JP2017508756A - 複素環式化合物、その製造方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のさらに別の目的としては、本発明の化合物の製造方法を提供することである。
A、BとDそれぞれ独立にCまたはNであり、AがNである場合に、Dも同時にNであり;
Eは、CH、NまたはCであり;EがCHまたはNである場合に、Eと繋がり;
R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;好ましくは、R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;より好ましくは、R1は水素、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMeまたは-CH2CONMe2からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;
Lは存在しないか、またはC1〜C5アルキレン基(例えば、C1アルキレン基、C2アルキレン基、C3アルキレン基、C4アルキレン基、C5アルキレン基)であり、LがC1〜C5アルキレン基である場合に、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基(O=)からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;好ましくは、Lは存在しないか、またはC1〜C4アルキレン基であり、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基(O=)からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
G環は、単環式複素環基または双環式複素環基であり、前記双環式複素環基がベンゾ単環式複素環基、シクロアルキル基・単環式複素環基または単環式複素環基・単環式複素環基であり、、前記単環式複素環基にはN、S、Oからなる群から選ばれる少なくとも一個のヘテロ原子が含まれ;好ましくは、3〜10員単環式複素環基、ベンゾ[3〜10員単環式複素環]、[C3〜C10シクロアルキル]・[3〜10員単環式複素環]及び[3〜10員単環式複素環]・[3〜10員単環式複素環]であり、さらに好ましくは、5〜7員単環式複素環基、ベンゾ[5〜7員単環式複素環]、[C5〜C7シクロアルキル]・[5〜7員単環式複素環]及び[5〜7員単環式複素環]・[5〜7員単環式複素環]であり、より好ましくは、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、
G環はLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり;
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく;
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基またはフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基であり;上記C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基、フェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシアミル基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
1)1-[2-[4-(2-シアノ-7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド;
2)1-[2-[4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド;
3)6-エチル-4-[4-[2-(2-チエニル)エチル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン;
4)6-[2-[4-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
5)6-エチル-4-[4-[3-[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン;
6)5,6-ジメチル-4-[4-[3-[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン。
好ましくは、
理想的な実施形態では、本発明に記載の一般式(I)に示された複素環式化合物は、以下の化合物からなる群から選ばれる:
一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩においては、以下の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が最も好ましいである。
(2)3-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(3)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(4)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(4a)(+)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(4b)(-)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(5)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4,9-ジオン;
(6)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(7)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(8)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(9)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(10)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(11)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン;
(12)7-(5-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン;
(13)7-(5-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン;
(14)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン;
(15)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロインドリン-2-オン;
(16)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(17)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-(ベンジルオキシ)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(18)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(19)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(20)9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(21)2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(22)7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(23)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(24)6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン;
(25)7-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(26)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)ピペラジン
(27)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン;
(28)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9,9-ジフルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(29)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン;
(30)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
(32)7-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(33)7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)キノリン-2(1H)-オン;
(34)6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キナゾリン-4(3H)-オン;
(35)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン;
(36)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(37)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-インドリン-2-オン;
(38)4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(39)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(40)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン;
(41)9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(42)6-クロロ-5-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(43)7-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(44)7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-2(1H)-オン;
(45)7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(46)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール;
(47)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(48)5-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)インドリン-2-オン;
(49)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン;
(50)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(51)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン;
(52)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(53)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-チオケトン;
(54)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-チオケトン;
(55)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン;
(56)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4(3H)-オン;
(57)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(58)2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾイミダゾール;
(59)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール;
(60)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン;
(62)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン;
(63)N-(5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド;
(64)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(65)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(66)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(67)7-(2-(4-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(68)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン;
(69)4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2(1H)-オン;
(70)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(71)7-(5-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン;
(72)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(73)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-((2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン-2-イル)メチル)ピペラジン
(74)6-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(75)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール;
(76)N-(6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド;
(77)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(78)6-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(79)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(80)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン;
(81)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,1-二オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,2]チアジン;
(82)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(83)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(84)5-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(85)7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(86)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(87)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(88)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(89)6-(2-(4-(2-メトキシベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(90)3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(92)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(93)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(94)6-フルオロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(95)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-フルオロインドリン-2-オン;
(96)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-ベンジル基-3-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン;
(97)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(98)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(99)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(100)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(101)5-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン;
(102)7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン;
(103)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-6,7-二メトキシ-4H-クロモン-4-オン;
(104)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(105)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドール;
(106)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1H-インドール;
(107)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1H-インドール;
(108)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(109)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(110)1-アセチル基-3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(111)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(112)5-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン;
(113)6-クロロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン;
(114)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(115)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(116)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン;
(117)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン;
(118)N-(5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド;
(119)N-(7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド;
(120)4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン;
(122)7-(2-(4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(123)3-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール;
(124)1-(3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-1-イル)アセトン;
(125)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(126)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル;
(127)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール;
(128)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール;
(129)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール;
(130)6-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(131)3-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン;
(132)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(133)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-チオケトン;
(134)(3aR、4R、6aS)-4-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2(3H)-オン;
(135)(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アミルカルバミド;
(136)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル安息香酸エステル;
(137)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(138)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブチル)ピペラジン
(139)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(140)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン;
(142)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-3(4H)-オン;
(143)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)インドリン-2-オン;
(144)8-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メトキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン;
(145)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン;
(146)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;
(147)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン;
(148)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(149)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)キノリン-2(1H)-オン;
(150)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(151)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;
(152)N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチルホルムアミド;
(153)N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド;
(154)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン。
方法1: 反応式1に示されたように、式(II)に示された化合物またはその塩と式(III)に示された化合物またはその塩はN-アルキル基化反応が行われる。
Xは、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基のような脱離基を表し、上記C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基でさらに置換されてもよく;好ましくは、Xはハロゲン、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、上記C1〜C4アルキルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、必要に応じてハロゲン、C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C4アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基でさらに置換されてもよく;最も好ましくは、Xは、塩素、臭素、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基、メチルベンゼンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、アミノベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ブロモベンゼンスルホニルオキシ基とメトキシベンゼンスルホニルオキシ基である。
上記反応は、通常、室温〜200℃下で行われ、好ましくは、室温〜150℃下で行われ、反応は、通常、約1〜30時間、好ましくは5〜20時間以内に完成される。
前記カップリング反応は、パラジウム触媒と塩基の存在下で行われ、得られた式(Ia)の化合物は、式(I)の化合物の特例の一つである。
前記のアミド化反応は二つの方法で行うことができる。
方法1〜4で得られた式(I)の化合物は官能基変換により得られ、例えば、酸化反応、グリニャール反応、加水分解反応、フッ素化反応、塩素化反応または加硫反応(thionation)等が挙げられる。
前記フッ素化反応は、フッ素化試薬の存在下で行われ、前記フッ素化試薬は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、四フッ化硫黄及び五フッ化ヨウ素等を含むが、これらに限定されていない。
前記加硫反応は、チオキソ試薬の存在下で行われ、前記チオキソ試薬は、五硫化二リン及びローソン試薬等を含むが、これらに限定されていない。
また、上記各反応式における使用する出発化合物は、水和物、アルコール和物等のような溶媒和物形態を含む。
ハロゲンという用語とは、通常に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり、より好ましくは、フッ素または塩素であり;
C1〜C6アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1-エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、3-メチルペンチル基またはn-ヘキシル等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり;
ハロC1〜C6アルキル基とは、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロエチル基、ブロモプロピル基、2-クロロエチル基またはペンタフルオロエチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状の飽和炭素水素基の水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し;
C1〜C6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペンチル基、イソヘキシルオキシ基、3-メチルペントキシ基またはn-ヘキシルオキシ基等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を意味し、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基またはtert-ブトキシ基であり;
ハロC1〜C6アルコキシ基とは、-OCF3、-OCH2CH2Cl、-OCHBrCH2Clまたは-OCF2CF3等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し;
C1〜C6アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基またはn-ヘキシルチオ基等のような炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基またはtert-ブチルチオ基であり;
C2〜C6アルケニル基とは、ビニール基、1-アリル基、2-アリル基、1-メチル-1-アリル基、2-メチル-1-アリル基、2-メチル-2-アリル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、3,3-ジメチル-1-アリル基または2-エチル-1-アリル基等のようなシス配座またはトランス配座を含む、二重結合1〜3及び炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を含み;
C2〜C6アルキニル基とは、エチニル基、2-プロピオニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピオニル基、2-ペンチニル基、2-ペンチニル基または2-ヘキシニル基等のような炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基を意味し;
フェニルC1〜C6アルコキシ基とは、ベンジルオキシ基、-OCH(CH3)Ph、フェニルエトキシ基(phenylethoxy group)またはフェニルプロポキシ基(phenylpropoxy group)等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基の一個の炭素原子とフェニル基の炭素原子との繋がることによって得られた置換基を意味し;
フェニルC1〜C6アルカノイル基とは、ベンゾイル基、フェニルアセチル基またはフェニルプロピオニル基等などのような、炭素原子1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基の一個の炭素原子とフェニル基の炭素原子との繋がることによって得られた置換基を意味し;
C2〜C6アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ基、1-プロペニルオキシ基、1-メチル-1-プロペニルオキシ基、2-メチル-1-プロペニルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、1,3-ペンタジエニル基または2-ペンチルオキシ基等のような、二重結合1〜3及び炭素原子2-6の直鎖状または分岐鎖状のアルケニルオキシ基を意味し;
C2〜C6アルキニルオキシ基とは、エチニルオキシ基、2-プロピニルオキシ基、2-ブチニルオキシ基、3-ブチニルオキシ基、1-メチル-2-プロピニルオキシ基、2-ペンチニルオキシ基または2-へキシニルオキシ基等のような、炭素原子2〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキニルオキシ基を意味し;
C1〜C6アルカノイル基とは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル、tert-ブチリル基またはヘキサノイル基等などのような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基を意味し;
ハロC1〜C6アルカノイル基とは、トリフルオロアセチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルカノイル基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し;
C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基とは、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)Et、-CONEt2または-CONMe2等のような、カルバモイル基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し;
ヒドロキシC1〜C6アルキル基とは、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OHまたは-CH2CH(CH3)CH2OH等のような、炭素原子1〜6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とヒドロキシ基との繋がることによって得られた置換基を意味し;
アミノC1-C6アルキル基とは、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2または-CH2CH2CH2CH2NH2等などのような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とアミノ基との繋がることによって得られた置換基を意味し;
C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基とは、-CH2NHMeまたは-CH2CH2NEt2等のような、アミノ基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し;
カルバモイルC1〜C6アルキル基とは、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH(CONH2)CH3または-CH2CH2CH2CONH2等のような、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子1-6のアルキル基の一個の炭素原子とカルバモイル基のカルボニル炭素との繋がることによって得られた置換基を意味し;
C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基とは、-CH2CONHMe、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONMe2または-CH2CONEt2等のような、カルバモイルC1〜C6アルキル基におけるアミノ基の水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基で置換された置換基を意味し;
カルボキシルC1〜C6アルキル基とは、カルボキシメチル基、2-カルボキシエチル基、1-カルボキシエチル基、3-カルボキシプロピル基、4-カルボキシブチル基または5-カルボキシペンチル基等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基の一個の炭素原子とカルボキシル基とが繋がることによって得られた置換基を意味し;
或いは、C1〜C6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルまたはプロピルスルホニル等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基を意味し;
ハロC1〜C6アルキルスルホニル基とは、トリフルオロメチルスルホニル等のような、炭素原子1-6の直鎖状または分岐鎖状のアルキルスルホニル基における水素原子が1個または複数個の同じまたは異なるハロゲン原子で置換された置換基を意味し;
C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基とは、-NHMeまたは-NEt2等のような、アミノ基における水素原子が1個または2個の同じまたは異なるC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルカノイル基で置換された置換基を意味し;
C3〜C10シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロブテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロペンテニル基またはシクロペンタジエニル基等のような、炭素原子3-10の飽和または不飽和のシクロアルキル基を意味し;
3-10員単環式複素環基とは、オキシラニル基、アゼチジニル基、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、
本発明の化合物は以下の効果を有する。
製造例1 1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン塩酸塩の製造
2-クロロ-6-フルオロベンズアルデヒド1-a(500mg,3.15mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(646mg,3.47mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で、室温下にて炭酸カリウム(2.18g,15.77mmol)を加え、得られた混合物を80℃で4時間攪拌して、冷却濾過し、その中に水(20ml)を加え、酢酸エチル(5ml×3)で抽出し、1N塩酸(3ml)で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体を得て、石油エーテル(50ml)で1時間スラリー化した後、濾過して淡黄色固体1-b(1.0g,収率:90%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.19(s,1H),7.52(t,1H),7.18(d,2H),3.46(t,4H),2.94(t,4H),1.39(s,9H)。
N2の保護下で、室温下にてN,N-ジメチルホルムアミド(50ml)に化合物1-b(5g,15.3mmol)、メルカプト酢酸エチル(1.8g,15.3mmol)、炭酸カリウム(6.2g,44.9mmol) を加え、得られた混合物を80℃で5時間攪拌し、冷却し、その中に酢酸エチル(50ml)を加え、濾過し、得られた濾液に水(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して赤褐色の油状物を得て、固体まで放置し、石油エーテルでスラリー化し、濾過して固体1-c(5.9g,収率:98%)を得た。ESI-MS(m/z):391.4[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.10(s,1H),7.52(d,1H),7.37(t,1H),6.88(d,1H),4.40(q,2H),3.68(t,4H),3.10(t,4H),1.49(s,9H),1.41(t,3H)。
化合物1-c(1.0g,2.5mmol)を1,4-ジオキサン(5ml)に溶解させ、その中に4N水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml,7.2mmol)を加え、得られた混合物を80℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し、その中に水(5ml)と酢酸エチル(10ml)を加え、水相を回収し、1N塩酸でpHが4.0まで調節し、固体を濾過し、乾燥し、淡黄色固体1-d(0.83g,収率:90%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm13.51(brs,1H),7.96(s,1H),7.65(d,1H),7.40(t,1H),6.95(d,1H),3.55(s,4H),3.00(s,4H),1.41(s,9H)。
化合物1-d(20g,54mmol)、ヨウ化銅(I)(1g)をキノリン(50ml)に溶解させ、それを140℃まで加熱し、一晩反応させ、冷却した後、濾過し、その中に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で弱酸性まで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、濃縮して得られた固体を石油エーテルでスラリー化し、類白色固体1-e(10g)を得た。ESI-MS(m/z):319.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz、CDCl3):δppm7.57(d,1H),7.41(s,2H),7.27(t,1H),6.88(d,1H),3.66(t,4H),3.09(t,4H),1.50(s,9H)。
化合物1-e(1g,3.14mmol)に塩酸-メタノール溶液(5ml)を加え、50℃にて半時間反応させ、反応液を濃縮で乾燥し、アセトニトリルでスラリー化し、濾過し、オフホワイト固体(800mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):219.2[M+H]+。
反応フラスコに7-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン2-a(10g,61.3mmol)を投入し、その中にトリクロロメタン (100ml)とピリジン(10.6g,134mmol)を加え、室温下にて10分間攪拌し、温度を0℃以下まで下げ、ゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物(17.2g,60.99mmol)を滴下し、30分間攪拌し、氷浴を撤去し、室温にて1時間反応させ、濾過し、固体を得て、それぞれ1Mの硫酸水素カリウム水溶液と水で二回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体2-b(12g,収率:67%)を得た。
反応フラスコに化合物2-b(18g,61.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロロパラジウム(3.6g,5.12mmol)とヨウ化銅(I)(3.96g,20.8mmol)を投入し、窒素ガスで三回置換し、その中に4-ペンチン-1-オール(5g,59.5mmol)、トリエチルアミン(26g,25.7mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(100ml)を注入し、80℃にて一晩反応させた。反応液の温度を室温まで下げ、その中に酢酸エチル(300ml)を加え、濾過し、固体を得て、濾液を1N塩酸で2回洗浄し、水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体2-c(5.5g,収率:39%)を得た。
250mL単口フラスコ に化合物2-c(5.5g,24.0mmol)を投入し、その中にメタノール(55ml)を加え溶解させ、また10%のPd/C(1.2g)を投入し、水素ガスで3回置換し、温度を55℃まで昇温させ、15時間反応させた後、温度を下げ、濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体2-d(3.3g,収率:60%)を得た。ESI-MS(m/z):234.3[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm1.43(m,2H),1.64(m,4H),2.59(t,2H),2.65(t,2H),2.95(t,2H),3.67(t,2H),6.60(s,1H),6.83(d,1H),7.08(d,1H),8.01(brs,1H)。
化合物2-d(0.5g,2.14mmol)にジクロロメタン(5ml)、トリエチルアミン(0.6ml,4.28mmol)を加え、氷浴下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.2ml,2.56mmol)を注入し、15分間放置した後に、室温に放置し、2時間後に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色固体(0.6g,収率:90%)を得た。ESI-MS(m/z):312.1[M+H]+。
ESI-MS(m/z):298.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.43(s,1H),7.07(d,1H),6.79(d,1H),6.60(s,1H),4.23(t,2H),3.00(s,3H),2.93(t,2H),2.62(m,4H),1.75(m,4H)。
溶媒として化合物2-b(20g,67.7mmol)に塩化リチウム(8.7g,203.1mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)ジクロリド(5.7g,8.12mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(200ml)を加えた。窒素ガスで置換した後に、トリブチルエチニルすず(21ml,74.4mmol)を注入し、100℃で加熱して一晩静置し、不溶物を濾過し、濾液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6-a(8.0g,収率:68%)を得た。
溶媒として化合物6-a(8g,46.2mmol)に過硫酸水素カリウム複和物(Oxone,43.6g,69.3mmol)、炭酸水素ナトリウム(29.2g)、アセトン-水(400ml:400ml)を加えて、室温にて2時間攪拌し、不溶物を濾過除去し、濾液に水をいれ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物6-b(5.7g,収率:65%)を得た。ESI-MS(m/z):190.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.42(brs,1H),7.16(d,1H),6.94(dd,1H),6.71(d,1H),3.85(dd,1H),3.15(dd,1H),2.98(t,2H),2.78(dd,1H),2.66(t,2H)。
反応フラスコに化合物6-b(3.6g,19.0mmol)、ギ酸アンモニウム(3.0g,47.6mmol)、酢酸エチル(100ml)、メタノール(100ml)と10%Pd/C(460mg)を加え、窒素ガスの保護下で加熱還流し、一晩静置した。濾過し、濾液を濃縮乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物6-c(1.5g,収率:41%)を得た。ESI-MS(m/z):192.0[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.87(brs,1H),7.07(d,1H),6.84(d,1H),6.69(s,1H),3.84(t,2H),3.78(s,1H),2.90(t,2H),2.80(t,2H),2.59(t,2H)。
化合物6-c(1.5g,7.85mmol)をジクロロメタン(60ml)に溶解させ、攪拌しながらトリエチルアミン(3ml、23.55mmol)を加え、氷浴下にてメタンスルホニルクロリド(0.92ml,11.77mmol)を滴下した後に、室温へ移して3時間反応させた。適量な水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(1.3g,収率:61%)を得た。
1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm8.97(brs,1H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),6.69(d,1H),4.39(t,2H),3.00(t,2H),2.94(t,2H),2.93(s,3H),2.63(t,2H)。
化合物1-e(1g,3.14mmol)に乾燥テトラヒドロフランを溶解させ、窒素ガスで置換した後に、-78℃にて30分間攪拌した後に、2.5M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.65ml,4.08mmol) を滴下し、3時間攪拌し、フルオロベンゼンスルホンイミド(1.5g,4.71mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)で溶解させ、それをゆっくりと反応系に滴下し、気温を-78℃で維持し、1時間反応させた後に、自然に昇温させ、攪拌しながら一晩にて反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ(quench)反応し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物8-a(600mg,収率:57%)を得た。
化合物8-a(600mg)にジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下にて1時間攪拌し、反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)を入れ、析出した黄色固体を濾過し、乾燥し、淡黄色固体(400mg,収率95%)を得た。ESI-MS(m/z):237.1[M+H]+。
化合物1-e(900mg,2.83mmol)を乾燥の三口フラスコに入れ、窒素ガスの保護下でテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、温度を-78℃まで下げ、2.5M n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.47ml,3.67mmol)を注入し、温度を-78℃で維持し、3時間反応させた。N-クロロスクシンイミド (677mg,5.09mmol)をテトラヒドロフラン(3ml)に溶解させ、それをゆっくりと反応系に注入し、半時間後に室温下へ移して、一晩にて攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチ(quench)反応し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物9-a(540mg,収率:54%)を得た。
化合物9-a(540mg,1.53mmol)にジクロロメタン(1ml)とトリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下にて3時間攪拌した。溶媒を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3ml)を加え、析出した固体を濾過し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(210mg,収率:54%)を得た。ESI-MS(m/z):253.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.19(brs,1H),7.46-7.68(m,2H),7.32(t,1H),6.98(d,1H),3.25(s,4H),3.16(s,4H)。
化合物10-a(1g,4.13mmol)にトリエチルアミン(0.85ml,6.19mmol)とジクロロメタン(10ml)を加え、氷浴下でゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.38ml,4.95mmol)を滴下した後に、室温下にて30分間反応させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して油状物10-b(1.23g,収率:93%)を得た。
化合物10-b(520mg,1.62mmol)に臭化リチウム (418mg,4.86mmol)、炭酸リチウム(358mg,4.86mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(5ml)を加え、115℃で2時間加熱し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して黄色固体(400mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):225.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm2.35(s,3H),2.54(m,2H),3.01(t,2H),3.76(t,2H),4.14(t,2H),6.35(dt,1H),6.64(m,1H)。
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸11-a(5g,24.8mmol)に水酸化カリウム(13.8g,248mmol)の水溶液(40ml)を加え、24時間加熱還流した。氷浴下にて濃塩酸でPHを2まで調節し、析出した固体を濾過し、乾燥して白色固体11-b(4.1g,収率:90%)を得た。
化合物11-b(4.1g,22.4mmol)に塩化チオニル(26.8mmol)とメタノール(10ml)を加え、5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して目標物11-c(3.19g,収率:72%)を得た。
化合物11-c(2.66g,13.5mmol)にピリジン(67.5mmol)とジクロロメタン(10ml)を加えた。氷浴下でゆっくりとトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.2mmol)を滴下した後に、室温下にて6時間攪拌した。ジクロロメタン(100ml)で希釈し、1N塩酸(70ml)で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄褐色固体11-d(3.86g,収率:87%)を得た。
化合物11-d(2.83g,8.6mmol)に4-ペンチン-1-オール(789mg,9.4mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II)ジクロリド(603mg,0.86mmol)、ヨウ化銅(I)(245mg,1.29mmol)、トリエチルアミン(5.9ml,43mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)を混合し、室温下で攪拌し、一晩反応させた。反応液をジクロロメタンで希釈し、希塩酸で2回洗浄し、有機相を乾燥濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物11-e(2.2g,収率:97%)を得た。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.88(d,1H),7.67(d,1H),7.57(dd,1H),3.92(s,3H),3.80(q,2H),2.58(t,2H),1.87(m,2H),1.49(t,1H)。
化合物11-e(1.04g,3.95mmol)にパラジウム炭素(150mg)とエタノール(5ml)を加え、50℃下にて攪拌しながら24時間反応させ、不溶物を濾過除去し、濾過ケークをメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮し、塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトン/メチルtert-ブチルエーテルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥し、黄色固体11-f(840mg,収率:89%)を得た。ESI-MS(m/z):238.1[M+H]+。
化合物11-f(455mg,1.91mmol)にアセトニトリル(3ml)と塩化水素/ジオキサン溶液(3ml)を加え、気密管で70℃一晩反応させた。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを中性に調製し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物(280mg,収率:55%)を得た。ESI-MS(m/z):265.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.11(brs,1H),7.86(d,1H),7.60(dd,1H),7.48(d,1H),3.61(t,2H),2.69(t,2H),2.32(s,3H),1.73(m,2H),1.62(m,2H),1.39(m,2H)。
水素化アルミニウムリチウム(4.6g,121mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(20ml)が含まれるフラスコに加え、氷浴下で化合物12-a(10g,53.2mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解させ、得られた溶液を上記反応液に滴下した後に、室温で20分間攪拌し、その後に加熱還流し、3時間後に反応を中止させ、泡が出なくなるまでゆっくりと硫酸ナトリウム十水和物を加え、吸引濾過し、濾液を乾燥し、濃縮した後に、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物12-b(7.8g,収率:85%)を得た。
化合物12-b(6.7g,38.5mmol)、トリエチルアミン(4.66g,46.2mmol)とジクロロメタン(80ml)をフラスコ中に加え、室温下でp-トルエンスルホニルクロリド(7.34g,38.5mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶解させ、得られたものを上記溶液に滴下し、反応が完了した後に1N塩酸と水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して生成物12-c(10g,収率:80%)を得た。
化合物12-c(10g,30.4mmol)、硫化ナトリウム九水和物(8.75g,36.4mmol)とN-メチルピロリドン(50ml)をフラスコ中に加え、150℃で4時間加熱し、水(100ml)を加え、メチルtert-ブチルエーテル(160ml)により2回で抽出し、有機相を飽和食塩水(200ml)で2回洗浄し、乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物12-d(1.8g,収率:35%)を得た。
化合物12-d(500mg,2.94mmol)、無水ピペラジン(379mg,4.41mmol)、ナトリウムtert-ブトキシド(423mg,4.41mmol)、2,2'-ビスジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(83mg,0.13mmol)、酢酸パラジウム(10mg,0.044mmol)と乾燥トルエン(10ml)をフラスコ中に加え、窒素ガスで3回置換し、115℃で24時間還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、油状物がを得て、塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトニトリルでスラリー化して、白色固体(280mg,収率:43%)を得た。
ESI-MS(m/z):221.1[M+H]+。
2-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル(2.0g,12.7mmol)をホルムアミド(60ml)に加え、攪拌し、190℃まで加熱し、4時間反応させ、冷却し、得られたものを水(200ml)に加え、n-ブタノール(50ml×4)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体13-b(1.2g, 収率:63%)を得た。ESI-MS(m/z):153.0[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm7.39(d,1H),7.57(d,1H),8.12(s,1H),12.49(brs,1H)。
りんトリクロリドオキシド(10ml)を化合物13-b(500mg,3.23mmol)に加え、攪拌し、一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、強く攪拌した氷水混合物に投入し、30分間攪拌し続けて、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、黄色固体13-c(600mg,収率:100%)を得た。ESI-MS(m/z):170.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.46(d,1H),7.64(d,1H),8.87(s,1H)。
化合物13-c(600mg,3.53mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に加え、攪拌し、その中にN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(984mg,5.3mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(910mg,7.06mmol)を加え、2時間還流させ、反応液を室温まで冷却し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体13-d(900mg,収率:79.4%)を得た。ESI-MS(m/z):321.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm1.48(s,9H),3.61(m,4H),3.92(m,4H),7.32(m,2H),8.50(s,1H)。
化合物13-d(900mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(1ml)を加えた後に、室温で攪拌しながら一晩反応させた。反応液を乾燥まで減圧濃縮し、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(606mg,収率:98%)を得た。
500mLの三口フラスコ に加入テトラヒドロフラン(250ml)とジイソプロピルアミン(28ml)を加え、N2の保護下で、-10℃〜0℃下でn-ブチルリチウム(78ml)を滴下した。滴下完了後、0℃で続いて30分間反応させ、-78℃まで冷却し、3-ブロモフルオロベンゼン(21ml)を滴下した後にこのまま続いて1時間反応させ、N,N-ジメチルホルムアミド(17ml)を滴下した後に、-78℃下で20分間反応させた後に、その中に素早く氷酢酸(28ml)と水(200ml)を加え、15℃まで昇温し、酢酸エチル(500ml×2)で抽出し、有機相を水(300ml×2)で洗浄した後に、飽和食塩水(200ml×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物14-b(32g,収率:81%)を得た。
三口フラスコ 中にN,N-ジメチルホルムアミド(250ml)と炭酸カリウム(51.5g,373mmol)を加え、N2の保護下で室温下にてメルカプト酢酸エチル(13.7ml)を滴下した。滴下完了後、その中に素早く化合物14-b(25.2g,124mmol)を加え、その後、60℃まで加熱し、一晩反応させ、反応が完了した後に、酢酸エチル(300ml)で希釈し、濾過し、濾液を水で1回洗浄し、また飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14-c(23g,収率:66%)を得た。
500mLの単口フラスコ 中に化合物14-c(20g,70.4mmol)、テトラヒドロフラン(120ml)と水(100ml)を加え、攪拌しながら4N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、その後に、70℃まで加熱し1時間反応させた。反応液を酢酸エチル(70ml×2)で抽出し、水相を濃塩酸でpH1〜2に酸性化して、析出した大量の固体を濾過し、濾過ケークを水で3回洗浄し、得られた個体を乾燥して、化合物14-d(16g,収率:88%)を得た。
25mLの単口フラスコ 中に化合物14-d(14g,54.6mmol)、ジメチルスルホキシド(140ml)を加え、そして攪拌しながら炭酸銀(15g,54.3mmol)と酢酸(163mg)を加えた後に、120℃まで加熱し、一晩反応させた後に、室温へ戻して、酢酸エチル(100ml)を加え、濾過し、濾液に適量な水を加え、酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色透明の油状物14-e(11g,収率:95%)を得た。
窒素ガスの保護下で、削ったマグネシウム(113mg,4.7mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に加え、5分攪拌した後に、60℃まで加熱した。化合物14-e(1.0g,4.7mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液からの2mlを上記体系に滴下し、60℃で保温しながら攪拌して、色が淡青藍色となると、反応が始まることを示した。マイクロ還流のままで、残りの化合物14-eのテトラヒドロフラン溶液を滴下して、色が淡黄色となり、続いて還流し2時間反応させ、マグネシウム削りがなくなるまたはほぼなくなると、グリニャール試薬14-fの製造が完成したことを示す。
0℃で新規に製造したグリニャール試薬14-fにN-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリドン(1.0g,5mmol)のテトラヒドロフラン(5ml)溶液を滴下した。滴下完了後、徐々に温度を室温まで昇温し、室温にて1時間攪拌した後に、0℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物14-g(700mg,二段階のステップで収率44%)を得た。
化合物14-g(120mg,0.36mmol)をトルエン(5ml)と6N塩酸(5ml)に溶解させ、100℃まで加熱し、一晩反応させた後に、室温へ戻して、水相を回収し、0℃にて10%の水酸化ナトリウム水溶液でpHを9.0に調節し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮して、酢酸エチルにおいて塩化水素-エタノール溶液により塩となり、濾過して、目標物(50mg,収率:65%)を得た。ESI-MS(m/z):216.1[M+H]+。1H-NMR(300Hz,MeOH-d4):δppm7.89(d,1H),7.64(d,1H),7.56(dd,1H),7.37(t,1H),7.28(dd,1H),5.96(m,1H),3.93(m,2H),3.55(t,2H),2.85(m,2H)。
インドリン-2-オン15-a(2g,15.03mmol)にジクロロメタン(10ml)、三塩化アルミニウム(7g,52.60mmol)を加え、氷浴下にてクロロアセチルクロリド (2.26ml,30.06mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液をゆっくりと反応液に滴下して、1時間後に氷浴を撤去し、2時間加熱還流し、冷却し、反応液を氷水に投入して、攪拌しながらpHを強酸性まで調節し、析出した大量の固体を吸引濾過し、乾燥して浅灰白色固体(2.811g,収率:90%)を得た。
化合物15-b(1g,4.78mmol)にトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、氷浴下にてトリメチルシラン(1.5ml)を加え、10分間後氷浴を撤去し、室温下にて攪拌し、2時間後に反応液を水に投入して、酢酸エチルで2回抽出し、水相を捨て、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮してカーキ色の固体(0.9g,収率:96%)を得た。ESI-MS(m/z):195.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm7.69(brs,1H),7.10(s,1H),7.07(d,1H),6.80(d,1H),3.68(t,2H),3.52(s,2H),3.02(t,2H)。
1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン19-a(500mg,3.73mmol)に無水塩化アルミニウム(1.98g,14.9mmol)とテトラクロロエタン(3ml)を加える。さらにクロロアセチルクロリド(843mg,7.46mmol)をテトラクロロエタン(3ml)に溶解させ、得られたものを氷浴下で反応系に加えた後に、100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、大量の黒いガム状物質が出てきて、その中に氷塊を入れ、析出した淡黄色固体に4N塩酸(20ml)を加え、6時間攪拌し、濾過し、イソプロパノールにおいて濾過ケークでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して灰白色固体19-b(730mg,収率:93%)を得た。EI-MS(m/z):210。
化合物19-b(350mg,1.67mmol)にトリフルオロ酢酸(5ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(0.66ml,4.17mmol)を滴下して、室温下で一晩反応させた。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して淡黄色固体(310mg,収率:95%)を得た。EI-MS(m/z):196。
ベンゾチアゾール-2(3H)-オン20-a(500mg,3.307mmol)を二硫化炭素(8ml)に懸濁し、氷浴下で少しずつ無水塩化アルミニウム(2.65g,19.841mmol)を加え、またゆっくりとクロロアセチルクロリド(324ul,4.299mmol)を滴下した後に、得られたものを室温下で10分間攪拌し、また1.5時間還流した。反応液に少量の氷水を加えてクエンチ(quench)反応し、濃縮して二硫化炭素を除去し、残液に氷水(15ml)を加え、析出した大量のピンク色の固体に4N塩酸(10ml)を加え、室温下にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、濾過ケークを乾燥してピンク固体20-b(740mg,収率:98%)を得た。ESI-MS(m/z):227.9[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.35(s,1H),8.25(d,1H),7.89(dd,1H),7.20(d,1H),5.13(s,2H)。
化合物20-b(360mg,1.586mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(630ul,3.965mmol)を滴下した後に、10℃にて一晩反応させた。反応液を濃縮し、残液に水を加え、析出した固体をジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粗生成物385mgをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物(280mg,収率:82.5%)を得た。
2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン21-a(500mg,3.356mmol)をジクロロメタン(8ml) に懸濁し、氷浴下で少しずつ無水塩化アルミニウム(895mg,6.712mmol)を加え、またゆっくりとクロロアセチルクロリド(330ul,4.363mmol)を滴下した後に、室温で10分間攪拌し、また5時間還流し、反応液に少量の氷水を加えてクエンチ(quench)反応し、濃縮してジクロロメタンを除去し、残液に氷水(10ml)を加え、4N塩酸(5ml)を加えて、室温にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、乾燥して淡黄色固体21-b(690mg,収率:91%)を得た。
化合物21-b(370mg,1.637mmol)をトリフルオロ酢酸(4ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(640ul,4.093mmol)を滴下した後に、10℃にて一晩反応させた。反応液を濃縮して、残液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して得られた粗生成物375mgを石油エーテルにおいてスラリー化し、濾過し、乾燥して淡黄色固体(316mg,収率:91%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.68(brs,1H),6.86(d,1H),6.81(dd,1H),6.74(d,1H),4.51(s,2H),3.75(t,2H),2.90(t,2H)。
氷浴下で無水塩化アルミニウム(1.62g,12.15mmol)を少しずつクロロアセチルクロリド(912ul,12.11mmol)のジクロロメタン溶液(6ml)に加えた後に、氷浴下にて10分間攪拌し、また少しずつ2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン22-a(500mg,3.027mmol)を加えた後に、続いて反応液を氷浴下にて4時間攪拌し、室温へ移した後に一晩反応させた。反応液に氷水(10ml)を加え、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(10ml)を加え、室温下にて2時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で2回洗浄し、乾燥して淡黄色固体22-b(700mg,収率:95.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.76(brs,1H),7.57(dd,1H),7.50(m,2H),5.11(s,2H),3.54(s,2H)。
化合物22-b(350mg,1.446mmol)をトリフルオロ酢酸(4ml)に加え、氷浴下でトリメチルシラン(578ul,3.615mmol)を滴下した後に、反応液を30℃下で一晩反応させた。反応液を氷水に投入して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体(285mg,収率:86.8%)を得た。EI-MS(m/z):227。
製造例11の中間体11-f(395mg,1.66mmol)にギ酸アンモニウム(1.04g,16.6mmol)とホルムアミド(5ml)を加え、135℃にて60時間加熱し、反応液を氷水に投入して、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせて、水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物23-a(150mg,収率:38%)を得た。ESI-MS(m/z):233.2[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.17(brs,1H),8.03(s,1H),7.90(d,1H),7.65(dd,1H),7.57(d,1H),4.36(t,1H),3.37(m,2H),2.70(t,2H),1.60(m,2H),1.43(m,2H),1.30(m,2H)。
トリエチルアミン(125ul,0.87mmol)を化合物23-a(100mg,0.43mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に加え、上記反応系に氷浴下でメタンスルホニルクロリド(51ul,0.65mmol)を加え、室温で2時間反応させ、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体(71mg,収率:53%)を得た。ESI-MS(m/z):311.1[M+H]+。
氷浴下にて3-クロロプロピオニルクロリド (538ul,5.63mmol)を無水塩化アルミニウム(2g,15.02mmol)の二硫化炭素混濁液に滴下して、10分間攪拌し、インドリン-2-オン15-a(500mg,3.75mmol)を加え、室温下で15分間攪拌した後に3時間還流して反応させ、二硫化炭素を除去し、反応液に氷塊を加え、析出した大量の固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌して、濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して得られた粗生成物を酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、乾燥して淡いピンク色の固体25-a(777mg,収率:92.4%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.77(s,1H),7.86(d,1H),7.81(s,1H),6.89(d,1H),3.89(t,2H),3.54(s,2H),3.44(t,2H)。
トリメチルシラン(900ul,5.58mmol)を化合物25-a(500mg,2.32mmol)のトリフルオロ酢酸溶液に加え、30℃下にて一晩反応させた。反応液を氷水に加え、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、石油エーテル:アセトン(30:1,体積比)の混合液においてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡いピンク色の固体(430mg,収率:92%)を得た。
ジイソプロピルアミン(2.4g,24.0mmol)を無水テトラヒドロフラン(20ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で攪拌しながら0℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(9.6ml,24.0mml)を滴下した後に、30分間反応させ、無水テトラヒドロフラン(30ml)を加え、-78℃に冷却し、3,5-ジブロモピリジン26-a(4.7g,20mml)の無水テトラヒドロフラン(50ml)溶液を滴下した後に、続いて30分間反応させ、ギ酸メチル(2.4g,40mml)を滴下し、30分間後に室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)に投入し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体26-b(4.0g,収率:75%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.06(s,1H),8.87(s,2H)。
化合物26-b(2.0g,7.5mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に加え、攪拌しながら0℃にてメルカプト酢酸エチル(0.68ml,7.5mmol)を加え、続いて1時間攪拌して反応させた後に、炭酸セシウム(2.46g,7.5mmol)を加え、室温で一晩攪拌して、反応液を濾過して、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体26-c(1.6g,収率:74%)を得た。ESI-MS(m/z):286.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.36(s,1H),8.71(s,1H),8.01(s,1H),4.39(q,2H),1.34(t,3H)。
化合物26-c(2.0g,7.0mmol)をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解させ、攪拌しながら水酸化リチウム一水和物(588mg,14.0mmol)とメタノール(5ml)を加えた後に、室温下で2時間反応し続けて、2N塩酸でpHを4に調節し、濃縮してテトラヒドロフランとメタノールを除去して、濾過して、濾過ケークを真空で乾燥して白色固体26-d(1.0g,収率:55%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.33(s,1H),8.69(s,1H),7.94(s,1H)。
化合物26-d(500mg,1.9mol)をジフェニルエーテル(6ml)に加え、230℃まで加熱し、2時間攪拌しながら反応させ、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルに吸着させ(adsorbed onto silica gel)、得られたモノをカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体26-e(300mg,収率:73%)を得た。ESI-MS(m/z):213.8[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm9.10(s,1H),8.60(s,1H),7.89(d,1H),7.54(d,1H)。
化合物26-e(1.5g,7.0mmol)、N-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジニル(2.6g,14.0mml)、2,2'-ビスジフェニルホスフィノ-1,1'-ビナフチル(436mg,0.7mml)、トリス(ジベンジリデンアセトン) ジパラジウム(320.3mg,0.35mmol)とナトリウムtert-ブトキシド(1.34g,14.0mml)を無水トルエン(50ml)に分散させ、窒素ガスで3回置換し、100℃で攪拌しながら一晩反応せ、反応液の温度を室温まで下げ、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体26-f(1.7g,収率:77%)を得た。ESI-MS(m/z):320.3[M+H]+。
化合物26-f(687mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(3.0ml)を加えた後に、室温で攪拌しながら一晩反応させた。反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)の混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(941mg,収率:98%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.90(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,1H),7.51(d,1H),3.68(t,4H),3.21(t,4H),1.49(s,9H)。
化合物2-b(10.0g,33.9mmol)、トリフェニルホスフィンジクロロパラジウム(1.2g,1.7mmol)、トリフェニルホスフィン(888.2mg,3.39mmol)、ヨウ化銅(I)(644mg,3.39mol)とジイソプロピルアミン(17.17g,170.0mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(100ml)に分解させ、攪拌し、窒素ガスで3回置換し、80℃まで加熱し、プロパルギルアルコール(9.5g,170.0mmol)を滴下した後に、4時間反応し続けて、冷却し、濃縮してN,N-ジメチルホルムアミドを除去して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体(4.0g,収率:58%)を得た。ESI-MS(m/z):202.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.14(s,1H),7.14(d,1H),6.93(dd,1H),6.85(d,1H),5.30(t,1H),4.25(d,2H),2.85(t,2H),2.42(t,2H)。
化合物27-a(2.0g,10.0mmol)をメタノール(50ml)に溶解させ、攪拌し、10%Pd/C(200mg)を加え、水素ガスで3回置換し、水素を添加して一晩攪拌し、室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体27-b(1.2g,収率:58%)を得た。ESI-MS(m/z):206.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.98(s,1H),7.02(d,1H),6.71(dd,1H),6.64(d,1H),4.44(t,1H),3.37(q,2H),2.78(t,2H),2.49(t,2H),2.39(t,2H),1.63(m,2H)。
化合物27-b(600mg,2.93mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶解させ、攪拌し、トリエチルアミン(443.9mg,4.4mmol)を加え、氷浴下にてメタンスルホニルクロリド(404mg,3.51mmol)を滴下した後に、室温にて反応が2時間続き、反応液にジクロロメタン(100ml)を加え、有機相を分離して、順に1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(745mg,収率:90.5%)を得た。ESI-MS(m/z):284.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.76(s,1H),7.08(d,1H),6.81(d,1H),6.63(s,1H),4.21(t,2H),3.01(s,3H),2.93(t,2H),2.70(t,2H),2.63(t,2H),2.04(m,2H)。
氷浴下にてクロロアセチルクロリド(470ul,6.20mmol)を無水塩化アルミニウム(2.48g,18.60mmol)の二硫化炭素混濁液に滴下して、10分間攪拌して、4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン29-a(500mg,3.10mmol)を加え、室温下にて15分間攪拌し、3時間還流し、二硫化炭素を除去して、反応液に氷塊を加え、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌し、濾過し、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して得られた粗生成物780mgを水(11ml)-メタノール(11ml)で再結晶して黄褐色針状の結晶体(640mg,収率:86.7%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.84(dd,1H),7.07(d,1H),4.67(s,2H),2.88(t,2H),2.41(t,2H),2.29(m,2H)。
トリメチルシラン(840uL,5.25mmol)を化合物29-b(500mg,2.10mmol)のトリフルオロ酢酸(5ml)溶液に滴下して、50℃にて一晩反応させた。反応液を氷水に投入し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をイソプロピルエーテルにスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(430mg,収率:91.4%)を得た。
反応フラスコ中にp-フェニレン二酢酸30-a(9.2g,47.4mmol)とエタノール(50ml)を加え、攪拌しながらゆっくりと濃硫酸(5ml,94.8mmol)を滴下し、80℃まで昇温し、還流して一晩反応させ、減圧濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンを加え溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpHを8に調節し、分液して、水相をジクロロメタンで1回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮して固体30-b(10.3g,収率:87%)を得た。ESI-MS(m/z):251.2[M+H]+。
反応フラスコ中に化合物30-b(10g,40mmol)と濃硫酸(30ml)を加え、攪拌しながら0℃で発煙硝酸(1.7ml,40.4mmol)を滴下した後に、室温にて1時間反応させ、反応液を氷水に投入して、析出した固体を濾過して、濾過ケークを水で中性まで洗浄し、乾燥して固体30-c(11g,収率:93%)を得た。
反応フラスコに化合物30-c(4.7g,15.9mmol)、エタノール(25ml)、10%Pd/C(850mg)を順に加え、40℃で水素添加して一晩反応させ、40℃にて熱時濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮して得られた粗生成物3.1gを石油エーテル:酢酸エチル(6:1,体積比)でスラリー化して、目標物30-d(2.4g,収率:71%)を得た。EI-MS(m/z):219.1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.80(brs,1H),7.17(d,1H),6.93(d,1H),6.86(s,1H),4.17(q,2H),3.60(s,2H),3.52(s,2H),1.28(t,3H)。
反応フラスコ中に化合物30-d(2.86g,13.0mmol)とテトラヒドロフラン(200ml)を加え、0℃で少しずつ水素化アルミニウムリチウム(2.5g,65.3mmol)を30分間加えた後に、0℃で反応が30分間続き、反応液に順にゆっくりと水(1.24ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(1.24ml)、水(3.72ml)を滴下して、濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、ジクロロメタンでスラリー化し、吸引濾過して得られた粗生成物1.28gを石油エーテル:ジクロロメタンでスラリー化し、吸引濾過し、乾燥して白色固体30-e(1.17g,収率:50%)を得た。ESI-MS(m/z):178.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.31(brs,1H),7.07(d,1H),6.76(d,1H),6.68(s,1H),4.64(t,1H),3.57(q,2H),3.39(s,2H),2.67(t,2H)。
化合物30-e(200mg,1.1mmol)、ピリジン(0.24,3.3mmol)をジクロロメタンに懸濁させ、氷浴下にてゆっくりとメタンスルホニルクロリド(0.12ml,1.21mmol)を滴下した後に、氷浴を撤去して、室温下で攪拌しながら4時間反応させ、反応液を水に投入して、順に1N塩酸と飽和塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮して目標物(220mg,収率:76%)を得た。ESI-MS(m/z):256.0[M+H]+。
ジイソプロピルアミン(5.14g,50.8mmol)を無水テトラヒドロフラン(50ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下で攪拌し、0℃でn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(20.3ml,50.8mml)を滴下した後に、30分間反応させ、反応液を-78℃に冷却し、3-ブロモフルオロベンゼン31-a(10.0g,42.4mml)の無水テトラヒドロフラン(100ml)溶液を滴下した後に、反応が30分間続き、ギ酸メチル(7.63g,127.2mml)を滴下した後に、30分間反応させ、温度を室温まで昇温させ、反応液を1N塩酸(100ml)に投入して、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体31-b(8.0g,収率:93%)を得た。
化合物31-b(4.1g,20.4mmol)、ホウ酸塩(6.3g,20.4mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタンコンプレックス(Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2,1.7g,2.04mmol)と炭酸カリウム(7.04g,51.0mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(80ml)に分散させ、攪拌し、窒素ガスで3回置換し、80℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、水(200ml)に投入して、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物31-c(3.5g,収率:55.5%)を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm10.26(s,1H),7.50(m,1H),7.09(t,1H),7.03(d,1H),5.55(s,1H), 4.05(m,2H),3.67(m,2H),2.33(s,2H),1.49(s,9H)。
化合物31-c(3.5g,11.5mmol)を酢酸エチル(50ml)に溶解させ、攪拌し、10%Pd/C(1.0g)を加え、水素ガスで3回置換し、室温下で5時間反応させ、濾過し、濾液を濃縮して無色油状物31-d(3.5g,100%)を得た。ESI-MS(m/z):310.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.26(dd,1H),7.04(d,1H),6.93(t,1H),4.80(s,2H),4.24(d,2H),3.08(t,1H),2.82(t,2H),1.78(d,2H),1.72-1.53(m,4H),1.47(s,9H)。
化合物31-d(3.5g,11.5mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶解させ、攪拌し、室温下でクロロクロム酸ピリジニウム(PCC,3.0g,13.8mmol)を加え、1時間反応させた後、濾過し、濾液を濾過して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-e(3.0g,収率:85%)を得た。ESI-MS(m/z):308.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm10.54(s,1H),7.51(dd,1H),7.16(d,1H),7.02(t,1H),4.23(d,2H),3.78(t,1H),2.86(t,2H),1.78(d,2H),1.57(m,2H),1.47(s,9H)。
化合物31-e(3.0g,9.4mmol)をアセトニトリル(50ml)に溶解させ、攪拌しながら炭酸カリウム(1.95g,14.1mmol)とメルカプト酢酸エチル(0.85ml,9.4mmol)を加え、80℃で一晩反応させ、濾過し、濾液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-f(3.3g,収率:90.1%)を得た。ESI-MS(m/z):390.0[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.20(s,1H),7.71(d,1H),7.41(t,1H),7.22(d,1H),4.41(q,2H),4.30(d,2H),3.22(m,1H),2.90(t,2H),1.91(d,2H),1.75(m,2H),1.49(s,9H),1.42(t,3H)。
化合物31-f(3.24g,8.3mmol)をテトラヒドロフラン(60ml)に溶解させ、攪拌しながら水酸化リチウム一水和物(698mg,16.6mmol)とメタノール(10ml)を加え、室温で5時間反応させ、反応液に1N塩酸でpHを4〜5に調節し、析出した固体を濾過して、濾過ケークを真空で乾燥して白色固体31-g(2.8g,収率:96.5%)を得た。
化合物31-g(2.44g,6.76mmol)をキノリン(30ml)に分解させ、攪拌し、ヨウ化銅(I)(966mg,0.676mml)を加え、140℃で5時間反応させ、温度を室温まで下げ、1N塩酸でpHを4〜5に調節し、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体31-h(1.0g,収率:46.7%)を得た。ESI-MS(m/z):318.2[M+H]+。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.76(d,1H),7.47(s,2H),7.32(t,1H),7.19(d,1H),4.31(s,2H),3.20(t,1H),2.89(t,2H),1.93(d,2H),1.77(m,2H),1.49(s,9H)。
化合物31-h(400mg,1.26mmol)をジクロロメタン(1ml) に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、室温下で一晩攪拌して、反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りの油状物をメチルtert-ブチルエーテル/メタノール(15ml/1ml)混合溶媒でスラリー化し、濾過し、乾燥して黄色固体(219mg,収率:80%)を得た。ESI-MS(m/z):218.0[M+H]+。
氷浴下でクロロアセチルクロリド(460uL,6.16mmol)を無水塩化アルミニウム(1.03g,7.7mmol)の1,2-ジクロロエタン混濁液に滴下し、10分間攪拌し、3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン33-a(500mg,3.08mmol)を加え、室温下で続き15分間攪拌して、48℃まで昇温して3時間反応させ、加熱を停止して、反応液が室温に冷却した後、反応液を氷に投入して、析出した淡黄色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して淡黄色固体33-b(710mg,収率:97%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.72(s,1H),7.82-7.73(m,2H),6.84(d,1H),5.06(s,2H),4.47(s,2H),2.87(s,3H)。
製造例35 6-(2-クロロエチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンの製造
氷浴下でクロロアセチルクロリド(640ul,8.49mmol)を無水塩化アルミニウム(2.72g,20.38mmol)の二硫化炭素(10ml)混濁液に滴下して、10分間攪拌して、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン35-a(500mg,3.40mmol)を加え、室温下で15分間攪拌した後に、9時間加熱還流し、二硫化炭素を捨て、氷塊を入れ、析出した大量の淡黄色固体に4N塩酸(5ml)を加え、攪拌し、濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄し、乾燥して得られた粗生成物730mgを酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、乾燥して灰白色固体(710mg,収率:93%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.46(s,1H),7.81(d,1H),7.78(dd,1H),6.92(d,1H),5.07(s,2H),2.93(t,2H),2.48(t,2H)。
トリエチルシラン(900uL,5.58mmol)を化合物35-b(500mg,2.32mmol)のトリフルオロ酢酸(5ml)溶液に滴下して、30℃で一晩反応させた。反応液を氷水に投入して、ジクロロメタン(15ml×3)で抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物を石油エーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して黄褐色固体(417mg,収率:89%)を得た。
化合物37-a(2.0g,16.3mmol)、2-エチル-3-オキソペンタン酸メチル 37-b(6.0g,19.5mmol)、炭酸カリウム(9.4g,48.9mmol)とエタノール(20ml)を混合して、15時間加熱還流し、冷却し、固体を濾過して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (198mg) を得た。ESI-MS(m/z):197.3[M+H]+。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.09(brs,1H),4.75(brs,1H),3.72(t,2H),2.61(t,2H),2.45(q,2H),2.37(q,2H),1.11(t,3H),0.98(t,3H)。
化合物37-c(250mg,1.32mmol)をテトラヒドロフラン(15ml) に懸濁し、二炭酸ジ-tert-ブチル(317mg,1.45mmol)を加え、反応液を25〜30℃で一晩反応させ、反応液を乾燥まで減圧濃縮して、残りをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の油状物(494mg)を得た。
化合物37-d(494mg,1.667mmol)をジクロロメタン(20ml) に溶解させ、トリエチルアミン(253mg,2.5mmol)を加え、0〜5℃冷却して、メタンスルホニルクロリド(210mg,1.834mmol)を加えた後に、室温で1時間反応させた。反応液を水で洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して、残りをカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (520mg) を得た。ESI-MS(m/z):374.3[M+H]+。
ESI-MS(m/z):319.1[M+H]+。
6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(120mg,0.52mmol)、製造例12の生成物(115mg,0.52mmol)、炭酸カリウム(215mg,1.56mmol)、ヨウ化カリウム(86mg,0.52mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:56%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.42(brs,1H),7.21(s,1H),7.07(t,1H),6.90(d,1H),6.80(s,1H),6.69(d,1H),3.45(s,2H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.74-2.95(m,6H),2.59(brs,4H),2.50(t,2H)。
ESI-MS(m/z):414.2[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(120mg,0.49mmol)、製造例12の生成物(109mg,0.49mmol)、炭酸カリウム(202mg,1.47mmol)、ヨウ化カリウム(81mg,0.49mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(120mg,収率:56%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.07(t,1H),6.89(d,1H),6.69(d,1H),5.68(d,1H),4.44(m,1H),3.89(m,1H),3.66(m,1H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.87(brt,4H),2.53-2.67(m,6H),2.39(t,2H),2.26(s,3H),1.73-2.06(m,4H).ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(120mg,0.53mmol)、製造例1の生成物(116mg,0.53mmol)、炭酸カリウム(219mg,1.59mmol)、ヨウ化カリウム(88mg,0.53mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:55%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),3.78(t,2H),3.07(brs,4H),2.75(t,2H),2.68(brs,4H),2.63(t,2H),2.42(t,2H),2.22(s,3H),1.85(m,2H),1.76(m,2H).ESI-MS(m/z):409.1[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(1g,4.13mmol)、製造例1の生成物(1.05g,4.13mmol)、炭酸カリウム(1.7g,12.3mmol)、ヨウ化カリウム(0.68g,4.13mmol)及びアセトニトリル(10ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(1g,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),5.69(d,1H),4.44(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.08(brs,4H),2.69(brs,4H),2.66(t,2H),2.45(t,2H),2.28(s,3H),1.74-2.04(m,4H).ESI-MS(m/z):425.3[M+H]+。
実施例4の生成物(120mg,0.28mmol)をジクロロメタン(5ml) に溶解させ、室温で少しずつDess-Martin試薬(359mg,0.84mmol)を加え、室温で5時間攪拌して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2ml)とチオ硫酸ナトリウム溶液(1ml)を加え、10分間攪拌して、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(70mg,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.54(d,1H),7.39(m,2H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),4.20(t,2H),3.20(brs,4H),2.92-2.74(m,8H),2.62(t,2H),2.48(s,3H),2.33(m,2H).ESI-MS(m/z):423.2[M+H]+。
実施例5の生成物(120mg,0.28mmol)を乾燥のテトラヒドロフラン(3ml) に溶解させ、氷浴の条件下で上記溶液にメチルマグネシウムブロミド(2ml,1.99mmol, 1MinTHF)を滴下して、室温で3時間攪拌して、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩となり、アセトニトリルでスラリー化して淡黄色の固体(40mg,収率:32%)を得た。
1HNMR(300MHz,MeOH-d6):δppm7.65(d,1H),7.58(d,1H),7.48(d,1H),7.31(t,1H),7.02(d,1H),4.37(d,1H),3.83(m,1H),3.66(m,3H),3.41(m,2H),3.19(m,4H),2.93-2.49(m,4H),2.22-1.60(m,6H),1.52(s,3H)。
製造例17の生成物(125mg,0.51mmol)、製造例1の生成物(112mg,0.51mmol)、炭酸カリウム(213mg,1.54mmol)、ヨウ化カリウム(85mg,0.51mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色固体(150mg,収率:68%)を得た。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm7.54(d,1H),7.36-7.43(m,2H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),5.25-5.46(dt,1H),4.18(dt,1H),3.75(m,1H),3.21(brt,4H),2.82(m,6H),2.60(t,2H),2.30-2.46(m,1H),2.39(s,3H),1.96-2.25(m,3H).
ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
製造例15の生成物(79mg,0.40mmol)、製造例1の生成物(104mg,0.40mmol)、炭酸ナトリウム(108mg,0.81mmol)、ヨウ化ナトリウム(60mg,0.40mmol)及び水(3ml)をフラスコ中に加え、100℃一晩還流させ、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリルでスラリー化して白色粉末(90mg,収率:58%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.28(brs、1H)、7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.10(s,1H),7.04(d,1H),6.90(d,1H),6.72(d,1H),3.44(s,2H),3.07(brs,4H),2.72(t,2H),2.70(brs,4H),2.57(t,2H).ESI-MS(m/z):378.3[M+H]+。
製造例7の生成物(440mg,1.64mmol)と製造例1の生成物(418mg,1.64mmol)、炭酸カリウム(682mg,4.94mmol)、ヨウ化カリウム(272mg,1.64mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を氷水に投入し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせて、水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を乾燥まで濃縮して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(200mg,収率:31%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.70(brs,1H),7.86(d,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.17(s,1H),7.09(dd,1H),6.90(d,1H),6.42(dd,1H),3.08(brs,4H),2.85(t,2H),2.71(brs,4H),2.64(t,2H).ESI-MS(m/z):390.2[M+H]+。
製造例2の生成物(250mg,0.80mmol)、製造例1の生成物(140mg,0.80mmol)、炭酸カリウム(221mg,1.6mmol)、ヨウ化カリウム(132mg,0.80mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(270mg,収率:77%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm9.98(brs,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.38(d,1H),7.26(t,1H),7.04(d,1H),6.88(d,1H),6.74(d,1H),6.67(s,1H),3.05(brs,4H),2.80(t,2H),2.58(brs,4H),2.49(t,2H),2.40(t,2H),2.34(t,2H),1.51(m,4H),1.30(m,2H).ESI-MS(m/z):434.3[M+H]+。
製造例3の生成物(180mg,0.58mmol)、製造例1の生成物(148g,0.58mmol)、無水炭酸カリウム(241mg,1.74mmol)、ヨウ化カリウム(96mg,0.58mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃一晩還流させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(200mg,収率:79%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.65(s,1H),7.84(d,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.55(d,1H),7.38(d,1H),7.26(t,1H),7.11(s,1H),7.03(dd,1H),6.87(d,1H),6.41(d,1H),3.03(brs,4H),2.65(t,2H),2.57(brs,4H),2.34(t,2H),1.62(m,2H),1.49(m,2H),1.33(m,2H).ESI-MS(m/z):432.3[M+H]+。
製造例3の生成物(108mg,0.35mmol)、製造例9の生成物(90mg,0.35mmol)、炭酸カリウム(147mg,1.07mmol)、ヨウ化カリウム(58mg,0.35mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色粉末(75mg,収率:45%)を得た。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm11.66(brs,1H),7.84(d,1H),7.55(m,2H),7.36(s,1H),7.29(t,1H),7.10(s,1H),7.03(d,1H),6.91(d,1H),6.41(d,1H),3.00(brs,4H),2.64(t,2H),2.56(brs,4H),2.33(t,2H),1.61(m,2H),1.49(m,2H),1.32(m,2H).ESI-MS(m/z):466.2[M+H]+。
製造例3の生成物(104mg,0.33mmol)、製造例8の生成物(80mg,0.33mmol)、炭酸カリウム(140mg,1.01mmol)、ヨウ化カリウム(56mg,0.33mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、白色固体(95mg,収率:62%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.70(s,1H),10.67(brs,1H),7.85(d,1H),7.61(d,1H),7.57(d,1H),7.31(t,1H),7.15(d,1H),7.12(s,1H),7.05(d,1H),7.01(d,1H),6.42(d,1H),3.55(d,1H),3.44(d,1H),3.05-3.29(m,6H),2.67(t,2H),1.77(m,2H),1.64(m,2H),1.35(m,2H).ESI-MS(m/z):450.2[M+H]+。
製造例3の生成物(114mg,0.37mmol)、製造例14の生成物(80mg,0.37mmol)、炭酸カリウム(154mg,1.11mmol)、ヨウ化カリウム(61mg,0.37mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末(66mg,収率:60%)を得た。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δppm11.65(brs,1H),7.88(d,1H),7.84(d,1H),7.73(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.32(t,1H),7.21(d,1H),7.11(s,1H),7.04(d,1H),6.41(d,1H),5.86(s,1H),3.09(s,2H),2.65(m,4H)、2.49(t,2H)、2.40(t,2H),1.63(m,2H),1.53(m,2H),1.35(m,2H).ESI-MS(m/z):429.3[M+H]+。
6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(332mg,1.45mmol)、製造例1の生成物(370mg,1.45mmol)、炭酸ナトリウム(461mg,4.35mmol)、ヨウ化ナトリウム(216mg,1.45mmol)及び水(5ml)をフラスコ中に加え、24時間で還流反応させた。反応液を室温に冷却して、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、イソプロパノールでスラリー化し、濾過して淡黄色の固体(308mg,収率:51%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.04(brs,1H),10.55(s,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,1H),7.29(s,1H),6.98(d,1H),6.88(s,1H),3.71(d,2H),3.57(d,2H),3.50(s,2H),3.38(m,4H),3.21(m,4H).ESI-MS(m/z):412.2[M+H]+。
製造例10の生成物(100mg,0.44mmol)、製造例1の生成物(113mg,0.44mmol)、炭酸カリウム(184mg,1.33mmol)、ヨウ化カリウム(74mg,0.44mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で一晩還流させた。反応液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩として、イソプロパノールでスラリー化し、濾過して白色粉末(60mg,収率:33%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.34(brs,1H),7.77(d,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.32(t,1H),7.00(m,2H),6.60(d,1H),4.04(t,2H),3.71(d,2H),3.56(d,2H),3.14-3.47(m,6H),3.02(m,2H),2.61(m,2H),2.42(s,3H).ESI-MS(m/z):407.1[M+H]+。
9-(ベンジルオキシ)-3-(2-クロロエチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(200mg,0.60mmol)、製造例1の生成物(155mg,0.60mmol)、炭酸カリウム(673mg,4.87mmol)、ヨウ化カリウム(101mg,0.60mmol)及びアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、85℃で24時間還流させた。反応液を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物に塩化水素-エタノール溶液を加えて塩とし、濾過して白色粉末(200mg,収率:64%)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3):δppm8.61(dd,1H),7.54(d,1H),7.24-7.49(m,8H),6.86-6.93(m,3H),5.39(s,2H),3.23(brs,4H),3.01(t,2H),2.87(brs,4H),2.69(t,2H),2.64(s,3H).ESI-MS(m/z):511.3[M+H]+。
実施例17の生成物(180mg,0.35mmol)を濃塩酸(5ml)に加え、80℃で2時間過熱した。反応液を冷却した後に、得られたものをイソプロパノール(5ml)に滴下して、析出した固体を濾過して、淡黄色固体(130mg,収率87%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.64(brs,1H),8.63(d,1H),7.88(m,1H),7.77(d,1H),7.69(d,1H),7.57(td,1H),7.50(d,1H),7.31(t,1H),6.96(d,1H),3.75(d,1H),3.56(d,1H),3.50-3.12(m,8H),2.70(s,3H).ESI-MS(m/z):421.2[M+H]+。
製造例6の生成物(100mg,0.37mmol)と製造例1の生成物(95mg,0.37mmol)、炭酸カリウム(153mg,1.11mmol)、ヨウ化カリウム(61mg,0.37mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(70mg,収率48%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.02(brs,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.28(t,1H),7.07(d,1H),6.91(d,1H),6.80(dd,1H),6.74(d,1H),3.08(brs,4H),2.82(t,2H),2.69(m,6H),2.58(t,2H),2.43(t,2H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(73mg,0.30mmol)、製造例13の生成物(77mg,0.30mmol)、炭酸カリウム(145mg,1.05mmol)、ヨウ化カリウム(50mg,0.30mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(53mg,収率:41%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm8.40(s,1H),7.63(s,2H),5.71(d,1H),4.44(m,1H),3.87(brs,5H),3.66(m,1H),2.53-2.70(m,6H),2.39(t,2H),2.26(s,3H),1.73-2.06(m,4H).ESI-MS(m/z):427.2[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(82mg,0.36mmol)と製造例13の生成物(93mg,0.36mmol)、炭酸カリウム(173mg,1.26mmol)、ヨウ化カリウム(60mg,0.36mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(80mg,収率:54%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δpmm8.40(s,1H),7.62(s,2H)、3.87(brs,4H),3.77(t,2H),2.74(t,2H),2.58(brs,6H),2.38(t,2H),1.84(m,2H),1.74(m,2H).ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+。
製造例4の生成物(154mg,0.52mmol)、製造例1の生成物(133mg,0.52mmol)、炭酸カリウム(215mg,1.56mmol)とヨウ化カリウム(86mg,0.52mmol)をアセトニトリル(7.5ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(110mg,収率:50%)を得た。
製造例16の生成物(100mg,0.33mmol)、製造例1の生成物(84mg,0.33mmol)、炭酸カリウム(114mg,0.82mmol)、ヨウ化カリウム(55mg,0.33mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、一晩加熱還流した。濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製してオフホワイトの固体(45mg,収率:32%)を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.17(brs,1H),7.69(d,1H),7.62(d,1H),7.41(d,1H),7.20-7.33(m,2H),6.90(d,1H),6.84(s,1H),3.08(brs,4H),2.83(m,4H),2.70(brs,4H),2.56(t,2H),2.42(t,2H).ESI-MS(m/z):426.3[M+H]+。
製造例11の生成物(77mg,0.29mmol)、製造例1の生成物(74mg,0.29mmol)、炭酸カリウム(120mg,0.87mmol)、ヨウ化カリウム(48mg,0.29mmol)にアセトニトリル(3ml)を溶媒として加え、50時間還流して、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(35mg,収率:27%)を得た。
1H-NMR(300Hz,CDCl3):δppm10.84(brs,1H),8.05(s,1H),7.51-7.63(m,3H),7.38(m,2H),7.27(t,1H),6.91(d,1H),3.27(brs,4H),2.83(brs,4H),2.77(t,2H),2.57(t,2H),2.54(s,3H),1.72(m,4H),1.41(m,2H).ESI-MS(m/z):447.3[M+H]+。
製造例12の生成物(85mg,0.38mmol)、製造例7の生成物(103mg,0.38mmol)、炭酸カリウム(157mg,1.14mmol)、ヨウ化カリウム(63mg,0.38mmol)とアセトニトリル(5ml)をフラスコ 中に加え、85℃で一晩還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物をアセトニトリルでスラリー化して白色固体(70mg,収率:46%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.67(brs,1H),7.85(d,1H),7.56(d,1H),7.16(s,1H),7.07(m,2H),6.90(d,1H),6.69(d,1H),6.42(d,1H),3.30(t,2H),3.14(t,2H),2.88(brs,4H),2.83(t,2H),2.61(m,6H).
ESI-MS(m/z):392.2[M+H]+。
製造例18の生成物(150mg,0.757mmol)、製造例1の生成物(154mg,0.529mmol)、炭酸カリウム(836mg,6.058mmol)、ヨウ化カリウム(87mg,0.529mmol)をアセトニトリル(6ml)に加え、一晩還流した。反応液を濃縮して、水とジクロロメタンを加え、有機層を分離して、水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物140mgを塩化水素-エタノール溶液において塩にして、濾過し、濾過ケークを乾燥して白色固体(78mg,収率:39%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.79(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.91(d,1H),3.09(brs,4H),2.95(t,2H),2.70(brs,4H),2.60(t,2H),2.33(s,3H).ESI-MS(m/z):344.2[M+H]+。
製造例19の生成物(150mg,0.76mmol)、製造例1の生成物(178mg,0.61mmol)、炭酸カリウム(42mg,3.04mmol)、ヨウ化カリウム(126mg,0.76mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6ml)に加え、105℃で一晩加熱した。反応液を水に投入して、ジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥して、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して淡黄色の固体(59mg,収率:20%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.53(s,1H),10.49(s,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.90(d,1H),6.81(m,3H),3.08(brs,4H),2.75(t,2H),2.69(brs,4H),2.58(t,2H).ESI-MS(m/z):379.2[M+H]+。
実施例5の生成物(120mg,0.28mmol)をジクロロメタン(3ml) に溶解させ、氷浴の条件下で上記溶液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(0.079ml,0.59mmol)を含有するジクロロメタン溶液(3ml)を滴下して、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾過除去し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液において塩となり、淡黄色の固体(50mg,収率:39%)を得た。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm10.91(brs,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.51(d,1H),7.32(t,1H),6.98(d,1H),3.88(t,2H),3.73(d,2H),3.58(d,2H),3.40(m,2H),3.23(m,4H),3.02(m,2H),2.43(m,2H),2.40(s,3H),2.07(m,2H).ESI-MS(m/z):445.3[M+H]+。
製造例1の生成物(228mg,0.784mmol)、製造例20の生成物(186mg,0.869mmol)、炭酸ナトリウム(333mg,3.142mmol)、ヨウ化ナトリウム(5mg)を4-メチル-2-ペンタノン(MIBK,6ml)に加え、窒素ガスの保護下で24時間還流した。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた黄色油状物を塩化水素-エタノール溶液において塩とし、アセトン:イソプロピルエーテル(1:1,体積比)混合液においてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(58mg,収率:17%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm11.98(s,1H),11.05(brs,1H),7.78(d,1H),7.72(d,1H),7.53(s,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.23(dd,1H),7.12(d,1H),6.99(d,1H),3.68(d,2H),3.57(d,2H),3.39(m,4H),3.24(t,2H),3.14(m,2H).ESI-MS(m/z):396.2[M+H]+。
製造例1の生成物(224mg,0.77mmol)、製造例21の生成物(196mg,0.925mmol)、炭酸ナトリウム(328mg,3.094mmol)、ヨウ化ナトリウム(5mg)をN-メチルピロリドン(NMP,6ml)に加え、窒素ガスの保護下で120℃で11時間加熱して、反応液を氷水に投入して攪拌し、析出した大量の赤褐色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、ジクロロメタン/メタノールで溶解させ、シリカゲルに吸着され、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物112mgを塩化水素-エタノール溶液において塩とし、アセトンでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色固体(105mg,収率:31.7%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.67(s,1H),7.69(d,1H),7.62(d,1H),7.40(d,1H),7.28(t,1H),6.90(d,1H),6.88-6.76(m,3H),4.52(s,2H),3.08(brt,4H),2.69(m,6H),2.56(t,2H).ESI-MS(m/z):394.3[M+H]+。
製造例1の生成物(204mg,0.701mmol)、製造例22の生成物(200mg,0.881mmol)、炭酸ナトリウム(300mg,2.83mmol)、ヨウ化ナトリウム(132mg,0.881mmol)をN-メチルピロリドン(NMP,6ml) に加え、窒素ガスの保護下で120℃で一晩加熱した。反応液を氷水に投入攪拌し、析出した大量の黄褐色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、ジクロロメタン/メタノールで溶解させ、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物を酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色固体(43mg,収率:15%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.54(brs,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.43(d,1H),7.27(m,2H),6.90(m,3H),3.44(s,2H),3.11(brt,4H),2.74(m,6H),2.50(t,2H).ESI-MS(m/z):410.2[M+H]+。
製造例7の生成物(40mg,0.15mmol)と製造例13の生成物(50mg,0.15mmol)、炭酸カリウム(41mg,0.3mmol)、ヨウ化カリウム(25mg,0.15mmol)を水(3ml)に懸濁し、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥して灰色固体(30mg,収率:51%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),8.41(s,1H),7.85(d,1H),7.63(m,2H),7.56(d,1H),7.17(s,1H),7.08(d,1H),6.42(d,1H),3.89(brt,4H),2.84(t,2H),2.60(m,6H).ESI-MS(m/z):392.3[M+H]+。
製造例5の生成物(100mg,0.34mmol)、製造例1の生成物(87mg,0.34mmol)、炭酸カリウム(117mg,0.85mmol)、ヨウ化カリウム(56mg,0.34mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に懸濁させ、80℃まで加熱し一晩還流反応させた。反応液を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させ、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物をメチルtert-ブチルエーテルでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを回収し、乾燥して生産品としてオフホワイトの固体(40mg,収率:28%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.70(brs,1H),7.86(d,1H),7.73(d,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.44(d,1H),7.29(t,1H),7.12(s,1H),7.06(d,1H),6.93(d,1H),6.43(d,1H),3.33(t,2H),3.07(m,6H),2.70(brs,4H),1.64(m,4H).ESI-MS(m/z):418.4[M+H]+。
製造例1の生成物(60mg,0.206mmol)、製造例23の生成物(71mg,0.229mmol)、炭酸カリウム(95mg,0.688mmol)をアセトニトリル(3ml) に加え、一晩還流させた。反応液をシリカゲルに吸着され、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた油状物60mgを塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、アセトンでスラリー化し、濾過し、濾過ケークを乾燥して淡黄色の固体(55mg,収率:56.9%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.15(brs,1H),8.03(s,1H),7.93(d,1H),7.68(d,1H),7.66(d,1H),7.61(d,1H),7.58(d,1H),7.38(d,1H),7.27(t,1H),6.87(d,1H),3.03(brs,4H),2.74(t,2H),2.58(brs,4H),2.35(t,2H),1.65(m,2H),1.51(m,2H),1.33(m,2H).
ESI-MS(m/z):433.4[M+H]+。
製造例24の生成物(120mg,0.57mmol)、製造例1の生成物(145mg,0.57mmol)、炭酸カリウム(236mg,1.71mmol)、ヨウ化カリウム(95mg,0.57mmol)と水(10ml)をフラスコ中に加え、一晩還流反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物(100mg、収率:44%)を得た。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm12.29(s,1H),8.09(dd,1H),7.79(td,1H),7.70(d,1H),7.62(d,2H),7.47(t,1H),7.41(d,1H),7.27(t,1H),6.90(d,1H),3.07(brs,4H),2.87(m,4H),2.73(brs,4H).ESI-MS(m/z):391.3[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(133mg,0.55mmol)、製造例31の生成物(120mg,0.55mmol)、炭酸カリウム(229mg,1.65mmol)、ヨウ化カリウム(92mg,0.55mmol)とアセトニトリル(5ml)をフラスコ中に加え、12時間還流し、反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(115mg,収率:49%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.33(t,1H),7.26(d,1H),5.71(d,1H),4.45(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.08(m,3H),2.65(m,2H),2.41(t,2H),2.28(s,3H),2.21(t,2H),2.06-1.70(m,8H).ESI-MS(m/z):424.4[M+H]+。
製造例31の生成物(120mg,0.553mmol)、6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(150mg,0.663mmol)、炭酸カリウム(230mg,1.66mmol)、ヨウ化カリウム(90mg,0.553mmol)と水(5ml)を反応フラスコ中に加え、105℃で12時間還流し、反応液を冷却して、吸引濾過、濾過ケークをアセトニトリルでスラリー化して、生成物(155mg,収率:58%)を得た。
1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm10.43(s,1H),7.84(d,1H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.33(t,1H),7.26(d,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),3.47(s,2H),3.08(d,3H),2.84(t,2H),2.51(m,2H),2.23(t,2H),1.79(m,4H).ESI-MS(m/z):411.3[M+H]+。
実施例38 4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン
製造例36の生成物(180mg,0.706mmol)、製造例1の生成物(180mg,0.706mmol)、炭酸カリウム(243mg,1.77mmol)、ヨウ化カリウム(176mg,1.06mmol)をアセトニトリル(7.5ml)中に加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(126mg,収率:47%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.35(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.10(t,1H),6.89(d,1H),6.82(d,1H),6.66(d,1H),3.49(s,2H),3.07(brs,4H),2.70(m,6H),2.60(t,2H).ESI-MS(m/z):378.4[M+H]+。
製造例30の生成物(110mg,0.412mmol)、製造例1の生成物(100mg,0.344mmol)、炭酸カリウム(200mg,1.376mmol)、ヨウ化カリウム(73mg,0.344mmol)をアセトニトリル(5ml)に懸濁し、一晩加熱還流し、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液にで塩とし、灰白色固体(100mg,収率:61%)を得た。1H-NMR(400Hz,DMSO-d6):δppm11.05(brs,1H),10.52(s,1H),7.79(d,1H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.19(d,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),6.77(d,1H),3.69(d,2H),3.58(d,2H),3.46(s,2H),3.38(m,4H),3.24(t,2H),3.09(m,2H).ESI-MS(m/z):378.2[M+H]+。
製造例32の生成物(24mg,0.079mmol)と製造例1の生成物(20mg,0.079mmol)、炭酸カリウム(22mg,0.158mmol)、ヨウ化カリウム(13mg)を水(3ml)に懸濁し、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、乾燥して灰色固体(23mg,収率:69%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm11.77(brs,1H),7.80(m,2H),7.67(d,1H),7.59(d,1H),7.39(d,1H),7.26(m,2H),6.88(d,1H),6.48(d,1H),3.08(brs,4H),2.94(t,2H),2.71(brs,4H),2.63(t,2H).ESI-MS(m/z):424.2[M+H]+。
製造例26の生成物(200mg,0.632mmol)と3-(2-クロロエチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン10-a(158mg,0.695mmol)、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol、ヨウ化カリウム(157mg,0.948mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(125mg,収率:46.6%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.91(s,1H),8.06(m,2H),7.53(d,1H),5.71(d,1H),4.45(q,1H),3.91(m,1H),3.68(m,1H),3.21(brs,4H),2.95-2.61(m,6H),2.50(t,2H),2.29(s,3H),2.10-1.70(m,4H).ESI-MS(m/z):426.3[M+H]+。
製造例26の生成物(200mg,0.632mmol)と6-クロロ-5-(2-クロロエチル)インドリン-2-オン(160mg,0.695mmol)、炭酸カリウム(218mg,1.58mmol)、ヨウ化カリウム(157mg,0.948mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(25mg,収率:8.7%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm10.41(s,1H),8.89(s,1H),8.04(m,2H),7.51(d,1H),7.23(s,1H),6.81(s,1H),3.46(s,2H),3.18(brs,4H),2.85(t,2H),2.71(brs,4H),2.56(t,2H).ESI-MS(m/z):413.3[M+H]+。
製造例26の生成物(177mg,0.56mmol)と製造例の生成物(150mg,0.56mmol)、炭酸カリウム(271mg,1.96mmol)、ヨウ化カリウム(140mg,0.84mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(75mg,収率:34.4%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),8.90(s,1H),8.05(s,2H),7.85(d,1H),7.54(m,2H),7.18(s,1H),7.09(m,1H),6.42(d,1H),3.19(brs,4H),2.86(t,2H),2.74(brs,6H).ESI-MS(m/z):391.3[M+H]+。
製造例28の生成物(100mg,0.355mmol)と製造例1の生成物(91mg,0.355mmol)、炭酸カリウム(172mg,1.24mmol)、ヨウ化カリウム(88mg,0.53mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し、一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水(30ml)に投入して、析出した固体を濾過し、濾過ケークを水で洗浄して、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル(2.0ml)でスラリー化し、濾過し、乾燥してオフホワイトの固体(88mg,収率:61.5%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6):δppm11.68(s,1H),7.85(d,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.56(d,1H),7.38(d,1H),7.27(t,1H),7.14(s,1H),7.06(d,1H),6.89(d,1H),6.42(d,1H),3.07(brs,4H),2.69(t,2H),2.60(brs,4H),2.38(t,2H),1.79(m,2H).ESI-MS(m/z):404.4[M+H]+。
製造例27の生成物(120mg,0.424mmol)と製造例1の生成物(108mg,0.424mmol)、炭酸カリウム(205mg,1.484mmol)、ヨウ化カリウム(106mg,0.636mmol)をアセトニトリル(7.5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させた。反応液を室温に冷却し、水(30ml)に加え、析出した固体を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル-酢酸エチルでスラリー化し、濾過し、乾燥してオフホワイトの固体(58mg,収率:34%)を得た。1H-NMR(DMSO-d6):δppm10.01(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.27(t,1H),7.05(d,1H),6.89(d,1H),6.76(d,1H),6.70(s,1H),3.07(brs,4H),2.81(t,2H),2.59(brs,4H),2.54(t,2H),2.39(m,4H),1.72(m,2H).ESI-MS(m/z):406.3[M+H]+。
製造例34の生成物(200mg,0.83mmol)と製造例1の生成物(182mg,0.83mmol)、炭酸カリウム(347mg,2.5mmol)、ヨウ化カリウム(139mg,0.83mmol)をアセトニトリル(5ml)に加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して白色固体(120mg,収率:39%)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δppm10.85(s,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.56(d,1H),7.43(d,1H),7.35(d,1H),7.29(t,1H),7.20(s,1H),7.07(t,1H),6.98(t,1H),6.92(d,1H),3.16(brs,4H),3.04-2.63(m,8H).ESI-MS(m/z):362.1[M+H]+。
製造例35の生成物(120mg,0.57mmol)、製造例1の生成物(163mg,0.56mmol)、炭酸ナトリウム(238mg,2.23mmol)、ヨウ化ナトリウム(2mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に加え、窒素ガスの保護下で120℃で9時間反応させた。反応液を氷水に投入して、析出した淡黄色固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥し、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物を塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、アセトニトリル/メタノールにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークをアセトニトリルで洗浄して、乾燥して淡黄色固体(80mg,収率:33%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.99(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.05(d,1H),7.01(d,1H),6.90(d,1H),6.76(d,1H),3.07(brt,4H),2.83(t,2H),2.69(m,6H),2.56(t,2H),2.42(t,2H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+。
製造例25の生成物(100mg,0.48mmol)、製造例1の生成物(136mg,0.47mmol)、炭酸ナトリウム(198mg,1.87mmol)、ヨウ化ナトリウム(71mg,0.48mmol)を水(4ml) に加え、窒素ガスの保護下で9時間還流して、反応液にジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチル/メタノールにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体(135mg,収率:68%)を得た。
製造例29の生成物(100mg,0.45mmol)、製造例1の生成物(130mg,0.45mmol)、炭酸カリウム(246mg,1.79mmol)、ヨウ化カリウム(74mg,0.45mmol)をアセトニトリル(4ml)に加え、20時間還流し、反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して淡黄色固体(90mg,収率:45.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.45(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.11(m,2H),6.89(m,2H),3.08(brs,4H),2.80-2.54(m,10H),2.11(m,4H).ESI-MS(m/z):406.3[M+H]+。
3-(2-クロロエチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(40mg,0.18mmol)、製造例1の生成物(50mg,0.17mmol)、炭酸カリウム(82mg,0.60mmol)、ヨウ化カリウム(2mg)をアセトニトリル(2ml) に加え、一晩還流した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで2回抽出し、有機相を合わせて、乾燥し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-エタノール溶液で塩酸塩とし、酢酸エチル-n-ヘキサンにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して白色固体(40mg,収率:49%)を得た。1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm8.89(d,1H),7.85(t,1H),7.69(d,1H),7.60(t,2H),7.42(d,1H),7.28(t,2H),6.91(d,1H),3.09(brs,4H),2.85(t,2H),2.73(brs,4H),2.54(t,2H),2.50(s,3H).ESI-MS(m/z):405.3[M+H]+。
製造例33の生成物(180mg,0.80mmol)、製造例1の生成物(230mg,0.79mmol)、炭酸ナトリウム(335mg,3.16mmol)、ヨウ化ナトリウム(4mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4ml) に加え、窒素ガスの保護下で120℃で16時間反応させ、反応液を氷水に投入して、析出した淡黄色の固体を濾過して、濾過ケークを氷水で3回洗浄して、乾燥して、得られたものをカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物110mgを酢酸エチルにおいてスラリー化し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、乾燥して淡黄色固体(80mg,収率:25%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.12(s,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),7.00(d,1H),6.96(s,1H),6.89(d,1H),6.68(d,1H),4.36(s,2H),3.07(brs,4H),2.84(s,3H),2.67(m,6H),2.55(t,2H).ESI-MS(m/z):407.3[M+H]+。
氷浴下で塩化チオニル(6.8ul,0.094mmol)のジクロロメタン溶液を実施例4の生成物(20mg,0.047mmol)のジクロロメタン溶液に滴下して、10℃で1時間反応させ、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機相を乾燥して、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目標物 (19mg,収率:91%)を得た。1H-NMR(300Hz,MeOH-d4):δppm7.66(d,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.33(t,1H),7.03(d,1H),5.18(m,1H),4.30(m,1H),3.71(m,1H),3.49(brs,4H),3.41(brs,4H),3.21(t,2H),3.03(m,2H),2.43(s,3H),2.35(m,3H),2.14(m,1H).ESI-MS(m/z):443.3[M+H]+。
実施例8の生成物(500mg,1.325mmol)をトルエン(15ml) に懸濁し、ローソン試薬(642mg,1.59mmol)を加え、80℃まで加熱し一晩反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた粗生成物が塩化水素-メタノール溶液で塩とし、濾過し、濾過ケークをイソプロピルエーテル/メタノールの混合溶媒でスラリー化して黄色固体(40mg,収率:7.6%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.66(s,1H),10.96(brs,1H),7.77(d,1H),7.71(d,1H),7.49(d,1H),7.32(t,1H),7.25(s,1H),7.19(d,1H),6.99(d,1H),6.96(d,1H),4.06(s,2H),3.02-3.74(m,12H)。
実施例9の生成物(200mg,0.51mmol)をトルエン(20ml)に懸濁させ、ローソン試薬(416mg、1.02mmol)を加え、80℃まで加熱し14時間反応させ、反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色固体(60mg,収率:28.8%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm13.64(s,1H),7.80(d,1H),7.72(m,2H),7.63(d,1H),7.51(s,1H),7.43(d,1H),7.28(m,2H),7.21(d,1H),6.92(d,1H),3.14(brt,4H),2.64-3.06(m,8H).ESI-MS(m/z):406.2[M+H]+。
製造例37の生成物(270mg,0.72mmol)と製造例1の生成物(314mg,1.44mmol)をアセトニトリル(10ml) に溶解させ、窒素ガスの保護下で一晩加熱還流した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、得られた粗生成物160mgをメタノール(5ml) に溶解させ、塩化水素-メタノール溶液(1.0ml)を加え、室温で3時間攪拌して、反応液を乾燥するまで濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、目標物(35mg,収率:12.2%)を得た。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm12.23(brs,1H),7.69(d,1H),7.61(d,1H),7.40(d,1H),7.27(t,1H),6.89(d,1H),3.05(brt,4H),2.61-2.86(m,8H),2.31-2.57(m,4H),1.13(t,3H),0.99(t,3H).ESI-MS(m/z):397.2[M+H]+。
実施例55の方法を参照し、製造例38の生成物と製造例1の生成物を原料として目標物を製造した。
1H-NMR(300Hz,DMSO-d6):δppm9.45(brs,1H),7.96(d,1H),7.77(d,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.31(t,1H),6.96(d,1H),6.36(d,1H),3.63(t,2H),3.17-3.57(m,10H).ESI-MS(m/z):341.0[M+H]+。
1)5-HT1A作動活性テスト
化合物は、LANCETMcAMP384Kit(米国PerkinElmer会社の製品)を用いて、ヒト組換え5-HT1A受容体を発現するHEK293細胞で5-HT1A受容体に対する作動作用をテストした。化合物はHEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物の5-HT1A作動作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテストは0.1nM-10000nMの試験濃度で行われ、8-OH-DPATを陽性対照として、EC50はExcelfitソフトにより計算した。その結果を表1に示した。
化合物は、LANCETMcAMP384Kit(米国PerkinElmer会社の製品)を用いて、ヒト組換えD2受容体を発現するHEK293細胞でD2受容体に対する拮抗作用をテストした。ドーパミンに対する拮抗化合物は、HEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物のD2拮抗作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度は0.1nM-10000nMであり、リスペリドンを陽性対照として、IC50がExcelfitソフトにより計算された。その結果を表1に示した。
化合物は、FLIPR(登録商標)Calcium5AssayKit(米国Molecular DeVices社の製品)を用いて、ヒト組換え5-HT2A受容体を発現するCHO-K1細胞で5-HT2A受容体に対する拮抗作用をテストした。テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度は0.1nM-10000nMであり、リスペリドンを陽性対照としている。テストの方法は以下のようである。初日の種子細胞は、1400万/フラスコの密度で成長培養液25ml(F-12栄養混合物+10%FBS+1%ペニシリン/ストレプトマイシン+1.2%50mg/ml Geneticin)を含有するT-175フラスコ中に置き、37℃、5%CO2、加湿の条件下で、細胞を24時間培養した。翌日に種子細胞を384ウェル細胞培養プレートに接種し、各ウェルごとに2万個の細胞を接種し、50μLの成長培養液の代わりに検出培養液(F-12栄養混合物+1.5%活性炭処理したFBS)をテストした。37℃、5%CO2、加湿の条件下で、細胞を16時間培養した。三日目に培地を除去し、細胞培養プレートに1ウェルごとに24μLの新規なロード染料溶液(取扱説明書に記載の方法に従って調製したもの)を加え、プレートを培養箱に置き、37℃、5%CO2湿度条件下で、120分間インキュベーションした。調製した6μLのテスト化合物を分析プレートに移して、ゆっくりと1分間振盪し、37℃、5%CO2湿度の条件下で、30分間インキュベーションした。分析プレートに1ウェルごとに10μLの新規な1.2μMのα-メチル-5-ヒドロキシトリプタミン溶液(α-メチル-5-ヒドロキシトリプタミンの最終濃度が300nMであるもの)を加え、Flipr(米国Molecular DeVices会社の製品)によりテスト・分析する。異なる濃度の化合物の抑制率を計算して、IC50がExcelfitソフトにより計算された。その結果を表1に示した。
化合物は、LANCETMcAMP384Kit(米国PerkinElmer会社の製品)を用いて、ヒト組換えD2受容体を発現するHEK293細胞でD2受容体に対する作動作用をテストした。化合物はHEK293細胞におけるcAMPの生成に対する抑制作用をテストすることによって、化合物のD2作動作用を評価する。cAMP濃度テストは、試薬箱の取扱説明書に記載の方法に従って行われ、化合物のテスト濃度が0.1nM-10000nMであり、ドーパミンを陽性対照として、IC50はExcelfitソフトにより計算された。その結果を表2に示した。
PCPを生理塩水に溶解させることによって、7mg/kgの用量の溶液を得た。アリピプラゾール用及び試験化合物用0.5%CMC-Na溶液を適当な濃度の溶液に調製した。使用のときに調製する。雄のICRマウス、18-22g。試験時にマウスをランダムに溶媒対照群、モデル対照群、陽性対照群及び各受験薬群に分けた。群ごとに8匹のマウスがある。各群のマウスにそれぞれ受験薬を経口投与した45分後、それぞれのマウスにPCP(7mg/kg)溶液を腹腔内注射した。自発でオープンフィールドのビデオ分析システムにより、試験薬または生理塩水を投与してから45分後のマウスの活動軌跡を記録した後に、PCPを投与してから75分内のマウスの活動軌跡を記録した。自発でオープンフィールドのビデオ分析システムにより、マウスの活動軌跡を分析し、各群のマウスの活動の総距離を統計した。その結果をmean±SDで表示した。結果を一元配置分散分析法で統計した。
Claims (14)
- 一般式(I)に示された複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩であって、
A、BとDはそれぞれ独立にCまたはNであり、AがNである場合に、Dも同時にNとなり;
Eは、CH、NまたはCであり;EがCHまたはNである場合に、Eと繋がる
R1は水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり;
R3は、水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基またはC1〜C6アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;
Lは存在しないか、またはC1〜C5アルキレン基であり、LがC1〜C5アルキレン基である場合、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基(O=)からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
G環は、単環式複素環基または双環式複素環基であり、前記双環式複素環基がベンゾ単環式複素環基、シクロアルキル基・単環式複素環基または単環式複素環基・単環式複素環基であり、前記単環式複素環基には、少なくともN、SとOからなる群から選ばれる1個のヘテロ原子が含まれ;
G環とLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり;
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく;
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、カルボキシル基C1〜C6アルキル基、シアノC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニルオキシ基、C2〜C6アルキニルオキシ基(alkynyloxy)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C6アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホニル基、ハロC1〜C6アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたアミノC1〜C6アルキル基、カルバモイルC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、C3〜C10シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基またはフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基であり;上記C3〜C10シクロアルキル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3〜C10シクロアルキルC1〜C6アルコキシ基、フラニルC1〜C6アルキル基、フラニルC1〜C6アルコキシ基、チエニルC1〜C6アルキル基、チエニルC1〜C6アルコキシ基、ピロリルC1〜C6アルキル基、ピロリルC1〜C6アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C6アルキル基、ピロリジニルC1〜C6アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C6アルキル基、ピラゾリルC1〜C6アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C6アルキル基、トリアゾリルC1〜C6アルコキシ基、チアゾリルC1〜C6アルキル基、チアゾリルC1〜C6アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C6アルキル基、イソチアゾリルC1〜C6アルコキシ基、アシルオキシC1〜C6アルキル基、アシルオキシC1〜C6アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C6アルキル基、イソアシルオキシC1〜C6アルコキシ基、ピラジニルC1〜C6アルキル基、ピラジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C6アルキル基、ピリダジニルC1〜C6アルコキシ基、ピリジルC1〜C6アルキル基、ピリジルC1〜C6アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C6アルキル基、ピリミジニルC1〜C6アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C6アルキル基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、フェニルC1〜C6アルカノイル基とフェニルC1〜C6アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、ハロC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、C1〜C6アルコキシアミル基、ハロC1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C6アルカノイル基、ハロC1〜C6アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
条件として以下の化合物が含まれなく、
1)1-[2-[4-(2-シアノ-7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド;
2)1-[2-[4-(7-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-2-メチル-1-ピペラジニル]エチル]-3,4-ジヒドロ-1H-2-ベンゾピラニル-6-ホルムアミド;
3)6-エチル-4-[4-[2-(2-チエニル)エチル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン;
4)6-[2-[4-(5-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン;
5)6-エチル-4-[4-[3-[3-(2-チエニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン;
6)5,6-ジメチル-4-[4-[3-[3-(4-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]プロピル]-1-ピペラジニル]-チエノ[2,3-d]ピリミジン。 - G環は、3〜10員単環式複素環基、ベンゾ[3〜10員単環式複素環]、[C3-C10シクロアルキル]・[3〜10員単環式複素環]および[3〜10員単環式複素環]・[3〜10員単環式複素環]である
請求項1に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - G環は、5〜7員単環式複素環基、ベンゾ[5〜7員単環式複素環]、[C5-C7シクロアルキル]・[5〜7員単環式複素環]及び[5〜7員単環式複素環]・[5〜7員単環式複素環]である
請求項2に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - G環は、フラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、
請求項3に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、アミノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり;
R3は、水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基またはC1〜C4アルキル基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり;
Lは存在しないか、またはC1〜C4アルキレン基であり、このアルキレン基はヒドロキシ基、C1〜C6アルコキシ基とオキソ基(O=)からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
G環とLとの繋がり方式はG環における炭素原子を介して繋がり;
G環は1個または複数個の同じまたは異なる置換基で置換されてもよく;
前記G環における置換基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノ基、アジド基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、C2〜C4アルケニル基、C2〜C4アルキニル基、カルボキシル基C1〜C4アルキル基、シアノC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニルオキシ基、C2〜C4アルキニルオキシ基、カルバモイル基(-CONH2)、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシル基、ヒドロキシC1〜C4アルキル基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、C1〜C4アルキルチオ基、C1〜C4アルキルスルホニル基、ハロC1〜C4アルキルスルホニル基、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、アミノC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたアミノC1〜C4アルキル基、カルバモイルC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルキル基で置換されたカルバモイルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、C3-C7シクロアルキルカルボキサミド基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基またはフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基であり、上記C3-C7シクロアルキル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルキル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、ピラゾリジニル基、トリアゾリル基、トリアゾリジニル基、チアゾリル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリジニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピペラジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、C3-C7シクロアルキルC1〜C4アルコキシ基、フラニルC1〜C4アルキル基、フラニルC1〜C4アルコキシ基、チエニルC1〜C4アルキル基、チエニルC1〜C4アルコキシ基、ピロリルC1〜C4アルキル基、ピロリルC1〜C4アルコキシ基、ピロリジニルC1〜C4アルキル基、ピロリジニルC1〜C4アルコキシ基、ピラゾリルC1〜C4アルキル基、ピラゾリルC1〜C4アルコキシ基、トリアゾリルC1〜C4アルキル基、トリアゾリルC1〜C4アルコキシ基、チアゾリルC1〜C4アルキル基、チアゾリルC1〜C4アルコキシ基、イソチアゾリルC1〜C4アルキル基、イソチアゾリルC1〜C4アルコキシ基、アシルオキシC1〜C4アルキル基、アシルオキシC1〜C4アルコキシ基、イソアシルオキシC1〜C4アルキル基、イソアシルオキシC1〜C4アルコキシ基、ピラジニルC1〜C4アルキル基、ピラジニルC1〜4アルコキシ基、ピリダジニルC1〜C4アルキル基、ピリダジニルC1〜C4アルコキシ基、ピリジルC1〜C4アルキル基、ピリジルC1〜C4アルコキシ基、ピリミジニルC1〜C4アルキル基、ピリミジニルC1〜C4アルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、フェニルC1〜C4アルキル基、フェニルC1〜C4アルコキシ基、フェニルC1〜C4アルカノイル基とフェニルC1〜C4アルカノイルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C4アルキル基、ハロC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ基、C1〜C4アルコキシアミル基、ハロC1〜C4アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1〜C4アルカノイル基、ハロC1〜C4アルカノイル基、カルバモイル基またはカルボキシル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよい
請求項1-4のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - R1は、水素、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メルカプト基、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMeまたは-CH2CONMe2からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり、
R2は存在しないか、またはそれぞれ独立にフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、メルカプト基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、-SCH3、-SCH2CH3、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、ニトロ基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、スルホ基(-SO2OH)、スルファモイル基(-SO2NH2)、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-SO2CF3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2CONH2、-CH2CONHMeまたは-CH2CONMe2からなる群から選ばれる1〜3個の置換基であり、
R3は、水素、またはそれぞれ独立にヒドロキシ基、メチル基またはエチル基の置換基からなる群から選ばれる1〜4個の置換基であり、
前記G環における置換基は、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、N-メチルアミノ基、N-エチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、アジド基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、トリフルオロアセチル基、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CN、-CH2CH2CN、カルバモイル基、N-メチルカルバモイル基、N,N-ジメチルカルバモイル基、N-エチルカルバモイル基、N,N-ジエチルカルバモイル基、カルボキシル基、-CH2OH、-CH2CH2OH、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、スルファモイル基(-SO2NH2)、-SCH3、-SCH2CH3、-SO2CH3、-SO2CF3、スルホ基(-SO2OH)、アルデヒド基、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NHEt、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NEt2、-CH2CONH2、-CH2CONHMe、-CH2CONMe2、-CH2CONHEt、-CH2CONEt2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2CONHMe、-CH2CH2CONMe2、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONEt2、フェニル基、フェノキシ基、ベンゼンスルホニル基、-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-OCH2Ph、-OCH2CH2Ph、-COPh、-COCH2Phまたは-CH2Ph(OMe)2である
請求項5に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - (1)6-クロロ-5-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(2)3-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(3)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(4)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(4a)(+)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(4b)(-)-3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(5)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4,9-ジオン、
(6)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2,9-ジメチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(7)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-フルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(8)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(9)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(10)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(11)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
(12)7-(5-(4-(2-クロロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
(13)7-(5-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
(14)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
(15)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロインドリン-2-オン、
(16)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7-ジヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(17)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-(ベンジルオキシ)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(18)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(19)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(20)9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(21)2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(22)7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(23)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(24)6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
(25)7-(2-(4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(26)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(2-(4-メチルチアゾール-5-イル)エチル)ピペラジン
(27)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、
(28)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9,9-ジフルオロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(29)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン、
(30)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、
(31)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル-2H-1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン、
(32)7-(2-(4-(チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(33)7-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)キノリン-2(1H)-オン、
(34)6-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
(35)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キナゾリン-4(3H)-オン、
(36)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(37)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-6-クロロ-インドリン-2-オン、
(38)4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(39)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(40)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-クロロキノリン-2(1H)-オン、
(41)9-ヒドロキシ-2-メチル-3-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(42)6-クロロ-5-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(43)7-(2-(4-(チエノ[2,3-c]ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(44)7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)キノリン-2(1H)-オン、
(45)7-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(46)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール、
(47)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(48)5-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)インドリン-2-オン、
(49)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンザゼピン-2(3H)-オン、
(50)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(51)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-メチル-3,4-ジヒドロキナゾリン-2(1H)-オン、
(52)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-クロロ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(53)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-チオケトン、
(54)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-チオケトン、
(55)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
(56)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4(3H)-オン、
(57)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(58)2-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
(59)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール、
(60)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
(61)N-(7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(62)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
(63)N-(5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(64)7-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(65)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(66)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(67)7-(2-(4-(3-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(68)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン、
(69)4-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)キノリン-2(1H)-オン、
(70)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(71)7-(5-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)キノリン-2(1H)-オン、
(72)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(73)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-((2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン-2-イル)メチル)ピペラジン、
(74)6-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(75)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール、
(76)N-(6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(77)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(78)6-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(79)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(80)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチルキナゾリン-4(3H)-オン、
(81)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,1-二オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,2]チアジン、
(82)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(83)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(84)5-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(85)7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(86)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(87)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(88)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(89)6-(2-(4-(2-メトキシベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(90)3-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(91)7-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(92)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(93)5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1,3-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(94)6-フルオロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(95)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-6-フルオロインドリン-2-オン、
(96)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-ベンジル基-3-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、
(97)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(98)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(99)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エチル)-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(100)6-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(101)5-(4-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン、
(102)7-(2-(4-(6-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)キノリン-2(1H)-オン、
(103)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-6,7-二メトキシ-4H-クロモン-4-オン、
(104)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(105)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1H-インドール、
(106)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1H-インドール、
(107)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1H-インドール、
(108)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(109)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(110)1-アセチル基-3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(111)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(112)5-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)インドリン-2-オン、
(113)6-クロロ-5-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-2-オン、
(114)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-4-メチル-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(115)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(116)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
(117)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
(118)N-(5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(119)N-(7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(120)4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミン、
(121)N-(4-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(122)7-(2-(4-(2-メチルベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(123)3-((4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-メチル-1H-インドール、
(124)1-(3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)インドリン-1-イル)アセトン、
(125)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(126)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール-5-カルボニトリル、
(127)3-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
(128)3-(3-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
(129)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-5-メトキシ-1-p-トルエンスルホニル-1H-インドール、
(130)6-(2-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(131)3-(2-(4-(2-フルオロベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-9-ヒドロキシ-2-メチル-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン、
(132)2-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(133)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-チオケトン、
(134)(3aR、4R、6aS)-4-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンチル)テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-2(3H)-オン、
(135)(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アミルカルバミド、
(136)3-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-9-イル安息香酸エステル、
(137)6-(4-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ブチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(138)1-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)-4-(4-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)ブチル)ピペラジン、
(139)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)-8-フルオロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(140)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン、
(141)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(142)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]チアジン-3(4H)-オン、
(143)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)インドリン-2-オン、
(144)8-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-メトキシエチル)-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3(4H)-オン、
(145)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシエチル)インドリン-2-オン、
(146)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)ベンゾチアゾール-2(3H)-オン、
(147)5-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-ベンゾイミダゾール-2(3H)-オン、
(148)7-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)アセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(149)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)キノリン-2(1H)-オン、
(150)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-1-ヒドロキシペンチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(151)7-(5-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)バレリル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン、
(152)N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)シクロペンチルホルムアミド、
(153)N-(6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-イル)アセトアミド、
(154)6-(2-(4-(ベンゾ[b]チオフェン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾチアゾール-2-アミンからなる群から選ばれる化合物である
請求項1-8のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩。 - 治療的有効量の請求項1-9のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩、及び任意に選択される薬学的に許容される担体を含む
医薬組成物 - 請求項1-9のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体に混合することを含む
医薬組成物の製造方法。 - 請求項1-9のいずれか一項に記載の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の、中枢神経系疾患を予防及び/又は治療するための医薬品の製造における使用。
- 前記中枢神経系疾患は、統合失調症、難治性、難処理性または慢性統合失調症、感情障害、精神障害、気分障害、双極性感情障害I型、双極性感情障害II型、うつ病、内因性うつ病、大うつ病、難治性うつ病、気分変調性障害、気分循環性障害、パニック発作、パニック障害、社会恐怖症、強迫性観念・行為障害、衝動性障害、心的外傷後ストレス障害、不安障害、急性ストレス障害、ヒステリー、神経性無食欲症、睡眠障害、適応障害、認識障害、自閉症、神経因性頭痛、躁病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、各種認知症、記憶障害、過剰運動症候群、注意欠陥・多動性障害及びチック障害からなる群から選ばれる
請求項12に記載の使用。 - 方法1:反応式1に示されたように、式(II)に示された化合物またはその塩は式(III)に示された化合物またはその塩との反応が行われ、
Xは、ハロゲン、C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基のような脱離基を表し、上記C1〜C6アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ナフタレンスルホニルオキシ基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基とC1〜C6アルカノイル基からなる群から選ばれる1個または複数個の置換基で置換されてもよく;
方法2:反応式2に示されたように、式(IV)に示された化合物またはその塩は式(V)に示された化合物またはその塩との反応が行われ、
X1は、ハロゲンまたはトリフルオロメシルオキシ基を示し、
方法3:反応式3に示されたように、式(VI)に示された化合物またはその塩と式(III)に示された化合物またはその塩は、アミド化反応により式(VII)化合物またはその塩が得られ;式(VII)化合物またはその塩は還元剤処理により式(I)化合物が得られ、
方法4:反応式4に示されたように、式(VIII)に示された化合物またはその塩と式(III)に示された化合物またはその塩は、還元的アミノ化反応により式(I)の化合物が得られ;
方法5:方法1〜4で得られた式(I)の化合物は官能基変換により得られ;
からなる群から選ばれる一種の方法に従って行われる
請求項1〜9のいずれか一項に前記の複素環式化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩の製造方法。
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