RU2667498C2 - Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение - Google Patents
Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667498C2 RU2667498C2 RU2016137169A RU2016137169A RU2667498C2 RU 2667498 C2 RU2667498 C2 RU 2667498C2 RU 2016137169 A RU2016137169 A RU 2016137169A RU 2016137169 A RU2016137169 A RU 2016137169A RU 2667498 C2 RU2667498 C2 RU 2667498C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- thiophen
- piperazin
- ethyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 243
- -1 cyano, carbamoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 204
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 47
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 12
- FPVHORFNDSKMPV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2O)C FPVHORFNDSKMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 5
- BGPVXZYCBCYWTF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isochromene-6-carboxamide Chemical compound C1OCCC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 BGPVXZYCBCYWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMFRRROSDAWYLB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2)C XMFRRROSDAWYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- GPDSIVWKHXYNJS-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O GPDSIVWKHXYNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCNGRVYOTGGUSQ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O YCNGRVYOTGGUSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 claims description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QZEQIKIXOMIHER-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-4,9-dione Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2=O)C QZEQIKIXOMIHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMXMHHBSWXBDPL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-chloro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2Cl)C ZMXMHHBSWXBDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKNIGNGTZIYLFI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-fluoro-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2F)C VKNIGNGTZIYLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NFONCWBZHQCTIA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(2,3-dihydro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(CC1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2O)C NFONCWBZHQCTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KENWLBJSTKCVPJ-UHFFFAOYSA-N 7-[5-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]pentyl]-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=C2NC(=O)CCC2=CC=C1CCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 KENWLBJSTKCVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSWAIDPZAGTFNI-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-2-methyl-3-[2-(4-thieno[2,3-c]pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1CCCN2C1=NC(=C(C2=O)CCN1CCN(CC1)C1=C2C(=CN=C1)SC=C2)C LSWAIDPZAGTFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- OHYBSBYGLAZCAT-UHFFFAOYSA-N CC1NC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2C(=O)N1 Chemical compound CC1NC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2C(=O)N1 OHYBSBYGLAZCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPDQCQJPJRABDG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=C2C(=CN=C1)SC=C2 Chemical compound ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=C2C(=CN=C1)SC=C2 MPDQCQJPJRABDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACOZVIRGPCYPPB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SCCC=21 Chemical compound ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SCCC=21 ACOZVIRGPCYPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSKMUBMPYUHCJC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound ClC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O HSKMUBMPYUHCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000004356 Hysteria Diseases 0.000 claims description 3
- UACYYIKTDNGFFM-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 Chemical compound O=C1CCC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 UACYYIKTDNGFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JRJKFAHKWUAADZ-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2CCC(CCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 Chemical compound O=C1CCC2CCC(CCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 JRJKFAHKWUAADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOMHOVXROBBXJB-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4SCCc34)CC2N1 Chemical compound O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4SCCc34)CC2N1 AOMHOVXROBBXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VJWOUVVSVMCVSK-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 Chemical compound O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2N1 VJWOUVVSVMCVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFCRSJJVXNJHME-UHFFFAOYSA-N O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cncc4sccc34)CC2N1 Chemical compound O=C1CCC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cncc4sccc34)CC2N1 MFCRSJJVXNJHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CSPNEBPGJFHJQR-UHFFFAOYSA-N O=C1NC(CCN2CCN(CC2)c2cccc3sccc23)NC2CCCCC12 Chemical compound O=C1NC(CCN2CCN(CC2)c2cccc3sccc23)NC2CCCCC12 CSPNEBPGJFHJQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- ARKONYMAARJBGT-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1=CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1=CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O ARKONYMAARJBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZXCUYYHIRLXPO-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C2C=CC(NC2=C1)=O)Cl Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C2C=CC(NC2=C1)=O)Cl ZZXCUYYHIRLXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIEBSROLKYHUCT-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C2CCC(NC2=C1)=O)Cl Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(C=C2CCC(NC2=C1)=O)Cl HIEBSROLKYHUCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYDSNIMRMQKABP-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C2CC(NC2=CC=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C2CC(NC2=CC=C1)=O RYDSNIMRMQKABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUJGHQUEXWAKFG-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(S2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(S2)=O)C=C1 MUJGHQUEXWAKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSDQZKVVYWSUBP-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C=C1 RSDQZKVVYWSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUDRYUBHCDSXGX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(SCC(N2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(SCC(N2)=O)C=C1 JUDRYUBHCDSXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZYUTISKQDLLGP-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=S Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=S SZYUTISKQDLLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ASDWXTMCEWAFKT-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1Cl)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1Cl)=O ASDWXTMCEWAFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBSRYKJVUYVUPV-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O ZBSRYKJVUYVUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYPKBKQCDWNDGC-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CN(C(NC2=CC=1)=O)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CN(C(NC2=CC=1)=O)C YYPKBKQCDWNDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPEVHEZOLHWIEX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O WPEVHEZOLHWIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QLPQCTADZHTMTA-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O QLPQCTADZHTMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVWFBFACSVVQQZ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O DVWFBFACSVVQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XALOLRQAFYQIOX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O XALOLRQAFYQIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UGARFWZIGMXQJJ-DUXKGJEZSA-N (3aR,4R,6aS)-4-[5-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]pentyl]-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC[C@H]1SC[C@H]2NC(N[C@H]21)=O UGARFWZIGMXQJJ-DUXKGJEZSA-N 0.000 claims description 2
- GJTQRHFCZWUPOH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4H-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1C(NC2=C(O1)C=CC=C2)=O GJTQRHFCZWUPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UOXWVJAPLQMAAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=C2)C UOXWVJAPLQMAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFGLHQSIGAVKRU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9,9-difluoro-2-methyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2(F)F)C CFGLHQSIGAVKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIIKFPYCOKYZNU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2,9-dimethyl-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2(C)O)C FIIKFPYCOKYZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKMZFHJPWGOTTD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2)C WKMZFHJPWGOTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAVPFQUBNUOULL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1-(4-methylphenyl)sulfonylindole-5-carbonitrile Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)C#N)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QAVPFQUBNUOULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDSGJWMPJMXBAC-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]acetyl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(=O)C=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O CDSGJWMPJMXBAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKHXVLVBZSVIRU-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2C)=O)C=C1 FKHXVLVBZSVIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAVKXNFNVZFXTG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-7-fluoro-4H-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C=C1F MAVKXNFNVZFXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLYAUPSKDVMPSS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O DLYAUPSKDVMPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPVMIUGEXNCGFO-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-8-fluoro-4H-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C(=C1)F JPVMIUGEXNCGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCQDQVRXJROXMU-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]butyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O BCQDQVRXJROXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUEZNMMASZDLDL-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1-benzyl-3-methylquinazoline-2,4-dione Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C(N(C(N(C2=C1)CC1=CC=CC=C1)=O)C)=O UUEZNMMASZDLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYXBCJTVAOMGMN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinoline-2-thione Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=S TYXBCJTVAOMGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SHNSKFRGOBKYIC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-2H-1lambda6,2-benzothiazine 1,1-dioxide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(CCNS2(=O)=O)C=C1 SHNSKFRGOBKYIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKXOICRHYDMLAH-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O GKXOICRHYDMLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEFYQEWELYORHN-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(2-methyl-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound CC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O CEFYQEWELYORHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMMXPFBHNDVVTP-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(3-methyl-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound CC=1C2=C(SC=1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O AMMXPFBHNDVVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYUNAQGKQDNERM-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[4-(6-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O KYUNAQGKQDNERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- KCGVCOYGVSPQOS-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1C=C(C2=CC(=CC=C12)C#N)CCCCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC=CC=21 Chemical compound C(C)(=O)N1C=C(C2=CC(=CC=C12)C#N)CCCCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC=CC=21 KCGVCOYGVSPQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMVPRZYISUEELD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CN2C=CC=C(C2=N1)O)CCN3CCN(CC3)C4=C5C=CSC5=CC=C4 Chemical compound CC1=C(CN2C=CC=C(C2=N1)O)CCN3CCN(CC3)C4=C5C=CSC5=CC=C4 HMVPRZYISUEELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQXFENAEBSTPJJ-UHFFFAOYSA-N CC1NC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2C(=O)N1 Chemical compound CC1NC2CCC(CCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC2C(=O)N1 VQXFENAEBSTPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXQVLPLVRFYQOL-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O Chemical compound COC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O LXQVLPLVRFYQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMAVEIHLZIPRQY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC(=CC=21)F Chemical compound ClC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC(=CC=21)F PMAVEIHLZIPRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- XQGIXDHHFHVYOF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC(=CC=21)F Chemical compound FC1=C(C=C2CC(NC2=C1)=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC(=CC=21)F XQGIXDHHFHVYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTPUPRUOBRKKPC-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2O)C Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2O)C WTPUPRUOBRKKPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXLZVZNZPJCJEY-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 KXLZVZNZPJCJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMICGKCVFIYIAJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O IMICGKCVFIYIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUZUPNAFLZYFHR-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=2N=C(SC=21)N Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=2N=C(SC=21)N DUZUPNAFLZYFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZMIAIOZYJZWSQ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2C=CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2C=CC(NC2=CC=1)=O VZMIAIOZYJZWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTNZQIYNYUYERV-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O NTNZQIYNYUYERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYJWYFHGXACDIU-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N=C(S2)N)C=1 Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N=C(S2)N)C=1 HYJWYFHGXACDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQIQMQNRECKGDS-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O QQIQMQNRECKGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDXFLKYHAUYOER-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O SDXFLKYHAUYOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFXSGSXPPHRPBE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O CFXSGSXPPHRPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMUKRRWMCNXUIK-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound FC=1C=C(C2=C(SC=C2)C=1)N1CCN(CC1)CCCCCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O NMUKRRWMCNXUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCATVHGSJSZUQQ-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(N2CCN(CCC3CCC4CCC(=O)NC4C3)CC2)c2ccsc2c1 Chemical compound Fc1cc(N2CCN(CCC3CCC4CCC(=O)NC4C3)CC2)c2ccsc2c1 XCATVHGSJSZUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- ILXUQZUEWABTGF-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC2=C1N=C(S2)NC(C)=O ILXUQZUEWABTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQLYGEWSCCJRMT-UHFFFAOYSA-N N-[5-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N=C(S2)NC(C)=O)C=1 VQLYGEWSCCJRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCVQXGISEIFUGW-UHFFFAOYSA-N N-[5-[2-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC2=CC(CCN3CCN(CC3)C3=C4C=C(F)SC4=CC=C3)=CC=C2S1 CCVQXGISEIFUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTRDTHNGUFWMPX-UHFFFAOYSA-N N-[6-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C)=O)C=C1 VTRDTHNGUFWMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNJWRVGOMSONHN-UHFFFAOYSA-N N-[6-[2-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=C(S2)NC(C)=O)C=C1 YNJWRVGOMSONHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRFNUMBGYLIEMG-UHFFFAOYSA-N N-[7-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=2N=C(SC=21)NC(C)=O ZRFNUMBGYLIEMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LVADZGJNRRLPDK-UHFFFAOYSA-N N-[7-[2-[4-(2-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC2=CC=CC(CCN3CCN(CC3)C3=C4C=C(F)SC4=CC=C3)=C2S1 LVADZGJNRRLPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVOTUZPZDZKVBS-UHFFFAOYSA-N O=C1NCNC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC12 Chemical compound O=C1NCNC2CCC(CCCCCN3CCN(CC3)c3cccc4sccc34)CC12 FVOTUZPZDZKVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- IHLVTIRKNNUEDD-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 IHLVTIRKNNUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALBJLVZIWQKCKN-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O ALBJLVZIWQKCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMFFUZXGXHASQB-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(O)C1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(O)C1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O KMFFUZXGXHASQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYDRTWYBNCKGDA-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(O)C=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(O)C=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O HYDRTWYBNCKGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPLLNVVOWOSBOJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=CC(NC2=CC=CC=C12)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=CC(NC2=CC=CC=C12)=O ZPLLNVVOWOSBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBCPNDIHKPAVPX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=CN(C2=CC=CC=C12)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=CN(C2=CC=CC=C12)C XBCPNDIHKPAVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UDRYBMBEXSTHNJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=NC2=C(N1)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1=NC2=C(N1)C=CC=C2 UDRYBMBEXSTHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAMNJRGKMFQCTE-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1COC2=C(O1)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC1COC2=C(O1)C=CC=C2 OAMNJRGKMFQCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSNDSXGFTAWJPT-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=C2OCC1=CC=CC=C1)C Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)C=CC=C2OCC1=CC=CC=C1)C VSNDSXGFTAWJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCHIEZWGIHOVEQ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N(C(N2)=O)C)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N(C(N2)=O)C)C=C1 OCHIEZWGIHOVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFPWRHWDAIDXGI-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=C(S2)N)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=C(S2)N)C=C1 NFPWRHWDAIDXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYIVOAYWRLVRGJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LYIVOAYWRLVRGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GCEJUCPMFGNYTI-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C(=C1)F Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C(=C1)F GCEJUCPMFGNYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBJDDYBPFOVJMM-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CC(NC2=C1)=O HBJDDYBPFOVJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CHESAJJJIGYAHM-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC2=C1N=C(S2)N Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC2=C1N=C(S2)N CHESAJJJIGYAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVXZPSGNMNHGGT-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=2N=C(SC=21)N Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=CC=2N=C(SC=21)N CVXZPSGNMNHGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFMCDRFECVDJHU-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)C#N)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)C#N)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HFMCDRFECVDJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XYQSOHGAGJKHNZ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XYQSOHGAGJKHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIBONCALDRDINS-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N FIBONCALDRDINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MURAVVBTKTXEPR-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC MURAVVBTKTXEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZSMEROZTZJJDA-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=NC2=C(N1)C=CC=C2 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=NC2=C(N1)C=CC=C2 WZSMEROZTZJJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XKQKJVBHECIXLF-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1CN(C2=CC=CC=C12)C(C)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1CN(C2=CC=CC=C12)C(C)=O XKQKJVBHECIXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOZYHOBFBUSOCI-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=S Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=S HOZYHOBFBUSOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTXYRKPHLXJQNO-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1F)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1F)=O JTXYRKPHLXJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDNCVCFYLQMLCR-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C)C=1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N(C(N2)=O)C)C=1 LDNCVCFYLQMLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMCGNHPMLVBAQK-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N=C(S2)N)C=1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=CC2=C(N=C(S2)N)C=1 AMCGNHPMLVBAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSAQSKNXPFXQJH-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PSAQSKNXPFXQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTDLIQGTHPBQQA-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N JTDLIQGTHPBQQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCNVEDVQZFNLHB-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC CCNVEDVQZFNLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XFMXYMFPALLQHS-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O XFMXYMFPALLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOVXRWMIAMPQMJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC(=O)C1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC(=O)C1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O KOVXRWMIAMPQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KVZIUZMKSGBHIG-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CN(C2=CC=C(C=C12)OC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KVZIUZMKSGBHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJCBTMQLMBVUBO-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)C#N AJCBTMQLMBVUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BNXCPAVJSMMVPU-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=CNC2=CC=C(C=C12)OC BNXCPAVJSMMVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHSGTYMTXPSIEB-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=COC2=CC(=C(C=C2C1=O)OC)OC Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC1=COC2=CC(=C(C=C2C1=O)OC)OC DHSGTYMTXPSIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFRXSDADPBJKHZ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O HFRXSDADPBJKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTFVYMNVALTWNK-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)N(C=O)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC=CC=21 Chemical compound C1(CCCC1)N(C=O)C=1SC2=C(N=1)C=CC(=C2)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC=CC=21 CTFVYMNVALTWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGWJHVVJDOPHOV-UHFFFAOYSA-N [3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1CCCN2C1=NC(=C(C2=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=CC=2SC=CC=21)C XGWJHVVJDOPHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 169
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 131
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 128
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- 239000000047 product Substances 0.000 description 113
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 101
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 90
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 48
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 48
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 38
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 36
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKVUGXRJSYRXFN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 JKVUGXRJSYRXFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CCCl)=CC2=C1NC(=O)C2 ZTQQXEPZEYIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011938 amidation process Methods 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVPWEQROJNJHAG-UHFFFAOYSA-N (1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=CC=C1 OVPWEQROJNJHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FAFGMAGIYHHRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-amine;hydrofluoride Chemical compound [F-].CC(C)(C)[NH3+] AFXKCBFBGDUFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYHRMWYQOMFFHW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2O)C YYHRMWYQOMFFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAWJIRCKVUVED-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCO BKAWJIRCKVUVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQWILLDIAIQLNB-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC=1N(C(C=CN=1)=O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC=1N(C(C=CN=1)=O)C(=O)OC(C)(C)C OQWILLDIAIQLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GXEWHEIMCVIDLJ-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=NC=CC(N2)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=NC=CC(N2)=O GXEWHEIMCVIDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYEDWQXCSOKJSX-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1Cl)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1Cl)=O IYEDWQXCSOKJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZGDKWUZLJPAQO-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(NC(N2)=O)C=C1 WZGDKWUZLJPAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N alpha-methylserotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(N)C)=CNC2=C1 LYPCGXKCQDYTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N pent-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#C CRWVOXFUXPYTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- FMIHQBGKVOHFJK-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 FMIHQBGKVOHFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N (1r,7s,9as)-7-decyl-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-quinolizin-1-ol Chemical compound O[C@@H]1CCCN2C[C@@H](CCCCCCCCCC)CC[C@H]21 ASQOQJYHIYYTEJ-GBESFXJTSA-N 0.000 description 1
- KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P KYLUAQBYONVMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzothiophen-4-yl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 XDUUWPNOUUQXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZOUMYYUDFUDPB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(CCOS(=O)(=O)C)=CNC2=C1 HZOUMYYUDFUDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTIKWIVMTSZZFR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCl)=NC(=O)C2=C1 PTIKWIVMTSZZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBXLMKBUFAEPK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)N2CCCC(C2=N1)C3=CC=CC=C3C(=O)O)CCN4CCN(CC4)C5=C6C=CSC6=CC=C5 FKBXLMKBUFAEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLWIPPZWFZGHEU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 SLWIPPZWFZGHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- LDJXFZUGZASGIW-UHFFFAOYSA-L 2-diphenylphosphanylethyl(diphenyl)phosphane;palladium(2+);dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LDJXFZUGZASGIW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CEBDXRXVGUQZJK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2OC(C)=CC2=C1 CEBDXRXVGUQZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHSHVZPWRGUHCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[2-(4-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound CC=1N=C2N(C(C=1CCN1CCN(CC1)C=1C3=C(N=CN=1)SC=C3)=O)CCCC2 OHSHVZPWRGUHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CCC2=C1 TZOYXRMEFDYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFZLZGAIWJGCIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-9-phenylmethoxypyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 DFZLZGAIWJGCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 LFTGLYCNMGGMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHOAHJSSLXAKML-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7-dihydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCC=C2)C JHOAHJSSLXAKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDSQXWHXQCRHF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2)C GNDSQXWHXQCRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPNDOFSVHOGCK-UHFFFAOYSA-N 3-di(propan-2-yl)phosphanylpropyl-di(propan-2-yl)phosphane Chemical compound CC(C)P(C(C)C)CCCP(C(C)C)C(C)C QRPNDOFSVHOGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GINUUQLRYXHAPB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,4-dihydroquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C)CC2=C1 GINUUQLRYXHAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRTHVOUKWCEPKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OCCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 QRTHVOUKWCEPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WEZLEIJPTXTZPS-UHFFFAOYSA-N 4-methylmorpholine;quinoline Chemical compound CN1CCOCC1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 WEZLEIJPTXTZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CSC2=C1 GTFMIJNXNMDHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTISXEUUBAHHQV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)NC2=C1 ZTISXEUUBAHHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroethyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound ClCCC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 HPXJIGZLXHQSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- KKNZNYQQZOBEKI-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=CC(CCCl)=CC=C21 KKNZNYQQZOBEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZNJWXJFPFINK-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-4h-1,4-benzothiazin-3-one Chemical compound S1CC(=O)NC2=CC(CCCl)=CC=C21 NYZNJWXJFPFINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQNXRLDPFHKTGQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroethyl)-4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound O1CC(=O)NC2=CC(CCCl)=CC=C21 HQNXRLDPFHKTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGHCGIDMQSHUAZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloropentyl)-2-methyl-3H-quinazolin-4-one Chemical compound ClCCCCCC=1C=C2C(NC(=NC2=CC=1)C)=O ZGHCGIDMQSHUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEQHATYGQMKPDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O PEQHATYGQMKPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1CC(=O)NC2=CC(O)=CC=C21 LKLSFDWYIBUGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGLFHIKMJJMBMO-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]-1-methoxyethyl]-4H-1,4-benzoxazin-3-one Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CC(OC)C1=CC=CC2=C1OCC(N2)=O UGLFHIKMJJMBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LXTOUGSYIZTYOC-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1N=C(N(C(C=1CC)=O)C(=O)OC(C)(C)C)CCOS(=O)(=O)C Chemical compound C(C)C=1N=C(N(C(C=1CC)=O)C(=O)OC(C)(C)C)CCOS(=O)(=O)C LXTOUGSYIZTYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLRVRUJOAKGGO-UHFFFAOYSA-N C(CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl Chemical compound C(CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)CP(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1.Cl.Cl IOLRVRUJOAKGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003148 Calcium 5 Assay Kit Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- VKJBWJKWVCEDQS-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N2CCN(CC2)CCCCCC2=CC=C1C=CC(NC1=C2)=O Chemical compound Cl.FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N2CCN(CC2)CCCCCC2=CC=C1C=CC(NC1=C2)=O VKJBWJKWVCEDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWILMPCNFZFABA-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C=2CCNCC2 Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C=2CCNCC2 WWILMPCNFZFABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFFWINAUMSHKF-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=S Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=S QDFFWINAUMSHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNULPBKWXALWOI-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=C(N=C1N(C2=O)C=CC=C1)C Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=C(N=C1N(C2=O)C=CC=C1)C WNULPBKWXALWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIWLJQTIREZFR-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=C(N=CS2)C Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=C(N=CS2)C XZIWLJQTIREZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLESELCJKDGIOO-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=CC1=C(OCC(N1)=O)C=C2 Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=CC1=C(OCC(N1)=O)C=C2 RLESELCJKDGIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRMYKTVONDHTR-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C1CC(NC1=C2)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=CC=C1CC(NC1=C2)=O SXRMYKTVONDHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRMITJQNWUHJLH-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=NC(=C(C(N2)=O)CC)CC Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC2=NC(=C(C(N2)=O)CC)CC NRMITJQNWUHJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRNWAKWRNTPGD-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CC(NC1=CC2Cl)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CC(NC1=CC2Cl)=O NZRNWAKWRNTPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBVOBFTGWEIGZ-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CCC(NC1=CC2)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCC=2C=C1CCC(NC1=CC2)=O QUBVOBFTGWEIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIMEXGHCDGESZ-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCC=2C=C1CC(NC1=CC2)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCC=2C=C1CC(NC1=CC2)=O ZCIMEXGHCDGESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFEXINJNCBDYFB-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCCC=2C=C1C(NC=NC1=CC2)=O Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N2CCN(CC2)CCCCCC=2C=C1C(NC=NC1=CC2)=O BFEXINJNCBDYFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKQPJLRONVENGQ-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(CC1)C(=CC=C2)N2CCNCC2 Chemical compound Cl.S1C2=C(CC1)C(=CC=C2)N2CCNCC2 WKQPJLRONVENGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDFPFKMGQVYEKN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCNCC1 Chemical compound ClC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCNCC1 YDFPFKMGQVYEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMGXVJRYBXGRI-UHFFFAOYSA-N ClCCC1=C(N=C2N(C1=O)CCC=C2)C Chemical compound ClCCC1=C(N=C2N(C1=O)CCC=C2)C ZTMGXVJRYBXGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSWEJYDGDWLSU-UHFFFAOYSA-N ClCCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2F)C Chemical compound ClCCC1=C(N=C2N(C1=O)CCCC2F)C BVSWEJYDGDWLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZUYGWKLUGOKMD-UHFFFAOYSA-N ClCCC=1C=C2CN(C(NC2=CC=1)=O)C Chemical compound ClCCC=1C=C2CN(C(NC2=CC=1)=O)C NZUYGWKLUGOKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013496 Disturbance in attention Diseases 0.000 description 1
- BUTAPHYKCHXFDQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N1(CCNCC1)C1=C2C(=CN=C1)SC=C2 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N1(CCNCC1)C1=C2C(=CN=C1)SC=C2 BUTAPHYKCHXFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRCXWIMQUGJJQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.N1(CCNCC1)C=1C2=C(N=CN1)SC=C2 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.N1(CCNCC1)C=1C2=C(N=CN1)SC=C2 DWRCXWIMQUGJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOCDBYYWHGPCD-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C2CCNCC2 Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C2CCNCC2 HEOCDBYYWHGPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIFWLWCLBUTEGP-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCNCC1 Chemical compound FC1=CC2=C(S1)C=CC=C2N1CCNCC1 JIFWLWCLBUTEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAMWSNXKLDFGGU-UHFFFAOYSA-N N-[6-[2-[4-(1-benzothiophen-4-yl)piperazin-1-yl]ethyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=C(S2)NC(=O)C2CCCC2)C=C1 XAMWSNXKLDFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PUNRMOUVAWBZQV-UHFFFAOYSA-N N1=CN=C(C2=C1SC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O Chemical compound N1=CN=C(C2=C1SC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2C=CC(NC2=C1)=O PUNRMOUVAWBZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGGGQDUQWZFLPR-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(OCC(N2)=O)C=C1 HGGGQDUQWZFLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMWOAPDORNWCNR-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(NC2=C1)=O DMWOAPDORNWCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSLMTFYETLYWOJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCC=1C=C2CC(NC2=CC=1)=O JSLMTFYETLYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAJWDPSJIBVEJ-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)C1CCN(CC1)CCCCC=1C=C2CCC(NC2=CC=1)=O WJAJWDPSJIBVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKFGWCQWZHWMED-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=CS2)C=C1 Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC2=C(N=CS2)C=C1 JKFGWCQWZHWMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLSOCRVYAHGGDS-UHFFFAOYSA-N S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(N(C2=C1)C)=O Chemical compound S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)N1CCN(CC1)CCC1=CC=C2CCC(N(C2=C1)C)=O WLSOCRVYAHGGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-one Chemical compound CC#N.CC(C)=O GPEHQHXBPDGGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M anthranilate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C([O-])=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 208000025748 atypical depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N bromomethane;magnesium Chemical compound [Mg].BrC MKJQIOMCOYQKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005051 dihydropyrazinyl group Chemical group N1(CC=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxido sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]OS([O-])(=O)=O JZBWUTVDIDNCMW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPUHPKVTAZJOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(=O)CC MJPUHPKVTAZJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960000647 gepirone Drugs 0.000 description 1
- QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N gepirone Chemical compound O=C1CC(C)(C)CC(=O)N1CCCCN1CCN(C=2N=CC=CN=2)CC1 QOIGKGMMAGJZNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGJQLCAYQCPDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminothiophene-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CSC=1N DGGJQLCAYQCPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004718 n-hexylthio group Chemical group C(CCCCC)S* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000109 phenylethoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000005310 triazolidinyl group Chemical group N1(NNCC1)* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям:в которой А означает С, В и D каждый независимо означают С или N;представляет собой одинарную или двойную связь; Rозначает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; Rотсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, карбамоил (-CONH), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил; Rозначает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; L отсутствует или означает С1~С5 алкилен, и когда L представляет собой С1~С5 алкилен, алкилен произвольно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (=O) группы; кольцо G представляет собой гетеробициклическую группу, при этом указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, и указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О; кольцо G является соединенным с L через атом углерода на кольце G; и кольцо G является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, которые применяют для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы. 9 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 56 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области лекарственной химии. В частности, настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, представленным общей формулой (I), их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, фармацевтическим композициям и их применению в производстве лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Психическое заболевание или расстройство представляет собой группу неврологических расстройств, главным образом проявляющихся в нарушении поведения и умственной активности, клинически проявляющихся в патологической умственной активности, в частности проявляющихся в расстройствах в различной степени восприятия, мышления, внимания, памяти, эмоций, поведения, интеллекта и умственных способностей.
Возможности обычных нейролептиков в лечении заболеваний центральной нервной системы ограничиваются сложностью последней. Например, клинические препараты для лечения беспокойства, тревоги, страха и других расстройств при глубокой депрессии (MDD) обладают замедленным началом действия и слабой эффективностью; существующие нейролептические средства по большей части неэффективны в снижении отрицательных симптомов и когнитивных нарушений при шизофрении, и, как правило, их применение связано с побочными эффектами, такими как экстрапирамидные реакции (EPS) и нарушение обмена веществ. По этим причинам, в настоящее время существует потребность в новых нейролептиках, обладающих высокой эффективностью, небольшим побочным эффектом и широким спектром действия.
Допаминовая система вовлекается в регулирование многих физиологических функций, таких как движение, эмоции, поощрение и познание. Серотонин (5-НТ) также вызывает регулирование многих физиологических функций, таких как терморегуляция тела, эмоциональная активность, боль, сон и пробуждение. Поэтому, терапевтические действия существующих лекарственных средств для лечения заболеваний центральной нервной системы близко сопоставимы с регуляцией нейромедиаторов, таких как допамин и 5-НТ в головном мозге.
Антагонисты D2 рецепторов разрабатываются как типичные нейролептики, и они также используются в лечении бессонницы; антагонизм к 5-HT2A рецепторам может уменьшить EPS, снизить отрицательные симптомы, когнитивные расстройства, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и бессонницу (Европейский Журнал Фармакологии, 2000, 407: 39-46). Несмотря на это, даже чистые D2 антагонисты или D2/5-HT2A антагонисты обладают побочными эффектами в различной степени.
Агонисты 5-HT1A рецепторов демонстрируют хорошие перспективы в клиническом лечении тяжелой депрессии, беспокойства, тревоги, страха, депрессивного синдрома и положительную динамику в снижении отрицательных симптомов и познавательной функции у больных с шизофренией (CNS Drugs, 2013 Sep, 27: 703-16). Например, BAY-3702 агонист 5-HT1A рецепторов показывает нейрозащитные, седативный и антидепрессивные действия на животных (Европейский Журнал Фармакологии, 1998, 357: 1-8); гепирон (gepirone) может применяться для смягчения определенных первичных депрессивных расстройств (US 4,771,053), таких как тяжелая депрессия, эндогенная депрессия и атипичная депрессия; буспирон (buspirone) может использоваться для лечения различных симптомов, связанных с дефицитом внимания и нарушением гиперфункции (ADHD). Агонист D2 рецептора в комбинации с агонистом 5-HT1A рецептора может быть эффективным при лечении ADHD и болезни Паркинсона (WO 200016777A); иксабепилон (ixabepilone) может быть эффективно применен при лечении когнитивных нарушений, связанных с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона посредством улучшения памяти (US 5,824,680).
Частичные агонисты допаминовых рецепторов могут улучшить положительные симптомы, уменьшить отрицательные симптомы, депрессию, беспокойство, тревогу, страх и нарушения познавательных способностей, связанные с шизофренией, в то время как они редко вызывают повышение уровня гормона пролактина в сыворотке крови, как например антагонисты D2 рецепторов, редко вызывают увеличение массы тела и нарушение обмена веществ, как например антагонисты D2/5-HT2A рецепторов. В основном, они являются безопасными и хорошо переносимыми.
Таким образом, лекарственное средство, обладающее множеством фармакологических действий на DA/5-HT рецепторы, способствует лучшему регулированию DA/5-HT системы в головном мозге с целью лечения заболеваний центральной нервной системы. Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, обладающих активностями D2/5-HT1A/5-HT2A мультирецепторов, которые эффективны при лечении заболеваний центральной нервной системы, в частности депрессии, маниакальной депрессии, шизофрении, беспокойства, тревоги, страха, фобии, аутизма, болезни Альцгеймера, биполярного нарушения, истерии, одержимо-компульсивного нарушения, гиперкинетического синдрома и т.п.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ОБЪЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового класса соединений, обладающих антагонистической активностью к серотониновым 2А (5-HT2A) рецепторам и/или высокой активностью на рецептор допамина D2 и/или высокой активностью на серотониновый 1А (5-HT1A) рецептор. Объектом настоящего изобретения является гетероциклическое соединение, представленное общей формулой (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
Другой объект настоящего изобретения представляет собой способ получения гетероциклического соединения, представленного общей формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Следующим объектом настоящего изобретения является применение гетероциклического соединения общей формулы (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли:
в которой:
А означает С, В и D каждый означают независимо С или N;
Е означает СН, N или С; когда Е является СН или N, связь , соединенная с Е, представляет собой одинарную связь; когда Е является С, связь , соединенная с Е, представляет собой двойную связь;
R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
предпочтительно, R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
более предпочтительно, R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, оксо (=O), метокси, этокси, -SCH3, -SCH2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил;
R2 отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
предпочтительно, R2 отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил группы, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
более предпочтительно, R2 отсутствует или является 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, этокси, -SCH3, -SCH2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил,;
R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы; предпочтительно R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С4 алкил группы; более предпочтительно R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил, метил и этил группы;
L отсутствует или является С1~С5 алкилен группой (например, С1 алкилен, С2 алкилен, С3 алкилен, С4 алкилен, С5 алкилен группы), и когда L означает С1~С5 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы; Предпочтительно, L отсутствует или является С1~С4 алкилен группой, и когда L означает С1~С4 алкилен группу, алкилен группа произвольно замещена одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (О=) группы;
кольцо G является гетеробициклической группой, указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, в котором указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О;
предпочтительно кольцо G является соединенной с фенилом 3-10-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 3-10-членным гетеромоноциклом 3-10-членной гетеромоноциклической группой;
более предпочтительно, кольцо G является соединенной с фенилом 5-7-членной гетеромоноциклической группой или соединенной с 5-7-членным гетеромоноциклом 5-7-членной гетеромоноциклической группой;
более предпочтительно, кольцо G является гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей
кольцо G соединено с L через атом углерода на кольце G, а не другие атомы;
и кольцо G произвольно замещено одним или несколько заместителями, которые являются одинаковыми или разными;
заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алкилом замещенную амино, С1~С6 алканоил, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С6 алкил, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С6 алкилсульфонил, амино С1~С6 алкил, С3~С10 циклогидрокарбил, С3~С10 циклогидрокарбилформамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил и фенил С1~С6 алканоилокси группы;
указанные С3~С10 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил или фенил С1~С6 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, галогенированную С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алканоил, галогенированную С1~С6 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;
предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, галогенированную С1~С4 алкокси, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алкилом замещенную амино, С1~С4 алканоил, карбамоил (-CONH2), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С4 алкил группы, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С4 алкилсульфонил, С3~С7 циклогидрокарбил, С3~С7 циклогидрокарбил формамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил и фенил С1~С4 алканоилокси группы;
указанные С3~С7 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил или фенил С1~С4 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, галогенированную С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С4 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алканоил, галогенированную С1~С4 алканоил, карбамоил и карбоксильную группы;
более предпочтительно, заместитель на кольце G выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формил, ацетил, пропионил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, оксо (=O), тио (=S), -CH2NH2, -CH2CH2NH2, фенил, фенокси, фенилсульфонил, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -OCH2Ph, -OCH2CH2Ph, -COPh, -COCH2Ph и -CH2Ph(OMe)2 группы;
при условии, что следующие соединения исключены:
1) 1-(2-(4-(2-циано-7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-изохроман-6-карбоксамид;
2) 1-(2-(4-(7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)изохроман-6-карбоксамид
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, группа в гетероциклическом соединении формулы (I) настоящего изобретения выбрана из группы, включающей , и ,; предпочтительно, представляет собой .
В предпочтительном варианте осуществления изобретения, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединениями, выбранными из следующих:
более предпочтительно, гетероциклическое соединение формулы (I) настоящего изобретения представлено соединением, выбранным из следующих:
в которых R1, R2, R3, L и кольцо G представляют собой и являются предпочтительными как указано выше.
Среди гетероциклических соединений общей формулы (I), их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей, самыми предпочтительными являются соединения, которые включают соединение или его фармацевтически приемлемую соль, выбранные из:
(1) 6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(2) 3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(3) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4а) (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4b) (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(5) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9(6Н)-дион;
(6) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(7) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(8) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(9) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(10) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(11) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(12) 7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(13) 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(14) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(15) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(16) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(17) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(18) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(19) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(20) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(21) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидро-хинолин-2(1Н)-он;
(22) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(23) 7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(24) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(25) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(26) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(27) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(28) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(29) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он;
(30) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-он;
(31) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он;
(32) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(33) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(34) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(35) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(36) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;
(37) 9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(38) 6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(39) 7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(40) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он;
(41) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(42) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол;
(43) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(44) 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он;
(45) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-он;
(46) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(47) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он;
(48) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(49) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тион;
(50) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион;
(51) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(52) 2-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(53) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол;
(54) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(55) N-(7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(56) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(57) N-(5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(58) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(59) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(60) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-7-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(61) 7-(2-(4-(3-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(62) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;
(63) 4-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;
(64) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(65) 7-(5-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(66) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(67) 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)пиперазин;
(68) 6-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(69) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(70) N-(6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(71) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(72) 6-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(73) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(74) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(75) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,1-диоксид-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазин;
(76) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(77) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(78) 5-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(79) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(80) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(81) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(82) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(83) 6-(2-(4-(2-метоксибензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(84) 3-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(85) 7-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(86) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(87) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(88) 6-фтор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(89) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-фториндолин-2-он;
(90) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-бензил-3-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(91) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(92) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(93) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(94) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(95) 5-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(96) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(97) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-6,7-диметокси-4Н-хромен-4-он;
(98) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(99) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1Н-индол;
(100) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1Н-индол;
(101) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1Н-индол;
(102) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(103) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(104) 1-ацетил-3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(105) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(106) 5-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(107) 6-хлор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(108) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метил-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(109) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(110) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(111) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(112) N-(5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(113) N-(7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(114) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(115) N-(4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(116) 7-(2-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(117) 3-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-индол;
(118) 1-(3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-1ил)этанон;
(119) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(120) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(121) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(122) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(123) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(124) 6-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(125) 3-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(126) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(127) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-тион;
(128) (3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)тетрагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2(3Н)-он;
(129) пентил(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)карбамат;
(130) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил-бензоат;
(131) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(132) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он;
(133) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(134) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(135) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)индолин-2-он;
(136) 8-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-метоксиэтил)-2Н-бензо[1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(137) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)индолин-2-он;
(138) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(139) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(140) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(141) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентаноил)хинолин-2(1Н)-он;
(142) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)циклопентанкарбоксамид;
(143) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(144) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин.
Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклического соединения, представленного формулой (I), как показано ниже способами 1-5.
Способ 1: способ включает стадию получения соединения формулы (I) или его соли реакцией N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, как показано формулой реакции 1:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше;
X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, указанные С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С6 алканоил группы; предпочтительно X представляет собой галоген, С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси группы, указанные С1~С4 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси или нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколько заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С4 алканоил; наиболее предпочтительно, X представляет собой хлор, бром, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси, метилфенилсульфонилокси, нитрофенилсульфонилокси, аминофенилсульфонилокси, хлорфенилсульфонилокси, бромфенилсульфонилокси или метоксифенилсульфонилокси группы.
Указанную реакцию N-алкилирования соединения формулы (II) или его соли и соединения формулы (III) или его соли проводят в растворителях при наличии или отсутствии основания, или она может осуществляться без растворителей. Указанные растворители включают воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат, этилформиат, метилацетат, изопропилацетат; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями.
Указанное основание может быть неорганическим или органическим основанием, неорганическое основание выбирают из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид цезия, гидроксид лития); карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат лития); бикарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат лития; щелочной металл такой как калий, натрий; другие основания, такие как амид натрия, амид калия, гидрид натрия, гидрид калия; органическое основание выбирают из группы, включающей метилат натрия, этилат натрия, метилат калия, этилат калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, трипропиламин, диэтиламин, пиримидин, хинолин, пиперидин, пиперазин, имидазол, диметиламинопиридин, триметиламин, N-этилдиизопропиламин, N-метилморфолин, диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO). Эти основания могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми основаниями.
Вышеупомянутая реакция, в случае необходимости, может осуществляться в присутствии йодида щелочного металла, такого как йодид калия и йодид натрия в качестве катализатора.
Температура реакции находится от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от комнатной температуры до 150°С. Время реакции составляет от 1 часа до 30 часов, предпочтительно от 5 часов до 20 часов.
Способ 2: способ включает стадию получения соединения формулы (Ia) или его соли реакцией присоединения соединения формулы (IV) или его соли к соединению формулы (V) или его соли, как показано формулой реакции 2:
в которой кольцо G, L, А, В, D, R1, R2 и R3 представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше, E1 является атомом азота; X1 является галогеном или трифторметилсульфонилокси группой, предпочтительно, X1 выбирают из группы, включающей бром, йод, хлор и трифторметилсульфонилокси группу;
реакция присоединения выполняется в присутствии основания и катализатора палладия, и соединения формулы (Ia) являются частным случаем соединения формулы (I).
Указанный катализатор палладия выбирают из группы, включающей ацетат палладия (Pd(ОАс)2), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((Ph3P)2PdCl2), хлорид бис(бензонитрил)палладия(II) ((PhCN)2PdCl2), тетракис(трифенилфосфин)палладия (Pd(PPh3)4), ацетат бис(трифенилфосфин)палладия ((Ph3P)2Pd(ОАс)2), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорпалладия(II) (PdCl2(dppe)), бис(1,2-бис(дифенилфосфино)этан)палладия (Pd(dppe)2), бис(дибензилиденацетон)палладия (Pd(dba)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (Pd2(dba)3), дихлорид[1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладия (PdCl2(dippp)) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (Pd(dppf)Cl2); указанное основание является одним или несколько, выбранными из группы, включающей бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, фосфат калия, фосфат натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, фторид калия, фторид натрия, фторид третбутиламмония (TBAF), ацетат натрия, ацетат калия, карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия. Растворитель реакции особо не ограничивается и включает воду; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран; ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол; спирты, такие как трет-бутанол; кетоны, такие как ацетон; амиды, такие как N,N-диметилформамид; другие растворители, такие как диметилсульфоксид, ацетонитрил; или смесь вышеупомянутых растворителей; в случае необходимости, к реагентам может быть добавлен подходящий лиганд в качестве катализатора реакции. Примерами указанных подходящих лигандов являются 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален (BINAP), три-трет-бутил фосфин (P(t-Bu)3), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (x-phos), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos), три-трет-бутилфосфин тетрафторборат и три(орто-толил)фосфин (Р(о-толил)3).
Способ 3: способ включает стадию получения соединения формулы (VII) или его соли реакцией амидирования соединения формулы (VI) или его соли с соединением формулы (III) или его солью, при последующем восстановлении с получением соединения формулы (I), как показано формулой реакции 3:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше.
Реакция амидирования может быть выполнена двумя способами.
Первый способ амидирования осуществляется при наличии или отсутствии катализатора, активированием карбоксильной группы соединения формулы (VI) с последующей реакцией аммонолиза с соединением формулы (III). Активатором может быть одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей тионилхлорид, оксалилхлорид, тионилбромид, фосфорный хлорангидрид, пентахлорид фосфора, пивалоил хлорид, этил хлорформиат, изобутил хлорформиат, карбонилдиимидазол (CDI), метансульфонил хлорид, п-толуенсульфонил хлорид, п-нитробензолсульфонил хлорид и т.п. Катализатор может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей N,N-диметилформамид (DMF), диэтиланилин, диметиланилин, N-метилморфолин и т.п. Растворитель для реакции активации карбоксильной группы особо не ограничивается, например, может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей дихлорметан, дихлорэтан, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, тетрахлорметан, ксилол, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п. Реакция аминолиза проводится в присутствии основания в приемлемом растворителе. Указанное основание может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей пиридин, пиперидин, пирролидин, морфолин, N-метилморфолин, хинолин, 4-диметиламинопиридин (DMAP), триэтиламин, диэтиламин, три-н-бутиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, метилат натрия, этилат натрия, трет-бутилат калия, бутил лития, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия и карбонат калия. Растворитель реакции аммонолиза является одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей ароматические углеводородные растворители, эфирные растворители, галогенированные углеводородные растворители и другие растворители. При этом указанные ароматические углеводородные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей бензол, толуол, ксилол и т.п.; указанные эфирные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, монометиловый эфир этиленгликоля, 1,4 диоксан и т.п.; указанные галогенированные углеводородные растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, дихлорэтан и т.п.; указанные другие растворители могут быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей метанол, этанол, этиленгликоль, гексан, циклогексан, N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон, ацетон, ацетонитрил, этилацетат и т.п.; но настоящее изобретение не ограничивается вышеупомянутыми растворителями. Температура реакции аммонолиза особо не ограничивается, но предпочтительно находится в интервале -30°С ~ 150°С, более предпочтительно -10°С ~ 120°С. Время взаимодействия для реакции аммонолиза особо не ограничивается, но предпочтительно составляет от 10 минут до 24 часов.
Второй способ амидирования проводится в присутствии конденсирующего средства, с или без катализатора, с или без основания. Указанное конденсирующее средство может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), о-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), о-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР) и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР). Указанный катализатор может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин (DMAP). Указанное основание может быть одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей триэтиламин, диэтиламин, н-бутиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, триметиламин, пиридин, 2,6-диметилпиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, пирролидин, хинолин, морфолин, N-метилморфолин, N-этилморфолин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундецен-7 (DBU) или 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (DBN) и т.п. Растворитель второго способа амидирования может быть выбран из группы, включающей углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, дихлорметан или хлороформ; эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или 1,4 диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид или N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил; другие растворители, такие как диметилсульфоксид; эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями. Предпочтительно, растворитель реакции выбирают из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетонитрил, дихлорметан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или диметилсульфоксид. Температура реакции второго способа амидирования особо не ограничивается, но предпочтительно составляет -20°С ~ 80°С, более предпочтительно 0°С ~ 50°С.
Указанное восстанавливающее средство является одним или несколько соединениями, выбранными из группы, включающей боран, водород/палладий на углероде, литиевоалюминиевый тетрагидрид, триацетоксиборогидрид натрия, диизобутил гидрид алюминия, трифторид бора, трибромид бора, борогидрид натрия и борогидрид калия.
Способ 4: соединение формулы (I) получают реакцией восстанавливающего аминирования соединения формулы (VIII) или его соли и соединения формулы (III) или его соли, как показано формулой реакции 4:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 представляют собой и являются предпочтительными как указывается выше. Реакция восстанавливающего аминирования выполняется в присутствии восстановителя, восстановитель включает, но не ограничивается: борогидрид натрия, борогидрид калия, триацетокси борогидрид натрия (NaBH(OAc)3), тетраметиламмоний триацетоксиборогидрид и цианоборогидрид натрия.
Указанный растворитель реакции выбирают из группы, включающей воду; эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диглим, диметиловый эфир этиленгликоля; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, нитробензол, хлорбензол; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, этиленгликоль; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, 4-метил-2-пентанон; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1-метил-2-пирролидинон; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат, этилформиат, метилацетат, изопропилацетат; нитрилы, такие как ацетонитрил; другие растворители, такие как диметилсульфоксид. Эти растворители могут использоваться отдельно или в комбинации с двумя или несколько упомянутыми растворителями. Температура реакции в общем находится в интервале от 10°С до 100°С, предпочтительно от 20°С до 50°С. Время реакции, как правило, составляет от 1 часа до 30 часов.
Способ 5: соединение формулы (I) получают преобразованием функциональной группы продукта, полученного способами 1-4, например, реакцией окисления, реакцией Гриньяра, гидролитической реакцией, реакцией фторирования, реакцией хлорирования или реакцией тиосульфата.
Указанная реакция окисления выполняется в присутствии окислителя, окислитель включает, но не ограничивается: реактив Десс-Мартина (Dess-Martin), реактив Джонса (Jones), реактивы Сверна (Swern) (диметилсульфоксид и оксалилхлорид) или 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т.п.
Указанная реакция Гриньяра выполняется в присутствии реактива Гриньяра, реактив Гриньяра включает, но не ограничивается: хлорид метилмагния, бромид метилмагния, йодид метилмагния или бромид этилмагния и т.п.
Указанная гидролитическая реакция может быть выполнена в присутствии кислоты или основания, кислоты или основания включают, но не ограничиваются: соляную кислоту, серную кислоту, гидроксид натрия или гидроксид калия и т.п.
Указанная реакция фторирования выполняется в присутствии фторирующего средства, фторирующее средство включает, но не ограничивается: диэтиламино трифторид серы (DAST), тетрафторид серы или пентафторид йода и т.п.
Указанная реакция хлорирования выполняется в присутствии хлорирующих средств, хлорирующие средства включают, но не ограничиваются: тионилхлорид, пентахлорид фосфора или N-хлорсукцинимид (NCS) и т.п.
Указанная реакция тиосульфата выполняется в присутствии тиосульфатного средства, тиосульфатные средства включают, но не ограничиваются: пентасульфид фосфора или реактив Лоессона (Lawesson) и т.п.
Соединения формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), и формулы (VIII) являются коммерчески доступными или их получают согласно известным способам, или их получают согласно известным способам получения их аналогов.
Исходные соединения, используемые в вышеупомянутой реакции, могут находиться в форме подходящих солей, подходящие соли включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и т.п.; органические основные соли, такие как соль пиридина, соль триэтиламина и т.п.; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, нитрат, фосфат и т.п.; соли органических кислот, такие как формиат, ацетат, пропионат, гликолят, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, пикрат, глутамат, метансульфонат и бензосульфонат.
Далее, исходное соединение, используемое в вышеупомянутых реакциях, может находиться в форме сольватов, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Гетероциклические соединения, представленные общей формулой (I), и их стереоизомеры в настоящем изобретении также включают соединения в форме сольватов, такие как гидраты, алкоголяты, и сольваты включаются в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемую соль гетероциклического соединения, представленного формулой (I), или его стереоизомера, получают преобразованием гетероциклического соединения, представленного формулой (I), или его стереоизомера в нетоксичные дополнительные формы солей с терапевтической активностью с помощью подходящей кислоты. Частные примеры указанных солей включают гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, кислотный фосфат, перхлорат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, пируват, гликолят, оксалат, малонат, сукцинат, глутарат, малеат, фумарат, лактат, малат, цитрат, тартрат, пикрат, глутамат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуенсульфонат, салицилат, аскорбат, кислую соль камфоры или камфорсульфоновую кислую соль. И наоборот, кислые дополнительные соли могут также быть преобразованы в свободные основные формы с помощью основания.
Используемый выше термин "фармацевтически приемлемые соли" также включает сольваты соединений формулы (I), и сольваты включаются в объем настоящего изобретения. Примеры сольватов включают гидраты, алкоголяты и т.п.
Предложенные соединения, полученные по вышеупомянутым формулам реакций, могут быть выделены и очищены от реакционной смеси следующими способами: реакционную смесь охлаждают и фильтруют или экстрагируют, или концентрируют с получением сырого продукта, затем сырой продукт очищают методами хроматографии, перекристаллизации или суспендирования.
Настоящее изобретение также относится к применению гетероциклических соединений общей формулы (I) согласно настоящему изобретению, их стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных средств для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы. Такой способ включает введение человеку или животному гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция очень эффективна в лечении или профилактике заболеваний центральной нервной системы.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание гетероциклического соединения, представленного формулой (I), его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли с одним или несколько фармацевтически приемлемыми носителями.
Различные фармацевтические препаративные формы фармацевтических композиций настоящего изобретения могут быть выбраны в зависимости от назначения или введения, и в основном включают: таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, суспензии, растворы, кремы, эмульсии, мази, порошки, свечи, аэрозоли и инъекции.
Указанные заболевания центральной нервной системы выбирают из группы, включающей шизофрению; резистентную к лечению, трудноизлечимую или хроническую шизофрению; нарушение эмоциональной сферы; психотическое расстройство; нарушение настроения; биполярное нарушение I типа; биполярное нарушение II типа; депрессию; эндогенную депрессию; глубокую депрессию; рефрактерную к лечению депрессию; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; паническую атаку; панические расстройства; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; нарушения импульса; посттравматическое стрессовое расстройство; состояние беспокойства; острое стрессовое расстройство; истерию; анорексию невроза; расстройство сна; расстройство адаптации; когнитивное нарушение; аутизм; нейропатическую головную боль; манию; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; болезнь Альцгеймера; деменцию; нарушение памяти; гиперкинетический синдром; синдром дефицита внимания и гиперактивности, нервный тик и т.п.
Группы заместителей в общей формуле (I) определяются следующим образом:
Термин галоген, в общем, относится к фтору, хлору, брому и йоду; предпочтительно к фтору, хлору или брому; более предпочтительно к фтору или хлору;
Термин С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1-этилпропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил или н-гексил группа и т.п., предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил группа;
Термин галогенированная С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторметил, фторметил, дифторметил, хлорметил, бромметил, дихлорфторметил, хлорэтил, бромпропил, 2-хлор-бутил или пентафторэтил группа;
Термин С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, изогексилокси, 3-метилпентилокси или н-гексилокси группа и т.п., предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси или трет-бутокси группа;
Термин галогенированная С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, -OCF3, -OCH2CH2Cl, -OCHBrCH2Cl или -OCF2CF3 и т.п.;
Термин С1~С6 алкилтио группа относится к линейной или разветвленной алкилтио группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, втор-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, неопентилтио или н-гексилтио и т.п., предпочтительно метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изо-бутилтио или трет-бутилтио группа;
Термин С2~С6 алкенил группа относится к ненасыщенной линейной или разветвленной алкенильной группе, имеющей 1-3 двойные связи и 2-6 атомов углерода, и включающей цис- и транс-конфигурацию, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1,3-бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 3,3-диметил-1-пропенил или 2-этил-1-пропенил группа и т.п.;
Термин С2~С6 алкинил группа относится к линейной или разветвленной алкинильной группе, имеющей 2-6 атомов углерода, например, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 2-пентинил или 2-гексинил группа и т.п.;
Термин фенил С1~С6 алкил группа относится к насыщенной линейной или разветвленной группе углеводорода, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензил, фенилэтил или фенилпропил группа и т.п.;
Термин фенил-С1~С6 алкокси группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензилокси, -ОСН(СН3)Ph, фенилэтокси или фенилпропокси группа и т.п.;
Термин фенил С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алканоил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с фенильной группой через атомы углерода, например, бензоил, фенилацетил или фенилпропионил и т.п.;
Термин С2~С6 алкенилокси группа относится к линейной или разветвленной алкенилокси группе, содержащей 1-3 двойных связи и 2-6 атомов углерода, такой как винилокси, 1-пропенилокси, 1-метил-1-пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 1-пентенилокси, 1,3-пентадиенилокси или 2-пентенилокси группа и т.п.;
Термин С2~С6 алкинил группа относится к линейной или разветвленной алкинил группе, имеющей 2-6 атомов углерода, например, этинилокси, 2-пропинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-метил-2-пропинилокси, 2-пентинилокси или 2-гексинилокси группа и т.п.;
Термин С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алкокси группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, трет-бутирил или гексаноил группа и т.п.;
Термин галогенированная С1~С6 алканоил группа относится к линейной или разветвленной алканоил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторацетил группа и т.п.;
Термин С1~С6 алкилом замещенная карбамоил группа относится к карбамоил группе, замещенной одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -CONHMe, -CON(Me)Et, -CONEt2 или -CONMe2 и т.п.;
Термин гидрокси С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, соединенной с гидроксильной группой через атом углерода, например, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН(O)СН3, -СН2СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2СН2ОН или -СН2СН(СН3)СН2ОН и т.п.;
Термин амино С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкильной группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с аминогруппой через атом углерода, например, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH(NH2)CH3, -CH2CH2CH2NH2 или -CH2CH2CH2CH2NH2 и т.п.;
Термин С1~С6 алкилом замещенная амино С1~С6 алкил группа относится к амино C1~С6 алкил группе, в которой атом водорода в амино части замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1~С6 алкил группами, например, -CH2NHMe или -CH2CH2NEt2 и т.п.
Термин карбамоил С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с карбамоил группой через атом углерода карбонила, например, -CH2CONH2, -CH2CH2CONH2, -CH(CONH2)CH3 или -CH2CH2CH2CONH2 и т.п.;
Термин С1~С6 алкилом замещенная карбамоил С1~С6 алкил группа относится к карбамоил С1~С6 алкил группе, в которой атомы водорода на карбамоильных частях замещены одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -CH2CONHMe, -CH2CH2CONHEt, -CH2CH2CONMe2 или -CH2CONEt2 и т.п.;
Термин циано С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с циано группой через атом углерода, например, цианометил, 2-цианоэтил, 1-цианоэтил, 3-цианопропил, 4-цианобутил или 5 цианопентил группа и т.п.;
Термин карбокси С1~С6 алкил группа относится к линейной или разветвленной алкил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая соединена с карбоксильной группой через атом углерода, например, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил, 3-карбоксипропил, 4-карбоксибутил или 5-карбоксипентил группа и т.п.;
Термин С1~С6 алкилсульфонил группа относится к линейной или разветвленной алкилсульфонил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, например, метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил и т.п.;
Термин галогенированная С1~С6 алкилсульфонил группа относится к линейной или разветвленной алкилсульфонил группе, имеющей 1-6 атомов углерода, которая замещена одним или несколько одинаковыми или разными атомами галогена, например, трифторметилсульфонил группа;
Термин С1~С6 алкилом замещенная аминогруппа относится к аминогруппе, замещенной одним или двумя одинаковыми или разными С1~С6 алкил группами, например, -NHMe или -NEt2 и т.п.;
Термин С3~С10 циклогидрокарбил группа относится к насыщенной или ненасыщенной циклоалкил группе, имеющей 3-10 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклобутенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклопентенил, или циклопентадиенил группа и т.п.;
Термин 3-10 членная гетеромоноциклическая группа относится к 3-10 членным моноциклическим группам, содержащим по крайней мере один атом гетероатом, выбранный из N, S и О, таким как оксиранил, азетидинил, фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, пирролил, дигидропирролил, пирролидинил, пиразолил, дигидропиразолил, пиразолидинил, триазолил, дигидротриазол, триазолидинил, тиазолил, дигидротиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, дигидроизотиазолил, изотиазолидинил, оксазолил, дигидрооксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, дигидроизоксазолил, изоксазолидинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, пиразинил, дигидропиразинил, тетрагидропиразинил, пиперазинил, пиридазинил, дигидропиридазинил, тетрагидропиридазинил,
Соединения настоящего изобретения обладают следующими преимуществами:
1) Соединения настоящего изобретения показывают высокую активность в отношении серотониновых 1А (5-HT1A) рецепторов и/или рецепторов D2 допамина и/или серотониновых 2А (5-HT2A) рецепторов, в частности в отношении рецепторов подтипа 5-HT1A, значение ЕС50 некоторых соединений даже достигает уровня 1~0,1 нМ.
2) Соединения настоящего изобретения обладают многоцелевым действием и одновременно воздействуют на множество подтипов рецепторов допамина/серотонина, в частности, они обладают высокой активностью на допаминовый рецептор подтипа D2, рецептор подтипа 5-HT1A и рецептор подтипа 5-НТ2А. Как показывают результаты фармакологических экспериментов, большинство соединений обладает антагонистической активностью в отношении D2 рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ1А/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ2А или частичной агонистической активностью в отношении D2 рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT1A/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT2A. В частности, некоторые соединения обладают очень сильной антагонистической активностью в отношении D2 рецепторов/агонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-HT1A/антагонистической активностью в отношении рецепторов подтипа 5-НТ2А и значения IC50/EC50 достигают уровня 10-9~10-10 М. Многоцелевая эффективность соединений изобретения позволяет использовать их для поддержания и сохранения баланса рецепторов в головном мозге, в частности баланса 5-НТ и DA системы, для того чтобы эффективно лечить заболевания центральной нервной системы.
3) Поскольку соединения настоящего изобретения являются многоцелевыми модуляторами в отношении рецепторов центральной нервной системы, они не имеют побочных эффектов, связанных с антагонистами D2 рецепторов или антагонистами рецепторов D2/5-HT2A, таких как экстрапирамидный симптом (EPS) и нарушения обмена веществ.
4) Соединения настоящего изобретения обладают очень сильной пероральной активностью при небольшой эффективной дозе и низкой токсичности. Они чрезвычайно эффективны для лечения заболеваний центральной нервной системы, в частности расстройств при глубокой депрессии (MDD), тревожных расстройств, отрицательных симптомов шизофрении, когнитивных расстройств, болезни Паркинсона, ADHD и т.п.
Суммируя вышеуказанное, соединения настоящего изобретения обладают такими преимуществами, как многоцелевое действие, низкая эффективная доза, незначительные побочные эффекты, лучшая безопасность и толерантность по сравнению с обычными нейролептиками, и показывают хорошую клиническую перспективу.
Пример
Ниже, настоящее изобретение описывается со ссылками на исходные примеры, примеры и фармакологические экспериментальные примеры. Следует отметить, что следующие ниже примеры предназначаются только для демонстрации настоящего изобретения без какого-либо ограничения его границ.
Исходный пример 1
Получение гидрохлорида 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
2-хлор-6-фторбензальдегид (соединение 1-а) (500 мг, 3,15 ммоль) и 1-бок-пиперазин (646 мг, 3,47 ммоль) растворяют в N,N-диметилформамиде (5 мл), к полученной смеси добавляют карбонат калия (2,18 г, 15,77 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 80°С в течение 4 часов, охлаждают и фильтруют. Смесь экстрагируют этилацетатом (5 мл × 3 раза) и водой (20 мл), промывают 1Н соляной кислотой (3 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток суспендируют в петролейном эфире (50 мл) в течение 1 часа, фильтруют с получением соединения 1-b в виде светло-желтого твердого вещества (1,0 г, выход: 90%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,19 (s, 1Н), 7,52 (t, 1H), 7,18 (d, 2Н), 3,46 (t, 4Н), 2,94 (t, 4Н), 1,39 (s, 9Н).
Стадия 2:
Соединение 1-b (5 г, 15,3 ммоль), этилтиогликолят (1,8 г, 15,3 ммоль), карбонат калия (6,2 г, 44,9 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамиду (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 80°С в течение 5 часов, охлаждают, фильтруют после добавления этилацетата (50 мл). Фильтрат экстрагируют этилацетатом и водой (200 мл). Органическую фазу сушат и концентрируют с получением красно-коричневого масла, которое суспендируют в петролейном эфире, фильтруют с получением соединения 1-c (5,9 г, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 391,4 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 8,10 (s, 1Н), 7,52 (d, 1Н), 7,37 (t, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 4,40 (q, 2Н), 3,68 (t, 4Н), 3,10 (t, 4Н), 1,49 (s, 9Н), 1,41 (t, 3Н).
Стадия 3:
Соединение 1-c (1,0 г, 2,5 ммоль) растворяют в 1,4 диоксане (5 мл), добавляют 4Н водный раствор гидроксида натрия (1,8 мл, 7,2 ммоль) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (10 мл) и водой (5 мл). Значение рН водной фазы доводят до 4,0 с помощью 1Н соляной кислоты, полученное твердое вещество фильтруют, сушат с получением соединения 1-d в виде светло-желтого твердого вещества (0,83 г, выход: 90%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 13,51 (brs, 1Н), 7,96 (s, 1H), 7,65 (d, 1Н), 7,40 (t, 1H), 6,95 (d, 1Н), 3,55 (s, 4Н), 3,00 (s, 4Н), 1,41 (s, 9Н).
Стадия 4:
Соединение 1-d (20 г, 54 ммоль) и оксид меди (1 г) растворяют в хинолине (50 мл). Смесь быстро перемешивают при 140°С и фильтруют после охлаждения. Смесь экстрагируют этилацетатом и водой, промывают последовательно 1Н соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в петролейном эфире и затем фильтруют с получением соединения 1-е в виде белого твердого вещества (10 г). ESI-MS (m/z): 319,2 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц; CDCl3): δ ppm 7,57 (d, 1Н), 7,41 (s, 2Н), 7,27 (t, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 3,66 (t, 4Н), 3,09 (t, 4Н), 1,50 (s, 9Н).
Стадия 5:
Соединение 1-е (1 г, 3,14 ммоль) добавляют в метанольный раствор соляной кислоты (5 мл), и смесь перемешивают при 50°С в течение получаса. Реакционную смесь концентрируют досуха, суспендируют в ацетонитриле и фильтруют с получением грязно-белого твердого вещества (800 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 219,2 [М+Н]+.
Исходный пример 2
Получение 5-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пентилметансульфоната
Стадия 1:
Реакционную колбу заполняют соединением 2-а, 7-гидрокси-3,4-дигидро-хинолин-2(1Н)-он, (10 г, 61,3 ммоль), к нему добавляют хлороформ (100 мл) и пиридин (10,6 г, 134 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и затем охлаждают до 0°С. Трифторметансульфоновый ангидрид (17,2 г, 60,99 ммоль) медленно добавляют по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтруют, фильтрат промывают дважды водным раствором бисульфата калия (1М) и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 2-b в виде светло-желтого твердого вещества (12 г, выход: 67%).
Стадия 2:
Соединение 2-b (18 г, 61,0 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (3,6 г, 5,12 ммоль) и йодид меди (3,96 г, 20,8 ммоль) добавляют в реакционную колбу в атмосфере азота. Добавляют 4-пентин-1-ол (5 г, 59,5 ммоль), триэтиламин (26 г, 25,7 ммоль) и N,N-диметилформамид (100 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и добавляют этилацетат (300 мл). Нерастворимое твердое вещество отфильтровывают, фильтрат промывают дважды 1Н соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с получением соединения 2-c в виде белого твердого вещества (5,5 г, выход: 39%).
Стадия 3:
Одногорлую колбу заполняют соединением 2-c (5,5 г, 24,0 ммоль), добавляют метанол (55 мл) и 10% Pd/C (150 мг), и смесь перемешивают при 55°С в атмосфере водорода в течение 15 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 2d в виде белого твердого вещества (3,3 г, выход: 60%).
Стадия 4:
Соединение 2-d (0,5 г, 2,14 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), и добавляют триэтиламин (0,6 мл, 4,28 ммоль). Метансульфонилхлорид (0,2 мл, 2,56 ммоль) медленно вводят в вышеупомянутый раствор в условиях ледяной ванны через 15 минут. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (0,6 г, выход: 90%). ESI-MS (m/z): 312,1 [М+Н]+.
Исходный пример 3
Получение 5-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пентилметансульфоната
1,4 Диоксан (5 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (0,875 мг, 3,85 ммоль) добавляют в продукт исходного примера 2 (0,8 г, 2,57 ммоль), и смесь перемешивают при 95°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат экстрагируют дихлорметаном, промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором тиосульфата натрия и соляным раствором, затем сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (0,6 г, выход: 75%). ESI-MS (m/z): 310,1 [М+Н]+.
Исходный пример 4
Получение 4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бутилметансульфоната
Способом, подобным описанному в исходном примере 2, 4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)бутилметансульфонат получают из 3-бутин-1-ола в виде светло-желтого масла, выход 34%. ESI-MS (m/z): 298,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 8,43 (s, 1Н), 7,07 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 1,75 (m, 4H).
Исходный пример 5
Получение 4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)бутилметансульфоната
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)бутилметансульфонат получают из продукта исходного примера 4 в виде серого твердого вещества, выход 61%. ESI-MS (m/z): 296,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 12,37 (s, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 1,79 (m, 4H).
Исходный пример 6
Получение 2-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
Стадия 1:
Хлорид лития (8,7 г, 203,1 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (5,7 г, 8,12 ммоль) и N,N-диметилформамид (200 мл) добавляют в соединение 2-b (20 г, 67,7 ммоль). Трибутилвинилтин (21 мл, 74,4 ммоль) добавляют к полученной смеси в атмосфере азота, и затем быстро перемешивают при 100°С. Смесь фильтруют, экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 6-а (8,0 г, выход: 68%).
Стадия 2:
Пероксомоносульфат калия (оксон, 43,6 г, 69,3 ммоль), бикарбонат натрия (29,2 г) и раствор ацетона в воде (400 мл : 400 мл) добавляют в соединение 6-а (8 г, 46,2 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 6-b (5,7 г, выход: 65%). ESI-MS (m/z): 190,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 8,42 (brs, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,98 (t, 2H), 2,78 (dd, 1H), 2,66 (t, 2H).
Стадия 3:
Смесь соединения 6-b (3,6 г, 19,0 ммоль), формиата аммония (3,0 г, 47,6 ммоль), этилацетата (100 мл), метанола (100 мл) и 10% Pd/C (460 мг) быстро перемешивают при рефлюксе в атмосфере азота. Смесь фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 6-с (1,5 г, выход: 41%). ESI-MS (m/z): 192,0 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 8,87 (brs, 1Н), 7,07 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,78 (s, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
Стадия 4:
Соединение 6-с (1,5 г, 7,85 ммоль) растворяют в дихлорметане (60 мл), и добавляют триэтиламин (3 мл, 23,55 ммоль). Метансульфонилхлорид (0,92 мл, 11,77 ммоль) добавляют по каплям в ледяной ванне и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (1,3 г, выход: 61%). 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 8,97 (brs, 1Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,63 (t, 2H).
Исходный пример 7
Получение 2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 2-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфонат получают из продукта исходного примера 6 в виде белого твердого вещества, выход 75%. ESI-MS (m/z): 268,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц; диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,74 (brs, 1Н), 7,87 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,44 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (t, 2H).
Исходный пример 8
Получение 1-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Соединение 1-е (1 г, 3,14 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране, перемешивают при -78°С в атмосфере азота в течение 30 минут. 2,5 М н-бутиллития в н-гексане (1,65 мл, 4,08 ммоль) добавляют по каплям, и смесь перемешивают при той же температуре в течение 3 часов. N-Фторбензолсульфонимид (1,5 г, 4,71 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям в систему. Смесь оставляют при -78°С в течение одного часа и затем быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 8-а в виде масла (600 мг, выход: 57%).
Стадия 2:
Соединение 8-а (600 мг) растворяют в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (400 мг, выход: 95%). ESI-MS (m/z): 237,1 [М+Н]+.
Исходный пример 9
Получение 1-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Соединение 1-е (900 мг, 2,83 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) в трехгорлой колбе в атмосфере азота. Смесь охлаждают до -78°С, добавляют 2,5 М н-бутиллития в н-гексане (1,47 мл, 3,67 ммоль), и смесь перемешивают при -78°С в течение 3 часов. N-Хлорсукцинимид (677 мг, 5,09 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (3 мл), медленно вводят в реакционную систему в течение 0,5 часа. Затем смесь быстро перемешивают при комнатной температуре и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 9-а в виде масла (540 мг, выход: 54%).
Стадия 2:
Соединение 9-а (540 мг, 1,53 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют, и добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (3 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, суспендируют в ацетонитриле с получением белого твердого вещества (210 мг, выход: 54%). ESI-MS (m/z): 253,2 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 8,19 (brs, 1Н), 7,46-7,68 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,25 (s, 4H), 3,16 (s, 4H).
Исходный пример 10
Получение 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Стадия 1:
Триэтиламин (0,85 мл, 6,19 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляют в соединение 10-а (1 г, 4,13 ммоль), затем добавляют по каплям метансульфонилхлорид (0,38 мл, 4,95 ммоль) в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат, и концентрируют с получением соединения 10-b в виде масла (1,23 г, выход: 93%).
Стадия 2:
Бромид лития (418 мг, 4,86 ммоль), карбонат литий (358 мг, 4,86 ммоль) и N,N-диметилформамид (5 мл) добавляют в соединение 10-b (520 мг, 1,62 ммоль), смесь перемешивают при 115°С в течение 2 часов и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением желтого твердого вещества (400 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 225,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 2,35 (s, 3Н), 2,54 (m, 2Н), 3,01 (t, 2Н), 3,76 (t, 2Н), 4,14 (t, 2Н), 6,35 (dt, 1H), 6,64 (m, 1Н).
Исходный пример 11
Получение 6-(5-хлорпентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-она
Стадия 1:
Водный раствор гидроксида калия (13,8 г, 248 ммоль, 40 мл) добавляют в 5-хлор-2-нитробензойную кислоту (соединение 11-а) (5 г, 24,8 ммоль), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 24 часов. Значение рН реакционной смеси доводят до 2 концентрированной соляной кислотой при охлаждении льдом, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением соединения 11-b в виде белого твердого вещества (4,1 г, выход: 90%).
Стадия 2:
Тионилхлорид (26,8 ммоль) и метанол (10 мл) добавляют в соединение 11-b (4,1 г, 22,4 ммоль), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрируют, экстрагируют этилацетатом и водой, промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением целевого соединения 11-с (3,19 г, выход: 72%).
Стадия 3:
Пиридин (67,5 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляют в соединение 11-с (2,66 г, 13,5 ммоль). Трифторметансульфоновый ангидрид (20,2 ммоль) медленно по каплям добавляют к упомянутой смеси при охлаждении льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают 1Н соляной кислотой (70 мл) и соляным раствором, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением соединения 11-d в виде желто-коричневого твердого вещества (3,86 г, выход: 87%).
Стадия 4:
Смесь соединения 11-d (2,83 г, 8,6 ммоль), 4-пентин-1-ола (789 мг, 9,4 ммоль), бис(трифенилфосфин)дихлорид палладия (603 мг, 0,86 ммоль), йодида меди (245 мг, 1,29 ммоль), триэтиламина (5,9 мл, 43 ммоль) и N,N-диметилформамида (10 мл) быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают дважды разбавленной соляной кислотой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 11-е в виде масла (2,2 г, выход: 97%). 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 7,88 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,49 (t, 1H).
Стадия 5:
Этанол (5 мл) и Pd/C (150 мг) добавляют в соединение 11-е (1,04 г, 3,95 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в атмосфере водорода в течение 24 часов. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют. Затем добавляют раствор этанола с хлоридом водорода, полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетон/метил-трет-бутиловый эфир, фильтруют и сушат с получением соединения 11-f в виде желтого твердого вещества (840 мг, выход: 89%). ESI-MS (m/z): 238,1 [М+Н]+.
Стадия 6:
Соединение 11-f (455 мг, 1,91 ммоль) растворяют в ацетонитриле (3 мл) и растворе хлорида водорода/1,4-диоксана (3 мл) в запаянной трубке, и смесь быстро перемешивают при 70°С. Реакционную смесь концентрируют, значение рН смеси доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до приблизительно 7. Смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (280 мг, выход: 55%). ESI-MS (m/z): 265,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,11 (brs, 1H), 7,86 (d, 1Н), 7,60 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,61 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Исходный пример 12
Получение гидрохлорида 1-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазина
Стадия 1:
Алюмогидрид лития (4,6 г, 121 ммоль) добавляют в колбу, содержащую сухой тетрагидрофуран (20 мл). Соединение 12-а (10 г, 53,2 ммоль), растворенное в тетрагидрофуране (100 мл), добавляют по каплям в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре, затем при рефлюксе в течение 3 часов. Десятиводный сульфат натрия медленно добавляют до прекращения выделения пузырьков газа. Смесь фильтруют, фильтрат сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением продукта 12-b (7,8 г, выход: 85%).
Стадия 2:
Соединение 12-b (6,7 г, 38,5 ммоль), триэтиламин (4,66 г, 46,2 ммоль) и дихлорметан (80 мл) добавляют в колбу, п-толуенсульфонил хлорид (7,34 г, 38,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре, и смесь перемешивают. После завершения реакции, добавляют воду и 1Н соляную кислоту, смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют с получением продукта 12-с (10 г, выход: 80%).
Стадия 3:
Соединение 12-с (10 г, 30,4 ммоль), нонагидрат сульфида натрия (8,75 г, 36,4 ммоль) и N-метилпирролидинон (50 мл) добавляют в колбу, и смесь перемешивают при 150°С в течение 4 часов. Смесь экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (80 мл × 2 раза) и водой (100 мл). Органическую фазу промывают насыщенным соляным раствором (100 мл × 2 раза), сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением продукта 12-d (1,8 г, выход: 35%)
Стадия 4:
Соединение 12-d (500 мг, 2,94 ммоль), безводный пиперазин (379 мг, 4,41 ммоль), трет-бутоксид натрия (423 мг, 4,41 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтил) (83 мг, 0,13 ммоль), ацетат палладия (10 мг, 0,044 ммоль) и сухой толуол (10 мл) добавляют в колбу в атмосфере азота, и смесь перемешивают при 115°С в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Затем добавляют раствор этанола с хлоридом водорода, полученную соль гидрохлорида суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением белого твердого вещества (280 мг, выход: 43%). ESI-MS (m/z): 221,1 [М+Н]+.
Исходный пример 13
Получение 4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидинтрифторацетата
Стадия 1:
Метил 2-амино-тиофен-3-карбоксилат (2,0 г, 12,7 ммоль) растворяют в формамиде (60 мл), и смесь перемешивают при 190°С в течение 4 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду (200 мл) и экстрагируют н-бутанолом (50 мл × 4 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 13-b в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г, выход: 63%). ESI-MS (m/z): 153,0 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,39 (d, 1Н), 7,57 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,49 (brs, 1H).
Стадия 2:
Оксихлорид фосфора (10 мл) добавляют в соединение 13-b (500 мг, 3,23 ммоль), после чего быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, энергично вливают в размешиваемую смесь воды со льдом, и перемешивание продолжают в течение 30 минут. Смесь экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением соединения 13-с в виде желтого твердого вещества (600 мг, выход: 100%). ESI-MS (m/z): 170,9 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 7,46 (d, 1Н), 7,64 (d, 1H), 8,87 (s, 1H).
Стадия 3:
Соединение 13-c (600 мг, 3,53 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (20 мл), к нему добавляют 1-бок-пиперазин (984 мг, 5,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (910 мг, 7,06 ммоль), после чего перемешивают при рефлюксе в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 13-d в виде белого твердого вещества (900 мг, выход: 79,4%). ESI-MS (m/z): 321,2 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 1,48 (s, 9Н), 3,61 (m, 4Н), 3,92 (m, 4Н), 7,32 (m, 2Н), 8,50 (s, 1Н).
Стадия 4:
Соединение 13-d (900 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) при 0°С, и смесь перемешивают быстро при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха под приведенным давлением, остаток суспендируют в системе метил-трет-бутиловой эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (606 мг, выход: 98%).
Исходный пример 14
Получение гидрохлорид 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Стадия 1:
Трехгорлую колбу на 500 мл заполняют тетрагидрофураном (250 мл) и диизопропиламином (28 мл), н-бутиллитий (78 мл) добавляют по каплям при -10°С ~ 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут и затем охлаждают до -78°С. 3-Бромфторбензол (21 мл) добавляют по каплям, после перемешивания при -78°С в течение 1 часа, добавляют N,N-диметилформамид (17 мл), после чего перемешивают в течение 20 минут при той же температуре. Затем быстро добавляют ледяную уксусную кислоту (28 мл) и воду (200 мл), и смесь нагревают до 15°С. Смесь экстрагируют этилацетатом (500 мл × 2 раза), органическую фазу промывают водой (300 мл × 2 раза) и соляным раствором (200 мл × 1 раз), сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 14-b (32 г, выход: 81%).
Стадия 2:
Трехгорлую колбу заполняют N,N-диметилформамидом (250 мл) и карбонатом калия (51,5 г, 373 ммоль). Этилтиогликолят (13,7 мл) добавляют по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота, затем быстро добавляют соединение 14-b (25,2 г, 124 ммоль). Смесь быстро перемешивают при 60°С, разбавляют этилацетатом (300 мл), фильтруют, и фильтрат промывают водой и насыщенным соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-с (23 г, выход: 66%).
Стадия 3:
Одногорлую колбу на 500 мл заполняют соединением 14-с (20 г, 70,4 ммоль), тетрагидрофураном (120 мл) и водой (100 мл). 4Н водный раствор гидроксида натрия (40 мл) добавляют при перемешивании, после чего перемешивание продолжают при 70°С в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (70 мл × 2 раза), рН водной фазы доводят концентрированной соляной кислотой до 1~2, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением соединения 14-d (16 г, выход: 88%).
Стадия 4:
Соединение 14-d (14 г, 54,6 ммоль) и диметилсульфоксид (140 мл) помещают в одногорлую колбу на 25 мл, к ним при перемешивании добавляют карбонат серебра (15 г, 54,3 ммоль) и уксусную кислоту (163 мг). Смесь быстро перемешивают при 120°С, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют после добавления этилацетата (100 мл). Фильтрат экстрагируют этилацетатом (200 мл × 3 раза) и водой, органическую фазу сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-е в виде бесцветного прозрачного масла (11 г, выход: 95%).
Стадия 5:
Обломки магния (113 мг, 4,7 ммоль) добавляют к тетрагидрофурану (5 мл) в атмосфере азота, смесь перемешивают в течение 5 минут и затем нагревают до 60°С. Часть раствора (1,0 г, 4,7 ммоль, 5 мл) соединения 14-е (2 мл) в тетрагидрофуране добавляют по каплям к вышеупомянутым системам и перемешивают при 60°С. Реакция Гриньяра начинается, как только система приобретет сине-голубой цвет. Оставшийся раствор соединения 14-е в тетрагидрофуране добавляют по каплям под рефлюксом, и система приобретает светло-желтый цвет. Реакция продолжается при рефлюксе до исчезновения обломков магния (приблизительно 2 часа), что указывает на окончание реакции Гриньяра.
Стадия 6:
Трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилат (1,0 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют по каплям в новый реактив Гриньяра с соединением 14-f при 0°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают соляным раствором, сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 14-g (700 мг, выход двух стадий: 44%).
Стадия 7:
Соединение 14-g (120 мг, 0,36 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) и 6Н соляной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 100°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, значение рН водной фазы доводят 10% раствором гидроксида натрия до 9,0 при 0°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат, концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и добавляют раствор этанола с хлоридом водорода. Полученную соль фильтруют с получением целевого соединения (50 мг, выход: 65%). ESI-MS (m/z): 216,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, МеОН-d4): δ ppm 7,89 (d, 1Н), 7,64 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,28 (dd, 1H), 5,96 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,85 (m, 2H).
Исходный пример 15
Получение 5-(2-хлорэтил)индолин-2-она
Стадия 1:
Соединение 15-а (индолин-2-он) (2 г, 15,03 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), добавляют трихлорид алюминия (7 г, 52,60 ммоль), затем хлорацетилхлорид (2,26 мл, 30,06 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), медленно добавляют по каплям в ледяной ванне, смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 часа и при рефлюксе в течение 2 часов. Смесь охлаждают, выливают в воду со льдом, водный слой доводят до сильно кислого состояния, осажденное твердое вещество фильтруют и сушат с получением серовато-белого твердого вещества (2,811 г, выход: 90%).
Стадия 2:
Соединение 15-b (1 г, 4,78 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (10 мл), триэтилсилан (1,5 мл) добавляют по каплям при охлаждении льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор выливают в воду, экстрагируют дважды этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушат и концентрируют с получением твердого вещества цвета хаки (0,9 г, выход: 96%). ESI-MS (m/z): 195,9 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 7,69 (brs, 1H), 7,10 (s, 1Н), 7,07 (d, 1Н), 6,80 (d, 1H), 3,68 (t, 2Н), 3,52 (s, 2Н), 3,02 (t, 2Н).
Исходный пример 16
Получение 2-(6-хлор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
N,N-диметилформамид (8 мл) и N-хлорсукцинимид (228 мг, 1,71 ммоль) добавляют в продукт исходного примера 6 (440 мг, 1,63 ммоль), и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (330 мг, выход: 67%). ESI-MS (m/z): 304,0 [М+Н]+.
Исходный пример 17
Получение 3-(2-хлорэтил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (500 мг, 2,06 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), диэтиламиносульфотрифторид (0,32 мл, 2,47 ммоль), растворенный в дихлорметане (8 мл), добавляют к нему по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь гасят водой, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия для доведения значения рН до 7. Смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением продукта в виде белых кристаллов (370 мг, выход: 74%). ESI-MS (m/z): 245,1 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,29 (s, 3Н), 2,90 (t, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (t, 2H), 4,00 (dt, 1H), 5,26-5,47 (dt, 1H).
Исходный пример 18
Получение 5-(2-хлорэтил)-4-метилтиазола
Соединение 18-а (2-(4-метил-тиазол-5-ил)этанол) (500 мг, 3,49 ммоль) добавляют в тионилхлорид (4 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 3 часов. Смесь концентрируют досуха с получением светло-желтого твердого вещества (680 мг, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 162,0 [М+Н]+.
Исходный пример 19
Получение 5-(2-хлорэтил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-она
Стадия 1:
Соединение 19-а (1Н-бензимидазол-2(3Н)-он) (500 мг, 3,73 ммоль) добавляют в безводный хлорид алюминия (1,98 г, 14,9 ммоль) и тетрахлорэтан (3 мл). Хлорацетилхлорид (843 мг, 7,46 ммоль), растворенный в тетрахлорэтане (3 мл), добавляют по каплям к нему в ледяной ванне, и затем перемешивают при 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавляют лед и 4Н соляную кислоту (20 мл), после чего перемешивают в течение 6 часов, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок суспендируют в изопропаноле, фильтруют и сушат с получением соединения 19-b в виде грязно-белого твердого вещества (730 мг, выход: 93%). EI-MS (m/z): 210.
Стадия 2:
Соединение 19-b (350 мг, 1,67 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл), триэтилсилан (0,66 мл, 4,17 ммоль) добавляют по каплям при охлаждении льдом, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (310 мг, выход: 95%). EI-MS (m/z): 196.
Исходный пример 20
Получение 6-(2-хлорэтил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-она
Стадия 1:
Соединение 20-а (бензотиазол-2(3Н)-он) (500 мг, 3,307 ммоль) суспендируют в сероуглероде (8 мл), добавляют безводный хлорид алюминия (2,65 г, 19,841 ммоль) порциями в ледяной ванне, затем хлорацетилхлорид (324 мкл, 4,299 ммоль) медленно добавляют по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и при рефлюксе в течение 1,5 часов. Реакцию гасят водой со льдом и концентрируют. Воду со льдом (15 мл) и 4Н соляную кислоту (10 мл) добавляют к нему. Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 20-b в виде розового твердого вещества (740 мг, выход: 98%). ESI-MS (m/z): 221,9 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,35 (s, 1Н), 8,25 (d, 1Н), 7,89 (dd, 1Н), 7,20 (d, 1H), 5,13 (s, 2Н).
Стадия 2:
Соединение 20-b (360 мг, 1,586 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (5 мл), триэтилсилан (630 мл, 3,965 ммоль) добавляют по каплям, после чего быстро перемешивают при 10°С. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта (385 мг), который очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (280 мг, выход: 82,5%).
Исходный пример 21
Получение 6-(2-хлорэтил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-она
Стадия 1:
Соединение 21-а (2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он) (500 мг, 3,356 ммоль) суспендируют в дихлорметане (8 мл). Безводный хлорид алюминия (895 мг, 6,712 ммоль) добавляют порциями в ледяной ванне, затем хлорацетилхлорид (330 мкл, 4,363 ммоль) добавляют медленно по каплям. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, затем при рефлюксе в течение 5 часов. Реакцию гасят водой, концентрируют. К остатку добавляют воду со льдом (10 мл), 4Н соляную кислоту (5 мл) и перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, затем фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 21-b в виде светло-желтого твердого вещества (690 мг, выход: 91%).
Стадия 2:
Соединение 21-b (370 мг, 1,637 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мл), триэтилсилан (640 мкл, 4,093 ммоль) добавляют по каплям в ледяной ванне, и затем быстро перемешивают при 10°С. Реакционный раствор концентрируют и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением сырого продукта (375 мг). Сырой продукт суспендируют в петролейном эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (316 мг, выход: 91%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,68 (brs, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,81 (dd, 1Н), 6,74 (d, 1Н), 4,51 (s, 2Н), 3,75 (t, 2Н), 2,90 (t, 2Н).
Исходный пример 22
Получение 6-(2-хлорэтил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-она
Стадия 1:
Безводный трихлорид алюминия (1,62 г, 12,15 ммоль) добавляют порциями в хлорацетилхлорид (912 мкл, 12,11 ммоль), растворенный в метиленхлориде (6 мл), в ледяной ванне и затем перемешивают в течение 10 минут при этой температуре. Затем соединение 22-а (2Н-1,4-бензотиазин-3(4Н)-он) (500 мг, 3,027 ммоль) добавляют порциями к нему, реакционную смесь перемешивают в ледяной ванне в течение 4 часов и быстро при комнатной температуре. Последовательно добавляют воду со льдом (10 мл) и 4Н соляную кислоту (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают дважды водой со льдом, сушат с получением соединения 22-b в виде светло-желтого твердого вещества (700 мг, выход: 95,6%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,76 (brs, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,50 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,54 (s, 2H).
Стадия 2:
Соединение 22-b (350 мг, 1,446 ммоль) растворяют в трифторуксусной кислоте (4 мл), триэтилсилан (578 мкл, 3,615 ммоль) добавляют по каплям к нему в условиях ледяной ванны, после чего быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (285 мг, выход: 86,8%). EI-MS (m/z): 227.
Исходный пример 23
Получение 5-(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)пентилметансульфоната
Стадия 1:
Смесь соединения 11-f (395 мг, 1,66 ммоль), формиата аммония (1,04 г, 16,6 ммоль) и формамида (5 мл) перемешивают при 135°С в течение 60 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и три раза экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения 23-а (150 мг, выход: 38%). ESI-MS (m/z): 233,2 [М+Н]+. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,17 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,36 (t, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
Стадия 2:
Триэтиламин (125 мкл, 0,87 ммоль) добавляют к соединению 23-а (100 мг, 0,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Метансульфонилхлорид (51 мкл, 0,65 ммоль) добавляют к нему в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (71 мг, выход: 53%). ESI-MS (m/z): 311,1 [М+Н]+.
Исходный пример 24
Получение 2-(2-хлорэтил)хиназолин-4(3Н)-она
Соединение 24-а (о-аминобензоат) (1,0 г, 6,62 ммоль), акрилонитрил (0,88 мл, 13,24 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане, к нему медленно добавляют раствор хлорида водорода с 1,4-диоксаном (10 мл) в условиях ледяной ванны. Смесь перемешивают в запаянной трубке при 80°С быстро и концентрируют. Воду и дихлорметан добавляют к нему, и значение рН водного слоя доводят аммиаком до 7-8. Смесь фильтруют, отфильтрованный осадок суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (660 мг, выход: 52%). ESI-MS (m/z): 209,1 [М+Н]+.
Исходный пример 25
Получение 3-(2-оксоиндолин-5-ил)пропилметансульфоната
Стадия 1:
3-хлорпропионилхлорид (538 мкл, 5,63 ммоль) добавляют по каплям к безводному хлориду алюминия (2 г, 15,02 ммоль), суспендированному в сероуглероде, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут, к нему добавляют соединение 15-а (индолин-2-он) (500 мг, 3,75 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 3 часов. Сероуглерод удаляют, в реакционную смесь добавляют лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) при перемешивании. Полученное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют и сушат с получением соединения 25-а в виде светло-розового твердого вещества (777 мг, выход: 92,4%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,77 (s, 1Н), 7,86 (d, 1Н), 7,81 (s, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 3,89 (t, 2Н), 3,54 (s, 2Н), 3,44 (t, 2Н).
Стадия 2:
Триэтилсилан (900 мкл, 5,58 ммоль) добавляют по каплям к соединению 25-а (500 мг, 2,32 ммоль), растворенному в трифторуксусной кислоте, и смесь быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, и экстрагируют три раза дихлорметаном, объединенную органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток суспендируют в системе петролейный эфир/ацетон (V:V=30:1), фильтруют и сушат с получением светло-розового твердого вещества (430 мг, выход: 92%).
Исходный пример 26
Получение 4-(пиперазин-1-ил)тиено[2,3-с]пиридинтрифторацетата
Стадия 1:
Диизопропиламин (2,4 г, 24,0 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий в н-гексане (9,6 мл, 24,0 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают при этой температуре в течение 30 минут, сухой тетрагидрофуран (30 мл) добавляют, и смесь охлаждают до -78°С, соединение 26-а (3,5-дибромпиридин) (4,7 г, 20 ммл) в сухом тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям к нему, после чего перемешивают в течение 30 минут. Метилформиат (2,4 г, 40 ммл) добавляют, после чего перемешивают в течение 30 минут, смесь нагревают до комнатной температуры, экстрагируют насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл) и этилацетатом (50 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 26-b в виде светло-желтого твердого вещества (4,0 г, выход: 75%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,06 (s, 1Н), 8,87 (s, 2H).
Стадия 2:
Соединение 26-b (2,0 г, 7,5 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10 мл), этилтиогликолят (0,68 мл, 7,5 ммоль) добавляют к нему при 0°С, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Карбонат цезия (2,46 г, 7,5 ммоль) добавляют к нему, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 26-с в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход: 74%). ESI-MS (m/z): 286,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,36 (s, 1Н), 8,71 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Стадия 3:
Соединение 26-c (2,0 г, 7,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), к нему добавляют моногидрат гидроксида лития (588 мг, 14,0 ммоль) и метанол (5 мл), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Значение рН смеси доводят 2Н соляной кислотой до 4. Смесь концентрируют, чтобы удалить тетрагидрофуран и метанол, фильтруют и сушат в вакууме с получением соединения 26-d в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 55%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,33 (s, 1Н), 8,69 (s, 1H), 7,94 (s, 1H).
Стадия 4:
Соединение 26-d (500 мг, 1,9 моль) добавляют в дифениловый эфир (6 мл) и перемешивают при 230°С в течение 2 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 26-е в виде белого твердого вещества (300 мг, выход: 73%). ESI-MS (m/z): 213,8 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,54 (d, 1H).
Стадия 5:
Соединение 26-е (1,5 г, 7,0 ммоль), 1-бок-пиперазин (2,6 г, 14,0 ммл), 2,2'-бис(дифенилфосфино-1,1'-бинафтил) (436 мг, 0,7 ммл), трис(дибензилиденацетон) дипалладия (320,3 мг, 0,35 ммоль) и трет-бутилат натрия (1,34 г, 14,0 ммл) диспергируют в безводном толуоле (50 мл) и быстро перемешивают при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением соединения 26-f в виде светло-желтого твердого вещества (1,7 г, выход: 77%). ESI-MS (m/z): 320,3 [М+Н]+.
Стадия 6;
Соединение 26-f (687 мг) растворяют в дихлорметане (10 мл), к нему добавляют трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при 0°С, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха под приведенным давлением, остаточное масло суспендируют в системе метил-трет-бутиловый эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (941 мг, выход: 98%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,90 (s, 1Н), 8,06 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 1,49 (s, 9H).
Исходный пример 27
Получение 3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)пропилметансульфоната
Стадия 1:
Соединение 2-b (10,0 г, 33,9 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин) палладия (1,2 г, 1,7 ммоль), трифенилфосфин (888,2 мг, 3,39 ммоль), йодид меди (644 мг, 3,39 моля) и диизопропиламин (17,17 г, 170,0 ммоль) диспергируют в N,N-диметилформамиде (100 мл) и смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота. Пропаргиловый спирт (9,5 г, 170,0 ммоль) добавляют по каплям, после чего перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (4,0 г, выход: 58%). ESI-MS (m/z): 202,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,14 (s, 1Н), 7,14 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,30 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,42 (t, 2H).
Стадия 2:
Соединение 27-a (2,0 г, 10,0 ммоль) растворяют в метаноле (50 мл), 10% Pd/C (200 мг) добавляют, и смесь быстро перемешивают в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 27-b в виде белого твердого вещества (1,2 г, выход: 58%). ESI-MS (m/z): 206,2 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,98 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 3,37 (q, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,63 (m, 2H).
Стадия 3:
Соединение 27-b (600 мг, 2,93 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), и триметиламин (443,9 мг, 4,4 ммоль) добавляют. Метансульфонилхлорид (404 мг, 3,51 ммоль) добавляют по каплям в условиях ледяной ванны, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. К нему добавляют дихлорметан (100 мл), органическую фазу отделяют, промывают 1Н соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (745 мг, выход: 90,5%). ESI-MS (m/z): 284,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,76 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,04 (m, 2H).
Исходный пример 28
Получение 3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пропилметансульфоната
Способом, подобным описанному в исходном примере 3, 3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)пропилметансульфонат получают из продукта исходного примера 27 в виде серого твердого вещества, выход 37,5%. ESI-MS (m/z): 282,2 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,67 (s, 1Н), 7,83 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
Исходный пример 29
Получение 7-(2-хлорэтил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-она
Стадия 1:
Хлорацетилхлорид (470 мкл, 6,20 ммоль) добавляют по каплям в безводный хлорид алюминия (2,48 г, 18,60 ммоль), суспендированный в сероуглероде, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут. Соединение 29-а (4,5-дигидро-бензо-1Н-азепин-2(3Н)-он) (500 мг, 3,10 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 3 часов. Сероуглерод удаляют, последовательно добавляют лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) при перемешивании. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт перекристаллизовывают в водно-метанольной системе (11 мл: 11 мл) с получением продукта в виде желто-коричневых игл (640 мг, выход: 86,7%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,31 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,29 (m, 2H).
Стадия 2:
Триэтилсилан (840 мкл, 5,25 ммоль) добавляют по каплям в соединение 29-b (500 мг, 2,10 ммоль), растворенный в трифторуксусной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 50°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, экстрагируют три раза дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток суспендируют в изопропиловом эфире, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (430 мг, выход: 91,4%).
Исходный пример 30
Получение 2-(2-оксоиндолин-6-ил)этилметансульфоната
Стадия 1:
Реакционную колбу заполняют соединением 30-а (2,2'-(1,4-фенилен)диуксусная кислота) (9,2 г, 47,4 ммоль) и этанолом (50 мл), концентрированную серную кислоту (5 мл, 94,8 ммоль) медленно добавляют по каплям при перемешивании. Смесь быстро перемешивают при 80°С и затем концентрируют под приведенным давлением, чтобы удалить этанол. Дихлорметан добавляют, и значение рН водного слоя доводят насыщенным раствором бикарбоната натрия до 8. Водную фазу отделяют и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат и концентрируют с получением соединения 30-b в виде твердого вещества (10,3 г, выход: 87%). ESI-MS (m/z): 251,2 [М+Н]+.
Стадия 2:
Реакционную колбу заполняют соединением 30-b (10 г, 40 ммоль) и концентрированной серной кислотой (30 мл), дымящуюся азотную кислоту (1,7 мл, 40,4 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением соединения 30-с в виде твердого вещества (11 г, выход: 93%).
Стадия 3:
Этанол (25 мл) и 10% Pd/C (850 мг) добавляют в соединение 30-с (4,7 г, 15,9 ммоль), и смесь быстро перемешивают при 40°С в атмосфере водорода. Смесь фильтруют при 40°С, фильтрат концентрируют с получением сырого продукта (3,1 г). Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир/этилацетат (V:V=6:1), фильтруют с получением соединения 30-d (2,4 г, выход: 71%). EI-MS (m/z): 219. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,80 (brs, 1Н), 7,17 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 1,28 (t, 3H).
Стадия 4:
Реакционную колбу заполняют соединением 30-d (2,86 г, 13,0 ммоль) и тетрагидрофураном (200 мл), литий-алюминийгидрид (2,5 г, 65,3 ммоль) добавляют порциями при 0°С, после чего перемешивают в течение 30 минут. Воду (1,24 мл), 15% водный раствор гидроксида натрия (1,24 мл) и воду (3,72 мл) медленно последовательно добавляют по каплям. Смесь фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в дихлорметане, фильтруют с получением сырого продукта (1,28 г). Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир/дихлорметан, фильтруют и сушат с получением соединения 30-е в виде белого твердого вещества (1,17 г, выход: 50%). ESI-MS (m/z): 178,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,31 (brs, 1H), 7,07 (d, 1Н), 6,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,64 (t, 1H), 3,57 (q, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,67 (t, 2H).
Стадия 5:
Соединение 30-е (200 мг, 1,1 ммоль) и пиридин (0,24 мл, 3,3 ммоль) суспендируют в дихлорметане. Метансульфонилхлорид (0,12 мл, 1,21 ммоль) медленно добавляют к нему по каплям в ледяной ванне, и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду, промывают 1Н соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют с получением целевого соединения (220 мг, выход: 76%). ESI-MS (m/z): 256,0 [М+Н]+.
Исходный пример 31
Получение 4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидинтрифторацетата
Стадия 1:
Диизопропиламин (5,14 г, 50,8 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (50 мл) в атмосфере азота, н-бутиллитий в гексане (20,3 мл, 50,8 ммл) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -78°С, к нему добавляют по каплям соединение 31-а (1-бром-3-фторбензол) (10,0 г, 42,4 ммл) в растворе сухого тетрагидрофурана (100 мл), после чего перемешивают в течение 30 минут. Метилформиат (7,63 г, 127,2 ммл) добавляют по каплям к нему, после чего перемешивают в течение 30 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза) и 1Н соляной кислотой (100 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-b в виде белого твердого вещества (8,0 г, выход: 93%).
Стадия 2:
Соединение 31-b (4,1 г, 20,4 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксат (6,3 г, 20,4 ммоль), комплексное соединение дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) и дихлорметана (Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2, 1,7 г, 2,04 ммоль), и карбонат калия (7,04 г, 51,0 ммоль) диспергируют в безводном N,N-диметилформамиде (80 мл) и быстро перемешивают при 80°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (200 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-с в виде бесцветного масла (3,5 г, выход: 55,5%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 10,26 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 3:
Соединение 31-с (3,5 г, 11,5 ммоль) растворяют в этилацетате (50 мл), 10% Pd/C (1,0 г) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют с получением соединения 31-d в виде бесцветного масла (3,5 г, 100%). ESI-MS (m/z): 310,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,26 (dd, 1H), 7,04 (d, 1Н), 6,93 (t, 1Н), 4,80 (s, 2Н), 4,24 (d, 2Н), 3,08 (t, 1Н), 2,82 (t, 2Н), 1,78 (d, 2Н), 1,72-1,53 (m, 4Н), 1,47 (s, 9Н).
Стадия 4:
Соединение 31-d (3,5 г, 11,5 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), пиридин хлорхромат (РСС, 3,0 г, 13,8 ммоль) добавляют к нему при комнатной температуре, и затем перемешивают в течение 1 часа. Смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-е в виде белого твердого вещества (3,0 г, выход: 85%). ESI-MS (m/z): 308,1 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 10,54 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,78 (t, 1H), 2,86 (t, 2H), 1,78 (d, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Стадия 5:
Соединение 31-е (3,0 г, 9,4 ммоль) растворяют в ацетонитриле (50 мл), к нему добавляют карбонат калия (1,95 г, 14,1 ммоль) и этилтиогликолят (0,85 мл, 9,4 ммоль), после чего быстро перемешивают при 80°С. Смесь фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-f в виде белого твердого вещества (3,3 г, выход: 90,1%). ESI-MS (m/z): 390,0 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,71 (d, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 7,22 (d, 1Н), 4,41 (q, 2Н), 4,30 (d, 2Н), 3,22 (m, 1Н), 2,90 (t, 2Н), 1,91 (d, 2Н), 1,75 (m, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,42 (t, 3Н).
Стадия 6:
Моногидрат гидроксида лития (698 мг, 16,6 ммоль) и метанол (10 мл) добавляют в соединение 31-f (3,24 г, 8,3 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (60 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Значение рН реакционной смеси доводят 1Н соляной кислотой до 4-5, осажденное твердое вещество фильтруют, сушат в вакууме с получением соединения 31-g в виде белого твердого вещества (2,8 г, выход: 96,5%).
Стадия 7:
Оксид меди (966 мг, 0,676 ммл) добавляют в соединение 31-g (2,44 г, 6,76 ммоль), диспергированный в хинолине (30 мл), и смесь перемешивают при 140°С в течение 5 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Значение рН смеси доводят 1Н соляной кислотой до 4-5. Смесь экстрагируют этилацетатом (100 мл × 3 раза). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением соединения 31-h в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 46,7%). ESI-MS (m/z): 318,2 [М+Н]+. 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 7,76 (d, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,20 (t, 1H), 2,89 (t, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Стадия 8:
Соединение 31-h (400 мг, 1,26 ммоль) растворяют в дихлорметане (1 мл), добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха, остаточное масло суспендируют в системе метил-трет-бутиловый эфир/метанол (V:V=15 мл : 1 мл), фильтруют и сушат с получением желтого твердого вещества (219 мг, выход: 80%). ESI-MS (m/z): 218,0 [М+Н]+.
Исходный пример 32
Получение 2-(6-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-7-ил)этилметансульфоната
Реакционную колбу заполняют продуктом исходного примера 16 (2-(6-хлор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-7-ил)этилметансульфонат) (330 мг, 1,09 ммоль), к нему добавляют 1,4-диоксан (5 мл) и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ, 740 мг, 3,26 ммоль), после чего быстро перемешивают прив рефлюксе. После завершения реакции смесь концентрируют, и добавляют дихлорметан (25 мл). Смесь промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором тиосульфата натрия и соляным раствором. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (180 мг, выход: 55%). ESI-MS (m/z): 301,9 [М+Н]+.
Исходный пример 33
Получение 6-(2-хлорэтил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-она
Стадия 1:
Хлорацетилхлорид (460 мкл, 6,16 ммоль) добавляют в безводный хлорид алюминия (1,03 г, 7,7 ммоль), суспендированный в 1,2 дихлорэтане, в условиях ледяной ванны и перемешивают в течение 10 минут. Соединение 33-а (3-метил-3,4-дигидро-хиназолин-2(1Н)-он) (500 мг, 3,08 ммоль) добавляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут при 48°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением соединения 33-b в виде светло-желтого твердого вещества (710 мг, выход: 97%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,72 (s, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Стадия 2:
Триэтилсилан (587 мкл, 3,68 ммоль) добавляют по каплям в соединение 33-b (350 мг, 1,47 ммоль), растворенное в трифторуксусной кислоте (4 мл), и смесь перемешивают при 35°С в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают 3 раза водой со льдом, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (320 мг, выход: 97%).
Исходный пример 34
Получение 2-(1Н-индол-3-ил)этилметансульфоната
Соединение 34-а (200 мг, 1,24 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), добавляют триэтиламин (0,206 мл, 1,49 ммоль), метансульфонил хлорид (0,105 мл, 1,36 ммоль) добавляют по каплям в условиях ледяной ванны, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат и концентрируют с получением целевого соединения (260 мг, выход: 87%). ESI-MS (m/z): 240,0 [М+Н]+.
Исходный пример 35
Получение 6-(2-хлорэтил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она
Стадия 1:
Хлорацетилхлорид (640 мкл, 8,49 ммоль) добавляют к безводному хлориду алюминия (2,72 г, 20,38 ммоль), суспендированному в сероуглероде (10 мл), в ледяной ванне. Смесь перемешивают в течение 10 минут и добавляют соединение 35-а (3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он) (500 мг, 3,40 ммоль). Систему перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут и при рефлюксе в течение 9 часов. Сероуглерод удаляют, лед и 4Н соляную кислоту (5 мл) добавляют при перемешивании. Осажденное твердое вещество фильтруют, сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением грязно-белого твердого вещества (710 мг, выход: 93%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,46 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,78 (dd, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 5,07 (s, 2Н), 2,93 (t, 2Н), 2,48 (t, 2Н).
Стадия 2:
Триэтилсилан (900 мкл, 5,58 ммоль) добавляют по каплям в соединение 35-b (500 мг, 2,32 ммоль), растворенный в трифторуксусной кислоте (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 30°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (15 мл × 3 раза) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток суспендируют в петролейном эфире, фильтруют, сушат с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (417 мг, выход: 89%).
Исходный пример 36
Получение 2-(2-оксоиндолин-4-ил)этилметансульфоната
Соединение 36-а (4-(2-гидроксиэтил)индолин-2-он) (500 мг, 2,822 ммоль) растворяют в дихлорметане (15 мл), и добавляют пиридин (335 мг, 4,233 ммоль). Метансульфонилхлорид (356 мг, 3,104 ммоль) добавляют по каплям к нему при 0°С, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл), промывают последовательно 1Н соляной кислотой, водой и соляным раствором. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (460 мг, выход: 64%). ESI-MS (m/z): 256,0 [М+Н]+.
Исходный пример 37
Получение трет-бутил-4,5-диэтил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилата
Стадия 1:
Смесь соединения 37-а (2,0 г, 16,3 ммоль), соединения 37-b (этил-2-этил-3-оксопентаноат) (6,0 г, 19,5 ммоль), карбоната калия (9,4 г, 48,9 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивают при рефлюксе в течение 15 часов, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (198 мг). 1H-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,09 (brs, 1Н), 4,75 (brs, 1H), 3,72 (t, 2Н), 2,61 (t, 2Н), 2,45 (q, 2Н), 2,37 (q, 2Н), 1,11 (t, 3Н), 0,98 (t, 3Н).
Стадия 2:
Ди-трет-бутилбикарбонат (317 мг, 1,45 ммоль) добавляют в соединение 37-с (250 мг, 1,32 ммоль), суспендированное в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционную смесь быстро перемешивают при 25 ~ 30°С. Смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого масла (494 мг).
Стадия 3:
Соединение 37-d (494 мг, 1,667 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), и добавляют триэтиламин (253 мг, 2,5 ммоль). Метансульфонилхлорид (210 мг, 1,834 ммоль) добавляют к нему при 0 ~ 5°С, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь промывают водой и соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (520 мг). ESI-MS (m/z): 374,3 [М+Н]+.
Исходный пример 38
Получение трет-бутил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилата
Способом, подобным описанному в исходном примере 37, трет-бутил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-6-оксопиримидин-1(6Н)-карбоксилат получают из этилпропиолата. ESI-MS (m/z): 319,1 [М+Н]+.
Пример
Пример 1
6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (120 мг, 0,52 ммоль), продукт исходного примера 12 (115 мг, 0,52 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,56 ммоль), йодид калия (86 мг, 0,52 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 56%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,42 (brs, 1Н), 7,21 (s, 1Н), 7,07 (t, 1H), 6,90 (d, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 6,69 (d, 1H), 3,45 (s, 2Н), 3,30 (t, 2Н), 3,14 (t, 2Н), 2,74-2,95 (m, 6Н), 2,59 (brs, 4Н), 2,50 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 414,2 [М+Н]+.
Пример 2
3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (120 мг, 0,49 ммоль), продукт исходного примера 12 (109 мг, 0,49 ммоль), карбонат калия (202 мг, 1,47 ммоль), йодид калия (81 мг, 0,49 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (120 мг, выход: 56%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,07 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,69 (d, 1Н), 5,68 (d, 1H), 4,44 (m, 1Н), 3,89 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,30 (t, 2Н), 3,14 (t, 2Н), 2,87 (brt, 4Н), 2,53-2,67 (m, 6Н), 2,39 (t, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,73-2,06 (m, 4Н), ESI-MS (m/z): 427,2 [М+Н]+.
Пример 3
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (120 мг, 0,53 ммоль), продукт исходного примера 1 (116 мг, 0,53 ммоль), карбонат калия (219 мг, 1,59 ммоль), йодид калия (88 мг, 0,53 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 55%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,89 (d, 1H), 3,78 (t, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,75 (t, 2Н), 2,68 (brs, 4Н), 2,63 (t, 2Н), 2,42 (t, 2Н), 2,22 (s, 3Н), 1,85 (m, 2Н), 1,76 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 409,1 [М+Н]+.
Пример 4
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Смесь соединения 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (1 г, 4,13 ммоль), продукт исходного примера 1 (1,05 г, 4,13 ммоль), карбонат калия (1,7 г, 12,3 ммоль), йодид калия (0,68 г, 4,13 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) быстро перемешивают при 85°С, реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (1 г, выход: 58%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,69 (d, 1Н), 4,44 (q, 1Н), 3,91 (m, 1Н), 3,68 (m, 1H), 3,08 (brs, 4Н), 2,69 (brs, 4Н), 2,66 (t, 2Н), 2,45 (t, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 1,74-2,04 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 425,3 [М+Н]+.
Каждый из изомеров 4а и 4b получают соответственно хиральным разделением HPLC, время удерживания составляет 13,2 и 16,3 минуты, соответственно. Колонка типа AY-H 4,6×250 мм; мобильная фаза: этанол : гексан = 30:70 (v/v); скорость потока: 1,0 мл/мин.; длина волны обнаружения: 277 нм.
Соединение 4а: (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, удельное вращение: +8,82° (С=0,17, CH2Cl2).
Соединение 4b: (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, удельное вращение: -7,98° (С=0,17, CH2Cl2).
Пример 5
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9(6Н)-дион
Продукт примера 4 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), к нему порциями добавляют реактив Десс-Мартина (Dess-Martin) (359 мг, 0,84 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и раствор тиосульфата натрия (1 мл), после чего перемешивают в течение 10 минут. Смесь экстрагируют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (70 мг, выход: 58%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 7,54 (d, 1Н), 7,39 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,20 (brs, 4H), 2,92-2,74 (m, 8H), 2,62 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 423,2 [M+H]+.
Пример 6
гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она
Продукт примера 5 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (3 мл), метилбромид магния (2 мл, 1,99 ммоль, 1M в THF) добавляют по каплям к нему в условиях охлаждения льдом, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасят насыщенным хлоридом аммония, концентрируют, экстрагируют дихлорметаном, промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (40 мг, выход: 32%). 1HNMR (300 МГц, MeOH-d6): δ ppm 7,65 (d, 1Н), 7,58 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,93-2,49 (m, 4H), 2,22-1,60 (m, 6H), 1,52 (s, 3H).
Пример 7
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Продукт исходного примера 17 (125 мг, 0,51 ммоль), продукт исходного примера 1 (112 мг, 0,51 ммоль), карбонат калия (213 мг, 1,54 ммоль), йодид калия (85 мг, 0,51 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (150 мг, выход: 68%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 7,54 (d, 1H), 7,36-7,43 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,25-5,46 (dt, 1H), 4,18 (dt, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,21 (brt, 4H), 2,82 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,46 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,96-2,25 (m, 3H). ESI-MS (m/z): 427,2 [M+H]+.
Пример 8
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
Продукт исходного примера 15 (79 мг, 0,40 ммоль), продукт исходного примера 1 (104 мг, 0,40 ммоль), карбонат натрий (108 мг, 0,81 ммоль), йодид натрия (60 мг, 0,40 ммоль) и воду (3 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 100°С. Смесь экстрагируют дихлорметаном и водой, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением белого порошка (90 мг, выход: 58%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6); δ ppm 10,28 (brs; 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,07 (brs, 4H), 2,72 (t, 2H), 2,70 (brs, 4H), 2,57 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 378,3 [M+H]+.
Пример 9
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 7 (440 мг, 1,64 ммоль), продукт исходного примера 1 (418 мг, 1,64 ммоль), карбонат калия (682 мг, 4,94 ммоль), йодид калия (272 мг, 1,64 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) и быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют дважды этилацетатом, объединенный органический слой промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют с получением сырого продукта, который далее очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (200 мг, выход: 31%). 1HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,70 (brs, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,64 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 390,2 [M+H]+.
Пример 10
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 2 (250 мг, 0,80 ммоль), продукт исходного примера 1 (140 мг, 0,80 ммоль), карбонат калия (221 мг, 1,6 ммоль), йодид калия (132 мг, 0,80 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого порошка (270 мг, выход: 77%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,98 (brs, 1Н), 7,68 (d, 1Н), 7,60 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,04 (d, 1Н), 6,88 (d, 1H), 6,74 (d, 1Н), 6,67 (s, 1Н), 3,05 (brs, 4Н), 2,80 (t, 2Н), 2,58 (brs, 4Н), 2,49 (t, 2Н), 2,40 (t, 2Н), 2,34 (t, 2Н), 1,51 (m, 4Н), 1,30 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 434,3 [М+Н]+.
Пример 11
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 3 (180 мг, 0,58 ммоль), продукт исходного примера 1 (148 г, 0,58 ммоль), безводный карбонат калия (241 мг, 1,74 ммоль), иодид калия (96 мг, 0,58 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого порошка (200 мг, выход: 79%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,65 (s, 1H), 7,84 (d, 1Н), 7,68 (d, 1Н), 7,60 (d, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,03 (dd, 1Н), 6,87 (d, 1Н), 6,41 (d, 1Н), 3,03 (brs, 4Н), 2,65 (t, 2Н), 2,57 (brs, 4Н), 2,34 (t, 2Н), 1,62 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,33 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 432,3 [М+Н]+.
Пример 12
7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1H)-он
Смесь продукта исходного примера 3 (108 мг, 0,35 ммоль), продукта исходного примера 9 (90 мг, 0,35 ммоль), карбонат калия (147 мг, 1,07 ммоль), йодид калия (58 мг, 0,35 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционный раствор концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого порошка (75 мг, выход: 45%). 1HNMR (500 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,66 (brs, 1Н), 7,84 (d, 1Н), 7,55 (m, 2Н), 7,36 (s, 1Н), 7,29 (t, 1Н), 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 3,00 (brs, 4Н), 2,64 (t, 2Н), 2,56 (brs, 4Н), 2,33 (t, 2Н), 1,61 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,32 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 466,2 [М+Н]+.
Пример 13
Гидрохлорид 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-она
Смесь продукта исходного примера 3 (104 мг, 0,33 ммоль), продукта исходного примера 8 (80 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (140 мг, 1,01 ммоль), йодид калия (56 мг, 0,33 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением белого твердого вещества (95 мг, выход: 62%). 1HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,70 (s, 1Н), 10,67 (brs, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,57 (d, 1Н), 7,31 (t, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, 1Н), 7,01 (d, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,55 (d, 1Н), 3,44 (d, 1H), 3,05-3,29 (m, 6Н), 2,67 (t, 2Н), 1,77 (m, 2Н), 1,64 (m, 2Н), 1,35 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 450,2 [М+Н]+.
Пример 14
7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он
Смесь продукта исходного примера 3 (114 мг, 0,37 ммоль), продукта исходного примера 14 (80 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (154 мг, 1,11 ммоль), йодид калия (61 мг, 0,37 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют, и подвергают колоночной хроматографии с получением белого порошка (66 мг, выход: 60%). 1HNMR (500 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,65 (brs, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,55 (d, 1Н), 7,48 (d, 1H), 7,32 (t, 1Н), 7,21 (d, 1Н), 7,11 (s, 1Н), 7,04 (d, 1Н), 6,41 (d, 1Н), 5,86 (s, 1H), 3,09 (s, 2Н), 2,65 (m, 4Н); 2,49; t, 2Н;; 2,40; t, 2Н;, 1,63 (m, 2Н), 1,53 (m, 2Н), 1,35 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 429,3 [М+Н]+.
Пример 15
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-она
Смесь 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-она (332 мг, 1,45 ммоль), продукта исходного примера 1 (370 мг, 1,45 ммоль), карбонат натрий (461 мг, 4,35 ммоль), йодид натрия (216 мг, 1,45 ммоль) и воду (5 мл) перемешивают под рефлюксом в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлористым метиленом и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в изопропаноле, фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (308 мг, выход: 51%). 1HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,04 (brs, 1H), 10,55 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,71 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,21 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 412,2 [M+H]+.
Пример 16
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Смесь продукта исходного примера 10 (100 мг, 0,44 ммоль), продукта исходного примера 1 (113 мг, 0,44 ммоль), карбонат калия (184 мг, 1,33 ммоль), йодид калия (74 мг, 0,44 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют метиленхлоридом и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в изопропаноле, фильтруют с получением белого порошка (60 мг, выход: 33%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,34 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 4,04 (t, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,14-3,47 (m, 6H), 3,02 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 407,1 [M+H]+.
Пример 17
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Продукт исходного примера 1 (155 мг, 0,60 ммоль), 9-(бензилокси)-3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (200 мг, 0,60 ммоль), карбонат калия (673 мг, 4,87 ммоль), йодид калия (101 мг, 0,60 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь перемешивают при 85°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением белого порошка (200 мг, выход: 64%). 1HNMR (300 МГц, CDCl3): δ ppm 8,61 (dd, 1Н), 7,54 (d, 1H), 7,24-7,49 (m, 8H), 6,86-6,93 (m, 3H), 5,39 (s, 2Н), 3,23 (brs, 4Н), 3,01 (t, 2Н), 2,87 (brs, 4Н), 2,69 (t, 2Н), 2,64 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 511,3 [M+H]+.
Пример 18
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Продукт примера 17 (180 мг, 0,35 ммоль) добавляют в концентрированную соляную кислоту (5 мл) и перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают, и к нему добавляют по каплям изопропанол (5 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (130 мг, выдать 87%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,64 (brs, 1Н), 8,63 (d, 1Н), 7,88 (m, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,57 (td, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,31 (t, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 3,75 (d, 1Н), 3,56 (d, 1Н), 3,50-3,12 (m, 8Н), 2,70 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 421,2 [М+Н]+.
Пример 19
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 6 (100 мг, 0,37 ммоль), продукт исходного примера 1 (95 мг, 0,37 ммоль), карбонат калия (153 мг, 1,11 ммоль), йодид калия (61 мг, 0,37 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют, остаток подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (70 мг, выход 48%). 1HNMR (400 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,02 (brs, 1Н), 7,70 (d, 1Н), 7,62 (d, 1Н), 7,41 (d, 1H), 7,28 (t, 1Н), 7,07 (d, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 6,80 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,08 (brs, 4Н), 2,82 (t, 2Н), 2,69 (m, 6Н), 2,58 (t, 2Н), 2,43 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 392,1 [М+Н]+.
Пример 20
9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Продукт исходного примера 13 (77 мг, 0,30 ммоль), соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (73 мг, 0,30 ммоль), карбонат калия (145 мг, 1,05 ммоль), йодид калия (50 мг, 0,30 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (53 мг, выход: 41%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 8,40 (s, 1Н), 7,63 (s, 2Н), 5,71 (d, 1H), 4,44 (m, 1Н), 3,87 (brs, 5Н), 3,66 (m, 1Н), 2,53-2,70 (m, 6Н), 2,39 (t, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 1,73-2,06 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 427,2 [М+Н]+.
Пример 21
2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Продукт исходного примера 13 (93 мг, 0,36 ммоль), 3-(2-хлорэтил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (82 мг, 0,36 ммоль), карбонат калия (173 мг, 1,26 ммоль), йодид калия (60 мг, 0,36 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл) и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (80 мг, выход: 54%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ pmm 8,40 (s, 1H), 7,62 (s, 2H); 3,87 (brs, 4H), 3,77 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,58 (brs, 6H), 2,38 (t, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,74 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 411,1 [M+H]+.
Пример 22
7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 4 (154 мг, 0,52 ммоль), продукт исходного примера 1 (133 мг, 0,52 ммоль), карбонат калия (215 мг, 1,56 ммоль) и йодид калия (86 мг, 0,52 ммоль) растворяют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (110 мг, выход: 50%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,02 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,05 (brs, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,58 (brs, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,41 (t, 4H), 1,39-1,64 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 420,2 [M+H]+.
Пример 23
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 16 (100 мг, 0,33 ммоль), продукт исходного примера 1 (84 мг, 0,33 ммоль), карбонат калия (114 мг, 0,82 ммоль), йодид калия (55 мг, 0,33 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (45 мг, выход: 32%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,17 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,20-7,33 (m, 2Н), 6,90 (d, 1Н), 6,84 (s, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,83 (m, 4H), 2,70 (brs, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,42 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 426,3 [M+H]+.
Пример 24
6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он
Продукт исходного примера 11 (77 мг, 0,29 ммоль), продукт исходного примера 1 (74 мг, 0,29 ммоль), карбонат калия (120 мг, 0,87 ммоль), йодид калия (48 мг, 0,29 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (3 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 50 часов. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (35 мг, выход: 27%). 1Н-ЯМР (300 гц, CDCl3): δ ppm 10,84 (brs, 1Н), 8,05 (s, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,27 (brs, 4H), 2,83 (brs, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,41 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 447,3 [M+H]+.
Пример 25
7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 12 (85 мг, 0,38 ммоль), продукт исходного примера 7 (103 мг, 0,38 ммоль), карбонат калия (157 мг, 1,14 ммоль), йодид калия (63 мг, 0,38 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу, и смесь быстро перемешивают при 85°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в ацетонитриле, фильтруют с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (70 мг, выход: 46%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,67 (brs, 1Н), 7,85 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,88 (brs, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,61 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 392,2 [M+H]+.
Пример 26
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метилтиазола
Продукт исходного примера 18, продукт исходного примера 1, карбонат калия (836 мг, 6,058 ммоль), йодид калия (87 мг, 0,529 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (6 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением масла (140 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют и сушат с получением белого твердого вещества (78 мг, выход: 39%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 8,79 (s, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1Н), 7,40 (d, 1H), 7,28 (t, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 3,09 (brs, 4Н), 2,95 (t, 2Н), 2,70 (brs, 4Н), 2,60 (t, 2Н), 2,33 (s, 3Н). ESI-MS (m/z): 344,2 [М+Н]+.
Пример 27
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он
Продукт исходного примера 19 (150 мг, 0,76 ммоль), продукт исходного примера 1 (178 мг, 0,61 ммоль), карбонат калия (42 мг, 3,04 ммоль), йодид калия (126 мг, 0,76 ммоль) добавляют к N,N-диметилформамиду (6 мл) и смесь быстро перемешивают при 105°С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением светло-желтого твердого вещества (59 мг, выход: 20%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,53 (s, 1Н), 10,49 (s, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1Н), 7,28 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,81 (m, 3Н), 3,08 (brs, 4Н), 2,75 (t, 2Н), 2,69 (brs, 4Н), 2,58 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 379,2 [М+Н]+.
Пример 28
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Продукт примера 5 (120 мг, 0,28 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл), диэтиламиносульфотрифторид (0,079 мл, 0,59 ммоль) растворяют в дихлорметане (3 мл) добавляют по каплям к нему в условиях ледяной ванны, после чего быстро перемешивают при комнатной температуре. Смесь экстрагируют дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением светло-желтого твердого вещества (50 мг, выход: 39%). 1HNMR (300 МГц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,91 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,71 (d, 1Н), 7,51 (d, 1H), 7,32 (t, 1Н), 6,98 (d, 1Н), 3,88 (t, 2Н), 3,73 (d, 2Н), 3,58 (d, 2Н), 3,40 (m, 2Н), 3,23 (m, 4Н), 3,02 (m, 2Н), 2,43 (m, 2Н), 2,40 (s, 3Н), 2,07 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 445,3 [М+Н]+.
Пример 29
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-она
Продукт исходного примера 1 (228 мг, 0,784 ммоль), продукт исходного примера 20 (186 мг, 0,869 ммоль), карбонат натрий (333 мг, 3,142 ммоль), йодид натрия (5 мг) добавляют к 4-метил-2-пентанону (MIBK, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого масла. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетон/изопропиловый эфир (V:V=1:1), фильтруют и сушат с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (58 мг, выход: 17%). 1Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,98 (s, 1H), 11,05 (brs, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,68 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 3,39 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,14 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 396,2 [M+H]+.
Пример 30
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-она
Продукт исходного примера 1 (224 мг, 0,77 ммоль), продукт исходного примера 22 (196 мг, 0,925 ммоль), карбонат натрия (328 мг, 3,094 ммоль), йодид натрия (5 мг) добавляют к N-метилпирролидону (NMP, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при 120°С в течение 11 часов. Реакционный раствор выливают в воду со льдом, осажденное красно-коричневое твердое вещество фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом, сушат и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта (112 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в ацетоне, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (105 мг, выход: 31,7%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,67 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,88-6,76 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 3,08 (brt, 4H), 2,69 (m, 6H), 2,56 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 394,3 [M+H]+.
Пример 31
6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он
Продукт исходного примера 1 (204 мг, 0,701 ммоль), продукт исходного примера 22 (200 мг, 0,881 ммоль), карбонат натрий (300 мг, 2,83 ммоль), йодид натрия (132 мг, 0,881 ммоль) добавляют к N-метилпирролидону (NMP, 6 мл) в атмосфере азота, и смесь быстро перемешивают при 120°С. Реакционную смесь выливают в воду со льдом при перемешивании, осажденное желто-коричневое твердое вещество фильтруют, отфильтрованный осадок промывают три раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением масла. Масло суспендируют в этилацетате, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (43 мг, выход: 15%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,54 (brs, 1Н), 7,71 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,90 (m, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,11 (brt, 4H), 2,74 (m, 6H), 2,50 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 410,2 [M+H]+.
Пример 32
7-(2-(4-(тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1H)-он
Продукт исходного примера 7 (40 мг, 0,15 ммоль), продукт исходного примера 13 (50 мг, 0,15 ммоль), карбонат калия (41 мг, 0,3 ммоль), йодид калия (25 мг, 0,15 ммоль) суспендируют в воде (3 мл) и быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Отфильтрованный осадок промывают водой и сушат с получением серого твердого вещества (30 мг, выход: 51%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,68 (s, 1Н), 8,41 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 3,89 (brt, 4H), 2,84 (t, 2H), 2,60 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 392,3 [M+H]+.
Пример 33
7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 5 (100 мг, 0,34 ммоль), продукт исходного примера 1 (87 мг, 0,34 ммоль), карбонат калия (117 мг, 0,85 ммоль), йодид калия (56 мг, 0,34 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в метил-трет-бутиловом эфире, фильтруют и сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (40 мг, выход: 28%). 1Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,70 (brs, 1Н), 7,86 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 3,33 (t, 2H), 3,07 (m, 6H), 2,70 (brs, 4H), 1,64 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 418,4 [M+H]+.
Пример 34
Гидрохлорид 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-она
Продукт исходного примера 1 (60 мг, 0,206 ммоль), продукт исходного примера 23 (71 мг, 0,229 ммоль), карбонат калия (95 мг, 0,688 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (3 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле с получением масла (60 мг). Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в ацетоне, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (55 мг, выход: 56,9%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,15 (brs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, 1Н), 7,68 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (d, 1Н), 7,38 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 6,87 (d, 1Н), 3,03 (brs, 4Н), 2,74 (t, 2Н), 2,58 (brs, 4Н), 2,35 (t, 2Н), 1,65 (m, 2Н), 1,51 (m, 2Н), 1,33 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 433,4 [М+Н]+.
Пример 35
2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он
Продукт исходного примера 24 (120 мг, 0,57 ммоль), продукт исходного примера 1 (145 мг, 0,57 ммоль), карбонат калия (236 мг, 1,71 ммоль), йодид калия (95 мг, 0,57 ммоль) и воду (10 мл) добавляют в колбу. Смесь быстро перемешивают при рефлюксе, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением целевого продукта (100 мг, выход: 44%). 1Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,29 (s, 1H), 8,09 (dd, 1Н), 7,79 (td, 1Н), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 2Н), 7,47 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,87 (m, 4Н), 2,73 (brs, 4Н). ESI-MS (m/z): 391,3 [М+Н]+.
Пример 36
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (133 мг, 0,55 ммоль), продукт исходного примера 31 (120 мг, 0,55 ммоль), карбонат калия (229 мг, 1,65 ммоль), йодид калия (92 мг, 0,55 ммоль) и ацетонитрил (5 мл) добавляют в колбу. Смесь перемешивают при рефлюксе в течение 12 часов, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением белого твердого вещества (115 мг, выход: 49%). 1Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 7,84 (d, 1Н), 7,76 (d, 1Н), 7,62 (d, 1Н), 7,33 (t, 1Н), 7,26 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,68 (m, 1Н), 3,08 (m, 3Н), 2,65 (m, 2Н), 2,41 (t, 2Н), 2,28 (s, 3Н), 2,21 (t, 2Н), 2,06-1,70 (m, 8Н). ESI-MS (m/z): 424,4 [М+Н]+.
Пример 37
5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперидин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он
Продукт исходного примера 31 (120 мг, 0,553 ммоль), 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (150 мг, 0,663 ммоль), карбонат калия (230 мг, 1,66 ммоль), йодид калия (90 мг, 0,553 ммоль) и воду (5 мл) добавляют в колбу. Смесь перемешивают при 105°С в течение 12 часов, охлаждают, фильтруют. Отфильтрованный осадок суспендируют в ацетонитриле и фильтруют с получением целевого продукта (155 мг, выход: 58%). 1Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,43 (s, 1Н), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,08 (d, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,79 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 411,3 [M+H]+.
Пример 38
4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
Продукт исходного примера 36 (180 мг, 0,706 ммоль), продукт исходного примера 1 (180 мг, 0,706 ммоль), карбонат калия (243 мг, 1,77 ммоль), йодид калия (176 мг, 1,06 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого твердого вещества (126 мг, выход: 47%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,35 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,07 (brs, 4H), 2,70 (m, 6H), 2,60 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 378,4 [M+H]+.
Пример 39
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-она
Продукт исходного примера 30 (110 мг, 0,412 ммоль), продукт исходного примера 1 (100 мг, 0,344 ммоль), карбонат калия (200 мг, 1,376 ммоль), йодид калия (73 мг, 0,344 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (5 мл), и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль фильтруют с получением грязно-белого твердого вещества (100 мг, выход: 61%). 1Н-ЯМР (400 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,05 (brs, 1Н), 10,52 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 3,69 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,09 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 378,2 [M+H]+.
Пример 40
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 32 (24 мг, 0,079 ммоль), продукт исходного примера 1 (20 мг, 0,079 ммоль), карбонат калия (22 мг, 0,158 ммоль), йодид калия (13 мг) суспендируют в воде (3 мл), и реакционную смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, отфильтрованный осадок промывают водой и сушат с получением серого твердого вещества (23 мг, выход: 69%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,77 (brs, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,08 (brs, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,63 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 424,2 [M+H]+.
Пример 41
9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Продукт исходного примера 26 (200 мг, 0,632 ммоль), соединение 10-а (3-(2-хлорэтил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он) (158 мг, 0,695 ммоль), карбонат калия (218 мг, 1,58 ммоль), йодид калия (157 мг, 0,948 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением желтого твердого вещества (125 мг, выход: 46,6%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 8,91 (s, 1Н), 8,06 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 4,45 (q, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,21 (brs, 4H), 2,95-2,61 (m, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,10-1,70 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 426,3 [M+H]+.
Пример 42
6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он
Продукт исходного примера 26 (200 мг, 0,632 ммоль), 6-хлор-5-(2-хлорэтил)индолин-2-он (160 мг, 0,695 ммоль), карбонат калия (218 мг, 1,58 ммоль), йодид калия (157 мг, 0,948 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (25 мг, выход: 8,7%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,41 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,18 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,71 (brs, 4H), 2,56 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 413,3 [M+H]+.
Пример 43
7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 26 (177 мг, 0,56 ммоль), продукт исходного примера 7 (150 мг, 0,56 ммоль), карбонат калия (271 мг, 1,96 ммоль), йодид калия (140 мг, 0,84 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (75 мг, выход: 34,4%). 1Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,68 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,05 (s, 2Н), 7,85 (d, 1Н), 7,54 (m, 2Н), 7,18 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,19 (brs, 4Н), 2,86 (t, 2Н), 2,74 (brs, 6Н). ESI-MS (m/z): 391,3 [М+Н]+.
Пример 44
7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 28 (100 мг, 0,355 ммоль), продукт исходного примера 1 (91 мг, 0,355 ммоль), карбонат калия (172 мг, 1,24 ммоль), йодид калия (88 мг, 0,53 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в этилацетате (2,0 мл), фильтруют, сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (88 мг, выход: 61,5%). 1Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 11,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,14 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,42 (d, 1Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,69 (t, 2Н), 2,60 (brs, 4Н), 2,38 (t, 2Н), 1,79 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 404,4 [М+Н]+.
Пример 45
7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 27 (120 мг, 0,424 ммоль), продукт исходного примера 1 (108 мг, 0,424 ммоль), карбонат калия (205 мг, 1,484 ммоль), йодид калия (106 мг, 0,636 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (7,5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду (30 мл). Осажденное твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт суспендируют в системе петролейный эфир-этилацетат, фильтруют, сушат с получением продукта в виде грязно-белого твердого вещества (58 мг, выход: 34%). 1Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,01 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 6,76 (d, 1Н), 6,70 (s, 1H), 3,07 (brs, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,59 (brs, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,39 (m, 4H), 1,72 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 406,3 [M+H]+.
Пример 46
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол
Продукт исходного примера 34 (200 мг, 0,83 ммоль), продукт исходного примера 1 (182 мг, 0,83 ммоль), карбонат калия (347 мг, 2,5 ммоль), йодид калия (139 мг, 0,83 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (5 мл), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционную смесь концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением белого твердого вещества (120 мг, выход: 39%). 1Н-ЯМР (диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,16 (brs, 4H), 3,04-2,63 (m, 8H). ESI-MS (m/z): 362,1 [M+H]+.
Пример 47
Гидрохлорид 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она
Продукт исходного примера 35 (120 мг, 0,57 ммоль), продукт исходного примера 1 (163 мг, 0,56 ммоль), карбонат натрий (238 мг, 2,23 ммоль), йодид натрия (2 мг) добавляют к N,N-диметилформамиду (3 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при 120°С в течение 9 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом. Осажденное светло-желтое твердое вещество фильтруют, промывают три раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе ацетонитрил/метанол, фильтруют и сушат с получением светло-желтого твердого вещества (80 мг, выход: 33%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,99 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,07 (brt, 4H), 2,83 (t, 2H), 2,69 (m, 6H), 2,56 (t, 2H), 2,42 (t, 2H). ESI-MS (m/z): 392,1 [M+H]+.
Пример 48
Гидрохлорид 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он
Продукт исходного примера 25 (100 мг, 0,48 ммоль), продукт исходного примера 1 (136 мг, 0,47 ммоль), карбонат натрий (198 мг, 1,87 ммоль), йодид натрия (71 мг, 0,48 ммоль) добавляют в воду (4 мл) в атмосфере азота, и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 9 часов. Реакционную смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенный органический слой сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе этилацетат-метанол, фильтруют, сушат с получением белого твердого вещества (135 мг, выход: 68%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 10,27 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (t, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1Н), 3,43 (s, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,59 (brs, 4Н), 2,55 (t, 2Н), 2,37 (t, 2Н), 1,73 (m, 2Н). ESI-MS (m/z): 392,2 [М+Н]+.
Пример 49
Гидрохлорид 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]азепин-2(3Н)-она
Продукт исходного примера 29 (100 мг, 0,45 ммоль), продукт исходного примера 1 (130 мг, 0,45 ммоль), карбонат калия (246 мг, 1,79 ммоль), йодид калия (74 мг, 0,45 ммоль) добавляют к ацетонитрилу (4 мл), и смесь перемешивают при рефлюксе в течение 20 часов. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Объединенный органический слой сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (90 мг, выход: 45,6%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,45 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,11 (m, 2Н), 6,89 (m, 2Н), 3,08 (brs, 4Н), 2,80-2,54 (m, 10Н), 2,11 (m, 4Н). ESI-MS (m/z): 406,3 [М+Н]+.
Пример 50
Гидрохлорид 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-она
Продукт исходного примера 1 (50 мг, 0,17 ммоль), 3-(2-хлорэтил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (40 мг, 0,18 ммоль), карбонат калия (82 мг, 0,60 ммоль), йодид калия (2 мг) добавляют к ацетонитрилу (2 мл) и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном и водой. Органический слой объединяют, сушат, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании. Полученную соль гидрохлорида суспендируют в системе этилацетат/н-гексан, фильтруют, сушат с получением белого твердого вещества (40 мг, выход: 49%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 8,89 (d, 1Н), 7,85 (t, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,09 (brs, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,73 (brs, 4H), 2,54 (t, 2H), 2,50 (s, 3H). ESI-MS (m/z): 405,3 [M+H]+.
Пример 51
6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он
Продукт исходного примера 33 (180 мг, 0,80 ммоль), продукт исходного примера 1 (230 мг, 0,79 ммоль), карбонат натрий (335 мг, 3,16 ммоль), йодид натрия (4 мг) добавляют к N,N-диметилформамиду (4 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при 120°С в течение 16 часов. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, осажденное твердое вещество фильтруют, промывают 3 раза водой со льдом, сушат, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта (110 мг). Сырой продукт суспендируют в этилацетате, фильтруют, сушат с получением светло-желтого твердого вещества (80 мг, выход: 25%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,12 (s, 1Н), 7,69 (d, 1H), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1Н), 7,00 (d, 1H), 6,96 (s, 1Н), 6,89 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,36 (s, 2Н), 3,07 (brs, 4Н), 2,84 (s, 3Н), 2,67 (m, 6Н), 2,55 (t, 2Н). ESI-MS (m/z): 407,3 [М+Н]+.
Пример 52
3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он
Тионилхлорид (6,8 мкл, 0,094 ммоль) в дихлорметане добавляют по каплям к продукту примера 4 (20 мг, 0,047 ммоль), растворенному в дихлорметане, в ледяной ванне, и затем перемешивают при 10°С в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают колоночной хроматографии с получением целевого соединения (19 мг, выход: 91%). 1Н-ЯМР (300 гц, МеОН-d4): δ ppm 7,66 (d, 1Н), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (brs, 4H), 3,41 (brs, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (m, 3H), 2,14 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 443,3 [M+H]+.
Пример 53
Гидрохлорид 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тиона
Продукт примера 8 (500 мг, 1,325 ммоль) суспендируют в толуоле (15 мл), добавляют реактив Лоессона (Lawesson) (642 мг, 1,59 ммоль), и смесь быстро перемешивают при 80°С. Реакционный раствор концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением сырого продукта. Раствор этанола с хлоридом водорода добавляют к нему при перемешивании, полученную соль суспендируют в системе изопропиловый эфир-метанол, фильтруют с получением желтого твердого вещества (40 мг, выход: 7,6%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,66 (s, 1Н), 10,96 (brs, 1Н), 7,77 (d, 1Н), 7,71 (d, 1Н), 7,49 (d, 1Н), 7,32 (t, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,19 (d, 1Н), 6,99 (d, 1H), 6,96 (d, 1Н), 4,06 (s, 2Н), 3,02-3,74 (m, 12Н).
Пример 54
7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион
Продукт примера 9 (200 мг, 0,51 ммоль) суспендируют в толуоле (20 мл), добавляют реактив Лоессона (416 мг, 1,02 ммоль), и смесь перемешивают при 80°С в течение 14 часов. Реакционную смесь концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением желтого твердого вещества (60 мг, выход: 28,8%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 13,64 (s, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,72 (m, 2Н), 7,63 (d, 1H), 7,51 (s, 1Н), 7,43 (d, 1H), 7,28 (m, 2Н), 7,21 (d, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 3,14 (brt, 4Н), 2,64-3,06 (m, 8Н). ESI-MS (m/z): 406,2 [М+Н]+.
Пример 55
Гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5,6-диэтилпиримидин-4(3Н)-она
Продукт исходного примера 37 (270 мг, 0,72 ммоль), продукт исходного примера 1 (314 мг, 1,44 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) в атмосфере азота, и смесь быстро перемешивают при рефлюксе. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, подвергают колоночной хроматографии с получением сырого продукта (160 мг). Сырой продукт растворяют в метаноле (5 мл), добавляют раствор метанола с хлоридом водорода (1,0 мл), перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, концентрируют, и остаток очищают колоночной хроматографией с получением целевого соединения (35 мг, выход: 12,2%). 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 12,23 (brs, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 7,61 (d, 1Н), 7,40 (d, 1Н), 7,27 (t, 1H), 6,89 (d, 1H), 3,05 (brt, 4Н), 2,61-2,86 (m, 8Н), 2,31-2,57 (m, 4Н), 1,13 (t, 3Н), 0,99 (t, 3Н). ESI-MS (m/z): 397,2 [М+Н]+.
Пример 56
Гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиримидин-4(3Н)-она
Способом, подобным описанному в примере 55, гидрохлорид 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)пиримидин-4(3Н)-он получают из исходного примера 38 и исходного примера 1. 1Н-ЯМР (300 гц, диметилсульфоксид-d6): δ ppm 9,45 (brs, 1H), 7,96 (d, 1Н), 7,77 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (t, 1Н), 6,96 (d, 1Н), 6,36 (d, 1H), 3,63 (t, 2Н), 3,17-3,57 (m, 10Н). ESI-MS (m/z): 341,0 [М+Н]+.
Таблица ниже представляет соединения Примеров 57-154, эти соединения могут быть получены способами, подобным описанным в примерах 1-55, при использовании соответствующих исходных материалов и промежуточных веществ.
Фармакологические испытания
1) Испытание агонистической активности в отношении рецептора подтипа 5-HT1A
Тест на агонистическую активность в отношении рецептора подтипа 5-HT1A (агонистическая активность тестируемых соединений в отношении 5-HT1A рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий 5-HT1A рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ cAMP 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении 5-НТ1А рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями выработки сАМР в клетках HEK293. Тест на концентрацию сАМР выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют 8-OH-DPAT, значение ЕС50 вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 1.
2) Испытание антагонистической активности в отношении D2 рецептора
Тест на антагонистическую активность в отношении D2 рецептора (антагонистическая активность тестируемых соединений в отношении D2 рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий D2 рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ сАМР 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Антагонистическую активность тестируемых соединений в отношении D2 рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями вызванного допамином уменьшения выработки cAMP в клетках HEK293. Тест на концентрацию сАМР выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют рисперидон (risperidone), значение IC50 вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 1.
3) Испытание антагонистической активности в отношении 5-HT2A рецептора
Тест на антагонистическую активность в отношении 5-НТ2А рецептора (антагонистическая активность тестируемых соединений в отношении 5-HT2A рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий 5-HT2A рецептор в клетках СНО-K1) выполняют с помощью тест-набора FLIPR® Calcium 5 Assay Kit (продукция Molecular Devices USA Inc., США) по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ - 10000 нМ, и в качестве положительного контроля используют рисперидон. Методика тестирования заключается в следующем: В первый день ячейки высевающего диска помещают в колбу Т-175, содержащую 25 мл питательной среды (питательная смесь F-12 + 10% FBS + 1% пенициллин/стрептомицин + 1,2% 50 мг/мл генетицина (Geneticin)) при плотности 14 миллионов на колбу, клетки культивируют при 37°С/5% СО2/влажных условиях в течение 24 часов; на следующий день ячейки высевающего диска инокулируют в лунки 384-луночной плашки (каждый лунка содержит 20000 клеток), питательную среду замещают 50 мкл регистрирующей среды (питательная смесь F-12 + 1,5% обработанного активированным углем FBS), клетки культивируют при 37°С/5% СО2/влажных условиях в течение 16 часов; на третий день среду удаляют, в каждую лунку плашки добавляют 24 мкл свежеприготовленного густого раствора красителя (приготовленного согласно инструкциям), плашки помещают в термостат и выращивают при 37°С/5% СО2/влажных условиях в течение 120 минут; переносят 6 мкл раствора тестируемого соединения в лунки плашки и осторожно перемешивают в течение одной минуты, выращивают при 37°С/5% СО2/влажных условиях в течение 30 минут; в каждую лунку аналитического планшета добавляют 10 мкл свежеприготовленного раствора α-метил-5-гидрокситриптамина (1,2 мкМ, конечная концентрация α-метил-5-гидрокситриптамина составляет 300 нМ), данные регистрируют и анализируют с помощью FLIPR (продукция корпорации Molecular Devices, США). Вычисляют скорость ингибирования соединений при различных концентрациях, значение IC50 вычисляют при помощи программного обеспечения Excelfit, и результаты представляют в Таблице 1.
4) Испытание агонистической активности в отношении D2 рецептора
Тест на агонистическую активность в отношении D2 рецептора (агонистическая активность тестируемых соединений в отношении D2 рецептора, экспрессирующего рекомбинантный человеческий D2 рецептор в клетках HEK293) выполняют с помощью тест-набора LANCE™ cAMP 384 Kit (продукция PerkinElmer Inc., США). Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении D2 рецептора оценивают посредством ингибирования соединениями выработки сАМР в клетках HEK293. Тест на концентрацию cAMP выполняют по методике, описанной в инструкции набора. Концентрация тестируемых соединений составляет 0,1 нМ-10000 нМ, в качестве положительного контроля используют допамин, значение ЕС50 вычисляют программным обеспечением Excelfit, и результаты представлены в Таблице 2.
5) Испытание in vivo эффективности (РСР-индуцированная высокая двигательная активность мышей)
Раствор РСР готовят в подходящей концентрации для 7 мг/кг дозировки при помощи солевого раствора. Растворы арипипразола и всех тестируемых соединений в подходящей концентрации готовят с помощью 0,5% раствора CMC-Na, соответственно. В качестве подопытных животных используют мужские особи мышей линии ICR (18-22 г). Всех подопытных мышей произвольно делят на подвижную контрольную группу, модельную контрольную группу, положительную контрольную группу и обрабатываемую группу (по 8 мышей в группе). Мышам каждой группы перорально вводят тестируемые соединения или среду для приготовления растворов тестируемых соединений (солевой раствор). По истечении 45 минут вводят раствор РСР (7 мг/кг) посредством внутрибрюшинной инъекции. После введения лекарственного средства или солевого раствора регистрируют траекторию движения мышей и анализируют при помощи видеосистемы автоматизированного распознавания движений. Далее записывают траекторию движения мышей в течение 75 минут после введения РСР. Траекторию движения мышей регистрируют и анализируют с помощью видеосистемы автоматизированного распознавания движений. Общее пройденное расстояние в каждой группе вычисляют и выражают как среднее значение ± SD, и выполняют статистическую оценку однофакторным анализом ANOVA. После введения РСР, наблюдается значительное увеличение двигательной активности по сравнению с группой, получившей солевой раствор. Тестируемые соединения позволяют значительно снизить РСР-индуцированную гиперреактивность мышей при дозах, указанных в Таблице 3, и демонстрируют статистическую значимость и достоверность полученных результатов по сравнению с модельной группой.
Claims (213)
1. Гетероциклическое соединение, представленное формулой (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль:
в которой А означает С, В и D каждый независимо означают С или N;
R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, циано, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
R2 отсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкилтио, С1~С6 алкил, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил;
R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С6 алкил группы;
L отсутствует или означает С1~С5 алкилен и, когда L представляет собой С1~С5 алкилен, алкилен произвольно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (=O) группы;
кольцо G представляет собой гетеробициклическую группу, при этом указанная гетеробициклическая группа является соединенной с фенилом гетеромоноциклической группой или соединенной с гетеромоноциклом гетеромоноциклической группой, и указанная гетеромоноциклическая группа содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей N, S и О;
кольцо G является соединенным с L через атом углерода на кольце G; и
кольцо G является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными;
заместитель на кольце G выбирают из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, галогенированную С1~С6 алкокси, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алкилом замещенную амино, С1~С6 алканоил, карбамоил (-CONH2), С1~С6 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С6 алкил, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С6 алкилсульфонил, С3~С10 циклогидрокарбил, С3~С10 циклогидрокарбилформамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил и фенил С1~С6 алканоилокси; указанные С3~С10 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С6 алкил, фенил С1~С6 алкокси, фенил С1~С6 алканоил и фенил С1~С6 алканоилокси произвольно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, галогенированную С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, С1~С6 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С6 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С6 алканоил, галогенированную С1~С6 алканоил, карбамоил и карбоксил группы;
при условии, что исключены следующие соединения:
1) 1-(2-(4-(2-циано-7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)-изохроман-6-карбоксамид;
2) 1-(2-(4-(7-фторбензо[b]тиофен-4-ил)-2-метилпиперазин-1-ил)этил)изохроман-6-карбоксамид.
2. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, в котором кольцо G является соединенным с фенилом 3-10-членной гетеромоноциклической группой или соединенным с 3-10-членным гетеромоноциклом 3-10-членной гетеромоноциклической группой.
3. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 2, в котором кольцо G является соединенным с фенилом 5-7-членной гетеромоноциклической группой или соединенным с 5-7-членным гетеромоноциклом 5-7-членной гетеромоноциклической группой.
4. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 3, в котором кольцо G является гетероциклической группой, выбранной из группы, включающей
5. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, в котором
R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, оксо (=O), С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил, карбамоил (-CONH2), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
R2 отсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкилтио, С1~С4 алкил, карбамоил (-CONH2), С1~С4 алкилом замещенную карбамоил;
R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидроксил и С1~С4 алкил группы;
L отсутствует или означает С1~С4 алкилен, и когда L представляет собой С1~С4 алкилен, алкилен является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, С1~С6 алкокси и оксо (=O) группы;
кольцо G является соединенным с L через атом углерода на кольце G; и кольцо G является произвольно замещенным одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или разными;
заместитель на кольце G выбирают из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, галогенированную С1~С4 алкокси, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алкилом замещенную амино, С1~С4 алканоил, карбамоил (-CONH2), С1-С4 алкилом замещенную карбамоил, гидроксил С1~С4 алкил, оксо (=O), тиоксо (=S), С1~С4 алкилсульфонил, С3~С7 циклогидрокарбил, С3~С7 циклогидрокарбил формамидо, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил и фенил С1~С4 алканоилокси; указанные С3~С7 циклогидрокарбил, фенил, фенокси, фенилсульфонил, фенил С1~С4 алкил, фенил С1~С4 алкокси, фенил С1~С4 алканоил и фенил С1~С4 алканоилокси группы произвольно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С4 алкил, галогенированную С1~С4 алкил, С1~С4 алкокси, С1~С4 алкоксикарбонил, галогенированную С1~С4 алкокси, нитро, циано, гидрокси, амино, С1~С4 алканоил, галогенированную С1~С4 алканоил, карбамоил и карбоксил группы.
6. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 5, в котором R1 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, оксо (=O), метокси, этокси, -SCH3, -SCH2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил;
R2 отсутствует или означает 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, гидрокси, метокси, этокси, -SCH3, -SCH2CH3, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, циано, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил;
R3 означает водород или 1-4 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей гидрокси, метил и этил;
заместитель на кольце G выбран из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, метокси, этокси, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, N-метиламино, N-этиламино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, формил, ацетил, пропионил, карбамоил, N-метилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, оксо (=O), тио (=S), -CH2NH2, -CH2CH2NH2, фенил, фенокси, фенилсульфонил, -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -OCH2Ph, -OCH2CH2Ph, -COPh, -COCH2Ph и -CH2Ph(OMe)2 группы.
7. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, в котором
8. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 7, в котором
9. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, в котором соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:
в котором R1, R2, R3, L и кольцо G являются такими, как определено в соответствующем пункте.
10. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, в котором соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей:
в котором R3, L и кольцо G являются такими, как определено в соответствующем пункте.
11. Гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, выбранное из группы, включающей:
(1) 6-хлор-5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(2) 3-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(3) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4а) (+)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(4b) (-)-3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(5) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-7,8-дигидро-6Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4,9-дион;
(6) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2,9-диметил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(7) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-фтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(8) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(9) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(10) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(11) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(12) 7-(5-(4-(2-хлорбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(13) 7-(5-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(14) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(15) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(16) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7-дигидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(17) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-(бензилокси)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(18) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(19) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(20) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(21) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлор-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(22) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(23) 7-(2-(4-(2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(24) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(25) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9,9-дифтор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(26) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(27) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(28) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(29) 7-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)хинолин-2(1Н)-он;
(30) 6-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хиназолин-4(3Н)-он;
(31) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хиназолин-4(3Н)-он;
(32) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(33) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлориндолин-2-он;
(34) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(35) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(36) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-хлорхинолин-2(1Н)-он;
(37) 9-гидрокси-2-метил-3-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(38) 6-хлор-5-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(39) 7-(2-(4-(тиено[2,3-с]пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(40) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)хинолин-2(1Н)-он;
(41) 7-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(42) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-индол;
(43) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(44) 5-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)индолин-2-он;
(45) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4,5-дигидро-1Н-бензо[b]-азепин-2(3Н)-он;
(46) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(47) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3-метил-3,4-дигидрохиназолин-2(1Н)-он;
(48) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-хлор-2-метил-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(49) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-тион;
(50) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-тион;
(51) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(52) 2-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(53) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол;
(54) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(55) N-(7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(56) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(57) N-(5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(58) 7-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(59) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(60) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-7-фтор-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(61) 7-(2-(4-(3-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(62) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]оксазол-2(3Н)-он;
(63) 4-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)хинолин-2(1Н)-он;
(64) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(65) 7-(5-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)хинолин-2(1Н)-он;
(66) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(67) 1-(бензо[b]тиофен-4-ил)-4-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-2-ил)метил)-пиперазин;
(68) 6-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(69) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]имидазол;
(70) N-(6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)ацетамид;
(71) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-бензо[d]-имидазол-2(3Н)-он;
(72) 6-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(73) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(74) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метилхиназолин-4(3Н)-он;
(75) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,1-диоксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[е][1,2]тиазин;
(76) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(77) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(78) 5-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(79) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(80) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]-имидазол-2(3Н)-он;
(81) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]-имидазол-2(3Н)-он;
(82) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-1Н-бензо[d]-имидазол-2(3Н)-он;
(83) 6-(2-(4-(2-метоксибензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(84) 3-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(85) 7-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(86) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(87) 5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1,3-диметил-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(88) 6-фтор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(89) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-6-фториндолин-2-он;
(90) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-бензил-3-метил-хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион;
(91) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(92) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(93) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(94) 6-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(95) 5-(4-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(96) 7-(2-(4-(6-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)хинолин-2(1Н)-он;
(97) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-6,7-диметокси-4Н-хромен-4-он;
(98) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(99) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1Н-индол;
(100) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1Н-индол;
(101) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1Н-индол;
(102) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(103) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1Н-индол-5-карбонитрил;
(104) 1-ацетил-3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-1H-индол-5-карбонитрил;
(105) 6-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(106) 5-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)индолин-2-он;
(107) 6-хлор-5-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-2-он;
(108) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-4-метил-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(109) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(110) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(111) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(112) N-(5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-ацетамид;
(113) N-(7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-ацетамид;
(114) 4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин;
(115) N-(4-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-ацетамид;
(116) 7-(2-(4-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(117) 3-((4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-1-метил-1Н-индол;
(118) 1-(3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)индолин-1ил)этанон;
(119) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(120) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-1-тозил-1Н-индол-5-карбонитрил;
(121) 3-(4-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)бутил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(122) 3-(3-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пропил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(123) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-5-метокси-1-тозил-1Н-индол;
(124) 6-(2-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(125) 3-(2-(4-(2-фторбензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-9-гидрокси-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он;
(126) 2-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(127) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-тион;
(128) (3aR,4R,6aS)-4-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)пентил)тетрагидро-1Н-тиено[3,4-d]имидазол-2(3Н)-он;
(129) пентил(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-карбамат;
(130) 3-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-2-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-ил бензоат;
(131) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)-8-фтор-2Н-бензо[b][1,4]-оксазин-3(4Н)-он;
(132) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)хинолин-2(1Н)-он;
(133) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b]-[1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(134) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)-2Н-бензо[b]-[1,4]тиазин-3(4Н)-он;
(135) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)индолин-2-он;
(136) 8-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-метоксиэтил)-2Н-бензо[b]-[1,4]оксазин-3(4Н)-он;
(137) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)-1-гидроксиэтил)индолин-2-он;
(138) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)бензо[d]тиазол-2-(3Н)-он;
(139) 5-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
(140) 7-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)ацетил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он;
(141) 7-(5-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)валерил)хинолин-2(1Н)-он;
(142) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-циклопентилформамид;
(143) N-(6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-ил)-ацетамид;
(144) 6-(2-(4-(бензо[b]тиофен-4-ил)пиперазин-1-ил)этил)бензо[d]тиазол-2-амин.
12. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы, включающая в терапевтически эффективном количестве гетероциклическое соединение, его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-11 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
13. Способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
14. Применение гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11 в изготовлении лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний центральной нервной системы.
15. Применение по п. 14, в котором указанное заболевание центральной нервной системы выбрано из группы, включающей шизофрению; резистентную к лечению, трудноизлечимую или хроническую шизофрению; нарушение эмоциональной сферы; психотическое расстройство; нарушение настроения; биполярное нарушение I типа; биполярное нарушение II типа; депрессию; эндогенную депрессию; глубокую депрессию; рефрактерную к лечению депрессию; дистимическое расстройство; циклотимическое расстройство; паническую атаку; панические расстройства; социальную фобию; обсессивно-компульсивное расстройство; нарушения импульса; посттравматическое стрессовое расстройство; состояние беспокойства; острое стрессовое расстройство; истерию; анорексию невроза; расстройство сна; расстройство адаптации; когнитивное нарушение; аутизм; нейропатическую головную боль; манию; болезнь Паркинсона; болезнь Хантингтона; болезнь Альцгеймера; деменцию; нарушение памяти; гиперкинетический синдром; синдром дефицита внимания и гиперактивности и нервный тик.
16. Способ получения гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, в котором соединение формулы (II) или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) или его солью, как показано формулой реакции 1:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в соответствующем пункте;
X представляет собой удаляемую группу, такую как галоген, С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси группу, указанные С1~С6 алкилсульфонилокси, фенилсульфонилокси и нафтилсульфонилокси группы произвольно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1~С6 алкил, С1~С6 алкокси, нитро, гидрокси, амино и С1~С6 алканоил группы.
17. Способ получения гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, в котором соединение формулы (IV) или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) или его солью, как показано формулой реакции 2:
в которой кольцо G, L, А, В, D, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в соответствующем пункте, E1 является атомом азота и
X1 означает галоген или трифторметилсульфонилокси группу.
18. Способ получения гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, в котором соединение формулы (VI) или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) или его солью посредством амидирования с получением соединения формулы (VII) или его соли и соединение формулы (VII) или его соль обрабатывают восстановителем с получением соединения формулы (I), как показано формулой реакции 3:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в соответствующем пункте.
19. Способ получения гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, в котором соединение формулы (VIII) или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) или его солью посредством восстанавливающего аминирования с получением соединения формулы (I), как показано формулой реакции 4:
в которой кольцо G, L, А, В, D, Е, R1, R2 и R3 являются такими, как определено в соответствующем пункте.
20. Способ получения гетероциклического соединения, его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-11, в котором целевое соединение получают преобразованием функциональной группы соединения формулы (I), полученного одним из способов по пп. 16-19.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410083602 | 2014-03-07 | ||
CN201410083602.8 | 2014-03-07 | ||
CN201410853950.9A CN104892589A (zh) | 2014-03-07 | 2014-12-31 | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 |
CN201410853950.9 | 2014-12-31 | ||
PCT/CN2015/073854 WO2015131856A1 (zh) | 2014-03-07 | 2015-03-09 | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016137169A RU2016137169A (ru) | 2018-03-21 |
RU2016137169A3 RU2016137169A3 (ru) | 2018-03-21 |
RU2667498C2 true RU2667498C2 (ru) | 2018-09-21 |
Family
ID=54025602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016137169A RU2667498C2 (ru) | 2014-03-07 | 2015-03-09 | Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10174011B2 (ru) |
EP (1) | EP3115361B1 (ru) |
JP (1) | JP6395850B2 (ru) |
KR (1) | KR101840249B1 (ru) |
CN (2) | CN104892589A (ru) |
AU (1) | AU2015226578B2 (ru) |
CA (1) | CA2941771C (ru) |
RU (1) | RU2667498C2 (ru) |
WO (1) | WO2015131856A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104557896A (zh) * | 2013-10-18 | 2015-04-29 | 沈敬山 | 布瑞哌唑、其关键中间体及其盐的制备方法 |
JP6787926B2 (ja) | 2015-01-12 | 2020-11-18 | レビバ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | 肺高血圧症の治療方法 |
EP3244898A4 (en) * | 2015-01-12 | 2018-08-22 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating psychosis associated with parkinson's disease |
JP2018502157A (ja) * | 2015-01-12 | 2018-01-25 | レビバ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | アルツハイマー病の治療方法 |
EP3150591A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-05 | Crystal Pharma S.A.U | Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds |
CN105461608B (zh) * | 2015-11-23 | 2017-11-28 | 东南大学 | 二氢吲哚‑2‑酮类d3受体配体及其制备方法和用途 |
US10464931B2 (en) | 2015-12-28 | 2019-11-05 | Honour (R&D) | Process for the preparation of Quinolin-2(1H)-one derivatives |
CN106478548A (zh) * | 2016-07-19 | 2017-03-08 | 贵州大学 | 一种6‑羟基灭草松的制备工艺 |
CN107098855A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-29 | 上海诺星医药科技有限公司 | 一种制备7‑羟基‑2‑喹啉酮的方法 |
CN110627777B (zh) | 2018-06-21 | 2021-01-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种苯并噻吩化合物的马来酸盐、其结晶形式及其用途 |
CN111004211B (zh) * | 2019-12-29 | 2021-04-02 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
US11851435B2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-12-26 | National Health Research Institutes | PTGR2 inhibitors and their use |
WO2023186023A1 (zh) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 | 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA84566C2 (ru) * | 2004-06-09 | 2008-11-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Производные тиофенпиримидинонов и их применение в терапии, фармацевтическая композиция на их основе |
WO2010103130A2 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Novel bicyclic heterocycles |
RU2009149210A (ru) * | 2007-07-19 | 2011-08-27 | Кудос Фармасеутикалс Лимитед (Gb) | Ингибиторы днк-зависимой протеинкиназы (днк-пк) |
WO2011147753A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
WO2013024291A3 (en) * | 2011-08-18 | 2013-04-18 | Ucb Pharma S.A. | Therapeutically active fused pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4771053A (en) | 1987-03-02 | 1988-09-13 | Bristol-Myers Company | Method for alleviation of primary depressive disorders |
US5824680A (en) | 1991-08-31 | 1998-10-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Ipsapirone for the treatment of alzheimer's disease by improving memory |
US5137894A (en) * | 1991-12-05 | 1992-08-11 | New James S | 4-(4-Piperidinyl-thieno[3,2-c]pyridine derivatives of n-alkylglutarimides |
HN1999000146A (es) | 1998-09-21 | 2000-11-11 | Pfizer Prod Inc | Agentes farmaceuticos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson, adhd y microadenomas. |
GB2370270A (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
GB0227240D0 (en) * | 2002-11-21 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
JP4315393B2 (ja) * | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
TWI320783B (en) * | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
JP2008037850A (ja) * | 2006-08-10 | 2008-02-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 新規置換ピペリジン誘導体 |
WO2008047883A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders |
JP2008115175A (ja) * | 2006-10-13 | 2008-05-22 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
JP4540700B2 (ja) | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
AU2009206580A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolizidinone M1 receptor positive allosteric modulators |
WO2010030757A2 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Kalypsys Inc. | Aminopyrimidine inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
CA2773131C (en) * | 2009-09-04 | 2015-07-14 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of leukemia |
KR101756495B1 (ko) * | 2010-03-11 | 2017-07-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | N-아실 시클릭 아민 유도체 또는 이의 의약상 허용되는 염 |
JP2014162781A (ja) * | 2013-02-27 | 2014-09-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
WO2016003296A1 (en) * | 2014-07-04 | 2016-01-07 | Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk | (quinoline or isoquinoline)sulfonamides of cyclic amines as antipsychotic drugs |
-
2014
- 2014-12-31 CN CN201410853950.9A patent/CN104892589A/zh active Pending
-
2015
- 2015-03-09 EP EP15757771.9A patent/EP3115361B1/en active Active
- 2015-03-09 CN CN201580008897.5A patent/CN106132956B/zh active Active
- 2015-03-09 RU RU2016137169A patent/RU2667498C2/ru active
- 2015-03-09 WO PCT/CN2015/073854 patent/WO2015131856A1/zh active Application Filing
- 2015-03-09 AU AU2015226578A patent/AU2015226578B2/en not_active Ceased
- 2015-03-09 KR KR1020167027945A patent/KR101840249B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-09 CA CA2941771A patent/CA2941771C/en active Active
- 2015-03-09 US US15/124,264 patent/US10174011B2/en active Active
- 2015-03-09 JP JP2016556278A patent/JP6395850B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA84566C2 (ru) * | 2004-06-09 | 2008-11-10 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Производные тиофенпиримидинонов и их применение в терапии, фармацевтическая композиция на их основе |
RU2009149210A (ru) * | 2007-07-19 | 2011-08-27 | Кудос Фармасеутикалс Лимитед (Gb) | Ингибиторы днк-зависимой протеинкиназы (днк-пк) |
WO2010103130A2 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Novel bicyclic heterocycles |
WO2011147753A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles |
WO2013024291A3 (en) * | 2011-08-18 | 2013-04-18 | Ucb Pharma S.A. | Therapeutically active fused pyrimidine derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104892589A (zh) | 2015-09-09 |
CA2941771A1 (en) | 2015-09-11 |
RU2016137169A (ru) | 2018-03-21 |
RU2016137169A3 (ru) | 2018-03-21 |
KR101840249B1 (ko) | 2018-03-20 |
EP3115361B1 (en) | 2019-10-23 |
AU2015226578B2 (en) | 2017-11-23 |
KR20160122269A (ko) | 2016-10-21 |
AU2015226578A1 (en) | 2016-10-20 |
CN106132956B (zh) | 2019-12-10 |
CN106132956A (zh) | 2016-11-16 |
JP2017508756A (ja) | 2017-03-30 |
WO2015131856A1 (zh) | 2015-09-11 |
JP6395850B2 (ja) | 2018-09-26 |
CA2941771C (en) | 2020-02-18 |
EP3115361A1 (en) | 2017-01-11 |
US10174011B2 (en) | 2019-01-08 |
EP3115361A4 (en) | 2017-04-26 |
US20170158680A1 (en) | 2017-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667498C2 (ru) | Гетероциклические соединения, способ их получения и их применение | |
US10556908B2 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors | |
AU2010315077B2 (en) | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline | |
KR101086967B1 (ko) | 과다증식성 질환의 치료를 위한 erbb 유형 i 수용체티로신 키나제 억제제로서의 n4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물 | |
ES2733927T3 (es) | Derivados de imidazol y pirazol condensados como moduladores de la actividad de TNF | |
WO2016007731A1 (en) | Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors | |
JP4719317B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
AU2011207679B2 (en) | Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use | |
CA2905751A1 (en) | Novel compounds and compositions for inhibition of fasn | |
WO2015038417A1 (en) | Compounds for regulating fak and/or src pathways | |
CA2851155A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods of use thereof | |
JP5722781B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
JP4890446B2 (ja) | ドーパミンd3受容体に対してアフィニティーを有する化合物およびその使用 | |
WO2009108670A1 (en) | Protein kinase inhibitors and use thereof | |
JP4596792B2 (ja) | 5−ht1a作動作用と5−ht3拮抗作用を併有する薬剤 | |
JP5599802B2 (ja) | 縮合複素環誘導体およびその用途 | |
NZ716609A (en) | Fused piperidine amides as modulators of ion channels | |
NZ716609B2 (en) | Fused piperidine amides as modulators of ion channels |