CN109081813A - 一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症的用途 - Google Patents

一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式Ⅰ所示的苯并杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体。实验结果表明，本发明化合物能够显著减少全长雄激素受体(AR‑FL)和变异雄激素受体(AR‑v7)的表达，抑制癌细胞，尤其是前列腺癌细胞的增殖，对癌症，尤其是前列腺癌具有潜在的治疗作用。

Description

一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症的用途
技术领域
本发明涉及一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症，尤其是前列腺癌的用途，属于医药领域。
背景技术
癌症是人类面临的最危险的疾病之一。在多数情况下癌症最终会导致病人的死亡。尽管现代医学为治疗癌症做了很大的努力，但癌症目前仍然是一个有待解决的问题。前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一。在世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国，前列腺癌发病率在所有男性恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位。在我国，近年来其发病率亦已跃居泌尿生殖系恶性肿瘤的第三位。前列腺癌的发病临床早期症状少，大部分患者确诊时已到晚期，失去手术根治时机。行前列腺癌根治术的患者，有27％～53％在术后10年内局部复发或远处转移。内分泌治疗是目前晚期前列腺癌的主要治疗方法，但经过中位时间14～30个月后，几乎所有前列腺癌患者最终均转为雄激素非依赖前列腺癌(androgen-independent prostate cancer,AIPC)，进而发展为激素难治性前列腺癌(hormone-refractory prostate cancer,HRPC)。此类前列腺癌统称为去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC)。去势抵抗性前列腺癌患者生存质量差，中位生存期12～20个月。随着前列腺癌发病率、死亡率的上升，如何有效治疗去势抵抗性前列腺癌患者成为现代医学研究的热点。
目前去势抵抗性前列腺癌的治疗手段主要是以多西紫杉醇、米托蒽醌、泼尼松等药物联合化学治疗，副作用明显，且尚无最佳治疗方案。新型抗肿瘤药物目前处于不断开发研究阶段。因此，寻找一种高效、安全、副作用少的抗肿瘤药物的研究具有广阔市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一类苯并杂环类化合物及其治疗癌症，尤其是前列腺癌的用途。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互换异构体、或其立体异构体：
R1～R3、R5～R8独立选自-H、H的同位素D、卤素、C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基、芳基取代的C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、卤素取代的C1～C12烷氧基、-OH、-NH2、-CONH2、-CN、-NO2、-CO2Ra、环烷基或芳基；
R4选自H、H的同位素D、卤素；
X为O或NH或S；Y为N或O；
R9为-H或取代的羰基Rb-CO-；或取代的砜基Rb-SO2-；当Y为N时，R10为-H或取代的羰基Rc-CO-或取代的砜基Rc-SO2-；或者，R9与R10通过或相连构成环；
当Y为O时，R10不存在；
当R4为H时，R3不为H、-NH2、-CH3、-Br。
进一步地，所述的卤素为-F、-Cl，-Br或-I，R1～R8独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基。
进一步地，所述的C1～C6烷基为叔丁基；所述卤素取代的C1～C6烷基为三氟甲基或二氟甲基；所述的芳基为苯基。
进一步地，Ra为H或芳环或C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基，芳基取代的C1～C12烷基。
进一步地，Rb和Rc独立选自芳环，C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基，芳环取代的C1～C12烷基，C1～C12氧杂烷基、卤素取代的C1～C12氧杂烷基，芳环取代的C1～C12氧杂烷基，C1～C12氮杂烷基、卤素取代的C1～C12氮杂烷基，芳环取代的C1～C12氮杂烷基。氧杂烷基的含义为烷基中的一个或多个碳为一个或多个氧所替换。氮杂烷基的含义为烷基中的一个或多个碳为一个或多个氮所替换。
进一步地，Rb和Rc独立选自C1～C12烷氧基、卤素取代的C1～C12烷氧基，芳环取代的C1～C12烷氧基，C1～C12氧杂烷氧基、卤素取代的C1～C12氧杂烷氧基，芳环取代的C1～C12氧杂烷氧基，C1～C12氮杂烷氧基、卤素取代的C1～C12氮杂烷氧基，芳环取代的C1～C12氮杂烷氧基。
进一步地，Rb和Rc独立选自C1～C12烷胺基、卤素取代的C1～C12烷胺基，芳环取代的C1～C12烷胺基，C1～C12氧杂烷胺基、卤素取代的C1～C12氧杂烷胺基，芳环取代的C1～C12氧杂烷胺基，C1～C12氮杂烷胺基、卤素取代的C1～C12氮杂烷胺基，芳环取代的C1～C12氮杂烷胺基。
进一步地，Rb和Rc构成6元环。
更进一步地，R9为氢时，所述化合物选自：
本发明还提供了一种前述化合物的制备方法，包括如下步骤：
原料SM1或其酰卤、酸酐、酯与原料SM2缩合，得到式Ⅰ所示的化合物。
其中，原料SM1、SM2与三氯化磷反应，即得式Ⅰ所示的化合物。
其中，反应温度为60～180℃；优选地，反应温度为120～140℃。
其中，反应于苯系溶剂中进行；优选地，反应溶剂为二甲苯。
其中，原料SM1：SM2：三氯化磷的摩尔比为：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)：
(0.2～1)；优选地，摩尔比为：1：1：0.35。
本发明还提供了一种前述化合物的制备方法，包括如下步骤：原料SM3、氧化剂(oxidation agent)与SM2反应，即得式Ⅰ所示的化合物。
其中，反应温度为40～120℃；优选地，反应温度为80℃。
其中，氧化剂优选为二氧化锰。
其中，溶剂为有机溶剂，水，或有机溶剂和水的混合溶剂，优选为乙醇和水1：1混合溶剂。
其中，原料SM3：SM2：二氧化锰的摩尔比为：(1～1.5)：(1～1.5)：
(1～10)，优选为1：1：5。
本发明还提供了一种前述化合物的制备方法，包括如下步骤：
当R9为H的时候，化合物I经过酰化或磺酰化制备R9为其他官能团的化合物I。
本发明还提供了前述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。其中，所述癌症可以为任何类型的癌症包括但不局限于乳腺癌，脑癌，前列腺癌，肺癌，卵巢癌，骨癌，神经癌，肝癌，血癌，食道癌，恶性胶质瘤，多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病等，及并发的癌症。
本发明还提供了前述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。其中，癌症是前列腺癌及前列腺癌转移至其他部位引发的癌症，如相应的卵巢癌、骨癌或神经癌等。
本发明还提供了前述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备减少全长雄激素受体、变异雄激素受体表达的药物中的用途。
本发明还提供了前述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体在制备抑制癌细胞增殖的药物中的用途。其中，所述癌细胞是所有的癌细胞，包括但不局限于乳腺癌，脑癌，前列腺癌，肺癌，卵巢癌，骨癌，神经癌，肝癌，血癌，食道癌，恶性胶质瘤，多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病等，及并发的癌症。所述癌细胞是前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、骨癌细胞或神经癌细胞等。
本发明中，“烷基”包括直链或支链的烷基。
本发明中，术语“本发明化合物”指式(Ⅰ)所示的化合物。该术语还包括及式(Ⅰ)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与碱金属形成的盐。适合形成盐的碱金属包括但并不限于：锂、钠，钾、钙、镁等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明提供了一类苯并杂环类化合物。实验结果表明，本发明化合物能够显著抑制癌细胞的增殖，减少全长雄激素受体(AR-FL)和变异雄激素受体(AR-v7)的表达，抑制前列腺癌细胞的增殖，对癌症，尤其是前列腺癌具有潜在的治疗作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实验例1中AR和AR-V7蛋白表达量图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 4-氯-2-(7-氯-5-硝基-1H-苯并咪唑-2-代)苯酚的制备
氮气保护下，将九水硫化钠(0.96g,10mmol)加入到沉降硫(0.13g,0.5mmol)的水(4ml)和无水乙醇(1ml)溶液中，回流反应1小时。将反应液加到2,4-二硝基-5-氯苯胺(0.9g,4.1mmol),氯化铵(0.21g,3.9mmol)的水(4ml)和无水乙醇(7ml)混合溶液中，加热至65℃，搅拌反应30分钟。加入2N NaOH(4ml)，反应30分钟，加入1N HCl(8ml)。降温加入水(20ml)和乙酸乙酯(40ml)萃取分层，有机相用无水硫酸钠，过滤浓缩得到3-氯-5-硝基-1,2-苯二胺粗品0.7g，直接用于下一步反应。
将3-氯-5-硝基-1,2-苯二胺(0.3g,1.6mmol)加入到5-氯水杨酸(0.27g,1.6mmol)的二甲苯溶液中，加热至140℃，加入三氯化磷(0.1g)，反应3小时，冷至室温，过滤，滤饼分别用乙酸乙酯(20ml)，甲醇(20ml)依次打浆得到褐色固体180mg，Y:35.6％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ13.50(1H,s),12.01(1H,s),8.50(1H,s),8.25(1H,s),8.21(1H,s),7.50(1H,dd,J＝2.4,8.8Hz),7.14(1H,d,J＝8.8Hz)；MS(ESI)m/e 324.0(M+H)+。
实施例2 4-氯-2-(5,7-二氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-代)-5-氟苯酚的制备
(1)N-(2,4-二氯-5-氟苯基)乙酰胺的合成
将2,4-二氯-5-氟苯胺(2.0g,11.1mmol)和三乙胺(2.2g,22.2mmol)溶于20mL二氯甲烷，加入乙酰氯(1.0g,13.3mmol)。室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，过硅胶柱纯化，得到白色固体N-(2,4-二氯-5-氟苯基)乙酰胺1.0g，收率：44.5％。
(2)N-(4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯基)乙酰胺的合成
将N-(2,4-二氯-5-氟苯基)乙酰胺(0.8g,3.6mmol)溶于5mL浓硫酸,冰浴下，加入0.37mL浓硝酸。室温反应4h。反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，得到浅黄色固体N-(4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯基)乙酰胺0.9g，收率：93.5％。
(3)4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯胺的合成
将N-(4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯基)乙酰胺(0.9g,3.4mmol)溶于10mL二氧六环,加入10mL浓盐酸。加热回流1h，冷却至室温。加入乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤2次，干燥，旋干，过硅胶柱纯化，得到黄色固体4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯胺0.6g，收率：79.1％。
(4)4,6-二氯-3-氟-1,2-苯胺的合成
将4,6-二氯-3-氟-2-硝基苯胺(0.6g,2.62mmol)溶于10mL THF,加入0.3g Pd/C，用氢气球置换氢气3次。室温搅拌过夜。抽滤，滤液旋干，过硅胶柱纯化，得到棕色固体4,6-二氯-3-氟苯基-1,2-二胺500.0mg，收率：96.1％
(5)4-氯-2-(5,7-二氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-代)-5-氟苯酚的合成
分别称取5-氯-4-氟水杨酸(50.0mg,0.26mmol)和4,6-二氯-3-氟-1,2-苯胺(51.2mg,0.26mmol)加入到3mL二甲苯中。通氮气保护搅拌，加热至140℃，加入三氯化磷(18.0mg,0.13mmol)，控温在140℃反应6h。TLC检测反应完全后，自然降温至室温，溶剂减压浓缩，并通过薄层色谱制备，乙酸乙酯/正己烷＝1/4展开，制得棕色固体4-氯-2-(5,7-二氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-代)-5-氟苯酚45.0mg，收率：49.1％。MS(ESI)m/e 351.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.45(br,1H),9.66(br,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.96(d,J＝10.3Hz,1H).
实施例3 列表化合物使用类似于实施例1，2的方法制备得到。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1本发明化合物抑制雄激素受体(AR和AR-V7)蛋白表达
实验目的：利用蛋白免疫印迹实验(Western Blot)分析药物对AR和AR-V7蛋白表达量的影响
1.实验材料及仪器：
RIPM1640培养基(Hyclone Cat#308090.01)
胎牛血清(FBS)(Gibco Cat#10099-141)
青-链霉素Pen Strep(Hyclone Cat#SV30010)
22RV1细胞(中国科学院细胞库TCHu100)
细胞培养液：RIPM1640培养基，10％FBS，1％Pen Strep
RIPA细胞裂解液(Beyotime Cat#P0013B)
BCA试剂盒(Beyotime Cat#P0012)
蛋白上样缓冲液(Beyotime Cat#P0015L)
聚丙烯酰胺凝胶制备试剂盒(成都佰和科技有限公司Cat#PG112)
Anti-β-Actin Mouse mAb(Zen Bioscience Cat#200068-8F10)
Anti-Androgen receptor mouse mAb(Zen Bioscience Cat#220382)
辣根过氧化物酶标记羊抗小鼠IgG(Peroxidase AffiniPure(HRP)Goat Anti-Mouse IgG)(Zen Bioscience Cat#511103)
TBST(Biosharp life science Cat#BL601A)
ECL显色液(Beyotime Cat#P0018)
自动化学发光仪(上海勤翔科技有限公司Serial NO.:810060)
2.实验步骤：
22RV1细胞用细胞培养液传代培养后，接种于6孔板，每孔2ml，每孔细胞数为100万，放在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
将药物(本发明列表化合物2、3)用二甲基亚砜(DMSO)配置成30mM的储存液。临用前再用DMSO稀释10倍，取2μl稀释好的化合物加到细胞培养孔(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复，轻轻振荡混匀。另外设置阴性对照孔(只加细胞)和阳性对照孔(加参照药物氯硝柳氨)。
培养24小时后，用RIPA细胞裂解液裂解细胞，提取蛋白，用BCA试剂盒测蛋白浓度。加5倍浓缩的蛋白上样缓冲液，100℃加热5分钟后样品放-20℃保存。
上样到聚丙烯酰胺凝胶，进行电泳，每孔蛋白量为30μg。
蛋白质从聚丙烯酰胺凝胶转移到PVDF膜上，加5％脱脂牛奶封闭30分钟，一抗(Anti-Androgen receptor mouse mAb和Anti-β-Actin Mouse mAb)4℃孵育过夜，TBST溶液洗膜三次每次10分钟，二抗(辣根过氧化物酶标记羊抗小鼠IgG)室温孵育2小时，再用TBST溶液洗膜三次每次10分钟。3.结果检测：
最后加ECL显色液显色，用自动化学发光仪拍照。
如图1所示，以化合物2，3为例，本发明的化合物显著减少全长雄激素受体(AR-FL)和变异雄激素受体(AR-v7)的表达。
实验例2本发明化合物抑制癌细胞增殖
实验目的：测定化合物对癌细胞增殖的抑制作用
1.实验材料及仪器：
RIPM1640培养基(Hyclone Cat#308090.01)
胎牛血清(FBS)(Gibco Cat#10099-141)
青-链霉素Pen Strep(Hyclone Cat#SV30010)
22RV1细胞(中国科学院细胞库TCHu100)
CCK8试剂盒(Signalway Antibody Cat#CP002)
酶标仪(Thermo Multiskan MK3型)
细胞培养液：RIPM1640培养基，10％FBS，1％Pen Strep
2.实验步骤：
22RV1细胞用细胞培养液传代培养后，接种于96孔板，每孔80μl，每孔细胞数为2万，放在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
将药物用二甲基亚砜(DMSO)配置成30mM的储存液。临用前再用DMSO稀释3倍，再按3倍梯度稀释，得到9个浓度梯度，再用培养液将各浓度的化合物稀释200倍(以此保证培养体系中DMSO浓度为0.1％)，每个浓度做2个孔重复。取20μl稀释好的化合物加到细胞培养孔，轻轻振荡混匀。另外设置3个只加细胞的阴性对照孔和3个只加培养液的空白对照孔(6孔各加20μl培养液稀释200倍的DMSO)，氯硝柳氨为参照化合物。
3.结果检测：
培养48小时后，每孔滴加10μl CCK-8溶液，放37℃，5％CO2培养箱继续培养2.5小时。
用多功能酶标仪在450nm处测吸光度(OD值)。
数据用软件GraphPad Prism5中Dose-response-inhibition方程分析，得出IC50值，结果见下表：
应用类似的检测方法我们发现本发明的化合物对其他癌细胞系，如卵巢癌细胞系SKOV-3，骨转移前列腺癌细胞系PC-3，脑转移前列腺癌细胞系DU-145，也有显著的抑制增殖活性：
上述实验结果表明，本发明的化合物能够显著抑制多个癌细胞系，包括前列腺癌细胞22RV1的增殖。和文献中已知的苯并咪唑化合物22相比，本发明的化合物的抑制前列腺癌细胞的活性有显著提高，表现出明显的优越性。本发明的化合物有潜力应用于各种癌症，包括前列腺癌的治疗。

Claims (27)

1.式Ⅰ所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体：
R1～R3、R5～R8独立选自-H、H的同位素D、卤素、C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基、芳基取代的C1～C12烷基、C1～C12烷氧基、卤素取代的C1～C12烷氧基、-OH、-NH2、-CONH2、-CN、-NO2、-CO2Ra、环烷基或芳基；
R4选自H、H的同位素D、卤素；
X为O或NH或S；Y为N或O；
R9为-H或取代的羰基Rb-CO-；或取代的砜基Rb-SO2-；当Y为N时，R10为-H或取代的羰基Rc-CO-或取代的砜基Rc-SO2-；或者，R9与R10通过 相连构成环；
当Y为O时，R10不存在；
当R4为H时，R3不为H、-NH2、-CH3、-Br。
2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：所述的卤素为-F、-Cl，-Br或-I，R1～R8独立选自C1～C6烷基、卤素取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤素取代的C1～C6烷氧基。
3.如权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：所述的C1～C6烷基为叔丁基；所述卤素取代的C1～C6烷基为三氟甲基或二氟甲基；所述的芳基为苯基。
4.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：Ra为H或芳环，或C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基，芳基取代的C1～C12烷基。
5.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：Rb和Rc独立选自芳环，C1～C12烷基、卤素取代的C1～C12烷基，芳环取代的C1～C12烷基，C1～C12氧杂烷基、卤素取代的C1～C12氧杂烷基，芳环取代的C1～C12氧杂烷基，C1～C12氮杂烷基、卤素取代的C1～C12氮杂烷基，芳环取代的C1～C12氮杂烷基。
6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：Rb和Rc独立选自C1～C12烷氧基、卤素取代的C1～C12烷氧基，芳环取代的C1～C12烷氧基，C1～C12氧杂烷氧基、卤素取代的C1～C12氧杂烷氧基，芳环取代的C1～C12氧杂烷氧基，C1～C12氮杂烷氧基、卤素取代的C1～C12氮杂烷氧基，芳环取代的C1～C12氮杂烷氧基。
7.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：Rb和Rc独立选自C1～C12烷胺基、卤素取代的C1～C12烷胺基，芳环取代的C1～C12烷胺基，C1～C12氧杂烷胺基、卤素取代的C1～C12氧杂烷胺基，芳环取代的C1～C12氧杂烷胺基，C1～C12氮杂烷胺基、卤素取代的C1～C12氮杂烷胺基，芳环取代的C1～C12氮杂烷胺基。
8.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：Rb和Rc构成6元环。
9.如权利要求1～8任意一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体，其特征是：R9为氢时，所述化合物选自：
10.一种权利要求1～9任意一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
原料SM1或其酰卤、酸酐、酯与原料SM2缩合，得到式Ⅰ所示的化合物。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征是：原料SM1、SM2与三氯化磷反应，即得式Ⅰ所示的化合物。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征是：反应温度为60～180℃；优选地，反应温度为120～140℃。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征是：反应于苯系溶剂中进行；优选地，反应溶剂为二甲苯。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征是：原料SM1：SM2：三氯化磷的摩尔比为：(0.8～1.5)：(0.8～1.5)：(0.2～1)；优选地，摩尔比为：1：1：0.35。
15.一种权利要求1～9任意一项所述化合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：原料SM3、氧化剂(oxidation agent)与SM2反应，即得式Ⅰ所示的化合物。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征是：反应温度为40～120℃；优选地，反应温度为80℃。
17.如权利要求15所述的制备方法，其特征是：氧化剂优选为二氧化锰。
18.如权利要求15所述的制备方法，其特征是：溶剂为有机溶剂，水，或有机溶剂和水的混合溶剂，优选为乙醇和水1：1混合溶剂。
19.如权利要求15所述的制备方法，其特征是：原料SM3：SM2：二氧化锰的摩尔比为：(1～1.5)：(1～1.5)：(1～10)，优选为1：1：5。
20.一种权利要求1～9任意一项所述化合物的制备方法，其特征是：包括如下步骤：
当R9为H的时候，化合物I经过酰化或磺酰化制备R9为其他官能团的化合物I。
21.权利要求1～9任意一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于：所述癌症可以为任何类型的癌症包括但不局限于乳腺癌，脑癌，前列腺癌，肺癌，卵巢癌，骨癌，神经癌，肝癌，血癌，食道癌，恶性胶质瘤，多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病等，及并发的癌症。
23.权利要求21所述的用途，其特征在于：所述癌症是前列腺癌，及前列腺癌转移至其他部位引发的癌症，包括但不局限于相应的卵巢癌、骨癌或神经癌等。
24.权利要求1～9任意一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互变异构体、或其立体化学异构体在制备减少全长雄激素受体、变异雄激素受体表达的药物中的用途。
25.权利要求1～9任意一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其晶型、或其溶剂合物、或其同位素体、或其互换异构体、或其立体异构体在制备抑制癌细胞增殖的药物中的用途。
26.根据权利要求25所述的用途，其特征在于：所述癌细胞是前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、骨癌细胞或神经癌细胞。
27.根据权利要求25所述的用途，其特征在于：所述癌细胞是任何类型的癌症细胞，包括但不局限于乳腺癌，脑癌，前列腺癌，肺癌，卵巢癌，骨癌，神经癌，肝癌，血癌，食道癌，恶性胶质瘤，多发性骨髓瘤，套细胞淋巴瘤，急性骨髓性白血病等，及并发的癌症。
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