CN101410368A - 病毒聚合酶抑制剂 - Google Patents

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halogen
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勒内·库洛姆
古尔雷兹·法扎尔
琼·兰考特
蒂莫西·斯坦默斯
邦克汉·萨沃尼克汉
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

式(I)化合物：其中X、R2、R3、R5和R6如本文所定义，其可用作丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂。

Description

病毒聚合酶抑制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供了丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制剂、含有该类化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
发明背景
据估计，全世界范围内至少有1亿3千万人感染有丙型肝炎病毒(HCV)。在大多数情况下，急性HCV感染发展成慢性感染，且在某些感染个体中，慢性感染导致严重的肝脏疾病，如肝硬化和肝癌。
目前，慢性丙型肝炎感染的标准治疗包括给药聚乙二醇化(pegylated)的α-干扰素与病毒唑的组合。然而，此疗法不能有效地将许多感染患者的HCVRNA降低至不可检测的含量，且通常伴随着不可忍受的副作用(如发烧和其他流感样症状、抑郁、血小板减少症及溶血性贫血)。另外，某些HCV感染患者具有禁忌该治疗的共存病症。
因此，对丙型肝炎病毒感染需要替代疗法。一种解决此需要的可能策略为开发有效的能使病毒复制所必要的病毒或宿主细胞因子失活的抗病毒剂。
HCV为黄病毒家族(Flaviviridae family)中肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜正链RNA病毒。单股HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且其具有单一开放阅读框架(open reading frame，ORF)，在其两侧具有5’端和3’端非翻译区。HCV 5’端非翻译区的长度为341个核苷酸，且其起到对于帽非依赖性翻译启动的内部核糖体进入位点的作用。该开放阅读框架编码一个约3000个氨基酸的大的多蛋白，其在多个位点被细胞和病毒蛋白酶裂解，从而产生成熟结构和非结构(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)蛋白。病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接合处裂解；而病毒NS3蛋白酶介导NS3的下游于NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解位点处的裂解。NS3蛋白也显示出了核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS4A蛋白充当NS3蛋白酶的辅因子，且也有助于NS3和其他病毒复制酶组份的膜定位。尽管NS4B和NS5A磷蛋白也可能为复制酶的组份，但仍未知其特定作用。NS5B蛋白为具有RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV复制酶的延长亚单元。
高度优先开发新的且特异性抗HCV治疗，且对于复制而言必要的病毒特异性功能为对于药物研发而言最具吸引力的目标。哺乳动物中RNA依赖性RNA聚合酶的缺乏，以及此酶似乎为病毒复制所必要的事实，表明NS5B聚合酶为抗HCV疗法的理想靶点。最近已证明在黑猩猩模型中，破坏NS5B活性的突变可消除RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；J.Virol.74：2046-2051)。
发明概述
本发明提供对HCV聚合酶具有抑制活性的新的系列化合物。具体地，本发明的化合物抑制通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶(尤其是由HCV编码的酶NS5B)介导的RNA合成。本发明所提供化合物的另一优点为对于其他聚合酶其具有低至极低或甚至没有明显的活性。本领域的技术人员由下列描述和实施例可知本发明的其他目的。
本发明的一方面提供式(I)化合物：
其中：
X选自O和S；
R2芳基，任选被R20取代，其中R20为1至5个各自独立地选自下述的取代基：
a)卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7在各种情况下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R8在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；c)芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中该芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
d)-C(＝O)-R10、-O-R10、-C(＝O)-O-R10、-(C1-6)亚烷基-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)亚烷基-S-R10、-(C1-6)亚烷基-SO-R10或-(C1-6)亚烷基-SO2-R10，其中：
R10在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基和Het；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A20078001069500151
的基团；
R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基和-N((C1-4)烷基)2；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基-和Het；该(C1-6)烷基和Het各自任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：(C1-6)烷基、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基；且
R6选自(C5-7)环烷基、(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-、芳基和芳基-(C1-3)烷基；该(C5-7)环烷基、(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-、芳基和芳基-(C1-3)烷基各自任选被1至5个各自独立地选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，或在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环；
或其盐或酯。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其用作药物。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
根据此方面的实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其他抗病毒剂。
本发明也提供如上所述的药物组合物用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
本发明的另一方面涉及一种在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的如上所述式(I)化合物，其可药用盐或酯，或其组合物。
本发明的另一方面涉及一种在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药式(I)化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他抗病毒剂的治疗有效量的组合，或其组合物。
如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的用途也包括在本发明范围内。
本发明的另一方面提供如本文所述式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明的另外方面是指一种制品(article of manufacture)，其包含有效治疗丙型肝炎病毒感染的组合物；以及包装材料(packaging material)，其包含指示该组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染；其中该组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。
本发明的另一方面涉及一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括在抑制丙型肝炎病毒复制受的条件下，将病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其盐或酯。
本发明的范围还包括式(I)化合物或其盐或酯用于抑制丙型肝炎病毒复制的用途。
发明详述
定义
除非另外说明，否则如本文所用使用下列定义：
术语“取代基”，如在此使用的且除非另外规定，是指原子、自由基(radical)或基团，其可连接至形成分子的部分或其片段的碳原子、杂原子或任何其他原子，否则其与至少一个氢原子连接。在具体分子或其片段的情况下所涵盖的取代基为那些产生化学稳定化合物的取代基，如由本领域技术人员所认知的取代基。
在此使用的术语“(C1-n)烷基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指含有1至n个碳原子的非环、直链或支链烷基。“(C1-6)烷基”包括(但不限于)：甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。缩写Me表示甲基；Et表示乙基，Pr表示丙基，iPr表示1-甲基乙基，Bu表示丁基，且tBu表示1，1-二甲基乙基。
在此使用的术语“(C1-n)亚烷基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指含有1至n个碳原子的非环、直链或支链二价烷基。“(C1-6)亚烷基”包括(但不限于)：-CH2-、-CH2CH2-、
Figure A20078001069500171
在此使用的术语“(C3-m)环烷基”(其中m为整数)，单独或与另一基团组合，是指含有3至m个碳原子的环烷基取代基，且包括(但不限于)：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在此使用的术语“(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基-”(其中n与m均为整数)，单独或与另一基团组合，是指本身经如上文所定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代的如上文所定义的含有1至n个碳原子的烷基。(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-的实例包括(但不限于)：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环戊基乙基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。除非另外规定，否则当(C3-m)环烷基-(C1-n)烷基被取代时，应了解取代基可连接至其环烷基部分或烷基部分或二者。
在此使用的术语“芳基”，单独或与另一基团组合，是指含有6个碳原子的芳香碳环单环基团，这些碳原子可进一步稠合至第二个芳香、饱和或不饱和的5-或6-元碳环基团。芳基包括(但不限于)：苯基、茚满基、茚基、1-萘基、2-萘基、四氢萘基和二氢萘基。
在此使用的术语“芳基-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指本身被如上文所定义的芳基取代的如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基。芳基-(C1-n)烷基的实例包括(但不限于)：苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。除非另外规定，否则当芳基-(C1-n)烷基被取代时，应了解取代基可连接至其芳基部分或烷基部分或二者。
除非另外规定，否则在此使用的术语“Het”，单独或与另一基团组合，是指具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，或在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环。除非另外规定，否则当Het基被取代时，应了解取代基可连接至其任一碳原子或杂原子上，否则该碳原子或杂原子将带有氢原子。
在此使用的且除非另外规定，否则术语“Het-(C1-n)烷基-”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指本身被如上文所定义的Het取代基取代的如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基。Het-(C1-n)烷基-的实例包括(但不限于)：噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等。除非另外规定，否则当Het-(C1-n)烷基被取代时，应了解取代基可连接至其Het部分或烷基部分或二者。
在此使用的术语“杂原子”是指O、S或N。
在此使用的且除非另外规定，否则术语“杂环”，单独或与另一基团组合，是指含有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环；或通过从其自身除去氢原子而得到的单价自由基。这些杂环的实例包括(但不限于)：氮杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、噁唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂
Figure A20078001069500191
、二氮杂
Figure A20078001069500192
、吡喃、1，4-二噁烷、4-吗啉、4-硫吗啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、吡嗪和嘧啶，及其饱和的、不饱和的及芳香的衍生物。
在此使用的且除非另外规定，否则术语“杂多环”，单独或与另一基团组合，是指与一或多个其他环(包括碳环、杂环或任一其他环)稠合的如上文所定义的杂环；或通过从自身除去氢原子而得到的单价自由基。这些杂多环的实例包括(但不限于)：吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并噻唑、喹啉、异喹啉和二氮杂萘。
在此使用的术语“卤素(halo)”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。
在此使用的术语“(C1-n)卤代烷基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基，且其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基所替代。(C1-n)卤代烷基的实例包括(但不限于)：氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。
在此使用的可互相替换的术语“-O-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷氧基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指还与如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基连接的氧原子。-O-(C1-n)烷基的实例包括(但不限于)：甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基(CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)2CH-O-)。当-O-(C1-n)烷基被取代时，应理解为于其(C1-n)烷基部分上被取代。
在此使用的可互相替换的术语“-S-(C1-n)烷基”或“(C1-n)烷硫基”(其中n为整数)，单独或与另一基团组合，是指还与如上文所定义的具有1至n个碳原子的烷基连接的硫原子。-S-(C1-n)烷基的实例包括(但不限于)：甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、1-甲基乙硫基(异丙硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基；(CH3)3C-S-)。当-S-(C1-n)烷基或其氧化衍生物(诸如-SO-(C1-n)烷基或-SO2-(C1-n)烷基)被取代时，应理解为其各自是于其(C1-n)烷基部分上被取代。
在此使用的术语“氧代基”是指通过双键连接至碳原子而作为取代基的氧原子(＝O)。
在此使用的术语“硫代基”是指通过双键连接至碳原子而作为取代基的硫原子(＝S)。
在此使用的术语“COOH”是指羧基(-C(＝O)-OH)。本领域技术人员对于羧基可被官能团等价物替代是熟知的。本发明所涵盖的这些官能团等价物的实例包括(但不限于)：酯、酰胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(RCONHSO2NR2)和N-酰基氨磺酰(RCONHSO2R)。
在此使用的术语“官能团等价物”是指可替代另一具有相似电性、杂化性或成键性的原子或基团的原子或基团。
在此使用的术语“保护基”是指在合成转化期间可使用的保护基团，其包括(但不限于)在Greene，“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley & Sons，New York(1981)及其近期版本中所列的实例。
在分子式中使用的下列标示是用于指示化学键，其连接至如定义分子的其余部分。
在此使用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括(但不限于)其可药用盐。
在此使用的术语“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类及较低等动物的组织接触而无不良毒性、刺激、过敏反应等，与合理效益/风险比匹配、一般水溶性或油溶性或分散性，且对其所需用途有效的本发明化合物的盐。该术语包括可药用酸加成盐和可药用碱加成盐。合适盐的列表见于(例如)S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页。
在此使用的术语“可药用酸加成盐”是指保留生物有效性及游离碱特性且在生物学或其他方面无不良作用，与无机酸和有机酸形成的那些盐，这些无机酸包括(但不限于)氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，和有机酸包括(但不限于)乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸(hemisulfuric acid)、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟酸(pamoic acid)、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等。
在此使用的术语“可药用碱加成盐”是指保留生物有效性及游离酸特性且在生物学或其他方面无不良作用，与无机碱形成的那些盐，这些无机碱包括(但不限于)氨，或铵或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。特别优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括(但不限于)以下各物的盐：伯胺、仲胺及叔胺、季胺化合物、包括天然产生的取代胺的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲铵化合物、四乙铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-安非胺(ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、多元胺树脂等。特别优选的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
在此使用的术语“其酯”是指本发明化合物的任何酯，其中分子的任一-COOH取代基被-COOR取代基替换，其中酯的R部分为形成稳定酯部分的任何含碳基团，其包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基，这些基团各自任选进一步被取代。术语“其酯”包括(但不限于)其可药用酯。
在此使用的术语“可药用酯”是指本发明化合物的酯，其中分子的任一COOH取代基被-COOR取代基替换，其中酯的R部分选自烷基(包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括，但不限于，甲氧基甲基)；酰氧基烷基(包括，但不限于，乙酰氧基甲基)；芳基烷基(包括，但不限于，苄基)；芳氧基烷基(包括，但不限于，苯氧基甲基)；和芳基(包括，但不限于，苯基)，其任选被卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基所取代。其他合适的酯可见于Design of Prodrugs，Bundgaard，H.Ed.Elsevier(1985)中。当注射入哺乳动物体内时，这些可药用酯通常在体内水解且转化为本发明化合物的酸形式。除非另外规定，否则关于上文所述的酯，所存在的任何烷基部分优选含有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子。这些酯中所存在的任何芳基部分优选包含苯基。具体地，酯可为(C1-16)烷基酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基或三氟甲基取代的苄基酯。
在此使用的术语“哺乳动物”是指人类以及易受丙型肝炎病毒感染的非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括(但不限于)家养动物(如牛、猪、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠)及非家养动物。
在此使用的术语“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物以减轻或消除患者丙型肝炎疾病的症状和/或降低患者的病毒负载。术语“治疗”也包括在个体暴露于病毒之后但在出现疾病症状之前，和/或在检测到血液中的病毒之前，给药本发明的化合物或组合物以预防疾病症状的出现和/或防止病毒在血液中达到可检测的含量。
在此使用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制哺乳动物体内病毒的形成和/或复制的药剂，其包括(但不限于)干扰哺乳动物体内病毒形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
优选的实施方案
在下列优选实施方案中，详细描述本发明化合物的基团和取代基。
X：
X-A：在一个实施方案中，X为O。
X-B：在另一个实施方案中，X为S。
如本文所列出的X的任何以及每一个单个定义可与如本文所列出的R2、R3、R5和R6的任何以及每一个单个定义所组合。
R2：
R2-A：在一个实施方案中，R2为萘基或苯基，该苯基任选被R20取代，其中R20如实施方案R20-A所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A20078001069500221
的基团。
R20-A：在此实施方案中，R20为1至5个各自独立地选自下述的取代基：
a)卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7在各种情况下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R8在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-NH((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；
c)芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中该芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
d)-C(＝O)-R10、-O-R10、-C(＝O)-O-R10、-(C1-6)亚烷基-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)亚烷基-S-R10、-(C1-6)亚烷基-SO-R10或-(C1-6)亚烷基-SO2-R10，其中
R10在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基和Het；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。R2-B：在另一个实施方案中，R2为萘基或苯基，该苯基任选被R20取代，其中R20如实施方案R20-B所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A20078001069500241
的基团。
R20-B：在此实施方案中，R20为1至5个各自独立地选自下述的取代基：
a)卤素、(C1-6)烷基或(C1-6)卤代烷基；
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7在各种情况下独立地选自H和(C1-6)烷基；且
R8在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；
c)芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中芳基、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
d)-C(＝O)-R10、-O-R10、-C(＝O)-O-R10或-(C1-6)亚烷基-O-R10，其中R10在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基和Het；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
R2-C：在另一个实施方案中，R2为任选被R20取代的苯基，其中R20如上文实施方案R20-A所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A20078001069500261
的基团。
R2-D：在另一个实施方案中，R2为任选被R20取代的苯基，其中R20如上文实施方案R20-B所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A20078001069500262
的基团。
在另一实施方案中，R2为下式的基团：
Figure A20078001069500263
其中R21和R22如下文所定义。
R21-A：在此实施方案中，R21选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基和-O-(C1-6)卤代烷基。
R21-B：在此实施方案中，R21选自H、Cl、Br、CH3、CF3和-OCF3。
R21-C：在此实施方案中，R21为H或CF3。
R21-D：在此实施方案中，R21为CF3。
R22-A：在此实施方案中，R22选自H、卤素、(C1-3)烷基、(C1-3)卤代烷基、-(C1-3)亚烷基-OH、-C(＝O)-(C1-3)烷基和-COOH。
R22-B：在此实施方案中，R22选自H、卤素、(C1-3)烷基、-(C1-3)亚烷基-OH、-C(＝O)-(C1-3)烷基和-COOH。
R22-C：在此实施方案中，R22选自H、F、I、-CH2OH、CF3、-C(＝O)CH3和-COOH。
R22-D：在此实施方案中，R22选自：
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7选自H和(C1-6)烷基；且
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
c)芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中芳基、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
R22-E：在此实施方案中，R22选自：
b)-N(R7)R8，其中
R7选自H和(C1-6)烷基；且
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
c)任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代的Het：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
R22-F：在此实施方案中，R22选自：
b)-N(R7)R8，其中
R7选自H、甲基和乙基；且
R8选自H、(C1-3)烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；该(C1-3)烷基任选被-OCH3取代；
其中R9选自：
i)任选被-COOH或-N(CH3)2取代的(C1-4)烷基；及
ii)含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，该杂环任选被(C1-3)烷基取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1或2个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的5-、6-或7-元杂环，或任选含有1或2个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的9-或10-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)-OH、-CF3、-C(＝O)-(C1-3)烷基、-SO2(C1-3)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-3)烷基、-C(＝O)-N((C1-3)烷基)2、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-3)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-3)烷基取代的(C1-3)烷基；及
iii)含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或苯基，其中该苯基任选被氟取代；及
c)Het，其中该Het为任选含有1或2个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的5-、6-或7-元杂环，或任选含有1或2个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的9-或10-元杂多环；且其中该Het任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)-OH、-CF3、-C(＝O)-(C1-3)烷基、-SO2(C1-3)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-3)烷基、-C(＝O)-N((C1-3)烷基)2、-NH2、-NH(C1-3)烷基、-N((C1-3)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-3)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-3)烷基取代的(C1-3)烷基；及
iii)含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环或苯基，其中该苯基任选被氟取代。
R22-G：在此实施方案中，R22选自：
b)-N(R7)R8，其中：
R7选自H、甲基和乙基；且
R8选自H、甲基、乙基、-CH2CH2-OCH3、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-CH2CH2COOH、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2
和
Figure A20078001069500311
或
R7和R8和与其相连的N一起形成选自下列的杂环：
或选自下列的杂多环：
该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
CH3、CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-OH、-CF3、-C(＝O)-CH3、-SO2CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(CH2CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)CH3、
及
c)Het，其中该Het选自：
且其中该Het任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
CH3、CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-OH、-CF3、-C(＝O)-CH3、-SO2CH3、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(CH2CH3)2、-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)CH3、
Figure A20078001069500321
R22-H：在此实施方案中，R22选自：
b)-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-CH2-；
R7选自H和(C1-6)烷基；且
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代的(C1-6)烷基；及
ii)任选被(C1-6)烷基取代的Het；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的4-至7-元杂环，或任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的7-至14-元杂多环；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；及
c)任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代的Het-(C1-6)烷基-：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的(C1-6)烷基；及
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
R22-I：在此实施方案中，R22为-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-和-SO2-；
R7选自H和甲基；且
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-以及含有1至3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-3)烷基、氰基或-N((C1-3)烷基)2取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的5-或6-元杂环；该杂环任选被1至3个各自独立地选自-OH和N((C1-3)烷基)2的取代基取代。
R22-J：在此实施方案中，R22为-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-和-SO2-；
R7选自H和甲基；且
R8选自H、(C1-4)烷基、-CH2CF3、(C3-5)环烷基、环丙基甲基、
Figure A20078001069500332
其中该(C1-4)烷基任选被-OH、-OCH3、-OCH2CH3、氰基或-N(CH3)2取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成选自下列的杂环：
Figure A20078001069500341
和
Figure A20078001069500342
该杂环任选被1至3个各自独立地选自-OH和N(CH3)2的取代基取代。
R22-K：在此实施方案中，R22选自：
b)-CH2-N(R7)R8，其中：
R7为H；且R8为H或-C(＝O)-R9；其中R9为(C1-6)烷基；或
R7和R8和与其相连的N一起形成任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的5-或6-元杂环；及
c)Het-CH-，其中Het为任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的另外杂原子的5-或6-元杂环。
R22-L：在此实施方案中，R22选自：
b)-CH2-N(R7)R8，其中：
R7为H；且R8为H或-C(＝O)-CH3；或
R7和R8和与其相连的N一起形成选自下列的杂环：
Figure A20078001069500343
和
Figure A20078001069500344
及
c)Het-CH2-，其中Het选自
Figure A20078001069500345
和
Figure A20078001069500346
因此，将R2的其他实施方案的实例列于下表中，其中各取代基如上文所列出的定义来定义：
  实施例   R21   R22
  R2-E   R21-A   R22-A
  R2-F   R21-A   R22-D
  R2-G   R21-C   R22-A
  R2-H   R21-C   R22-E
  R2-I   R21-C   R22-F
  R2-J   R21-C   R22-H
  R2-K   R21-C   R22-I
  R2-L   R21-C   R22-K
  R2-M   R21-D   R22-B
  R2-N   R21-D   R22-E
  R2-O   R21-D   R22-F
  R2-P   R21-D   R22-H
  R2-Q   R21-D   R22-I
  R2-R   R21-D   R22-K
R2-S：在另一个实施方案中，R2选自：
Figure A20078001069500371
Figure A20078001069500381
Figure A20078001069500391
R2-T：在另一个实施方案中，R2选自：
Figure A20078001069500392
Figure A20078001069500401
Figure A20078001069500411
Figure A20078001069500421
Figure A20078001069500431
如本文所列出的R2的任何以及每一个单个定义可与如本文所列出的X、R3、R5和R6的任何以及每一个单个定义所组合。
R3：
R3-A：在一个实施方案中，R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基和-N((C1-4)烷基)2。
R3-B：在另一个实施方案中，R3选自H、F、Br、CH3、OCH3和-N(CH3)CH2CH3。
R3-C：在替代实施方案中，R3为H、F、Cl或Br。
R3-D：在另一个实施方案中，R3为H或F。
R3-E：在另一个实施方案中，R3为H。
本文所列出的R3的任何以及每一个单个定义可与本文所列出的X、R2、R5和R6的任何以及每一个单个定义所组合。
R5：
R5-A：在一个实施方案中，R5为H或(C1-6)烷基，其中该(C1-6)烷基任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基。
R5-B：在另一个实施方案中，R5选自H或(C1-4)烷基，其中该(C1-4)烷基任选被1或2个各自独立地选自-OH和-COOH的取代基取代。
R5-C：在另一个实施方案中，R5选自H、甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、
R5-D：在另一个实施方案中，R5为甲基、乙基、丙基或1-甲基乙基。
R5-E：在其他实施方案中，R5为1-甲基乙基。
R5-F：在替代实施方案中，R5为任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代的Het：(C1-6)烷基、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基。
R5-G：在另一替代实施方案中，R5为含有1至3个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6-元饱和杂环，该杂环任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：(C1-4)烷基、-C(＝O)-(C1-4)烷基、-C(＝O)-O-(C1-4)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2和-SO2(C1-4)烷基。
R5-H：在另一替代实施方案中，R5为含有1或2个各自独立地选自O和N的杂原子的6元饱和杂环，该杂环任选被1或2个各自独立地选自下述的取代基所取代：CH3、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-O-CH3、-C(＝O)-O-C(CH3)3、-C(＝O)-NH-CH2CH3和-SO2CH3。
R5-I：在另一替代实施方案中，R5选自：
Figure A20078001069500442
如本文所列出的R5的任何以及每一个单个定义可与如本文所列出的X、R2、R3和R6的任何以及每一个单个定义所组合。
R6：
R6-A：在一个实施方案中，R6选自(C5-7)环烷基和(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-，该(C5-7)环烷基和(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-各自任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基取代。
R6-B：在另一个实施方案中，R6为环戊基、环己基或环庚基，该环戊基、环己基及环庚基各自任选被1至3个各自独立地选自卤素、-OH、(C1-4)烷基和(C1-4)卤代烷基的取代基取代。
R6-C：在另一个实施方案中，R6为任选被1至3个各自独立地选自氟、-OH、(C1-4)烷基和CF3的取代基取代的环己基。
R6-D：在另一个实施方案中，R6选自：
Figure A20078001069500451
R6-E：在另一个实施方案中，R6为
Figure A20078001069500452
R6-F：在替代实施方案中，R6为任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基取代的芳基。
R6-G：在另一替代实施方案中，R6为任选被1至5个各自独立地选自卤素、(C1-4)烷基、(C1-4)卤代烷基和-S-(C1-4)烷基的取代基取代的苯基。
R6-H：在另一替代实施方案中，R6为任选被1至3个各自独立地选自F、Cl、Br、甲基、乙基、CF3和-S-CH3的取代基取代的苯基。
R6-I：在另一个实施方案中，R6选自：
Figure A20078001069500453
Figure A20078001069500461
如本文所列出的R6的任何以及每一个单个定义可与如本文所列出的X、R2、R3和R5的任何以及每一个单个定义所组合。
本发明的优选亚属实施方案的实例列于下表中，其中各实施例的各取代基根据上文所列出的定义来定义：
  实施方案   X   R2   R3   R5   R6
  E-1   X-A   R2-A   R3-A   R5-A   R6-A
  E-2   X-B   R2-A   R3-A   R5-A   R6-A
  E-3   X-A   R2-A   R3-A   R5-F   R6-A
  E-4   X-B   R2-A   R3-A   R5-F   R6-A
  E-5   X-A   R2-A   R3-A   R5-A   R6-F
  E-6   X-B   R2-A   R3-A   R5-A   R6-F
  E-7   X-A   R2-A   R3-A   R5-F   R6-F
  E-8   X-B   R2-A   R3-A   R5-F   R6-F
  E-9   X-A   R2-D   R3-A   R5-B   R6-B
  E-10   X-A   R2-D   R3-E   R5-B   R6-B
  E-11   X-A   R2-D   R3-A   R5-E   R6-B
  E-12   X-A   R2-D   R3-E   R5-E   R6-B
  E-13   X-A   R2-D   R3-A   R5-G   R6-B
  E-14   X-A   R2-D   R3-E   R5-G   R6-B
  E-15   X-A   R2-D   R3-A   R5-B   R6-E
  E-16   X-A   R2-D   R3-E   R5-B   R6-E
  E-17   X-A   R2-D   R3-A   R5-E   R6-E
  E-18   X-A   R2-D   R3-E   R5-E   R6-E
  E-19   X-A   R2-D   R3-A   R5-G   R6-E
  E-20   X-A   R2-D   R3-E   R5-G   R6-E
  E-21   X-A   R2-D   R3-A   R5-B   R6-G
  E-22   X-A   R2-D   R3-E   R5-B   R6-G
  E-23   X-A   R2-D   R3-A   R5-E   R6-G
  E-24   X-A   R2-D   R3-E   R5-E   R6-G
  E-25   X-A   R2-D   R3-A   R5-G   R6-G
  E-26   X-A   R2-D   R3-E   R5-G   R6-G
  E-27   X-A   R2-E   R3-A   R5-B   R6-B
  E-28   X-A   R2-E   R3-E   R5-B   R6-B
  E-29   X-A   R2-E   R3-A   R5-E   R6-B
  E-30   X-A   R2-E   R3-E   R5-E   R6-B
  E-31   X-A   R2-E   R3-A   R5-G   R6-B
  E-32   X-A   R2-E   R3-E   R5-G   R6-B
  E-33   X-A   R2-E   R3-A   R5-B   R6-E
  E-34   X-A   R2-E   R3-E   R5-B   R6-E
  E-35   X-A   R2-E   R3-A   R5-E   R6-E
  E-36   X-A   R2-E   R3-E   R5-E   R6-E
  E-37   X-A   R2-E   R3-A   R5-G   R6-E
  E-38   X-A   R2-E   R3-E   R5-G   R6-E
  E-39   X-A   R2-E   R3-A   R5-B   R6-G
  E-40   X-A   R2-E   R3-E   R5-B   R6-G
  E-41   X-A   R2-E   R3-A   R5-E   R6-G
  E-42   X-A   R2-E   R3-E   R5-E   R6-G
  E-43   X-A   R2-E   R3-A   R5-G   R6-G
  E-44   X-A   R2-E   R3-E   R5-G   R6-G
  E-45   X-A   R2-F   R3-A   R5-B   R6-B
  E-46   X-A   R2-F   R3-E   R5-B   R6-B
  E-47   X-A   R2-F   R3-A   R5-E   R6-B
  E-48   X-A   R2-F   R3-E   R5-E   R6-B
  E-49   X-A   R2-F   R3-A   R5-G   R6-B
  E-50   X-A   R2-F   R3-E   R5-G   R6-B
  E-51   X-A   R2-F   R3-A   R5-B   R6-E
  E-52   X-A   R2-F   R3-E   R5-B   R6-E
  E-53   X-A   R2-F   R3-A   R5-E   R6-E
  E-54   X-A   R2-F   R3-E   R5-E   R6-E
  E-55   X-A   R2-F   R3-A   R5-G   R6-E
  E-56   X-A   R2-F   R3-E   R5-G   R6-E
  E-57   X-A   R2-F   R3-A   R5-B   R6-G
  E-58   X-A   R2-F   R3-E   R5-B   R6-G
  E-59   X-A   R2-F   R3-A   R5-E   R6-G
  E-60   X-A   R2-F   R3-E   R5-E   R6-G
  E-61   X-A   R2-F   R3-A   R5-G   R6-G
  E-62   X-A   R2-F   R3-E   R5-G   R6-G
  E-63   X-A   R2-G   R3-A   R5-B   R6-B
  E-64   X-A   R2-G   R3-E   R5-B   R6-B
  E-65   X-A   R2-G   R3-A   R5-E   R6-B
  E-66   X-A   R2-G   R3-E   R5-E   R6-B
  E-67   X-A   R2-G   R3-A   R5-G   R6-B
  E-68   X-A   R2-G   R3-E   R5-G   R6-B
  E-69   X-A   R2-G   R3-A   R5-B   R6-E
  E-70   X-A   R2-G   R3-E   R5-B   R6-E
  E-71   X-A   R2-G   R3-A   R5-E   R6-E
  E-72   X-A   R2-G   R3-E   R5-E   R6-E
  E-73   X-A   R2-G   R3-A   R5-G   R6-E
  E-74   X-A   R2-G   R3-E   R5-G   R6-E
  E-75   X-A   R2-G   R3-A   R5-B   R6-G
  E-76   X-A   R2-G   R3-E   R5-B   R6-G
  E-77   X-A   R2-G   R3-A   R5-E   R6-G
  E-78   X-A   R2-G   R3-E   R5-E   R6-G
  E-79   X-A   R2-G   R3-A   R5-G   R6-G
  E-80   X-A   R2-G   R3-E   R5-G   R6-G
  E-81   X-A   R2-H   R3-A   R5-B   R6-B
  E-82   X-A   R2-H   R3-E   R5-B   R6-B
  E-83   X-A   R2-H   R3-A   R5-E   R6-B
  E-84   X-A   R2-H   R3-E   R5-E   R6-B
  E-85   X-A   R2-H   R3-A   R5-G   R6-B
  E-86   X-A   R2-H   R3-E   R5-G   R6-B
  E-87   X-A   R2-H   R3-A   R5-B   R6-E
  E-88   X-A   R2-H   R3-E   R5-B   R6-E
  E-89   X-A   R2-H   R3-A   R5-E   R6-E
  E-90   X-A   R2-H   R3-E   R5-E   R6-E
  E-91   X-A   R2-H   R3-A   R5-G   R6-E
  E-92   X-A   R2-H   R3-E   R5-G   R6-E
  E-93   X-A   R2-H   R3-A   R5-B   R6-G
  E-94   X-A   R2-H   R3-E   R5-B   R6-G
  E-95   X-A   R2-H   R3-A   R5-E   R6-G
  E-96   X-A   R2-H   R3-E   R5-E   R6-G
  E-97   X-A   R2-H   R3-A   R5-G   R6-G
  E-98   X-A   R2-H   R3-E   R5-G   R6-G
  E-99   X-A   R2-I   R3-A   R5-B   R6-B
  E-100   X-A   R2-I   R3-E   R5-B   R6-B
  E-101   X-A   R2-I   R3-A   R5-E   R6-B
  E-102   X-A   R2-I   R3-E   R5-E   R6-B
  E-103   X-A   R2-I   R3-A   R5-G   R6-B
  E-104   X-A   R2-I   R3-E   R5-G   R6-B
  E-105   X-A   R2-I   R3-A   R5-B   R6-E
  E-106   X-A   R2-I   R3-E   R5-B   R6-E
  E-107   X-A   R2-I   R3-A   R5-E   R6-E
  E-108   X-A   R2-I   R3-E   R5-E   R6-E
  E-109   X-A   R2-I   R3-A   R5-G   R6-E
  E-110   X-A   R2-I   R3-E   R5-G   R6-E
  E-111   X-A   R2-I   R3-A   R5-B   R6-G
  E-112   X-A   R2-I   R3-E   R5-B   R6-G
  E-113   X-A   R2-I   R3-A   R5-E   R6-G
  E-114   X-A   R2-I   R3-E   R5-E   R6-G
  E-115   X-A   R2-I   R3-A   R5-G   R6-G
  E-116   X-A   R2-I   R3-E   R5-G   R6-G
  E-117   X-A   R2-J   R3-A   R5-B   R6-B
  E-118   X-A   R2-J   R3-E   R5-B   R6-B
  E-119   X-A   R2-J   R3-A   R5-E   R6-B
  E-120   X-A   R2-J   R3-E   R5-E   R6-B
  E-121   X-A   R2-J   R3-A   R5-G   R6-B
  E-122   X-A   R2-J   R3-E   R5-G   R6-B
  E-123   X-A   R2-J   R3-A   R5-B   R6-E
  E-124   X-A   R2-J   R3-E   R5-B   R6-E
  E-125   X-A   R2-J   R3-A   R5-E   R6-E
  E-126   X-A   R2-J   R3-E   R5-E   R6-E
  E-127   X-A   R2-J   R3-A   R5-G   R6-E
  E-128   X-A   R2-J   R3-E   R5-G   R6-E
  E-129   X-A   R2-J   R3-A   R5-B   R6-G
  E-130   X-A   R2-J   R3-E   R5-B   R6-G
  E-131   X-A   R2-J   R3-A   R5-E   R6-G
  E-132   X-A   R2-J   R3-E   R5-E   R6-G
  E-133   X-A   R2-J   R3-A   R5-G   R6-G
  E-134   X-A   R2-J   R3-E   R5-G   R6-G
  E-135   X-A   R2-K   R3-A   R5-B   R6-B
  E-136   X-A   R2-K   R3-E   R5-B   R6-B
  E-137   X-A   R2-K   R3-A   R5-E   R6-B
  E-138   X-A   R2-K   R3-E   R5-E   R6-B
  E-139   X-A   R2-K   R3-A   R5-G   R6-B
  E-140   X-A   R2-K   R3-E   R5-G   R6-B
  E-141   X-A   R2-K   R3-A   R5-B   R6-E
  E-142   X-A   R2-K   R3-E   R5-B   R6-E
  E-143   X-A   R2-K   R3-A   R5-E   R6-E
  E-144   X-A   R2-K   R3-E   R5-E   R6-E
  E-145   X-A   R2-K   R3-A   R5-G   R6-E
  E-146   X-A   R2-K   R3-E   R5-G   R6-E
  E-147   X-A   R2-K   R3-A   R5-B   R6-G
  E-148   X-A   R2-K   R3-E   R5-B   R6-G
  E-149   X-A   R2-K   R3-A   R5-E   R6-G
  E-150   X-A   R2-K   R3-E   R5-E   R6-G
  E-151   X-A   R2-K   R3-A   R5-G   R6-G
  E-152   X-A   R2-K   R3-E   R5-G   R6-G
  E-153   X-A   R2-L   R3-A   R5-B   R6-B
  E-154   X-A   R2-L   R3-E   R5-B   R6-B
  E-155   X-A   R2-L   R3-A   R5-E   R6-B
  E-156   X-A   R2-L   R3-E   R5-E   R6-B
  E-157   X-A   R2-L   R3-A   R5-G   R6-B
  E-158   X-A   R2-L   R3-E   R5-G   R6-B
  E-159   X-A   R2-L   R3-A   R5-B   R6-E
  E-160   X-A   R2-L   R3-E   R5-B   R6-E
  E-161   X-A   R2-L   R3-A   R5-E   R6-E
  E-162   X-A   R2-L   R3-E   R5-E   R6-E
  E-163   X-A   R2-L   R3-A   R5-G   R6-E
  E-164   X-A   R2-L   R3-E   R5-G   R6-E
  E-165   X-A   R2-L   R3-A   R5-B   R6-G
  E-166   X-A   R2-L   R3-E   R5-B   R6-G
  E-167   X-A   R2-L   R3-A   R5-E   R6-G
  E-168   X-A   R2-L   R3-E   R5-E   R6-G
  E-169   X-A   R2-L   R3-A   R5-G   R6-G
  E-170   X-A   R2-L   R3-E   R5-G   R6-G
  E-171   X-A   R2-M   R3-A   R5-B   R6-B
  E-172   X-A   R2-M   R3-E   R5-B   R6-B
  E-173   X-A   R2-M   R3-A   R5-E   R6-B
  E-174   X-A   R2-M   R3-E   R5-E   R6-B
  E-175   X-A   R2-M   R3-A   R5-G   R6-B
  E-176   X-A   R2-M   R3-E   R5-G   R6-B
  E-177   X-A   R2-M   R3-A   R5-B   R6-E
  E-178   X-A   R2-M   R3-E   R5-B   R6-E
  E-179   X-A   R2-M   R3-A   R5-E   R6-E
  E-180   X-A   R2-M   R3-E   R5-E   R6-E
  E-181   X-A   R2-M   R3-A   R5-G   R6-E
  E-182   X-A   R2-M   R3-E   R5-G   R6-E
  E-183   X-A   R2-M   R3-A   R5-B   R6-G
  E-184   X-A   R2-M   R3-E   R5-B   R6-G
  E-185   X-A   R2-M   R3-A   R5-E   R6-G
  E-186   X-A   R2-M   R3-E   R5-E   R6-G
  E-187   X-A   R2-M   R3-A   R5-G   R6-G
  E-188   X-A   R2-M   R3-E   R5-G   R6-G
  E-189   X-A   R2-N   R3-A   R5-B   R6-B
  E-190   X-A   R2-N   R3-E   R5-B   R6-B
  E-191   X-A   R2-N   R3-A   R5-E   R6-B
  E-192   X-A   R2-N   R3-E   R5-E   R6-B
  E-193   X-A   R2-N   R3-A   R5-G   R6-B
  E-194   X-A   R2-N   R3-E   R5-G   R6-B
  E-195   X-A   R2-N   R3-A   R5-B   R6-E
  E-196   X-A   R2-N   R3-E   R5-B   R6-E
  E-197   X-A   R2-N   R3-A   R5-E   R6-E
  E-198   X-A   R2-N   R3-E   R5-E   R6-E
  E-199   X-A   R2-N   R3-A   R5-G   R6-E
  E-200   X-A   R2-N   R3-E   R5-G   R6-E
  E-201   X-A   R2-N   R3-A   R5-B   R6-G
  E-202   X-A   R2-N   R3-E   R5-B   R6-G
  E-203   X-A   R2-N   R3-A   R5-E   R6-G
  E-204   X-A   R2-N   R3-E   R5-E   R6-G
  E-205   X-A   R2-N   R3-A   R5-G   R6-G
  E-206   X-A   R2-N   R3-E   R5-G   R6-G
  E-207   X-A   R2-O   R3-A   R5-B   R6-B
  E-208   X-A   R2-O   R3-E   R5-B   R6-B
  E-209   X-A   R2-O   R3-A   R5-E   R6-B
  E-210   X-A   R2-O   R3-E   R5-E   R6-B
  E-211   X-A   R2-O   R3-A   R5-G   R6-B
  E-212   X-A   R2-O   R3-E   R5-G   R6-B
  E-213   X-A   R2-O   R3-A   R5-B   R6-E
  E-214   X-A   R2-O   R3-E   R5-B   R6-E
  E-215   X-A   R2-O   R3-A   R5-E   R6-E
  E-216   X-A   R2-O   R3-E   R5-E   R6-E
  E-217   X-A   R2-O   R3-A   R5-G   R6-E
  E-218   X-A   R2-O   R3-E   R5-G   R6-E
  E-219   X-A   R2-O   R3-A   R5-B   R6-G
  E-220   X-A   R2-O   R3-E   R5-B   R6-G
  E-221   X-A   R2-O   R3-A   R5-E   R6-G
  E-222   X-A   R2-O   R3-E   R5-E   R6-G
  E-223   X-A   R2-O   R3-A   R5-G   R6-G
  E-224   X-A   R2-O   R3-E   R5-G   R6-G
  E-225   X-A   R2-P   R3-A   R5-B   R6-B
  E-226   X-A   R2-P   R3-E   R5-B   R6-B
  E-227   X-A   R2-P   R3-A   R5-E   R6-B
  E-228   X-A   R2-P   R3-E   R5-E   R6-B
  E-229   X-A   R2-P   R3-A   R5-G   R6-B
  E-230   X-A   R2-P   R3-E   R5-G   R6-B
  E-231   X-A   R2-P   R3-A   R5-B   R6-E
  E-232   X-A   R2-P   R3-E   R5-B   R6-E
  E-233   X-A   R2-P   R3-A   R5-E   R6-E
  E-234   X-A   R2-P   R3-E   R5-E   R6-E
  E-235   X-A   R2-P   R3-A   R5-G   R6-E
  E-236   X-A   R2-P   R3-E   R5-G   R6-E
  E-237   X-A   R2-P   R3-A   R5-B   R6-G
  E-238   X-A   R2-P   R3-E   R5-B   R6-G
  E-239   X-A   R2-P   R3-A   R5-E   R6-G
  E-240   X-A   R2-P   R3-E   R5-E   R6-G
  E-241   X-A   R2-P   R3-A   R5-G   R6-G
  E-242   X-A   R2-P   R3-E   R5-G   R6-G
  E-243   X-A   R2-Q   R3-A   R5-B   R6-B
  E-244   X-A   R2-Q   R3-E   R5-B   R6-B
  E-245   X-A   R2-Q   R3-A   R5-E   R6-B
  E-246   X-A   R2-Q   R3-E   R5-E   R6-B
  E-247   X-A   R2-Q   R3-A   R5-G   R6-B
  E-248   X-A   R2-Q   R3-E   R5-G   R6-B
  E-249   X-A   R2-Q   R3-A   R5-B   R6-E
  E-250   X-A   R2-Q   R3-E   R5-B   R6-E
  E-251   X-A   R2-Q   R3-A   R5-E   R6-E
  E-252   X-A   R2-Q   R3-E   R5-E   R6-E
  E-253   X-A   R2-Q   R3-A   R5-G   R6-E
  E-254   X-A   R2-Q   R3-E   R5-G   R6-E
  E-255   X-A   R2-Q   R3-A   R5-B   R6-G
  E-256   X-A   R2-Q   R3-E   R5-B   R6-G
  E-257   X-A   R2-Q   R3-A   R5-E   R6-G
  E-258   X-A   R2-Q   R3-E   R5-E   R6-G
  E-259   X-A   R2-Q   R3-A   R5-G   R6-G
  E-260   X-A   R2-Q   R3-E   R5-G   R6-G
  E-261   X-A   R2-R   R3-A   R5-B   R6-B
  E-262   X-A   R2-R   R3-E   R5-B   R6-B
  E-263   X-A   R2-R   R3-A   R5-E   R6-B
  E-264   X-A   R2-R   R3-E   R5-E   R6-B
  E-265   X-A   R2-R   R3-A   R5-G   R6-B
  E-266   X-A   R2-R   R3-E   R5-G   R6-B
  E-267   X-A   R2-R   R3-A   R5-B   R6-E
  E-268   X-A   R2-R   R3-E   R5-B   R6-E
  E-269   X-A   R2-R   R3-A   R5-E   R6-E
  E-270   X-A   R2-R   R3-E   R5-E   R6-E
  E-271   X-A   R2-R   R3-A   R5-G   R6-E
  E-272   X-A   R2-R   R3-E   R5-G   R6-E
  E-273   X-A   R2-R   R3-A   R5-B   R6-G
  E-274   X-A   R2-R   R3-E   R5-B   R6-G
  E-275   X-A   R2-R   R3-A   R5-E   R6-G
  E-276   X-A   R2-R   R3-E   R5-E   R6-G
  E-277   X-A   R2-R   R3-A   R5-G   R6-G
  E-278   X-A   R2-R   R3-E   R5-G   R6-G
本发明最优选化合物的实例为列于下表1及表2中的各个单一化合物。
一般而言，除非以化合物名称或结构表示的具体立体化学或异构形式外，否则包括所有互变异构形式以及异构形式及其混合物，例如单个几何异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、立体异构体的外消旋或非外消旋混合物、非对映异构体混合物，或前述化学结构或化合物形式中任一混合物。
化合物的生物活性以及药理学活性对化合物的立体化学敏感性在本领域中是已知的。因此，举例而言，对映异构体通常显示出极为不同的生物学活性，包括药物代谢动力学性质(包括代谢、蛋白结合等)以及药理学特性(包括所显示的活性类型、活性程度、毒性等)的差别。因此，本领域的技术人员会了解到，当一种对映异构体相对于另一种对映异构体富集或当其自另一种对映异构体分离时，此对映异构体可具有更大活性或可显示有益作用。另外，本领域技术人员会从此公开以及本领域的知识了解到如何分离、富集或选择性地制备本发明化合物的对映异构体。
通过对于本领域技术人员已知的(a)分离或拆分对映异构体，或(b)对映选择性合成或其组合的多种方法中的一种或多种，从而实现制备纯的立体异构体(例如对映异构体及非对映异构体)或所需对映异构体过量(ee)或对映异构体纯的混合物。这些拆分方法通常依赖于手性识别，且包括(例如)使用对手性固定相的层析、对映选择性主体-客体络合、使用手性助剂拆分或合成、对映选择性合成、酶动力学和非酶动力学拆分，或自发性对映选择性结晶。这些方法通常公开于Chiral Separation Techniques：A PracticalApproach(第2版)，G.Subramanian(编)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，Chiral Chromatography，John Wiley & Sons，1999；及SatinderAhuja，Chiral Separations by Chromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。另外，存在用于定量对映异构体过量或纯度的同样已知的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)，以及用于指定绝对构象和构形的同样已知的方法(例如CDORD、X射线结晶学或NMR)。
本发明化合物为丙型肝炎病毒NS5B RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂，且因此可用于抑制丙型肝炎病毒RNA的复制。
本发明化合物也可用作实验室试剂或研究试剂。举例而言，本发明化合物可用作验证测试的阳性对照，这些检定包括(但不限于)基于细胞的代替测试以及体外或体内病毒复制测试。
本发明化合物也可用作研究丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的探针，其包括(但不限于)聚合酶作用的机制、聚合酶在各种条件下进行的构型改变以及与结合至聚合酶或否则与聚合酶相互作用的实体的相互作用。
用作探针的本发明化合物可用使化合物可直接或间接识别的标记来标记，从而使得其可检测、测量以及量化。与本发明化合物共同使用的标记包括(但不限于)：荧光标记、化学荧光标记、比色标记、酶标记、放射性同位素、亲合力标签及光活性基团。
用作探针的本发明化合物也可用亲合力标签标记，该标记对受体的强亲合力可用于将从溶液中萃取出配位体所连接的实体。亲合力标签包括(但不限于)生物素或其衍生物、组氨酸多肽、聚精氨酸、直链淀粉糖部分或可由特异性抗体识别的限定的抗原表位。
另外，用作探针的本发明化合物可用光活性基团标记，该基团通过光活化时，从惰性基团转化为活性物质，如自由基。光活性基团包括(但不限于)光亲合力标记，如二苯甲酮和叠氮化物基团。
另外，本发明化合物可用于治疗或预防物质的病毒污染，且因此降低与这些物质(例如血液、组织、外科器具及外衣、实验室器具及外衣，以及血液收集装置及材料)接触的实验室或医疗人员或患者感染病毒的风险。
药物组合物
可将本发明化合物作为药物组合物给药需要丙型肝炎病毒感染治疗的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种常规的无毒可药用载体、助剂或溶媒。该组合物的具体制剂由化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径以及标准医药实践所决定。本发明的药物组合物可口服给药或全身给药。
对于口服给药而言，该化合物，或其可药用盐或酯，可以配置为任何口服可接受的剂型，这些剂型包括(但不限于)水性悬浮液和溶液、胶囊或片剂。对于全身给药而言，其包括(但不限于)皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘膜内以及病灶内注射或输注技术给药，优选使用化合物或其可药用盐或酯于可药用无菌含水溶媒中的溶液。
可药用载体、助剂、溶媒、赋形剂和添加剂以及用于各种给药方式的配制药物组合物的方法对于本领域技术人员来时是已知的，且描述于医药文献，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams & Wilkins，2005；及L.V.Allen，N.G.Popovish and H.C.Ansel，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第8版，LippincottWilliams & Wilkins，2004。
给药的剂量将视已知因素而变化，这些因素包括(但不限于)：所用具体化合物的活性以及药效特征及其给药模式、时间和途径；患者的年龄、饮食、性别、体重及一般健康状况；症状的性质及程度；感染的严重性及过程；同步治疗的种类；治疗频率；所需效果；以及治疗医师的判断。一般而言，化合物最理想以一般将产生有效抗病毒结果而不导致任何有害或有毒副作用的剂量给药。
预期活性成份的日剂量可为每千克体重约0.01至约200毫克，优选剂量为约0.1至约50mg/kg。典型地，本发明的药物组合物通常每日给药约1至约5次，或者以连续输注的形式给药。这些给药可用作慢性或急性治疗。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成份的量将视所治疗主体以及具体给药模式而变化。典型制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。这些制剂优选含有约20％至约80％的活性化合物。
组合治疗
涵盖其中将本发明的化合物或其可药用盐或酯与至少一种其他抗病毒剂共同给药的合并治疗。这些其他药剂可与本发明的化合物组合以产生单一剂型。或者，这些其他药剂可同时或相继作为多剂型的部分而独立给药。
当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯以及一种或多种其他抗病毒剂的组合时，化合物与其他药剂均应以介于单一治疗方案中通常所给药剂量的约10％至100％之间，且优选约10％至80％之间的剂量存在。在本发明化合物与其他抗病毒剂之间的协同作用的情况下，组合中任一或所有活性剂的剂量与单一治疗方案中通常所给药的剂量相比可减少。
可用于该组合治疗中的抗病毒剂包括有效抑制哺乳动物体内病毒形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)，其包括(但不限于)干扰哺乳动物体内病毒形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。这些药剂可选自另一抗HCV剂、HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂。
其他抗HCV剂包括那些有效减少或预防丙型肝炎相关症状或疾病进展的药剂。这些药剂包括(但不限于)：免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其他HCV聚合酶抑制剂、HCV生命周期中其他标靶的抑制剂和其他抗HCV剂(包括(但不限于)：病毒唑(ribavirin)、三环癸胺(amantadine)、左旋韦林(levovirin)和伟拉咪定(viramidine))。
免疫调节剂包括那些有效增强或加强哺乳动物的免疫系统反应的药剂(化合物或生物制剂)。免疫调节剂包括(但不限于)：肌苷单磷酸盐脱氢酶抑制剂(如VX-497(麦利美布(merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals))、I类干扰素、II类干扰素、复合干扰素、脱唾液酸干扰素、聚乙二醇化干扰素和共轭干扰素(包括但不限于与包括(但不限于)人类白蛋白的其他蛋白质共轭的干扰素)。I类干扰素为均与I型受体结合的一类干扰素，其包括天然产生和合成产生的I类干扰素，而II类干扰素均与II型受体结合。I类干扰素的实例包括(但不限于)：α-干扰素、β-干扰素、δ-干扰素、ω-干扰素及τ-干扰素，而II类干扰素的实例包括(但不限于)：γ-干扰素。
HCV NS3蛋白酶抑制剂包括有效抑制哺乳动物中HCV NS3蛋白酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶抑制剂包括(但不限于)：描述于下列专利案中的那些化合物：WO 99/07733、WO 99/07734、WO00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085(均由Boehringer Ingelheim提交)、WO02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430(均由BMS提交)、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029(均由Enanta提交)、WO 2005/037214(Intermune)、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、WO 02/08198、WO 02/08244、WO 02/08256、WO 02/48172、WO 03/062228、WO 03/062265、WO 2005/021584、WO 2005/030796、WO 2005/058821、WO 2005/051980、WO 2005/085197、WO 2005/085242、WO 2005/085275、WO 2005/087721、WO 2005/087725、WO 2005/087730、WO 2005/087731、WO 2005/107745、WO 2005/113581(均由Schering提交)；以及其他的VX-950和SCH-503034。
HCV聚合酶抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶功能的药剂(化合物或生物制剂)。这些抑制剂包括(但不限于)：HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂和核苷抑制剂。HCV聚合酶抑制剂的实例包括(但不限于)描述于下列专利案中的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388(均由Boehringer Ingelheim提交)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO03/000254(Japan Tobacco)、WO 03/026587(BMS)、WO 03/101993(Neogenesis)、WO 2004/087714(IRBM)、WO 2005/012288(Genelabs)、WO2005/014543(Japan Tobacco)、WO 2005/049622(Japan Tobacco)及WO2005/121132(Shionogi)，以及其他HCV 796(ViroPharma/Wyeth)、R-1626和R-1656(Roche)、XTL-2125(XTL)、VCH-759(Virochem)和NM 283(Idenix/Novartis)。
HCV生命周期中其他标靶的抑制剂包括有效抑制HCV的形成和/或复制而不是通过抑制HCV NS3蛋白酶或HCV聚合酶的功能的药剂(化合物或生物制剂)。这些药剂可干扰HCV形成和/或复制所必需的宿主或HCV病毒机制。HCV生命周期中其他标靶的抑制剂包括(但不限于)：入口抑制剂、抑制选自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体入口位点(IRES)的标靶的药剂以及干扰其他病毒标靶(包括(但不限于)NS5A蛋白质和NS4B蛋白质)功能的药剂。
可能出现患者同时感染丙型肝炎病毒和一种或多种其他病毒，包括(但不限于)人类免疫缺陷病毒(HIV)、甲型肝炎病毒(HAV)和乙型肝炎病毒(HBV)。因此，也包括组合治疗用以通过共同给药本发明的化合物和HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一个来治疗这些共同感染。
HIV抑制剂包括有效抑制HIV形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。此抑制剂包括(但不限于)干扰哺乳动物体内HIV形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。HIV抑制剂包括(但不限于)：
●NRTI(核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂；包括(但不限于)齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司坦夫定、拉米夫定、恩曲他宾(emtricitabine)、阿巴卡韦(abacavir)和替诺福韦(tenofovir))；
●NNRTI(非核苷逆转录酶抑制剂；包括(但不限于)奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦仑、卡普韦林(capravirine)、艾曲韦林(etravirine)、瑞普韦林(rilpivirine)和BILR 355)；
●蛋白酶抑制剂(包括(但不限于)利托那韦、替拉那韦(tipranavir)、沙奎那韦、奈非那韦(nelfinavir)、茚地那韦、安普那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦(lopinavir)、VX-385和TMC-114)；
●入口抑制剂(包括(但不限于)CCR5拮抗剂(包括(但不限于)吗拉韦洛(maraviroc，UK-427,857)和TAK-652)、CXCR4拮抗剂(包括(但不限于)AMD-11070))、融合抑制剂(包括(但不限于)恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20))及其他抑制剂(包括(但不限于)BMS-488043)；
●整合酶抑制剂(包括(但不限于)MK-0518、c-1605、BMS-538158和GS9137)；
●TAT抑制剂；
●成熟抑制剂(包括(但不限于)PA-457)；及
●免疫调节剂(包括(但不限于)左旋咪唑衍生物)。
HAV抑制剂包括有效抑制HAV形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。此抑制剂包括(但不限于)干扰哺乳动物体内HAV形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。HAV抑制剂包括(但不限于)甲型肝炎疫苗。
HBV抑制剂包括有效抑制剂哺乳动物体内HBV形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。此抑制剂包括(但不限于)干扰为哺乳动物体内HBV形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。HBV抑制剂包括(但不限于)：抑制HBV病毒DNA聚合酶的药剂及HBV疫苗。
因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种抗病毒剂。
另一个实施方案提供本发明的药物组合物，其中一种或多种抗病毒剂包含至少一种其他抗HCV剂。
根据本发明药物组合物的更具体的实施方案，该至少一种其他抗HCV剂包含至少一种免疫调节剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，该至少一种其他抗HCV剂包含至少一种HCV聚合酶的其他抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，该至少一种其他抗HCV剂包含至少一种HCV NS3蛋白酶抑制剂。
根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，该至少一种其他抗HCV剂包含至少一种HCV生命周期中其他标靶的抑制剂。
方法及合成
依照下文流程1中所列出的通用方法方便地完成了本发明式(I)化合物的合成，其中R2、X、R3、R5和R6如本文中所定义。通过下文所述的具体实例向本领域技术人员提供进一步说明。
流程1：
Figure A20078001069500601
式(II)中间体为市售的或可通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法制备，在这些式(II)中间体中，R3a为如本文所定义的R3，或为可转化为如本文所定义的R3的前体基团，R为酯保护基团(如甲基或乙基)，且LG为离去基团(如F或Cl)。对于本领域技术人员而言显而易见的是，当基团R3a为前体基团时，在形成式(I)化合物之前的方法中，可在任何化学上方便的中间体阶段，通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法将其转化为如本文所定义的R3。
在本领域技术人员所已知的SNAr反应条件下，中间体(II)与式R2X-H试剂(其中R2和X如本文所定义)反应提供式(III)中间体。本领域技术人员会了解到，本发明化合物的R2基团的取代类型不同，且预期可在方法中的任何化学上方便的中间体阶段，通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法将一种R2基团转化为另一种R2基团。
在已知条件下将中间体(III)的硝基还原成氨基，得到式(IV)中间体或其与酸(如氢氯酸)的盐。可通过与合适的取代的醛或酮或其合适衍生物的还原胺化反应，从而将R5基团加至式(IV)中间体的氨基上，接着根据Abdel-Magid，A.F.；Carson，K.G.；Harris，B.D.；Maryanoff，C.A.；Shah，R.D.J.Org.Chem.1996，61，3849用三乙酰氧基硼氢化钠处理，得到式(V)中间体。醛和酮的合适的衍生物在本领域中为已知的，且包括(但不限于)烯醇醚等。醛、酮或其合适衍生物为市售的或可通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法而获得。将中间体(V)用合适的酰化试剂酰化，这些酰化试剂为市售的或可通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法而获得。接着通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法水解酯保护基R，得到式(I)化合物。
或者，可如先前所述酰化式(IV)中间体的氨基，得到式(VI)中间体。通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法烷基化式(VI)中间体的酰胺氮原子，接着如先前所述水解酯保护基团，得到式(I)化合物。
本领域的技术人员会了解到，本发明化合物的R5和R6基团的取代类型不同，且预期可在流程中的任何化学上方便的中间体阶段，通过本领中已知的方法或如下文实施例中所述的方法将一种R5基团转化为另一种R5基团，或将一种R6基团转化为另一种R6基团。
或者，可通过下文流程2中所述的方法完成式(I)化合物的制备，其中R2、X、R3、R5和R6如本文所定义，R为酯保护基团(如甲基或乙基)，且PG为本领域技术人员所熟知的XH官能团的合适保护基团，其包括但不限于苄基。
流程2：
Figure A20078001069500621
式VII中间体为市售的或可通过本领中已知的方法或如下文实施例中所述的方法来制备。如上所述将硝基还原成氨基，且引入R5和-C(＝O)R6基团，得到式(XI)中间体。通过本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法保护XH基团，使用本领域中已知的方法或如下文实施例中所述的方法将所得的游离酚或硫醇偶合至式R2-LG的试剂(其中LG为如F或Cl的离去基团)，以及如先前所述通过水解将该酯脱保护，从而将式(XI)中间体转化为式(I)化合物。
实施例
从以下以实施例说明本发明原则的非限制性实施例，本发明的其他特征将变得显而易见。如本领域技术人员所熟知的，在必须保护反应组份免受空气或湿气影响，需在惰性气氛(包括但不限于氮或氩气)中进行反应。温度以摄氏度(℃)表示。除非另外规定，否则溶液百分比及比率表示体积/体积关系。根据W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923的方法在硅胶(SiO2)上进行快速层析。质谱分析使用电喷雾谱分析仪记录。在标准条件下使用Combiscreen ODS-AQ C18反相柱(YMC，50×4.6mm内径，5μM，120
Figure A20078001069500622
在220nM处，以如下表中所述的线性梯度(溶剂A为0.06％TFA的H2O溶液；溶剂B为0.06％TFA的CH3CN溶液)洗脱，进行分析型HPLC：
  时间(分钟)   流动速率(mL/分钟)   溶剂A(％)   溶剂B(％)
  0   3.0   95   5
  0.5   3.0   95   5
  6.0   3.0   50   50
  10.5   3.5   0   100
本文所用的缩写或符号包括：
Ac：乙酰基；
AcCl：乙酰氯；
AcOH：乙酸；
Ac2O：乙酸酐；
BINAP：2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘；
Bn：苄基(苯基甲基)；
BnBr：溴苄；
BOC或Boc：叔丁氧基羰基；
Bu：丁基；
DBU：1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DCM：二氯甲烷；
DMAP：4-二甲氨基吡啶；
DME：二甲氧基乙烷；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
EC50：50％有效浓度；
EEDQ：2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉；
Et：乙基；
Et3N：三乙胺；
Et2O：乙醚；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HPLC：高效液相色谱；
IC50：50％抑制浓度；
iPr或i-Pr：1-甲基乙基(异丙基)；
Me：甲基；
MeCN：乙腈；
MeI：碘甲烷；
MeOH：甲醇；
MS：质谱(MALDI-TOF：基质辅助激光解吸离子-飞行时间，FAB：快速原子轰击)；
NIS：N-碘琥珀酰胺；
NMR：核磁共振波谱法；
Ph：苯基；
PG：保护基；
Pr：丙基；
RT：室温(约18℃至25℃)；
TBTU：O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲脲鎓四氟硼酸盐；
tert-butyl或t-butyl：1，1-二甲基乙基；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层层析法。
实施例1
将5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯1a(2.27g，10.5mmol)、K2CO3(2.19g，15.8mmol)和2-溴苯酚1b(1.83mL，15.8mmol)于无水DMSO(30mL)中的混合物加热至80℃。在80℃下搅拌过夜后，将混合物在EtOAc中稀释且用水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(EtOAc/Hex)纯化，得到二芳基醚1c。
使用实施例1的方法，通过以其他合适取代的苯酚替代2-溴苯酚来制备其他式(III)中间体，其中X为O，且R3a为H。
实施例2
Figure A20078001069500651
向于DMF(50mL)中的2-三氟甲基苯酚2a(5.04g，31.1mmol)中添加NIS(7.0g，31.1mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，接着倒入700mL水中。将混合物用EtOAc萃取3次，且将合并的有机萃取物依次用10％的Na2S2O3水溶液、水(3X)和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(EtOAc/Hex)纯化，得到碘化物2b。
将5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯1a(实施例1)(750mg，3.5mmol)、K2CO3(720mg，5.2mmol)和酚2b(1.0g，3.5mmol)于无水DMSO(8mL)中的混合物加热至95℃。使混合物在95℃下搅拌7.5小时，接着在室温下搅拌过夜，然后加至饱和NH4Cl水溶液中。将混合物用EtOAc萃取3次，且将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(8％EtOAc/Hex)纯化，得到二芳基醚2c。
实施例3
将5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯1a(实施例1)(1.08g，5.0mmol)、K2CO3(0.90g，6.5mmol)和2-三氟甲基苯硫酚3a(1.07g，6.0mmol)于无水DMSO(10mL)中的混合物于环境温度下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，且用1N HCl、水、1N NaOH和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(EtOAc/Hex)纯化，得到二芳基硫醚3b。
使用实施例3的方法，通过用合适取代的苯硫酚替代2-三氟甲基苯硫酚来制备其他式(III)中间体，其中X为S，且R3a为H。
实施例4
Figure A20078001069500661
在0℃下，将过量的CH2N2的Et2O溶液(100mL)添加至酸4a(2.0g，10mmol)、MeOH(15mL)和EtOAc(50mL)的混合物中。将该混合物搅拌10分钟，接着于减压下浓缩，得到酯4b。
将2-三氟甲基苯酚2a(实施例2)(973mg，6.0mmol)添加至K2CO3(967mg，7.0mmol)于无水DMSO(10mL)的混合物中，且将该混合物在65℃下加热30分钟。向此混合物中添加酯4b(1.1g，5.0mmol)与DMSO(4mL)的混合物，且在65℃下持续加热1小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(60mL)和Et2O(30mL)稀释，且用1N HCl、水、1N NaOH和盐水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)且于减压下浓缩。由快速层析法(10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物4c。
实施例5
Figure A20078001069500662
在螺旋盖密封管中，向氟芳烃4c(实施例4)(0.36g，1.0mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加NaOCH3(1M的MeOH溶液，1.5mL，1.5mmol)。将混合物加热至65℃，并搅拌过夜，接着将其冷却至环境温度。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(EtOAc/Hex)纯化，得到化合物5a。
实施例6
Figure A20078001069500671
在螺旋盖密封管中，向氟芳烃4c(实施例4)(0.27g，0.8mmol)于DMSO(5mL)中的溶液添加CH3CH2NHCH3(0.11mL，1.1mmol)。将混合物于环境温度下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(EtOAc/Hex)纯化，得到化合物6a。
实施例7
Figure A20078001069500672
在0℃下，向于浓H2SO4(3mL)中的3-氟-4-甲基苯甲酸7a(0.55g，3.6mmol)中添加KNO3(0.36g，3.6mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，接着倒入MeOH(15mL)中。将混合物回流24小时，然后将其冷却至环境温度，并于减压下浓缩。将残余物溶于EtOAc中。并依次用水(2X)、饱和NaHCO3水溶液、水(2X)和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤且于减压下浓缩，得到硝基芳烃7b。
使用实施例1中所述的方法使化合物7b与2-三氟甲基苯酚2a(实施例2)反应，得到化合物7c。
使用实施例7的方法但用4-溴-3-氟苯甲酸替代3-氟-4-甲基苯甲酸7a来制备式(III)中间体，其中R3a为Br。
实施例8
Figure A20078001069500673
将硝基芳烃8a(使用实施例1的方法自苯酚和化合物1a制备)(1.26g，4.6mmol)与10％钯碳(0.1g)在甲醇(20mL)中混合。将混合物在氢气下震荡1小时，接着用CeliteTM垫过滤。将溶液于减压下浓缩，接着溶解于Et2O(35mL)中。缓慢添加于氯化氢的Et2O溶液(1N，15mL，15mmol)。过滤所得固体。得到中间体8b。
实施例9
向硝基芳烃2c(实施例2)(0.88g，1.9mmol)于甲醇(140mL)中的混合物中添加SnCl2·2H2O(4.25g，18.8mmol)，并将该混合物加热回流2小时。浓缩之后，将残余物溶解于EtOAc中，并倒入饱和NH4Cl水溶液中。将水层用EtOAc再萃取两次，并用硅胶短垫过滤合并的有机萃取物。浓缩之后，由快速层析法(15％EtOAc-己烷)纯化残余物，得到所需的苯胺9a。
实施例10
Figure A20078001069500682
向硝基芳烃1c(实施例1)(1.26g，3.6mmol)与乙醇(15mL)的混合物中添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)、水(2mL)和Fe粉(0.60g，10.8mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌4小时。将混合物在EtOAc中稀释，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩。将残余物溶解于Et2O中，并用1N HCl的Et2O溶液(5.4mL，5.39mmol)处理，得到通过过滤回收的氢氯酸盐10a。
使用实施例8、9和/或10的方法，从合适的式(III)中间体制备其他式(IV)中间体。
实施例11
Figure A20078001069500691
将化合物8b(实施例8)(663mg，2.4mmol)悬浮于CH2Cl2(15mL)中，并添加2-甲氧基丙烯(908μL，9.5mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(1.0g，4.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着用EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物11a。
实施例12
Figure A20078001069500692
在氮气氛下，将化合物12a(使用实施例1和8的方法，从2-三氟甲基苯酚2a制备)(278mg，0.80mmol)悬浮于无水CH2Cl2(6mL)中，并添加1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(319mg，1.60mmol)，然后添加Ti(OMe)4(275mg，4.60mmol)。将混合物在80℃下加热5小时，添加NaBH(OAc)3(339mg，1.60mmol)，且将该混合物在80℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥且于减压下浓缩。由快速层析法(25％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到化合物12b。
使用实施例11和/或12的方法以及合适的醛、酮或其合适衍生物，从适当的式(IV)中间体制备其他式(V)中间体。
实施例13
Figure A20078001069500693
向化合物12a(实施例12)(300mg，0.86mmol)于EtOAc(50mL)中的溶液中添加饱和NaHCO3水溶液(6.0mL)。分离各层且将有机层用水和盐水洗涤，接着干燥(MgSO4)且于减压下浓缩，得到化合物13a。
第二步骤中的方法改自：Chandrasekhar，S.；RamaChandar，T.；JayaPrakash，S Synthesis 2000，1817。将化合物13a(0.052g，0.17mmol)与无水CH2Cl2(6mL)、1，2-环氧丙烷(0.058mL，0.84mmol)、硅胶(0.01g)和TaCl5(0.063g，0.18mmol)混合。将混合物于环境温度下搅拌60小时，接着通过CeliteTM过滤，用EtOAc稀释并用1N HCl、水、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机萃取物用MgSO4干燥且于减压下浓缩，得到化合物13b。
实施例14
化合物1008的制备(表1)：
Figure A20078001069500701
在N2气氛下，向羧酸14a(1.00g，6.4mmol)与CH2Cl2(10mL)的混合物中添加草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，6.4mL，12.87mmol)，然后添加一滴DMF。将溶液于环境温度下搅拌3小时，接着于减压下浓缩。将残余物稀释于戊烷(约2mL)中且过滤。浓缩溶液且将残余物稀释于戊烷中，且浓缩以生成酰氯14b。
将酰氯14b(87mg，0.5mmol)添加至苯胺11a(实施例11)(0.03g，0.1mmol)于吡啶(0.5mL)中的溶液中。将混合物温至60℃且搅拌过夜。添加氢氧化钠水溶液(10N，0.15mL，1.5mmol)和水(0.15mL)且在50℃下继续搅拌过夜。将混合物稀释于EtOAc中并用1N HCl水溶液和盐水洗涤，且将有机相用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩。将残余物溶解于DMSO中且通过制备型HPLC纯化，得到化合物1008(表1)。
实施例15
化合物1039的制备(表1)：
Figure A20078001069500711
向化合物12b(实施例12)(100mg，0.20mmol)于无水吡啶(6mL)中的溶液中添加3，4-二甲基苯甲酰氯(50.6mg，0.30mmol)和DMAP(35mg，0.29mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，接着冷却至室温，并用EtOAc(50mL)稀释。将混合物依次以1N HCl、水、1N NaOH、水和盐水洗涤，接着干燥(MgSO4)，过滤且于减压下浓缩。由快速层析纯化残余物，得到化合物15a。
将三氟乙酸(0.5mL)添加至化合物15a(64mg，0.1mmol)与CH2Cl2(0.5mL)的混合物中，并将该混合物于环境温度下搅拌1小时。于减压下浓缩，得到三氟乙酸盐形式的化合物15b。
向化合物15b(21.6mg，0.03mmol)于THF(0.70mL)和MeOH(0.30mL)中的溶液中添加10N NaOH(30μL，0.30mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2天。将混合物用TFA(28μL，0.36mmol)酸化，并于减压下浓缩。将残余物溶解于DMSO中，并且通过制备型HPLC纯化，得到三氟乙酸盐形式的化合物1039(表1)。
使用实施例13和/或14的方法和/或实施例15的起始和最终步骤以及合适的酰化试剂，从合适的式(V)中间体制备其他式(I)化合物。
实施例16
将亚硫酰氯(7.7mL，105mmol)与酸16a(5.0g，35mmol)的混合物在80℃下加热1小时。于减压下浓缩混合物，得到酰氯16b。
在60℃下，将酰氯16b(361mg，2.25mmol)缓慢添加至化合物12a(实施例12)(521mg，1.50mmol)于无水吡啶(10mL)中的溶液中，并将混合物在60℃下搅拌15分钟。将混合物冷却至室温，用EtOAc(75mL)稀释，并用1NHCl、水、1N NaOH、水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩，得到化合物16c。
使用实施例16的方法以及合适的酰化试剂，从合适的式(IV)中间体制备其他式(VI)中间体。
实施例17
化合物2063的制备(表2)：
Figure A20078001069500722
向化合物16c(实施例16)(50mg，0.12mmol)与无水DMF(2.0mL)的混合物中添加NaH(4.2mg，0.17mmol)，并将该混合物于室温下搅拌5分钟。添加MeI(38μL，0.58mmol)且继续搅拌1.5小时。向混合物中添加H2O(0.5mL)、MeOH(1.0mL)和5N LiOH(400μL)，并在室温下继续搅拌1小时。将混合物用TFA酸化，浓缩且由制备型HPLC纯化，得到化合物2063(表2)。
使用实施例17的方法以及合适的烷基化剂，从合适的式(VI)中间体制备其他式(I)化合物。当烷基化剂为2-溴乙酸叔丁酯时，可在已知条件下通过用酸(如三氟乙酸)处理来脱保护中间体酯。
实施例18
化合物1040的制备(表1)：
Figure A20078001069500731
向化合物15b(实施例15)(27mg，0.04mmol)于THF(0.7mL)中的溶液中添加Ac2O(0.02mL，0.20mmol)、Et3N(0.017mL，0.12mmol)和DMAP(1mg，催化剂)，并将该混合物于环境温度下搅拌1小时。添加NaOH水溶液(10N，0.06mL，0.6mmol)，并将该混合物搅拌过夜。将混合物用TFA(0.062mL，0.8mmol)酸化且于减压下浓缩。将残余物溶解于DMSO(1mL)中，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1040(表1)。
实施例19
化合物1041的制备(表1)：
向化合物15b(0.036mg，0.6mmol)于EtOH(0.7mL)中的溶液中添加HCHO(37％水溶液，0.024mL，0.3mmol)、NaBH3CN(0.023g，0.36mmol)和AcOHP(0.055mL，0.1mmol)。将混合物于环境温度下搅拌过夜，接着稀释于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。将残余物溶解于THF/MeOH(4∶1；1mL)中，添加NaOH水溶液(10N，0.06mL，0.6mmol)，并将该溶液于环境温度下搅拌60小时。将反应用TFA(0.055mL，0.7mmol)酸化，且于减压下浓缩。将残余物溶解于DMSO中，并通过制备型HPLC1纯化，得到化合物1041(表1)。
实施例20
化合物2059的制备(表2)：
Figure A20078001069500741
向化合物20a(使用实施例15的方法但用化合物16b(实施例16)替代3，4-二甲基苯甲酰氯而从化合物12b(实施例12)制备)(30mg，0.05mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加CH3SO2Cl(0.006mL，0.07mmol)和Et3N(0.067mL，0.46mmol)，并将该混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加LiOH水溶液(5N，0.45mL，2.3mmol)和MeOH(1mL)，并将该混合物温至50℃，并搅拌1小时。于减压下除去MeOH，并将该混合物用TFA(0.23mL，3mmol)酸化，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2059(表2)。
实施例21
化合物2060的制备(表2)：
Figure A20078001069500742
向化合物20a(实施例20)(30mg，0.05mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加Et-N＝C＝O(0.007mL，0.09mmol)和Et3N(0.067mL，0.46mmol)，并将该混合物于环境温度下搅拌1小时。添加LiOH水溶液(5N，0.45mL，2.3mmol)和MeOH(1mL)，并将该混合物温至50℃，并搅拌1小时。在减压下除去MeOH，并将该混合物用TFA(0.23mL，3mmol)酸化，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2060(表2)。
实施例22
制备化合物2061(表2)：
Figure A20078001069500751
向化合物20a(实施例20)(30mg，0.05mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(0.013mL，0.16mmol)和Et3N(0.066mL，0.46mmol)，并将混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加LiOH水溶液(5N，0.45mL，2.3mmol)和MeOH(1mL)，并将该混合物温至55℃且搅拌2小时。于减压下除去MeOH，并将该混合物用TFA(0.23mL，3mmol)酸化，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2061(表2)。
实施例23
化合物2022的制备(表2)：
Figure A20078001069500752
通过使用实施例1的方法，但用4-氨基苯酚替代2-溴苯酚；使用本领域中已知的方法用Boc2O和NaHCO3处理，来保护相应式(III)化合物的氨基，其为叔丁氧基氨基甲酸酯；和使用实施例8、11和14的方法但用化合物16b替代化合物14b，从而将保护的式(III)化合物转化为化合物23a，从而来制备化合物23a。
向化合物23a(0.51g，0.97mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。将混合物于环境温度下搅拌1小时，接着于减压下浓缩。在Et2O中研磨残余物，且通过过滤分离固体，得到三氟乙酸盐形式的化合物23b。
向化合物23b(0.045mg，0.08mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中添加AcCl(0.036mL，0.50mmol)。将混合物在55℃下搅拌15分钟，并使其冷却至环境温度，接着用EtOAc稀释，并用1N HCl、水、1N NaOH和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤且于减压下浓缩。将残余物溶解于DMSO/MeOH(2∶1，3.0mL)中，然后添加LiOH水溶液(5N，0.4mL，2.0mmol)。将混合物在55℃下搅拌1小时，并使其冷却至环境温度。添加TFA(0.030mL，0.4mmol)且浓缩混合物。由制备型HPLC纯化残余物，得到化合物2022(表2)。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，使用实施例15的最后一步的方法通过水解，将化合物23a转化为表2的化合物2018。同样地，使用实施例15的最后一步的水解方法将化合物23b转化为表2的化合物2019。使用Thavonekham，B.Synthesis 1997，1189中所述的方法，使化合物23b用于合成尿素衍生物，如表2的化合物2025和2026。
实施例24
化合物2015的制备(表2)：
Figure A20078001069500761
使用实施例11和14的方法，但用化合物16b(实施例16)替代化合物14b，从化合物9a(实施例9)制备化合物24a。
将外消旋BINAP(0.011g，2μmol)与Pd(OAc)2(4mg，2μmol)的混合物在无水甲苯(1.5mL)中超声10分钟。将此混合物与化合物24a(0.10g，0.17mmol)、吗啉(0.020mL，0.22mmol)和Cs2CO3(0.28g，0.85mmol)在无水甲苯(6.5mL)中的混合物混合，并将所得混合物在110℃下搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，并通过CeliteTM过滤。将滤液于减压下浓缩，并将残余物溶解于DMSO(1.50mL)中。添加NaOH水溶液(10N，0.17mL，1.7mmol)，并将该混合物温至50℃，并将其搅拌1小时。将混合物用TFA(0.16mL，2.0mmol)酸化，并通过制备HPLC纯化，得到化合物2015(表2)。
使用实施例24的方法，但用合适的胺替代吗啉制备其他式(I)化合物，其中R2为在4位具有环状或非环胺基团的苯基。
实施例25
化合物2074的制备(表2)：
向化合物24a(实施例24)(0.025g，0.04mmol)于DMF(0.5mL)的溶液中依次添加4-吡啶基硼酸(0.007g，0.06mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.082mL，0.16mmol)和二(三叔丁基膦)钯(0.002mg，10mol％)。将混合物在微波(BiotageInitiatorTM Sixty)中在125℃下加热8分钟。添加DMSO(0.3mL)和5N NaOH水溶液(0.82mL，0.41mmol)且将混合物在50℃下搅拌30分钟。将混合物用AcOH酸化，接着通过制备型HPLC纯化，得到化合物2074(表2)。
使用实施例25的方法但用合适的硼酸替代4-吡啶基硼酸制备表2的化合物2075、2076和2077。
实施例26
化合物2087的制备(表2)
Figure A20078001069500772
方法改自：Antilla，J.C.；Baskin，J.M.；Barder，T.E.；Buchwald，S.W.J.Org.Chem.2004，69，5578。
在N2气氛下，将化合物24a(实施例24)(21.7mg，0.036mmol)、咪唑(2.5mg，0.037mmol)、碳酸铯(24.0mg，0.074mmol)、碘化铜(I)(1.8mg，0.009mmol)、DMF(1.0mL)和反式-N，N-二甲基-1，2-环己烷二胺(3.0mg，0.021mmol)的混合物在100℃下加热过夜。添加NaOH水溶液(5N，0.072mL，0.36mmol)，并将该混合物在55℃下加热30分钟，接着用AcOH猝灭。使用半制备型LC-MS系统纯化混合物，得到化合物2087(表2)。
使用实施例26的方法但用合适的杂环替代咪唑制备表2的化合物2089至2102。
实施例27
化合物2064的制备(表2)
Figure A20078001069500781
步骤1：
在回流下，将羧酸27a(5.0g，27mmol)与浓H2SO4(4mL)于MeOH(80mL)中的混合物搅拌12小时。将混合物于减压下浓缩，并倒至冰与饱和NaHCO3水溶液的混合物中。将混合物水溶液用柠檬酸酸化，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩。由快速层析法(3∶7 EtOAc/己烷)纯化，得到酯27b。
步骤2：
向酚27b(4.30g，22mmol)于丙酮(50mL)中的溶液中添加K2CO3(12.1g，87mmol)，然后添加BnBr(3.1mL，26mmol)。将混合物于环境温度下搅拌72小时，接着用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩，得到苄醚27c。
步骤3：
使用实施例10、11和14的方法，但用化合物16b(实施例16)替代化合物14b，将化合物27c转化为酰胺27d。
步骤4：
将Pd/C(10％，0.035g)添加至苄醚27d(0.35g，0.83mmol)于MeOH/EtOAc(2∶5，14mL)中的溶液中。将混合物在1个H2大气压下于环境温度下搅拌5小时，接着通过CeliteTM过滤。将滤液于减压下浓缩，并用Et2O/己烷研磨所得残余物。过滤固体，得到所需的酚27e。
步骤5：
将羧酸27f(1.00g，4.8mmol)、DBU(0.86mL，5.8mmol)和BnBr(0.63mL，5.3mmol)于MeCN(10mL)中的混合物于环境温度下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释，并用1N HCl、1N NaOH和盐水洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤且于真空中浓缩，得到苄酯27g。
步骤6：
将酚27e(步骤4)(1.17g，3.5mmol)、氟芳烃27g(步骤5)(1.15g，3.9mmol)和K2CO3(1.21g，8.8mmol)于DMSO(11mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用柠檬酸水溶液稀释，并将所得固体通过过滤收集，用水洗涤且干燥。由快速层析纯化，得到化合物27h。
步骤7：
将苄酯27h(3.5mmol)与10％Pd/C(0.11g)于EtOAc中的混合物在1个H2大气压下搅拌16小时。过滤混合物，且将滤液于减压下浓缩，得到羧酸27i。
步骤8：
将羧酸27i(0.025g，0.05mmol)、NH4HCO3(0.015g，0.19mmol)和EEDQ(0.018g，0.07mmol)于CHCl3(1mL)中的混合物于环境温度下搅拌16小时。于减压下除去CHCl3，并将DMSO(1mL)添加至残余物中，接着添加NaOH水溶液(10N，0.050mL，0.50mmol)。将混合物在55℃下搅拌60小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到化合物2064(表2)。
实施例28
化合物2065的制备(表2)：
Figure A20078001069500801
使羧酸27i(实施例27)(0.025g，0.05mmol)、(CH3)2NH·HCl(0.005g，0.06mmol)和TBTU(0.019g，0.06mmol)于DMSO(1mL)中的混合物于环境温度下搅拌2小时，并添加NaOH水溶液(10N，0.050mL，0.50mmol)和水(0.2mL)。将混合物在55℃且搅拌60小时，接着通过制备型HPLC纯化，得到化合物2065(表2)。
实施例29
化合物2081的制备(表2)：
Figure A20078001069500802
将羧酸27i(实施例27)(101mg，0.194mmol)、SOCl2(1.0mL，13.7mmol)和DMF(10μL)的混合物在室温下搅拌1小时。于减压下浓缩反应混合物，将CH2Cl2添加至残余物中，并再次于减压下浓缩混合物，得到酰氯29a。
使酰氯29a(26mg，0.048mmol)、3-氨基吡啶(5.5mg，0.058mmol)和Et3N(9.0μL，0.065mmol)于CH2Cl2(1.0mL)中的混合物在70℃下反应过夜。将混合物于减压下浓缩，并向残余物中添加NaOH(10N，50μL，0.50mmol)、DMSO(0.5mL)和水(50μL)。将混合物在55℃下加热1小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2081(表2)。
使用实施例28或29的方法，但用合适的胺或胺盐替代(CH3)2NH·HCl或3-氨基吡啶来制备其他式(I)化合物，其中R2为4位具有酰胺基的苯基。
实施例30
化合物2071的制备(表2)：
Figure A20078001069500811
将酚27e(实施例27)(0.50g，1.5mmol)、氟芳烃30a(0.35g，1.8mmol)和K2CO3(0.52g，3.8mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在100℃下搅拌45分钟。将混合物用饱和柠檬酸水溶液稀释，并将所得固体通过过滤收集，用水洗涤，接着干燥，得到化合物30b。
将醛30b(0.30g，0.6mmol)与NaBH4(0.5N的Et2O溶液，1.4mL，0.71mmol)于MeOH(10mL)中的混合物搅拌1小时，接着于减压下浓缩。将残余物用浓柠檬酸水溶液稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩，得到醇30c。
向醇30c(0.31g，0.6mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中添加DMF(0.03mL)和SOCl2(0.059mL，0.8mmol)。将混合物搅拌15分钟，并于减压下浓缩。将残余物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩，得到化合物30d。
将化合物30d(0.025g，0.05mmol)、吗啉(0.005mL，0.06mmol)和Et3N(0.01mL，0.07mmol)于THF(1mL)中的混合物在65℃下搅拌1天。添加吗啉(0.005mL，0.06mmol)和KI(0.03g，0.02mmol)，且在65℃下再继续搅拌一天。将溶液于减压下浓缩，并向残余物中添加DMSO(0.5mL)、NaOH水溶液(10N，0.1mL，1.0mmol)和水(0.1mL)。将混合物在55℃下搅拌1小时，接着用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2071(表2)。
如实施例30的最终步骤中所述，通过用10N NaOH水解将化合物30c转化为化合物2135(表2)。
实施例31
化合物2085的制备(表2)：
使化合物30d(实施例30)(25mg，0.048mmol)、咪唑(3.9mg，0.058mmol)、Cs2CO3(19mg，0.058mmol)和KI(0.80mg，0.005mmol)于DMF(0.50mL)中的混合物在70℃下反应过夜。将混合物于减压下浓缩，并向残余物中添加NaOH(10N，50μL，0.50mmol)、DMSO(0.5mL)和水(50μL)。将混合物在55℃下加热1小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2085(表2)。
通过实施例31的方法但用吡唑替代咪唑来制备化合物2086(表2)。
实施例32
化合物2073的制备(表2)：
Figure A20078001069500822
使化合物30d(实施例30)(0.050g，0.10mmol)和NaN3(0.008g，0.06mmol)于DMSO(1mL)中的混合物在65℃下搅拌40分钟。将残余物用水稀释，并用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且于减压下浓缩，得到叠氮化物32a。
将叠氮化物32a(0.052g，0.1mmol)与10％Pd/C(9mg)于MeOH(1mL)中的混合物在1个H2大气压下于环境温度下搅拌2小时。将混合物过滤且于减压下浓缩，得到胺32b。
将胺32b(0.023g，0.04mmol)、Ac2O(0.042mL，0.44mmol)和Et3N(0.061mL，0.44mmol)于THF(1mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物于减压下浓缩，并向残余物中添加DMSO(0.50mL)、MaOH水溶液(10N，0.1mL，1.0mmol)和水(0.1mL)。将混合物在55℃下搅拌1小时，接着用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物2073(表2)。
如实施例32的最后步骤中所述，通过10N NaOH的水解作用将化合物32b转化为化合物2072(表2)。
实施例33
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制
根据下文所述的方案检测本发明的代表性化合物对丙型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B)的抑制活性。
HCV His-NS5BΔ21聚合酶[SEQ ID NO.1]缺少C端21个氨基酸，且在大肠杆菌(E.coli)病毒株JM109(DE3)中由基于pET载体表达为带有N端六聚组氨酸标签，按McKercher等人，(2004)Nucleic Acids Res.32：422-431中的描述纯化。将均相的酶制剂储存在-20℃储存缓冲液(25mM Tris/HClpH7.5，300mM NaCl，5mM DTT，1M、EDTA和30％(v/v)甘油)中。
经纯化的His-NS5BΔ21聚合酶在测试缓冲液中重构，该测试用来测量在退火至均聚聚腺苷酸(poly(A))模板的生物素-寡聚-(U)12RNA引物的延伸期间3H-UTP的掺入。首先添加测试化合物，接着添加底物，然后添加酶。在反应末期，添加链亲和素闪烁亲近测定(SPA)珠粒，并用TopCount仪器(Packard)定量来自所捕获的双链RNA产物的放射性活度。
测试反应的组份为：20mM Tris-HCl pH7.5，1mM TCEP，1mM EDTA，5mM MgCl2，0.01％w/v BSA，5％v/v DMSO，10μg/mL聚腺苷酸，1μg/mL生物素-寡聚-(U)12、333nM UTP，0.01mC/mL，(300nM)3H-UTP，80单位/mLRnasin，12.5nM His-NS5BΔ21聚合酶和在大浓度范围内连续稀释的测试抑制剂化合物。测试在384孔板中进行，其在22℃下培育1.5小时，然后用0.5M EDTA溶液停止，并用链亲和素蛋白包被的珠粒捕获产物。向各孔底部添加6M CsCl之后，将培养盘在室温下保持90分钟，之后在TopCount上计数60秒钟。然后过通过SAS的非线性回归常规NLIN方法，使用计算的％抑制值来确定IC50、斜率因子(n)和最大抑制(Imax)。
实施例34
NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制的特异性
按照McKercher等人，(2004)Nucleic Acids Res.32：422-431中所述，测试本发明的代表性化合物对脊髓灰质炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶和小牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制活性。
实施例35
基于细胞的荧光素酶报道子HCV RNA复制测试
使用WO 2005/028501中所述的测试，检测本发明的代表性化合物作为在表达稳定的亚基因组HCV复制子的细胞中的丙型肝炎病毒RNA复制的抑制剂的活性。
化合物表
下表列出本发明的代表性化合物。测试了下表1和2中所列的代表性化合物在实施例33的NS5B聚合酶活性抑制测试，且发现其IC50值低于30μM。
使用实施例中所述的标准分析型HPLC条件，测量各个化合物的保留时间(tR)。如本领域技术人员所熟知，保留时间值对具体测量条件敏感。因此，即使使用相同的溶剂、流速、线性梯度等条件，但当(例如)在不同HPLC仪器上测量时，保留时间值也可变化。甚至当在相同仪器上测量时，当(例如)使用不同个别HPLC柱测量时，这些值也可变化，或当在相同仪器以及相同个别柱上测量时，这些值也可(例如)在不同情况下所进行的个别测量之间变化。
表1
Figure A20078001069500851
Figure A20078001069500852
Figure A20078001069500861
Figure A20078001069500871
Figure A20078001069500881
Figure A20078001069500891
表2
Figure A20078001069500901
Figure A20078001069500902
Figure A20078001069500931
Figure A20078001069500951
Figure A20078001069500971
Figure A20078001069500981
Figure A20078001069500991
Figure A20078001069501001
Figure A20078001069501011
Figure A20078001069501021
Figure A20078001069501031
Figure A20078001069501041
Figure A20078001069501051
Figure A20078001069501061
Figure A20078001069501081
序列表
<110>贝林格尔.英格海姆国际有限公司(Boehringer Ingelheim International GmbH)
<120>病毒聚合酶抑制剂
<130>13/141
<150>60,764,978
<151>2006-02-03
<160>1
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>591
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>HCV NS5B
<400>1
Met Gly Ser Ser His His His His His His Ser Ser Gly Leu Val Pro
1                5                  10                  15
Arg Gly Ser His Met Ser Met Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile
            20                  25                  30
Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu Ser Gln Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser
        35                  40                  45
Asn Ser Leu Val Arg His Arg Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg
    50                  55                  60
Ser Ala Ala Leu Arg Gln Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val
65                  70                  75                  80
Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala
                85                  90                  95
Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu
            100                 105                 110
Thr Pro Pro His Ser Ala Lys Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp
        115                 120                 125
Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys Ala Val Asp His Ile Arg Ser Val Trp
    130                 135                 140
Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met
145                 150                 155                 160
Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys
                165                 170                 175
Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu
            180                 185                 190
Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met
        195                 200                 205
Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe
    210                 215                 220
Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr
225                 230                 235                 240
Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val
                245                 250                 255
Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln
            260                 265                 270
Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr
        275                 280                 285
Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly
    290                 295                 300
Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala
305                 310                 315                 320
Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val
                325                 330                 335
Asn Gly Asp Asp Leu Val Val Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu
            340                 345                 350
Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser
        355                 360                 365
Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile
    370                 375                 380
Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys
385                 390                 395                 400
Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala
                405                 410                 415
Ala Trp Glu Thr Ala Arg His Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn
            420                 425                 430
Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr
        435                 440                 445
His Phe Phe Ser Ile Leu Leu Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu
    450                 455                 460
Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu
465                 470                 475                 480
Pro Gln Ile Ile Glu Arg Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His
                485                 490                 495
Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys
            500                 505                 510
Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val
        515                 520                 525
Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys
    530                 535                 540
Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile
545                 550                 555                 560
Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr
                565                 570                 575
Asn Gly Gly Asp Ile Tyr His Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg
            580                 585                 590

Claims (28)

1.式(I)化合物，或其盐或酯：
Figure A2007800106950002C1
其中：
X选自O和S；
R2为芳基，其任选被R20所取代，其中R20为1至5个各自独立地选自下述的取代基：
a)卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基或(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-；
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7在各种情况下独立地选自H和(C1-6)烷基；和
R8在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中该芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；及
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)(C1-6)烷基，任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
ii)Het，任选被(C1-6)烷基取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成4-至7-元杂环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子，或7-至14-元杂多环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；
c)芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中该芳基、芳基-(C1-6)烷基-、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
d)-C(＝O)-R10、-O-R10、-C(＝O)-O-R10、-(C1-6)亚烷基-O-R10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、-(C1-6)亚烷基-S-R10、-(C1-6)亚烷基-SO-R10或-(C1-6)亚烷基-SO2-R10，其中：
R10在各种情况下独立地选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基和Het；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
其中该芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A2007800106950004C1
的基团；
R3选自H、卤素、(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基、-NH2、-NH(C1-4)烷基和-N((C1-4)烷基)2；
R5选自H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基-和Het；该(C1-6)烷基和Het各自任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：(C1-6)烷基、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基；和
R6选自(C5-7)环烷基、(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-、芳基和芳基-(C1-3)烷基；该(C5-7)环烷基、(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-、芳基和芳基-(C1-3)烷基各自任选被1至5个各自独立地选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基；
其中Het为具有1至4个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香杂环，或在可能的情况下具有1至5个各自独立地选自O、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香杂多环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S。
4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的化合物，其中R2为萘基或苯基，该苯基任选被R20取代，其中R20如权利要求1中所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A2007800106950004C2
的基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为任选被R20取代的苯基，其中R20如权利要求4中所定义；
其条件为当X为O时，R2不为式
Figure A2007800106950004C3
的基团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为下式的基团：
Figure A2007800106950005C1
其中R21选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基和-O-(C1-6)卤代烷基；且
R22选自H、卤素、(C1-3)烷基、(C1-3)卤代烷基、-(C1-3)亚烷基-OH、-C(＝O)-(C1-3)烷基和-COOH。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为下式的基团：
Figure A2007800106950005C2
其中R21选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基和-O-(C1-6)卤代烷基；且R22选自：
b)-N(R7)R8或-Y-N(R7)R8，其中
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-(C1-6)亚烷基-；
R7选自H和(C1-6)烷基；且
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中该芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)(C1-6)烷基，任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
ii)Het，任选被(C1-6)烷基取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成4-至7-元杂环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子，或7-至14-元杂多环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
c)芳基、Het或Het-(C1-6)烷基-，其中该芳基、Het和Het-(C1-6)烷基-各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为下式的基团：
其中R21为CF3；和
R22选自：
b)-N(R7)R8，其中
R7选自H和(C1-6)烷基；
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
其中该芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
其中R9选自：
i)(C1-6)烷基，任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
ii)Het，任选被(C1-6)烷基取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成4-至7-元杂环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子，或7-至14-元杂多环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
c)Het，任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R2为下式的基团：
Figure A2007800106950008C1
其中R21为CF3；和
R22选自：
b)-Y-N(R7)R8，其中：
Y选自-C(＝O)-、-SO2-和-CH2-；
R7选自H和(C1-6)烷基；和
R8选自H、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-6)烷基-、芳基、Het、-C(＝O)-R9、-C(＝O)OR9和-C(＝O)NHR9；
其中该(C1-6)烷基任选被-OH、-O-(C1-6)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；且
其中该芳基和Het各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；且
其中R9选自：
i)(C1-6)烷基，任选被-COOH、-NH2、-NH(C1-4)烷基或-N((C1-4)烷基)2取代；和
ii)Het，任选被(C1-6)烷基取代；或
R7和R8和与其相连的N一起形成4-至7-元杂环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子，或7-至14-元杂多环，其任选含有1至3个各自独立地选自N、O和S的其他杂原子；该杂环和杂多环各自任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代的；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代；和
c)Het-(C1-6)烷基-，任选被1至3个各自独立地选自下述的取代基所取代：
i)卤素、-OH、(C1-6)卤代烷基、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-SO2(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4)烷基、-C(＝O)-N((C1-4)烷基)2、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N((C1-4)烷基)2或-NH-C(＝O)(C1-4)烷基；
ii)(C1-6)烷基，任选被-OH或-O-(C1-6)烷基取代；和
iii)芳基或Het，其中该芳基和Het各自任选被卤素或(C1-6)烷基取代。
10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的化合物，其中R3为H或F。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3为H。
12.根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物，其中R5为H或(C1-6)烷基，其中该(C1-6)烷基任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R5为1-甲基乙基。
14.根据权利要求1至11中一项或多项所述的化合物，其中R5为Het，任选被1至4个各自独立地选自下述的取代基所取代：(C1-6)烷基、-OH、-COOH、-C(＝O)-(C1-6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-6)烷基、-C(＝O)-NH-(C1-6)烷基、-C(＝O)-N((C1-6)烷基)2和-SO2(C1-6)烷基。
15.根据权利要求1至14中一项或多项所述的化合物，其中R6选自(C5-7)环烷基和(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-，该(C5-7)环烷基和(C5-7)环烷基-(C1-3)烷基-各自任选被1至5个各自独立地选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6为
Figure A2007800106950010C1
17.根据权利要求1至14中一项或多项所述的化合物，其中R6为芳基，任选被1至5个各自独立地选自下述的取代基所取代：卤素、(C1-6)烷基、(C1-6)卤代烷基、-OH、-SH、-O-(C1-4)烷基和-S-(C1-4)烷基。
18.根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物，或其可药用盐或酯，其用作药物。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其还包含至少一种其他抗病毒剂。
21.根据权利要求19或20中一项或多项所述的组合物用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的用途。
22.一种在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物，其可药用盐或酯，或其组合物。
23.一种在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向该哺乳动物给药根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物或其可药用盐或酯，与至少一种其他抗病毒剂的治疗有效量的组合；或其组合物。
24.根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物，或其可药用盐或酯用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
25.根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物，或其可药用盐或酯在制备用于在被感染或具有被感染危险的哺乳动物中治疗丙型肝炎病毒感染的药物的用途。
26.一种制品，其包括有效治疗丙型肝炎病毒感染的组合物；和包装材料，该包装材料包括指示所述组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标签；其中该组合物包含根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物或其盐或酯。
27.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法包括在抑制丙型肝炎病毒的条件下，将该病毒暴露于有效量的根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物或其盐或酯。
28.根据权利要求1至17中一项或多项所述的化合物或其盐或酯在抑制丙型肝炎病毒复制中的用途。
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