CN106478548A - 一种6‑羟基灭草松的制备工艺 - Google Patents

一种6‑羟基灭草松的制备工艺 Download PDF

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赵春深
周志旭
刘力
黄筑艳
滕明刚
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Abstract

本发明公开了一种6‑羟基‑3‑异丙基‑1H‑苯并[c][1,2,6]噻二嗪‑4(3H)‑酮‑2,2‑二氧化物的制备工艺。以5‑氯‑2‑硝基苯甲酸为原料，经水解反应和酯化反应得到通式I的化合物。对通式I的化合物中5位羟基进行保护得到通式II的化合物。通式II的化合物经还原反应得通式III的化合物。通式III的化合物经磺酰化反应，得通式IV的化合物。通式IV的化合物经环合反应得通式V的化合物。通式V的化合物脱保护基，得目标产物6‑羟基‑3‑异丙基‑1H‑苯并[c][1,2,6]噻二嗪‑4(3H)‑酮‑2,2‑二氧化物。

Description

一种6-羟基灭草松的制备工艺
技术领域
本发明涉及一种6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺。
背景技术
6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物又叫6-羟基灭草松或6-羟基苯达松，是灭草松的结构类似物。灭草松是1968年德国巴登公司研制成功的选择性触杀性苗后除草剂，水田旱田均能使用。灭草松具有低毒性和低污染性的特点，是到目前为止，在阔叶作物田防除阔叶杂草安全性最高的除草剂。
随着杂草抗药性的增加，迫切需要开发出新的除草剂。6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物作为灭草松的结构类似物，其6位羟基的活性较高，可以与多种化合物反应，引入官能团。同时6-位羟基的存在也增加了苯环的活性，有助于在芳香环上的其它位置引入各种官能团，合成各种灭草松衍生物。但目前尚无文献报道6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物合成方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的合成工艺，以便合成6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物及其衍生物。
本发明的技术方案：一种6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，包含以下步骤：以5-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经水解反应得到5-羟基-2-硝基苯甲酸；5-羟基-2-硝基苯甲酸经酯化反应得到通式I的化合物；对通式I的化合物中5位羟基进行保护得到通式II的化合物；通式II的化合物经还原反应得通式III的化合物；通式III的化合物经磺酰化反应，得通式IV的化合物；通式IV的化合物经环合反应得通式V的化合物；通式V的化合物与三溴化硼反应脱保护基，得目标产物6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物。
工艺路线中的中间体为通式III的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
工艺路线中的中间体为通式IV的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
工艺路线中的中间体为通式V的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
所述的(2)步骤酯化反应使用的是：甲醇或乙醇；反应时间为：8-12h。
所述的(3)步骤中羟基保护采用的保护基为：苄基或甲基；反应温度为：室温；反应时间为：2-5h；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
所述的(4)步骤中采用的溶剂为：50％乙醇水溶液；还原剂为：铁粉；反应温度为：加热至回流；反应时间为：10-15h。
所述的(5)步骤中采用的磺酰胺化试剂为：异丙氨基磺酰氯；反应温度为：70-90℃；反应时间为：1-2h；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
所述的(6)步骤环合反应使用的试剂为：甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；反应温度为：30-90℃；反应时间为：5-8h。
所述的(7)步骤脱保护反应使用的试剂为：三溴化硼；反应温度为：-78℃；反应时间为：0.5-1h。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的5-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经过七步反应最后得到目标化合物6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物，总收率可达54％。该工艺路线填补了目前6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物合成工艺路线的空白。同时，该工艺路线不使用价格昂贵的金属有机催化剂，中间体及产品经过萃取、减压蒸干、打浆、抽滤等步骤就可以纯化，整条路线后处理未使用柱层析等不便工业化的方法，简便易行。
具体实施方式
实施例1
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(30.00g,0.149mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸26.17g，收率为96.0％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(26.17g，0.143mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(28.03g，0.286mol)，回流反应10h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯26.20g，收率93.0％。
C.5-(苄氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(26.48g，0.134mol)溶于DMF，加入溴苄(25.00g，0.146mol)和K2CO3(36.73g，0.266mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯38.01 g，收率99.6％。
D.5-(苄氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(38.01g，0.132mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(14.78g，0.265mol)和氯化铵(21.23g，0.397mol)，回流反应12h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯28.94g，收率85.0％。
E.5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(28.94g，0.112mol)溶于甲苯，加入三乙胺(22.76g，0.225mol)和异丙氨基磺酰氯(16.96g，0.118mol)，80℃反应1h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯37.72g，收率92.0％。
F.6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(37.72g，0.104mol)溶于甲醇，加入甲醇钠(16.77g，0.311mol)，40℃反应6h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物31.90 g，收率89.0％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(31.90g，0.092mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(69.21g，0.276mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物20.05g，收率85.0％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例2
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(32.00g,0.159mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸28.05g，收率为96.5％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(28.05g，0.153mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(30.05g，0.306mol)，回流反应10h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯28.39g，收率94.0％。
C.5-(苄氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(28.39g，0.144mol)溶于DMF，加入溴苄(27.10g，0.158mol)和K2CO3(39.81g，0.288mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯41.08g，收率99.3％。
D.5-(苄氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(41.08g，0.143mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(15.97g，0.287mol)和氯化铵(22.95g，0.429mol)，回流反应12h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯31.42g，收率85.4％。
E.5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(31.42g，0.122mol)溶于甲苯，加入三乙胺(24.72g，0.244mol)和异丙氨基磺酰氯(18.41g，0.128mol)，85℃反应1h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯40.81g，收率91.7％。
F.6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(40.81g，0.112mol)溶于甲醇，加入甲醇钠(18.15g，0.336mol)，40℃反应6h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物34.60g，收率89.2％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(34.60g，0.100mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(75.08g，0.300mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物21.91g，收率85.6％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例3
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(30.00g,0.149mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸26.25g，收率为96.3％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(26.25g，0.143mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(28.11g，0.287mol)，回流反应9h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯26.31g，收率93.1％。
C.5-(苄氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(26.31g，0.133mol)溶于DMF，加入溴苄(25.11g，0.147mol)和N,N-二异丙基乙胺(34.49g，0.267mol)，室温反应4h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯37.72g，收率98.4％。
D.5-(苄氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(37.72g，0.131mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(14.67g，0.263mol)和氯化铵(21.07g，0.394mol)，回流反应11h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯28.82g，收率85.3％。
E.5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(28.82g，0.112mol)溶于甲苯，加入Na2CO3(23.74g，0.224mol)和异丙氨基磺酰氯(16.89g，0.118mol)，70℃反应1.5h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯36.98g，收率90.6％。
F.6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(36.98g，0.101mol)溶于甲醇，加入乙醇钠(20.72g，0.304mol)，50℃反应6h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物31.18g，收率88.7％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(31.18g，0.090mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(67.65g，0.270mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物19.40g，收率84.1％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例4
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(25.00g,0.124mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸21.65g，收率为95.3％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(21.65g，0.118mol)溶于乙醇，冰浴下滴加浓硫酸(23.18g，0.236mol)，回流反应11h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯23.09g，收率92.5％。
C.5-(苄氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯(23.09g，0.109mol)溶于DMF，加入溴苄(20.57g，0.120mol)和K2CO3(30.22g，0.219mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸乙酯32.15g，收率97.6％。
D.5-(苄氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(苄氧基)苯甲酸乙酯(32.15g，0.107mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(11.92g，0.213mol)和氯化铵(17.12g，0.320mol)，回流反应14h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸乙酯24.49g，收率84.6％。
E.5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸乙酯(24.49g，0.090mol)溶于甲苯，加入三乙胺(18.27g，0.181mol)和异丙氨基磺酰氯(13.61g，0.095mol)，75℃反应1.5h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯31.02g，收率90.8％。
F.6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(苄氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯(31.02g，0.082mol)溶于甲醇，加入乙醇钠(16.73g，0.246 mol)，60℃反应5h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物25.16g，收率88.6％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(苄氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(25.16g，0.073mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(54.59g，0.218mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物15.86g，收率85.2％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例5
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(30.00g,0.149mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸26.19g，收率为96.1％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(26.19g，0.143mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(28.05g，0.286mol)，回流反应10h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯26.45g，收率93.8％。
C.5-(甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(26.45g，0.134mol)溶于DMF，加入碘甲烷(20.95g，0.148mol)和K2CO3(37.08g，0.268mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯27.82g，收率98.2％。
D.5-(甲氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(27.82g，0.132mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(14.72g，0.264mol)和氯化铵(21.14g，0.395mol)，回流反应14h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯20.22g，收率84.7％。
E.5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(20.22g，0.112mol)溶于甲苯，加入三乙胺(22.58g，0.223mol)和异丙氨基磺酰氯(16.82g，0.117mol)，80℃反应1h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯29.50g，收率91.7％。
F.6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(36.31g，0.100mol)溶于甲醇，加入叔丁醇钾(34.45g，0.307mol)，40℃反应7h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物24.92g，收率90.1％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(24.92g，0.092mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(69.29g，0.277mol)，-78℃反应1h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物19.94g，收率84.4％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例6
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(25.00g,0.124mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸21.58g，收率为95.0％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(21.58g，0.118mol)溶于乙醇，冰浴下滴加浓硫酸(23.11g，0.236mol)，回流反应12h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸乙酯23.09g，收率92.8％。
C.5-(甲氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(23.09g，0.109mol)溶于DMF，加入碘甲烷(17.07g，0.120mol)和K2CO3(30.22g，0.219mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸乙酯24.03g，收率97.6％。
D.5-(甲氧基)-2-氨基苯甲酸乙酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸乙酯(24.03 g，0.107mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(11.92g，0.213mol)和氯化铵(17.13g，0.320mol)，回流反应11h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸乙酯17.42g，收率83.6％。
E.5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸乙酯(17.42g，0.089mol)溶于甲苯，加入三乙胺(18.06g，0.178mol)和异丙氨基磺酰氯(13.45g，0.094mol)，80℃反应2h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯24.55g，收率91.0％。
F.6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸乙酯(24.55g，0.081mol)溶于甲醇，加入甲醇钠(13.16g，0.244mol)，50℃反应7h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物19.80g，收率90.2％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(19.80g，0.073mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(55.04g，0.220mol)，-78℃反应1h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物15.73g，收率83.8％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例7
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(30.00g,0.149mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸26.25g，收率为96.3％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(26.25g，0.143mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(28.11g，0.287mol)，回流反应9h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯26.45g，收率93.6％。
C.5-(甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(26.45g，0.134mol)溶于DMF，加入碘甲烷(20.95g，0.148mol)和K2CO3(37.08g，0.268mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯28.05g，收率99％。
D.5-(甲氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(28.05g，0.133mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(14.84g，0.266mol)和氯化铵(21.31g，0.398mol)，回流反应10h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯20.36g，收率84.6％。
E.5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(20.36g，0.112mol)溶于甲苯，加入4-甲基吗啉(22.73g，0.225mol)和异丙氨基磺酰氯(16.94g，0.118mol)，70℃反应2h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯29.42g，收率90.8％。
F.6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2- 二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(29.42g，0.102mol)溶于甲醇，加入甲醇钠(16.53g，0.306mol)，50℃反应7h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物24.19g，收率87.7％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(24.19g，0.089mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(67.25g，0.268mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物19.38g，收率84.5％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。
实施例8
A.5-羟基-2硝基苯甲酸的制备
在1000mL单口瓶中将5-氯-2-硝基苯甲酸(30.00g,0.149mol)，溶于15％的氢氧化钠水溶液中，在N2保护下回流反应72h。反应毕，调节溶液pH值至1.0，用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-羟基-2-硝基苯甲酸26.11g，收率为95.8％。
B.5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸(26.11g，0.143mol)溶于甲醇，冰浴下滴加浓硫酸(27.97g，0.285mol)，回流反应12h。反应完毕，反应液倒入冰中即有固体析出，抽滤，收集滤饼得5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯26.06g，收率92.7％。
C.5-(甲氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(26.06g，0.132mol)溶于DMF，加入碘甲烷(20.64g，0.145mol)和NaHCO3(22.21g，0.264mol)，室温反应3h。反应完毕，反应液倒入水中搅拌即有固体析出，抽滤，收集滤饼得2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯27.21g，收率97.5％。
D.5-(甲氧基)-2-氨基苯甲酸甲酯的制备
在1000ml的单口瓶中将2-硝基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(27.21g，0.129mol)溶于乙醇水溶液(无水乙醇:水＝1:1)，加入还原性铁粉(14.40g，0.258mol)和氯化铵(20.68g，0.387mol)，回流反应13h。反应完毕，抽滤，滤液用乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯19.92g，收率85.3％。
E.5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯制备
在500mL单口瓶中将2-氨基-5-(甲氧基)苯甲酸甲酯(19.92g，0.110mol)溶于甲苯，加入4-甲基吗啉(18.72g，0.220mol)和异丙氨基磺酰氯(16.57g，0.115mol)，90℃反应1h。反应完毕，用水萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相后用饱和碳酸氢钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯29.00g，收率91.5％。
F.6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物的制备
在500mL单口瓶中将5-(甲氧基)-2-((N-异丙基磺酰基)氨基)苯甲酸甲酯(29.00g，0.101mol)溶于甲醇，加入叔丁醇钾(33.86g，0.302mol)，80℃反应4h。反应完毕，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体化合物6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物24.03g，收率88.4％。
G.6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物(12)的制备
在500mL单口瓶中将6-(甲氧基)-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二唑-4(3H)-酮2,2-二氧化物(24.03g，0.089mol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，逐滴加入三溴化硼(66.83g，0.267mol)，-78℃反应0.5h后恢复室温。反应完毕，加水淬灭，乙醚提取，有机相用水洗涤后，再用氢氧化钠溶液洗涤，保留水相，调节pH值至强酸性，用乙酸乙酯提取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物19.32g，收率84.8％。
1H NMR(DMSO):9.95(s,1H)；7.33(d,1H)；7.04(dt,2H)；5.00-4.62(m,1H)；1.42(d,6H)。

Claims (10)

1.一种6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以5-氯-2-硝基苯甲酸为原料，经水解反应得到5-羟基-2-硝基苯甲酸；5-羟基-2-硝基苯甲酸经酯化反应得到通式I的化合物；对通式I的化合物中5位羟基进行保护得到通式II的化合物；通式II的化合物经还原反应得通式III的化合物；通式III的化合物经磺酰化反应，得通式IV的化合物；通式IV的化合物经环合反应得通式V的化合物；通式V的化合物经脱保护基反应，得目标产物6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物；
2.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的中间体为通式III的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
3.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的中间体为通式IV的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
4.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的中间体为通式V的化合物，其中R1为甲基或乙基，R2为苄基或甲基。
5.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(2)步骤酯化反应使用的是：甲醇或乙醇；反应时间为：8-12h。
6.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(3)步骤中羟基保护采用的保护基为：苄基或甲基；反应温度为：室温；反应时间为：2-5h；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
7.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(4)步骤中采用的溶剂为：50％乙醇水溶液；还原剂为：铁粉；反应温度为：加热至回流；反应时间为：10-15h。
8.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(5)步骤中采用的磺酰化试剂为：异丙氨基磺酰氯；反应温度为：70-90℃；反应时间为：1-2h；缚酸剂为：K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、4-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
9.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(6)步骤环合反应使用的试剂为：甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾；反应温度为：30-90℃；反应时间为：5-8h。
10.根据权利要求1所述的6-羟基-3-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物的制备工艺，其特征在于：其中(7)步骤脱保护反应使用的试剂为：三溴化硼；反应温度为：-78℃；反应时间为：0.5-1h。
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