CN105524056A - 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105524056A
CN105524056A CN201610013213.7A CN201610013213A CN105524056A CN 105524056 A CN105524056 A CN 105524056A CN 201610013213 A CN201610013213 A CN 201610013213A CN 105524056 A CN105524056 A CN 105524056A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
pyridyl
hydrogen
alkane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610013213.7A
Other languages
English (en)
Inventor
黄蓬
文石军
胡寓旻
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Xinteke Medicine Research Co Ltd
TUMOR PREVENTION AND THERAPY CENTER ZHONGSHAN UNIV
Sun Yat Sen University Cancer Center
Original Assignee
Guangzhou Xinteke Medicine Research Co Ltd
TUMOR PREVENTION AND THERAPY CENTER ZHONGSHAN UNIV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Xinteke Medicine Research Co Ltd, TUMOR PREVENTION AND THERAPY CENTER ZHONGSHAN UNIV filed Critical Guangzhou Xinteke Medicine Research Co Ltd
Priority to CN201610013213.7A priority Critical patent/CN105524056A/zh
Publication of CN105524056A publication Critical patent/CN105524056A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用。其结构式如下所示：式中，n、m、x均为0或1，且三者中只有一个为1或三者同时为0；R1为氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶；R2为氢或1-10个脂肪碳链的烷烃；R3或R4为氢或；R5为氢、、N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基；且R3、R4和R5三者中两个同时为氢；其中，R6与R7可以相同或者不同，为H或1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃。该类化合物可在动物体内抑制胰腺癌、结肠癌等KRAS高突变型肿瘤的增殖和生长。

Description

一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用。
背景技术
胰腺癌和肠癌是目前恶性程度最高的肿瘤之一。胰腺癌起病隐匿、发展速度很快、病死率高，往往从出现早期症状到晚期直至病人死亡，只有短短几个月时间，而且它对已知可用的化疗药物大都有抗药性。肠癌是在世界范围内发病率第三的恶性肿瘤，死亡率高居第二，大约每年新增一百二十万患者；其中，在我国所有恶性肿瘤中，大肠癌已经一跃成为死亡率高达第三位的恶性肿瘤。
人类原癌基因Ras家族主要有三个成员，分别为H-ras、N-ras、K-ras(AnnuRevBiochem1987,56,779)，其中以K-ras基因最重要。KRAS(Kirstenratsarcomaviraloncogenehomologue)是胞内小GTP酶，是EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)信号转导通路中的节点蛋白。研究表明，KRAS基因突变造成GTP酶活性的丢失，从而导致KRAS信号通路的激活。而KRAS信号通路和EGFR信号通路的激活则导致了恶性肿瘤的发生、进展及侵袭和转移。KRAS基因突变与多种恶性肿瘤的发生发展有着密切关系(ClinCancerRes2014,20,3921)。统计数据显示，30％的肿瘤中存在KRAS基因突变(AmericanJournalofEpidemiology1988,128,490)，例如肠癌中KRAS基因突变率约为60％，胰腺癌中高达90％。
尽管大量研究数据显示KRAS在肿瘤的形成中非常重要，但至今没有针对KRAS进行靶向治疗的药物上市。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有肿瘤尤其是胰腺癌和肠癌治疗药物的不足，提供一系列结构新颖的氨基噻唑类化合物及其应用，该类化合物对人胰腺癌细胞和人结肠癌细胞有较强的杀伤作用，并且在动物体内能显著抑制胰腺肿瘤的生长，为胰腺癌等恶性肿瘤的治疗提供了一个新的方向。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种氨基噻唑类化合物，其结构通式如下所示：
式中，n为0或1，m为0或1，x为0或1，且三者中只有一个为1或者三者同时为0；
R1为氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基等；
R2为氢或1-10个脂肪碳链的烷烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，羟基亚甲基(CH2OH)等；
R3为氢或R4为氢或R5为氢、N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等；且R3、R4和R5三者中两个同时为氢；
其中，R6与R7可以相同或者不同，R6或R7为H，或者R6或R7为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；
另外，结构通式中的N，N-二烷基还可以替换成其它吸电子基或者供电子基的官能团，同时结构通式左边的N，N-二烷基苯胺还可以替换成吲哚胺，喹啉胺等。
进一步优选地，上述氨基噻唑类化合物的结构式为下述式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：
式(I)、式(II)或式(III)中，R1与R2可以相同或者不同，R1或R2为H，或者R1或R2为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等；另外，式中的N，N-二烷基还可以替换成其它吸电子基或者供电子基的官能团；同时结构式左边的N，N-二烷基苯胺还可以替换成吲哚胺，喹啉胺或苄胺等；
式(IV)中，R1、R2与R3可以相同或者不同，R1、R2或R3为H，或者R1R2或R3为1-10个脂肪碳链的烷烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，羟基亚甲基(CH2OH)等；
式(V)中，R1、R2与R3可以相同或者不同，R1、R2或R3为H，或者R1R2或R3为1-10个脂肪碳链的烷烃；R4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基等；
式(VI)中，R为N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基等；
式(VII)或式(VIII)中，R1与R2可以相同或者不同，R1或R2为H，或者R1或R2为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃，包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(n-Pr)，正丁基(n-Bu)，异丙基(i-Pr)，异丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)等。
更进一步优选地，上述氨基噻唑类化合物为下式所示的化合物1～18中的任一种：
另外，本发明上述氨基噻唑类化合物在制备抗癌药物中的应用也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述抗癌药物为抗KRAS高突变型肿瘤的药物。
更优选地，所述抗癌药物为抗胰腺癌或抗结肠癌的药物。
最优选地，所述抗癌药物是指抗人胰腺癌细胞Capan2或人结肠癌细胞HCT116的药物。
更进一步优选地，所述应用于制备抗癌药物的氨基噻唑类化合物为上述的化合物1、化合物4、化合物6、化合物9、化合物10、化合物13或化合物14。
另外，上述化合物1～4、化合物6～10或化合物13～17中任一化合物有很好的抗结肠癌(尤其是人结肠癌细胞HCT116)作用。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一系列结构新颖的氨基噻唑类化合物，药理实验显示，该类化合物对人胰腺癌细胞和人结肠癌细胞有较强的杀伤作用，并且在动物体内能显著抑制胰腺肿瘤的生长。
本发明所述的氨基噻唑类化合物可以选择性靶向KRAS突变型细胞株，可以作为新型抗癌药物候选药，并通过对其改造合成一系列活性较好的氨基噻唑类衍生物，为胰腺癌等恶性肿瘤的治疗提供了一个新的方向。
附图说明
图1为化合物1、13和14对胰腺癌细胞株Capan2和肠癌细胞株HCT116的抑制曲线。
图2为化合物1体内的抗肿瘤活性情况。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非特别说明，以下实施例所用材料均为市购。
实施例1氨基噻唑化合物1的合成
1、制备方法
(1)异硫氰酸酯A的合成：
N，N-二甲基对苯二胺(2.0g，14.68mmol)和K2CO3(4.06g，29.37mmol)溶于15mL的H2O，然后室温下向上述混合液中缓慢滴加CS2(1.34g，17.62mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，二十分钟滴完。滴加完毕后，在室温下搅拌几小时，用TLC检测其反应进程。反应完毕后，将反应液冷却到0℃，TCT(三聚氯氰，1.35g，7.34mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)缓慢滴加到反应液中并在0℃下搅拌半小时。然后用6N的NaOH调节上述PH>11，将有几层分离后水层再用二氯甲烷萃取(2×20mL)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂，粗品用纯石油醚过硅胶柱得到化合物A为黄色固体(1.85g，70.7％)。
(2)苯基硫脲B的合成：
在冰浴条件下，向氨水(25％，7.91mL，50.49mmol)的THF(8mL)溶液中，缓慢滴加A(1.80g，10.10mmol)的THF(8mL)溶液，滴加完毕后，反应液在室温下搅拌2h。TLC检测反应完全后，直接旋干反应溶剂即可得到纯品B为白色固体状(1.97g，100％)。
(3)2-溴乙酰吡啶氢溴酸盐(C)合成：
15℃时，将溴素(1.52mL，9.72mmol)缓慢滴加到2-乙酰基吡啶(3g，2.78mmol)的30％HBr/HOAc(12mL)中，滴加完全后，反应液在40℃下搅拌1h，然后75℃下搅拌1h。将反应液冷却到20℃，向其中加入Et2O(30mL)，并在此温度下搅拌30min，将生成的黄色沉淀过滤，并用10mL乙醚洗涤沉淀，干燥即可(6.81g，97.8％)。
(4)氨基噻唑化合物1的合成：
将B(500mg，2.56mmol)和C(863.18mg，3.07mmol)溶于EtOH(20mL)中，加热回流2h后将反应液冷却到20℃，加入15mL水稀释，并用氨水调节PH＝8，混合液在此条件下搅拌2h。之后旋蒸除去乙醇，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，再分别用H2O(5mL)，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，1％氨水)得到化合物1为土黄色固体状(590mg，77.7％)。
2、化合物1。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝4.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.24–7.21(m,3H),7.16–7.13(m,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),2.92(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,152.8,151.2,149.4,148.4,136.9,130.2,123.3,122.4,120.9,113.5,105.7,40.9.
实施例2氨基噻唑化合物2的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件制备了化合物2。
2、化合物2
mp:225.6℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.02(s,1H),7.75(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,2H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),6.81(s,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),2.99(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3/CD3OD)δ165.4,152.2,151.4,149.7,148.6,141.4,137.5,129.8,122.5,121.2,107.7,106.9,106.4,102.7,40.61.IRυ3446,2960,2872,1643,1614,1591,1537,1504cm-1.ESI-HRMSfor[C16H17N4S]+,calcd:297.1168；found:297.1178.
实施例3氨基噻唑化合物3的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件制备了化合物化合物3。
2、化合物3
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝4.1Hz,1H),8.10(t,J＝8.2Hz,2H),7.81(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.23–7.18(m,3H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H),2.70(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.7,152.8,151.2,149.4,142.0,137.0,135.7,125.3,122.5,122.0,121.2,120.5,115.9,106.5,44.9.
实施例4氨基噻唑化合物4的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件制备了化合物4。
2、化合物4
mp:123.2℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H)),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.28(s,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.17(m,1H),6.93(s,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,2H),3.23(t,J＝7.6Hz,4H),1.66–1.59(m,4H),0.94(t,J＝7.4Hz,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.2,152.8,151.1,149.3,146.1,136.8,128.9,123.9,122.2,120.9,112.6,105.4,53.1,20.4,11.5.IRυ3450,2960,2870,2930,2850,1629,1593,1544,1517cm-1.ESI-HRMSfor[C20H25N4S]+,calcd:353.1794；found:353.1812.
实施例5氨基噻唑化合物5的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件制备了化合物5。
2、化合物5
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(m,1H),7.05(s,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,2H),3.69(s,3H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),3.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.62–1.56(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ172.7,168.4,152.8,151.1,149.4,145.2,136.9,129.9,123.4,122.4,120.9,113.3,105.7,53.27,51.8,47.2,32.3,20.6,11.5.IRυ3325,2960,2872,2930,2850,2830,1730,1643,1633,1546,1516cm-1.ESI-HRMSfor[C21H25N4O2S]+,calcd:397.1693；found:397.1703.
实施例6氨基噻唑化合物6的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物6。
2、化合物6
mp:178.7℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.62(d,J＝4.3Hz,1H),8.13–8.11(m,2H),8.08–8.05(m,2H),7.78(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(q,J＝4.0Hz,1H),7.23(dd,J＝6.8,5.2Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,152.6,151.3,149.5,148.6,144.8,138.6,137.1,135.6,130.5,129.4,122.9,122.8,121.8,121.2,112.1,107.2.IRυ3450,1639,1566,1537cm- 1.ESI-HRMSfor[C17H13N4S]+,calcd:305.0855；found:305.0868.
实施例7氨基噻唑化合物7的合成
1、制备方法
4-二甲氨基苯甲醛(50mg，335.14umol)，化合物吡啶噻唑胺(65.34mg，368.66umol)和对甲苯磺酸(5.77mg，33.51umol)溶于无水甲醇(3mL)中，混合液在室温下搅拌数小时。TLC检测反应，原料消失后，冰浴下加入NaBH4(38.04mg，1.01mmol)，并在0℃下搅拌1h。反应结束后，加入H2O(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相后用饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1，1％氨水)得到化合物7为黄色固体(60mg，57.7％)。
2、化合物7
mp:112.1℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.29(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.15(m,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),5.65(s,1H),4.41(d,J＝4.4Hz,2H),2.95(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.6,152.9,151.1,150.3,149.3,136.8,128.9,125.1,122.2,120.9,112.7,105.4,49.6,40.6.IRυ2930,2850,1618,1587,1558,1521,1423cm-1.ESI-HRMSfor[C17H19N4S]+,calcd:311.1325；found:311.1342.
实施例8氨基噻唑化合物8的合成
1、制备方法
将化合物1(100mg，337.39umol)，40％的甲醛水溶液(2mL)，Et3N(0.6mL)溶于THF(4mL)中，在130℃下封管反应1h。反应完成后，将反应液冷却到20℃，用氨水(2mL)淬灭，加入15mL水稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，1％氨水)得到化合物8为黄色固体状(52mg，47％)。
2、化合物8
mp:174.8℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.24–7.20(m,3H),6.97(s,1H),6.74(brs,2H),4.65(s,2H),2.97(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.0,153.4,148.4,148.2,146.7,137.6,130.1,125.3,123.2,123.0,122.0,113.5,55.5,40.9.IRυ3553,3354,2960,2872,2932,2851,1732,1633,1548,1521,1443cm-1.ESI-HRMSfor[C17H18N4OSNa]+,calcd:349.1094；found:349.1095.
实施例9氨基噻唑化合物9的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物9。
2、化合物9
mp:109.1℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.18–7.15(m,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,2H),2.95(s,6H),2.66(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,153.4,149.0,148.4,142.1,136.6,130.0,123.1,122.7,121.8,120.7,113.5,40.9,12.8.IRυ3219,2960,2872,1670,1608,1585,1550,1517cm-1.ESI-HRMSfor[C17H19N4S]+,calcd:311.1325；found:311.1335.
实施例10氨基噻唑化合物10的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物10。
2、化合物10
mp:149.7℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,2H),6.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.00(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ164.7,152.3,150.4,147.4,137.2,130.0,128.6,127.9,127.2,126.2,119.4,119.2,114.6,107.4,41.4.IRυ3358,2960,2870,1629,1597,1544,1517cm-1.ESI-HRMSfor[C20H19N4S]+,calcd:347.1325；found:347.1336.
实施例11氨基噻唑化合物11的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物11。
2、化合物11
mp:180.7℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(brs,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),2.97(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,153.2,148.5,138.2,129.9,123.5,123.2,118.7,118.6,118.6,113.6,107.9,41.0.IRυ3404,2963,2872,1629,1593,1570,1541,1519cm-1.ESI-HRMSfor[C17H16N4F3S]+,calcd:365.1042；found:365.1018.
实施例12氨基噻唑化合物12的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物12。
2、化合物12
mp:213.1℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),7.42(dd,J＝9.2,6.8Hz,1H),7.25(brs,2H),6.99(s,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,2H),6.58(d,J＝6.8Hz,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,1H),2.97(s,6H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ164.5,162.7,146.5,141.0,131.1,119.5,113.2,106.1,99.4,40.6.IRυ3560,2960,2870,1637,1631,1554,1517cm-1.ESI-HRMSfor[C16H17N4OS]+,calcd:313.1118；found:313.1126.
实施例13氨基噻唑化合物13的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物13。
2、化合物13
mp:155.1℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(s,1H),7.24(s,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),2.96(s,6H),2.40(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,152.5,151.1,149.1,148.4,148.2,130.2,123.4,123.3,121.7,113.5,105.6,41.0,21.2.IRυ3373,2961,2872,1629,1606,1544,1517cm-1.ESI-HRMSfor[C17H19N4S]+,calcd:311.1325；found:311.1332.
实施例14氨基噻唑化合物14的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物1的同样条件成功制备了化合物14。
2、化合物14
mp:150.8℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝9.2Hz,2H),7.14–7.12(m,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,2H),6.16(s,1H),4.10(s,2H),2.94(s,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.3,159.2,150.0,149.2,148.2,136.5,130.3,123.5,123.4,121.4,113.4,102.3,40.8,40.7.IRυ3356,2960,2872,2930,2850,1629,1618,1570,1521cm-1.ESI-HRMSfor[C17H19N4S]+,calcd:311.1325；found:311.1313.
实施例15氨基噻唑化合物15的合成
1、制备方法
化合物吡啶噻唑胺(50.00mg，282.13umol)和对甲苯磺酰氯(70.00mg，366.76umol)溶于无水吡啶(3mL)中，并在N2保护下回流反应过夜。反应完全后，旋蒸除去吡啶，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，再分别用H2O(5mL)，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并减压蒸除溶剂。粗品过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物15为棕红色固体状(40mg，42.8％)。
2、化合物15
mp:147.2℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.60(brs,1H),7.36(brs,1H),7.27(d,J＝4.0Hz,2H),6.83(s,1H),2.39(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3/CD3OD)δ167.9,149.4,146.4,142.9,138.9,137.2,129.4,126.5,123.9,123.9,119.6,104.5,21.5.IRυ2960,2870,1633,1597,1533,1463,1282,1143,1087,960cm-1.ESI-HRMSfor[C15H14N3O2S2]+,calcd:332.0522；found:332.0536.
实施例16氨基噻唑化合物16的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物15的同样条件成功制备了化合物16。
2化合物16
mp:158.3℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.79–7.74(m,3H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.30(dd,J＝6.6,5.1Hz,1H),6.92(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,149.5,146.2,146.1,137.4,136.3,132.7,127.1,124.1,119.6,117.7,115.7,104.7.IRυ2250,1639,1533,1145,1085,663cm-1.ESI-HRMSfor[C15H11N4O2S2]+,calcd:343.0318；found:343.0329.
实施例17氨基噻唑化合物17的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物15的同样条件成功制备了化合物17。
2、化合物17
mp:171.7℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝3.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H),7.79–7.75(m,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),6.88(s,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ168.5,149.5,149.5,146.3,145.5,137.3,127.0,125.9,125.9,124.1,119.5,104.6,100.1.IRυ1637,1533,1323,1149,1089,1062,748cm- 1.ESI-HRMSfor[C15H11N3O2F3S2]+,calcd:386.0239；found:386.0258.
实施例18氨基噻唑化合物18的合成
1、采用合成氨基噻唑化合物15的同样条件成功制备了化合物18。
2、化合物18
mp:160.5℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝3.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.77(t,J＝7.5Hz,1H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.30–7.28(m,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(s,1H),3.84(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.0,162.8,149.3,146.2,137.4,137.4,135.8,134.0,128.6,124.0,119.4,114.0,55.7.IRυ2366,2339,1535,1500,1286,1259,1139,1087cm-1.ESI-HRMSfor[C15H13N3O3S2Na]+,calcd:370.0291；found:370.0269.
实施例19化合物1-18的抗肿瘤作用
本实施例以人胰腺癌细胞Capan2和人结肠癌细胞HCT116为实验对象，以上述实施例1-18制备的化合物1-18为例，研究本发明氨基噻唑类化合物的抗肿瘤作用。具体研究实验如下：
1、MTT法测定药物的细胞抗肿瘤活性：
将MTT粉末0.5g溶于100mL的PBS中配置成5mg/mL的工作液，用0.22μM的微孔滤器过滤后使用。取100μL细胞悬浮液(3～5×104/mL)接种于96孔板中，CAPAN2和HCT116细胞铺板密度为到2000个/孔，放置37℃细胞培养箱孵育过夜。取预先配制好的浓度梯度的药物100μL加入96孔板中(每个药3个复孔)，同时设置对照孔与空白孔。等药物处理细胞72h后，每孔加入20μL配置好的MTT的PBS溶液(5mg/mL)，放入温箱培养4h。小心弃去孔内培养液，每孔加入200μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在全波长酶标仪上读取各孔在570nm波长处的吸光值，通过吸光值与药物浓度的曲线可以计算得到药物抑制肿瘤生长的半抑制浓度。
2、药物的动物体内抗肿瘤实验：
(1)选取Balb/c雄性裸鼠10只，4-6周龄，体重18-22g，于SPF环境中进行观察饲养。
(2)接种及观察：
1)取对数生长期人Capan2细胞，加入适量以胰酶常规消化，轻轻吹打使细胞分散混匀，用计数板计数活细胞数，取活细胞>95％的细胞悬液以1000rpm/min离心5分钟，弃去培养基。
2)加入不含血清的DMEM培养液，洗涤细胞。
3)再次1000rpm/min离心5分钟，弃上清，利用细胞计数板进行细胞计数，加入适量DMEM培养液稀释细胞，调节细胞密度至1X107个/ml,装入冻存管中接种至裸鼠。
4)选取裸鼠腋下，做为皮下接种部位。75％酒精给与局部消毒，注射器吹打混匀细胞后，接上针头，用注射器吸取细胞悬液，接种至裸鼠右侧腋窝皮下，接着完毕后轻轻按压数分钟，以防细胞悬液流出。整个操作过程均在SPF室中进行，严格遵守无菌操作原则。
5)待接种Capan2细胞的裸鼠肿瘤长到体积约100mm3时，应用Excel按照裸鼠移植瘤体积大小随机分2组，每组5只，即对照组，化合物1单药组。给药途径为腹腔注射，每周连续给药6次。给药期间，密切关注裸鼠的活动状况，每隔一天称量裸鼠称重及利用游标卡尺测量测量肿瘤长短径，计算肿瘤体积，公式为V＝ab2/2(其中a为长径，b为短径，单位为mm3)。
6)停药次日先称重，然后用颈椎脱臼法处死裸鼠。取出皮下移植瘤，称瘤重，计算抑瘤率。
3、结果分析
以观察天数为横坐标，以肿瘤近似体积为纵坐标，绘制肿瘤体积生长曲线；以对照组和实验组瘤重为原始数据绘制条图比较两组的瘤重。4、实验结果
(1)本发明的氨基噻唑类化合物可以抑制胰腺癌、结肠癌等KRAS高突变型肿瘤细胞的增殖。
以化合物1、13和14为例呈现本发明氨基噻唑类化合物对肿瘤细胞的抑制曲线。化合物1、13和14对胰腺癌细胞株Capan2和肠癌细胞株HCT116的抑制曲线如附图1所示。
结果表明，化合物1、13和14能够显著抑制肿瘤细胞的存活率，而且处理72h内，随着化合物使用浓度的增加，肿瘤细胞存活率持续下降，其中，化合物1的浓度达到80μM时，细胞存活率趋于稳定。
(2)以化合物1为例说明本发明氨基噻唑类化合物对肿瘤大小的影响，化合物1在体内对肿瘤体积和肿瘤重量的影响如附图2所示。
结果显示，化合物1用药后，肿瘤的重量不再增加，与对照药物的作用相似。而与对照药物相比，化合物1组肿瘤体积的增加速率显著低于对照药物组，表明化合物1对肿瘤的生长具有抑制作用，能够在动物体内明显抑制肿瘤的生长。
(3)氨基噻唑类化合物1-18的细胞内抗肿瘤生长半抑制浓度(IC50)如表1所示。由表1数据可知，本发明提供的氨基噻唑类化合物(如化合物1-18)具有显著的抗癌抗肿瘤活性，尤其是对胰腺癌和结肠癌。
表1化合物1-18的细胞内抗肿瘤生长半抑制浓度(IC50)
注：肿瘤细胞Capan2为人胰腺癌，HCT116为人结肠癌。

Claims (10)

1.一种氨基噻唑类化合物，其特征在于，其结构通式如下所示：
式中，n为0或1，m为0或1，x为0或1，且三者中只有一个为1或者三者同时为0；
R1为氢、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基；
R2为氢或1-10个脂肪碳链的烷烃；
R3为氢或R4为氢或R5为氢、N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基和氰基；且R3、R4和R5三者中两个同时为氢；
其中，R6与R7可以相同或者不同，R6或R7为H，或者R6或R7为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃。
2.根据权利要求1所述氨基噻唑类化合物，其特征在于，其结构式为式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)或式(VII)所示：
式(I)、式(II)或式(III)中，R1与R2可以相同或者不同，R1或R2为H，或者R1或R2为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃；
式(IV)中，R1、R2与R3可以相同或者不同，R1、R2或R3为H，或者R1R2或R3为1-10个脂肪碳链的烷烃；
式(V)中，R1、R2与R3可以相同或者不同，R1、R2或R3为H，或者R1、R2或R3为1-10个脂肪碳链的烷烃；R4为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、2-吡嗪基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡咯基、2-喹啉基、2-亚甲基吡啶、或者含有不同吸电子或供电子基团的2位吡啶基；
式(VI)中，R为N，N-二乙基、N，N-二丙基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基；
式(VII)或式(VIII)中，R1与R2可以相同或者不同，R1或R2为H，或者R1或R2为1-10个脂肪碳链的烷烃、烯烃或炔烃。
3.根据权利要求1或2所述氨基噻唑类化合物，其特征在于，所述氨基噻唑类化合物为下式所示的化合物1～18中的任一种：
4.权利要求1～3任一所述氨基噻唑类化合物在制备抗癌药物中的应用。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗KRAS高突变型肿瘤的药物。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述抗癌药物为抗胰腺癌和/或抗结肠癌的药物。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述抗胰腺癌或抗结肠癌为抗人胰腺癌细胞Capan2和/或人结肠癌细胞HCT116。
8.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述氨基噻唑类化合物为权利要求3所述化合物1、化合物4、化合物6、化合物9、化合物10、化合物13或化合物14。
9.权利要求3所述化合物1～4、化合物6～10或化合物13～17中任一化合物在制备抗结肠癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述抗结肠癌为抗人结肠癌细胞HCT116。
CN201610013213.7A 2016-01-05 2016-01-05 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用 Pending CN105524056A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610013213.7A CN105524056A (zh) 2016-01-05 2016-01-05 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610013213.7A CN105524056A (zh) 2016-01-05 2016-01-05 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105524056A true CN105524056A (zh) 2016-04-27

Family

ID=55766625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610013213.7A Pending CN105524056A (zh) 2016-01-05 2016-01-05 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105524056A (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
CN1541097A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ղɭҩҵ���޹�˾ 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物
CN1787822A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 托里派因斯疗法公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2007054623A2 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN101247807A (zh) * 2005-05-09 2008-08-20 艾其林医药公司 噻唑化合物及使用方法
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
CN102088973A (zh) * 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
US20130267543A1 (en) * 2010-11-12 2013-10-10 Chaperone Therapeutics, Inc. Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
CN103957908A (zh) * 2011-10-04 2014-07-30 肝炎和病毒研究所 作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064674A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
CN1541097A (zh) * 2001-08-13 2004-10-27 ղɭҩҵ���޹�˾ 2-氨基-4,5-三取代噻唑基衍生物
CN1787822A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 托里派因斯疗法公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
CN101072755A (zh) * 2004-09-02 2007-11-14 遗传技术研究公司 Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂
CN101247807A (zh) * 2005-05-09 2008-08-20 艾其林医药公司 噻唑化合物及使用方法
WO2007054623A2 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
CN102088973A (zh) * 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
US20130267543A1 (en) * 2010-11-12 2013-10-10 Chaperone Therapeutics, Inc. Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
CN103957908A (zh) * 2011-10-04 2014-07-30 肝炎和病毒研究所 作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEBNATH BHUNIYA，等: "Aminothiazoles: Hit to lead develop ment to ide ntify ant ileishmanial agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MICHAEL P. HAY，等: "4-Pyridylanilinothiazoles That Selectively Target von Hippel-Lindau Deficient Renal Cell Carcinoma Cells by Inducing Autophagic Cell Death", 《J. MED. CHEM.》 *
POONGAVANAM VASANTHANATHAN，等: "Identification of CYP1A2 ligands by structure-based and ligand-based virtual screening", 《MED. CHEM. COMMUN.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107674083B (zh) 一种含哒嗪酮结构的l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用
CN102295635B (zh) 抗肿瘤药物四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
CN106478605A (zh) 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN106810560B (zh) 一种8-氮杂香豆素的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN104230952A (zh) 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途
CN114920704B (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
CN115197221A (zh) 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途
CN102153508B (zh) 3,5-(e)-二亚苄基-n-环丙基哌啶-4-酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用
CN109081813A (zh) 一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症的用途
CN116715657A (zh) 一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用
CN102875462B (zh) 一种抗肿瘤2-氨基烟腈及其应用、制备方法
CN105524056A (zh) 一种氨基噻唑化合物及其制备方法和应用
CN114716440B (zh) 吡咯并三嗪衍生物及其制备方法和应用
CN103910643B (zh) 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途
CN102174054A (zh) 具有抗肿瘤活性的5-芳基-3-(2-吡啶基)-4，5-二氢吡唑-1-硫代酰胺Au(III)配合物
CN110698512B (zh) 以2-乙酰基吡啶缩氨基硫脲为配体的锡配合物及其合成方法
CN105130973B (zh) 5-吡啶基-2-氨基-苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN110437281B (zh) 一种吡啶盐改性的含有不同硝基芳杂环的前药小分子
CN108947961B (zh) 吲唑类衍生物及其制备方法和用途
CN105541792A (zh) 多环类pi3k抑制剂
CN105272933B (zh) 5‑萘基‑2‑氨基‑苯并[d]噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN110615766A (zh) 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用
CN106543155B (zh) 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物
CN102796110B (zh) 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途
CN107602578B (zh) 一种含哒嗪酮结构的d-缬氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160427

RJ01 Rejection of invention patent application after publication