo emhalo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, Ci-6alquila, Ci-ealquilóxi, Ci-6alquiloxiCi-6alquila, hidroxiCi-6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)amino, mono-ou di(Ci-6alquil)aminoC-i-6alquila, polihaloCi-6alquila, C1^alquiloxicarbonila,aminocarbonila, mono- e di-Ci-6alquilaminocarbonila;
(c) R1 é Ar, quinolinila, benzimidazolila, pirazinila ou piridila; noqual cada um destes radicais pode ser substituído com um, dois ou três radi-cais selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidróxi, C^alquila,C1-6alquilóxi;
(d) R1 é fenila opcionalmente substituído com um, dois ou trêsradicais selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidróxi, C1-6alquila, Ci-ealquilóxi; quinolinila; benzimidazolila opcionalmente substituídocom C1-Balquila; piridila opcionalmente substituída com um ou dois radicaisselecionados a partir de hidróxi, halo, Ci-6alquila, benzilóxi e Ci-6alquilóxi,pirazinila opcionalmente substituída com até três radicais selecionados deCi-6alquila; ou piridila substituída ou opcionalmente substituída conformeespecificado acima em (a)-(i); ou no qual
(e) R1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois radi-cais selecionados a partir do grupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-6alquila,C1-6alquilóxi;
(f) R1 é pirazinila opcionalmente substituído com até três radicaisselecionados a partir de C^ealquila;
(g) R1 é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados a partir dos grupos consistindo em hidróxi, Ci-6alquila,halo, Ci-6alquilóxi, Ar1alquilóxi e (Ci-ealquilóxi)Ci-6alquilóxi;
(h) R1 é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi, Ci-6alquil,halo e Ci-6alquilóxi;
(i) R1 é piridila substituída com 1 ou 2 substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo consistindo em hidróxi e Ci-6alquila;ou
(j) R1 é piridila substituída com hidróxi e Ci-6alquila.
Concretizações da invenção são compostos de fórmula (I), ouqualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), no qual Alk é metileno,e R1 é conforme especificado acima em (a) - (j).
Os subgrupos Ill dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, tal como subgrupos I e Il acima mencionados, onde R2 éhidrogênio.
Concretizações adicionais da invenção são compostos de fórmu-la (I), ou qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I)1 no qual
(a) R3 é hidroxiCi-6alquila, Ci-6alcoxiCi-6alquila, ou cianoCi.6alquila; ou
(b) R3 é hidroxiCt-ealquila.
Os subgrupos IV dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, tal como os subgrupos I, II, e Ill acima mencionados, ondeR4 é hidrogênio.
Os subgrupos V dos compostos de fórmula (I) são aqueles com-postos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I) a -qui especificado, tal como subgrupos I, II, Ill e IV acima mencionados, ondeR5 é hidrogênio.
Os subgrupos Vl dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, tal como subgrupos I, II, III, IV e V acima mencionados, noqual
(a) Q é hidrogênio ou Ci-6alquila opcionalmente substituída comum heterociclo ou Q é Ci.6alquila substituído com ambos um radical-OR6 eum heterociclo; no qual referido heterociclo é selecionado a partir do grupoconsistindo em oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina,morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, hexahi-drooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina; no qual cada um de referido heterociclo pode ser opcio-nalmente substituído com ou dois substituintes selecionados a partir do gru-po consistindo em Ci-6alquila, hidroxiCi-6alquila, hidróxi, carboxila, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila;
(b) Q é hidrogênio ou Ci-6alquila opcionalmente substituída comum heterociclo ou Q é Ci.6alquila substituída com ambos um radical-OR6 eum heterociclo; no qual referido heterociclo é selecionado a partir do grupoconsistindo em oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina,morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila; no qualcada um de referido heterociclo pode ser opcionalmente substituída com umou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em Ci-6alquila, hidroxiCi-6alquila, hidróxi;
(c) Q é hidrogênio ou C-i-6alquila opcionalmente substituída comum heterociclo ou Q é Ci.6alquila substituídacom ambos um radical-OR6 eum heterociclo; no qual referido heterociclo é selecionado a partir do grupoconsistindo em oxazolidina, tiazolidina, morfolinila, tiomorfolinila; no qual ca-da um de referido heterociclo pode ser opcionalmente substituída com um oudois radicais Ci-6alquila;
(d) Q é Ci-6alquila substituída com morfolinila ou tiomorfolinila.
Preferivelmente em (a) - (d) no parágrafo anterior, os heteroci-clos, tais como oxazolidina, tiazolidina, 1-oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina,morfolinila, tiomorfolinila, etc, estão ligados por seu átomo de nitrogênio aoC1-6alquil no qual eles são substituídos.
As concretizações da invenção são aqueles compostos de fór-mula (I), ou compostos pertencentes a qualquer dos grupos de compostosde fórmula (I) aqui especificados, no qual Ar é fenila ou fenila substituídacom 1, 2, 3 substituintes, ou com 1, 2 substituintes selecionados a partir da-queles mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I), ou dequalquer subgrupo deste.
Os subgrupos Vll dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, tal como os subgrupos I, II, III, IV, V e Vl acima mencio-nados, no qual:
(a) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, Ci-6alquila, hidroxiCi-6alquila, polihaloC-i-6alquila, aminoCi.6alquila, C1^alquiloxi, aminosulfonila,aminocarbonila, hidroxicarbonila, Ci-4alquilcarbonila, mono- ou di(Ci-4alquil)amino e Ci-4alcoxicarbonila; ou
(b) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, Ci-6alquila, trifluormetila,C1-6alquilóxi, mono- e di(Ci-4alquil)amino; ou
(c) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, hidróxi, Ci.6alquila, hidroxiCi-6alquila, trifluormeti-la e Ci-6alquilóxi; ou(d) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-6alquila, trifluormetila e Ci-6alquilóxi;ou
(e) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo, hidróxi, Ci-6alquila e Ci-6alquilóxi; ou
(f) Ar é fenila ou fenila substituída com até 3 substituintes, oucom até 2 substituintes, ou com um substituinte, selecionados a partir dogrupo consistindo em halo e Ci-ealquila.
Os subgrupos VIII dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, tal como os subgrupos I, II, III, IV, V, Vl e Vl acima men-cionados, no qual:
(a) Het é piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tienila, pirrolila,tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila,quinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzoxazolila, benztiazolila;
(b) Het é piridil, pirazinil, pirimidinil, furanil, tienil, tiazolil, oxazolil;
(c) Het é piridila, pirazinila, pirimidinila, furanila, tienila;
(d) Het é piridila, pirazinila, pirimidinila;
(e) Het é piridila.
Os compostos dé fórmula (I), ou qualquer dos subgrupos destes,podem ser preparados como nos seguintes esquemas de reação.<formula>formula see original document page 19</formula>
Nestes esquemas, Q1 cada Alk, R11 R21 R31 R41 R5 têm os signifi-cados definidos acima para os compostos de fórmula (I), ou qualquer dossubgrupos destes. W é um grupo de partida apropriado, tal como tosilato,mesilato, ou halo, preferivelmente é cloro ou bromo. As reações destes es-quemas podem ser conduzidas em um solvente adequado na presença deuma base, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, por exem-plo, carbonato de sódio, potássio ou césio; ou uma base orgânica, tal comotrialquilamina, por exemplo, trietilamina. Solventes adequados para esta rea-ção são, por exemplo, THF, dioxano; hidrocarbonetos halogenados, por e-xemplo, diclorometano, CHCI3, tolueno, solventes apróticos polares, tais co-mo DMF, DMSO1 DMA e similares.
Os compostos de fórmula (I) podem também serem preparados,via um processo de aminação redutiva partindo-se de um aldeído ou cetonade fórmula (VI), no qual Alk' tem o mesmo significado do radical Alk, mascarece de um átomo de hidrogênio. O intermediário (VI) é reagido com a he-terociclilamina (III) na presença de um agente de redução, tal como hidrogê-nio, na presença de um catalisador de metal nobre ou um hidreto, tal comoborohidreto, por exemplo, cianoborohidreto de sódio. A reação de aminaçãoredutiva preferivelmente é conduzida em um solvente adequado, tal comoum álcool, por exemplo, metanol ou etanol, ou um éter, por exemplo, THF oudioxano.<formula>formula see original document page 20</formula>
Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um no outroseguindo as reações de transformação de grupo funcional conhecidas natécnica, compreendendo aquelas descritas daqui por diante.
Os grupos ciano podem ser reduzidos em grupos aminometile-no, que podem ser alquilatados. Os grupos hidroxicarbonila podem ser este-rificados a grupos Ci-4alcoxicarbonila ou vice-versa, o segundo podendo serhidrolisado para obter o primeiro.
Um número dos intermediários usado para preparar os compos-tos de fórmula (I) são compostos conhecidos, ou são análogos de compos-tos conhecidos, que podem ser preparados seguindo modificações de meto-dologias de técnica conhecida prontamente accessíveis ao técnico no assun-to. Um número de preparações de intermediários são dados aqui em segui-da em maiores detalhes.
Os intermediários de fórmula (ll-a), que são intermediários defórmula (II), no qual o grupo Alk substituído na parte de fenila da porção debenzimidazol é metileno, podem ser preparados a partir dos benzimidazóishidroximetileno substituído correspondentes de fórmula (VII) pela reação daúltima com um agente de introdução de grupo de partida adequado, tal comoum agente de halogenação, por exemplo, SOCI2, pelo que o grupo hidroxi-metileno é convertido ao grupo halometileno correspondente. Os intermediá-rios (VII) podem ser obtidos a partir de ésteres correspondentes (VIII) poruma reação de redução, por exemplo, com LiAIH4. Esta seqüência de reaçãoé ilustrada pelos esquemas seguintes em que Ra representa um radical Ci-6alquil, em particular um grupo Ci-4alquila que preferivelmente é metila ouetila. Os intermediários de fórmula (I), no qual Alk substituído na parte defenila da porção de benzimidazol é outro do que metileno, podem ser obtidossimilarmente a partir dos intermediários correspondentes (VIII) suportandoum grupo C2-6alquil-COORa.<formula>formula see original document page 21</formula>
Os intermediários (IV) podem ser obtidos conforme esboçado naseqüência de reação seguinte.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma primeira etapa, um diaminobenzeno (IX) é ciclizadocom uréia em um solvente adequado, por exemplo, xileno, para produziruma benzimidazol (X). O último é convertido em um derivado de benzimida-zol (XI), no qual W é um grupo de partida conforme especificado acima, emparticular pela reação de (X) com um agente de halogenação adequado, porexemplo, POCI3, e o intermediário resultante (XI) é reagido com o derivadode amina (XII) para obter-se o intermediário (XIII). O último é convertido emintermediários (IV) por uma reação de redução, seguida por uma reação deintrodução do grupo W, seguindo os mesmos procedimentos conforme des-crito acima para a conversão de (VIII) em (ll-a). Em uma etapa final, os pro-dutos assim obtidos são acoplados com um intermediário (III); desse modo,obtendo-se os intermediários (IV).
Os intermediários de fórmula (V) podem ser obtidos a partir deálcoois de fórmula (XIV) por uma reação de oxidação com um oxidantebrando, por exemplo, com Μηθ2·Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos às formasde Λ/-όχido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos na técnicapara conversão de um nitrogênio trivalente em sua forma de /V-óxido. Referi-da reação de N-oxidação pode geralmente ser efetuada pela reação do ma-terial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico a-propriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exem-plo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados podem compreender ácidos peróxi, tais como, porexemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido halo benzenocarbopero-xóico, por exemplo, 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroalcanóicos,por exemplo, ácido peroxiacético, alquilhidroperóxidos, por exemplo, t.butilhidro-peróxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, álcooisinferiores, por exemplo, etanol e similares, hidrocarbonetos, por exemplo,tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados,por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
As formas estereoquimicamente puras dos compostos de fórmu-la (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos natécnica. Os diastereômeros podem ser separados por métodos físicos, taiscomo técnicas de cristalização e cromatográficas, por exemplo, distribuiçãode contador de corrente, cromatografia líquida e similares.
Os compostos de fórmula (I), conforme preparados nos proces-sos descritos aqui acima, são geralmente misturas racêmicas de enantiôme-ros que podem ser separadas uma da outra seguindo os procedimentos deresolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de fórmula (I),que são suficientemente básicos ou ácidos, podem ser convertidos nas for-mas de sal deastereoméricas correspondentes pela reação com um ácidoquiral adequado, respectivamente base quiral. Referidas formas de sal dias-tereoméricas são subseqüentemente separadas, por exemplo, por cristaliza-ção seletiva ou fracional, e os enantiômeros são liberados a partir destas porálcali ou ácido. Uma maneira alternativa de separação de formas enantiomé-ricas dos compostos de fórmula (I) envolve cromatografia líquida, em particu-lar cromatografia usando uma fase estacionária quiral. Referidas formas i-soméricas estereoquimicamente puras podem também ser derivadas a partirdas formas isoméricas estereoquimicamente puras dos materiais de partidaapropriados, provido que a reação ocorre estereoespecificamente. Preferi-velmente se um estereoisômero específico é desejado, referido compostoserá sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Estes mé-todos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamentepuros.
Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a umacomposição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula (I), conforme aqui especificado, ou aum composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) con-forme aqui especificado, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Umaquantidade te rape uticam ente eficaz neste contexto é uma quantidade sufici-ente para agir profilaticamente contra, para estabilizar ou reduzir infecçãoviral, e, em particular, infecção viral de RSV, em indivíduos infectados, ouindivíduos em risco de ser infectado. Em ainda um outro aspecto, esta in-venção refere-se a um processo de preparação de uma composição farma-cêutica conforme aqui especificada, que compreende misturar intimamenteum veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), conforme aqui especificado, oude um composto de qualquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I)conforme aqui especificado.
Portanto, os compostos da presente invenção, ou qualquer sub-grupo destes, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas paraproposta de administração. Como composições apropriadas, podem ser ci-tadas todas as composições usualmente empregadas para fármacos de ad-ministração sistêmicas. Para preparar as composições farmacêuticas destainvenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente emforma de sal de adição ou complexo de metal, como o ingrediente ativo, écombinada em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável,cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo daforma de preparação desejada para administração. Estas composições far-macêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequada, particu-larmente, para administração oralmente, retalmente, percutaneamente, oupor injeção parenteral. Por exemplo, na preparação das composições naforma de dosagem oral, qualquer do meio farmacêutico usual pode ser em-pregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, álcoois e similares no caso depreparações líquidas orais, tais como, suspensões, xaropes, elixires, emul-sões, e soluções; ou veículo sólidos, tais como, amidos, açúcares, caulim,lubrificantes, ligantes, agentes desintegradores, e similares no caso de pós,pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido a sua facilidade na administração,oá comprimidos e cápsulas representam as formas de unidade de dosagemoral mais vantajosas, em cujo caso veículos farmacêuticos sólidos são obvi-amente empregados. Para composições parenterais, o veículo usualmentecompreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora outrosingredientes, por exemplo, para auxiliar na solubilidade, podem ser incluídos.Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas, na qual o veículocompreende soluções salinas, solução de glucose, ou uma mistura de solu-ção salina e solução de glucose. Suspensões injetáveis podem também se-rem preparadas, em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes desuspensão e similares, podem ser empregados. Também incluídos estãopreparações de forma sólida que são pretendidas para serem convertidas,brevemente antes de uso, em preparações de forma líquida. Nas composi-ções adequadas para administração percutânea, o veículo compreende op-cionalmente um agente intensificador de penetração e/ou um agente de u-medecimento adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequadosde qualquer natureza em proporções menores, cujos aditivos não introdu-zem um efeito nocivo significante na pele.Os compostos da presente invenção podem também serem ad-ministrados, via inalação oral ou insuflação, por meio de métodos e formula-ções empregadas na técnica para administração via este caminho. Dessemodo, em geral os compostos da presente invenção podem ser administra-dos aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco,uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvido para a distri-buição de soluções, suspensões, ou pós secos, via inalação oral ou insufla-ção, são adequados para a administração dos presentes compostos.
Desse modo, a presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica adaptada para administração por inalação ou insu-flação através da boca, compreendendo um composto de fórmula (I) e umveículo farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, os compostos da pre-sente invenção são administrados via inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerolizadas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas antes mencionadas na forma de dosagem de unidade para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem de unidade,conforme aqui usada, se refere a unidades fisicamente distintas adequadascomo dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade prede-terminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem de unidade são comprimidos (incluindo compri-midos classificados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, envelopesde pó, pastilhas, soluções injetáveis ou suspensões, e similares, e múltiplossegregados destes.
Os compostos de fórmula (I) mostram propriedades antivirais.Infecções virais tratáveis usando os compostos e métodos da presente in-venção incluem aquelas infecções trazidas por orto- e paramixoviroses e, emparticular, por vírus sincitial respiratório humano e bovino (RSV). Um númerodos compostos desta invenção, além disso, são ativos contra cepas que so-frem mutação de RSV. Adicionalmente, muitos dos compostos desta inven-ção mostram um perfil farmacocinético favorável, e têm propriedades atrati-vas em termos de biodisponibilidade, incluindo uma meia-via aceitável, AUCe valores de pico, e carecendo de fenômenos desfavoráveis, tais como ata-que rápido insuficiente, e retenção de tecido.
A atividade antiviral in vitro contra RSV dos presentes compos-tos foi testada em um teste, conforme descrito na parte experimental da des-crição, e pode também ser demonstrada em um ensaio de redução de pro-dução de vírus. A atividade antiviral in vivo contra RSV dos presentes com-postos pode ser demonstrada em um modelo de teste usando-se ratos dealgodão conforme descrito em Wyde et al., (Antiviral Research (1998), 38,31-42).
Devido a suas propriedades antivirais, particularmente suas pro-priedades anti-RSV, os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo des-te, seus sais de adição e formas estereoquimicamente isoméricas, são úteisno tratamento de indivíduos que experimentam uma infecção viral, particu-larmente uma infecção por RSV, e para a profilaxia destas infecções. Emgeral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento deanimais de sangue quente infectados com vírus, em particular o vírus sinciti-al respiratório.
Os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo des-tes, podem ser, portanto, usados como remédios. Referido uso como umremédio ou método de tratamento compreende a administração sistêmicaem indivíduos infectados por vírus, ou a indivíduos susceptíveis a infecçõesvirais, de uma quantidade eficaz para combater as condições associadascom a infecção viral, em particular a infecção por RSV.
A presente invenção também se refere ao uso dos presentescompostos, ou qualquer subgrupo destes, na manufatura de um medicamen-to para o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particularmente in-fecção por RSV.
A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra-tamento de um animal de sangue quente por um vírus, ou estando em riscode infecção por um vírus, em particular por RSV, referido método compreen-dendo a administração de uma quantidade anti-viralmente eficaz de umcomposto de fórmula (I)1 conforme aqui especificado, ou de um composto dequalquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), conforme aqui especi-ficado.
Em geral, é contemplado que uma quantidade diária eficaz anti-viral seria de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corpóreo, mais preferivelmen-te de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corpóreo. Pode ser apropriado adminis-trar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses em interva-los apropriados através de todo o dia. Referidas subdoses podem ser formu-ladas como formas de dosagem de unidade, por exemplo, contendo 1 a1000 mg, e, em particular, 5 a 200 mg de ingrediente ativo por forma de do-sagem de unidade.
A dosagem exata e freqüência de administração dependem docomposto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo trata-da, da severidade da condição sendo tratada, da idade, do peso, do sexo, daextensão da enfermidade e da condição física geral do paciente particular,bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, con-forme é bem conhecido àqueles técnicos no assunto. Além disso, é evidenteque referida quantidade diária eficaz pode ser abaixada ou aumentada, de-pendendo da resposta do indivíduo tratado, e/ou dependendo da avaliaçãodo médico que prescreve os compostos da presente invenção. As faixas dequantidade diária eficaz aqui acima mencionadas são, portanto, somentenormas de procedimento.
Também, a combinação de outro agente antiviral e um compostode fórmula (I) pode ser usada como um remédio. Desse modo, a presenteinvenção também se refere a um produto contendo (a) um composto de fór-mula (I), e (b) outro composto antiviral, como uma preparação combinadapara uso simultânea, separado ou seqüencial no tratamento antiviral. Osfármacos diferentes podem ser combinadas em uma preparação simples,junto com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, os compos-tos da presente invenção podem ser combinados com beta-interferon ou fa-tor-alfa de necrose de tumor de modo a tratar ou prevenir infecções porRSV.EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são pretendidos para ilustrar a presenteinvenção, e não para limitá-la. Os termos 'composto e-1\ 'composto c-3\ etc,usados nestes exemplos, se referem aos mesmos compostos nas tabelas.
Os compostos foram identificados por LC/MS usando-se o se-guinte equipamento:
LCT: ionização de eletropulverização em modo positivo, modode escaneamento de 100 a 900 u.m.a; Xterra MS C18 (Waters, Milford, MA)μm, 3,9 χ 150 mm); taxa de fluxo 1 ml/minuto. Duas fases móveis (fasemóvel A: 85% 6,5 mM de acetato de amônia + 15% de acetonitrila; fase mó-vel B: 20% 6,5 mM de acetato de amônia + 80% de acetonitrila) foram em-pregadas para operar um gradiente de 100% de A por 3 minutos a 100% deB em 15 minutos, 100% de B por 6 minutos a 100% de A em 3 minutos, eequilibradas novamente com 100% de A por 3 minutos).
ZQ: ionização de eletropulverização em ambos modo positivo emodo negativo (pulsado), modo de escaneamento de 100 a 1000 u.m.a;Xterra RP C18 (Waters, Milford, MA) 5 Hm, 3,9 χ 150 mm); taxa de fluxo 1ml/minuto. Duas fases móveis (fase móvel A: 85% 6,5 mM de acetato deamônia + 15% de acetonitrila; fase móvel B: 20% 6,5 mM de acetato de a-mônia + 80% de acetonitrila) foram empregadas para operar um gradientede 100% de A por 3 minutos a 100% de B em 5 minutos., 100% de B por 6minutos a 100% de A em 3 minutos, e equilibradas novamente com 100% deA por 3 minutos).
EXEMPLO 1
ESQUEMA A
Uma mistura de a-1 (0,0072 mol) e paraformaldeído (0,0058mol) em DMSO (3,5 ml) e triton B (0,27 ml) foi agitada a 90°C por 4 horas,em seguida arrefecida à temperatura ambiente, e purificada por cromatogra-fia de coluna sobre sílica-gel (eluente: CH2CI2 em seguidaCH2CI2/CH3OH/NH4OH (99/1/0,1); 15 μηι). As frações puras foram coleta-das, e o solvente foi evaporado, produzindo: 0,3 g de intermediário a-2(20%).
Uma mistura de a-2 (0,0017 mol) e níquel Raney (0,3 g) emCH3OH (30 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 1 hora sob 300KPa (3 bars) de pressão, em seguida filtrada sobre celite. A celite foi lavadacom CH3OH. O filtrado foi evaporado até secagem, produzindo 0,23 g deintermediário a-3 (93%, ponto de fusão: 168°C).
EXEMPLO 2
ESQUEMA B
<formula>formula see original document page 29</formula>
Uma mistura de b-1 (0,166 mol) e uréia (0,199 mol), em xileno(300 ml), foi agitada sob refluxo por 12 horas. A reação foi arrefecida à tem-peratura ambiente. O precipitado foi filtrado, enxaguado com xileno e diiso-propiléter, e, em seguida, secado, produzindo: 32 g de intermediário b-2(93%, ponto de fusão: > 260°C).
LiAIH4 (0,146 mol) foi adicionado porção a porção à uma soluçãode tetrahidrofuran (200 ml) a 5°C sob fluxo de N2. Uma solução de b-2(0,073 mol) em tetrahidrofuran (200 ml) foi, em seguida, adicionada gota agota. A mistura foi agitada a 5°C por 3 horas. Um mínimo de H2O foi, em se-guida, adicionado, seguido por uma solução de CH2CI2ZCH3OH (90/10). Amistura resultante foi secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evapo-rado até secagem, produzindo 12,6 g de intermediário b-3 (95%, ponto defusão: 179°C).
Uma mistura de b-3 (0,069 mol) e N-propilamino-morfolina(0,207 mol) foi agitada a 125°C por 4 horas, e, em seguida, absorvida emCH2CI2ZCH3OH. A camada orgânica foi lavada com solução 10% de K2CO3em água, secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até se-cagem. O resíduo (37 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobresílica-gel (eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5; 20-45 μιη). As fraçõespuras foram coletadas, e o solvente foi evaporado, produzindo 16,5 g de in-termediários b-4 (82%).
Uma mistura de b-4 (0,0396 mol), b-5 (0,0475 mol) e K2CO3(0,118 mol) em dimetil-formamida (110 ml) foi agitada à temperatura ambien-te por 12 horas. A reação foi derramada em gelo/água. A camada aquosa foisaturada com K2CO3 (pó), e extraída com uma solução de CH2CI2/CH3OH(95/5). O resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 20-45 μιη). As frações puras foram coleta-das, e o solvente foi evaporado, produzindo 5,4 g de intermediários b-6(33%, ponto de fusão: 192°C) e 5 g de intermediário b-7 (31%, ponto de fu-são: 134°C).
Uma mistura de b-6 (0,0024 mol) e MnO2 (2 g) em CH2CI2 (50ml) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas, e, em seguida, filtradasobre celíte. A celite foi lavada com H2O. O solvente do filtrado foi evaporadoaté secagem, produzindo 0,9 g de intermediário b-8 (90%, ponto de fusão:206°C).
EXEMPLO 3
ESQUEMA C<formula>formula see original document page 31</formula>
Uma mistura de c-1 (0,0003 mol), c-2 (0,0004 mol) e BH3CN- emsuporte sólido (0,0005 mol) em CH3OH (15 ml) e CH3CO2H (0,15 ml) foi agi-tada à temperatura ambiente por 48 horas, em seguida filtrada, lavada comCH3OH, e evaporada até secagem. O resíduo foi absorvido em CH2CI2 eCH3OH (pouco). A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10% em água,secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,19g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3; 3,5 μηι). As frações puras foram coletadas,e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,114 g 59%) foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado, lavado com diisopropiléter e secado.Rendimento: 0,1 g de composto final c-3 (51%, ponto de fusão: 211°C).
EXEMPLO 4
ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 31</formula>
Os intermediários d-3 (24%, ponto de fusão: 254°C) e d-4 (17%,ponto de fusão: 242°C) foram sintetizados de acordo com o procedimentodescrito para os intermediários b-6 e b-7.
O intermediário d-5 (80%, ponto de fusão: 208°C) foi sintetizadode acordo com o procedimento descrito para o intermediário b-8.
EXEMPLO 5
ESQUEMA E
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de d-5 (0,0002 mol), a-3 (0,0003 mol) e BH3CN- emsuporte sólido (0,0003 mol) em CH3OH (15 ml) e CH3CO2H (0,15 ml) foi agi-tada à temperatura ambiente por 48 horas, em seguida filtrada, lavada comCH3OH, e evaporada até secagem. O resíduo foi absorvido em CH2CI2 eCH3OH (pouco). A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10% em água,secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,14g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4; 3,5 μηι). As frações puras foram coletadas,e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,08 g 62%) foi cristalizado de 2-propanona. O precipitado foi filtrado, lavado com diisopropiléter e secado.Rendimento: 0,07 g de composto final c-1 (54%, ponto de fusão: 233°C).
EXEMPLO 6
ESQUEMA F
<formula>formula see original document page 32</formula>
Uma mistura de f-1 (0,0094 mol) e paraformaldeído (0,0075 mol)em DMSO (4,5 ml) e triton B (0,35 ml), foi agitada a 90°C por 4 horas, emseguida purificada por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente:CH2CI2; 15 μιτι). As frações puras foram coletadas, e o solvente foi evapora-do, produzindo: 0,15 g de intermediário f-2 (10%). .
Uma mistura de f-2 (0,0008 mol) e níquel Raney (0,2 g) emCH3OH (30 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente por 1 hora sob 300KPa (3 bars) de pressão, em seguida filtrada sobre celite. A celite foi evapo-rada até secagem. Rendimento: 0,1 g de intermediário f-3 (82%).
EXEMPLO 7
ESQUEMA G
<formula>formula see original document page 33</formula>
Uma mistura de g-1 (0,0003 mol), g-2 (0,0003 mol) e BH3CN-em suporte sólido (0,0004 mol) em CH3OH (20 ml) e CH3CO2H (0,15 ml) foiagitada à temperatura ambiente por 48 horas, em seguida filtrada, lavadacom CH3OH, e evaporada até secagem. O resíduo foi absorvido em CH2CI2e CH3OH (pouco). A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10% em água,secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até secagem. Oresíduo (0,22 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4; 3,5 μιτι). As frações puras foramcoletadas, e o solvente foi evaporado. O resíduo (0,05 g 31%) foi cristalizadode 2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado e secado. Rendi-mento: 0,043 g de composto final g-3 (27%, ponto de fusão: 207°C).
EXEMPLO 8
ESQUEMA H<formula>formula see original document page 34</formula>
Uma mistura de h-1 (0,0003 mol), h-2 (0,0003 mol) e BH3CN-em suporte sólido (0,0004 mol) em CH3OH (20 ml) e CH3CO2H (0,15 ml) foiagitada à temperatura ambiente por 48 horas, em seguida filtrada, lavadacom CH3OH, e evaporada até secagem. O resíduo foi absorvido em CH2CI2e CH3OH (pouco). A camada orgânica foi lavada com K2CO3 10% em água,secada (sobre MgSO4), filtrada, e o solvente foi evaporado até secagem. Oresíduo (0,16 g) foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(eluente: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5; 3,5 μιτι). As frações puras foramcoletadas, e o solvente foi evaporado. Rendimento: 0,081 g (52%). Esta fra-ção foi cristalizada de 2-propanona/diisopropiléter. O precipitado foi filtrado esecado. Rendimento: 0,049 g de composto final h-3 (32%, ponto de fusão: 142°C).
EXEMPLO 9
ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 34</formula>
O intermediário i-2 (40%) foi sintetizado de acordo com o proce-dimento descrito para o intermediário a-2.
O intermediário i-3 (57%, ponto de fusão: 152°C) foi sintetizadode acordo com o procedimento descrito para o intermediário a-3.
EXEMPLO 10
ESQUEMA J<formula>formula see original document page 35</formula>
O composto final j-3 (36%, ponto de fusão: 212°C) foi sintetizadode acordo com o procedimento descrito para o intermediário c-3.
EXEMPLO 11
O composto final k-3 (30%, ponto de fusão: 254°C) foi sintetiza-do de acordo com o procedimento descrito para o intermediário e-3.
Os compostos da lista de tabelas que se segue que foram pre-parados de acordo com qualquer um dos exemplos acima.
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table>
A linha tracejada nas tabelas acima representa a ligação pelaqual o radical é ligado ao resto da molécula.
EXEMPLO 12: Classificação in vitro para atividade contra Vírus SincitiaiRespiratório.
A proteção por cento contra citopatologia causada por vírus (ati-vidade antiviral ou EC5o) alcançada pelos compostos testados, e sua citoto-xidade (CC5o), são ambas calculadas a partir de curvas de resposta de dose.
A seletividade do efeito antiviral é representada pelo índice de seletividade(SI), calculado pela divisão do CC5o (dose citotóxica para 50% das células)pelo EC5O (atividade antiviral para 50% das células).
Ensaios colorimétricos baseados em tetrazolium automáticosforam usados para determinação de EC5O e CC50 de compostos testes. Ban-dejas de microtítulo de plástico de 96 cavidades de fundo plano foram pre-enchidas com 180 μΙ de Meio Basal Eagle, suplementado com 5% de FCS(0% para FLU) e 20 mM de tampão Hepes. Subseqüentemente, soluções deestoque (7,8 χ concentração de teste final) de compostos foram adicionadasem volumes de 45 μΙ a uma série de cavidades triplicatas de modo a permitiravaliação simultânea de seus efeitos nas células infectadas com vírus e cé-lulas infectadas simuladas. Cinco diluições de cinco vezes foram feitas dire-tamente nas bandejas de micro-título usando-se um sistema de robô. Oscontroles de vírus não-tratados, e controles de célula HeLa foram incluídosem cada teste. Aproximadamente 100 TCID50 de Vírus Sincitial Respiratórioforam adicionados a duas das três séries em um volume de 50 μΙ. O mesmovolume de meio foi adicionado à terceira série para medir a citotoxicidadedos compostos nas mesmas concentrações conforme aquelas usadas paramedir a atividade antiviral. Após duas horas de incubação, uma suspensão(4 χ 105 células/ml) de células HeLa foi adicionada a todas as cavidades emum volume de 50 μΙ. As culturas foram incubadas a 37°C em uma atmosferade 5% de CO2. Sete dias após infecção, a citotoxicidade e a atividade antivi-ral foram examinadas espectrofotometricamente. A cada cavidade da bande-ja de microtítulo, 25 μΙ de uma solução de MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium brometo) foi adicionado. As bandejas foram adicionalmenteincubadas a 37°C por 2 horas, após o qual o meio foi removido de cada ca-vidade. A solubilização dos cristais de formazan foi efetuada pela adição de100 μΙ de 2-propanol. Dissolução completa dos cristais de formazan foi obti-da após as bandejas tiverem sido colocadas em um oscilador de placa por10 minutos. Finalmente, as absorvâncias foram lidas em um fotômetro con-trolado por computador de oito canais (Multiskan MCC, Flow Laboratories)em dois comprimentos de onda (540 e 690 nm). A absorvância medida a 690nm foi automaticamente subtraída da absorvância a 540 nm, de modo a eli-25 minar os efeitos de absorção não-específica. Os resultados deste teste estãolistados nas tabelas acima.
Claims (13)
1.- Composto tendo a fórmulaum sal, ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste, noqualQ é hidrogênio, Ci-6alquila opcionalmente substituído com umheterociclo, ou Q é Ci-6alquila substituído com ambos um radical-OR6 e umheterociclo; no qual referido heterociclo é selecionado a partir do grupo con-sistindo em oxazolidina, tiazolidina, 1 -oxo-tiazolidina, 1,1-dioxotiazolidina,morfolinila, tiomorfolinila, 1-oxo-tiomorfolinila, 1,1-dioxotiomorfolinila, hexahi-drooxazepina, hexahidrotiazepina, 1-oxo-hexahidrotiazepina, 1,1-dioxo-hexahidrotiazepina, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina; noqual cada um de referido heterociclo pode ser opcionalmente substituídocom um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo consistindo emC1-6alquila, hidroxiCi.6alquila, aminocarbonilC-i-6alquila, hidróxi, carboxila, Ci--6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonila,C1-6alquilcarbonilamino, aminosulfonila e mono- ou di(Ci--6alquil)aminosulfonila;cada Alk independentemente representa C1^alcanodiila;R1 é Ar ou um heterociclo selecionado a partir de piridila, pirazi-nila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tienila, pirrolila, tiazo-lila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila, oxadiazolila, qui-nolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxa-zolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e 2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila; no qual cada um de referido heterociclo pode opcionalmente sersubstituído opcionalmente com 1, 2 ou 3 substituintes cada independente-mente selecionado a partir do grupo consistindo em halo, hidróxi, amino, ciano, carboxila, C1^alquila, Ci-6alquilóxi, hidroxiCi-6alquilóxi, (Ci-6alquilóxi)Ci--6alquilóxi, Ci.6alquiltio, Ci-6alquiloxiCi-6alquila, hidroxiCi-6alquila, mono- oudi(Ci.6alquil)amino, mono- ou di(Ci-6alquil)aminoCi.6alquila, PoIihaIoC1.ealquila, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquiloxicarbonila, aminocarbonila, mo·no- e di-Ci-6alquilaminocarbonila;R2 é hidrogênio ou C-|.6alquila;R3 é hidroxiCi.6alquila, Ci-6alcoxiCi-6alquila, cianoCi-6alquila, a-minocarbonilCi.6alquila, mono- ou di(Ci-6alquil)aminocarbonilCi-6alquila, car-boxiC1-6alquila, Ci.6alcóxi-carbonilCi-6alquila;R4 é hidrogênio ou Ci-6alquila;R5 é hidrogênio ou Ci-6alquila;Ar é fenila ou fenila substituída com 1 a 5, tal como 1, 2, 3 ou 4,substituintes selecionados de halo, hidróxi, amino, mono- ou di(Ci--6alquil)amino, C-|.6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamina, ciano, C1.-6alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, fenila, hidroxiCi-6alquila, polihaloC-i-ealquila, aminoC^ealquila, mono- ou di(Ci-6alquil)-aminoCi-6alquila, Ci--6alquilóxi, polihaloC-|.6alquilixi, fenóxi, aminocarbonila, mono- ou di(Ci--6alquil)aminocarbonila, hidroxicarbonila, C1^alcoxicarbonilal C1.-6alquilcarbonila, aminosulfonila, mono- ou di(Ci.6alquil)aminosulfonila;Het é um heterociclo selecionado a partir do grupo consistindoem piridila, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, furanila, tetrahidrofuranila, tieni-la, pirrolila, tiazolila, oxazolila, imidazolila, isotiazolila, pirazolila, isoxazolila,oxadiazolila, quinolinila, quinoxalinila, benzofuranila, benzotienila, benzimi-dazolila, benzoxazolila, benztiazolila, piridopiridila, naftiridinila, 1H-imidazo[4,5-b]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]-piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila e-2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridila.
2.- Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tem a fórmula (l-a):<formula>formula see original document page 40</formula> em que Q, R11 cada Alk1 R21 R31 R4 e R5 são conforme reivindi-cado na reivindicação 1.
3.- Composto, de acordo com as reivindicações 1-2, em que R1 épiridila substituída com 1 ou 2 substituintes independentemente seleciona-dos a partir do grupo consistindo em hidróxi, Ci.6alquila, halo, Ci-6alquilóxi,Ar1 Ci-6alquilóxi e (Ci-6alquilóxi) Ci-6alquilóxi.
4. - Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-4,em que cada Alk é metileno.
5.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-4,no qual cada R2 é Ci-6alquil, hidroxiCi-6alquil, Ci-6alquiloxiCi-6alquil, C3.ycicloalquil, ciano-Ci-6alquil.
6.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-5,em que cada R3 é hidroxiCvealquila, Ci-6alcoxiCi-6alquila ou cianoCi-6alquila;ou
7.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-6,em que cada R4 é hidrogênio.
8.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-7,em que cada R5 é hidrogênio.
9.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-8,em que Het é piridila.
10.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1-9,em que Q é Ci-6alquila substituído com morfolinila ou tiomorfolinila.
11.- Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1--10, para uso como remédio.
12.- Composição farmacêutica compreendendo um veículo, ecomo ingrediente ativo um composto conforme definido em qualquer dasreivindicações 1-10.
13.- Processo para preparação de um composto conforme defi-nido em qualquer das reivindicações 1-10, em que (a) um derivado de ben-zimidazol (II) é reagido com uma amina heterocíclica (III), ou um derivado debenzimidazol (IV) é reagido com um intermediário (V): <formula>formula see original document page 41</formula> em que Q, cada Alk, R11 R2, R31 R4 e R5 tem os significados defi-nidos nas reivindicações, W é um grupo de saída apropriado;(b) um aldeído ou cetona de fórmula (VI), no qual Alk tem omesmo significado do radical Alk, mas carece de um átomo de hidrogênioser submetido a uma reação de aminação redutiva com uma heterocicloami-na (III): <formula>formula see original document page 41</formula> (c) uma forma de sal dos compostos de fórmula (I) é preparadapelo tratamento com um ácido ou base, ou inversamente uma forma de saldos compostos de fórmula (I) é convertida à forma livre pelo tratamento comuma base ou ácido.
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